JPH0841066A - 新規ベンゾピラン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

新規ベンゾピラン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物

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JPH0841066A
JPH0841066A JP7170635A JP17063595A JPH0841066A JP H0841066 A JPH0841066 A JP H0841066A JP 7170635 A JP7170635 A JP 7170635A JP 17063595 A JP17063595 A JP 17063595A JP H0841066 A JPH0841066 A JP H0841066A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 選択的に５−ＨＴ2Cレセプターに結合して、
不安、抑鬱などの治療に効果がある化合物、その異性体
及び薬剤学的に許容しうる酸とのその塩、並びにその製
造法を示す。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化４３】 〔式中、Ｒ1 は、水素、アルキル、ベンジル、アセチ
ル、ベンゾイル、アリル、ピリジンカルボニル、ピリジ
ンメチル、ピリジンアミノカルボニル、フタルイミドア
ルキル、チオクロマニルオキシアルキル、ベンゾジオキ
サニルオキシアルキル、又はアシルアミノアルキル（ア
シルが置換されていてもよい）基を表し、Ｒ2 、Ｒ3 又
はＲ4 は、同一であるか異なって、水素、ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アセチル、アミノ
カルボニル、アミノメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、
置換若しくは非置換のフェニル基、フリル、ピリジニ
ル、チエニル又はピロリル基であるか、Ｒ2 とＲ3 が隣
接する炭素上に位置する時に、これらが結合する炭素原
子と共にフラン又はフェニル環を形成する〕化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規ベンゾピラン
化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物に関
する。
【０００２】本発明の化合物は、これらが新規であると
いう事実のほかに、５−ＨＴ2Aリセプターに比して５−
ＨＴ2Cセロトニン作用性リセプターに選択的に結合する
ことにより、特に有利な性質を有する。この新規な性質
が、例えば特許WO 9006927、EP 410,535、EP 539,209又
はEP 95666のような先行技術中に記載されている最も関
連性のある化合物に関して証明されることは今までにな
かった。
【０００３】
【従来の技術】辺縁系と皮質に投射しているセロトニン
作用性、ドーパミン作用性及びアドレナリン作用性上行
経路が、気分の制御、及び精神***病、抑うつ症及び不
安、並びに攻撃性及び他の衝動疾患（impulse disorder
s ）のような精神医学的疾患の病因と治療に決定的な役
割を演じている事実は既に確立している（M.J.Millan e
t al., Drug News & Perspectives, 5, 397-406, 1992;
A.Y.Deutch et al., Schizophrenia, 4, 121-156, 199
1; H.Y.Meltzer and J.F.Nash, Pharmacol. Rev., 43,
587-604, 1991 ）これらの経路は、多数の異なるリセプ
ターによりその作用を発現し、これらの疾患に関係する
リセプターの型を同定するために、ますます多くの努力
が重ねられて来ている。従ってこれらの活性を作用物質
又は拮抗物質によって変えることにより、モノアミン作
用系の機能不全を反映している疾患が矯正されることが
期待される。
【０００４】セロトニン（５−ＨＴ）については、少な
くとも７つの異なる型のリセプターがクローン化されて
いるが、それらの内の幾つかについての機能レベルでの
理解は、現在のところはかなり限定されている。それに
もかかわらず、脳に存在する５−ＨＴ2 リセプターの２
つのサブタイプである、５−ＨＴ2Aと５−ＨＴ2Cについ
ては、これらが特に気分の制御（J.F.W.Deakin, Pharma
col. Biochem. Behav., 29, 819-820, 1988 ）や、食欲
（G.A.Kennett et al., Eur. J. Pharmacol.,164, 445-
454, 1989）、睡眠（C.Dugovic et al., Psychopharmac
ology, 97, 436-442, 1989 ）、性的行動（H.H.G.Beren
dsen et al., Psychopharmacology, 101, 57-61, 199
0）、運動能力（G.A.Kennett and G.Curzon, Psychopha
rmacology, 96,93-100, 1988 ）及び心血管機能（I.K.A
nderson et al., Br. J. Pharmacol., 107, 1020-1028,
1992）のような幾つかの生理的機能の調節にも関係し
ているという充分な徴候が存在する。従って、動物で
は、５−ＨＴ2Cリセプターの活性化は、例えば運動能力
の低下（I.Lucki et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,2
49, 155-164, 1989）や食物摂取量の低下（S.J.Kitchen
er and C.T.Dourish, Psychopharmacology, 113, 369-3
77, 1994 ）を引き起こすと思われるが、動物又はヒト
では、５−ＨＴ2A/2C リセプターに対する拮抗が、抗不
安効果（G.A.Kennett et al., Eur. J. Pharmacol., 16
4, 445-454, 1989; D.L.S.Ceuleumans etal., Pharmaco
psychiatry, 18, 303-305, 1985）、抗うつ効果（F.Jen
ck et al., Eur. J. Pharmacol., 321, 223-229, 199
3）及び抗精神***病効果（D.L.S.Ceuleumans et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 85, 329-332, 1985）に関
係している。更に、５−ＨＴ2A/2C リセプターのブロッ
キングは、抗精神病薬のクロザピン（clozapine ）の非
定型性に関係していると思われる（A.Y.Deutch et al.,
Schizophrenia, 4, 121-156, 1991）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】５−ＨＴ2Aリセプター
により誘導される作用と５−ＨＴ2Cリセプターにより誘
導される作用が非常によく似ているため、それらを区別
することは極めて困難であった。更に、長い間、選択的
に５−ＨＴ2Aリセプター又は５−ＨＴ2Cリセプターと相
互作用する拮抗物質は存在しなかった。従って、選択的
５−ＨＴ2A拮抗物質であるＭＤＬ１００，９０７及び選
択的５−ＨＴ2C拮抗物質であるＳＢ２００，６４６の最
近の発見は、多くの興味をひいた（Sorensen et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993 ）。化合物ＳＢ２０
０，６４６で得られた抗不安性を示す最初の結果によ
り、５−ＨＴ2Cリセプターが、気分の制御に特に重要な
役割を有すると推測することができる（G.A.Kennett et
al., Br. J. Pharmacol., 111,797-802, 1994; G.A.Ke
nnett et al., Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454, 19
89 ）。この確信は、ｍＣＰＰで得られた臨床結果によ
り強化されているが、ｍＣＰＰは、５−ＨＴ2C作用物質
及び５−ＨＴ2A拮抗物質として挙動し（G.A.Kennett an
d G.Curzon, Br. J. Pharmacol., 94, 137-147, 1988;
I.Lucki et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 249, 155-
164, 1989; P.J.Conn and E.Sanders-Bush,J. Pharmaco
l. Exp. Ther., 242, 552-557, 1987 ）、顕著な不安生
成性を有し、そして患者の抑うつ、攻撃性及び精神病の
状態を増悪させる（D.L.Murphy etal., Psychopharmaco
logy, 98, 275-282, 1989; J.H.Krystal et al., Soc.
Neurosci. Abst., 17, 354, 1991; J.P.Seibyl, Soc. N
eurosci. Abst., 15, 1236,1989 ）。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明に記載された化合
物は、５−ＨＴ2Aリセプターに比して５−ＨＴ2Cリセプ
ターに選択的に結合し、そしてそれゆえに、不安、抑う
つ症、衝動疾患（例えば攻撃性、B.A.McMillen, Drug.
Develop. Persp., 12, 53-62, 1988）、精神***病、食
欲障害（appetite disorders, 例えば食欲不振）、心血
管疾患、性機能不全（H.H.G.Berendsen, Psychopharmac
ology, 101, 57-61, 1990 ）、脳虚血発作（F.Granier
et al., Acta Psychiatr. Scand., 72, 67-74, 1985;
W.D.Dietrich et al., J. Cereb. Blood Flow Metabo
l., 9, 812-820, 1989; J.A.Zivin,Neurology, 34, 469
-474, 1984; J.A.Zivin, Neurology, 35, 584-587, 198
5; K.M.Bode-Greuel et al., Stroke, 21, 164-166, 19
90）、薬物濫用（T.F.Meertand P.A.J.Janssen, Drug.
Develop. Res., 25, 39-53, 1992; T.F.Meert and P.A.
J.Janssen, Drug. Develop. Res., 25, 55-66, 1992;
E.M.Sellers et al.,Trends Pharmacol. Sci., 13, 69-
75, 1992 ）、睡眠障害（C.Dugovic et al.,Psychophar
macology, 97, 436-442, 1989 ）及び偏頭痛（D.L.Murp
hy et al., Psychopharmacology, 98, 275-282, 1989）
のような疾患の治療に使用される。
【０００７】更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１９】
【０００９】（式中、ｎは、１又は２を表し；Ｒ1 は、
水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル基、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、アリル、ピリ
ジンカルボニル若しくはピリジンメチル基、ピリジンア
ミノカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）
フタルイミドアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
Ｃ4 ）（チオクロマン−８−イルオキシ）アルキル基、
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ4 ）（ベンゾジオキサニ
ルオキシ）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アシルアミノアルキル基（ここで、アシルは、ベ
ンゾイル基、ナフチルカルボニル基、チエニルカルボニ
ル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカル
ボニル基、フリルカルボニル基、ピロリルカルボニル
基、ピリジンカルボニル基、又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロ
アルキルカルボニル基であり、これらの各基は、場合に
より１つ以上のハロゲン原子、トリハロメチル基、アル
コキシ基又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）で
あり；Ｒ2 、Ｒ3 又はＲ4 は、同一であるか又は異なっ
て、水素若しくはハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐
鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルコキシ基、ヒドロキシル、アセチル、ア
ミノカルボニル、アミノメチル、シアノ、ニトロ若しく
はアミノ基、フェニル基（これは、１つ以上の、ハロゲ
ン原子又はヒドロキシル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル基又はトリハロメチル基で置換されていて
もよく或はされていなくともよい）、フリル基、ピリジ
ニル基、チエニル基又はピロリル基であるか；或は、Ｒ
2 とＲ3 が隣接する炭素上に位置する時に、これらが結
合している炭素原子と一緒になってフラン環又はフェニ
ル環を形成する）で示される化合物、その異性体及び薬
剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００１０】薬剤学的に許容しうる酸には、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸などが挙げら
れるが、これらに限定されない。
【００１１】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造
方法に関する。本方法では、ｎ＝１である式（Ｉ）の化
合物を得ようとする時には、一対のエナンチオマーの形
又はエナンチオマーの一方の形の、式（II）：
【００１２】
【化２０】
【００１３】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示されるピロリジンを出発物質として
使用して、この式（II）の化合物を、これが一対のエナ
ンチオマーの形である時に、不活性溶媒中で水素化アル
ミニウムリチウムと反応させて、式（III ）：
【００１４】
【化２１】
【００１５】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示されるピロリジンを得て、ナトリウ
ムチオエトキシド又はボロントリブロミドの存在下での
反応により、これのメトキシ官能基をヒドロキシル官能
基に変換して、次にこれを、クロロホルム媒体中で塩化
チオニルの存在下で、塩化水素ガスと反応させて、式
（IV）：
【００１６】
【化２２】
【００１７】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示される化合物を得て、次にこの化合
物を塩基性媒体中で環化して、式（Ｉ）の化合物の特定
の例である、式（Ｉ／ａ）：
【００１８】
【化２３】
【００１９】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示される化合物を得て、必要であれば
接触水素化により式（Ｉ／ａ）の化合物のアミン官能基
を脱保護して、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式
（Ｉ／ｂ）：
【００２０】
【化２４】
【００２１】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示される化合物を得て、必要であれば
式（Ｉ／ｂ）の化合物を、下記式：
【００２２】
【化２５】
【００２３】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し；そし
てＲ’1 は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル基、アセチル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピ
リジンメチル若しくはピリジンアミノカルボニル基又は
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）フタルイミドアルキ
ル基、或は直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）シアノアルキ
ル基を表す）で示されるハロ誘導体と反応させて、式
（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｃ）：
【００２４】
【化２６】
【００２５】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義であり；そしてＲ”1 は、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ピ
リジンカルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンア
ミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6 ）フタルイミドアルキル基を表す）で示される化合物
を得るか、或は式（Ｖ）：
【００２６】
【化２７】
【００２７】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義であり；そしてａｌｋＣＮは、直鎖又は分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6 ）シアノアルキル基を表す）で示される化
合物を得て、式（Ｖ）の化合物のシアノ基を還元してア
ミノ基にして、これをハロゲン化ベンゾイル（場合によ
りフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式
（Ｉ／ｄ）：
【００２８】
【化２８】
【００２９】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義であり；そしてＲ''' 1 は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ
2 −Ｃ7 ）ベンゾイルアミノアルキル基（場合によりフ
ェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい）を表
す）で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／
ｂ）、（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の化合物を、 −場合により標準的精製法により精製してもよく、 −必要であれば標準的分離法により、これらのエナンチ
オマーを分離し、 −そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸とのその付
加塩に変換して、 −有機化学における標準的な方法により、式（Ｉ）の化
合物の合成の間に、置換基Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 を導入又
は修飾してもよいと理解される。
【００３０】出発物質として使用される式（II）の化合
物は、K.Achiwaら（Chem. Pharm. Bull., 33(7), 2762-
2766, 1985）が記載した方法により、式（IIａ）：
【００３１】
【化２９】
【００３２】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示されるエチレンを、トリフルオロ酢
酸のような触媒の存在下でＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキ
シメチル）トリメチルシリルメチルアミンと付加環化を
行うことにより調製される。使用される式（IIａ）のエ
チレンの立体配置に依存して、この環化により、３位と
４位に位置する水素原子が相互にシス又はトランスであ
る式（II）のピロリジンが得られる。
【００３３】式（IV）の化合物も、ピロリジンが相互に
シス位である水素原子を有するものは、K.Achiwaら（上
記文献）が記載した方法により、式（VI）：
【００３４】
【化３０】
【００３５】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示されるクマリンを、触媒としてトリ
フルオロ酢酸を使用して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキ
シメチル）トリメチルシリルメチルアミンと付加環化を
行うことにより、式（VII ）：
【００３６】
【化３１】
【００３７】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示される化合物を得て、次にこの化合
物を水素化アルミニウムリチウムの存在下で還元して、
式（VIII）：
【００３８】
【化３２】
【００３９】で示される化合物を得て、これを塩化チオ
ニルの存在下で塩化水素ガスと反応させて、式（IV）の
化合物を得ることにより入手される。
【００４０】ｎ＝２である、式（Ｉ）の化合物の製造方
法では、式（IX）：
【００４１】
【化３３】
【００４２】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示される化合物を出発物質として使用
して、Can. J. Chem., 52, 2316, 1974 に記載される方
法により、この化合物を臭化メチルマグネシウムと、そ
して次にｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、式
（Ｘ）：
【００４３】
【化３４】
【００４４】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示される化合物を得て、この化合物を
ホルムアルデヒドの存在下でベンジルアミンと反応させ
て、式（XI）：
【００４５】
【化３５】
【００４６】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示される化合物を得て、次にこの化合
物を接触水素化して、式（Ｉ）の化合物の特定の例であ
る、式（Ｉ／ｅ）：
【００４７】
【化３６】
【００４８】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義である）で示される化合物を得、必要であればこ
の式（Ｉ／ｅ）の化合物を式（XII ）：
【００４９】
【化３７】
【００５０】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し；そし
てＲ’1 Ａは、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キル基、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ピリジンカ
ルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンアミノカル
ボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）フタル
イミドアルキル基、或は直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）
シアノアルキル基を表す）で示されるハロ誘導体と反応
させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／
ｆ）：
【００５１】
【化３８】
【００５２】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義であり；そしてＲ”1Aは、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ベ
ンジル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル若しくは
ピリジンアミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6 ）フタルイミドアルキル基を表す）で示さ
れる化合物を得るか、或は式（XIII）：
【００５３】
【化３９】
【００５４】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義であり；そしてａｌｋＣＮは、直鎖又は分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6 ）シアノアルキル基を表す）で示される化
合物を得て、式（XIII）の化合物のシアノ基を還元して
アミノ基にして、これをハロゲン化ベンゾイル（場合に
よりフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよ
い）と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例であ
る、式（Ｉ／ｇ）：
【００５５】
【化４０】
【００５６】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）
と同義であり；そしてＲ''' 1 は、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ2 −Ｃ7 ）ベンゾイルアミノアルキル基（場合によ
りフェニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい）
を表す）で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｅ）、（Ｉ
／ｆ）又は（Ｉ／ｇ）の化合物を、 −場合により標準的精製法により精製してもよく、 −必要であれば標準的分離法により、これらのエナンチ
オマーを分離し、 −そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸とのその付
加塩に変換して、 −有機化学における標準的な方法により、式（Ｉ）の化
合物の合成の間に、置換基Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 を導入又
は変更する。
【００５７】本発明の別の主題は、少なくとも１つの式
（Ｉ）の化合物を、活性成分として、単独か、又は１つ
以上の不活性で非毒性の賦形剤又は担体との組み合わせ
で含有する薬剤組成物である。
【００５８】本発明による薬剤組成物には、更に詳しく
は、経口、非経口及び鼻内投与、単純又は被覆錠剤、舌
下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリー
ム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などに適切であるものが言
及される。
【００５９】適切な用量は、患者の年齢と体重、病気の
性質と愁訴の重篤度及び投与経路に依存して変化する。
投与経路は、経口、経鼻、直腸内又は非経口経路が可能
である。一般に、単位用量は、２４時間に１〜３回服用
の治療について、１〜５００mgの範囲である。
【００６０】
【発明の実施の形態】以下の実施例は、本発明を説明す
るものであり、いかなる意味においても発明を限定する
ものではない。
【００６１】実施例に記載した化合物の構造は、通常の
スペクロトスコピーの手法により確認した。
【００６２】二つの複素環の間の水素の位置は、以下に
示した。
【００６３】
【化４１】
【００６４】トランス−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペン
タヒドロベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール
【００６５】
【化４２】
【００６６】シス−１，２，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒ
ドロベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール
【００６７】以下に記載した調製方法は、本発明の化合
物の製造に用いた出発物質に対するものである。
【００６８】調製Ａ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル〕カル
ボン酸メチル 標題化合物は、K.Achiwa et al.(Chem. Pharm.Bull.,33
(7),2762-2766,1985)により記載された方法により得る
ことができた。酢酸エチル１５０ml中のトランス−（２
−メトキシ）ケイ皮酸メチル１２０mmol及びトリフルオ
ロ酢酸０．１mlの溶液を５℃に冷却し、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン
１００mmolを徐々に加えた。この反応溶液を７５分かけ
て３０℃〜５５℃とした。次いで、炭酸カリウム０．７
５g を添加し、混合物を１５分間攪拌を続けた。濾過
し、溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル１００mlに
とり、この溶液を５０℃とした。次いで、アセトン１０
０ml中にシュウ酸１１０mmolを溶解した溶液を、激しく
攪拌しながら加えた。攪拌を１５分間続けた。濾過の後
にシュウ酸塩の形の標題化合物を得、エーテルで洗浄し
た。１N 水酸化カリウムの２当量で、シュウ酸塩を処理
して塩基を得た。 ＩＲ：νCO（ヌジョール）＝１７３６cm-1
【００６９】調製Ｂ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（２，６−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−イ
ル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてトランス−（２，６−ジ
メトキシ）ケイ皮酸メチルを用いて、調製Ａに記載した
方法により得ることができた。
【００７０】調製Ｃ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（２，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−イ
ル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてトランス−（２，５−ジ
メトキシ）ケイ皮酸メチルを用いて、調製Ａに記載した
方法により得ることができた。 ＩＲ：νCO（ヌジョール）＝１７３６cm-1
【００７１】調製Ｄ：シス−２−ベンジル−１，３，３
ａ，９ｂ−テトラヒドロピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール
−４−オン 標題化合物は、出発物質としてクマリンを用いて、調製
Ａに記載した方法により得ることができた。 融点（シュウ酸塩）：１７０〜１７５℃
【００７２】調製Ｅ：〔シス−１−ベンジル−４−
（２，６−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−イ
ル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてシス−（２，６−ジメト
キシ）ケイ皮酸メチルを用いて、調製Ａに記載した方法
により得ることができた。 ＩＲ：νCO（ヌジョール）＝１７５７cm-1
【００７３】調製Ｆ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（２−メトキシ−４−クロロフェニル）ピロリジン−３
−イル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてトランス−（２−メトキ
シ−４−クロロ）ケイ皮酸メチルを用いて、調製Ａに記
載した方法により得ることができた。 ＩＲ：νCO（ヌジョール）＝１７５５cm-1
【００７４】調製Ｇ：シス−２−ベンジル−７−メトキ
シ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロベンゾピラノ
〔３，４−ｃ〕ピロール−４−オン 標題化合物は、出発物質として７−メトキシクマリンを
用いて、調製Ａに記載した方法により得ることができ
た。 融点（シュウ酸塩）：１８２〜１８６℃
【００７５】調製Ｈ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−イ
ル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてトランス−（２，４−ジ
メトキシ）ケイ皮酸メチルを用いて、調製Ａに記載した
方法により得ることができた。
【００７６】調製Ｉ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（２，３−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−イ
ル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてトランス−（２，３−ジ
メトキシ）ケイ皮酸メチルを用いて、調製Ａに記載した
方法により得ることができた。
【００７７】調製Ｊ：シス−２−ベンジル−８−クロロ
−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロベンゾピラノ
〔３，４−ｃ〕ピロール−４−オン 標題化合物は、出発物質として６−クロロクマリンを用
いて、調製Ａに記載した方法により得ることができた。 融点（シュウ酸塩）：１９７℃
【００７８】調製Ｋ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（２−メトキシ−５−クロロフェニル）ピロリジン−３
−イル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてトランス−（２−メトキ
シ−５−クロロ）ケイ皮酸メチルを用いて、調製Ａに記
載した方法により得ることができた。 融点（シュウ酸塩）：１４４℃
【００７９】調製Ｌ：シス−２−ベンジル−６−クロロ
−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロベンゾピラノ
〔３，４−ｃ〕ピロール−４−オン 標題化合物は、出発物質として８−クロロクマリンを用
いて、調製Ａに記載した方法により得ることができた。
【００８０】調製Ｍ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（２−メトキシ−３−クロロフェニル）ピロリジン−３
−イル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてトランス−（２−メトキ
シ−３−クロロ）ケイ皮酸メチルを用いて、調製Ａに記
載した方法により得ることができた。
【００８１】調製Ｎ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（２−メトキシ−５−ブルモフェニル）ピロリジン−３
−イル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてトランス−（２−メトキ
シ−５−ブロモ）ケイ皮酸メチルを用いて、調製Ａに記
載した方法により得ることができた。
【００８２】調製Ｏ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（２−メトキシナフタ−１−イル）ピロリジン−３−イ
ル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてトランス−３−（２−メ
トキシナフタ−１−イル）アクリル酸メチルを用いて、
調製Ａに記載した方法により得ることができた。
【００８３】調製Ｐ：〔トランス−１−ベンジル−４−
（１−メトキシナフタ−２−イル）ピロリジン−３−イ
ル〕カルボン酸メチル 標題化合物は、出発物質としてトランス−３−（１−メ
トキシナフタ−２−イル）アクリル酸メチルを用いて、
調製Ａに記載した方法により得ることができた。
【００８４】調製Ｑ：シス−１６−ベンジル−１３，１
４，１５，１７−テトラヒドロ−１１−オキサ−１２−
オン−１６−アザシクロペンタ〔ａ〕フェナンスレン 標題化合物は、出発物質としてベンゾ〔ｈ〕クロマン−
２−オンを用いて、調製Ａに記載した方法により得るこ
とができた。
【００８５】調製Ｒ：シス−２−ベンジル−１，３，３
ａ，１１ｃ−ペンタヒドロ−４−オン−５−オキサ−２
−アザシクロペンタ〔ｃ〕フェナンスレン 標題化合物は、出発物質としてベンゾ〔ｆ〕クロメン−
２−オンを用いて、調製Ａに記載した方法により得るこ
とができた。
【００８６】
【実施例】
実施例１：トランス−２−ベンジル−１，３，３ａ，
４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベンゾピラノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程Ａ：トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチ
ル−４−（２−メトキシフェニル）ピロリジン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８００ml中の水素化アル
ミニウムリチウム５６０mmolに、窒素雰囲気下５℃で、
ＴＨＦ５００ml中の〔トランス−１−ベンジル−４−
（２−メチトキシフェニル）ピロリジン−３−イル〕カ
ルボン酸メチル（調製Ａ記載のもの）２２５ mmol を加
えた。５℃で１時間攪拌した後、この混合物にイソプロ
ピルアルコール１３９mlをゆっくり加え、続いて飽和食
塩溶液８５．２mlを加えた。この混合物を室温でゆっく
り攪拌した。濾過し、溶媒を留去した後に、標題化合物
を得た。
【００８７】工程Ｂ：トランス−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシメチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロ
リジン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１４０ml中の、ナトリ
ウムチオエトキシド９６mmolを含む予め調製した溶液
に、ＤＭＦ１２０mlに溶解した上記で得た化合物２４mm
olを、徐々に加えた。この混合物を１２０℃で４時間維
持した。冷却した後、水で希釈し、エーテルで抽出し、
乾燥し、溶媒を留去して、標題化合物を得た。
【００８８】工程Ｃ：トランス−１−ベンジル−３−ク
ロロメチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジ
ン塩酸塩 前工程で得た化合物４．６mmolをクロロホルム１００mm
l に溶解した。１０分間塩酸ガスを散布した後、反応媒
体を還流させ、次いでチオニルクロリド１３．３mmolを
添加した。ガスの生成が停止するまで還流状態を維持し
た。溶媒を留去した後、残留物をエタノールにとり、次
いで溶媒を留去した。標題化合物が、エーテル中で沈殿
した。
【００８９】工程Ｄ：トランス−２−ベンジル−１，
３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）ベンゾピラ
ノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 前工程で得た化合物２．９５mmolをＴＨＦ１００ml及び
ヘキサメチルホスホロトリアミド（ＨＭＰＴ）１０ml中
に溶解した。ついで、この混合物にヘキサン中のブチル
リチウム１．６M 溶液４mlを加えた。この混合物を１５
時間攪拌を続けた。加水分解し、溶媒を留去した後、残
留物を水にとり、エーテルで抽出した。有機相を乾燥
し、溶媒を留去した後、残留物のシリカカラムクロマト
グラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール混合
物（９７／３））により、標題化合物を得た。この塩基
を、塩酸性エタノール中で塩化した。 元素分析 計算値；Ｃ：７１．６３％；Ｈ：６．６８％；Ｎ：４．
６４％；Ｃｌ：１１．７５％ 測定値；Ｃ：７１．３１％；Ｈ：６．６１％；Ｎ：４．
７０％；Ｃｌ：１２．０４％
【００９０】実施例２：トランス−２−ベンジル−９−
ヒドロキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程Ａ：トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチ
ル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピロリジン 標題化合物は、出発物質として〔トランス−１−ベンジ
ル−４−（２、６−ジメトキシフェニル）ピロリジン−
３−イル〕カルボン酸メチルを用いて、実施例１の工程
Ａに記載した方法により得ることができた。
【００９１】工程Ｂ：トランス−１−ベンジル−３−ク
ロロメチル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピロ
リジン 標題化合物は、実施例１の工程Ｃに記載した方法により
得ることができた。
【００９２】工程Ｃ：トランス−１−ベンジル−３−ク
ロロメチル−４−（２，６−ジヒドロキシフェニル）ピ
ロリジン 前工程で得た化合物５．８mmolをジクロロメタン１００
mml に溶解し、この溶液にジクロロメタン中の１M ボロ
ントリブロミド溶液２９mlを加えた。この混合物を５時
間還流状態に維持した。冷却した後、エーテル７７ml、
次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００mlを加えた。
エーテルで抽出した後、飽和飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残留物のシリカ
カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／
酢酸エチル混合物（８０／２０））により、標題化合物
を得た。
【００９３】工程Ｄ：トランス−２−ベンジル−９−ヒ
ドロキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標題化合物は、実施例１の工程Ｄに記載した方法により
えることができた。 元素分析 計算値；Ｃ：６８．０９％；Ｈ：６．０３％；Ｎ：４．
４１％；Ｃｌ：１１．１７％ 測定値；Ｃ：６７．７３％；Ｈ：６．３５％；Ｎ：４．
４１％；Ｃｌ： ４．２７％
【００９４】実施例３：トランス−２−ベンジル−９−
メトキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程Ａ及びＢ：これらの工程は、実施例２の工程Ａ及び
Ｂと同一であった。
【００９５】工程Ｃ：トランス−１−ベンジル−３−ク
ロロメチル−４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェ
ニル）ピロリジン ジクロロメタン２００mlに溶解した上記工程で得た化合
物２８．９mmolに、ジクロロメタン中の１M ボロントリ
ブロミド溶液１７．８mlを加えた。反応媒体を、還流下
に４５分間維持した。冷却して水１００mlを加えた後、
ｐＨを１０とした。ジクロロメタンからの抽出、乾燥及
び溶媒留去の後、残留物をシリカカラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ジクロロメタン）によって精製した。メ
タノール、ついで１N 水水酸化ナトリウムに溶解させ
て、標題化合物を得た。
【００９６】工程Ｄ：トランス−２−ベンジル−９−メ
トキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 ＴＨＦ２０ml中のナトリウムヒドリド９．３mmolに、Ｔ
ＨＦ２０ml中に上記工程で得た化合物７．８mmolを含有
する溶液を加えた。反応媒体を、還流下に３時間維持し
た後に加水分解した。エーテルで抽出、乾燥及び溶媒留
去の後、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジ
クロロメタン／メタノール混合物（９５／５））により
残留物を精製して、標題生成物を得た。 元素分析 計算値；Ｃ：６８．７７％；Ｈ：６．６８％；Ｎ：４．
２２％；Ｃｌ：１０．６８％ 測定値；Ｃ：６８．３４％；Ｈ：６．４７％；Ｎ：４．
５１％；Ｃｌ：１１．２１％
【００９７】実施例４：トランス−９−メトキシ−１，
３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 エタノール１００mlと水３０ml中の、実施例３で得られ
た化合物２．２mmolを、触媒としてのパラジウム担持活
性炭７０mgの存在下、４５℃で１時間、水素化した。溶
媒留去の後、標題化合物を得た。 元素分析 計算値；Ｃ：５９．６３％；Ｈ：６．６３％；Ｎ：５．
７９％；Ｃｌ：１４．６７％ 測定値；Ｃ：５８．９３％；Ｈ：６．０９％；Ｎ：５．
８３％；Ｃｌ：１５．１４％
【００９８】実施例５：トランス−２−アセチル−９−
メトキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール クロロホルム３０ml中の実施例４で得られた化合物０．
８mmolに、トリエチルアミン１．６６mmol、ついで塩化
アセチル０．８mmolを連続して加えた。室温で１時間攪
拌した後、反応媒体を加水分解した。クロロホルムによ
る抽出、乾燥及び溶媒留去の後、エチルエーテルからの
残留物の結晶化により標題生成物を得た。 元素分析 計算値；Ｃ：６８．００％；Ｈ：６．９３％ 測定値；Ｃ：６７．２１％；Ｈ：６．５７％
【００９９】実施例６：トランス−２−プロピル−９−
メトキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール アセトニトリル２０mlとアセトン１０ml中に溶解した、
実施例４で得られた化合物３．３mmolに、炭酸カリウム
６．６mmolと１−ブロモプロパン３．３mmolを連続的に
加えた。反応媒体を、還流下に１５時間維持した。冷
却、濾過、加水分解及びジクロロメタンからの抽出の
後、有機相を乾燥し、溶媒留去した。シリカカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
／水性アンモア混合液（９０／１０／０．５））で残留
物を精製した。このようにして得られた塩基は、塩酸性
エタノール中で塩化した。 融点：２３３℃ 元素分析 計算値；Ｃ：６３．４８％；Ｈ：７．８１％；Ｎ：４．
９４％；Ｃｌ：１２．４５％ 測定値；Ｃ：６３．５３％；Ｈ：７．８６％；Ｎ：４．
８４％；Ｃｌ：１２．７４％
【０１００】実施例７：トランス−２−アリル−９−メ
トキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール クロロホルム３０ml中に溶解した、実施例４で得た化合
物３．３mmolに、トリエチルアミン６．６mmol、ついで
臭化アリル３．３mmolを連続的に加えた。反応媒体を、
還流下に１時間維持し、ついで１N 水酸化ナトリウムで
加水分解した。クロロホルムからの抽出の後、有機相を
合わせ、乾燥し、溶媒留去した。シリカカラムクロマト
グラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／水
性アンモア混合液（９０／１０／０．５））により残留
物を精製した後に標題生成物を得た。 元素分析 計算値；Ｃ：６３．１５％；Ｈ：６．３５％；Ｎ：３．
８７％； 測定値；Ｃ：６１．５９％；Ｈ：６．４１％；Ｎ：３．
８８％；
【０１０１】実施例８：トランス−２−〔２−（４−フ
ルオロベンゾイルアミノ）エチル〕−９−メトキシ−
１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベン
ゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール 工程Ａ：トランス−２−シアノメチル−９−メトキシ−
１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベン
ゾピラノ〔３，３−ｃ〕ピロール アセトニトリル２０mlに溶解した実施例４で得た化合物
４．１４mmolに、炭酸カリウム８．２８mmol、ついでア
セトニトリル２０ml中のブロモアセトニトリル４．１４
mmolを連続して加えた。反応媒体を、還流下に１５時間
維持した。冷却、濾過の後、ろ液を加水分解し、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機相を乾燥及び溶媒留去し、残
留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジク
ロロメタン／メタノール混合物（９８／２））により精
製して、標題化合物を得た。
【０１０２】工程Ｂ：トランス−２−（２−アミノエチ
ル）−９−メトキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタ
ヒドロ−（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール 上記工程で得られた化合物１．５mmolを、ＴＨＦ１５ml
中に水素化アルミニウムリチウム３mmolを含有する溶液
に５℃で加えた。反応媒体を、この温度で９０分間攪拌
した。水０．１７ml、２N 水酸化ナトリウム０．２５m
l、ついで水０．４６mlを加えた後、媒体を再び３時間
攪拌して濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカカラ
ムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタ
ノール／水性アンモニア混合物（８０／２０／２））に
より精製して、標題化合物を得た。
【０１０３】工程Ｃ：トランス−２−〔２−（４−フル
オロベンゾイルアミノ）エチル〕−９−メトキシ−１，
３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｃ〕ピロール クロロホルム８０ml中に溶解した、上記工程で得た化合
物１mmolに、５℃でトリエチルアミン１mmolを加え、つ
いで、１５分間攪拌した後、パラ−クロロベンゾイルク
ロリド１mmolを加えた。反応媒体を、５℃で９０分間維
持し、ついで１N 水酸化ナトリウムを用いて加水分解し
た。ジクロロメタンで抽出の後、有機相を乾燥、溶媒留
去し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を得た。塩基は、ついで塩酸性エタ
ノール中で塩化し、ペンタンから塩酸塩が結晶化した。 融点：２０２℃ 元素分析 計算値；Ｃ：６１．９９％；Ｈ：５．９５％；Ｎ：６．
８８％；Ｃｌ：８．７１％ 測定値；Ｃ：６１．８５％；Ｈ：５．９１％；Ｎ：６．
９２％；Ｃｌ：８．５２％
【０１０４】実施例９：トランス−２−ベンジル−８−
メトキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程Ａ：トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチ
ル−４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン 標題生成物は、調整Ｃに記載の〔トランス−１−ベンジ
ル−４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−
３−イル〕カルボン酸メチルを出発物質として用いて、
実施例１の工程Ａに記載の方法により得ることができ
た。
【０１０５】工程Ｂ：トランス−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシメチル−４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ
フェニル）ピロリジン ＤＭＦ１５０mmol中にナトリウムヒドリド９７mmolを含
有する溶液に、１０℃で、エタンチオール９７mmolを加
えた。この温度で１５分間攪拌した後、工程Ａで得た化
合物２４mmolを加え、反応媒体を１２０℃で３時間維持
した。冷却、加水分解、エーテルついでジクロロメタン
での抽出の後、有機相を合わせ、乾燥し、溶媒留去し
た。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロ
ロメタン／メタノール混合物（９５／５））で精製して
標題精製物を得た。
【０１０６】工程Ｃ：トランス−１−ベンジル−３−ク
ロロメチル−４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェ
ニル）ピロリジン 標題生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として
用いて、実施例１の工程Ｃに記載の方法により、得るこ
とができた。
【０１０７】工程Ｄ：トランス−２−ベンジル−８−メ
トキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標題生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として
用いて、実施例１の工程Ｄに記載の方法により、得るこ
とができた。 元素分析 計算値；Ｃ：６８．７７％；Ｈ：６．６８％；Ｎ：４．
２２％；Ｃｌ：１０．６８％ 測定値；Ｃ：６８．３４％；Ｈ：６．６７％；Ｎ：４．
２２％；Ｃｌ：１０．５６％
【０１０８】実施例１０：トランス−８−メトキシ−
１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベン
ゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標題生成物は、実施例９で得た化合物を出発物質として
用いて、実施例４に記載の方法により、得ることができ
た。 元素分析 計算値；Ｃ：５９．６３％；Ｈ：６．６７％；Ｎ：５．
７９％；Ｃｌ：１４．６２％ 測定値；Ｃ：５９．５８％；Ｈ：６．６０％；Ｎ：５．
７７％；Ｃｌ：１４．３０％
【０１０９】実施例１１：トランス−２−プロピル−８
−メトキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標題生成物は、実施例１０で得た化合物を出発物質とし
て用いて、実施例６に記載の方法により、得ることがで
きた。クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／
メタノール混合物（９５／５））により精製して塩酸塩
を得た。 元素分析 計算値；Ｃ：６３．４８％；Ｈ：７．８８％；Ｎ：４．
９４％；Ｃｌ：１２．４９％ 測定値；Ｃ：６３．０５％；Ｈ：７．６６％；Ｎ：４．
９７％；Ｃｌ：１２．５１％
【０１１０】実施例１２：シス−２−ベンジル−１，
３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程Ａ：シス−１−ベンジル−３−ヒドロキシフェニル
−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン シス−２−ベンジル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒド
ロベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール−４−オン（調
整例Ｄに記載のもの）１２５mmolを、ＴＨＦ８００ml中
に水素化アルミニウムリチウム３１０mmolを含有する不
均一な溶液に５℃で加えた。この反応媒体を、室温で３
時間続けて攪拌し、ついで１０℃まで冷却した。エチル
アルコール１２０ml、水１２０ml、ついで４０％水酸化
ナトリウム水溶液４０mlを、連続的に加えた。塩を濾過
した後、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。
有機相を乾燥し、溶媒留去の後、標記生成物を得た。
【０１１１】工程Ｂ：シス−１−ベンジル−３−クロロ
メチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン塩
酸塩 標題生成物は、上記工程に記載の化合物を出発物質とし
て用いて、実施例１の工程Ｃに記載の方法により得るこ
とができた。
【０１１２】工程Ｃ：シス−２−ベンジル−１，３，３
ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベンゾピラノ
〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標記生成物は、上記工程に記載の化合物を出発物質とし
て用いて、実施例１の工程Ｄに記載の方法により得るこ
とができた。 元素分析 計算値；Ｃ：７１．６３％；Ｈ：６．６８％；Ｎ：４．
６４％；Ｃｌ：１１．７５％ 測定値；Ｃ：７１．４６％；Ｈ：６．２９％；Ｎ：４．
９８％；Ｃｌ：１１．６２％
【０１１３】実施例１３：シス−１，３，３ａ，４，９
ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベンゾピラノ〔３，４−
ｃ〕ピロール塩酸塩 標題生成物は、実施例１２で得た化合物を出発物質とし
て用いて、実施例４に記載の方法により得ることができ
た。 元素分析 計算値；Ｃ：６２．４１％；Ｈ：６．６７％；Ｎ：６．
６２％；Ｃｌ：１６．７５％ 測定値；Ｃ：６１．７７％；Ｈ：６．４７％；Ｎ：６．
４３％；Ｃｌ：１６．５４％
【０１１４】実施例１４：シス−２−ベンジル−９−ヒ
ドロキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程Ａ：シス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−
４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピロリジン 標記生成物は、調製Ｅに記載の〔シス−１−ベンジル−
４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３イ
ル〕カルボン酸メチルを出発物質として用いて、実施例
１２の工程Ａに記載の方法により、得ることができた。
【０１１５】工程Ｂ：シス−１−ベンジル−３−クロロ
メチル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピロリジ
ン 標題生成物は、上記工程に記載の化合物を出発物質とし
て用いて、実施例１の工程Ｃに記載の方法により、得る
ことができた。
【０１１６】工程Ｃ：シス−１−ベンジル−３−クロロ
メチル−４−（２，６−ジヒドロフェニル）ピロリジン
塩酸塩 ジクロロメタン１７０ml中の上記工程で得た化合物８．
９mmolに、ジクロロメタン中のボロントリブロミドの１
M 溶液４４．５mlを加えた。反応媒体を還流下で８時間
維持し、ついで濃水酸化ナトリウムで１時間処理した。
ついで、媒体を、塩酸を用いて中性化したジクロロメタ
ンで抽出した後、シリカカラムクロマトグラフィー（溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール混合物（９５／
５））により、精製して、標題生成物を得た。
【０１１７】工程Ｄ：シス−２−ベンジル−９−ヒドロ
キシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）
−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロ−ル塩酸塩 標題生成物を、実施例１の工程Ｄに記載の方法により、
得ることができた。 元素分析 計算値：Ｃ：６８．０３％；Ｈ：６．３４％；Ｎ：４．
４１％；Ｃｌ：４．２６％ 測定値；Ｃ：６７．４３％；Ｈ：６．５０％；Ｎ：４．
３８％；Ｃｌ：１０．６６％
【０１１８】実施例１５：シス−２−ベンジル−９−メ
トキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 ＤＭＦ５０ml中の実施例１４で得られた化合物１１．６
mmolを、ＤＭＦ５０ml中にナトリウムヒドリド１４mmol
を含有する溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ヨウ化
メチル１１．６mmolを加えた。室温で１時間維持した
後、加水分解し、溶媒を留去した。ついで、残留物を水
にとった。エーテルによる抽出、乾燥、溶媒留去の後、
シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキ
サン／酢酸エチル混合物（７５／２５））により、残留
物を精製して、標記生成物を得た。 元素分析 計算値：Ｃ：６８．７７％；Ｈ：６．６８％；Ｎ：４．
２２％；Ｃｌ：１０．６８％ 測定値；Ｃ：６８．６６％；Ｈ：４．４８％；Ｎ：４．
４５％；Ｃｌ：１０．９７％
【０１１９】実施例１６：シス−９−メトキシ−１，
３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標記生成物は、実施例１５に記載の化合物を出発物質と
して用いて、実施例４に記載の方法により得ることがで
きた。 元素分析 計算値：Ｃ：５９．６３％；Ｈ：６．６７％；Ｎ：５．
７９％；Ｃｌ：１４．６７％ 測定値；Ｃ：５９．９７％；Ｈ：６．６９％；Ｎ：５．
９３％；Ｃｌ：１３．８７％
【０１２０】実施例１７：シス−２−アセチル−９−メ
トキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール 標記生成物は、実施例１６に記載の化合物を出発物質と
して用いて、実施例５に記載の方法により得ることがで
きた。 元素分析 計算値：Ｃ：６８．００％；Ｈ：６．９３％；Ｎ：５．
６８％ 測定値；Ｃ：６７．８９％；Ｈ：６．９４％；Ｎ：５．
４９％
【０１２１】実施例１８：トランス−２−ベンジル−７
−クロロ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程Ａ：トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチ
ル−４−（２−メトキシ４−クロロフェニル）ピロリジ
ン 標記生成物は、調製Ｆに記載の〔トランス−１−ベンジ
ル−４−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）ピロリ
ジン−３−イル〕カルボン酸メチルを出発物質として用
いて、実施例１の工程Ａに記載の方法により得ることが
できた。
【０１２２】工程Ｂ：トランス−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−クロロフ
ェニル）ピロリジン 標題生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として
用いて、実施例９の工程Ｂに記載の方法により得ること
ができた。
【０１２３】工程Ｃ：トランス−１−ベンジル−３−ク
ロロメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニ
ル）ピロリジン 標題生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として
用いて、実施例１の工程Ｃに記載の方法により得ること
ができた。
【０１２４】工程Ｄ：トランス−２−ベンジル−７−ク
ロロ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）
ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標題生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として
用いて、実施例３の工程Ｄに記載の方法により（水素化
ナトリウムの２当量を用いて）得ることができた。 元素分析 計算値：Ｃ：６４．２９％；Ｈ：５．７０％；Ｎ：４．
１７％；Ｃｌ：２１．０９％ 測定値；Ｃ：６４．２５％；Ｈ：５．７２％；Ｎ：４．
０３％；Ｃｌ：２１．２７％
【０１２５】実施例１９：シス−２−〔２−（チオクロ
マン−８−イルオキシ）エチル〕−１，３，３ａ，４，
９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベンゾピラノ〔３，４−
ｃ〕ピロール塩酸塩 アセトニトリル５０ml中の、実施例１３に記載のシス−
１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベン
ゾピラノ「３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩４．７mmolに、
炭酸カリウム９．４mmolを加えた。１５分間攪拌の後、
ヨウ化カリウム０．５mmol、ついで、アセトニトリル５
０ml中に溶解した１−クロロ−２−（チオクロマン−８
−イルオキシ）エタン４．７mmolを、連続して加えた。
反応媒体を、還流下に２４時間維持し、ついで溶媒を留
去し、水にとり、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した後に濾過した。溶媒を留去した。粗
生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（９７／３））により精製し
た。ついで、生成物を塩酸性エタノール溶液で塩化し
た。 元素分析 計算値：Ｃ：６５．４１％；Ｈ：６．４９％；Ｎ：３．
４７％；Ｃｌ：８．７８％；Ｓ：７．９４％ 測定値；Ｃ：６５．０８％；Ｈ：６．３１％；Ｎ：３．
５８％；Ｃｌ：８．２３％；Ｓ：８．２３％
【０１２６】実施例２０：シス−２−〔（ピリド−３−
イル）アミノカルボニル〕−１，３，３ａ，４，９ｂ−
ペンタヒドロ−（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 ジクロロメタン５０ml中の実施例１６で得た生成物３０
mmolに、３−ピリジルイソシアナート０．１５mmolを加
えた。４８時間攪拌した後、生成物をろ取し、ついでシ
リカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタ
ン／メタノール（９５／５））に付した。得られた生成
物を、エタノール性塩酸溶液を用いて塩化した。 元素分析 計算値：Ｃ：５９．７５％；Ｈ：５．５７％；Ｎ：１
１．６１％；Ｃｌ：９．８０％ 測定値；Ｃ：６０．０６％；Ｈ：５．５６％；Ｎ：１
１．３８％；Ｃｌ：８．９４％
【０１２７】実施例２１：シス−２−ベンジル−７−メ
トキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程Ａ：シス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−
４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピロリ
ジン ＴＨＦ８００ml中の水素化アルミニウムリチウム２３０
mmolに、チッ素雰囲気下で、調製Ｇに記載のシス−２−
ベンジル−７−メトキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラ
ヒドロベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール−４−オン
１８０mmolを、５℃で加えた。反応媒体を、１０℃で１
時間維持してから加水分解し、Celite上で濾過した。有
機相を、乾燥し、溶媒留去の後、標記生成物を得た。
【０１２８】工程Ｂ：シス−２−ベンジル−７−メトキ
シ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−
ベンゾピラノ「３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７００ml中の、工程Ａで
得た化合物９３mmolに、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト９３mmol及びトリフェニルホスフィン９３mmolを連続
的に加えた。反応媒体を、室温で３時間攪拌し、ついで
溶媒を留去した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０
／３０））で精製した。生成物を、エタノール性塩酸溶
液によって塩化した。 元素分析 計算値：Ｃ：６８．７７％；Ｈ：６．６８％；Ｎ：４．
２２％；Ｃｌ：１０．６８％ 測定値；Ｃ：６９．０１％；Ｈ：６．７４％；Ｎ：４．
１６％；Ｃｌ：１０．７０％
【０１２９】実施例２２：トランス−２−ベンジル−７
−メトキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程Ａ：トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチ
ル−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン 標記生成物は、調製Ｈに記載の化合物を用いて、実施例
１の工程Ａに記載の方法により得ることができた。
【０１３０】工程Ｂ：トランス−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ
フェニル）ピロリジン 標記生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として
用いて、実施例１の工程Ｂに記載の方法により得ること
ができた。
【０１３１】工程Ｃ：トランス−２−ベンジル−７−メ
トキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標記生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として
用いて、実施例２１の工程Ｂに記載の方法により得るこ
とができた。 元素分析 計算値：Ｃ：６８．７７％；Ｈ：６．６８％；Ｎ：４．
２２％；Ｃｌ：１０．６８％ 測定値；Ｃ：６８．４４％；Ｈ：６．５９％；Ｎ：４．
４９％；Ｃｌ：１０．７７％
【０１３２】実施例２３：トランス−２−ベンジル−６
−メトキシ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標記生成物は、調製Ｉから得た化合物を出発物質として
用いて、実施例２３の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載の方法に
より得ることができた。 元素分析 計算値：Ｃ：６８．７７％；Ｈ：６．６８％；Ｎ：４．
２２％；Ｃｌ：１０．６８％ 測定値；Ｃ：６７．９３％；Ｈ：６．６６％；Ｎ：４．
１０％；Ｃｌ：１０．５５％
【０１３３】実施例２４：シス−２−ベンジル−８−ク
ロロ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）
−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程Ａ：シス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−
４−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）ピロリジ
ン 標記生成物は、調製Ｊに記載の化合物を出発物質として
用いて、実施例１２の工程Ａに記載の方法により得るこ
とができた。
【０１３４】工程Ｂ：シス−２−ベンジル−８−クロロ
−１，３，３ａ，４，９ｂ−（ペンタヒドロ（１）−ベ
ンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標記生成物は、上記工程で得た化合物を出発物質として
用いて、実施例２１の工程Ｂに記載の方法により得るこ
とができた。 元素分析 計算値：Ｃ：６４．２９％；Ｈ：５．７０％；Ｎ：４．
１７％；Ｃｌ：２１．０９％ 測定値；Ｃ：６４．８２％；Ｈ：５．８２％；Ｎ：４．
１９％；Ｃｌ：２０．８１％
【０１３５】実施例２５：トランス−２−ベンジル−８
−クロロ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標記生成物は、調製Ｋで得た化合物を出発物質として用
いて、実施例２２の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載の方法によ
り得ることができた。 元素分析 計算値：Ｃ：６４．２９％；Ｈ：５．７０％；Ｎ：４．
１７％；Ｃｌ：２１．０９％ 測定値；Ｃ：６４．０１％；Ｈ：６．０１％；Ｎ：４．
２２％；Ｃｌ：２１．０５％
【０１３６】実施例２６：シス−２−ベンジル−６−ク
ロロ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）
−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標記生成物は、調製Ｌにより得た化合物を出発物質とし
て用いて、実施例１２の工程Ａに記載の方法により得る
ことができた。 元素分析 計算値：Ｃ：６４．２９％；Ｈ：５．７０％；Ｎ：４．
１７％；Ｃｌ：２１．０９％ 測定値；Ｃ：６３．７２％；Ｈ：５．５９％；Ｎ：４．
２６％；Ｃｌ：２４．１６％
【０１３７】実施例２７：トランス−２−ベンジル−６
−クロロ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標記生成物は、調製Ｍにより得た化合物を出発物質とし
て用いて、実施例１の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載の方法、
ついで実施例３の工程Ｄの方法にしたがい、得ることが
できた。 元素分析 計算値：Ｃ：６４．２９％；Ｈ：５．７０％；Ｎ：４．
１７％；Ｃｌ：２１．０９％ 測定値；Ｃ：６４．２２％；Ｈ：５．４５％；Ｎ：４．
０１％；Ｃｌ：２１．４７％
【０１３８】実施例２８：トランス−２−ベンジル−８
−ブロモ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 標記生成物は、調製Ｎにより得た化合物を出発物質とし
て用いて、実施例１の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載の方法、
ついで実施例３の工程Ｄの方法にしたがい、得ることが
できた。 元素分析 計算値：Ｃ：５６．７９％；Ｈ：５．０３％；Ｎ：３．
６８％；Ｂｒ：２０．９９％；Ｃｌ：９．３１％ 測定値；Ｃ：５７．１４％；Ｈ：５．１９％；Ｎ：３．
４８％；Ｂｒ：２０．００％；Ｃｌ：９．１８％
【０１３９】実施例２９：トランス−２−ベンジル−８
−シアノ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例１８の化合物９mmolを、ジメチルホルムアミド１
０．４mlに溶解した。ついで、シアン化亜鉛５mmol及び
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．
３mmolを加えた。反応媒体を、８０ で６時間維持し
た。冷却後、トルエン３０mlを加え、混合物を２M 水性
アンモニア溶液２０mlで２度、ついで飽和塩化ナトリウ
ム溶液を用いて洗った。溶媒を留去し、粗生成物をエタ
ノール性塩酸溶液を用いて塩化した。 元素分析 計算値：Ｃ：６９．８３％；Ｈ：５．８６％；Ｎ：８．
５７％；Ｃｌ：１０．８５％ 測定値；Ｃ：６９．４１％；Ｈ：５．７７％；Ｎ：８．
５３％；Ｃｌ：１０．８３％
【０１４０】実施例３０：トランス−８−シアノ−１，
３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−（１）−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 エタノール１３０ml中の実施例２９で得た化合物１７．
２mmol及び水４０mlを、触媒としてのパラジウム担持活
性炭５００mgの存在下、４０ で２４時間、水素化し
た。溶媒留去の後、標記生成物を得た。 元素分析 計算値：Ｃ：６９．８９％；Ｈ：５．５４％；Ｎ：１
１．８３％；Ｃｌ：１４．９８％ 測定値；Ｃ：６０．４４％；Ｈ：５．５２％；Ｎ：１
１．４５％；Ｃｌ：１４．２６％
【０１４１】実施例３１：トランス−２−プロピル−８
−シアノ−１，３，３ａ，４，９ｂ−ペンタヒドロ−
（１）−ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例３０で得た化合物を、実施例６に記載の方法によ
って処理した。 元素分析 計算値：Ｃ：６４．６３％；Ｈ：６．８７％；Ｎ：１
０．０５％；Ｃｌ：１２．７２％ 測定値；Ｃ：６３．９３％；Ｈ：６．７８％；Ｎ：
９．５３％；Ｃｌ：１２．２１％
【０１４２】実施例３２：トランス−２−ベンジル−
１，２，３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロ−５−オ
キサ−２−アザ−シクロペンタ〔ｃ〕フェナンスレン塩
酸塩 標記生成物は、調製Ｏで得た化合物を出発物質として用
いて、実施例１の工程Ａ、Ｂ及びＣ、ついで実施例３の
工程Ｄにより、得ることができた。 元素分析 計算値：Ｃ：７５．１０％；Ｈ：６．３０％；Ｎ：３．
９８％；Ｃｌ：１０．０８％ 測定値；Ｃ：７４．５１％；Ｈ：６．２５％；Ｎ：４．
１６％；Ｃｌ：１０．０２％
【０１４３】実施例３３：トランス−１，２，３，３
ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロ−５−オキサ−２−アザ
−シクロペンタ〔ｃ〕フェナンスレン塩酸塩 実施例３２で得た生成物を、実施例３０の方法により処
理した。 元素分析 計算値：Ｃ：６８．８３％；Ｈ：６．１６％；Ｎ：５．
３５％；Ｃｌ：１３．５４％ 測定値；Ｃ：６８．４９％；Ｈ：６．２５％；Ｎ：４．
９９％；Ｃｌ：１３．４７％
【０１４４】実施例３４：トランス−１６−ベンジル−
１２，１３，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−
１１−オキサ−１６−アザ−シクロペンタ〔ａ〕フェナ
ンスレン塩酸塩 標記生成物は、調製Ｐの化合物を出発物質として用い
て、実施例１の工程Ａ、ついで実施例２の工程Ｃ及び実
施例２１の工程Ｂにしたがって処理して得ることができ
た。 元素分析 計算値：Ｃ：７５．１０％；Ｈ：６．３０％；Ｎ：３．
９８％；Ｃｌ：１０．０８％ 測定値；Ｃ：７４．８９％；Ｈ：６．３０％；Ｎ：３．
９３％；Ｃｌ：１０．１９％
【０１４５】実施例３５：シス−１６−ベンジル−１
２，１３，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１
１−オキサ−１６−アザ−シクロペンタ〔ａ〕フェナン
スレン塩酸塩 標記生成物は、調製Ｑの化合物を出発物質として用い
て、実施例２１の工程Ａ及びＢにより得ることができ
た。 元素分析 計算値：Ｃ：７５．１０％；Ｈ：６．３０％；Ｎ：３．
９８％；Ｃｌ：１０．０８％ 測定値；Ｃ：７４．５３％；Ｈ：６．３８％；Ｎ：３．
８５％；Ｃｌ：１０．０２％
【０１４６】実施例３６：シス−１２，１３，１４，１
５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１１−オキサ−１６−
アザ−シクロペンタ〔ａ〕フェナンスレン塩酸塩 標記生成物は、実施例３５の化合物を出発物質とし用い
て、実施例３０に記載の方法により得ることができた。 元素分析 計算値：Ｃ：６８．８３％；Ｈ：６．１６％；Ｎ：５．
３５％；Ｃｌ：１３．５４％ 測定値：Ｃ：６８．４１％；Ｈ：６．２２％；Ｎ：５．
５６％；Ｃｌ：１３．４６％
【０１４７】実施例３７：シス−２−ベンジル−１，
２，３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロ−５−オキサ
−２−アザ−シクロペンタ〔ｃ〕フェナンスレン塩酸塩 標記生成物は、調製Ｒで得た化合物を出発物質として、
実施例２１の工程Ａ及びＢの方法により得ることができ
た。 元素分析 計算値：Ｃ：７５．１０％；Ｈ：６．３０％；Ｎ：３．
９８％；Ｃｌ：１０．０８％ 測定値：Ｃ：７５．１３％；Ｈ：６．３０％；Ｎ：４．
０１％；Ｃｌ： ９．８８％
【０１４８】実施例３８：シス−１，２，３，３ａ，
４，１１ｃ−ヘキサヒドロ−５−オキサ−２−アザ−シ
クロペンタ〔ｃ〕フェナンスレン塩酸塩 標記生成物は、実施例３７で得られた化合物を出発物質
として用いて、実施例３０に記載の方法により得ること
ができた。 元素分析 計算値：Ｃ：６８．８３％；Ｈ：６．１６％；Ｎ：５．
３５％；Ｃｌ：１３．５４％ 測定値：Ｃ：６８．２５％；Ｈ：６．１１％；Ｎ：５．
４３％；Ｃｌ：１３．１９％
【０１４９】本発明の化合物の薬理学的研究 実施例３９：５ＨＴ2A及び５ＨＴ2C受容体に対するイン
ビトロ（生体外）の親和性の測定 方法：実施した５ＨＴ2A及び５ＨＴ2C受容体への結合の
研究方法は、H.Cantonら（Eur.J.Pharmacol.,191,93,19
90）及びM.J.Millanら (J.Pharmacol.Exp.Ther.,262,45
1-463,1992）に記載されたものと全く同じである。５−
ＨＴ2Aに関して：ラット前脳皮質／〔3 Ｈ〕−ケタンセ
リン（０．１nM）使用。５ＨＴ2Cに関して：ブタ大脳神
経叢／〔3 Ｈ〕−メスレルギン(mesulergine) （１．０
nM）使用。５０％阻害用量（ＩＤ50）を、回帰分析によ
り決定し、ｐＫｉ値を以下のようにして計算した。
【０１５０】
【数１】
【０１５１】〔Ｌ〕＝濃度 Ｋｄ＝解離定数
【０１５２】結果：参考化合物及び本発明の化合物につ
いて得られた結果を以下の表にまとめた。ＳＢ２００，
６４６は、５−ＨＴ2C受容体に対して２００nMオーダー
の中程度の親和性を示し、５−ＨＴ2A部位には弱い親和
性を有するのみであった。このように、その５−ＨＴ2C
部位に対する選択性は６であった。他方、ＭＤＬ１０
０、９０７は、５−ＨＴ2A受容体に対しては、２００の
オーダーのかなりの選択性を示し、この受容体には非常
に強い親和性を有する。本発明の化合物群は、参考化合
物ＳＢ２００，６４６よりもより大きな、５−ＨＴ2C受
容体に対する親和性を有していた。さらに、これらは、
５−ＨＴ2A受容体に対して、５−ＨＴ2C受容体への選択
性がより優れていた。より詳細には、実施例１９と２０
の化合物は、参考化合物ＳＢ２００、６４６の、それぞ
れ９倍と１４倍強力であり、実施例６及び７は、参考化
合物ＳＢ２００，６４６の２倍の選択性を有していたと
言うことができる。
【０１５３】
【表１】
【０１５４】
【表２】
【０１５５】各数値は、２〜４回の測定の平均値であ
る。
【０１５６】 実施例４０：薬理学的組成物 １０mg用量を含有する製剤１００錠の配合： 実施例１６の化合物 １０g ヒドロキシプロピルセルロース ２g 小麦でんぷん １０g 乳糖 １００g ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＮ ＡＣＶ ＡＤＲ ＡＥＤ (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−75017 パリ、ブルヴ ァール・マルシェルブ 179 (72)発明者 アドリアン・ニューマン−タンクレディ フランス国、エフ−78230 ル・ペク、リ ュ・ベラヴォアン １

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ｎは、１又は２を表し；Ｒ1 は、水素原子又は
    直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、ベンジ
    ル、アセチル、ベンゾイル、アリル、ピリジンカルボニ
    ル若しくはピリジンメチル基、ピリジンアミノカルボニ
    ル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）フタルイミド
    アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ4 ）（チオ
    クロマン−８−イルオキシ）アルキル基、直鎖若しくは
    分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ4 ）（ベンゾジオキサニルオキシ）ア
    ルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アシル
    アミノアルキル基（ここで、アシルは、ベンゾイル基、
    ナフチルカルボニル基、チエニルカルボニル基、直鎖若
    しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニル基、フ
    リルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、ピリジンカ
    ルボニル基、又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルカルボ
    ニル基であり、これらの各基は、場合により１つ以上の
    ハロゲン原子、トリハロメチル基、アルコキシ基又はヒ
    ドロキシ基で置換されていてもよい）であり；Ｒ2 、Ｒ
    3 又はＲ4 は、同一であるか又は異なって、水素若しく
    はハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
    ルコキシ基、ヒドロキシル、アセチル、アミノカルボニ
    ル、アミノメチル、シアノ、ニトロ若しくはアミノ基、
    フェニル基（これは、１つ以上の、ハロゲン原子又はヒ
    ドロキシル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
    コキシ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
    基又はトリハロメチル基で置換されていてもよく或はさ
    れていなくともよい）、フリル基、ピリジニル基、チエ
    ニル基又はピロリル基であるか、或は、Ｒ2 とＲ3 が隣
    接する炭素上に位置する時に、これらが結合している炭
    素原子と一緒になってフラン環又はフェニル環を形成す
    る）で示される化合物、その異性体及び薬剤学的に許容
    しうる酸とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 ｎが、１に等しい、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、その異性体及び薬剤学的に許容しうる
    酸とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が、ベンジル基を表す、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物、その異性体及び薬剤学的に許容
    しうる酸とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 、Ｒ3 又はＲ4 の少なくとも１つの
    基が、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基
    又はヒドロキシル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物、その異性体及び薬剤学的に許容しうる酸とのそ
    の付加塩。
  5. 【請求項５】 ｎ＝１である、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物の製造方法であって、一対のエナンチオマーの
    形又はエナンチオマーの一方の形の、式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示されるピロリジンを出発物質として使用して、
    この式（II）の化合物を、これが一対のエナンチオマー
    の形である時に、不活性溶媒中で水素化アルミニウムリ
    チウムと反応させて、式（III ）： 【化３】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示されるピロリジンを得て、ナトリウムチオエト
    キシド又はボロントリブロミドの存在下での反応によ
    り、これのメトキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換
    して、次にこれを、クロロホルム媒体中で塩化チオニル
    の存在下で、塩化水素ガスと反応させて、式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される化合物を得て、次にこの化合物を塩基性
    媒体中で環化して、式（Ｉ）の化合物の特定の例であ
    る、式（Ｉ／ａ）： 【化５】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される化合物を得て、必要であれば接触水素化
    により式（Ｉ／ａ）の化合物のアミン官能基を脱保護し
    て、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／
    ｂ）： 【化６】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される化合物を得て、必要であれば式（Ｉ／
    ｂ）の化合物を、下記式： 【化７】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し；そしてＲ’1 は、
    直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、アセチ
    ル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリジンメチル
    若しくはピリジンアミノカルボニル基又は直鎖若しくは
    分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）フタルイミドアルキル基、或は直
    鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）シアノアルキル基を表す）
    で示されるハロ誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物
    の特定の例である、式（Ｉ／ｃ）： 【化８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    り；そしてＲ”1 は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ピリジンカル
    ボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンアミノカルボ
    ニル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）フタルイ
    ミドアルキル基を表す）で示される化合物を得るか、或
    は式（Ｖ）： 【化９】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    り；そしてａｌｋＣＮは、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）シアノアルキル基を表す）で示される化合物を得
    て、式（Ｖ）の化合物のシアノ基を還元してアミノ基に
    して、これをハロゲン化ベンゾイル（場合によりフェニ
    ル環がハロゲン原子で置換されていてもよい）と反応さ
    せて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／
    ｄ）： 【化１０】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    り；そしてＲ''' 1 は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2 −Ｃ7 ）
    ベンゾイルアミノアルキル基（場合によりフェニル環が
    ハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）で示さ
    れる化合物を得て、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／
    ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の化合物を、 −場合により標準的精製法により精製してもよく、 −必要であれば標準的分離法により、これらのエナンチ
    オマーを分離し、 −そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸とのその付
    加塩に変換して、 −有機化学における標準的な方法により、式（Ｉ）の化
    合物の合成の間に、置換基Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 を導入又
    は変更することを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 ｎ＝２である、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物の製造方法であって、式（IX）： 【化１１】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される化合物を出発物質として使用して、この
    化合物を臭化メチルマグネシウムと、そして次にｐ−ト
    ルエンスルホン酸と反応させて、式（Ｘ）： 【化１２】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される化合物を得て、この化合物をホルムアル
    デヒドの存在下でベンジルアミンと反応させて、式（X
    I）： 【化１３】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される化合物を得て、次にこの化合物を接触水
    素化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
    （Ｉ／ｅ）： 【化１４】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される化合物を得て、必要であればこの式（Ｉ
    ／ｅ）の化合物を式（XII ）： 【化１５】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し；そしてＲ’1Aは、
    直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、アセチ
    ル、ベンゾイル、ベンジル、ピリジンカルボニル、ピリ
    ジンメチル若しくはピリジンアミノカルボニル基又は直
    鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）フタルイミドアルキル
    基、或は直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）シアノアルキル
    基を表す）で示されるハロ誘導体と反応させて、式
    （Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｆ）： 【化１６】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    り；そしてＲ”1Aは、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）アルキル基、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ピ
    リジンカルボニル、ピリジンメチル若しくはピリジンア
    ミノカルボニル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）フタルイミドアルキル基を表す）で示される化合物
    を得るか、或は式（XIII）： 【化１７】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    り；そしてａｌｋＣＮは、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）シアノアルキル基を表す）で示される化合物を得
    て、式（XIII）の化合物のシアノ基を還元してアミノ基
    にして、これをハロゲン化ベンゾイル（場合によりフェ
    ニル環がハロゲン原子で置換されていてもよい）と反応
    させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／
    ｇ）： 【化１８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ｉ）と同義であ
    り；そしてＲ''' 1 は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ2 −Ｃ
    7 ）ベンゾイルアミノアルキル基（場合によりフェニル
    環がハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）で
    示される化合物を得て、式（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）又は
    （Ｉ／ｇ）の化合物を、 −場合により標準的精製法により精製してもよく、 −必要であれば標準的分離法により、これらのエナンチ
    オマーを分離し、 −そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸とのその付
    加塩に変換して、 −有機化学における標準的な方法により、式（Ｉ）の化
    合物の合成の間に、置換基Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 を導入又
    は変更することを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 請求項１〜４のいずれか１項記載の少な
    くとも１つの化合物を、活性成分として、単独か、又は
    １つ以上の不活性で非毒性な、薬剤学的に許容しうる担
    体との組み合わせで含有する、薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 不安、抑うつ症、衝動疾患、精神***
    病、食欲障害、心血管疾患、性機能不全、脳虚血、薬物
    濫用、睡眠障害及び偏頭痛のような、５−ＨＴ2Cリセプ
    ターに対するリガンドを必要とする疾患の治療に有用
    な、請求項７記載の薬剤組成物。
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