JPH083165A - ピリドピリミジン誘導体 - Google Patents
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】このピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4
−ジオン誘導体は、1位及び/又は3位が水素、アルキ
ル基又はベンジル基、5位が水素又は置換基を有しても
よいアミノ基、6位が水素又はアルコキシカルボニル
基、7位が水素又はアルキル基である新規化合物であ
る。 【効果】上記新規ピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導
体は、気管支拡張作用並びに抗アレルギー作用を併せ有
し、各種アレルギー疾患や気管支喘息に対する薬剤とし
て非常に有用性が高い。
−ジオン誘導体は、1位及び/又は3位が水素、アルキ
ル基又はベンジル基、5位が水素又は置換基を有しても
よいアミノ基、6位が水素又はアルコキシカルボニル
基、7位が水素又はアルキル基である新規化合物であ
る。 【効果】上記新規ピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導
体は、気管支拡張作用並びに抗アレルギー作用を併せ有
し、各種アレルギー疾患や気管支喘息に対する薬剤とし
て非常に有用性が高い。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な新規
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩に関する。
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩に関する。
【0002】
【従来の技術】現代社会においては、例えば自動車の増
加に伴う粉塵等の影響により気管支喘息患者は増え続け
ている。気管支喘息とは、発作時に気管支平滑筋の攣縮
が起こる疾患であり、発作時は大変苦しい呼吸困難の状
態に陥る。発作を起こす誘因によってアトピー型、感染
型及び混合型に分類されているが、一般には化学伝達物
質やその他の因子に対する気道過敏性の亢進等の体質的
素因に後天的な因子が加わり、いわゆる喘息準備状態が
成立し、これに抗原刺激等の誘因が加わって発症するも
のと考えられている。
加に伴う粉塵等の影響により気管支喘息患者は増え続け
ている。気管支喘息とは、発作時に気管支平滑筋の攣縮
が起こる疾患であり、発作時は大変苦しい呼吸困難の状
態に陥る。発作を起こす誘因によってアトピー型、感染
型及び混合型に分類されているが、一般には化学伝達物
質やその他の因子に対する気道過敏性の亢進等の体質的
素因に後天的な因子が加わり、いわゆる喘息準備状態が
成立し、これに抗原刺激等の誘因が加わって発症するも
のと考えられている。
【0003】気管支喘息に対する薬剤としては、収縮し
た気管支に対して直接的に作用して弛緩させる気管支拡
張剤の他に抗アレルギー剤、去痰剤、副腎皮質ステロイ
ド剤及び抗不安剤等が用いられている。例えば、汎用さ
れている薬剤の一つである抗アレルギー剤とは、アレル
ギーに関与するヒスタミン等の化学伝達物質の遊離又は
合成を阻害し、或いはそれらに拮抗する作用機序によっ
て、化学伝達物質が関与する喘息症状の発症を予防する
薬剤として使用されている。従って、即効的な気管支拡
張作用を有し、且つ喘息症状の発症を抑え予防的に作用
する抗アレルギー作用を併せ有するような薬剤は、気管
支喘息に対する薬剤として非常に有用性が高いものであ
る。
た気管支に対して直接的に作用して弛緩させる気管支拡
張剤の他に抗アレルギー剤、去痰剤、副腎皮質ステロイ
ド剤及び抗不安剤等が用いられている。例えば、汎用さ
れている薬剤の一つである抗アレルギー剤とは、アレル
ギーに関与するヒスタミン等の化学伝達物質の遊離又は
合成を阻害し、或いはそれらに拮抗する作用機序によっ
て、化学伝達物質が関与する喘息症状の発症を予防する
薬剤として使用されている。従って、即効的な気管支拡
張作用を有し、且つ喘息症状の発症を抑え予防的に作用
する抗アレルギー作用を併せ有するような薬剤は、気管
支喘息に対する薬剤として非常に有用性が高いものであ
る。
【0004】ある種のピリド〔2,3−d〕ピリミジン
誘導体について、ヒスタミン等の化学伝達物質の遊離抑
制作用や拮抗作用に基づく抗アレルギー作用を有するこ
とが知られている(特開昭63−45279号公報)。
本発明者らは、即効的な気管支拡張作用並びに予防的な
抗アレルギー作用を併せ有する物質に関して研究を続け
た結果、優れた両薬理作用を有する新規なピリド〔2,
3−d〕ピリミジン誘導体を見い出し、本発明を完成し
た。
誘導体について、ヒスタミン等の化学伝達物質の遊離抑
制作用や拮抗作用に基づく抗アレルギー作用を有するこ
とが知られている(特開昭63−45279号公報)。
本発明者らは、即効的な気管支拡張作用並びに予防的な
抗アレルギー作用を併せ有する物質に関して研究を続け
た結果、優れた両薬理作用を有する新規なピリド〔2,
3−d〕ピリミジン誘導体を見い出し、本発明を完成し
た。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、気管
支拡張作用並びに抗アレルギー作用を併せ有し、各種の
アレルギー疾患や気管支喘息等に対する治療・予防剤と
して有用な新規ピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導体
を提供することにある。
支拡張作用並びに抗アレルギー作用を併せ有し、各種の
アレルギー疾患や気管支喘息等に対する治療・予防剤と
して有用な新規ピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導体
を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明ピリド〔2,3−
d〕ピリミジン誘導体は、次の一般式(I)乃至(VII)
で表される化合物である。
d〕ピリミジン誘導体は、次の一般式(I)乃至(VII)
で表される化合物である。
【化8】 〔式中、Ra1及びRb1は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Rc1はアミノ基又はアルキルアミノ基を
表し、Re1はアルキル基を表す。〕
キル基を表し、Rc1はアミノ基又はアルキルアミノ基を
表し、Re1はアルキル基を表す。〕
【0007】
【化9】 〔式中、Ra2及びRb2は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Rc2はアルコキシカルボニル基を表
す。〕
キル基を表し、Rc2はアルコキシカルボニル基を表
す。〕
【0008】
【化10】 〔式中、Rc3はアミノ基、アルキルアミノ基又はベンジ
ルアミノ基を表す。〕
ルアミノ基を表す。〕
【0009】
【化11】 〔式中、Ra4及びRb4は一方が水素でかつ他方がアルキ
ル基を表し、Rc4はアミノ基又はアルキルアミノ基を表
す。〕
ル基を表し、Rc4はアミノ基又はアルキルアミノ基を表
す。〕
【0010】
【化12】 〔式中、Ra5及びRb5は各々異なったアルキル基を表
し、Rc5はアミノ基又はアルキルアミノ基を表す。〕
し、Rc5はアミノ基又はアルキルアミノ基を表す。〕
【0011】
【化13】 〔式中、Ra6は水素又はアルキル基を表し、Rc6はアミ
ノ基、アルキルアミノ基又はベンジルアミノ基を表
す。〕
ノ基、アルキルアミノ基又はベンジルアミノ基を表
す。〕
【0012】
【化14】 〔式中、Ra7及びRb7は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Rc7はアシルアミノ基、アルキルアミノ
基、ベンジルアミノ基又はジアルキルアミノメチレンア
ミノ基を表す。〕
キル基を表し、Rc7はアシルアミノ基、アルキルアミノ
基、ベンジルアミノ基又はジアルキルアミノメチレンア
ミノ基を表す。〕
【0013】上記一般式(I)中、Ra1又はRb1におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキ
ル基が挙げられる。Rc1におけるアルキルアミノ基中の
アルキル基としては、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキル基が挙
げらる。Re1におけるアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、t−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素
数1乃至4のアルキル基が挙げらる。
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキ
ル基が挙げられる。Rc1におけるアルキルアミノ基中の
アルキル基としては、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキル基が挙
げらる。Re1におけるアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、t−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素
数1乃至4のアルキル基が挙げらる。
【0014】上記一般式(II)中、Ra2又はRb2におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキ
ル基が挙げられる。Rd2におけるアルコキシカルボニル
基中のアルコキシ基としては、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、t−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃
至4のアルコキシ基が挙げらる。
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキ
ル基が挙げられる。Rd2におけるアルコキシカルボニル
基中のアルコキシ基としては、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、t−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃
至4のアルコキシ基が挙げらる。
【0015】上記一般式(III)中、Rc3におけるアルキ
ルアミノ基中のアルキル基としては、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4の
アルキル基が挙げらる。
ルアミノ基中のアルキル基としては、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4の
アルキル基が挙げらる。
【0016】上記一般式(IV)中、Ra4又はRb4におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキ
ル基が挙げられる。Rc4におけるアルキルアミノ基中の
アルキル基としては、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキル基が挙
げらる。
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキ
ル基が挙げられる。Rc4におけるアルキルアミノ基中の
アルキル基としては、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキル基が挙
げらる。
【0017】上記一般式(V)中、Ra5又はRb5におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキ
ル基が挙げられる。Rc5におけるアルキルアミノ基中の
アルキル基としては、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキル基が挙
げらる。
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキ
ル基が挙げられる。Rc5におけるアルキルアミノ基中の
アルキル基としては、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキル基が挙
げらる。
【0018】上記一般式(VI)中、Ra6におけるアルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキル基が挙
げられる。Rc6におけるアルキルアミノ基中のアルキル
基としては、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル等の直鎖
又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキル基が挙げらる。
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキル基が挙
げられる。Rc6におけるアルキルアミノ基中のアルキル
基としては、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル等の直鎖
又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキル基が挙げらる。
【0019】上記一般式(VII)中、Ra7又はRb7におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキ
ル基が挙げられる。Rc7におけるアシルアミノ基中のア
シル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、t−ブチリル等の直鎖又は分
枝状の炭素数1乃至4のアシル基及びベンゾイル基が挙
げられ、アルキルアミノ基中のアルキル基としては、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、t−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素
数1乃至4のアルキル基が挙げられ、ジアルキルアミノ
メチレンアミノ基中のアルキル基としては、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、t−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至
4のアルキル基が挙げられる。
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキ
ル基が挙げられる。Rc7におけるアシルアミノ基中のア
シル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、t−ブチリル等の直鎖又は分
枝状の炭素数1乃至4のアシル基及びベンゾイル基が挙
げられ、アルキルアミノ基中のアルキル基としては、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、t−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素
数1乃至4のアルキル基が挙げられ、ジアルキルアミノ
メチレンアミノ基中のアルキル基としては、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、t−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至
4のアルキル基が挙げられる。
【0020】本発明化合物中、特に好ましい化合物は以
下の通りである。 ・5−アミノ−1,3−ジエチル−7−メチルピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物
1) ・1,3−ジエチル−5−イソプロピルアミノ−7−メ
チルピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
(化合物2) ・7−アミノ−1,3−ジエチル−6−エトキシカルボ
ニルピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
(化合物3) ・5−アミノピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4
−ジオン(化合物4) ・5−イソプロピルアミノピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン(化合物5)
下の通りである。 ・5−アミノ−1,3−ジエチル−7−メチルピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物
1) ・1,3−ジエチル−5−イソプロピルアミノ−7−メ
チルピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
(化合物2) ・7−アミノ−1,3−ジエチル−6−エトキシカルボ
ニルピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
(化合物3) ・5−アミノピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4
−ジオン(化合物4) ・5−イソプロピルアミノピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン(化合物5)
【0021】・5−ベンジルアミノピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物6) ・5−アミノ−3−メチルピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン(化合物7) ・5−アミノ−3−エチルピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン(化合物8) ・5−アミノ−1−メチルピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン(化合物9) ・5−アミノ−1−エチルピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン(化合物10) ・5−イソプロピルアミノ−3−メチルピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物11) ・3−エチル−5−イソプロピルアミノピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物12) ・5−イソプロピルアミノ−1−メチルピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物13) ・1−エチル−5−イソプロピルアミノピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物14) ・5−アミノ−3−エチル−1−メチルピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物15)
d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物6) ・5−アミノ−3−メチルピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン(化合物7) ・5−アミノ−3−エチルピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン(化合物8) ・5−アミノ−1−メチルピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン(化合物9) ・5−アミノ−1−エチルピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン(化合物10) ・5−イソプロピルアミノ−3−メチルピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物11) ・3−エチル−5−イソプロピルアミノピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物12) ・5−イソプロピルアミノ−1−メチルピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物13) ・1−エチル−5−イソプロピルアミノピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物14) ・5−アミノ−3−エチル−1−メチルピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物15)
【0022】・5−アミノ−1−エチル−3−メチルピ
リド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合
物16) ・3−エチル−5−イソプロピルアミノ−1−メチルピ
リド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合
物17) ・1−エチル−5−イソプロピルアミノ−3−メチルピ
リド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合
物18) ・5−アミノ−1−ベンジルピリド〔2,3−d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン(化合物19) ・5−アミノ−1−ベンジル−3−メチルピリド〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物20) ・5−アミノ−1−ベンジル−3−エチルピリド〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物21) ・1−ベンジル−5−イソプロピルアミノピリド〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物22) ・1−ベンジル−5−イソプロピルアミノ−3−メチル
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化
合物23) ・1−ベンジル−3−エチル−5−イソプロピルアミノ
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化
合物24) ・1−ベンジル−5−ベンジルアミノピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物25)
リド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合
物16) ・3−エチル−5−イソプロピルアミノ−1−メチルピ
リド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合
物17) ・1−エチル−5−イソプロピルアミノ−3−メチルピ
リド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合
物18) ・5−アミノ−1−ベンジルピリド〔2,3−d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン(化合物19) ・5−アミノ−1−ベンジル−3−メチルピリド〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物20) ・5−アミノ−1−ベンジル−3−エチルピリド〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物21) ・1−ベンジル−5−イソプロピルアミノピリド〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物22) ・1−ベンジル−5−イソプロピルアミノ−3−メチル
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化
合物23) ・1−ベンジル−3−エチル−5−イソプロピルアミノ
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化
合物24) ・1−ベンジル−5−ベンジルアミノピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物25)
【0023】・5−ベンジルアミノ−1,3−ジエチル
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化
合物26) ・1,3−ジエチル−5−イソプロピルアミノピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物2
7) ・5−アセチルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物28) ・5−ベンゾイルアミノ−1,3−ジメチルピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物2
9) ・1,3−ジメチル−5−ジメチルアミノメチレンアミ
ノピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
(化合物30) ・5−アセチルアミノ−1,3−ジエチルピリド〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物31) ・5−ベンゾイルアミノ−1,3−ジエチルピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物3
2) ・1,3−ジエチル−5−ジメチルアミノメチレンアミ
ノピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
(化合物33) ・1,3−ジエチル−5−ホルムアミドピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,3−d〕ピリミジン−2,4−
ジオン(化合物34)
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化
合物26) ・1,3−ジエチル−5−イソプロピルアミノピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物2
7) ・5−アセチルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物28) ・5−ベンゾイルアミノ−1,3−ジメチルピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物2
9) ・1,3−ジメチル−5−ジメチルアミノメチレンアミ
ノピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
(化合物30) ・5−アセチルアミノ−1,3−ジエチルピリド〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物31) ・5−ベンゾイルアミノ−1,3−ジエチルピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン(化合物3
2) ・1,3−ジエチル−5−ジメチルアミノメチレンアミ
ノピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
(化合物33) ・1,3−ジエチル−5−ホルムアミドピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,3−d〕ピリミジン−2,4−
ジオン(化合物34)
【0024】本発明新規ピリド〔2,3−d〕ピリミジ
ン誘導体は、前記一般式(I)乃至(VII)で表される化
合物の薬学的に許容される塩を包含し、例えば、塩酸、
硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシア
ン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン
酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラニル酸、安
息香酸、ケイ皮酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、スルファニル酸等との酸付加塩、或いは
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属又はアルミニウム等
の金属との塩を挙げることができる。
ン誘導体は、前記一般式(I)乃至(VII)で表される化
合物の薬学的に許容される塩を包含し、例えば、塩酸、
硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシア
ン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン
酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラニル酸、安
息香酸、ケイ皮酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、スルファニル酸等との酸付加塩、或いは
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属又はアルミニウム等
の金属との塩を挙げることができる。
【0025】本発明新規ピリド〔2,3−d〕ピリミジ
ン誘導体は、その金属錯化合物を包含し、例えば、亜
鉛、ニッケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が挙げ
られる。これらの塩若しくは金属錯化合物は公知の方法
により、遊離の本発明ピリド〔2,3−d〕ピリミジン
誘導体より製造でき或いは相互に変換できる。また本発
明化合物においてシス−トランス異性体、光学異性体、
配座異性体等の立体異性体が存在する場合、或いは水和
物の状態で存在する場合においても、本発明はそのいず
れの立体異性体及び水和物をも包含する。
ン誘導体は、その金属錯化合物を包含し、例えば、亜
鉛、ニッケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が挙げ
られる。これらの塩若しくは金属錯化合物は公知の方法
により、遊離の本発明ピリド〔2,3−d〕ピリミジン
誘導体より製造でき或いは相互に変換できる。また本発
明化合物においてシス−トランス異性体、光学異性体、
配座異性体等の立体異性体が存在する場合、或いは水和
物の状態で存在する場合においても、本発明はそのいず
れの立体異性体及び水和物をも包含する。
【0026】本発明化合物の製造方法に関しては、特開
昭63−45279号公報記載の方法に従って、或いは
それに準じて製造することができるが、さらに具体的に
本発明化合物の製造方法について、以下の実施例におい
て詳細に示した。
昭63−45279号公報記載の方法に従って、或いは
それに準じて製造することができるが、さらに具体的に
本発明化合物の製造方法について、以下の実施例におい
て詳細に示した。
【0027】
実施例1. (1)3gの1−ベンジル−5−クロロピリド〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオンと1gのアジ化ナト
リウムをジメチルホルムアミド(DMF)30mlに溶
解し、室温で10時間攪拌した。反応液を400mlの
水に加え、析出した結晶を濾取して、乾燥後、150m
lのメタノールに溶解し、0.5gの10%パラジウム
−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌し
た。触媒を除去し、濾液を濃縮後、残渣を1N塩酸に溶
解し、クロロホルムで洗浄後水層を20%水酸化ナトリ
ウムで中和した。析出した結晶をクロロホルムにて抽出
し、有機層を濃縮後、得られた結晶をエチルアセテート
から再結晶して1.5gの化合物19を得た。 融点: 291.5-292 ℃ NMR(DMSO-d6): 5.30(s,2H), 6.40(d,1H), 7.16-7.32(m,
5H), 7.62(bs,1H), 7.90(d,1H), 8.19(bs,1H), 11.45(b
s,1H).
−d〕ピリミジン−2,4−ジオンと1gのアジ化ナト
リウムをジメチルホルムアミド(DMF)30mlに溶
解し、室温で10時間攪拌した。反応液を400mlの
水に加え、析出した結晶を濾取して、乾燥後、150m
lのメタノールに溶解し、0.5gの10%パラジウム
−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌し
た。触媒を除去し、濾液を濃縮後、残渣を1N塩酸に溶
解し、クロロホルムで洗浄後水層を20%水酸化ナトリ
ウムで中和した。析出した結晶をクロロホルムにて抽出
し、有機層を濃縮後、得られた結晶をエチルアセテート
から再結晶して1.5gの化合物19を得た。 融点: 291.5-292 ℃ NMR(DMSO-d6): 5.30(s,2H), 6.40(d,1H), 7.16-7.32(m,
5H), 7.62(bs,1H), 7.90(d,1H), 8.19(bs,1H), 11.45(b
s,1H).
【0028】1−置換−、3−置換−又は1,3−ジ置
換−5−クロロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,
4−ジオンを同様に処理して、以下の化合物を得た。 (化合物9) 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 3.38(s,3H), 6.39(d,1H), 7.58(bs,1H),
7.94(d,1H), 8.16(bs,1H), 11.33(bs,2H). (化合物10) 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 1.13(t,3H), 4.12(q,2H), 6.39(d,1H),
7.57(bs,1H), 7.95(d,1H), 8.17(bs,1H), 11.32(bs,1
H). (化合物15) 融点: 211-212 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.14(t,3H), 3.46(s,3H), 3.91(q,2H),
6.42(d,1H), 7.62(bs,1H), 7.95(d,1H), 8.26(bs,1H). (化合物16) 融点: 246-247 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.16(t,3H), 3.24(s,3H), 4.20(q,2H),
6.42(d,1H), 7.60(bs,1H), 7.96(d,1H), 8.25(bs,1H). (化合物20) 融点: 187-188 ℃ NMR(DMSO-d6): 3.26(s,3H), 5.37(s,2H), 6.44(d,1H),
7.16-7.33(m,5H), 7.66(bs,1H), 7.92(d,1H), 8.23(bs,
1H). (化合物21) 融点: 187-188 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.15(t,3H), 3.93(q,2H), 5.37(s,2H),
6.45(d,1H), 7.16-7.3(m,5H), 7.68(bs,1H), 7.90(d,1
H), 8.29(bs,1H).
換−5−クロロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,
4−ジオンを同様に処理して、以下の化合物を得た。 (化合物9) 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 3.38(s,3H), 6.39(d,1H), 7.58(bs,1H),
7.94(d,1H), 8.16(bs,1H), 11.33(bs,2H). (化合物10) 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 1.13(t,3H), 4.12(q,2H), 6.39(d,1H),
7.57(bs,1H), 7.95(d,1H), 8.17(bs,1H), 11.32(bs,1
H). (化合物15) 融点: 211-212 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.14(t,3H), 3.46(s,3H), 3.91(q,2H),
6.42(d,1H), 7.62(bs,1H), 7.95(d,1H), 8.26(bs,1H). (化合物16) 融点: 246-247 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.16(t,3H), 3.24(s,3H), 4.20(q,2H),
6.42(d,1H), 7.60(bs,1H), 7.96(d,1H), 8.25(bs,1H). (化合物20) 融点: 187-188 ℃ NMR(DMSO-d6): 3.26(s,3H), 5.37(s,2H), 6.44(d,1H),
7.16-7.33(m,5H), 7.66(bs,1H), 7.92(d,1H), 8.23(bs,
1H). (化合物21) 融点: 187-188 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.15(t,3H), 3.93(q,2H), 5.37(s,2H),
6.45(d,1H), 7.16-7.3(m,5H), 7.68(bs,1H), 7.90(d,1
H), 8.29(bs,1H).
【0029】(2)5gの5−クロロ−1,3−ジエチ
ルピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオンと
3.5gのイソプロピルアミンをDMF70mlに溶解
し、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水に加え、析
出した結晶を濾取して、乾燥後、シリカゲルカラムで精
製して4.9gの化合物27を得た。 融点: 118-119 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.12(t,3H), 1.18 (t,3H), 1.22(d,6H),
3.75-3.88(m,1H), 3.85(q,2H), 4.21(q,2H), 6.41(d,1
H), 7.96(d,1H), 8.91(d,1H), 11.47(bs,1H).
ルピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオンと
3.5gのイソプロピルアミンをDMF70mlに溶解
し、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水に加え、析
出した結晶を濾取して、乾燥後、シリカゲルカラムで精
製して4.9gの化合物27を得た。 融点: 118-119 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.12(t,3H), 1.18 (t,3H), 1.22(d,6H),
3.75-3.88(m,1H), 3.85(q,2H), 4.21(q,2H), 6.41(d,1
H), 7.96(d,1H), 8.91(d,1H), 11.47(bs,1H).
【0030】1−置換−、3−置換−又は1,3−ジ置
換−5−クロロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,
4−ジオンと種々の置換アミン類を反応させ、同様の方
法で以下の化合物を得た。 (化合物26) 融点: 111-112 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.15(t,3H), 1.17(t,3H), 3.93(q,2H),
4.21(q,2H), 4.56(d,2H), 6.45(d,1H), 7.2-7.4(m,5H),
8.05(d,1H), 9.57(t,1H). (化合物13) 融点: 215.8-216.6 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.22(d,6H), 3.39(s,3H), 3.81(dq,1H),
6.48(d,1H), 8.06(d,1H), 8.99(d,1H), 11.45(bs,1H). (化合物14) 融点: 227-228 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.14(t,3H), 1.21(d,6H), 3.82(dq,1H),
4.13(q,2H), 6.48(d,1H), 8.07(d,1H), 9.00(d,1H), 1
1.43(bs,1H). (化合物17) 融点: 141.0-141.5 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.14(t,3H), 1.23(d,6H), 3.47(s,3H),
3.84(dq,1H), 3.92(q,2H), 6.52(d,1H), 8.08(d,1H),
9.10(d,1H). (化合物18) 融点: 95-96.5 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.16(t,3H), 1.23(d,6H), 3.24(s,3H),
3.84(dq,1H), 4.21(q,2H), 6.51(d,1H), 8.08(d,1H),
9.10(d,1H).
換−5−クロロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,
4−ジオンと種々の置換アミン類を反応させ、同様の方
法で以下の化合物を得た。 (化合物26) 融点: 111-112 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.15(t,3H), 1.17(t,3H), 3.93(q,2H),
4.21(q,2H), 4.56(d,2H), 6.45(d,1H), 7.2-7.4(m,5H),
8.05(d,1H), 9.57(t,1H). (化合物13) 融点: 215.8-216.6 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.22(d,6H), 3.39(s,3H), 3.81(dq,1H),
6.48(d,1H), 8.06(d,1H), 8.99(d,1H), 11.45(bs,1H). (化合物14) 融点: 227-228 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.14(t,3H), 1.21(d,6H), 3.82(dq,1H),
4.13(q,2H), 6.48(d,1H), 8.07(d,1H), 9.00(d,1H), 1
1.43(bs,1H). (化合物17) 融点: 141.0-141.5 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.14(t,3H), 1.23(d,6H), 3.47(s,3H),
3.84(dq,1H), 3.92(q,2H), 6.52(d,1H), 8.08(d,1H),
9.10(d,1H). (化合物18) 融点: 95-96.5 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.16(t,3H), 1.23(d,6H), 3.24(s,3H),
3.84(dq,1H), 4.21(q,2H), 6.51(d,1H), 8.08(d,1H),
9.10(d,1H).
【0031】(化合物22) 融点: 205-206 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.22(d,6H), 3.82(m,1H), 5.31(s,2H),
6.49(d,1H), 7.16-7.33(m,5H), 8.02(d,1H), 9.01(d,1
H), 11.56(bs,1H). (化合物23) 融点: 128-129 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.23(d,6H), 3.26(s,3H), 3.84(dq,1H),
5.39(s,2H), 6.52(d,1H), 7.15-7.33(m,5H), 8.04(d,1
H), 9.12(d,1H). (化合物24) 融点: 136-137 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.15(t,3H), 1.23(d,6H), 3.84(dq,1H),
3.94(q,2H), 5.39(s,2H), 6.52(d,1H), 7.15-7.3(m,5
H), 8.03(d,1H), 9.13(d,1H). (化合物25) 融点: 223.4-224.6 ℃ NMR(DMSO-d6): 4.57(d,2H), 5.31(s,2H), 6.44(d,1H),
7.16-7.42(m,10H), 7.99(d,1H), 9.49(t,1H), 11.59(b
s,1H).
6.49(d,1H), 7.16-7.33(m,5H), 8.02(d,1H), 9.01(d,1
H), 11.56(bs,1H). (化合物23) 融点: 128-129 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.23(d,6H), 3.26(s,3H), 3.84(dq,1H),
5.39(s,2H), 6.52(d,1H), 7.15-7.33(m,5H), 8.04(d,1
H), 9.12(d,1H). (化合物24) 融点: 136-137 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.15(t,3H), 1.23(d,6H), 3.84(dq,1H),
3.94(q,2H), 5.39(s,2H), 6.52(d,1H), 7.15-7.3(m,5
H), 8.03(d,1H), 9.13(d,1H). (化合物25) 融点: 223.4-224.6 ℃ NMR(DMSO-d6): 4.57(d,2H), 5.31(s,2H), 6.44(d,1H),
7.16-7.42(m,10H), 7.99(d,1H), 9.49(t,1H), 11.59(b
s,1H).
【0032】(化合物28) 融点: 196-197 ℃. (化合物29) 融点: 243-244 ℃. (化合物30) 融点: 149-150 ℃. (化合物31) 融点: 141-142 ℃. (化合物32) 融点: 191-192 ℃. (化合物33) 融点: 100-101 ℃. (化合物34) 融点: 163-164 ℃.
【0033】実施例2.7.5gの化合物46と1gの
10%パラジウム−炭素を600mlの酢酸に加え、5
0℃で15時間攪拌した。反応液に活性炭を加え、30
分間加熱還流後、不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。残
渣にエタノールを加え、結晶を濾取し乾燥して5gの化
合物5を得た。 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 1.21(d,6H), 3.78(dq,1H), 6.39(d,1H),
7.94(d,1H), 8.79(d,1H), 11.18(bs,2H).
10%パラジウム−炭素を600mlの酢酸に加え、5
0℃で15時間攪拌した。反応液に活性炭を加え、30
分間加熱還流後、不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。残
渣にエタノールを加え、結晶を濾取し乾燥して5gの化
合物5を得た。 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 1.21(d,6H), 3.78(dq,1H), 6.39(d,1H),
7.94(d,1H), 8.79(d,1H), 11.18(bs,2H).
【0034】化合物19、20、21、23、24及び
25を同様に処理して、以下の化合物を得た。 (化合物4) 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 6.30(d,1H), 7.50(bs,1H), 7.84(d,1H),
8.01(bs,1H), 11.69(bs,2H). (化合物7) 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 3.17(s,3H), 6.34(d,1H), 7.55(bs,1H),
7.83(d,1H), 8.09(bs,1H). (化合物8) 融点 :>300℃ NMR(DMSO-d6): 1.11(t,3H), 3.85(q,2H), 6.33(d,1H),
7.55(bs,1H), 7.83(d,1H), 8.10(bs,1H), 11.38(bs,1
H). (化合物11) 融点: 240.5-241 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.22(d,6H), 3.17(s,3H), 3.81(dq,1H),
6.41(d,1H), 7.96(d,1H), 8.90(d,1H), 11.48(bs,1H). (化合物12) 融点: 249.5-250 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.16(t,3H), 1.22(d,6H), 3.8(dq,1H),
3.85(q,2H), 6.41(d,1H), 7.96(d,1H), 8.9(d,1H). (化合物6) 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 4.54(d,2H), 6.34(d,1H), 7.22-7.42(m,
5H), 7.92(d,1H), 9.27(t,1H), 11.21(bs,1H), 11.25(b
s,1H).
25を同様に処理して、以下の化合物を得た。 (化合物4) 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 6.30(d,1H), 7.50(bs,1H), 7.84(d,1H),
8.01(bs,1H), 11.69(bs,2H). (化合物7) 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 3.17(s,3H), 6.34(d,1H), 7.55(bs,1H),
7.83(d,1H), 8.09(bs,1H). (化合物8) 融点 :>300℃ NMR(DMSO-d6): 1.11(t,3H), 3.85(q,2H), 6.33(d,1H),
7.55(bs,1H), 7.83(d,1H), 8.10(bs,1H), 11.38(bs,1
H). (化合物11) 融点: 240.5-241 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.22(d,6H), 3.17(s,3H), 3.81(dq,1H),
6.41(d,1H), 7.96(d,1H), 8.90(d,1H), 11.48(bs,1H). (化合物12) 融点: 249.5-250 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.16(t,3H), 1.22(d,6H), 3.8(dq,1H),
3.85(q,2H), 6.41(d,1H), 7.96(d,1H), 8.9(d,1H). (化合物6) 融点: >300℃ NMR(DMSO-d6): 4.54(d,2H), 6.34(d,1H), 7.22-7.42(m,
5H), 7.92(d,1H), 9.27(t,1H), 11.21(bs,1H), 11.25(b
s,1H).
【0035】実施例3. (1)前記の実施例1(1)における1−ベンジル−5
−クロロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オンの代わりに、1,3−ジエチル−7−メチル−5−
(p−トルエンスルホニルオキシ)ピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオンを用いて、実施例1
(1)と同様の反応を行って化合物1を得た。 融点: 198.5-199.0 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.13(t,3H), 1.16(t,3H), 2.27(s,3H),
3.91(q,2H), 4.19(q,2H), 6.28(s,1H), 7.48(bs,1H),
8.16(bs,1H).
−クロロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オンの代わりに、1,3−ジエチル−7−メチル−5−
(p−トルエンスルホニルオキシ)ピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオンを用いて、実施例1
(1)と同様の反応を行って化合物1を得た。 融点: 198.5-199.0 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.13(t,3H), 1.16(t,3H), 2.27(s,3H),
3.91(q,2H), 4.19(q,2H), 6.28(s,1H), 7.48(bs,1H),
8.16(bs,1H).
【0036】(2)前記の実施例1(2)において、5
−クロロ−1,3−ジエチルピリド〔2,3−d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオンの代わりに、1,3−ジエチル
−7−メチル−5−(p−トルエンスルホニルオキシ)
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオンを用
いて、実施例1(2)と同様の反応を行って化合物2を
得た。 融点: 92-93 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.13(t,3H), 1.16(t,3H), 1.22(d,6H),
2.34(s,3H), 3.82(dq,1H), 3.91(q,2H), 4.20(q,2H),
6.40(s,1H), 8.99(d,1H).
−クロロ−1,3−ジエチルピリド〔2,3−d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオンの代わりに、1,3−ジエチル
−7−メチル−5−(p−トルエンスルホニルオキシ)
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオンを用
いて、実施例1(2)と同様の反応を行って化合物2を
得た。 融点: 92-93 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.13(t,3H), 1.16(t,3H), 1.22(d,6H),
2.34(s,3H), 3.82(dq,1H), 3.91(q,2H), 4.20(q,2H),
6.40(s,1H), 8.99(d,1H).
【0037】実施例4.3.0gの6−アミノ−1,3
−ジエチルウラシルと3.4gのエチル2−エトキシメ
チレン−2−シアノアセテートを、アルゴン雰囲気下1
70℃で1時間攪拌した。冷却後メタノールを加え結晶
を濾取し、乾燥して得られた混合物をフラシュカラムで
精製した後エタノールから再結晶して化合物3を得た。 融点: 203-204.5 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.13(t,3H), 1.20(t,3H), 1.34(t,3H),
3.89(q,2H), 4.16(q,2H), 4.29(q,2H), 7.98(bs,1H),
8.12(bs,1H), 8.52(s,1H).
−ジエチルウラシルと3.4gのエチル2−エトキシメ
チレン−2−シアノアセテートを、アルゴン雰囲気下1
70℃で1時間攪拌した。冷却後メタノールを加え結晶
を濾取し、乾燥して得られた混合物をフラシュカラムで
精製した後エタノールから再結晶して化合物3を得た。 融点: 203-204.5 ℃ NMR(DMSO-d6): 1.13(t,3H), 1.20(t,3H), 1.34(t,3H),
3.89(q,2H), 4.16(q,2H), 4.29(q,2H), 7.98(bs,1H),
8.12(bs,1H), 8.52(s,1H).
【0038】
【作用】次に本発明新規ピリド〔2,3−d〕ピリミジ
ン誘導体の薬理作用について詳細に説明する。 (1)気管支拡張作用 モルモットを放血致死させ、気管を摘出し、気管軟骨に
沿って切開した幅約1mmの気管切片の4つを絹糸にて
連結したものを気管平滑筋標本とした。標本はタイロー
ド液を満たし、酸素95%と二酸化炭素5%の混合ガス
を通気した5mlのマグヌス槽内(31℃)に約0.5g
の張力を負荷して懸垂した。0.5〜1時間放置してベ
ースラインが安定となった後、ヒスタミン二塩酸塩を作
用させ、その等張性収縮をアイソトニック・トランスデ
ューサーを介して記録した。
ン誘導体の薬理作用について詳細に説明する。 (1)気管支拡張作用 モルモットを放血致死させ、気管を摘出し、気管軟骨に
沿って切開した幅約1mmの気管切片の4つを絹糸にて
連結したものを気管平滑筋標本とした。標本はタイロー
ド液を満たし、酸素95%と二酸化炭素5%の混合ガス
を通気した5mlのマグヌス槽内(31℃)に約0.5g
の張力を負荷して懸垂した。0.5〜1時間放置してベ
ースラインが安定となった後、ヒスタミン二塩酸塩を作
用させ、その等張性収縮をアイソトニック・トランスデ
ューサーを介して記録した。
【0039】被験薬の気管支拡張作用の検討は、収縮剤
による持続的収縮反応に対する弛緩作用を指標にした。
すなわち、10-4Mのヒスタミン二塩酸塩による平滑筋
の持続的収縮反応が一定に達した後、被験薬を10-5M
濃度で作用させ、持続的収縮高に対する弛緩率を求め、
この弛緩率の強さで活性を評価した。ヒスタミン二塩酸
塩を作用させたときの収縮気管支平滑筋の長さで、被験
薬を作用させ弛緩した長さを除した値を弛緩率とした。
による持続的収縮反応に対する弛緩作用を指標にした。
すなわち、10-4Mのヒスタミン二塩酸塩による平滑筋
の持続的収縮反応が一定に達した後、被験薬を10-5M
濃度で作用させ、持続的収縮高に対する弛緩率を求め、
この弛緩率の強さで活性を評価した。ヒスタミン二塩酸
塩を作用させたときの収縮気管支平滑筋の長さで、被験
薬を作用させ弛緩した長さを除した値を弛緩率とした。
【0040】以下の表1に実験結果の一例を示す。
【表1】
【0041】(2)抗アレルギー作用 本発明化合物の抗アレルギー作用をラット受身皮膚アナ
フィラキシー(PCA)反応により評価した。背部を刈
毛した一群6匹のウイスター系雄性ラット(6週令)の
背部皮内4カ所に、生理食塩水で希釈した抗DNP−A
sc溶液を投与することにより受動感作した。被検薬を
経口投与した1時間後、DNP−Asc溶液(5mg/
ml)と2%エバンスブルー溶液の当量混合物を静脈内
投与してPCA反応を惹起させた。30分後に断頭放血
して屠殺し、青色斑部分を切取り、その漏出色素量を測
定した。即ち、2N水酸化カリウム水溶液で皮膚を溶解
させ、2Nリン酸水溶液、アセトンを加えて遠心分離
後、得られた上清の620nmにおける吸光度により色
素量を測定し、色素漏出の抑制率を求めた。その結果、
本発明化合物20mg/kgの経口投与群において、対
照群と比較して有為な色素漏出の抑制作用が観察され
た。
フィラキシー(PCA)反応により評価した。背部を刈
毛した一群6匹のウイスター系雄性ラット(6週令)の
背部皮内4カ所に、生理食塩水で希釈した抗DNP−A
sc溶液を投与することにより受動感作した。被検薬を
経口投与した1時間後、DNP−Asc溶液(5mg/
ml)と2%エバンスブルー溶液の当量混合物を静脈内
投与してPCA反応を惹起させた。30分後に断頭放血
して屠殺し、青色斑部分を切取り、その漏出色素量を測
定した。即ち、2N水酸化カリウム水溶液で皮膚を溶解
させ、2Nリン酸水溶液、アセトンを加えて遠心分離
後、得られた上清の620nmにおける吸光度により色
素量を測定し、色素漏出の抑制率を求めた。その結果、
本発明化合物20mg/kgの経口投与群において、対
照群と比較して有為な色素漏出の抑制作用が観察され
た。
【0042】
【効果】以上の薬理実験の結果から明らかなように、本
発明新規ピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導体は優れ
た気管支拡張作用及び抗アレルギー作用を併せ有する。
このように本発明化合物は、ヒスタミン等の化学伝達物
質が関与する喘息症状の発症を抑え予防できることに加
え、収縮した気管平滑筋に直接的に作用して弛緩させ、
喘息発作時の呼吸困難症状をやわらげる即効的な治療に
も用いることができ、アレルギー性喘息のみならず、内
因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息等の種々の気管支喘息
の治療に用いることができる。従って、本発明ピリド
〔2,3−d〕ピリミジン誘導体は、アレルギー性鼻
炎、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹、アレルギー性皮膚疾
患等の各種アレルギー疾患や気管支喘息等に対する薬剤
として非常に有用性が高いものである。
発明新規ピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導体は優れ
た気管支拡張作用及び抗アレルギー作用を併せ有する。
このように本発明化合物は、ヒスタミン等の化学伝達物
質が関与する喘息症状の発症を抑え予防できることに加
え、収縮した気管平滑筋に直接的に作用して弛緩させ、
喘息発作時の呼吸困難症状をやわらげる即効的な治療に
も用いることができ、アレルギー性喘息のみならず、内
因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息等の種々の気管支喘息
の治療に用いることができる。従って、本発明ピリド
〔2,3−d〕ピリミジン誘導体は、アレルギー性鼻
炎、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹、アレルギー性皮膚疾
患等の各種アレルギー疾患や気管支喘息等に対する薬剤
として非常に有用性が高いものである。
【0043】
【実施例】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しく
は希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の
如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投
与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方
することができる。処方にあたっては、本発明化合物を
その薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、本発明
化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いることが
でき、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
は希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の
如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投
与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方
することができる。処方にあたっては、本発明化合物を
その薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、本発明
化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いることが
でき、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【0044】経口投与製剤としては、そのまま或いは適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【0045】注射剤としては、水性溶剤又は非水性溶
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすること
ができる。また患者の状態や疾患の種類に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形、例えば吸入剤、エアゾー
ル剤、坐剤、軟膏、パップ剤、点眼剤等に適宜製剤化す
ることが可能である。
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすること
ができる。また患者の状態や疾患の種類に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形、例えば吸入剤、エアゾー
ル剤、坐剤、軟膏、パップ剤、点眼剤等に適宜製剤化す
ることが可能である。
【0046】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般の成人に対して通常1日に1
乃至1000mg、好ましくは5乃至500mgを1回
乃至数回に分けて経口投与することができる。また注射
剤等の非経口投与の場合、吸収等の影響により、前記経
口投与量の3乃至10分の1の用量レベルの投与量が好
ましい。
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般の成人に対して通常1日に1
乃至1000mg、好ましくは5乃至500mgを1回
乃至数回に分けて経口投与することができる。また注射
剤等の非経口投与の場合、吸収等の影響により、前記経
口投与量の3乃至10分の1の用量レベルの投与量が好
ましい。
Claims (7)
- 【請求項1】 一般式(I)で表されるピリド〔2,3
−d〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。 【化1】 〔式中、Ra1及びRb1は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Rc1はアミノ基又はアルキルアミノ基を
表し、Re1はアルキル基を表す。〕 - 【請求項2】 一般式(II)で表されるピリド〔2,3
−d〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。 【化2】 〔式中、Ra2及びRb2は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Rd2はアルコキシカルボニル基を表
す。〕 - 【請求項3】 一般式(III)で表されるピリド〔2,3
−d〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。 【化3】 〔式中、Rc3はアミノ基、アルキルアミノ基又はベンジ
ルアミノ基を表す。〕 - 【請求項4】 一般式(IV)で表されるピリド〔2,3
−d〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。 【化4】 〔式中、Ra4及びRb4は一方が水素でかつ他方がアルキ
ル基を表し、Rc4はアミノ基又はアルキルアミノ基を表
す。〕 - 【請求項5】 一般式(V)で表されるピリド〔2,3
−d〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。 【化5】 〔式中、Ra5及びRb5は各々異なったアルキル基を表
し、Rc5はアミノ基又はアルキルアミノ基を表す。〕 - 【請求項6】 一般式(VI)で表されるピリド〔2,3
−d〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。 【化6】 〔式中、Ra6は水素又はアルキル基を表し、Rc6はアミ
ノ基、アルキルアミノ基又はベンジルアミノ基を表
す。〕 - 【請求項7】 一般式(VII)で表されるピリド〔2,3
−d〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。 【化7】 〔式中、Ra7及びRb7は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Rc7はアシルアミノ基、アルキルアミノ
基、ベンジルアミノ基又はジアルキルアミノメチレンア
ミノ基を表す。〕
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6159324A JPH083165A (ja) | 1994-06-17 | 1994-06-17 | ピリドピリミジン誘導体 |
US08/490,297 US5776942A (en) | 1994-06-17 | 1995-06-14 | Bronchodilating pyrido 2,3-d!pyrimidine derivatives |
CA002151971A CA2151971A1 (en) | 1994-06-17 | 1995-06-16 | Remedy for bronchial asthma |
KR1019950016049A KR960000225A (ko) | 1994-06-17 | 1995-06-16 | 기관지천식 치료제 |
CN 95107046 CN1120436A (zh) | 1994-06-17 | 1995-06-16 | 支气管哮喘治疗药 |
AU21752/95A AU694958B2 (en) | 1994-06-17 | 1995-06-16 | A remedy for bronchial asthma |
EP95109391A EP0696590A1 (en) | 1994-06-17 | 1995-06-16 | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use as anti-asthma agents |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6159324A JPH083165A (ja) | 1994-06-17 | 1994-06-17 | ピリドピリミジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH083165A true JPH083165A (ja) | 1996-01-09 |
Family
ID=15691324
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6159324A Pending JPH083165A (ja) | 1994-06-17 | 1994-06-17 | ピリドピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH083165A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100377788B1 (ko) * | 2000-12-29 | 2003-03-26 | 씨제이 주식회사 | 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
KR100377787B1 (ko) * | 2000-12-29 | 2003-03-26 | 씨제이 주식회사 | 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
-
1994
- 1994-06-17 JP JP6159324A patent/JPH083165A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100377788B1 (ko) * | 2000-12-29 | 2003-03-26 | 씨제이 주식회사 | 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
KR100377787B1 (ko) * | 2000-12-29 | 2003-03-26 | 씨제이 주식회사 | 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040401 |