JPH0829404A - Pseudo moving layer type chromatographic separation method for optical isomer - Google Patents
Pseudo moving layer type chromatographic separation method for optical isomerInfo
- Publication number
- JPH0829404A JPH0829404A JP6160428A JP16042894A JPH0829404A JP H0829404 A JPH0829404 A JP H0829404A JP 6160428 A JP6160428 A JP 6160428A JP 16042894 A JP16042894 A JP 16042894A JP H0829404 A JPH0829404 A JP H0829404A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- optically active
- chromatographic separation
- polysaccharide
- carrier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】この発明は光学異性体の擬似移動
層式クロマト分離法に関し、更に詳しくは、広い範囲の
溶剤を溶離液として選択可能であり、連続的かつ効率的
に、光学異性体を光学分割することのできる光学異性体
の擬似移動層式クロマト分離法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a pseudo moving bed chromatographic separation method for optical isomers, and more specifically, a wide range of solvents can be selected as an eluent, and the optical isomers can be continuously and efficiently prepared. The present invention relates to a pseudo moving bed chromatographic separation method of optical isomers capable of optically resolving
【０００２】[0002]
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、二種以上の成分を含有する異性体混合物等の原料中
から、必要な成分を分離する工業的な方法としては、ク
ロマトグラフ法が広く採用されている。2. Description of the Related Art Conventionally, a chromatographic method has been widely used as an industrial method for separating necessary components from a raw material such as an isomer mixture containing two or more components. Has been adopted.
【０００３】特に、擬似移動層式のクロマトグラフ法
は、使用する溶離液量が回分方式のクロマトグラフ法に
比べて少ないこと、および連続的に成分の分離が可能で
あること等の理由から工業的規模での分離に有利な分離
法として知られている。In particular, the pseudo moving bed type chromatographic method is industrially used because the amount of the eluent used is smaller than that of the batch type chromatographic method and the components can be continuously separated. It is known as a separation method advantageous for separation on a physical scale.
【０００４】クロマトグラフ法により光学異性体混合物
から目的とする光学異性体を分離する場合には、充填剤
として光学分割用充填剤が採用される。このような充填
剤として、シリカゲルに多糖誘導体を担持させてなる充
填剤が有用であることが知られている（Ｙ．ＯＫＡＭＯ
ＴＯ，Ｍ．ＫＡＷＡＳＨＩＭＡ ａｎｄ Ｋ．ＨＡＴＡ
ＤＡ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；１０６，５３５
７，１９８４）。When a desired optical isomer is separated from a mixture of optical isomers by a chromatographic method, a filler for optical resolution is adopted as the filler. As such a filler, it is known that a filler obtained by supporting a polysaccharide derivative on silica gel is useful (Y. OKAMO.
TO, M. KAWASHIMA and K.K. HATA
DA, J. Am. Chem. Soc. ; 106, 535
7, 1984).
【０００５】しかしながら、これらの充填剤は、シリカ
ゲルに多糖誘導体を単にコーティングにより担持させた
ものであり、耐溶剤性が悪く、溶離液として選択可能な
溶剤または溶剤の濃度等が制限されていた。However, these fillers are prepared by simply supporting a polysaccharide derivative on silica gel by coating, and have poor solvent resistance, so that the solvent or the concentration of the solvent that can be selected as an eluent is limited.
【０００６】したがって、前述したように有利な分離法
として知られている擬似移動層式のクロマトグラフ法を
採用しても、試料の溶解度が低く分離効率が低いという
問題があった。Therefore, even if the pseudo moving bed type chromatographic method, which is known as an advantageous separation method as described above, is adopted, there is a problem that the solubility of the sample is low and the separation efficiency is low.
【０００７】この発明は上記事情に基づいてなされたも
のである。すなわち、この発明の目的は、上記課題を解
決することにある。また、この発明の目的は、効率的か
つ連続的に光学異性体混合物を光学分割することができ
る光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法を提供する
ことにある。この発明の目的は、耐溶剤性の大きな光学
分割用充填剤を使用して効率的に光学分割することので
きる光学異性体の分離方法を提供することにある。The present invention has been made based on the above circumstances. That is, an object of the present invention is to solve the above problems. Another object of the present invention is to provide a pseudo moving bed chromatographic separation method for optical isomers, which can efficiently and continuously perform optical resolution of an optical isomer mixture. An object of the present invention is to provide a method for separating optical isomers that can be efficiently resolved by using a filler for optical resolution having high solvent resistance.
【０００８】[0008]
【前記課題を解決するための手段】この発明者が前記課
題を解決すべく鋭意研究した結果、多糖誘導体等の光学
活性な化合物を、その優れた性質を損なわせることなく
担体に担持させてなる充填剤を、擬似移動層式クロマト
分離法における光学分割用充填剤として採用することに
より、効率的かつ連続的に光学異性体混合物を光学分割
することができることを見出してこの発明を完成した。[Means for Solving the Problems] As a result of intensive studies by the present inventors to solve the problems, an optically active compound such as a polysaccharide derivative is supported on a carrier without impairing its excellent properties. The present invention has been completed by finding that a packing material can be used as a packing material for optical resolution in a simulated moving bed chromatographic separation method to efficiently and continuously perform optical resolution of a mixture of optical isomers.
【０００９】この発明の第１の態様は、光学分割用充填
剤が充填された複数のカラムを無端状に連結して循環流
路を形成し、循環ポンプ等を用いてこの循環流路内で流
体を一方向に強制循環させ、この循環流路内に光学異性
体含有原液および溶離液を導入し、同時に弱吸着成分に
富む溶液および強吸着成分に富む溶液を抜き出し、カラ
ム内に導入される流体の導入口およびカラムから抜き出
される流体の抜き出し口を、循環している流体の流れ方
向に沿って交互に配置し、かつ、カラムを循環している
流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口の位置を
間欠的に移動させるように構成した擬似移動層式クロマ
ト分離装置を使用した光学異性体の分離方法において、
前記光学分割用充填剤として、担体に光学活性な化合物
を化学結合させてなる粒子を使用することを特徴とする
光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法であり、この
発明の第２態様は、前記第１の態様において、前記光学
活性な化合物が、多糖誘導体である光学異性体の擬似移
動層式クロマト分離法であり、この発明の第３の態様
は、前記第２の態様において、前記多糖誘導体が、多糖
エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体
である光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法であ
り、この発明の第４の態様は、前記第２または第３の態
様において、前記多糖誘導体が、多糖における水酸基ま
たはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記式
化１、化２、化３または化４のいずれかで示される原子
団の少なくとも一種と置換してなる光学異性体の擬似移
動層式クロマト分離法であり、In a first aspect of the present invention, a plurality of columns filled with a filler for optical resolution are connected endlessly to form a circulation channel, and a circulation pump or the like is used to form a circulation channel in the circulation channel. The fluid is forcedly circulated in one direction, and the optical isomer-containing stock solution and the eluent are introduced into this circulation channel, and at the same time, the solution rich in weakly adsorbed components and the solution rich in strongly adsorbed components are extracted and introduced into the column. The fluid inlets and the fluid outlets to be withdrawn from the column are alternately arranged along the flow direction of the circulating fluid, and the inlets and the outlets are disposed in the flow direction of the fluid circulating through the column. In the method for separating optical isomers using a simulated moving bed chromatographic separation device configured to move the position of the mouth intermittently,
A particle size obtained by chemically bonding an optically active compound to a carrier is used as the filler for optical resolution, which is a pseudo moving layer chromatographic separation method for optical isomers, and the second aspect of the present invention is In the first aspect, the optically active compound is a simulated moving bed chromatographic separation method of optical isomers that are polysaccharide derivatives, and the third aspect of the present invention is the same as the second aspect, The polysaccharide derivative is a pseudo moving bed chromatographic separation method of optical isomers, which is a polysaccharide ester derivative and / or a polysaccharide carbamate derivative, and a fourth aspect of the present invention is the same as the polysaccharide according to the second or third aspect. The derivative has at least one of the atomic groups represented by the following formulas 1, 2, 3, or 4 in which a part or all of the hydrogen atoms on the hydroxyl group or amino group in the polysaccharide are A simulated moving bed chromatographic separation of the optical isomers obtained by conversion,
【００１０】[0010]
【化１】 Embedded image
【００１１】[0011]
【化２】 Embedded image
【００１２】[0012]
【化３】 Embedded image
【００１３】[0013]
【化４】 [Chemical 4]
【００１４】（ただし、式中、Ｒはヘテロ原子を含んで
も良い芳香族炭化水素基であり、非置換であっても、ま
たは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のア
ルコキシル基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、シア
ノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアシル基、炭素数
１〜８のアシルオキシ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜
１２のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及
び炭素数１〜８のジアルキルアミノ基よりなる群から選
択される少なくとも一種の基もしくは原子によって置換
されていても良い。Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であ
り、二重結合または三重結合を含んでいても良い。） この発明の第５の態様は、前記第１〜４のいずれかの態
様において、前記担体に光学活性な化合物を化学結合さ
せてなる粒子は、粒子径が１０〜１，０００μｍであ
り、細孔径が６０〜５，０００Åであり、比表面積が
０．５〜３００ｍ2／ｇである光学異性体の擬似移動層
式クロマト分離法である。(In the formula, R is an aromatic hydrocarbon group which may contain a hetero atom, which may be unsubstituted or may be an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms. , A C1-12 alkylthio group, a cyano group, a halogen atom, a C1-8 acyl group, a C1-8 acyloxy group, a hydroxyl group, a C1
It may be substituted with at least one group or atom selected from the group consisting of 12 alkoxycarbonyl groups, nitro groups, amino groups and dialkylamino groups having 1 to 8 carbon atoms. X is a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms and may contain a double bond or a triple bond. According to a fifth aspect of the present invention, in any one of the first to fourth aspects, the particles obtained by chemically bonding the optically active compound to the carrier have a particle diameter of 10 to 1,000 μm, This is a simulated moving bed chromatographic separation method for optical isomers having a pore size of 60 to 5,000 Å and a specific surface area of 0.5 to 300 m 2 / g.
【００１５】以下、この発明について詳細に説明するこ
の発明において光学分割の対象となる光学異性体混合物
としては、ラセミ体または不斉合成法で調製された一方
の光学異性体を過剰に含有する混合物等を挙げることが
できる。The optical isomer mixture to be subjected to the optical resolution in the present invention, which will be described in detail below, is a racemic mixture or a mixture containing an excess of one optical isomer prepared by an asymmetric synthesis method. Etc. can be mentioned.
【００１６】この発明においては、担体に光学活性な化
合物を化学結合させてなる粒子を、光学分割用充填剤と
して使用する。In the present invention, particles obtained by chemically bonding an optically active compound to a carrier are used as a filler for optical resolution.
【００１７】前記光学活性な化合物としては、タンパク
質、タンパク質誘導体、多糖、多糖誘導体、光学活性な
（メタ）アクリル酸エステル、光学活性なポリ（メタ）
アクリル酸エステル、光学活性な（メタ）アクリルアミ
ド、光学活性なポリ（メタ）アクリルアミド、光学活性
なアミノ酸および光学活性なアミノ酸誘導体等を挙げる
ことができる。これらの中でも、多糖誘導体が、広い範
囲の化合物を光学分割の対象とすることができ、負荷量
が多く、また製造も容易であることから好ましい。Examples of the optically active compound include proteins, protein derivatives, polysaccharides, polysaccharide derivatives, optically active (meth) acrylic acid esters, and optically active poly (meth).
Examples thereof include acrylic acid ester, optically active (meth) acrylamide, optically active poly (meth) acrylamide, optically active amino acid and optically active amino acid derivative. Among these, the polysaccharide derivative is preferable because it allows a wide range of compounds to be subjected to optical resolution, has a large load, and is easily manufactured.
【００１８】前記多糖誘導体としては、特に制限はなく
様々な多糖誘導体を採用することができる。The polysaccharide derivative is not particularly limited, and various polysaccharide derivatives can be adopted.
【００１９】前記多糖誘導体における多糖としては、天
然多糖、天然物変性多糖および合成多糖のいずれかを問
わず、光学活性であれば特に制限はない。ただし、結合
様式の規則性が高い多糖をより好適に採用することがで
きる多糖の具体例としては、β−１，４−グルカン（セ
ルロース）、α−１，４−グルカン（アミロース、アミ
ロペクチン、シクロデキストリン）、α−１，６−グル
カン（デキストラン）、β−１，６−グルカン（プスツ
ラン）、β−１，３−グルカン（カードラン、ジソフィ
ランなど）、α−１，３−グルカン、β−１，２−グル
カン（クラウンガル多糖）、β−１，４−ガラクタン、
β−１，４−マンナン、α−１，６−マンナン、β−
１，２−フラクタン（イヌリン）、β−２，６−フラク
タン（レバン）、β−１，４−キシラン、β−１，３−
キシラン、β−１，４−キトサン、β−１，４−Ｎ−ア
セチルキトサン（キチン）、プルラン、アガロース、ア
ルギン酸等を挙げることができる。The polysaccharide in the above-mentioned polysaccharide derivative may be any of natural polysaccharides, natural product-modified polysaccharides and synthetic polysaccharides, and is not particularly limited as long as it is optically active. However, specific examples of polysaccharides that can more suitably adopt polysaccharides having high regularity of binding mode include β-1,4-glucan (cellulose), α-1,4-glucan (amylose, amylopectin, cyclo Dextrin), α-1,6-glucan (dextran), β-1,6-glucan (pustulan), β-1,3-glucan (curdlan, disophyllan, etc.), α-1,3-glucan, β- 1,2-glucan (crown-gal polysaccharide), β-1,4-galactan,
β-1,4-mannan, α-1,6-mannan, β-
1,2-fructan (inulin), β-2,6-fructan (levan), β-1,4-xylan, β-1,3-
Examples include xylan, β-1,4-chitosan, β-1,4-N-acetylchitosan (chitin), pullulan, agarose, and alginic acid.
【００２０】これらの中でも、高純度の多糖を容易に得
ることができるので、セルロース、アミロース、β−
１，４−キトサン、β−１，４−Ｎ−アセチルキトサン
（キチン）、β−１，４−マンナン、β−１，４−キシ
ラン、カードラン、プルラン、デキストラン、シクロデ
キストリンが好ましい。Among these, high-purity polysaccharides can be easily obtained, and therefore, cellulose, amylose, β-
1,4-chitosan, β-1,4-N-acetylchitosan (chitin), β-1,4-mannan, β-1,4-xylan, curdlan, pullulan, dextran and cyclodextrin are preferable.
【００２１】シクロデキストリンを除く、これらの多糖
の数平均重合度（１分子中に含まれるピラノースあるい
はフラノース環の平均数）は、通常５以上であり、好ま
しくは１０以上である。一方、上限は特にないが、２，
０００以下であるのが取扱いの容易さにおいて好まし
い。より好ましくは１，０００以下であり、特に好まし
くは５００以下である。The number average degree of polymerization (the average number of pyranose or furanose rings contained in one molecule) of these polysaccharides excluding cyclodextrin is usually 5 or more, preferably 10 or more. On the other hand, there is no particular upper limit, but 2,
It is preferably 000 or less in terms of easy handling. It is more preferably 1,000 or less, and particularly preferably 500 or less.
【００２２】好適に使用できる多糖誘導体として、上記
各種の多糖のエステル誘導体、およびカルバメート誘導
体を挙げることができる。Examples of polysaccharide derivatives that can be preferably used include ester derivatives and carbamate derivatives of the above-mentioned various polysaccharides.
【００２３】特に好ましい多糖エステル誘導体または多
糖カルバメート誘導体としては、多糖の有する水酸基ま
たはアミノ基上の水素原子の一部または全部を下記の式
（化１）、（化２）、（化３）または（化４）のいずれ
かで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる化
合物を挙げることができる。As a particularly preferred polysaccharide ester derivative or polysaccharide carbamate derivative, some or all of the hydrogen atoms on the hydroxyl group or amino group of the polysaccharide are represented by the following formulas (formula 1), (formula 2), (formula 3) or A compound obtained by substituting at least one kind of the atomic group represented by any one of (Chemical Formula 4) can be given.
【００２４】[0024]
【化１】 Embedded image
【００２５】[0025]
【化２】 Embedded image
【００２６】[0026]
【化３】 Embedded image
【００２７】[0027]
【化４】 [Chemical 4]
【００２８】ただし、前記化１〜４で示される式中、Ｒ
はヘテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、
非置換であっても、または炭素数１〜１２のアルキル
基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、炭素数１〜１２の
アルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜
８のアシル基、炭素数１〜８のアシルオキシ基、ヒドロ
キシ基、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、アミノ基および炭素数１〜８のアルキルアミノ
基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしく
は原子によって置換されていても良い。Where R in the formulas 1 to 4 above
Is an aromatic hydrocarbon group which may contain a hetero atom,
Unsubstituted, or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms, a cyano group, a halogen atom, and 1 to 12 carbon atoms.
At least 8 selected from the group consisting of an acyl group, an acyloxy group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 12 carbon atoms, a nitro group, an amino group and an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms. It may be substituted by a kind of group or atom.
【００２９】前記芳香族炭化水素基としては、フェニル
基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、
インデニル基、インダニル基、フリル基、チオニル基、
ピリル基、ベンゾフリル基、ベンズチオニル基、インジ
ル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、イシキ
ノリル基などを挙げることができる。これらの中でも好
ましいのは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基など
であり、特に好ましいのはアルキルフェニル基である。Examples of the aromatic hydrocarbon group include phenyl group, naphthyl group, phenanthryl group, anthracyl group,
Indenyl group, indanyl group, furyl group, thionyl group,
Examples thereof include a pyryl group, a benzofuryl group, a benzthionyl group, an indyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a quinolyl group and an ishiquinolyl group. Of these, a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group and the like are preferable, and an alkylphenyl group is particularly preferable.
【００３０】前記化１〜４で示される式中、Ｘは炭素数
１〜４の炭化水素基であり、二重結合または三重結合を
含んでいても良い。Ｘとしては、メチレン基、メチルメ
チレン基、エチレン基、エチリデン基、エテニレン基、
エチニレン基、１，２−または１，３−プロピレン基、
１，１−プロピリジン基、２−プロピリジン基等を挙げ
ることができる。In the formulas represented by Chemical Formulas 1 to 4, X is a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and may contain a double bond or a triple bond. X is a methylene group, a methylmethylene group, an ethylene group, an ethylidene group, an ethenylene group,
Ethynylene group, 1,2- or 1,3-propylene group,
Examples thereof include a 1,1-propyridine group and a 2-propyridine group.
【００３１】この発明で多糖誘導体として好適に採用す
ることができる多糖のカルバメート誘導体は下記化５ま
たは化６で示されるイソシアネートと多糖とを反応させ
ることにより、多糖のエステル誘導体は下記化７または
化８で示される酸クロリドと多糖とを反応させることに
より、いずれも公知の方法により製造することができ
る。The polysaccharide carbamate derivative which can be preferably used as the polysaccharide derivative in the present invention is obtained by reacting the isocyanate represented by the following chemical formula 5 or 6 with the polysaccharide. Any of these can be produced by a known method by reacting the acid chloride represented by 8 with a polysaccharide.
【００３２】[0032]
【化５】 Embedded image
【００３３】[0033]
【化６】 [Chemical 6]
【００３４】[0034]
【化７】 [Chemical 7]
【００３５】[0035]
【化８】 Embedded image
【００３６】（ただし、式中、ＲおよびＸは前記と同様
の意味を表す。） この発明において、多糖誘導体における置換基の導入率
は、通常１０％〜１００％であり、好ましくは３０％〜
１００％であり、更に好ましくは８０％〜１００％であ
る。前記導入率が１０％未満であると、光学分割能力を
ほとんど有さないことが多いので好ましくない。また、
前記導入率が３０％未満であると、光学分割しようとす
る光学異性体混合物の種類、濃度によっては分離が不十
分となることがあるので好ましくない。前記導入率が８
０％を超えると、特に光学異性体の分離能に優れた粒子
を得ることができるので好ましい。前記置換基の導入率
は、例えば、置換基導入の前後における炭素、水素、お
よび窒素の変化を元素分析により調べることによって求
めることができる。(In the formula, R and X have the same meanings as described above.) In the present invention, the introduction rate of the substituent in the polysaccharide derivative is usually 10% to 100%, preferably 30% to.
It is 100%, and more preferably 80% to 100%. If the introduction rate is less than 10%, it often has almost no optical splitting ability, which is not preferable. Also,
If the introduction rate is less than 30%, the separation may be insufficient depending on the type and concentration of the optical isomer mixture to be optically resolved, which is not preferable. The introduction rate is 8
When it exceeds 0%, it is possible to obtain particles particularly excellent in the ability to separate optical isomers, which is preferable. The introduction rate of the substituent can be determined, for example, by examining changes in carbon, hydrogen, and nitrogen before and after the introduction of the substituent by elemental analysis.
【００３７】多糖誘導体における前記置換基の導入は、
担体に化学結合させる以前の多糖に前記置換基を導入す
る方法、および担体に多糖を化学結合してからその多糖
に前記置換基を導入する方法のいずれによっても良い。The introduction of the above substituents into the polysaccharide derivative is
Either a method of introducing the substituent into the polysaccharide before chemically bonding to the carrier or a method of chemically bonding the polysaccharide to the carrier and then introducing the substituent into the polysaccharide may be used.
【００３８】この発明における担体としては、光学活性
な化合物を、その不斉認識能を損なうことなく担持させ
ることができる限り特に限定はなく、無機担体および有
機担体のいずれであっても良い。The carrier in the present invention is not particularly limited as long as it can carry an optically active compound without impairing its asymmetric recognition ability, and may be an inorganic carrier or an organic carrier.
【００３９】前記無機担体としては、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケ
イ酸塩、ケイソウ土、ヒドロキシアパタイト等を挙げる
ことができる。これらの中でも、粒子径の揃った粒子の
入手が容易であるシリカゲルが好ましい。前記有機担体
としては、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリア
クリレート等の高分子物質を挙げることができる。Examples of the inorganic carrier include silica gel, alumina, magnesia, glass, kaolin, titanium oxide, silicate, diatomaceous earth, hydroxyapatite and the like. Among these, silica gel is preferable because it is easy to obtain particles having a uniform particle size. Examples of the organic carrier include polymeric substances such as polystyrene, polyacrylamide, and polyacrylate.
【００４０】また、前記担体は、適宜の処理によって担
体表面が改質された担体であって良い。The carrier may be a carrier whose surface has been modified by an appropriate treatment.
【００４１】この発明に方法においては、上記各種の光
学活性な化合物を化学結合により担体に結合させてなる
粒子を、光学分割用充填剤として使用する。In the method of the present invention, particles obtained by chemically bonding the above various optically active compounds to a carrier are used as a filler for optical resolution.
【００４２】この発明における担体またはスペーサへの
光学活性な化合物を化学結合させる結合様式としては、
アミド結合、ウレタン結合、エステル結合、およびビニ
ル結合などの重合基による重合での共有結合を挙げるこ
とができる。The binding mode for chemically binding the optically active compound to the carrier or spacer in the present invention is as follows:
Mention may be made of covalent bonds in the polymerization with polymerizing groups such as amide bonds, urethane bonds, ester bonds and vinyl bonds.
【００４３】この発明における担体に光学活性な化合物
を担持させる方法としては、担体にスペーサーを介して
光学活性な化合物を化学結合させる方法、担体に光学活
性化合物を直接に化学結合する方法、光学活性物質を担
体表面上で架橋させて固定化する方法、担体に重合する
ような基を導入して担体と光学活性化合物を共重合させ
る方法等を挙げることができる。The method of loading the optically active compound on the carrier in the present invention includes a method of chemically bonding the optically active compound to the carrier via a spacer, a method of directly chemically bonding the optically active compound to the carrier, and an optically active compound. Examples thereof include a method of cross-linking and immobilizing a substance on the surface of a carrier, and a method of introducing a group capable of polymerizing into the carrier to copolymerize the carrier and the optically active compound.
【００４４】具体的な方法は、特公平５−４３７６号公
報の第３欄下から３行目から第６欄第３１行までに、特
開昭６２−２７０６０２号公報の第１頁右欄第８行から
第４頁左上欄第１８行までに、特願平５−１２１４０２
に係る明細書の段落番号第０００５番から第００２５番
までに、および特願平５−１４９９５６に係る明細書の
段落番号第０００３番から第００１５番までに、それぞ
れ開示されている。これらの開示はこの明細書の内容に
組み込まれる。A specific method is described in Japanese Patent Publication No. 5-4376, column 3, line 3 to column 6, line 31, to page 1, right column, JP-A-62-270602. From line 8 to page 18, upper left column, line 18, Japanese Patent Application No. 5-121402
No. 0005 to No. 0025 of the specification relating to Japanese Patent Application No. 5-149956 and No. 0003 to No. 0015 of the specification relating to Japanese Patent Application No. 5-149956. These disclosures are incorporated into the content of this specification.
【００４５】前記担体にスペーサーを介して光学活性な
化合物を担持させる方法としては、（Ｉ）アミノ基、一
置換アミノ基、水酸基またはメルカプト基を有する担体
に、またはこのような活性水素を有さない担体の場合に
はアミノ基、一置換アミノ基、水酸基またはメルカプト
基を含有する処理剤による処理を施した後の担体に、多
官能のイソシアネート誘導体や酸クロライド誘導体等の
多官能の反応性誘導体を反応させ、次いで同じくアミノ
基、一置換アミノ基、水酸基またはメルカプト基等の活
性水素を有する光学活性化合物を反応させる方法、およ
び（ＩＩ）上記方法（Ｉ）とは逆に、前記多官能な反応
性誘導体を先ず光学活性化合物と反応させ、次いで担体
と反応させる方法等を挙げることができる。As a method of supporting the optically active compound on the carrier through a spacer, (I) a carrier having an amino group, a monosubstituted amino group, a hydroxyl group or a mercapto group, or a method having no such active hydrogen is used. In the case of a non-supporting carrier, the carrier after being treated with a treating agent containing an amino group, a mono-substituted amino group, a hydroxyl group or a mercapto group is treated with a polyfunctional reactive derivative such as a polyfunctional isocyanate derivative or an acid chloride derivative. And then reacting an optically active compound having active hydrogen such as an amino group, a mono-substituted amino group, a hydroxyl group or a mercapto group, and (II) in the reverse of the above method (I), Examples thereof include a method in which a reactive derivative is first reacted with an optically active compound and then with a carrier.
【００４６】前記担体に直接光学活性化合物を化学結合
する方法としては、担体に環状エーテル基やハロゲン基
を導入し、これと、活性水素を有する光学活性化合物と
を反応させる方法を挙げることができる。Examples of the method of directly chemically bonding the optically active compound to the carrier include a method of introducing a cyclic ether group or a halogen group into the carrier and reacting this with an optically active compound having active hydrogen. .
【００４７】上記方法の具体例としては、特公平５−
４，３７６号公報に開示されているように、担体として
シリカゲルを採用し、アミノ基、一置換アミノ基、水酸
基またはメルカプト基を含有するシラン処理剤で処理す
ることにより、シリカゲルに活性水素を有する基を導入
し、活性水素を有する基を導入されたシリカゲルと、光
学活性化合物とを、上記した多官能性の反応性誘導体を
用いて化学結合する方法、シリカゲルを環状エーテル基
やハロゲン基を含有するシラン処理剤で処理し、これと
活性水素を有する光学活性化合物とを反応させる方法を
挙げることができる。As a concrete example of the above method, Japanese Patent Publication No.
As disclosed in Japanese Patent No. 4,376, silica gel is used as a carrier and treated with a silane treating agent containing an amino group, a monosubstituted amino group, a hydroxyl group or a mercapto group, so that the silica gel has active hydrogen. A method in which a group is introduced and the silica gel introduced with a group having active hydrogen and the optically active compound are chemically bonded using the above-mentioned polyfunctional reactive derivative, the silica gel contains a cyclic ether group or a halogen group. And a optically active compound having active hydrogen are reacted with each other.
【００４８】この発明における光学分割用充填剤の大き
さとしては、その粒子径が１０〜１，０００μｍであ
り、好ましくは１０〜３００μｍ、特に好ましくは２０
〜１００μｍである。前記粒子径が３００μｍを超える
と段数が低く分離が不十分であることがあり、一方、前
記粒子径が１０μｍ未満であると液を通液した場合の圧
力損失が大きくなるので操作が困難になる場合がある。The size of the filler for optical resolution in the present invention is such that the particle size is 10 to 1,000 μm, preferably 10 to 300 μm, and particularly preferably 20.
˜100 μm. If the particle size exceeds 300 μm, the number of stages is low and the separation may be insufficient. On the other hand, if the particle size is less than 10 μm, the pressure loss when the liquid is passed becomes large, which makes operation difficult. There are cases.
【００４９】光学分割用充填剤の粒子の比表面積は、
０．５〜３００ｍ2 ／ｇの範囲内であることが高い分離
性能を得る上で好ましい。前記比表面積が０．５ｍ2 ／
ｇ未満であると表面積が小さいことから吸着量が減少
し、分離が悪いことがある。また、一方前記比表面積が
３００ｍ2 ／ｇをこえると強度が弱くなり使用に適さな
いことがある。The specific surface area of the particles of the filler for optical resolution is
The range of 0.5 to 300 m 2 / g is preferable for obtaining high separation performance. The specific surface area is 0.5 m 2 /
If it is less than g, the surface area is small and the amount of adsorption decreases, which may result in poor separation. On the other hand, if the specific surface area exceeds 300 m 2 / g, the strength becomes weak and it may not be suitable for use.
【００５０】この発明において使用する溶離液として
は、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ヘプタン、オ
クタン、シクロヘキサン、イソヘキサン、イソオクタ
ン、ヘキセン等の炭素数５以上の炭化水素、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、タ−シャリーブタノ
ール、ヘプタノール、ヘキサノール等のアルコール類、
水、その他の有機溶媒を挙げることができる。これらの
一種を単独で溶離液としても良いし、二種以上を混合し
た混合溶液を溶離液としても良い。但し、混合溶液は均
一に混合された混合物でなくてはならない。また、溶離
液は、酸、塩基、緩衝剤、塩を含んでいても良い。いず
れの溶離液が好ましいかは、光学分割しようとする光学
異性体の種類等に応じて適宜に決定される。Examples of the eluent used in the present invention include hydrocarbons having 5 or more carbon atoms such as n-hexane, n-pentane, heptane, octane, cyclohexane, isohexane, isooctane, and hexene, methanol, ethanol, n-propanol. Alcohols such as isopropanol, butanol, isobutanol, tertiary-butanol, heptanol, and hexanol,
Water and other organic solvents can be mentioned. One of these may be used alone as the eluent, or a mixed solution of two or more thereof may be used as the eluent. However, the mixed solution must be a uniformly mixed mixture. Further, the eluent may contain an acid, a base, a buffer and a salt. Which eluent is preferable is appropriately determined depending on the kind of optical isomer to be optically resolved.
【００５１】この発明における光学異性体の擬似移動層
式クロマト分離法は、前記光学分割用充填剤が充填され
た複数のカラムを無端状に連結して循環流路を形成し、
この循環流路内で流体を一方向に強制循環させ、循環し
ている流体の流れ方向に沿ってカラム内に流体を導入す
る導入口およびカラム内から流体を抜き出す抜き出し口
を交互に配置し、かつ、循環流路内を循環している流体
の流れ方向に前記導入口および抜き出し口の位置を間欠
的に移動させ、光学異性体混合溶液および溶離液を導入
口からこの循環路に導入し、同時に弱吸着成分に富む溶
液および強吸着成分に富む溶液を抜き出し口から抜き出
すことからなる。In the pseudo moving bed chromatographic separation method for optical isomers in the present invention, a plurality of columns filled with the packing material for optical resolution are connected endlessly to form a circulation channel,
In this circulation channel, the fluid is forcedly circulated in one direction, and an inlet for introducing the fluid into the column along the flow direction of the circulating fluid and an outlet for extracting the fluid from the column are alternately arranged. And, the positions of the inlet and the outlet are intermittently moved in the flow direction of the fluid circulating in the circulation passage, and the optical isomer mixed solution and the eluent are introduced into the circulation passage from the inlet, At the same time, the solution rich in weakly adsorbed components and the solution rich in strongly adsorbed components are withdrawn from the outlet.
【００５２】この方法においては、例えば図１に示すよ
うに、液体を循環させる液体通路中に、複数の（例えば
１２基の）単位カラムに区分されると共に各単位カラム
が直列に配列された擬似移動層が使用される。液体通路
中では一方向に液体が循環する。なお、擬似移動層にお
ける単位カラムの数については上記数に限定されるもの
ではなく、実施スケールや反応工学的見地等から任意に
選定することができる。In this method, for example, as shown in FIG. 1, in a liquid passage in which a liquid is circulated, a plurality of (for example, 12) unit columns are divided and each unit column is arranged in series. A moving bed is used. The liquid circulates in one direction in the liquid passage. The number of unit columns in the simulated moving bed is not limited to the above number, and can be arbitrarily selected from the viewpoint of implementation scale and reaction engineering.
【００５３】この擬似移動層には、液体の流通方向に沿
って、溶離液導入口、充填剤に吸着容易な光学異性体を
含有する液（エクストラクト）を抜き出すエクストラク
ト抜き出し口、原料である光学異性体混合溶液を導入す
る光学異性体混合溶液導入口および充填剤に吸着困難な
光学異性体を含有する液（ラフィネート）を抜き出すラ
フィネート抜き出し口がこの順に設けられると共に、こ
れらを充填層内の流体の流通方向にそれらの位置を間欠
的に逐次移動することができるようになっている。The simulated moving layer is an eluent inlet, an extract outlet for extracting a liquid (extract) containing an optical isomer that is easily adsorbed to the filler, and a raw material along the liquid flow direction. An optical isomer mixed solution inlet for introducing the optical isomer mixed solution and a raffinate outlet for extracting a liquid (raffinate) containing an optical isomer difficult to adsorb to the filler are provided in this order, and these are provided in the packed bed. These positions can be intermittently moved in the fluid flow direction.
【００５４】図１に示す擬似移動層式クロマト分離装置
においては、３基の単位カラム毎に溶離液導入口、エク
ストラクト抜き出し口、光学異性体混合溶液導入口およ
びラフィネート抜き出し口が設けられている。これらの
導入口および抜き出し口を間欠的に逐次移動させるに
は、例えばロータリーバルブ、電磁弁、空気作動弁等が
使用される。In the simulated moving bed chromatographic separation apparatus shown in FIG. 1, an eluent inlet, an extract outlet, an optical isomer mixed solution inlet and a raffinate outlet are provided for every three unit columns. . A rotary valve, a solenoid valve, an air-operated valve, or the like is used to intermittently and sequentially move these inlets and outlets.
【００５５】擬似移動層式クロマト分離装置による光学
異性体の吸着分離は、基本工程として、以下に示す吸着
工程、濃縮工程、脱着工程および溶離液回収工程を連続
的に循環して行われることにより実現される。The adsorption separation of the optical isomers by the simulated moving bed chromatographic separation apparatus is carried out by continuously circulating the following adsorption step, concentration step, desorption step and eluent recovery step as basic steps. Will be realized.
【００５６】(1) 吸着工程 分離すべき２種以上の光学異性体を含有する光学異性体
混合溶液が光学分割用充填剤と接触し、光学分割用充填
剤に吸着容易な光学活性体（強吸着成分）が吸着され、
吸着困難な一方の光学活性体（弱吸着成分）がラフィネ
ートとして溶離液と共に回収される。(1) Adsorption step An optical isomer mixed solution containing two or more optical isomers to be separated is brought into contact with the optical resolution filler, and the optically active substance (strong (Adsorption component) is adsorbed,
One of the optically active substances (weakly adsorbed component) that is difficult to adsorb is recovered as a raffinate together with the eluent.
【００５７】(2) 濃縮工程 強吸着成分を吸着した光学分割用充填剤は後述するエク
ストラクトの一部と接触し、光学分割用充填剤に残存し
ている弱吸着成分が追い出され、強吸着成分が濃縮され
る。(2) Concentration step The filler for optical resolution that has adsorbed the strongly adsorbed component comes into contact with a part of the extract described later, and the weakly adsorbed component remaining in the filler for the optical resolution is expelled, resulting in strong adsorption. The ingredients are concentrated.
【００５８】(3) 脱着工程 濃縮された強吸着成分を含む光学分割用充填剤は溶離液
と接触させられ、強吸着成分が光学分割用充填剤から追
い出され、溶離液を伴ってエクストラクトとして擬似移
動層から排出される。(3) Desorption step The optical resolution packing material containing the concentrated strong adsorption component is brought into contact with the eluent, the strong adsorption component is expelled from the optical resolution packing material, and as an extract with the eluent. It is discharged from the simulated moving bed.
【００５９】(4) 溶離液回収工程 実質的に溶離液のみを吸着した光学分割用充填剤は、ラ
フィネート分の一部と接触し、光学分割用充填剤に含ま
れる溶離液の一部が溶離液回収分として回収される。(4) Eluent Recovery Step The optical resolution packing material that substantially adsorbs only the eluent comes into contact with a part of the raffinate component, and a part of the eluent solution contained in the optical resolution packing is eluted. It is recovered as a liquid recovery component.
【００６０】図面を参照して更に詳述すると以下の通り
である。The following is a more detailed description with reference to the drawings.
【００６１】図１において１〜１２で示すのは、光学分
割用充填剤が充填された単位カラムであり、相互に液体
通路で連結されている。１３で示されるのは溶離液供給
ライン、１４で示されるのはエクストラクト抜き出しラ
イン、１５で示されるのは光学異性体混合溶液供給ライ
ン、１６で示されるのはラフィネート抜き出しライン、
１７で示されるのはリサイクルライン、１８で示される
のは循環ポンプである。In FIG. 1, reference numerals 1 to 12 denote unit columns filled with a filler for optical resolution, which are mutually connected by a liquid passage. Reference numeral 13 indicates an eluent supply line, reference numeral 14 indicates an extract extraction line, reference numeral 15 indicates an optical isomer mixed solution supply line, reference numeral 16 indicates a raffinate extraction line,
Reference numeral 17 indicates a recycle line, and reference numeral 18 indicates a circulation pump.
【００６２】図１に示される単位カラム１〜１２と各ラ
イン１３〜１６の配置状態では、単位カラム１〜３によ
り脱着工程、単位カラム４〜６により濃縮工程、単位カ
ラム７〜９により吸着工程、単位カラム１０〜１２によ
り溶離液回収工程がそれぞれ行われる。In the arrangement of the unit columns 1 to 12 and the lines 13 to 16 shown in FIG. 1, the unit columns 1 to 3 are used for the desorption process, the unit columns 4 to 6 are used for the concentration process, and the unit columns 7 to 9 are used for the adsorption process. , The unit columns 10 to 12 perform the eluent recovery step, respectively.
【００６３】このような擬似移動層式クロマト分離装置
では、一定時間間隔毎に例えばバルブ操作により溶離液
供給ライン、光学異性体混合溶液供給ラインおよび各抜
き出しラインを溶媒の流通方向に単位カラム１基分だけ
移動させる。In such a simulated moving bed type chromatographic separation apparatus, one unit column is provided at a constant time interval, for example, by operating a valve so that the eluent supply line, the optical isomer mixed solution supply line and each extraction line are arranged in the solvent flow direction. Move only minutes.
【００６４】したがって、第２段階では、単位カラム２
〜４により脱着工程、単位カラム５〜７により濃縮工
程、単位カラム８〜１０により吸着工程、単位カラム１
１〜１により溶離液回収工程がそれぞれ行われるように
なる。このような動作を順次に行うことにより、各工程
が単位カラム１基づつずれていき、光学異性体間の分離
処理が連続的に効率よく達成される。Therefore, in the second stage, the unit column 2
~ 4 desorption process, unit columns 5-7 concentration process, unit columns 8-10 adsorption process, unit column 1
The eluent recovery step is performed by each of 1 to 1. By sequentially performing such an operation, each process shifts by one unit column, and the separation process between optical isomers can be continuously and efficiently achieved.
【００６５】この発明の方法で使用される擬似移動層式
クロマト分離装置は図１に示されるものに限定されず、
図２に示すような装置を使用することもできる。The simulated moving bed chromatographic separation device used in the method of the present invention is not limited to that shown in FIG.
It is also possible to use a device as shown in FIG.
【００６６】図２に示される単位カラム１〜８と各ライ
ン１３〜１６の配置の状態では、単位カラム１で溶離液
回収工程、単位カラム２〜５で吸着工程、単位カラム６
〜７で濃縮工程、単位カラム８では脱着工程がそれぞれ
実行される。In the state where the unit columns 1 to 8 and the lines 13 to 16 are arranged as shown in FIG. 2, the unit column 1 has an eluent recovery step, the unit columns 2 to 5 have an adsorption step, and the unit column 6
The concentration step is performed at ~ 7, and the desorption step is performed at the unit column 8.
【００６７】このような擬似移動層では、一定時間間隔
毎にバルブ操作することにより各供給液および抜き出し
ラインを液流れ方向に単位カラム１基分だけそれぞれ移
動させる。したがって、次の単位カラムの配置状態で
は、単位カラム２で溶離液回収工程、単位カラム３〜６
で吸着工程、単位カラム７〜８で濃縮工程、単位カラム
１で脱着工程がそれぞれ実行される。このような工程を
順次に行うことによって光学異性体混合溶液の分離処理
が連続的に効率良く達成される。In such a simulated moving bed, the supply liquid and the withdrawal line are moved by one unit column in the liquid flow direction by operating the valve at regular time intervals. Therefore, in the next arrangement state of the unit columns, the eluent recovery process in the unit column 2 and the unit columns 3 to 6 are performed.
The adsorption process, the unit columns 7 to 8 perform the concentration process, and the unit column 1 performs the desorption process. By sequentially performing such steps, the separation treatment of the optical isomer mixed solution can be continuously and efficiently achieved.
【００６８】なお、図１において、１９で示すのは、エ
クストラクトを濃縮する第１の流下型薄膜蒸発器１９で
あり、２０で示すのはこの濃縮物を更に濃縮する第２流
下型薄膜蒸発器であり、２１で示すのは更にこの濃縮物
を濃縮する強制型薄膜蒸発器であり、２２で示されるの
は、回収された溶媒を一時貯留する回収槽であり、２３
で示されるのは、蒸発器により濃縮された光学異性体含
有濃縮液を貯留する貯留槽であり、２４で示すのは光学
異性体混合物のラセミ化を行なうラセミ化槽であり、２
５で示すのは回収槽２２に貯留された溶媒を必要な純度
にまで高める蒸留装置である。In FIG. 1, 19 is a first downflow type thin film evaporator 19 for concentrating the extract, and 20 is a second downflow type thin film evaporation for further concentrating this concentrate. Is a forced-type thin film evaporator for further concentrating this concentrate, 22 is a recovery tank for temporarily storing the recovered solvent, and 23 is a
Is a storage tank for storing the optical isomer-containing concentrated liquid concentrated by the evaporator, and 24 is a racemization tank for racemizing the optical isomer mixture.
Reference numeral 5 denotes a distillation apparatus which raises the solvent stored in the recovery tank 22 to the required purity.
【００６９】一方、ラフィネートには、エクストラクト
に含まれる光学活性体の対掌体である他の光学活性体と
溶媒とを含有している。このラフィネートからの溶媒の
回収も前記エクストラクトから溶媒を回収するのと同様
に行うことができる。On the other hand, the raffinate contains another optically active substance which is an antipod of the optically active substance contained in the extract, and a solvent. The solvent can be recovered from the raffinate in the same manner as the solvent is recovered from the extract.
【００７０】[0070]
【実施例】以下にこの発明を実施例を用いて詳細に説明
するが、この発明はこれら実施例に限定されるものでは
なく、この発明の要旨の範囲内において適宜に変形して
実施することができる。EXAMPLES The present invention will be described below in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples and can be carried out by appropriately modifying within the scope of the gist of the invention. You can
【００７１】（実施例１） 化学結合型セルロース トリス（３，５−ジメチルフェ
ニルカルバメート）充填剤の調製 セルロース（数平均分子量２５０）５０ｇ（３０５ｍｍ
ｏｌ）およびトリチルクロライド（東京化成株式会社
製）３４４ｇ（４倍当量）を乾燥ピリジン１リットル中
に入れ、８０℃で２日間反応させた。次いで、この反応
溶液をメタノール４リットル中に注ぎ込み、生成した沈
殿をグラスフィルターで濾別し、乾燥することにより、
６−０−トリチルセルロースを得た。Example 1 Preparation of Chemically Bonded Cellulose Tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) Filler Cellulose (number average molecular weight 250) 50 g (305 mm)
ol) and trityl chloride (manufactured by Tokyo Kasei Co., Ltd.) (344 g (4 times equivalent)) were placed in 1 liter of dry pyridine and reacted at 80 ° C. for 2 days. Then, the reaction solution was poured into 4 liters of methanol, the generated precipitate was filtered off with a glass filter and dried,
6-0-Trityl cellulose was obtained.
【００７２】この６−０−トリチルセルロース４７ｇと
３，５−ジメチルフェニルイソシアネート１８２ｇとを
乾燥ピリジン８００ミリリットル中に溶解し、９０℃で
２４時間反応させた。反応溶液をメタノール４リットル
中に注ぎ込み、得られた沈殿を濾別し、乾燥することに
より、セルロース ６−０−トリチル−２，３−ビス
（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を得た。47 g of 6-0-trityl cellulose and 182 g of 3,5-dimethylphenylisocyanate were dissolved in 800 ml of dry pyridine and reacted at 90 ° C. for 24 hours. The reaction solution was poured into 4 liters of methanol, and the obtained precipitate was separated by filtration and dried to obtain cellulose 6-0-trityl-2,3-bis (3,5-dimethylphenylcarbamate).
【００７３】得られたセルロース ６−０−トリチル−
２，３−ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメー
ト）２２ｇを塩酸５ミリリットル／メタノール１リット
ル中で室温下、約２０時間撹拌した。遠心分離した後、
乾燥することにより、セルロース ６−Ｏ−ヒドロキシ
−２，３−ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメー
ト）を得た。Cellulose obtained 6-0-Trityl-
22 g of 2,3-bis (3,5-dimethylphenylcarbamate) was stirred in 5 ml of hydrochloric acid / 1 liter of methanol at room temperature for about 20 hours. After centrifugation
By drying, cellulose 6-O-hydroxy-2,3-bis (3,5-dimethylphenylcarbamate) was obtained.
【００７４】このセルロース ６−Ｏ−ヒドロキシ−
２，３−ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメー
ト）９ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ミリリッ
トルに溶解し、３−アミノプロピルシリル化したシリカ
ゲル３３ｇに加え、均一に撹拌した。次いで、減圧する
ことによりＴＮＦを留去し、前記セルロース ６−０−
トリチルセルロース−２，３−ビス（３，５−ジメチル
フェニルカルバメート）をシリカゲルに担持させた。This cellulose 6-O-hydroxy-
9 g of 2,3-bis (3,5-dimethylphenylcarbamate) was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran (THF), added to 33 g of 3-aminopropylsilylated silica gel, and stirred uniformly. Then, TNF is distilled off by reducing the pressure, and the cellulose 6-0-
Trityl cellulose-2,3-bis (3,5-dimethylphenyl carbamate) was supported on silica gel.
【００７５】上述のようにして得られたセルロース ６
−０−トリチルセルロース−２，３−ビス（３，５−ジ
メチルフェニルカルバメート）担持シリカゲル４２ｇに
窒素雰囲気下で乾燥トルエン２４０ミリリットルを添加
し、更に４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート
０．１４６ｇを加え、良く撹拌した後、９０℃に加熱し
て５時間反応させた。次いで、更に３，５−ジメチルフ
ェニルイソシアネート６ｇを添加し、９０℃に加熱して
２４時間反応させた。Cellulose 6 obtained as described above
To 42 g of silica gel supporting 0-0-tritylcellulose-2,3-bis (3,5-dimethylphenylcarbamate), 240 ml of dry toluene was added under a nitrogen atmosphere, and 0.146 g of 4,4′-diphenylmethane diisocyanate was further added. After stirring well, it was heated to 90 ° C. and reacted for 5 hours. Next, 6 g of 3,5-dimethylphenyl isocyanate was further added, and the mixture was heated to 90 ° C. and reacted for 24 hours.
【００７６】反応物を取り出してグラスフィルターで濾
過を行ない、ＴＨＦ１００リットルで洗浄し、濾過、減
圧乾燥することにより、化学結合型セルロース トリス
（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）充填剤４３
ｇを得た。この充填剤の粒子径は２０μｍであり、細孔
径は１，０００Åであり、比表面積は５３ｍ2 ／ｇであ
った。The reaction product was taken out, filtered through a glass filter, washed with 100 liters of THF, filtered, and dried under reduced pressure to obtain chemically bonded cellulose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) filler 43.
g was obtained. The particle diameter of this filler was 20 μm, the pore diameter was 1,000 liters, and the specific surface area was 53 m 2 / g.
【００７７】（実施例２）化学結合型充填剤によるプロ
プラノロールの擬似移動層式クロマト分離実施例１で得
られた化学結合型充填剤を充填した内径１ｃｍ、長さ２
５ｃｍのセミ分取用カラムを８本連結してなる擬似移動
層式クロマト分離装置に、プロプラノロールのラセミ体
を０．５ミリリットル／分（ラセミ体濃度１８．５ｍｇ
／ミリリットル）で供給した。Example 2 Simulated Moving Bed Chromatographic Separation of Propranolol with a Chemical Bonding Filler An inner diameter of 1 cm and a length of 2 filled with the chemical bonding filler obtained in Example 1 were used.
0.5 ml / min of racemic propranolol (a racemic concentration of 18.5 mg) was added to a simulated moving bed chromatographic separation device in which eight 5 cm semi-preparative columns were connected.
/ Ml).
【００７８】擬似移動層式クロマト分離装置の運転条件
を以下に示す 溶離液；ｎ−ヘキサン，２−プロパノールおよびＴＨＦ
の混合液 ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ＴＨＦ（容量比）＝
８／１／１ 溶離液の供給速度；６．０ミリリットル／分 強吸着成分に富む流体の抜き出し口の流量；５．１ミリ
リットル／分 弱吸着成分に富む流体の抜き出し口の流量；１．４ミリ
リットル／分 カラムの切り替え時間；１５．０分 温度；室温 上記条件によりプロプラノロールの光学分割を行なった
結果、強吸着成分に富む流体の抜き出し口からは、濃度
１５４７ｐｐｍ、光学純度９５％ｅｅの（−）−プロプ
ラノロールを、弱吸着成分に富む流体の抜き出し口から
は、濃度４６８２ｐｐｍ、光学純度９９％ｅｅの（＋）
−プロプラノロールを得た。このクロマト分離における
ラセミ体負荷量（ｇ／ｈｒ／ｌ−ｂｅｄ）、（−）−プ
ロプラノロールの生産性（ｇ／ｈｒ／ｌ−ｂｅｄ）およ
び溶媒の使用量を表１に示した。The operating conditions of the simulated moving bed chromatographic separation device are as follows: Eluent: n-hexane, 2-propanol and THF
Mixed solution of n-hexane / 2-propanol / THF (volume ratio) =
8/1 1/1 Eluent supply rate; 6.0 ml / min Flow rate of fluid with rich adsorbent component at outlet port; 5.1 ml / min Flow rate of fluid with rich adsorbent component outlet port; 1.4 Milliliter / minute Column switching time; 15.0 minutes Temperature; room temperature As a result of the optical resolution of propranolol under the above conditions, the concentration of 1547 ppm and the optical purity of 95% ee from the outlet of the fluid rich in strongly adsorbed components (- ) -Propranolol is (+) with a concentration of 4682 ppm and an optical purity of 99% ee from the outlet of the fluid rich in weakly adsorbed components.
-Propranolol was obtained. Table 1 shows the racemic load (g / hr / l-bed), the productivity of (-)-propranolol (g / hr / l-bed) and the amount of solvent used in this chromatographic separation.
【００７９】（比較例１）コーティング型充填剤による
プロプラノロールの擬似移動層式クロマト分離セルロー
ス トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）
をコーティングにより担体に担持させてなる充填剤（ダ
イセル化学工業株式会社製 ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ Ｏ
Ｄ、粒子径２０μｍ、細孔径１，０００Å、比表面積５
２ｍ2 ／ｇ）を充填した内径１ｃｍ、長さ２５ｃｍのセ
ミ分取用カラムを８本連結してなる擬似移動層式クロマ
ト分離装置に、プロプラノロールのラセミ体を０．５ミ
リリットル／分（ラセミ体濃度１０．７ｍｇ／ミリリッ
トル）で供給した。(Comparative Example 1) Simulated moving layer chromatographic separation of propranolol with coating type filler Tris (3,5-dimethylphenylcarbamate)
A filler obtained by supporting a carrier on a carrier (CHIRALCEL O manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.
D, particle size 20 μm, pore size 1,000 Å, specific surface area 5
0.5 ml / min (racemic) of propranolol racemate in a simulated moving bed type chromatographic separation device in which 8 semi-preparative columns with an inner diameter of 1 cm and a length of 25 cm filled with 2 m 2 / g) are connected. The concentration was 10.7 mg / ml).
【００８０】擬似移動層式クロマト分離装置の運転条件
を以下に示す 溶離液；ｎ−ヘキサンおよび２−プロパノールの混合液 ｎ−ヘキサン／２−プロパノール（容量比）＝８／２ 溶離液の供給速度；６．０ミリリットル／分 強吸着成分に富む流体の抜き出し口の流量；５．１ミリ
リットル／分 弱吸着成分に富む流体の抜き出し口の流量；１．４ミリ
リットル／分 カラムの切り替え時間；１６．５分 温度；室温 上記条件によりプロプラノロールの光学分割を行なった
結果、強吸着成分に富む流体の抜き出し口からは、濃度
８９５ｐｐｍ、光学純度９４％ｅｅの（−）−プロプラ
ノロールを、弱吸着成分に富む流体の抜き出し口から
は、濃度２７１０ｐｐｍ、光学純度９９％ｅｅの（＋）
−プロプラノロールを得た。このクロマト分離における
ラセミ体負荷量（ｇ／ｈｒ／ｌ−ｂｅｄ）、（−）−プ
ロプラノロールの生産性（ｇ／ｈｒ／ｌ−ｂｅｄ）およ
び溶媒の使用量を表１に示した。The operating conditions of the simulated moving bed type chromatographic separation apparatus are shown below: Eluent; mixed solution of n-hexane and 2-propanol n-hexane / 2-propanol (volume ratio) = 8/2 Feed rate of eluent 6.0 ml / min Flow rate at the outlet of a fluid rich in strongly adsorbed components; 5.1 ml / min Flow rate at the outlet of a fluid rich in weakly adsorbed components; 1.4 ml / min Column switching time; 5 minutes Temperature; room temperature As a result of the optical resolution of propranolol under the above conditions, the concentration of 895 ppm and (-)-propranolol with an optical purity of 94% ee are rich in weakly adsorbed components from the outlet of the fluid rich in strongly adsorbed components. From the fluid outlet, a concentration of 2710 ppm and an optical purity of 99% ee (+)
-Propranolol was obtained. Table 1 shows the racemic load (g / hr / l-bed), the productivity of (-)-propranolol (g / hr / l-bed) and the amount of solvent used in this chromatographic separation.
【００８１】[0081]
【表１】 [Table 1]
【００８２】[0082]
【発明の効果】この発明によると、広い範囲の溶剤を溶
離液として使用することができ、効率的かつ連続的に光
学異性体の光学分割を行なうことのできる光学異性体の
擬似移動層式クロマト分離法を提供することができる。According to the present invention, a wide range of solvents can be used as an eluent, and a pseudo moving bed chromatography of optical isomers which can efficiently and continuously perform optical resolution of optical isomers. A separation method can be provided.
【００８３】この発明によると、広い範囲の溶剤を溶離
液として使用することができ、しかも優れた光学分割能
力を有する充填剤を光学分割用充填剤として使用するこ
とによって、効率的かつ連続的に光学異性体の光学分割
を行なうことのできる光学異性体の擬似移動層式クロマ
ト分離法を提供することができる。According to the present invention, a wide range of solvents can be used as an eluent, and a filler having an excellent optical resolution is used as a filler for optical resolution, so that it can be used efficiently and continuously. A pseudo moving bed chromatographic separation method of optical isomers capable of performing optical resolution of optical isomers can be provided.
【００８４】この発明によると、ラセミ体、または不斉
合成法で調製された一方の光学異性体を過剰に含有する
混合物等の光学異性体混合物等を光学分割することによ
って、必要とされる光学異性体を、高い光学純度および
高い化学純度で提供することができる。According to the present invention, the required optical properties are obtained by optically resolving a racemate or a mixture of optical isomers such as a mixture prepared by an asymmetric synthesis method and containing one optical isomer in excess. Isomers can be provided with high optical purity and high chemical purity.
【００８５】この発明によると、効率的な光学異性体の
分離が達成されるにもかかわらず、従来に比較してはる
かに溶離液の消費量が少ない光学異性体の擬似移動層式
クロマト分離法を提供することができる。According to the present invention, a pseudo moving bed chromatographic separation method for optical isomers, which consumes much less eluent compared to the conventional method, is achieved although efficient separation of optical isomers is achieved. Can be provided.
【図１】図１はこの発明を実施する擬似移動層式クロマ
ト分離装置の一例を示す説明図である。FIG. 1 is an explanatory view showing an example of a simulated moving bed type chromatographic separation device for carrying out the present invention.
【図２】図２はこの発明を実施する擬似移動層式クロマ
ト分離装置の他の例を示す説明図である。FIG. 2 is an explanatory view showing another example of the simulated moving bed chromatographic separation device for carrying out the present invention.
１〜１２ 単位カラム １３ 溶離液供給ライン １４ エクストラクト抜き出しライン １５ 光学異性体混合溶液供給ライン １６ ラフィネート抜き出しライン １７ リサイクルライン １８ 循環ポンプ １９ 第１流下型薄膜蒸発器 ２０ 第２流下型薄膜蒸発器 ２１ 強制型薄膜蒸発器 ２２ 回収槽 ２３ 貯留槽 ２４ ラセミ化槽 ２５ 蒸留装置 1 to 12 unit column 13 eluent supply line 14 extract withdrawal line 15 optical isomer mixed solution supply line 16 raffinate withdrawal line 17 recycle line 18 circulation pump 19 first downflow type thin film evaporator 20 second downflow type thin film evaporator 21 Forced thin film evaporator 22 Recovery tank 23 Storage tank 24 Racemization tank 25 Distillation device
Claims (5)
ラムを無端状に連結して循環流路を形成し、この循環流
路内で流体を一方向に強制循環させ、この循環流路内に
光学異性体含有原液および溶離液を導入し、同時に弱吸
着成分に富む溶液および強吸着成分に富む溶液を抜き出
し、カラム内に導入される流体の導入口およびカラムか
ら抜き出される流体の抜き出し口を、循環している流体
の流れ方向に沿って交互に配置し、かつ、カラムを循環
している流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口
の位置を間欠的に移動させるように構成した擬似移動層
式クロマト分離装置を使用した光学異性体の分離方法に
おいて、前記光学分割用充填剤として、担体に光学活性
な化合物を化学結合させてなる粒子を使用することを特
徴とする光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法。1. A circulation flow path is formed by endlessly connecting a plurality of columns filled with a filler for optical resolution, and the fluid is forcibly circulated in one direction in the circulation flow path. Introduce a stock solution and an eluent containing optical isomers into the column, and at the same time withdraw a solution rich in weakly adsorbed components and a solution rich in strongly adsorbed components, and withdraw the fluid to be introduced into the column and the fluid to be withdrawn from the column. The ports were arranged alternately along the flow direction of the circulating fluid, and the positions of the inlet and the outlet were intermittently moved in the flow direction of the fluid circulating through the column. In the method for separating optical isomers using a simulated moving bed chromatographic separation device, as the packing material for optical resolution, particles obtained by chemically bonding an optically active compound to a carrier are used. Simulated moving bed chromatographic separation method.
ある前記請求項１に記載の光学異性体の擬似移動層式ク
ロマト分離法。2. The pseudo moving layer chromatographic separation method for optical isomers according to claim 1, wherein the optically active compound is a polysaccharide derivative.
および／または多糖カルバメート誘導体である前記請求
項２に記載の光学異性体の擬似移動層式クロマト分離
法。3. The pseudo moving bed chromatographic separation method for optical isomers according to claim 2, wherein the polysaccharide derivative is a polysaccharide ester derivative and / or a polysaccharide carbamate derivative.
またはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記
化１、化２、化３または化４のいずれかで示される原子
団の少なくとも一種と置換してなる前記請求項２および
３のいずれかに記載の光学異性体の擬似移動層式クロマ
ト分離法。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 （ただし、化１〜４の式中、Ｒはヘテロ原子を含んでも
良い芳香族炭化水素基であり、非置換であっても、また
は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアル
コキシル基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、シアノ
基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１
〜８のアシルオキシ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１
２のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及び
炭素数１〜８のジアルキルアミノ基よりなる群から選択
される少なくとも一種の基もしくは原子によって置換さ
れていても良い。Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であ
り、二重結合または三重結合を含んでいても良い。）4. The polysaccharide derivative, wherein a part or all of hydrogen atoms on a hydroxyl group or an amino group in the polysaccharide is at least one of atomic groups represented by the following chemical formula 1, chemical formula 2, chemical formula 3 or chemical formula 4 below. The simulated moving bed chromatographic separation method for optical isomers according to any one of claims 2 and 3, wherein the optical isomers are substituted. Embedded image Embedded image Embedded image [Chemical 4] (However, in the formulas 1 to 4, R is an aromatic hydrocarbon group which may contain a hetero atom, which may be unsubstituted or has 1 to 12 carbon atoms, or 1 to 12 carbon atoms. Alkoxyl group, C1-12 alkylthio group, cyano group, halogen atom, C1-8 acyl group, C1
~ 8 acyloxy group, hydroxyl group, carbon number 1 to 1
It may be substituted by at least one group or atom selected from the group consisting of an alkoxycarbonyl group having 2 carbon atoms, a nitro group, an amino group and a dialkylamino group having 1 to 8 carbon atoms. X is a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms and may contain a double bond or a triple bond. )
させてなる粒子は、その粒子径が１０〜１，０００μｍ
であり、細孔径が６０〜５，０００Åであり、比表面積
が０．５〜３００ｍ2 ／ｇである前記請求項１〜４のい
ずれかに記載の光学異性体の擬似移動層式クロマト分離
法。5. Particles obtained by chemically bonding an optically active compound to the carrier have a particle diameter of 10 to 1,000 μm.
And the pore size is 60 to 5,000Å and the specific surface area is 0.5 to 300 m 2 / g. The simulated moving bed chromatographic separation method for optical isomers according to any one of claims 1 to 4. .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6160428A JPH0829404A (en) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | Pseudo moving layer type chromatographic separation method for optical isomer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6160428A JPH0829404A (en) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | Pseudo moving layer type chromatographic separation method for optical isomer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0829404A true JPH0829404A (en) | 1996-02-02 |
Family
ID=15714724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6160428A Pending JPH0829404A (en) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | Pseudo moving layer type chromatographic separation method for optical isomer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0829404A (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002505006A (en) * | 1997-06-18 | 2002-02-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | Use of monolithic adsorbents for separation by preparative chromatography |
| WO2002103349A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Separatory agent for optical isomer |
| WO2005085835A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Separating agent for optical isomer |
| WO2006101046A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Pseudo moving bed type chromatographic separating device |
| JP2014029313A (en) * | 2012-07-20 | 2014-02-13 | Mitsubishi Chemicals Corp | Chromatographic separation material |
| US11628381B2 (en) | 2012-09-17 | 2023-04-18 | W.R. Grace & Co. Conn. | Chromatography media and devices |
-
1994
- 1994-07-12 JP JP6160428A patent/JPH0829404A/en active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002505006A (en) * | 1997-06-18 | 2002-02-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | Use of monolithic adsorbents for separation by preparative chromatography |
| WO2002103349A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Separatory agent for optical isomer |
| WO2005085835A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Separating agent for optical isomer |
| WO2006101046A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Pseudo moving bed type chromatographic separating device |
| EP1870707A1 (en) * | 2005-03-18 | 2007-12-26 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Pseudo moving bed type chromatographic separating device |
| EP1870707A4 (en) * | 2005-03-18 | 2009-01-07 | Daicel Chem | Pseudo moving bed type chromatographic separating device |
| JP2014029313A (en) * | 2012-07-20 | 2014-02-13 | Mitsubishi Chemicals Corp | Chromatographic separation material |
| US11628381B2 (en) | 2012-09-17 | 2023-04-18 | W.R. Grace & Co. Conn. | Chromatography media and devices |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7749389B2 (en) | Filler used for separating optical isomers and process for separating optical isomers with the filler | |
| EP0459530B1 (en) | Alkyl-substituted phenylcarbamate derivative of polysaccharide | |
| JP3776452B2 (en) | Method for producing optically active mevalonolactone compound | |
| EP0436722B1 (en) | Polysaccharide derivatives and separating agent | |
| EP0978498B1 (en) | Separating agent for optical isomers and process for producing the same | |
| EP0706982B1 (en) | Method of separating optical isomers | |
| JP3963822B2 (en) | Separating agent for optical isomers | |
| JP3306813B2 (en) | Simulated moving bed chromatographic separation method | |
| KR100973749B1 (en) | Method for separatiing optical isomer using simulated moving bed chromatography | |
| CN1126628A (en) | Simulated moving bed chromatographic separation process | |
| JPH0829404A (en) | Pseudo moving layer type chromatographic separation method for optical isomer | |
| US7615150B2 (en) | Separation agent for separating optical isomer and method for preparation thereof | |
| JP2001124752A (en) | Formation method for optically active oxybutynin | |
| EP0687491A1 (en) | Simulated moving bed chromatographic separation process | |
| EP1623978B1 (en) | Method for producing ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-( 4-fluorophenyl)quinoline-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate | |
| KR0174289B1 (en) | Simulated moving bed chromatography | |
| JPH0671170A (en) | Sep aration agent for column | |
| JPH06157358A (en) | Production of optically active beta-blocker | |
| WO2002088048A1 (en) | Separatory agent comprising polysaccharide derivative having polycyclic structure | |
| KR20040028303A (en) | Recovery method of optical isomer and solvent in optical resolution by a simulated moving bed type chromatography, and method for utilizing circulation of solvent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20030110 |