JPH08291143A - Aminopyridine derivative, its production and its medical use - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain a new compound useful as an antiphlogistic having leukocyte function-suppressing action and also useful as an antirheumatic or an analgesic, etc. CONSTITUTION: The objective compound is expressed by formula I (A is a 1-8C linear or branched alkyl, an aryl, etc.; B is diphenylmethyl, anthryl, etc.; R is H or a cation), e.g. 2-(6-diphenylmethylpyridine-2-yl)amino-4-methylpentanoic acidsodium. The compound is obtained by subjecting a compound of the formula: BZnCl to a coupling reaction with a compound of formula II in the presence of a palladium catalyst, subjecting the resultant compound of formula III to a reducing amination reaction with a compound of formula IV. The compound of the formula can be administrated 1mg-1g by dividing 1-several times per day.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症薬として有用
な、新規アミノピリジン誘導体、その製造方法およびそ
の医薬用途に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel aminopyridine derivative useful as an anti-inflammatory drug, a method for producing the same, and a pharmaceutical use thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】抗炎症薬としてこれまでに種々の非ステ
ロイド性抗炎症薬よばれる薬剤が見いだされている。し
かし、これら非ステロイド性抗炎症薬の主作用はシクロ
オキシゲナーゼを阻害することによるプロスタグランジ
ン類の合成阻害である。非ステロイド性抗炎症薬はプロ
スタグランジン類の合成阻害のより、ブラジキニンなど
の起炎あるいは発痛物質に対するプロスタグランジン類
の増強効果を消失させ抗炎症ならびに鎮痛効果を発現す
る。従って炎症に対して間接的に作用するため急性炎症
には効果があるものの、慢性関節リウマチ等の慢性炎症
に対しその進展を防ぐ効果を有していない。また非ステ
ロイド性抗炎症薬は長期間の投与により、副作用として
胃腸障害が高頻度で発症し、そのほかにも腎や造血系に
対する障害にをもたらすことが知られている。したがっ
て炎症の本質的改善効果を有し、副作用のない新規な作
用メカニズムをもつ抗炎症薬が求められている。2. Description of the Related Art As anti-inflammatory drugs, various drugs called non-steroidal anti-inflammatory drugs have been found so far. However, the main action of these non-steroidal anti-inflammatory drugs is the inhibition of the synthesis of prostaglandins by inhibiting cyclooxygenase. The non-steroidal anti-inflammatory drug exerts anti-inflammatory and analgesic effects by inhibiting the synthesis of prostaglandins and eliminating the potentiating effect of prostaglandins on inflammation or pain-producing substances such as bradykinin. Therefore, although it acts indirectly on inflammation, it is effective for acute inflammation but does not have the effect of preventing its progress against chronic inflammation such as rheumatoid arthritis. It is known that long-term administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs frequently causes gastrointestinal disorders as a side effect and also causes disorders in the kidneys and hematopoietic system. Therefore, there is a need for an anti-inflammatory drug that has an intrinsic effect of improving inflammation and has a novel mechanism of action without side effects.

【０００３】炎症反応では、白血球が血管中から血管壁
を通り抜け血管外へと浸潤し炎症局所へ遊走し、食作用
により生体にとっての異物を除去する。しかし白血球の
働きが必要以上に亢進すると食作用が自己組織におよ
び、障害を起こしてしまう。この白血球による組織障害
が恒常的に起きている状態が慢性炎症である。また白血
球が組織障害を起こすときには白血球からの活性酸素産
生が大きく関わっている。 このように白血球は炎症反
応の主役を演じている。従ってこの白血球の作用を阻害
することができれば、炎症反応の本質を抑えることにな
ると考えられる。炎症反応での白血球作用を阻害する方
法としては、白血球の炎症局所への移動の過程を阻害す
る、あるいは組織障害に関わる白血球の機能を阻害する
方法などがある。しかしこれまで非ステロイド性抗炎症
薬で白血球機能を一部抑制する効果を有するものがある
ものの白血球の機能抑制を主作用とする抗炎症薬は知ら
れていない。In the inflammatory reaction, leukocytes pass through the blood vessel wall from the blood vessel and infiltrate to the outside of the blood vessel, migrate to the local area of inflammation, and remove foreign substances for the living body by phagocytosis. However, if the action of white blood cells is increased more than necessary, phagocytosis will affect self-tissues and cause damage. Chronic inflammation is a condition in which tissue damage caused by white blood cells is constantly occurring. When leukocytes cause tissue damage, production of active oxygen from leukocytes is greatly involved. Thus white blood cells play a major role in the inflammatory response. Therefore, if the action of the white blood cells can be inhibited, it is considered that the essence of the inflammatory reaction will be suppressed. As a method of inhibiting the leukocyte action in the inflammatory reaction, there is a method of inhibiting the process of migration of leukocytes to the inflamed area, or inhibiting the function of leukocytes involved in tissue damage. However, although some non-steroidal anti-inflammatory drugs have the effect of partially suppressing the leukocyte function, no anti-inflammatory drug whose main action is the suppression of leukocyte function is known.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】従来抗炎症薬として用
いられている非ステロイド性抗炎症薬は炎症に対し間接
的に作用し急性炎症には効果があるものの、慢性炎症で
は病態の本質的改善作用を持たず、また副作用として高
頻度で発症する胃腸障害や腎や造血系に対する障害が起
こるという問題があった。Non-steroidal anti-inflammatory drugs conventionally used as anti-inflammatory drugs indirectly act on inflammation and are effective on acute inflammation, but in chronic inflammation, essential improvement of pathological conditions. There is a problem that it has no action, and as a side effect, gastrointestinal disorders, which frequently occur, and disorders of the kidney and hematopoietic system occur.

【０００５】本発明者らはこれまでの非ステロイド性抗
炎症薬とは異なる作用メカニズムを有する新規抗炎症薬
について探索を行ってきた。この研究の過程でアミノピ
リジン構造を有する化合物が、白血球機能抑制作用を有
しこれが抗炎症作用につながることを見いだした。The present inventors have searched for a novel anti-inflammatory drug having a mechanism of action different from that of conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. In the course of this research, it was discovered that a compound having an aminopyridine structure has a leukocyte function suppressing action, which leads to an anti-inflammatory action.

【０００６】本発明の目的は白血球機能抑制効果を有す
る抗炎症薬として有用な新規化合物を提供するものであ
る。An object of the present invention is to provide a novel compound useful as an anti-inflammatory drug having a leukocyte function suppressing effect.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】上述の目的を達成するた
めに、本発明は下記の構成を有する。すなわち本発明
は、一般式（Ｉ）In order to achieve the above object, the present invention has the following constitution. That is, the present invention has

【化１１】 ［式中、ＲはＨあるいは薬理的に許容できる陽イオンを
表し、Ａは１ないし８個の炭素原子からなる直鎖あるい
は分岐鎖のアルキル基、アリール基、アリールアルキル
基を表す、Ｂはジフェニルメチル基、アントリル基、[Chemical 11] [Wherein R represents H or a pharmaceutically acceptable cation, A represents a linear or branched alkyl group, an aryl group or an arylalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and B represents diphenyl. Methyl group, anthryl group,

【化１２】 （ただし、Ｘ_１、Ｘ_２は互いに独立して水素、１ないし
４個の炭素原子からなる直鎖あるいは分岐鎖のアルキル
基を意味する）である。] で表されるアミノピリジン誘
導体であり、該誘導体の製造方法および該誘導体を有効
成分とする抗炎症薬、白血球機能抑制薬、好中球機能抑
制薬に関するものである。[Chemical 12] (However, X ₁ and X ₂ independently of each other represent hydrogen and a linear or branched alkyl group consisting of 1 to 4 carbon atoms). ] The present invention relates to an aminopyridine derivative represented by: and a method for producing the derivative, and an anti-inflammatory drug, a leukocyte function inhibitor, and a neutrophil function inhibitor containing the derivative as an active ingredient.

【０００８】置換基Ａとして用いられる１ないし８個の
炭素原子からなる直鎖または分岐鎖のアルキル基は、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。またアリ
ール基は好ましくは炭素数６〜１５であり、フェニル、
置換フェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリールア
ルキル基は好ましくは炭素数７〜１６でありベンジル、
置換ベンジルなどが挙げられる。The linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms used as the substituent A is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, cyclopentyl. , Cyclohexyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like. The aryl group preferably has 6 to 15 carbon atoms, and is phenyl,
Examples include substituted phenyl and naphthyl. The arylalkyl group preferably has 7 to 16 carbon atoms and is benzyl,
Substituted benzyl and the like can be mentioned.

【０００９】[0009]

【化１３】 （Ｘ_１、Ｘ_２は上記定義同じ）の置換基Ｘ_１、Ｘ_２とし
て用いられる１ないし４個の炭素原子からなる直鎖ある
いは分岐鎖のアルキル基はたとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ルなどが挙げられる。[Chemical 13] (X _1, X ₂ are as defined above same) linear or branched alkyl group composed of 1 to 4 carbon atoms used as the substituents X _1, X ₂ of, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl , Isobutyl, t-butyl and the like.

【００１０】Ｒが水素の場合式（Ｉ）のカルボン酸部分
は無機あるいは有機塩基で塩を形成することができる。
この場合薬理的に許容される陽イオンとしては、金属陽
イオン、アンモニウムＮＬ_４（ただし、Ｌは水素または
炭素数１〜７の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基であ
る）をさし、特に好ましい金属陽イオンは、アルカリ金
属類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなど、お
よびアルカリ土類金属類、例えばマグネシウム、カルシ
ウムなどの陽イオンである。しかし、他の金属、例えば
アルミニウム、亜鉛、鉄などの陽イオンも本発明に含ま
れる。アンモニウムとしては、アンモニア、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プルピルアミ
ン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、イソブ
チルアミン、ｔ−ブチルアミン、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、など
のアンモニウムおよびテトラメチルアンモニウム、テト
ラエチルアンモニウムなどが挙げられる。なかでもナト
リウム、カリウム、アンモニア、アルキルアミンの陽イ
オンが好ましい。When R is hydrogen, the carboxylic acid moiety of formula (I) can form a salt with an inorganic or organic base.
In this case, pharmacologically acceptable cations include metal cations and ammonium NL ₄ (wherein L is hydrogen or a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms), and particularly preferred Metal cations are cations of alkali metals, such as lithium, sodium, potassium and the like, and alkaline earth metals, such as magnesium, calcium and the like. However, other metals such as cations such as aluminum, zinc, iron, etc. are also included in the invention. As ammonium, ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, propylamine, dipropylamine, isopropylamine, diisopropylamine, butylamine, dibutylamine, isobutylamine, t-butylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Examples include ammonium such as triethanolamine, and tetramethylammonium, tetraethylammonium, and the like. Among them, sodium, potassium, ammonia and alkylamine cations are preferable.

【００１１】本発明のアミノピリジン誘導体は、当該分
野における次の反応式で示される方法によって製造する
ことができる。The aminopyridine derivative of the present invention can be produced by a method represented by the following reaction formula in the art.

【００１２】[0012]

【化１４】 使用される出発物質は、２−アミノブロモピリジンのア
ミノ基を１，４−ジシラブタンで保護した化合物（III
）であり、これをパラジウム触媒存在下Ｂ基（ここ
で、Ｂは前記定義と同じ）の金属塩、好ましくは亜鉛塩
と反応させてＢ基に置換された化合物（IV）となし、こ
れにＡ基置換−α−ケトエステルとの還元的アミノ化反
応を行い、（IV）のＮ−アルキル化体（V ）とする。
（V ）を加水分解することにより（Ｉ）とする。Embedded image The starting material used was a compound (III, in which the amino group of 2-aminobromopyridine was protected with 1,4-disilabutane.
), Which is reacted with a metal salt of a B group (where B is as defined above), preferably a zinc salt, in the presence of a palladium catalyst to form a compound (IV) substituted with the B group. A reductive amination reaction is carried out with an A group-substituted α-keto ester to obtain an N-alkylated product (V) of (IV).
It is referred to as (I) by hydrolyzing (V).

【００１３】反応温度および反応時間は使用される試薬
によって変わる。例えば、反応温度は−７８℃と溶媒あ
るいは溶媒混合物の沸点との間であり、反応時間は１０
分から数日まで及ぶ。The reaction temperature and reaction time depend on the reagents used. For example, the reaction temperature is between -78 ° C and the boiling point of the solvent or solvent mixture, and the reaction time is 10
Minutes to days.

【００１４】炎症反応では、血管中を流れる白血球が血
管内皮細胞に接着したのち、血管壁を通り抜け血管外へ
と浸潤し炎症局所へ遊走し、食作用により生体にとって
の異物を除去する。しかし白血球の働きが必要以上に亢
進すると食作用が自己組織におよび、障害を起こしてし
まう。この白血球による組織障害が恒常的に起きている
状態が慢性炎症である。また白血球が組織障害を起こす
ときには白血球からの活性酸素産生が大きく関わってい
る。In the inflammatory reaction, leukocytes flowing in blood vessels adhere to vascular endothelial cells, then pass through the blood vessel wall and infiltrate outside the blood vessels, migrate to the inflamed sites, and remove foreign substances for the living body by phagocytosis. However, if the action of white blood cells is increased more than necessary, phagocytosis will affect self-tissues and cause damage. Chronic inflammation is a condition in which tissue damage caused by white blood cells is constantly occurring. When leukocytes cause tissue damage, production of active oxygen from leukocytes is greatly involved.

【００１５】このように白血球は炎症反応の主役を演じ
ている。従ってこの白血球の作用を阻害することができ
れば、炎症反応の本質を抑えることになると考えられ
る。炎症反応での白血球作用を阻害する方法としては、
白血球の炎症局所への移動の過程を阻害する、あるいは
組織障害に関わる白血球の機能を阻害する方法などがあ
る。この方法の具体例としては例えば、白血球の血管内
皮細胞に対する接着の抑制、遊走能の抑制、活性酸素酸
性の抑制などである。Thus, white blood cells play a major role in the inflammatory reaction. Therefore, if the action of the white blood cells can be inhibited, it is considered that the essence of the inflammatory reaction will be suppressed. As a method of inhibiting the white blood cell action in the inflammatory reaction,
There are methods such as inhibiting the process of leukocyte migration to inflamed areas, or inhibiting the function of leukocytes involved in tissue damage. Specific examples of this method include suppression of adhesion of leukocytes to vascular endothelial cells, suppression of migration ability, and suppression of active oxygen acidity.

【００１６】本発明の化合物は炎症に関わる白血球の機
能を抑制する活性を有する。例えば、白血球からの活性
酸素酸性の抑制、白血球の遊走の抑制、白血球の血管外
への浸潤の際に関わる白血球と血管内皮細胞の接着の抑
制などである。The compound of the present invention has an activity of suppressing leukocyte function involved in inflammation. For example, suppression of active oxygen acidity from leukocytes, suppression of leukocyte migration, and suppression of adhesion between leukocytes and vascular endothelial cells involved in extravasation of leukocytes.

【００１７】活性酸素の抑制能はウミホタルルシフェリ
ン（ＣＬＡ）が活性酸素と反応し発光する反応に対する
抑制能により、白血球の遊走抑制能はＢｏｙｄｅｎ法に
より遊走する白血球数で示すことができる。また白血球
と血管内皮細胞の接着の抑制は^５１Ｃｒ標識した好中球
の血管内皮細胞に接着している好中球数を放射活性を測
定すること示すことができる。The ability to suppress active oxygen is the ability to suppress the reaction of Cypridina luciferin (CLA) that reacts with active oxygen to emit light, and the ability to suppress leukocyte migration can be expressed by the number of leukocytes that migrate by the Boyden method. Inhibition of adhesion between leukocytes and vascular endothelial cells can be shown by measuring radioactivity by measuring the number of neutrophils attached to vascular endothelial cells of ⁵¹ Cr-labeled neutrophils.

【００１８】本発明の化合物の抗炎症剤としての活性
は、たとえばネズミのような動物に対して一般に炎症を
惹起することが知られている刺激剤によりもたらされる
浮腫の抑制効果を測定することにより示すことができ
る。刺激剤としては例えばアラキドン酸、ホルボールミ
リステートアセテート、キシレン、カプサイシン、カラ
キーナ、オキサゾロンなどである。The activity of the compound of the present invention as an anti-inflammatory agent is measured by measuring the edema inhibitory effect brought about by a stimulant generally known to induce inflammation in animals such as rats. Can be shown. Examples of the stimulant include arachidonic acid, phorbol myristate acetate, xylene, capsaicin, carachina, oxazolone and the like.

【００１９】本発明の化合物の対象とする疾患は、炎症
性疾患、疼痛性疾患である。例えば、（慢性）関節リウ
マチ、リウマチ様多発関節炎、変形性関節症腰痛症、腱
・腱鞘炎、骨関節炎、筋肉痛、神経痛、アトピー性皮膚
炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、硬皮
症、喘息、手術後・外傷後の炎症・腫脹、虚血再灌流傷
害、Adult respirotory distress syndrome などの治療
・予防活性の優れた薬剤の提供にある。The diseases targeted by the compounds of the present invention are inflammatory diseases and painful diseases. For example, (chronic) rheumatoid arthritis, rheumatoid polyarthritis, osteoarthritis of low back pain, tendon / tendonitis, osteoarthritis, myalgia, neuralgia, atopic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, glomerulonephritis, lupus erythematosus. , Scleroderma, asthma, inflammation / swelling after surgery / trauma, ischemia-reperfusion injury, adult respirotory distress syndrome, and the like, to provide a drug with excellent therapeutic / preventive activity.

【００２０】本発明のピリジン誘導体を、先に述べた本
発明の用途に用いる場合、そのままもしくは自体公知の
薬学的に許容されうる担体、賦形剤、溶剤、外用基材な
どと混合した医薬組成物として使用に供される。担体、
賦形剤としては例えばデンプン類、セルロース類、ラク
トース、白糖、ブドウ糖、マンニトール、デキストリ
ン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウ
ム、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸
マグネシウム、タルクなどがあげられ、溶剤、外用基材
としては例えば注射用水、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール４００、エタノール、オリーブ油、
ダイズ油、ゴマ油、リン脂質、グリセリン、白色ワセリ
ン、プラスチレース、ポリスチレングリコール４００
０、ステアリルアルコール、精製ラノリン、流動パラフ
ィン、シリコンゴム、アクリル酸ポリマー、カカオ脂、
ウィテプゾルなどがあげられる。投与は、錠剤、カプセ
ル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの
経口投与、注射剤、軟膏剤、テープ剤、スプレー剤、エ
アゾール剤、坐剤などの非経口投与のいずれであっても
よい。When the pyridine derivative of the present invention is used for the above-mentioned uses of the present invention, a pharmaceutical composition in which it is mixed as it is or with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, solvent, external base material and the like known per se. Used as a product. Carrier,
Examples of the excipient include starches, celluloses, lactose, sucrose, glucose, mannitol, dextrin, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, acacia, tragacanth, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, talc and the like. Examples of the solvent and the external base material include water for injection, propylene glycol, polyethylene glycol 400, ethanol, olive oil,
Soybean oil, sesame oil, phospholipid, glycerin, white petrolatum, plastyrase, polystyrene glycol 400
0, stearyl alcohol, purified lanolin, liquid paraffin, silicone rubber, acrylic acid polymer, cocoa butter,
Such as Witepsol. For administration, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, pills, syrups, and other oral administrations, injections, ointments, tapes, sprays, aerosols, suppositories, and other parenteral administrations are used. Either may be used.

【００２１】投与量は、投与対象、投与ルート、症状な
どによっても異なるが、約０．１ｍｇ〜５ｇ程度、好ま
しくは１ｍｇ〜１ｇ程度であり、これを１日１〜数回に
分けて、経口あるいは非経口投与する。Although the dose varies depending on the administration subject, administration route, symptoms, etc., it is about 0.1 mg to 5 g, preferably about 1 mg to 1 g. Alternatively, it is administered parenterally.

【００２２】[0022]

【実施例】次の実施例は本発明を説明するために挙げる
ものであって、本発明を制限するものではない。The following examples are given to illustrate the invention and not to limit it.

【００２３】実施例１ 2-(6- ジフェニルメチルピリジン-2- イル) アミノ-4-
メチルペンタン酸ナトリウム：Example 1 2- (6-Diphenylmethylpyridin-2-yl) amino-4-
Sodium methylpentanoate:

【化１５】 上記化合物（１）を下記方法により合成した。[Chemical 15] The above compound (1) was synthesized by the following method.

【００２４】（ａ）2-アミノ-6- ジフェニルメチルピリ
ジンの合成 アルゴン雰囲気下、ジフェニルメタン25.00g(149mmol)
のテトラヒドロフラン（THF ）溶液(125ml) に0 ℃でn-
ブチルリチウム89.8ml(1.66N, 149mmol)を加えたものを
10min 撹拌した（溶液A ）。塩化亜鉛24.3g(178mmol)を
真空ポンプで減圧下加熱乾燥し、THF 溶液(300ml) とし
たものに、溶液A を加え1 時間撹拌した。1-アザ-1-(6-
ブロモ-2- ピリジル-2,2,5,5- テトラメチル-2,5- ジシ
ラシクロペンタン(K. Deshayes ら, J. Org. Chem, 5
6, 6787 (1991))25.00g(79.2 mmol) のTHF 溶液(100ml)
およびPdCl₂ (PPh₃ ) ₂ 1.11g を加え、21時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽
出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン- 酢酸エチル=9/1→6.
5/3.5 ）で精製し、酢酸エチル/ ヘキサンから再結晶し
て2-アミノ-6- ジフェニルメチルピリジン7.32g (56.6m
mol)を得た。収率72％。 (A) 2-Amino-6-diphenylmethylpyri
Synthesis of gin Under an argon atmosphere, diphenylmethane 25.00g (149mmol)
In tetrahydrofuran (THF) solution (125 ml) at 0 ° C
Add butyl lithium 89.8 ml (1.66 N, 149 mmol)
Stir for 10 min (Solution A). Zinc chloride (24.3 g, 178 mmol) was heated and dried under reduced pressure with a vacuum pump to prepare a THF solution (300 ml), and solution A was added and the mixture was stirred for 1 hour. 1-aza-1- (6-
Bromo-2-pyridyl-2,2,5,5-tetramethyl-2,5-disilacyclopentane (K. Deshayes et al., J. Org. Chem, 5
6, 6787 (1991)) 25.00g (THF solution of 79.2 mmol) (100ml)
And 1.11 g of PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ were added, and the mixture was stirred for 21 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, extracted with ether, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to column chromatography (hexane-ethyl acetate = 9/1). → 6.
5 / 3.5) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 2-amino-6-diphenylmethylpyridine 7.32g (56.6m
mol) was obtained. Yield 72%.

【００２５】¹H NMR(90MHz,CDCl₃ , δ): 4.38(br s, 2
H), 5.45(s, 1H), 6.28(d, J=3Hz, 1H), 6.37(d, J=3H
z, 2H), 7.01-7.45(m, 11H). IR (cm^-1): 1605, 1572, 1493, 1454, 1340, 1079, 98
6, 748, 735, 702, 623.MS(EI): m/z 260. ¹ H NMR (90 MHz, CDCl ₃ , δ): 4.38 (br s, 2
H), 5.45 (s, 1H), 6.28 (d, J = 3Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3H
z, 2H), 7.01-7.45 (m, 11H). IR (cm ^-1 ): 1605, 1572, 1493, 1454, 1340, 1079, 98
6, 748, 735, 702, 623.MS (EI): m / z 260.

【００２６】（ｂ）2-(6- ジフェニルメチルピリジン-2
- イル) アミノ-4- メチルペンタン酸メチルの合成 2-アミノ-6- ジフェニルメチルピリジン7.40g(28.4mmo
l) 、2-ケト-4- メチルペンタン酸メチル5.73g(39.8mmo
l) 、パラトルエンスルホン酸0.8g、の混合物をトルエ
ン中18時間脱水しながら加熱還流した。溶媒を留去した
後、メタノール中、10% パラジウム- 炭素触媒で24時間
水素添加した。セライトろ過し、溶媒を留去して得られ
た残渣を、カラムクロマトグラフィー( ヘキサン/ 酢酸
エチル=98/2)で精製し、酢酸エチル/ ヘキサンから再結
晶して2-(6- ジフェニルメチルピリジン-2- イル) アミ
ノ-4- メチルペンタン酸メチル6.39g(16.4mmol) を得
た。収率58% 。 (B) 2- (6-diphenylmethylpyridine-2
-Yl ) Synthesis of methyl amino-4-methylpentanoate 2-amino-6-diphenylmethylpyridine 7.40 g (28.4 mmo
l), methyl 2-keto-4-methylpentanoate 5.73g (39.8mmo
A mixture of l) and 0.8 g of paratoluenesulfonic acid was heated under reflux for 18 hours while dehydrating in toluene. After distilling off the solvent, hydrogenation was carried out for 24 hours with 10% palladium-carbon catalyst in methanol. The residue obtained by filtration through Celite and evaporation of the solvent was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 98/2) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 2- (6-diphenylmethylpyridine). -2-yl) Amino-4-methylpentanoic acid methyl ester 6.39 g (16.4 mmol) was obtained. Yield 58%.

【００２７】¹H NMR(400MHz, CDCl₃ , δ) : 0.86(d, J
=6.3Hz, 3H), 0.91(d, J=6.3Hz, 3H), 1.51- 1.75(m, 3
H), 3.50(s, 3H), 4.51(q, J=8.3Hz, 1H), 4.62(d, J=
8.3Hz,1H), 5.38(s, 1H), 6.28(d, J=8.3Hz, 1H), 6.
42(d, J=7.3Hz, 1H), 7.15-7.33(m, 11H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ , δ): 0.86 (d, J
= 6.3Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.51- 1.75 (m, 3
H), 3.50 (s, 3H), 4.51 (q, J = 8.3Hz, 1H), 4.62 (d, J =
8.3Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.
42 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.15-7.33 (m, 11H).

【００２８】（ｃ）2-(6- ジフェニルメチルピリジン-2
- イル) アミノ-4- メチルペンタン酸ナトリウムの合成 2-(6- ジフェニルメチルピリジン-2- イル) アミノ-4-
メチルペンタン酸メチル8.23g (21.2mmol)のジメトキシ
エタン(80ml)- 蒸留水(100ml) 溶液に、濃硫酸5ml を加
え、24時間加熱還流した。1NNaOH水溶液を加えて、反応
液をアルカリ性にし、エーテルで洗浄した。水層を1NHC
l を用いてpH5 とし、エーテルで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去して、2-[6-(9-ジフェニル
メチル)ピリジン-2- イル] アミノ-4- メチルペンタン
酸7.65g を得た。これをエタノール35mlに溶かした溶液
に、炭酸水素ナトリウム1.71g の水溶液（35ml）を加
え、1 時間撹拌した。溶媒を留去し、蒸留水に溶かし活
性炭処理し、メンブレンフィルターでろ過した。凍結乾
燥を行い、2-(6- ジフェニルメチルピリジン-2- イル)
アミノ-4- メチルペンタン酸ナトリウムを7.47g 得た。
収率89% 。 (C) 2- (6-diphenylmethylpyridine-2
-(Yl) amino-4-methylpentanoate sodium 2- (6-diphenylmethylpyridin-2-yl) amino-4-
To a solution of methyl methylpentanoate 8.23 g (21.2 mmol) in dimethoxyethane (80 ml) -distilled water (100 ml) was added concentrated sulfuric acid 5 ml, and the mixture was heated under reflux for 24 hours. The reaction solution was made alkaline by the addition of 1N NaOH aqueous solution and washed with ether. Water layer 1 NHC
The pH was adjusted to 5 with l, extracted with ether, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to give 2- [6- (9-diphenylmethyl) pyridin-2-yl] amino-4-methylpentanoic acid. 7.65 g was obtained. To a solution prepared by dissolving this in 35 ml of ethanol was added an aqueous solution (35 ml) of 1.71 g of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was stirred for 1 hour. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in distilled water, treated with activated carbon, and filtered through a membrane filter. Lyophilized to 2- (6-diphenylmethylpyridin-2-yl)
7.47 g of sodium amino-4-methylpentanoate was obtained.
Yield 89%.

【００２９】¹H NMR(400MHz, CD₃ OD, δ): 0.87(d, J=
6.8Hz, 3H), 0.93(d, J=6.4Hz, 3H),1.54- 1.81(m, 3
H), 4.07-4.11(m, 1H), 5.39(s, 1H), 6.23(d, J=7.3H
z, 1H), 6.32(d, J= 8.3Hz, 1H), 7.12-7.27(m, 10
H), 7.34(dd, J=7.3, 8.3Hz, 1H)IR (cm^-1): 1601, 157
4, 1495, 1462, 700. MS(FAB): m/z 397(M+1). 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＮａＮ₂ Ｏ₂ として） 計算値（％）: Ｃ72.71 Ｈ6.36 Ｎ7.07 測定値（％）: Ｃ72.67 Ｈ6.42 Ｎ7.11 ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD, δ): 0.87 (d, J =
6.8Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.54- 1.81 (m, 3
H), 4.07-4.11 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.3H
z, 1H), 6.32 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.12-7.27 (m, 10
H), 7.34 (dd, J = 7.3, 8.3Hz, 1H) IR (cm ^-1 ): 1601, 157
4, 1495, 1462, 700. MS (FAB):. M / z 397 (M + 1) Elemental analysis (C ₂₄ H ₂₅ NaN ₂ as O ₂₎ Calculated (%): C72.71 H6.36 N7. 07 Measured value (%): C72.67 H6.42 N7.11

【００３０】実施例２ 2-[6-(9-アントリル) ピリジン-2- イル] アミノ-4- メ
チルペンタン酸ナトリウム：Example 2 Sodium 2- [6- (9-anthryl) pyridin-2-yl] amino-4-methylpentanoate:

【化１６】 上記化合物（２）を下記方法により合成した。Embedded image The above compound (2) was synthesized by the following method.

【００３１】（ａ）2-アミノ-6-(9-アントリル) ピリジ
ンの合成 アルゴン雰囲気下、1-アザ-1-(6-ブロモ-2- ピリジル-
2,2,5,5- テトラメチル-2,5- ジシラシクロペンタン2.1
0g(6.67 mmol)のTHF 溶液(20ml)に−100 ℃でt-ブチル
リチウム8.6ml(1.7M、14.5ml) を加えたものを−100 ℃
で15分、-78 ℃で１時間、０℃で５分撹拌した。これに
真空ポンプで減圧下加熱乾燥した塩化亜鉛1.64g(12.0mm
ol) のTHF 溶液(10ml)を加え、室温まで昇温させた。ア
ントリルブロミド1.71g(6.67mmol) のTHF 溶液(10ml)お
よびPdCl₂ (PPh₃ ) ₂ 100mg を加え、24時間撹拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出
し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン- 酢酸エチル= 9/1 →6.
5/3.5 ）で精製し、2-アミノ-6-(9-アントリル) ピリジ
ン0.39g(1.44mmol) を得た。収率22％。 (A) 2-Amino-6- (9-anthryl) pyridy
Synthesis of 1-aza-1- (6-bromo-2-pyridyl-
2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disilacyclopentane 2.1
0 g (6.67 mmol) of THF solution (20 ml) added with 8.6 ml of t-butyllithium (1.7 M, 14.5 ml) at -100 ℃ was -100 ℃.
The mixture was stirred for 15 minutes at −78 ° C. for 1 hour and at 0 ° C. for 5 minutes. 1.64 g of zinc chloride (12.0 mm
ol) in THF (10 ml) was added and the temperature was raised to room temperature. A THF solution (10 ml) of anthryl bromide 1.71 g (6.67 mmol) and PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ 100 mg were added, and the mixture was stirred for 24 hours.
Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, extracted with ether, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to column chromatography (hexane-ethyl acetate = 9/1). → 6.
5 / 3.5) to give 0.39 g (1.44 mmol) of 2-amino-6- (9-anthryl) pyridine. Yield 22%.

【００３２】¹H NMR(400MHz, CDCl₃ , δ): 4.58(s, 2
H), 6.66(d, J=8.3Hz, 1H), 6.88(dq,J=1.0, 7.3Hz, 1
H), 7.25-7.46(m, 4H), 7.71(dd, J=1.0, 8.8Hz, 2H),
7.66(dd, J=7.3, 8.3Hz,2H), 8.03(d, J=8.3Hz, 2H),
8.50(s, 1H). MS(EI): m/z 270. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ , δ): 4.58 (s, 2
H), 6.66 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.88 (dq, J = 1.0, 7.3Hz, 1
H), 7.25-7.46 (m, 4H), 7.71 (dd, J = 1.0, 8.8Hz, 2H),
7.66 (dd, J = 7.3, 8.3Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.3Hz, 2H),
8.50 (s, 1H). MS (EI): m / z 270.

【００３３】（ｂ）2-[6-(9-アントリル) ピリジン-2-
イル] アミノ-4- メチルペンタン酸ナトリウムの合成 実施例１（ｂ）（ｃ）と同様の方法により2-アミノ-6-
(9-アントリル) ピリジン0.37g(1.37mmol) より2-[6-(9
-アントリル) ピリジン-2- イル] アミノ-4- メチルペ
ンタン酸ナトリウム322mg(0.79mmol) を得た。収率58
％。 (B) 2- [6- (9-anthryl) pyridine-2-
Ile] Synthesis of sodium amino-4-methylpentanoate 2-amino-6- by the same method as in Example 1 (b) (c)
(9-anthryl) pyridine 0.37 g (1.37 mmol) from 2- [6- (9
322 mg (0.79 mmol) of sodium anthryl) pyridin-2-yl] amino-4-methylpentanoate were obtained. Yield 58
%.

【００３４】¹H NMR(500MHz, CD₃ OD, δ): 0.94(d, J=
6.4Hz, 3H), 0.96(d, J=6.8Hz, 3H),1.61- 1.76(m, 2
H), 1.81-1.89(m, 1H), 4.11-4.16(m, 1H), 6.66(d, J=
9.3Hz, 1H), 6.71(d, J=8.3Hz, 1H), 7.32-7.46(m, 4
H), 7.67-7.72(m, 3H), 8.05(d, J=8.3Hz, 2H), 8.53
(s, 1H). IR(cm^-1): 1599, 1572, 1493, 1460, 1410, 735. 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮａＮ₂ Ｏ₂ として） 計算値（％）: Ｃ73.88 Ｈ5.70 Ｎ6.89 測定値（％）: Ｃ73.94 Ｈ5.63 Ｎ6.94 ¹ H NMR (500 MHz, CD ₃ OD, δ): 0.94 (d, J =
6.4Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.61-1.76 (m, 2
H), 1.81-1.89 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 6.66 (d, J =
9.3Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.32-7.46 (m, 4
H), 7.67-7.72 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.53
(s, 1H). IR (cm ^-1 ): 1599, 1572, 1493, 1460, 1410, 735. Elemental analysis (as C ₂₅ H ₂₃ NaN ₂ O ₂ ) calculated value (%): C73.88 H5.70 N6.89 Measured value (%): C73.94 H5.63 N6.94

【００３５】実施例３ 2-[6-(9-フルオレニル) ピリジン-2- イル] アミノ-4-
メチルペンタン酸ナトリウム：Example 3 2- [6- (9-fluorenyl) pyridin-2-yl] amino-4-
Sodium methylpentanoate:

【化１７】 上記化合物（３）を下記方法により合成した。[Chemical 17] The above compound (3) was synthesized by the following method.

【００３６】（ａ）2-アミノ-6-(9-フルオレニル) ピリ
ジンの合成 実施例１（ａ）と同様の方法により、フルオレン1.58g
(9.51mmol) と1-アザ-1-(6-ブロモ-2- ピリジル-2,2,5,
5- テトラメチル-2,5- ジシラシクロペンタン2.00g(6.3
4 mmol)より2-アミノ-6-(9-フルオレニル) ピリジン1.2
0g(4.65mmol) を得た。収率73％。 (A) 2-Amino-6- (9-fluorenyl) pyri
Synthesis of gin By the same method as in Example 1 (a), 1.58 g of fluorene
(9.51 mmol) and 1-aza-1- (6-bromo-2-pyridyl-2,2,5,
5-tetramethyl-2,5-disilacyclopentane 2.00 g (6.3
4-amino-6- (9-fluorenyl) pyridine 1.2
0 g (4.65 mmol) was obtained. Yield 73%.

【００３７】¹H NMR(400MHz, CDCl₃ , δ): 4.49(s, 2
H), 5.11(s, 1H), 6.07(d, J=7.3Hz,1H),6.35(d, J=7.3
Hz, 1H), 7.20(t, J=7.8Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 2H),
7.38(t, J=7.3Hz, 2H), 7.50(d, J=7.8Hz, 2H), 7.79
(d, J=7.8Hz, 2H). IR (cm^-1): 1651, 1605, 1572, 1470, 1441, 745. MS(EI):m/z 258. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ , δ): 4.49 (s, 2
H), 5.11 (s, 1H), 6.07 (d, J = 7.3Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.3
Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H),
7.38 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.79
(d, J = 7.8Hz, 2H). IR (cm ^-1 ): 1651, 1605, 1572, 1470, 1441, 745. MS (EI): m / z 258.

【００３８】（ｂ）2-[6-(9-フルオレニル) ピリジン-2
- イル] アミノ-4- メチルペンタン酸ナトリウムの合成 実施例１（ｂ）（ｃ）と同様の方法により2-アミノ-6-
(9-フルオレニル) ピリジン1.17g(4.53mmol) より2-[6-
(9-フルオレニル) ピリジン-2- イル] アミノ-4- メチ
ルペンタン酸ナトリウム1.07g(2.71mmol) を得た。収率
60％。 (B) 2- [6- (9-fluorenyl) pyridine-2
-Ill] Synthesis of sodium amino-4-methylpentanoate 2-amino-6- by the same method as in Example 1 (b) (c)
(9-fluorenyl) pyridine 1.17 g (4.53 mmol) from 2- [6-
1.09 g (2.71 mmol) of sodium (9-fluorenyl) pyridin-2-yl] amino-4-methylpentanoate was obtained. yield
60%.

【００３９】¹H NMR(500MHz,D₂ O,δ): 0.74(d, J=6.8H
z, 3H), 0.87(d, J=6.4Hz, 3H), 0.94-1.03 (m, 1H),
1.36-1.47(m, 1H), 1.52-1.60(m, 1H), 4.01(d, J=10.3
Hz, 1H), 6.49(d,J=8.3Hz, 1H), 6.60(d, J=7.8Hz, 1
H), 7.30-7.47(m, 5H), 7.76(d,J=7.8Hz, 1H), 7.80(d,
J=7.3Hz, 1H), 7.83(d, J=7.8Hz, 2H). IR (cm^-1): 1620, 1578, 1562, 1460, 1402, 1383, 74
1. MS(FAB): m/z 394(M+1) 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＮａＮ₂ Ｏ₂ として） 計算値（％）: Ｃ73.08 Ｈ5.88 Ｎ7.10 測定値（％）: Ｃ73.22 Ｈ5.95 Ｎ7.02 ¹ H NMR (500 MHz, D ₂ O, δ): 0.74 (d, J = 6.8H
z, 3H), 0.87 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.94-1.03 (m, 1H),
1.36-1.47 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 4.01 (d, J = 10.3
Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.8Hz, 1
H), 7.30-7.47 (m, 5H), 7.76 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.80 (d,
J = 7.3Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8Hz, 2H). IR (cm ^-1 ): 1620, 1578, 1562, 1460, 1402, 1383, 74
1. MS (FAB): m / z 394 (M + 1) Elemental analysis (as C ₂₄ H ₂₃ NaN ₂ O ₂ ) Calculated value (%): C73.08 H5.88 N7.10 Measured value (%): C73.22 H5.95 N7.02

【００４０】実施例４ 2-[6-(2,7-ジメチル-9- フルオレニル) ピリジン-2- イ
ル] アミノ-4- メチルペンタン酸ナトリウム：Example 4 Sodium 2- [6- (2,7-dimethyl-9-fluorenyl) pyridin-2-yl] amino-4-methylpentanoate:

【化１８】 上記化合物（４）を下記方法により合成した。Embedded image The above compound (4) was synthesized by the following method.

【００４１】（ａ）2-アミノ-6-(2,7-ジメチル-9- フル
オレニル) ピリジンの合成 実施例１（ａ）と同様の方法により、2,7-ジメチル- フ
ルオレン1.94g(10.0mmol) と1-アザ-1-(6-ブロモ-2- ピ
リジル-2,2,5,5- テトラメチル-2,5- ジシラシクロペン
タン2.10g(6.67 mmol)より2-アミノ-6-(2,7-ジメチル-9
- フルオレニル) ピリジン1.74g66.08mmol) を得た。収
率91％。 (A) 2-Amino-6- (2,7-dimethyl-9-ful
Synthesis of oleenyl) pyridine By the same method as in Example 1 (a), 1.94 g (10.0 mmol) of 2,7-dimethyl-fluorene and 1-aza-1- (6-bromo-2-pyridyl-2,2,2, 5,5-Tetramethyl-2,5-disilacyclopentane From 2.10 g (6.67 mmol) of 2-amino-6- (2,7-dimethyl-9
-Fluorenyl) pyridine 1.74 g (66.08 mmol) was obtained. Yield 91%.

【００４２】¹H NMR(500MHz, CDCl₃ , δ): 2.36(s, 6
H), 4.48(s, 2H), 5.02(s, 1H),6.06(d, J=7.8Hz, 1H),
6.36(d, J=7.8Hz, 1H), 7.17(d, J=7.8Hz, 2H), 7.21
(t, J=7.8Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.62(d, J=7.8Hz, 2
H). MS(EI): m/z 286. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 2.36 (s, 6
H), 4.48 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 6.06 (d, J = 7.8Hz, 1H),
6.36 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.21
(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.8Hz, 2
H) .MS (EI): m / z 286.

【００４３】（ｂ）2-[6-(2,7-ジメチル-9- フルオレニ
ル) ピリジン-2- イル] アミノ-4- メチルペンタン酸ナ
トリウムの合成 実施例１（ｂ）（ｃ）と同様の方法により2-アミノ-6-
(2,7-ジメチル-9- フルオレニル) ピリジン1.30g(4.53m
mol) より2-[6-(2,7-ジメチル-9- フルオレニル) ピリ
ジン-2- イル] アミノ-4- メチルペンタン酸ナトリウム
1.09g(2.58mmol)を得た。収率57％。 (B) 2- [6- (2,7-dimethyl-9-fluoreni
L) Pyridin-2-yl] amino-4-methylpentanoic acid
Synthesis of Thorium 2-amino-6- by the same method as in Example 1 (b) (c)
(2,7-Dimethyl-9-fluorenyl) pyridine 1.30g (4.53m
mol) from 2- [6- (2,7-dimethyl-9-fluorenyl) pyridin-2-yl] amino-4-methylpentanoate sodium
1.09 g (2.58 mmol) was obtained. Yield 57%.

【００４４】¹H NMR(500MHz, CD₃ OD, δ): 0.48-0.58
(m, 1H), 0.67(d, J=6.3Hz, 3H),0.75(d, J= 6.3Hz, 3
H), 1.34-1.42(m, 1H), 1.52-1.62(m, 1H), 2.33(s, 3
H), 2.39(s, 3H), 3.88- 3.98(m, 1H), 6.01(d, J=6.8H
z, 1H), 6.29(d, J=7.8Hz, 1H),7.03-7.15(m, 3H), 7.4
5- 7.55(m, 3H), 7.45-7.55(m, 3H), 8.03(s, 1H). IR (cm^-1): 1576, 1458, 806. MS(FAB): m/z 423(M+1) 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₇ＮａＮ₂ Ｏ₂ として） 計算値（％）: Ｃ73.91 Ｈ6.44 Ｎ6.63 測定値（％）: Ｃ74.12 Ｈ6.38 Ｎ6.50 ¹ H NMR (500 MHz, CD ₃ OD, δ): 0.48-0.58
(m, 1H), 0.67 (d, J = 6.3Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.3Hz, 3
H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 2.33 (s, 3
H), 2.39 (s, 3H), 3.88- 3.98 (m, 1H), 6.01 (d, J = 6.8H
z, 1H), 6.29 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.4
5- 7.55 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 3H), 8.03 (s, 1H). IR (cm ^-1 ): 1576, 1458, 806.MS (FAB): m / z 423 (M + 1) elemental analysis (C ₂₆ H ₂₇ NaN ₂ as O ₂₎ calculated (%): C73.91 H6.44 N6.63 measurements (%): C74.12 H6.38 N6.50

【００４５】実施例５好中球の活性酸素産生抑制 活性酸素はウミホタルルシフェリン（ＣＬＡ）が活性酸
素と反応し発光する反応を利用した化学発光法にて測定
した。ヒト末梢血から精製した好中球をHanks'-Hepes b
uffer （ｐＨ７．４）に懸濁して１×１０^６個／ｍｌに
調製し実験に使用した。活性酸素産生の測定系は以下に
示した通りである。好中球を含んだ１ｍｌの反応液[Han
ks'-Hepes buffer (pH7.4),0.1mM DTPA, 1mM CLA, 好中
球( １×１０^５個)]を３７℃でプレインキュベートした
後、薬物を添加して１分間前処置し、ｆＭＬＰを添加後
化学発光量を測定した。薬物の評価は最大発光量の抑制
効果を指標として行った。その結果を表１に示す通り、
好中球の活性酸素産生抑制効果が確認された。Example 5 Suppression of production of active oxygen in neutrophils Active oxygen was measured by a chemiluminescence method utilizing a reaction in which Cypridina luciferin (CLA) reacts with active oxygen to emit light. Neutrophils purified from human peripheral blood were treated with Hanks'-Hepes b
It was suspended in uffer (pH 7.4) to prepare 1 × 10 ⁶ cells / ml and used for the experiment. The measuring system of active oxygen production is as shown below. 1 ml reaction solution containing neutrophils [Han
After pre-incubating ks'-Hepes buffer (pH7.4), 0.1 mM DTPA, 1 mM CLA, neutrophils (1 x 10 ⁵ cells) at 37 ° C, pretreatment was performed by adding a drug and fMLP. After addition, the chemiluminescence amount was measured. The evaluation of the drug was carried out using the effect of suppressing the maximum luminescence amount as an index. The results are as shown in Table 1,
It was confirmed that neutrophils suppress the production of active oxygen.

【表１】 [Table 1]

【００４６】実施例６好中球の遊走の測定 ヒト末梢血から採取した好中球（３×１０^６／ｍｌ）に
薬物を加え１０分間３７℃で反応させた後、Ｂｏｙｄｅ
ｎ法により測定した。チャンバーの下室には、最終濃度
１×10^-7ＭのｆＭＬＰを含むＲＰＭＩ１６４０（１％Ｆ
ＣＳ含有）培地を入れ、上室には薬剤と反応させた細胞
浮遊液をのせてＣＯ_２インキュベーター中で９０分反応
させた。対照としては薬物およびｆＭＬＰの代わりにＰ
ＢＳを用いた。遊走反応終了後下室のＲＰＭＩ培地を回
収し培地中の白血球数の計測を行った。化合物の遊走抑
制率は下記式に従い算出し、各化合物の抑制効果を確認
した。◎Example 6 Measurement of migration of neutrophils A drug was added to neutrophils (3 × 10 ⁶ / ml) collected from human peripheral blood and reacted at 37 ° C. for 10 minutes, and then Boyde.
It was measured by the n method. The lower part of the chamber contains RPMI1640 (1% F containing 1 × 10 ⁻⁷ M fMLP).
(CS-containing) medium was put in the cell, and the cell suspension containing the drug was placed in the upper chamber and reacted for 90 minutes in a CO ₂ incubator. P as a control instead of drug and fMLP
BS was used. After completion of the migration reaction, the RPMI medium in the lower chamber was collected and the number of white blood cells in the medium was measured. The migration inhibition rate of the compound was calculated according to the following formula, and the inhibitory effect of each compound was confirmed. ◎

【数１】 結果を表２に示す。[Equation 1] Table 2 shows the results.

【００４７】[0047]

【表２】 [Table 2]

【００４８】実施例７好中球と血管内皮細胞の接着の測定 好中球と血管内皮細胞の接着は^５１Ｃｒ標識した好中球
を用い、血管内皮細胞に接着している好中球の放射活性
を測定することにより評価した。血管内皮細胞はコラー
ゲン（タイプＩ）でコートした４８穴プレートに８×１
０^４個細胞をまき２日間培養しコンフルエントの状態に
なったものを用いた。Example 7 Measurement of Adhesion of Neutrophils to Vascular Endothelial Cells Adhesion of neutrophils to vascular endothelial cells was performed using ⁵¹ Cr-labeled neutrophils, and radiation of neutrophils adhering to vascular endothelial cells. It was evaluated by measuring the activity. 8 × 1 on vascular endothelial cells on a 48-well plate coated with collagen (type I)
0 ⁴ cells were sowed and cultured for 2 days to be used in a confluent state.

【００４９】ヒト末梢血から精製した好中球を^５１Ｃｒ
標識した。好中球（５×１０^７個）をＣａ²⁺、Ｍｇ^２＋
無添加のHepes buffer［１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミ
ン）、ｐＨ7.4 ］で５×１０⁶ 個／ｍｌとなるように懸
濁した。血管内皮細胞はHanks'-Hepes buffer （１％Ｂ
ＳＡ）で２回洗浄し、１００μｌのHanks'-Hepes buffe
r （１％ＢＳＡ）に培地交換した。好中球は３７℃でプ
レインキュベーションの後、化合物を１０分間処置後cy
tochalasin B（１m ｇ／ｍｌ）で処置し、プレートに５
×１０^５個添加した。直ちに１×１０^−７Ｍとなるよう
にｆＭＬＰを加え、ＣＯ_２インキュベーターに入れて３
７℃２０分間接着反応させた。接着反応終了後Hanks'-H
epes buffer （１％ＢＳＡ）で非接着の好中球を２回洗
浄除去し、１％ＳＤＳ−０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を添加して細胞を溶解し液を回収してガンマカウンタ
ーにて^５１Ｃｒの放射活性を測定した。化合物の接着抑
制率は下記式に従い算出し、表３に示す通り抑制効果が
確認された。Neutrophils purified from human peripheral blood were treated with ⁵¹ Cr
Labeled. Neutrophils (5 × 10 ⁷ ) Ca ²⁺ , Mg ²⁺
The cells were suspended in Hepes buffer [1% BSA (bovine serum albumin), pH 7.4] without addition so that the concentration was 5 × 10 ⁶ cells / ml. Endothelial cells in Hanks'-Hepes buffer (1% B
SA) and washed twice, 100 μl Hanks'-Hepes buffe
The medium was replaced with r (1% BSA). Neutrophils were pre-incubated at 37 ° C and treated with compound for 10 minutes.
Treat with tochalasin B (1 mg / ml) and plate 5
× 10 ⁵ pieces were added. Immediately add fMLP to 1 × 10 ⁻⁷ M, place in a CO ₂ incubator, and
Adhesion reaction was performed at 7 ° C. for 20 minutes. After the adhesion reaction Hanks'-H
Non-adherent neutrophil twice washed away with epes buffer (1% BSA), 51 in a gamma counter to recover by the addition of 1% SDS-0.5 N sodium hydroxide solution to dissolve the cell solution The radioactivity of Cr was measured. The adhesion inhibition rate of the compound was calculated according to the following formula, and the inhibition effect was confirmed as shown in Table 3.

【数２】 [Equation 2]

【表３】 [Table 3]

【００５０】実施例８マウスアラキドン酸耳浮腫モデル ＩＣＲ系雄性マウスを１群５匹として実験を行った。化
合物は腹腔内投与とし、投与30分後にアラキドン酸は５
０ｍｇ／ｍｌとなるようにアセトンに溶解し、マウスの
右耳介に塗布した。アラキドン酸塗布時を０分とし、耳
の厚さの測定はダイヤルシックネスゲージを用いて３０
分後に行った。耳浮腫の増加率、化合物の抑制率は下記
式に従い算出した。Example 8 Mouse arachidonic acid ear edema model An experiment was carried out using 5 male ICR mice per group. The compound was administered intraperitoneally, and arachidonic acid was administered 5 minutes after the administration.
It was dissolved in acetone to give a concentration of 0 mg / ml and applied to the right auricle of the mouse. The time of application of arachidonic acid is set to 0 minutes, and the ear thickness is measured using a dial thickness gauge.
I went after a minute. The rate of increase in ear edema and the rate of compound inhibition were calculated according to the following formulas.

【数３】 (Equation 3)

【数４】 実施例１の化合物の抑制率は１００ｍｇ／ｋｇの投与に
より７９．８％であった。[Equation 4] The inhibition rate of the compound of Example 1 was 79.8% by administration of 100 mg / kg.

【００５１】[0051]

【発明の効果】本発明の化合物は、白血球機能抑制作用
を有し、抗炎症薬、抗リウマチ薬、鎮痛薬として有用で
ある。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has a leukocyte function suppressing action and is useful as an anti-inflammatory drug, an antirheumatic drug and an analgesic drug.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大森 英爾 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 守屋 佳子 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Eiji Omori 1111 Tehiro, Kamakura City, Kanagawa Prefecture, Toray Institute of Basic Research (72) Inventor, Keiko Moriya 1111 Tehiro, Kamakura City, Kanagawa, Institute of Fundamental Research, Toray Corporation

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは１ないし８個の炭素原子からなる直鎖ある
いは分岐鎖のアルキル基、アリール基、またはアリール
アルキル基を表し、Ｂはジフェニルメチル基、アントリ
ル基、または 【化２】 （ただし、Ｘ_１、Ｘ_２は互いに独立して水素、１ないし
４個の炭素原子からなる直鎖あるいは分岐鎖のアルキル
基を意味する）を表し、ＲはＨあるいは薬理的に許容で
きる陽イオンである] で表されるアミノピリジン誘導
体。1. A compound represented by the general formula (I): [Wherein A represents a linear or branched alkyl group, an aryl group, or an arylalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and B represents a diphenylmethyl group, an anthryl group, or (Wherein X ₁ and X ₂ independently of each other represent hydrogen and a linear or branched alkyl group consisting of 1 to 4 carbon atoms), and R is H or a pharmaceutically acceptable cation. Is an aminopyridine derivative represented by 【請求項２】一般式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ａは１ないし８個の炭素原子からなる直鎖ある
いは分岐鎖のアルキル基、アリール基、またはアリール
アルキル基を表し、Ｂはジフェニルメチル基、アントリ
ル基、または 【化４】 （ただし、Ｘ_１、Ｘ_２は互いに独立して水素、１ないし
４個の炭素原子からなる直鎖あるいは分岐鎖のアルキル
基を意味する）を表し、ＲはＨあるいは薬理的に許容で
きる陽イオンである] で表されるアミノピリジン誘導
体。2. A compound represented by the general formula (II): [Wherein A represents a linear or branched alkyl group, an aryl group, or an arylalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and B represents a diphenylmethyl group, an anthryl group, or (Wherein X ₁ and X ₂ independently of each other represent hydrogen and a linear or branched alkyl group consisting of 1 to 4 carbon atoms), and R is H or a pharmaceutically acceptable cation. Is an aminopyridine derivative represented by 【請求項３】パラジウム触媒存在下において、ＢＺｎＣ
ｌ（ただしＢは上記と同意義を示す）と化合物（ＩＩ
Ｉ） 【化５】 をカップリング反応し得られる化合物（ＩＶ） 【化６】 と 【化７】 を用いて還元的アミノ化反応を行うことを特徴とする請
求項１記載のアミノピリジン誘導体の製造方法（ただし
Ａ、Ｂは上記と同意義を示す）。3. BZnC in the presence of a palladium catalyst
l (where B is as defined above) and the compound (II
I) Compound (IV) obtained by the coupling reaction of And [Chemical 7] The method for producing an aminopyridine derivative according to claim 1, wherein the reductive amination reaction is carried out using (wherein A and B have the same meanings as described above). 【請求項４】パラジウム触媒存在下において、ＢＺｎＣ
ｌ（ただしＢは上記と同意義を示す）と化合物（ＩＩ
Ｉ） 【化８】 をカップリング反応し得られる化合物（ＩＶ）´ 【化９】 を 【化１０】 を用いて還元的アミノ化反応を行うことを特徴とする請
求項２記載のアミノピリジン誘導体の製造方法（ただし
Ａ、Ｂは上記と同意義を示す）。4. BZnC in the presence of a palladium catalyst
l (where B is as defined above) and the compound (II
I) Compound (IV) ′ obtained by the coupling reaction of [Chemical formula 10] The method for producing an aminopyridine derivative according to claim 2, wherein the reductive amination reaction is carried out by using (wherein A and B have the same meanings as described above). 【請求項５】請求項１または２記載のアミノピリジン誘
導体を有効成分とする抗炎症薬。5. An anti-inflammatory drug comprising the aminopyridine derivative according to claim 1 or 2 as an active ingredient. 【請求項６】請求項１または２記載のアミノピリジン誘
導体を有効成分とする白血球機能抑制薬。6. A leukocyte function inhibitor comprising the aminopyridine derivative according to claim 1 or 2 as an active ingredient. 【請求項７】請求項１または２記載のアミノピリジン誘
導体を有効成分とする好中球機能抑制薬。7. A neutrophil function-suppressing drug comprising the aminopyridine derivative according to claim 1 or 2 as an active ingredient. 【請求項８】請求項１または２記載のアミノピリジン誘
導体を有効成分とする抗リウマチ薬。8. An antirheumatic drug comprising the aminopyridine derivative according to claim 1 or 2 as an active ingredient.