JP2004217600A - Nitrogen monoxide synthetase inhibitor - Google Patents
Nitrogen monoxide synthetase inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004217600A JP2004217600A JP2003009668A JP2003009668A JP2004217600A JP 2004217600 A JP2004217600 A JP 2004217600A JP 2003009668 A JP2003009668 A JP 2003009668A JP 2003009668 A JP2003009668 A JP 2003009668A JP 2004217600 A JP2004217600 A JP 2004217600A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituent
- lower alkyl
- compound
- solvate
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一酸化窒素合成酵素阻害活性、特に誘導型一酸化窒素合成酵素選択的阻害活性を有する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血管内皮細胞から放出される血管内皮細胞由来血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）の本体が一酸化窒素（ＮＯ）であることは既に知られている。
ＮＯはＬ−アルギニンを基質として一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって生成される。ＮＯＳには神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳ）、血管内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）および誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）の少なくとも３種の存在が知られている。
ｎＮＯＳおよびｅＮＯＳは細胞内に恒常的に存在し、酵素量はほとんど一定である。一方、ｉＮＯＳは通常細胞内には存在しておらず、マクロファージ、白血球、血管平滑筋細胞、内皮細胞、腎メサンギウム細胞、心筋細胞等多くの細胞でＬＰＳやＩＦ−γ、ＩＬ−１やＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインの刺激により誘導される。
これらの点から、ｉＮＯＳ阻害剤は種々の疾患の治療薬、特にショック、慢性関節炎および／またはＩ型糖尿病等の循環器系・免疫系疾患治療薬として用いられる可能性があり、研究開発が進められている。
本発明に係る化合物と類似構造を有する化合物が非特許文献１〜４および特許文献１〜６に記載されているが、いずれにもＮＯＳ阻害活性についての示唆はない。
また、本発明に係る化合物と類似構造を有し、ＮＯＳ阻害活性を有する化合物がまた、特許文献７に記載されている。
【０００３】
【非特許文献１】
アナーレン・ド・ケミー（Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ）１９８４年、９２９頁
【非特許文献２】
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）１９６１年、１８３６頁
【非特許文献３】
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー（Ｃ）：オーガニック（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｃ： Ｏｒｇａｎｉｃ）１９６６年、７８３頁
【非特許文献４】
アクタ・ケミカ・スカンジナビア（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ）１９７３年、２７巻、３１１１頁
【特許文献１】
独国特許出願公開第１９７２５３６８号明細書
【特許文献２】
国際公開第９１／０２７４１号パンフレット
【特許文献３】
仏国特許出願公開第２４２２６８２号明細書
【特許文献４】
特開昭５０−１６０２７８号公報
【特許文献５】
米国特許第３，９５０，３２４号明細書
【特許文献６】
特開昭５１−５２１８３号公報
【特許文献７】
特開平１０−１０１６７１号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたＮＯＳ阻害剤、特にｉＮＯＳ選択的阻害剤およびそのＮＯＳ阻害活性を有する新規化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
［１］式（Ｉ）：
【化１０】
環Ａは置換基を有していてもよい炭化水素環または置換基を有していてもよいヘテロ環（ただしピラゾロピリミジンを除く）であり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＣＯＮ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＮ（Ｒ４）−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−ＣＯＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｒ１は各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアシルであり
ｎは１〜３の整数であり、ｍは１〜５の整数である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤、
［２］環Ａが置換基を有していてもよいシクロアルカン、置換基を有していてもよいビシクロアルカン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいテトラヒドロピラン、置換基を有していてもよいジヒドロピラン、置換基を有していてもよいテトラヒドロフラン、置換基を有していてもよいピロリジン、置換基を有していてもよいピペリジン、置換基を有していてもよいピペラジン、置換基を有していてもよいピリジンまたは置換基を有していてもよいピリミジンである、［１］記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤、
【０００６】
［３］Ｘが単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＯＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ４）ＮＨ−である、［１］または［２］記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤、
［４］
【化１１】
【化１２】
である、［１］〜［３］のいずれかに記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤、
［５］ショック、慢性関節炎および／またはＩ型糖尿病の予防および／または治療剤である、［１］〜［４］のいずれかに記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤、
【０００７】
［６］式（Ｉａ）：
【化１３】
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［７］式（Ｉｂ）：
【化１４】
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
【０００８】
［８］式（Ｉｃ）：
【化１５】
ｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て０である化合物
ｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｑおよびｔが共に１であり、ｐ、ｒ、ｓおよびｕが全て０であり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｅが共に水素または共に低級アルキルである化合物）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［９］ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て１である、［８］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１０］Ｘ１が−Ｏ−であり、Ｘ２が−ＮＨ−である、［８］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
【０００９】
［１１］式（Ｉｄ）：
【化１６】
ｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て０である化合物
ｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが同時に水素または同時にベンジルである化合物
ｉｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｓおよびｔが全て１であり、ｒおよびｕが０であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが同時にメチルである化合物ｉｖ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｑが１であり、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０であり、Ｒ１ｂがメチルである化合物）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１２］ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが同時にメチルである、［１１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１３］ｐ、ｑおよびｒのうち２つが１であり、残りが０であり、ｓ、ｔおよびｕのうち２つが１であり、残りが０であり、存在するＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは各々独立して水素またはアリール低級アルキルである、［１１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１４］Ｘ１が−Ｏ−であり、Ｘ２が−ＮＨ−である、［１１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
【００１０】
［１５］式（Ｉｅ）：
【化１７】
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１６］式（Ｉｆ）：
【化１８】
その他の記号は［１］と同義である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１７］［６］〜［１６］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物および
［１８］［６］〜［１６］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤
を提供する。
【００１１】
さらに、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ショック、慢性関節炎および／またはＩ型糖尿病の予防および／または治療方法を提供する。別の態様としてショック、慢性関節炎および／またはＩ型糖尿病の予防および／または治療のための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００１２】
本明細書中において、「炭化水素環」とはシクロアルカン、シクロアルケン、ビシクロアルカンおよびアリール等を包含する。好ましくはシクロアルカン、ビシクロアルカンおよびベンゼンである。炭化水素環は他の炭化水素環と縮合していてもよく、例えばインダン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロアントラセン、インデン、ジヒドロナフタレン、ビフェニル、アセナフテンおよびフルオレン等を包含する。
【００１３】
「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基としては
ハロゲン、ヒドロキシ、
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシル低級アルキル、ヒドロキシアシル低級アルキル、低級アルコキシアシル低級アルキル、アリール低級アルコキシアシル低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシアシルオキシ低級アルキル、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルキル、メルカプト低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、（アリールイミノ）（低級アルキルチオ）低級アルキル、アミジノチオ低級アルキル、
低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルケニル、アシル低級アルケニル、ヒドロキシアシル低級アルケニル、低級アルコキシアシル低級アルケニル、アリール低級アルコキシアシル低級アルケニル、アシルオキシ低級アルケニル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルケニル、低級アルコキシアシルオキシ低級アルケニル、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルケニル、メルカプト低級アルケニル、低級アルキルチオ低級アルケニル、（アリールイミノ）（低級アルキルチオ）低級アルケニル、
低級アルキニル、ヒドロキシ低級アルキニル、低級アルコキシ低級アルキニル、アシル低級アルキニル、ヒドロキシアシル低級アルキニル、低級アルコキシアシル低級アルキニル、アリール低級アルコキシアシル低級アルキニル、アシルオキシ低級アルキニル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキニル、低級アルコキシアシルオキシ低級アルキニル、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルキニル、メルカプト低級アルキニル、低級アルキルチオ低級アルキニル、（アリールイミノ）（低級アルキルチオ）低級アルキニル、
【００１４】
低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシル低級アルコキシ、ヒドロキシアシル低級アルコキシ、低級アルコキシアシル低級アルコキシ、アリール低級アルコキシアシル低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルコキシ、低級アルコキシアシルオキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルコキシ、
低級アルケニルオキシ、ヒドロキシ低級アルケニルオキシ、低級アルコキシ低級アルケニルオキシ、アリール低級アルケニルオキシ、アシル低級アルケニルオキシ、ヒドロキシアシル低級アルケニルオキシ、低級アルコキシアシル低級アルケニルオキシ、アリール低級アルコキシアシル低級アルケニルオキシ、アシルオキシ低級アルケニルオキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルケニルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ低級アルケニルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルケニルオキシ、
低級アルキニルオキシ、ヒドロキシ低級アルキニルオキシ、低級アルコキシ低級アルキニルオキシ、アリール低級アルキニルオキシ、アシル低級アルキニルオキシ、ヒドロキシアシル低級アルキニルオキシ、低級アルコキシアシル低級アルキニルオキシ、アリール低級アルコキシアシル低級アルキニルオキシ、アシルオキシ低級アルキニルオキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキニルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ低級アルキニルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルキニルオキシ、
低級アルキルチオ、アリール低級アルキルチオ、低級アルケニルチオ、アリール低級アルケニルチオ、低級アルキニルチオ、アリール低級アルキニルチオ、アリールチオ、
【００１５】
アミノ、低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシアシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノ、アリール低級アルコキシアシルアミノ、イミノ、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、アシル、ヒドロキシアシル、低級アルコキシアシル、アリール低級アルコキシアシル、
アシルオキシ、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ、
カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミジノチオ低級アルキルカルバモイル、
チオカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、アリールチオカルバモイル、
アリール、アリールオキシ、
ヘテロ環、オキソおよびアジド等からなる群から選択される１以上の基が挙げられ、任意の位置がこれらにより置換されていてもよい。
【００１６】
好ましくはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキル、（アリールイミノ）（低級アルキルチオ）低級アルキル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルコキシ、低級アルコキシアシルオキシ低級アルキル、ヒドロキシアシル、アミノ、ヒドロキシアシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノ、アリール低級アルコキシアシルアミノ、イミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシアシル、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ、アミジノチオ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、アリールチオカルバモイル、アリール、オキソおよびアジド等である。
【００１７】
「シクロアルカン」とは、炭素数３〜８、好ましくは炭素数５または６の環状のアルカンを包含する。具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタンおよびシクロオクタン等が挙げられる。好ましくはシクロヘキサンである。
「シクロアルカン」は他の炭化水素環と縮合していてもよく、例えばインダン、テトラヒドロナフタレンおよびパーヒドロアントラセン等を包含する。縮合環の場合、その結合手はいずれの環に存在していてもよい。縮合したシクロアルカンの好ましい例はインダンである。
「置換基を有していてもよいシクロアルカン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基と同様である。
【００１８】
「シクロアルケン」とは、上記シクロアルカンの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエン等が挙げられる。
「シクロアルケン」は他の炭化水素環と縮合していてもよく、例えばインデン、ジヒドロナフタレン等を包含する。縮合環の場合、その結合手はいずれの環に存在していてもよい。
「置換基を有していてもよいシクロアルケン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基と同様である。
【００１９】
「ビシクロアルカン」は、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の飽和脂環式炭化水素基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．１］オクタン等が挙げられる。
「ビシクロアルカン」は他の炭化水素環と縮合していてもよく、その場合には、結合手はいずれの環に存在していてもよい。
「置換基を有していてもよいビシクロアルカン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基と同様であり、置換されたビシクロアルカンの例としてはピナンおよびボルナン等が挙げられる。
【００２０】
「アリール」はフェニル、ナフチル、アンスリルおよびフェナンスリル等を包含する。また、他の炭化水素環と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニルイル、アセナフテニルおよびフルオレニル等が挙げられる。縮合環の場合、その結合手はいずれの環に存在していてもよい。特にフェニルおよびインダニルが好ましい。
「置換基を有していてもよいベンゼン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基と同様である。
「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリールイミノ」、「アリールカルバモイル」、「アリールチオカルバモイル」等のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
【００２１】
「ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、他の炭化水素環またはヘテロ環と縮合していてもよい。縮合環の場合、その結合手はいずれの環に存在していてもよい。
具体的にはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フランおよびチオフェン等の５〜６員の芳香族へテロ環；インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の２環の縮合ヘテロ環；カルバゾール、アクリジン、キサンチン、フェノチアジン、フェノキサチイラン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等の３環の縮合ヘテロ環；インドリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ジヒドロピリジン、ピラノジオキシン（例えば２Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］−ｍ−ジオキシン等）、ジオキサビシクロオクタン（例えば６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン等）、フロフラン等の非芳香族ヘテロ環を包含する。
【００２２】
「置換基を有していてもよいヘテロ環」、「置換基を有していてもよいジヒドロピラン」、「置換基を有していてもよいテトラヒドロピラン」、「置換基を有していてもよいテトラヒドロフラン」、「置換基を有していてもよいピロリジン」、「置換基を有していてもよいピペリジン」、「置換基を有していてもよいピペラジン」、「置換基を有していてもよいピリジン」および「置換基を有していてもよいピリミジン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基と同様である。
【００２３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アリールオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニルチオ、低級アルキニルチオ、アリールチオ、アミジノチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、ヒドロキシアシル、低級アルコキシアシル、アシルオキシ、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、チオカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、アリールおよびヘテロ環等からなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
【００２４】
「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシアシル」および「アリール低級アルキル」等の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」等の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
【００２５】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「ヒドロキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」等における「低級アルケニル」部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜８の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニルおよびデシニル等を包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
「低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルチオ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。
【００２６】
「アシル」とは▲１▼炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、▲２▼炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび▲３▼炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。好ましくはベンゾイルである。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。また、アシルがシクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである場合には、これらは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルケニルおよび／または低級アルキニルを置換基として有していてもよい。
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「ヒドロキシアシル」、「ヒドロキシアシルオキシ」、「低級アルコキシアシル」、「低級アルコキシアシルオキシ」および「低級アルコキシアシルアミノ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
【００２７】
「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルおよびアリール等が挙げられる。
【００２８】
本発明に係る化合物は各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含し、化合物（Ｉ）が任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。
本発明に係る化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。本発明に係る化合物が二重結合を有し、Ｅ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。また、環Ａ等がシクロアルカンである場合にはシス体およびトランス体のいずれをも含む。
【００２９】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば次の方法で合成することが出来る。
【化１９】
【００３０】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、氷冷下〜加熱下で数分〜数十時間、好ましくは室温付近で数時間〜数十時間反応させる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
Ｌの脱離基としては、例えばフェノキシ、ハロゲンもしくはトリハロアルキル等が挙げられる。
必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物もしくは活性化エステル等の活性化剤またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム等の塩基を用いることができる。
また、Ｌがヒドロキシである場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたはジエチルリン酸シアニドジフェニルリン酸アジド等の縮合剤存在下で反応させればよい。
【００３１】
尚、反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物については、その基をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、適当な段階で通常の方法により脱離させればよい。
例えばヒドロキシが反応の支障となる場合には、メトキシメチル、メタンスルホニル、ベンジル、トリフルオロメタンスルホニルまたはｔ−ブチルジメチルシリル等で保護しておき、適当な段階で脱離させればよい。
メトキシメチルをヒドロキシの保護基とする場合には、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン等の溶媒中で水素化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミン等の存在下でクロロメチル メチル エーテルと反応させれば保護されたヒドロキシを得ることができる。脱保護する場合にはメタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸等の溶媒中で塩酸、硫酸等を用いて通常の脱保護反応を行えばよい。
ｔ−ブチルジメチルシリルを保護基とする場合には、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の溶媒中、イミダゾール、トリエチルアミンまたは２，６−ルチジン等の存在下で塩化ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート等と反応させればよい。脱保護反応はテトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラブチルフッ化アンモニウム等と反応させれば保護基の脱離が可能である。
【００３２】
アミノが反応の支障となる場合には、フタルイミド、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホニル、ハロゲノ低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル等を保護基として保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸または塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸およびフッ化水素酸等が挙げられる。
本反応に用いる化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は公知化合物または公知化合物から常法により合成された化合物を用いればよい。
【００３３】
本発明に係る化合物は全てｉＮＯＳ阻害作用を有しているが、特に好ましい化合物としては、以下の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
式（Ｉ）において
１）環Ａが置換基を有していてもよいシクロアルカン、置換基を有していてもよいテトラヒドロピラン、置換基を有していてもよいフロフラン、置換基を有していてもよいジヒドロピラン、置換基を有していてもよいビシクロアルカン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいピロリジン、置換基を有していてもよいピペリジン、置換基を有していてもよいピペラジン、置換基を有していてもよいピリミジンまたは置換基を有していてもよいピリジンである化合物、
２）環Ａがヒドロキシ、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ、ヒドロキシアシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノおよび／またはアリール低級アルコキシアシルアミノで置換されていてもよいシクロアルカンである化合物、
好ましくはシクロアルカンがシクロヘキサンである化合物、
３）環Ａがヒドロキシアシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノおよび／またはアリール低級アルコキシアシルアミノで置換されていてもよいインダンである化合物、
４）環Ａがヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシアシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ、ヒドロキシアシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノおよび／またはアリール低級アルコキシアシルアミノで置換されていてもよいテトラヒドロピランである化合物、
５）環Ａがヒドロキシアシルオキシで置換されていてもよいフロフランである化合物、
６）低級アルコキシアシルオキシおよび／または低級アルコキシアシルオキシ低級アルキルで置換されていてもよいジヒドロピランである化合物、
７）環Ａが低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシおよび／またはアリールで置換されていてもよい２Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］−ｍ−ジオキシンである化合物、
８）環Ａがヒドロキシ、アリール低級アルコキシ、ヒドロキシアシルアミノ、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、アリール低級アルコキシアシルアミノ、アリール低級アルコキシアシルオキシおよび／またはアジドで置換されていてもよい６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタンである化合物、
【００３４】
９）環Ａがヒドロキシおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいビシクロアルカンである化合物、
好ましくはビシクロアルカンがピナンである化合物、
１０）環Ａがヒドロキシ、カルボキシ、アリール低級アルコキシ、ヒドロキシアシルアミノ、アミジノチオ低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキルおよび／またはアミジノチオ低級アルキルカルバモイルで置換されていてもよいベンゼンである化合物、
１１）環Ａがヒドロキシアシル、オキソ、低級アルコキシカルボニル、アリールチオカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、（アリールイミノ）（低級アルキルチオ）低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ、イミノおよび／またはヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよいピロリジンである化合物、
１２）環Ａがヒドロキシアシルおよび／またはヒドロキシアシルオキシで置換されていてもよいピペリジンである化合物、
１３）環Ａがヒドロキシアシルで置換されていてもよいピペラジンである化合物、
１４）環Ａがアミノで置換されていてもよいピリミジンである化合物、
１５）環Ａがアミノおよび／またはヒドロキシアシルアミノで置換されていてもよいピリジンである化合物、
１６）上記１）〜１５）において、アシルがベンゾイルである化合物、
【００３５】
１７）Ｘが単結合、−Ｏ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−ＣＯＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−である（ＸがＸ−１であるとする）化合物、
１８）Ｘが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−である（ＸがＸ−２であるとする）化合物、
１９）Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である（ＸがＸ−３であるとする）化合物、
２０）Ｒ１が水素である（Ｒ１がＲ１−１であるとする）化合物、
２１）Ｒ１がメチルである（Ｒ１がＲ１−２であるとする）化合物、
２２）Ｒ１がベンジルである（Ｒ１がＲ１−３であるとする）化合物、
２３）ｎが１である（ｎがｎ−１であるとする）化合物、
２４）ｎが２である（ｎがｎ−２であるとする）化合物、
２５）ｎが３である（ｎがｎ−３であるとする）化合物、
２６）環Ａが上記１）〜１６）のいずれかであり、かつＸ、Ｒ１およびｎの組み合わせが以下のいずれかである化合物、
（Ｘ−１、Ｒ１−１、ｎ−１）、（Ｘ−１、Ｒ１−１、ｎ−２）、（Ｘ−１、Ｒ１−１、ｎ−３）、（Ｘ−１、Ｒ１−２、ｎ−１）、（Ｘ−１、Ｒ１−２、ｎ−２）、（Ｘ−１、Ｒ１−２、ｎ−３）、（Ｘ−１、Ｒ１−３、ｎ−１）、（Ｘ−１、Ｒ１−３、ｎ−２）、（Ｘ−１、Ｒ１−３、ｎ−３）、
（Ｘ−２、Ｒ１−１、ｎ−１）、（Ｘ−２、Ｒ１−１、ｎ−２）、（Ｘ−２、Ｒ１−１、ｎ−３）、（Ｘ−２、Ｒ１−２、ｎ−１）、（Ｘ−２、Ｒ１−２、ｎ−２）、（Ｘ−２、Ｒ１−２、ｎ−３）、（Ｘ−２、Ｒ１−３、ｎ−１）、（Ｘ−２、Ｒ１−３、ｎ−２）、（Ｘ−２、Ｒ１−３、ｎ−３）、
（Ｘ−３、Ｒ１−１、ｎ−１）、（Ｘ−３、Ｒ１−１、ｎ−２）、（Ｘ−３、Ｒ１−１、ｎ−３）、（Ｘ−３、Ｒ１−２、ｎ−１）、（Ｘ−３、Ｒ１−２、ｎ−２）、（Ｘ−３、Ｒ１−２、ｎ−３）、（Ｘ−３、Ｒ１−３、ｎ−１）、（Ｘ−３、Ｒ１−３、ｎ−２）または（Ｘ−３、Ｒ１−３、ｎ−３）、
【００３６】
２７）式（Ｉｅ’）：
【化２０】
【化２１】
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２８）ｖ、ｗおよびｘが同時に２または同時に３である２６）の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２９）Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈおよびＲ１ｉが同時に水素、同時にメチルまたは同時にベンジルである、２７）または２８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００３７】
本発明のｉＮＯＳ阻害剤はｉＮＯＳの関与する疾患全般に有効に作用するが、特に自己免疫疾患、リウマチ性炎症、慢性関節炎、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレス性胃潰瘍、糸球体腎炎、膵炎、Ｉ型糖尿病、クローン病、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、多発性硬化症、筋ジストロフィー、心筋炎、心不全、全身性炎症反応症候群、多臓器不全、ショック、エンドトキシンショック、ショック性血管塞栓、敗血症、虚血再潅流障害、虚血性脳障害、急性冠微小血管塞栓、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、慢性および急性白血病、低血圧、ネフローゼ症候群、パーキンソン病、腫瘍、骨髄腫、肺気腫、アルツハイマー症、白内障、結核、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、マラリア感染症の治療および／または予防等に有用である。
【００３８】
本発明に係る化合物を医薬として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
【００３９】
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００４０】
本発明に係る化合物の医薬としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４１】
【実施例】
実施例中、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｂｕはブチル、Ａｃはアセチル、Ｐｈはフェニル、ＭＯＭはメチルオキシメチル、Ｂｎはベンジル、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル、ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジン、ＴｓＯＨはパラトルエンスルホン酸、ＭｅＯＨはメタノール、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ｒｔは室温を示す。
【００４２】
実施例１ 化合物（Ｉｅ−１１）の合成
【化２２】
第１工程
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９４年、１１６巻、第１７４２−１７４５頁に記載の方法でアルコール体（１）を合成した。
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカール１３．６１ｇ（０．０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解、１０％パラジウム−炭素６８０ｍｇを加え、１気圧水素気流下、室温で４８時間攪拌後、１０％パラジウム−炭素６８０ｍｇを加え、さらに９０時間攪拌した。反応液をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄、合わせた濾液を減圧留去した。残渣を無水テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に溶解、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０．６ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）を滴下、室温で８時間攪拌した。イオン交換樹脂（ダウエックス（登録商標）ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ２）２ｇを加え２０分攪拌後、反応液を濾過、濾液を減圧留去した。アセトニトリル（６０ｍｌｘ２）を加え、減圧留去した。残渣の１／５量（０．０１ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（７０ｍｌ）に溶解、ベンズアルデヒドジメチルアセタール３ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物１２３ｍｇ（０．６４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム０．４３ｇを加え３０分攪拌後、反応液を濾過、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製、酢酸エチル−ヘキサン（３：２）溶出部より、目的物１．８４ｇ（７８％，３ステップ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｂｄｔ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２，１．６Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
【００４４】
第２工程（３位のアシル化）
アルコール体（１）１１８ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシ安息香酸ジベンジルエーテル１７６ｍｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１１４ｍｇ（０．５５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ３１．８ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ塩酸塩４０．４ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、不溶ジシクロヘキシルウレアを濾別後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、アシル体（２）２５３ｍｇ（９２％）を無色結晶として得た。
【００４５】
第３工程（４、６位の脱保護）
アシル体（２）１６６ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）−塩化メチレン（５ｍｌ）混合溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物３１．９ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル）で精製し、ジオール体（３）１２０ｍｇ（８６％）を無色結晶として得た。
【００４６】
第４工程（４、６位のアシル化）
ジオール体（３）１０６ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）、没食子酸トリベンジルエーテル２１１ｍｇ（０．４７９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１０３ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ１５．０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ塩酸塩１９．０ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）より前述と同様の反応、処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、トリアシル体（４）７０．７ｍｇ（２４％）を無色結晶として得た。
【００４７】
第５工程（Ｉｅ−１１の合成）
トリアシル体（４）６８．６ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液にＰｄＣｌ２１３．９ｍｇを加え、水素気流下一晩撹拌した。触媒を濾別後、減圧濃縮して、化合物（Ｉｅ−１１）３０．６ｍｇ（定量的）を灰色アモルファスとして得た。
【００４８】
実施例２ 化合物（Ｉｆ−３５）の合成
【化２３】
第１工程（１級ヒドロキシル基の保護）
ジオール体（５）２１８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン１５９ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、イミダゾール８２．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水（ｘ２）、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、シリルエーテル（６）２２５ｍｇ（６８％）を無色油として得た。
【００５０】
第２工程（４位のアシル化）
シリルエーテル（６）１１５ｍｇ（０．３４７ｍｍｏｌ）、没食子酸トリベンジルエーテル１６２ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７７．０ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２１．６ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ塩酸塩２８．６ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）より前述と同様の反応・処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製し、アシル体（７）２８０ｍｇ（８０％）を無色結晶として得た。
【００５１】
第３工程（１級ヒドロキシル基の脱保護）
アシル体（７）１９２ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に１．０ＭＢｕ４ＮＦ−ＴＨＦ溶液０．３８ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１６ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、アルコール体（８）１６２ｍｇ（９９％）を無色結晶として得た。
【００５２】
第４工程（１級ヒドロキシル基のアシル化）
アルコール体（８）１４０ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシ安息香酸ジベンジルエーテル８３．１ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４８．８ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ１３．５ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ塩酸塩１７．６ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）より前述と同様の反応・処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、ジアシル体（９）１７５ｍｇ（８４％）を無色アモルファスとして得た。
【００５３】
第５工程（１位の脱保護）
ジアシル体（９）１６０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液にＴＦＡ０．１３ｍｌ（１．６９ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で一晩撹拌した。溶媒留去し、粗２級アミン・トリフルオロ酢酸塩（１０）１６８ｍｇを無色アモルファスとして得た。本化合物は精製することなく以下の反応に用いた。
【００５４】
第６工程（１位のアシル化）
没食子酸トリベンジルエーテル７５．９ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に（ＣＯＣｌ）２ １６μｌ（０．１８３ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ１滴を滴下した。室温で４５分撹拌後、溶媒留去して粗酸塩化物を得た。粗２級アミン・トリフルオロ酢酸塩（１０）１６８ｍｇの無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液にＮａ２ＣＯ３ ２７．２ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、上記の粗酸塩化物の無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を滴下後、室温で一晩撹拌した。溶媒留去し残渣を酢酸エチルに希釈後、水、１０％クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、トリアシル体（１１）１６６ｍｇ（７８％、２ｓｔｅｐｓ）を無色結晶として得た。
【００５５】
第７工程（Ｉｆ−３５の合成）
トリアシル体（１１）１４８ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２ ３２．５ｍｇより前述と同様の反応・処理を行い、化合物（Ｉｆ−３５）６４．７ｍｇ（定量的）を灰色アモルファスとして得た。
【００５６】
実施例３ 化合物（Ｉｆ−１７）の合成
【化２４】
第１工程（メチルエステル体（１２）の合成）
３，５−ジアミノ安息香酸３．０４ｇ（０．０２ｍｏｌ）の濃硫酸５．０ｍｌ、メタノール（９５ｍｌ）溶液を、撹拌下、４．５時間加熱還流した。放冷、ある程度減圧濃縮後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけた。酢酸エチルで５回抽出、無水硫酸水素ナトリウムで乾燥しつつ活性炭で脱色、減圧下濃縮し、メチルエステル体（１２）３．２７ｇ（肌色粉末、９９％）を得た。
【００５８】
第２工程（メチルエステル体（１２）のアシル化）
メチルエステル体（１２）８３１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ＭＯＭ保護没食子酸３．３３ｇ、ＤＣＣ２．２７ｇ、ＤＭＡＰ３０５ｍｇ、ＤＭＡＰ塩酸塩３９７ｍｇの塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、不溶ジシクロヘキシルウレアを濾別後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７５ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製し、ジアシル体（１３）３．４８ｇ（９５％）を得た。
【００５９】
第３工程（化合物（１４）の合成）
ジアシル体（１３）２２０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍｌ）溶液に、１０％塩酸／メタノール２．０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、乾固し、化合物（Ｉｆ−２０）を１５５ｍｇ（定量的）得た。
【００６０】
第４工程（化合物（１３）の還元）
化合物（１３）１．１０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム１３８ｍｇを加え、撹拌下、一晩加熱還流した。放冷後、反応液を氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸水素ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝９／１から酢酸エチルのみ；不純物との混合フラクションは再精製）で精製し、アルコール体（１４）６９１ｍｇ（６５％）を得た。
【００６１】
第５工程（アルコール体（１４）のクロル化）
アルコール体（１４）５３４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）、四塩化炭素１．０ｍｌ、トリフェニルホスフィン４３６ｍｇのアセトニトリル（４．０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮、酢酸エチルを加えて析出する不溶物を濾別、再び減圧濃縮、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製し、クロル体（１５）１２０ｍｇ（２２％）を得た。
【００６２】
第６工程（化合物（Ｉｆ−１７）の合成）
クロル体（１５）１２０ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍｌ）溶液に、（ＮＨ２）２ＣＳを等モル加え、撹拌下、加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮、乾固し、化合物（Ｉｆ−１７）を８４ｍｇ（９９％）得た。
【００６３】
以下、同様にしてその他の化合物を合成した。以下にその構造式および物理恒数を示す。
【００６４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
試験例１ ｉＮＯＳ阻害活性の測定
（１）粗酵素液の精製
１）ｎＮＯＳ
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊラットの小脳を磨砕液（０．３２Ｍ スクロース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ）を加えてホモジネートした後、２０，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。得られた上清を平衡化したＡＧ５０Ｗ−Ｘ８カラムを通し、遊離の内在性アルギニンを除き、溶出される蛋白質画分をｎＮＯＳの粗酵素液として使用した。
２）ｉＮＯＳ
ＬＰＳで活性化したマクロファージ細胞（ＲＡＷ２６４．７）より抽出した粗酵素液（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍ社製）を使用した。
【００８２】
（２）ＮＯＳ阻害活性の測定
１）ｎＮＯＳ
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１００ｎＭ 放射性Ｌ−アルギニン（非放射性Ｌ−アルギニンで濃度を調整したＬ−［２，３−３Ｈ］アルギニン）、１０μｌのＮＯＳ粗酵素液および５０μｌの１０％ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの最終濃度２．５％）に溶解した化合物を加え、反応液最終液量を２００μｌとし、２０℃で５分間反応させた。反応液１５０μｌを２ｍｌの停止液（２０ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ５．５）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ）に移して反応をとめた。この液の全量を平衡化したＡＧ５０Ｗ−Ｘ８カラムを通し、さらにカラムに２ｍｌの蒸留水を加え、その溶出液をＬ−［３Ｈ］−シトルリン画分とし、溶出液１ｍｌ中の放射活性を測定した。
２）ｉＮＯＳ
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、５μＭ ＦＡＤ、５０μＭ ＢＨ４、５０ｍＭ バリン、１ｍＭ オルニチン、１ｍＭシトルリン、１００ｎＭ放射性Ｌ−アルギニン、２０μｌのＮＯＳ粗酵素液および５０μｌの化合物を加え、反応液最終液量を２００μｌとし、２０℃で１０分間反応させた。以下の操作はｎＮＯＳの測定と同様に行った。
【００８３】
３）結果
以下に結果を阻害率（％）で示す。
阻害率（％）＝１００−［（各化合物の溶出液中放射活性／対照群（５０μｌの１０％ＤＭＳＯ溶液を添加）の溶出液中放射活性）×１００］
【００８４】
【表１８】
表１８から、本発明に係る化合物がＮＯＳ阻害活性、特にｉＮＯＳ阻害活性を有していることが分かる。
【００８６】
製剤例１ 注射剤
化合物（Ｉａ−１） ３ｍｇ
非イオン界面活性剤 １５ｍｇ
生理食塩水 ５０ｍｌ
を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
【００８７】
製剤例２ 錠剤
化合物（Ｉｂ−１） １５ｍｇ
デンプン １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
結晶性セルロース １９ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
蒸留水 ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
【００８８】
【発明の効果】
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＮＯＳ阻害作用を示す。従って、本発明に係る化合物はＮＯＳ、特にｉＮＯＳが関与する疾患の治療および／または予防剤として非常に有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a compound having an inhibitory activity on nitric oxide synthase, particularly a selective inhibitory activity on inducible nitric oxide synthase.
[0002]
[Prior art]
It is already known that the main body of vascular endothelial cell-derived vasorelaxant (EDRF) released from vascular endothelial cells is nitric oxide (NO).
NO is produced by nitric oxide synthase (NOS) using L-arginine as a substrate. It is known that there are at least three types of NOS: neural NOS (nNOS), vascular endothelial NOS (eNOS), and inducible NOS (iNOS).
nNOS and eNOS are constantly present in cells, and the amount of enzyme is almost constant. On the other hand, iNOS is not normally present in cells, and is found in many cells such as macrophages, leukocytes, vascular smooth muscle cells, endothelial cells, renal mesangial cells, cardiomyocytes, LPS, IF-γ, IL-1, and TNF-. Induced by stimulation of inflammatory cytokines such as α.
From these points, the iNOS inhibitor may be used as a therapeutic agent for various diseases, in particular, a therapeutic agent for cardiovascular and immune system diseases such as shock, chronic arthritis and / or type I diabetes. Have been.
Compounds having a similar structure to the compound according to the present invention are described in Non-Patent Documents 1 to 4 and Patent Documents 1 to 6, but there is no suggestion about NOS inhibitory activity.
Further, a compound having a similar structure to the compound according to the present invention and having NOS inhibitory activity is also described in Patent Document 7.
[0003]
[Non-patent document 1]
Annalen der Chemie, 1984, p. 929
[Non-patent document 2]
Journal of the Chemical Society, 1961, 1836
[Non-Patent Document 3]
Journal of the Chemical Society (C): Organic (C): 1966, p. 783
[Non-patent document 4]
Acta Chemica Scandinavia 1973, 27, 3111
[Patent Document 1]
German Patent Application Publication No. 19725368
[Patent Document 2]
International Publication No. 91/02741 pamphlet
[Patent Document 3]
French Patent Application No. 2422682
[Patent Document 4]
JP-A-50-160278
[Patent Document 5]
U.S. Pat. No. 3,950,324
[Patent Document 6]
JP-A-51-52183
[Patent Document 7]
JP-A-10-101671
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an excellent NOS inhibitor, particularly an iNOS selective inhibitor and a novel compound having the NOS inhibitory activity.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
[1] Formula (I):
Embedded image
Ring A is an optionally substituted hydrocarbon ring or an optionally substituted heterocycle (excluding pyrazolopyrimidine),
X is a single bond, -O-,-(CR 2 R 3 ) MO-, -O (CR 2 R 3 ) M-, -N (R 4 )-, -CON (R 4 ) (CR 2 R 3 ) MO-, -O (CR 2 R 3 ) MCON (R 4 )-, -N (R 4 ) (CR 2 R 3 ) MO-, -O (CR 2 R 3 ) MN (R 4 )-, -O (CR 2 R 3 ) MO-, -COO (CR 2 R 3 ) MO- or -CON (R 4 ) N (R 5 )-
R 1 Is each independently hydrogen, lower alkyl or aryl lower alkyl;
R 2 And R 3 Is each independently hydrogen or a lower alkyl optionally having a substituent,
R 4 And R 5 Each independently represents hydrogen, lower alkyl optionally having substituent (s), carbamoyl optionally having substituent (s), lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s) or substituent (s) Is also a good acyl
n is an integer of 1 to 3 and m is an integer of 1 to 5)
A compound represented by the formula: a nitric oxide synthase inhibitor comprising as an active ingredient a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof,
[2] Ring A may have a substituent, cycloalkane optionally having a substituent, bicycloalkane optionally having a substituent, benzene optionally having a substituent, optionally having a substituent Tetrahydropyran, dihydropyran which may have a substituent, tetrahydrofuran which may have a substituent, pyrrolidine which may have a substituent, piperidine which may have a substituent, a substituent A nitric oxide synthase inhibitor according to [1], which is a piperazine optionally having a pyridine, an pyridine optionally having a substituent, or a pyrimidine optionally having a substituent.
[0006]
[3] X is a single bond, -O-, -CH 2 O-, -CONH (CH 2 ) MO-, -O (CH 2 ) MO-, -COO (CR 2 R 3 ) MO- or -CON (R 4 ) A nitric oxide synthase inhibitor according to [1] or [2], which is NH-;
[4]
Embedded image
Embedded image
A nitric oxide synthase inhibitor according to any one of [1] to [3],
[5] The nitric oxide synthase inhibitor according to any of [1] to [4], which is a preventive and / or therapeutic agent for shock, chronic arthritis and / or type I diabetes.
[0007]
[6] Formula (Ia):
Embedded image
In the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
[7] Formula (Ib):
Embedded image
In the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
[0008]
[8] Formula (Ic):
Embedded image
i) X 1 And X 2 Is -O-, and p, q, r, s, t and u are all 0.
ii) X 1 And X 2 Are both -O-, q and t are both 1, p, r, s and u are all 0, and R 1b And R 1e Are both hydrogen or both lower alkyl)
In the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
[9] The compound according to [8], wherein p, q, r, s, t and u are all 1, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
[10] X 1 Is -O-, and X 2 Is -NH-, the compound according to [8], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[0009]
[11] Formula (Id):
Embedded image
i) X 1 And X 2 Is -O-, and p, q, r, s, t and u are all 0.
ii) X 1 And X 2 Are both -O-, p, q, r, s, t and u are all 1; 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e And R 1f Are hydrogen or benzyl at the same time
iii) X 1 And X 2 Are both -O-, p, q, s and t are all 1, r and u are 0, R 1a , R 1b , R 1d And R 1e Iv) X, which is simultaneously methyl 1 And X 2 Are both -O-, q is 1, p, r, s, t and u are 0, and R is 1b Is a compound wherein is methyl)
In the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
[12] p, q, r, s, t and u are all 1; 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e And R 1f Is the same as methyl, the compound according to [11], a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
[13] Two of p, q and r are 1 and the remainder is 0, and two of s, t and u are 1 and the rest is 0 and R exists 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e And R 1f Are each independently hydrogen or aryl lower alkyl, the compound according to [11], a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
[14] X 1 Is -O-, and X 2 Is -NH-, the compound according to [11], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[0010]
[15] Formula (Ie):
Embedded image
In the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
[16] Formula (If):
Embedded image
Other symbols have the same meaning as [1]. )
In the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
[17] A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [6] to [16], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, and
[18] A nitric oxide synthase inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [6] to [16], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
I will provide a.
[0011]
Furthermore, the present invention provides a method for preventing and / or treating shock, chronic arthritis and / or type I diabetes, which comprises administering the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. In another embodiment, the use of compound (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of shock, chronic arthritis and / or type I diabetes. I will provide a.
[0012]
In the present specification, the “hydrocarbon ring” includes cycloalkane, cycloalkene, bicycloalkane, aryl and the like. Preferred are cycloalkane, bicycloalkane and benzene. The hydrocarbon ring may be condensed with another hydrocarbon ring, and includes, for example, indane, tetrahydronaphthalene, perhydroanthracene, indene, dihydronaphthalene, biphenyl, acenaphthene, and fluorene.
[0013]
As the substituent of the "optionally substituted hydrocarbon ring"
Halogen, hydroxy,
Lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, acyl lower alkyl, hydroxyacyl lower alkyl, lower alkoxyacyl lower alkyl, aryl lower alkoxyacyl lower alkyl, acyloxy lower alkyl, hydroxyacyloxy lower alkyl, lower alkoxyacyl lower alkyl, aryl Lower alkoxyacyloxy lower alkyl, mercapto lower alkyl, lower alkylthio lower alkyl, (arylimino) (lower alkylthio) lower alkyl, amidinothio lower alkyl,
Lower alkenyl, hydroxy lower alkenyl, lower alkoxy lower alkenyl, acyl lower alkenyl, hydroxyacyl lower alkenyl, lower alkoxyacyl lower alkenyl, aryl lower alkoxyacyl lower alkenyl, acyloxy lower alkenyl, hydroxyacyloxy lower alkenyl, lower alkoxyacyloxy lower alkenyl, aryl Lower alkoxyacyloxy lower alkenyl, mercapto lower alkenyl, lower alkylthio lower alkenyl, (arylimino) (lower alkylthio) lower alkenyl,
Lower alkynyl, hydroxy lower alkynyl, lower alkoxy lower alkynyl, acyl lower alkynyl, hydroxyacyl lower alkynyl, lower alkoxyacyl lower alkynyl, aryl lower alkoxyacyl lower alkynyl, acyloxy lower alkynyl, hydroxyacyloxy lower alkynyl, lower alkoxyacyl lower alkynyl, aryl Lower alkoxyacyloxy lower alkynyl, mercapto lower alkynyl, lower alkylthio lower alkynyl, (arylimino) (lower alkylthio) lower alkynyl,
[0014]
Lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, aryl lower alkoxy, acyl lower alkoxy, hydroxyacyl lower alkoxy, lower alkoxyacyl lower alkoxy, aryl lower alkoxyacyl lower alkoxy, acyloxy lower alkoxy, hydroxyacyloxy lower alkoxy, lower alkoxyacyloxy Lower alkoxy, aryl lower alkoxyacyloxy lower alkoxy,
Lower alkenyloxy, hydroxy lower alkenyloxy, lower alkoxy lower alkenyloxy, aryl lower alkenyloxy, acyl lower alkenyloxy, hydroxyacyl lower alkenyloxy, lower alkoxyacyl lower alkenyloxy, aryl lower alkoxyacyl lower alkenyloxy, acyloxy lower alkenyloxy A hydroxyacyloxy lower alkenyloxy, a lower alkoxyacyloxy lower alkenyloxy, an aryl lower alkoxyacyloxy lower alkenyloxy,
Lower alkynyloxy, hydroxy lower alkynyloxy, lower alkoxy lower alkynyloxy, aryl lower alkynyloxy, acyl lower alkynyloxy, hydroxyacyl lower alkynyloxy, lower alkoxyacyl lower alkynyloxy, aryl lower alkoxyacyl lower alkynyloxy, acyloxy lower alkynyloxy A hydroxyacyloxy lower alkynyloxy, a lower alkoxyacyloxy lower alkynyloxy, an aryl lower alkoxyacyloxy lower alkynyloxy,
Lower alkylthio, aryl lower alkylthio, lower alkenylthio, aryl lower alkenylthio, lower alkynylthio, aryl lower alkynylthio, arylthio,
[0015]
Amino, lower alkylamino, aryl lower alkylamino, acylamino, hydroxyacylamino, lower alkoxyacylamino, aryl lower alkoxyacylamino, imino,
Carboxy, lower alkoxycarbonyl, aryl lower alkoxycarbonyl, acyl, hydroxyacyl, lower alkoxyacyl, aryl lower alkoxyacyl,
Acyloxy, hydroxyacyloxy, lower alkoxyacyloxy, aryl lower alkoxyacyloxy,
Carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, amidinothio lower alkylcarbamoyl,
Thiocarbamoyl, lower alkylthiocarbamoyl, arylthiocarbamoyl,
Aryl, aryloxy,
One or more groups selected from the group consisting of heterocycle, oxo, azide and the like are mentioned, and any position may be substituted by these.
[0016]
Preferably hydroxy, hydroxy lower alkyl, hydroxyacyloxy lower alkyl, (arylimino) (lower alkylthio) lower alkyl, lower alkoxy, aryl lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, hydroxyacyloxy lower alkoxy, lower alkoxyacyloxy lower alkyl, hydroxyacyl, amino , Hydroxyacylamino, lower alkoxyacylamino, aryl lower alkoxyacylamino, imino, carboxy, lower alkoxycarbonyl, hydroxyacyl, hydroxyacyloxy, lower alkoxyacyloxy, aryl lower alkoxyacyloxy, amidinothio lower alkylcarbamoyl, lower alkylthiocarbamoyl, arylthio Carbamoyl, aryl, oxo and azide It is.
[0017]
The “cycloalkane” includes a cyclic alkane having 3 to 8 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms. Specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and cyclooctane. Preferably it is cyclohexane.
"Cycloalkane" may be fused to another hydrocarbon ring, and includes, for example, indane, tetrahydronaphthalene, perhydroanthracene, and the like. In the case of a condensed ring, the bond may be present on any ring. A preferred example of a fused cycloalkane is indane.
The substituent of the “cycloalkane optionally having a substituent” is the same as the substituent of the above-mentioned “hydrocarbon ring optionally having a substituent”.
[0018]
The “cycloalkene” includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkane, and specifically includes cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene and cyclohexadiene. Is mentioned.
"Cycloalkene" may be fused to another hydrocarbon ring and includes, for example, indene, dihydronaphthalene, and the like. In the case of a condensed ring, the bond may be present on any ring.
The substituent of the “cycloalkene optionally having a substituent” is the same as the substituent of the “hydrocarbon ring optionally having a substituent” described above.
[0019]
"Bicycloalkane" includes saturated alicyclic hydrocarbon groups having 5-8 carbon atoms in which two rings share two or more atoms. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentane, bicyclo [3.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane and bicyclo [3.2. 1] octane and the like.
“Bicycloalkane” may be condensed with another hydrocarbon ring, and in that case, a bond may exist on any ring.
The substituent of the “optionally substituted bicycloalkane” is the same as the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon ring”, and examples of the substituted bicycloalkane include pinane And bornane.
[0020]
"Aryl" includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. It also includes aryl condensed with another hydrocarbon ring, and specifically includes indanyl, indenyl, biphenylyl, acenaphthenyl, fluorenyl and the like. In the case of a condensed ring, the bond may be present on any ring. Particularly, phenyl and indanyl are preferred.
The substituents of "benzene which may have a substituent" are the same as the substituents of the above-mentioned "hydrocarbon ring which may have a substituent".
The aryl moiety such as “aryl lower alkyl”, “aryl lower alkoxy”, “aryloxy”, “arylthio”, “arylimino”, “arylcarbamoyl”, “arylthiocarbamoyl” is the same as the above “aryl”.
[0021]
The “heterocycle” includes a heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring, and may be condensed with another hydrocarbon ring or heterocycle. In the case of a condensed ring, the bond may be present on any ring.
Specifically, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazole, triazine, tetrazole, isoxazole, oxazole, oxadiazole, isothiazole, thiazole, 5- to 6-membered such as thiadiazole, furan and thiophene Aromatic heterocycles; indole, isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzoxazole, benzo Isothiazole, benzothiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imida Two condensed heterocycles such as pyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, dihydropyridine, tetrahydroquinoline, and tetrahydrobenzothiophene; three rings such as carbazole, acridine, xanthine, phenothiazine, phenoxatiirane, phenoxazine, and dibenzofuran Condensed heterocycle; indoline, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dioxane, thiirane, oxirane, oxathiolane, azetidine, thiane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, morpholine , Dihydropyridine, pyranodioxin (eg, 2H-pyrano [3,2-d] -m-dioxin, etc.), dioxa Cyclooctane (e.g. 6,8-dioxabicyclo [3.2.1] octane), including non-aromatic heterocyclic ring such as furofuran.
[0022]
"Optionally substituted heterocycle", "optionally substituted dihydropyran", "optionally substituted tetrahydropyran", "optionally substituted Tetrahydrofuran which may be substituted, "pyrrolidine which may have a substituent", "piperidine which may have a substituent", "piperazine which may have a substituent", "having a substituent The substituents of “optionally substituted pyridine” and “optionally substituted pyrimidine” are the same as the above-mentioned substituents of “optionally substituted hydrocarbon ring”.
[0023]
"Halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly, fluorine and chlorine are preferred.
"Lower alkyl" includes straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbons, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl and n-decyl.
Examples of the substituent of the "optionally substituted lower alkyl" include halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, aryloxy, lower alkylthio, lower alkenylthio, lower alkynylthio, arylthio, amidinothio From amino, lower alkylamino, carboxy, lower alkoxycarbonyl, acyl, hydroxyacyl, lower alkoxyacyl, acyloxy, hydroxyacyloxy, lower alkoxyacyloxy, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, thiocarbamoyl, lower alkylthiocarbamoyl, aryl and heterocycles At least one group selected from the group consisting of:
[0024]
Lower alkyl moieties such as "lower alkoxy", "lower alkylthio", "lower alkylamino", "lower alkylcarbamoyl", "lower alkylthiocarbamoyl", "lower alkoxycarbonyl", "lower alkoxyacyl" and "aryl lower alkyl" Is the same as the above “lower alkyl”.
Substituents such as "optionally substituted lower alkoxycarbonyl" are the same as the above-mentioned "optionally substituted lower alkyl".
[0025]
“Lower alkenyl” refers to straight-chain or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. Is included. Specific examples include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
The “lower alkenyl” moiety in “hydroxy lower alkenyl”, “lower alkoxy lower alkenyl”, “lower alkenyloxy”, “lower alkenylthio” and the like is the same as the above “lower alkenyl”.
“Lower alkynyl” means straight-chain or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms, and specifically, ethynyl, Includes propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonyl, decynyl and the like. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond.
The lower alkynyl moiety of “lower alkynyloxy” and “lower alkynylthio” is the same as the above “lower alkynyl”.
[0026]
“Acyl” refers to (1) a linear or branched alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and most preferably 1 to 4 carbon atoms; It includes cycloalkylcarbonyl having 4 to 9, preferably 4 to 7 carbon atoms and (3) arylcarbonyl having 7 to 11 carbon atoms. Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioyl, methacryloyl, crotonoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and benzoyl. Preferably it is benzoyl.
The substituent of the "optionally substituted acyl" is the same as the substituent of the "optionally substituted lower alkyl" described above. When acyl is cycloalkylcarbonyl or arylcarbonyl, these may have lower alkyl, aryl lower alkyl, lower alkenyl and / or lower alkynyl as a substituent.
The acyl moiety of “acyloxy”, “acylamino”, “hydroxyacyl”, “hydroxyacyloxy”, “lower alkoxyacyl”, “lower alkoxyacyloxy” and “lower alkoxyacylamino” is the same as the above “acyl”.
[0027]
Examples of the substituent of "carbamoyl optionally having substituent (s)" include lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl and aryl.
[0028]
The compounds of the present invention are capable of forming each compound and include pharmaceutically acceptable salts. "Pharmaceutically acceptable salts" include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; and organic acids such as trifluoroacetic acid, paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid and citric acid. Salts; salts of organic bases such as ammonium, trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium; and salts of alkaline earth metals such as calcium or magnesium.
The compound according to the present invention includes a solvate thereof, and the compound (I) may be coordinated with any number of solvent molecules.
When the compound according to the present invention has an asymmetric carbon atom, it includes racemates, both enantiomers and all stereoisomers (geometric isomers, epimers, enantiomers and the like). When the compound according to the present invention has a double bond and an E-form or a Z-form may exist, both of them are included. When the ring A or the like is a cycloalkane, it includes both the cis form and the trans form.
[0029]
Compound (I) according to the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
Embedded image
[0030]
The compound (II) and the compound (III) are reacted in an appropriate solvent under ice-cooling or heating for several minutes to several tens of hours, preferably around room temperature for several hours to several tens of hours.
Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, water and the like. A mixed solvent or the like can be used.
Examples of the leaving group for L include phenoxy, halogen and trihaloalkyl.
If necessary, an activator such as thionyl chloride, acid halide, acid anhydride or activated ester, or triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate. A base can be used.
When L is hydroxy, the reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimide or cyanidediphenylphosphoric acid azide. Just fine.
[0031]
The compound having a substituent that hinders the reaction may be protected by an appropriate protecting group in advance, and may be removed at an appropriate stage by a usual method.
For example, when hydroxy interferes with the reaction, it may be protected with methoxymethyl, methanesulfonyl, benzyl, trifluoromethanesulfonyl, t-butyldimethylsilyl, or the like, and then eliminated at an appropriate stage.
When methoxymethyl is used as a hydroxy protecting group, protected hydroxy is obtained by reacting with chloromethyl methyl ether in the presence of sodium hydride or diisopropylethylamine in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane. be able to. In the case of deprotection, a normal deprotection reaction may be performed using hydrochloric acid, sulfuric acid or the like in a solvent such as methanol, tetrahydrofuran or acetic acid.
When t-butyldimethylsilyl is used as a protecting group, t-butyldimethylsilyl chloride is used in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or dichloromethane in the presence of imidazole, triethylamine or 2,6-lutidine. Alternatively, it may be reacted with t-butyldimethylsilyl triflate or the like. In the deprotection reaction, the protective group can be eliminated by reacting with tetrabutylammonium fluoride or the like in a solvent such as tetrahydrofuran.
[0032]
When amino interferes with the reaction, phthalimide, lower alkoxycarbonyl, lower alkenyloxycarbonyl, halogenoalkoxycarbonyl, aryl lower alkoxycarbonyl, trialkylsilyl, lower alkylsulfonyl, halogeno lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl, lower alkylcarbonyl Alternatively, after protecting the arylcarbonyl or the like as a protecting group, the compound may be subjected to the reaction in each of the above steps, and treated at an appropriate stage with an acid or a base in an appropriate solvent to deprotect. As the solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile and a mixed solvent thereof are used. Possible bases include hydrazine, pyridine, sodium hydroxide and potassium hydroxide and the like, and acids include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and hydrofluoric acid.
As the compounds (II) and (III) used in this reaction, a known compound or a compound synthesized from a known compound by a conventional method may be used.
[0033]
Although the compounds according to the present invention all have iNOS inhibitory activity, particularly preferred compounds include the following compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.
In the formula (I)
1) Cycloalkane which ring A may have a substituent, tetrahydropyran which may have a substituent, furofuran which may have a substituent, dihydro which may have a substituent Pyran, bicycloalkane which may have a substituent, benzene which may have a substituent, pyrrolidine which may have a substituent, piperidine which may have a substituent, a substituent A compound which is piperazine which may have, pyrimidine which may have a substituent or pyridine which may have a substituent,
2) a compound wherein Ring A is a cycloalkane optionally substituted with hydroxy, hydroxyacyloxy, lower alkoxyacyloxy, aryl lower alkoxyacyloxy, hydroxyacylamino, lower alkoxyacylamino and / or aryl lower alkoxyacylamino;
Preferably the compound wherein the cycloalkane is cyclohexane,
3) a compound wherein Ring A is indane optionally substituted with hydroxyacylamino, lower alkoxyacylamino and / or aryl-lower alkoxyacylamino,
4) ring A is hydroxy, hydroxy lower alkyl, hydroxyacyloxy lower alkyl, lower alkoxyacyloxy lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyacyloxy lower alkoxy, hydroxyacyloxy, lower alkoxyacyloxy, aryl lower alkoxyacyloxy, hydroxyacylamino, lower alkoxyacylamino And / or a compound which is tetrahydropyran optionally substituted with aryl lower alkoxyacylamino,
5) a compound wherein Ring A is furofuran which may be substituted with hydroxyacyloxy,
6) a compound which is dihydropyran optionally substituted with lower alkoxyacyloxy and / or lower alkoxyacyloxy lower alkyl;
7) a compound wherein Ring A is 2H-pyrano [3,2-d] -m-dioxin optionally substituted with lower alkoxy, hydroxyacyloxy lower alkoxy, hydroxyacyloxy and / or aryl;
8) 6,8-dioxabicyclo ring A may be substituted with hydroxy, aryl lower alkoxy, hydroxyacylamino, hydroxyacyloxy, lower alkoxyacyloxy, aryl lower alkoxyacylamino, aryl lower alkoxyacyloxy and / or azide [3.2.1] a compound which is octane,
[0034]
9) a compound wherein Ring A is a bicycloalkane optionally substituted with hydroxy and / or lower alkyl,
Preferably the compound wherein the bicycloalkane is pinane,
10) a compound wherein Ring A is benzene optionally substituted with hydroxy, carboxy, aryl lower alkoxy, hydroxyacylamino, amidinothio lower alkyl, hydroxyacyloxy lower alkyl and / or amidinothio lower alkylcarbamoyl,
11) ring A is substituted with hydroxyacyl, oxo, lower alkoxycarbonyl, arylthiocarbamoyl, lower alkylthiocarbamoyl, (arylimino) (lower alkylthio) lower alkyl, hydroxyacyloxy lower alkyl, hydroxyacyloxy, imino and / or hydroxy lower alkyl A compound that is pyrrolidine, which may be
12) a compound wherein Ring A is piperidine optionally substituted with hydroxyacyl and / or hydroxyacyloxy,
13) a compound wherein Ring A is piperazine optionally substituted with hydroxyacyl,
14) a compound wherein Ring A is a pyrimidine optionally substituted with amino,
15) a compound wherein Ring A is pyridine optionally substituted with amino and / or hydroxyacylamino,
16) The compound according to 1) to 15) above, wherein acyl is benzoyl;
[0035]
17) X is a single bond, -O-,-(CR 2 R 3 ) MO-, -N (R 4 )-, -CON (R 4 ) (CR 2 R 3 ) MO-, -N (R 4 ) (CR 2 R 3 ) MO-, -O (CR 2 R 3 ) MO-, -COO (CR 2 R 3 ) MO- or -CON (R 4 ) N (R 5 A) (assuming X is X-1),
18) X is -O- or -N (R 4 A) (wherein X is X-2),
19) compounds wherein X is -O- or -NH- (assuming X is X-3);
20) R 1 Is hydrogen (R 1 Is R 1 -1) compound,
21) R 1 Is methyl (R 1 Is R 1 -2) compound,
22) R 1 Is benzyl (R 1 Is R 1 -3) compound,
23) a compound wherein n is 1 (assuming n is n-1);
24) a compound wherein n is 2 (assuming n is n-2);
25) a compound wherein n is 3 (assuming n is n-3);
26) ring A is any one of the above 1) to 16), and X, R 1 A compound wherein the combination of and n is any of the following:
(X-1, R 1 -1, n-1), (X-1, R 1 -1, n-2), (X-1, R 1 -1, n-3), (X-1, R 1 -2, n-1), (X-1, R 1 -2, n-2), (X-1, R 1 -2, n-3), (X-1, R 1 -3, n-1), (X-1, R 1 -3, n-2), (X-1, R 1 -3, n-3),
(X-2, R 1 -1, n-1), (X-2, R 1 -1, n-2), (X-2, R 1 -1, n-3), (X-2, R 1 -2, n-1), (X-2, R 1 -2, n-2), (X-2, R 1 -2, n-3), (X-2, R 1 -3, n-1), (X-2, R 1 -3, n-2), (X-2, R 1 -3, n-3),
(X-3, R 1 -1, n-1), (X-3, R 1 -1, n-2), (X-3, R 1 -1, n-3), (X-3, R 1 -2, n-1), (X-3, R 1 -2, n-2), (X-3, R 1 -2, n-3), (X-3, R 1 -3, n-1), (X-3, R 1 -3, n-2) or (X-3, R 1 -3, n-3),
[0036]
27) Formula (Ie '):
Embedded image
Embedded image
In the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
28) The compound according to 26), wherein v, w and x are simultaneously 2 or 3 simultaneously, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
29) R 1g , R 1h And R 1i Is the hydrogen, the methyl or the benzyl at the same time, the compound according to 27) or 28), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
[0037]
The iNOS inhibitor of the present invention effectively acts on all diseases related to iNOS. In particular, autoimmune diseases, rheumatic inflammation, chronic arthritis, osteoarthritis, ulcerative colitis, stress gastric ulcer, glomerulonephritis, pancreatitis , Type I diabetes, Crohn's disease, tissue damage after organ transplantation, rejection, multiple sclerosis, muscular dystrophy, myocarditis, heart failure, systemic inflammatory response syndrome, multiple organ failure, shock, endotoxin shock, shock vascular embolism, Sepsis, ischemia-reperfusion injury, ischemic brain injury, acute coronary microvascular embolism, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fanconi anemia, sickle cell anemia, chronic and acute leukemia, hypotension, nephrotic syndrome, Parkinson's disease, Treatment of tumors, myeloma, emphysema, Alzheimer's disease, cataracts, tuberculosis, AIDS, influenza, malaria infection and / or It is useful in the prevention and the like.
[0038]
When administering the compound of the present invention as a medicine, it can be administered either orally or parenterally. Oral administration may be carried out according to a conventional method by preparing a tablet, granule, powder, capsule, pill, liquid, syrup, buccal, sublingual or the like in a commonly used form. For parenteral administration, any commonly used dosage form, such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, transdermal absorbents, and inhalants, can be suitably administered.
[0039]
An effective amount of the compound according to the present invention is mixed with various pharmaceutical additives such as an excipient, a binder, a wetting agent, a disintegrant, a lubricant, a diluent and the like, which are suitable for the dosage form, if necessary. It can be a formulation. In the case of an injection, a preparation may be prepared by sterilizing with an appropriate carrier.
Specifically, as an excipient, lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose, and as a binder, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin or polyvinyl Examples of disintegrators include carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, starch, sodium alginate, powdered agar or sodium lauryl sulfate, and examples of lubricants include talc, magnesium stearate, and macrogol. Can be As a suppository base, cocoa butter, macrogol, methyl cellulose or the like can be used. In addition, when preparing a liquid preparation or an emulsion or suspension injection, a solubilizing agent, a suspending agent, an emulsifier, a stabilizing agent, a preservative, an isotonic agent, etc. which are usually used are appropriately added. In the case of oral administration, a flavoring agent, a fragrance and the like may be added.
[0040]
The dose of the compound of the present invention as a medicament is desirably determined in consideration of the patient's age, body weight, type and degree of disease, administration route and the like. It is in the range of 0.5 to 100 mg / kg / day, preferably 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, it varies greatly depending on the administration route, but is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably within the range of 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but these Examples do not limit the present invention.
[0041]
【Example】
In the examples, Me is methyl, Et is ethyl, Bu is butyl, Ac is acetyl, Ph is phenyl, MOM is methyloxymethyl, Bn is benzyl, TBS is t-butyldimethylsilyl, Boc is t-butoxycarbonyl, DCC Represents N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, DMAP represents dimethylaminopyridine, TsOH represents paratoluenesulfonic acid, MeOH represents methanol, THF represents tetrahydrofuran, DMF represents dimethylformamide, TFA represents trifluoroacetic acid, and rt represents room temperature.
[0042]
Example 1 Synthesis of compound (Ie-11)
Embedded image
First step
The alcohol compound (1) was synthesized by the method described in Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 1994, Vol. 116, pp. 1742-1745.
13.61 g (0.05 mol) of tri-O-acetyl-D-glucal was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml), 680 mg of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere of 1 atm for 48 hours and then 10% palladium -680 mg of carbon was added and the mixture was further stirred for 90 hours. The reaction solution was filtered through celite, washed with ethyl acetate, and the combined filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (90 ml), 0.6 ml (3.1 mmol) of a 28% sodium methoxide-methanol solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. After adding 2 g of ion exchange resin (Dowex (registered trademark) DOWEX 50WX2) and stirring for 20 minutes, the reaction solution was filtered and the filtrate was distilled off under reduced pressure. Acetonitrile (60 ml × 2) was added, and the mixture was distilled off under reduced pressure. One-fifth of the residue (0.01 mol) was dissolved in anhydrous acetonitrile (70 ml), 3 ml (0.02 mol) of benzaldehyde dimethyl acetal and 123 mg (0.647 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added, and the mixture was added at room temperature. Stirred for 20 hours. After adding 0.43 g of sodium hydrogen carbonate and stirring for 30 minutes, the reaction solution was filtered and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 1.84 g (78%, 3 steps) of the desired product was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 2).
1 H-NMR (CDCl 3 ) Δ: 1.76-1.88 (1H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.49 (1H, s), 3.35 (1H, dt, J = 9. 6, 5.2 Hz), 3.45 (1 H, t, J = 9.6 Hz), 3.58 (1 H, dt, J = 12.0, 2.4 Hz), 3.71 (1 H, t, J). = 9.6 Hz), 3.90 (1H, bdt, J = 9.6, 5.2 Hz), 4.00 (1H, ddd, J = 12.0, 5.2, 1.6 Hz), 4. 29 (1H, dd, J = 9.6, 5.2 Hz), 5.57 (1H, s), 7.23-7.42 (3H, m), 7.46-7.52 (2H, m ).
[0044]
Second step (acylation at the 3-position)
Alcohol (1) 118 mg (0.500 mmol), 3,4-dihydroxybenzoic acid dibenzyl ether 176 mg (0.526 mmol), DCC 114 mg (0.553 mmol), DMAP 31.8 mg (0.260 mmol), DMAP hydrochloride A solution of 4 mg (0.255 mmol) of anhydrous methylene chloride (3 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and insoluble dicyclohexylurea was separated by filtration, washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel 20 g, ethyl acetate / hexane = 1/3) to obtain 253 mg (92%) of the acyl compound (2) as colorless crystals.
[0045]
Third step (deprotection of 4th and 6th positions)
To a mixed solution of 166 mg (0.300 mmol) of the acyl compound (2) in methanol (5 ml) -methylene chloride (5 ml) was added 31.9 mg (0.170 mmol) of paratoluenesulfonic acid monohydrate, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (20 g of silica gel, ethyl acetate) to obtain 120 mg (86%) of the diol (3) as colorless crystals.
[0046]
Fourth step (acylation at positions 4 and 6)
106 mg (0.228 mmol) of diol (3), 211 mg (0.479 mmol) of gallic acid tribenzyl ether, 103 mg (0.500 mmol) of DCC, 15.0 mg (0.123 mmol) of DMAP, 19.0 mg (0.120 mmol) of DMAP hydrochloride ), The same reaction and treatment as described above were carried out, and the mixture was purified by column chromatography (silica gel 20 g, ethyl acetate / hexane = 1/1) to obtain 70.7 mg (24%) of triacyl compound (4) as colorless crystals. .
[0047]
Fifth Step (Synthesis of Ie-11)
PdCl was added to a solution of 68.6 mg (0.052 mmol) of the triacyl compound (4) in anhydrous THF (4 ml). 2 13.9 mg was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen stream. After the catalyst was separated by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 30.6 mg (quantitative) of compound (Ie-11) as a gray amorphous.
[0048]
Example 2 Synthesis of compound (If-35)
Embedded image
First step (protection of primary hydroxyl group)
A solution of 218 mg (1.00 mmol) of the diol (5), 159 mg (1.05 mmol) of tert-butyldimethylchlorosilane, and 82.0 mg (1.20 mmol) of imidazole in 3 ml of anhydrous DMF was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water (x2) and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel 30 g, ethyl acetate / hexane = 1/3) to obtain 225 mg (68%) of silyl ether (6) as a colorless oil.
[0050]
Second step (acylation at position 4)
115 mg (0.347 mmol) of silyl ether (6), 162 mg (0.368 mmol) of tribenzyl gallate, 77.0 mg (0.373 mmol) of DCC, 21.6 mg (0.177 mmol) of DMAP, 28.6 mg of DMAP hydrochloride (0 .180 mmol) and purified by column chromatography (silica gel 17 g, ethyl acetate / hexane = 1/6) to obtain 280 mg (80%) of the acyl compound (7) as colorless crystals. .
[0051]
Third step (deprotection of primary hydroxyl group)
1.0 MBu was added to a solution of 192 mg (0.255 mmol) of the acyl compound (7) in anhydrous THF (2 ml). 4 After 0.38 ml (0.38 mmol) of the NF-THF solution was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel 16 g, ethyl acetate / hexane = 1/1) to obtain 162 mg (99%) of an alcohol (8) as colorless crystals.
[0052]
Fourth step (Acylation of primary hydroxyl group)
140 mg (0.219 mmol) of alcohol (8), 83.1 mg (0.249 mmol) of 3,4-dihydroxybenzoic acid dibenzyl ether, 48.8 mg (0.236 mmol) of DCC, 13.5 mg (0.110 mmol) of DMAP, DMAP The same reaction and treatment as described above were carried out from 17.6 mg (0.110 mmol) of the hydrochloride, purified by column chromatography (silica gel 20 g, ethyl acetate / hexane = 1/3), and 175 mg (84%) of the diacyl compound (9) ) Was obtained as a colorless amorphous.
[0053]
Fifth step (No. 1 deprotection)
0.13 ml (1.69 mmol) of TFA was added dropwise to a solution of 160 mg (0.167 mmol) of diacyl compound (9) in anhydrous methylene chloride (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off to obtain 168 mg of a crude secondary amine trifluoroacetate (10) as a colorless amorphous. This compound was used for the following reaction without purification.
[0054]
Sixth step (1st acylation)
(COCl) was added to a solution of 75.9 mg (0.172 mmol) of gallic acid tribenzyl ether in anhydrous methylene chloride (3 ml). 2 16 μl (0.183 mmol) and one drop of anhydrous DMF were added dropwise. After stirring at room temperature for 45 minutes, the solvent was distilled off to obtain a crude acid chloride. NaOH was added to a solution of 168 mg of the crude secondary amine trifluoroacetate (10) in anhydrous methylene chloride (2 ml). 2 CO 3 27.2 mg (0.257 mmol) was added, and a solution of the above crude acid chloride in anhydrous methylene chloride (2 ml) was added dropwise, followed by stirring at room temperature overnight. After distilling off the solvent and diluting the residue with ethyl acetate, the residue was washed successively with water, 10% aqueous citric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel 20 g, ethyl acetate / hexane = 1/2) to obtain 166 mg (78%, 2 steps) of the triacyl compound (11) as colorless crystals.
[0055]
Seventh step (Synthesis of If-35)
148 mg (0.116 mmol) of triacyl compound (11) and PdCl 2 The same reaction and treatment as described above were carried out from 32.5 mg to obtain 64.7 mg (quantitative) of compound (If-35) as a gray amorphous.
[0056]
Example 3 Synthesis of compound (If-17)
Embedded image
First step (Synthesis of methyl ester (12))
A solution of 3.04 g (0.02 mol) of 3,5-diaminobenzoic acid in 5.0 ml of concentrated sulfuric acid and 95 ml of methanol was heated to reflux for 4.5 hours with stirring. After cooling and concentration under reduced pressure to some extent, the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The mixture was extracted five times with ethyl acetate, dried with anhydrous sodium hydrogen sulfate, decolorized with activated carbon, and concentrated under reduced pressure to obtain 3.27 g of methyl ester (12) (99% of flesh-colored powder).
[0058]
Second step (Acylation of methyl ester (12))
A methylene chloride (20 ml) solution of 831 mg (5.0 mmol) of the methyl ester derivative (12), 3.33 g of MOM-protected gallic acid, 2.27 g of DCC, 305 mg of DMAP, and 397 mg of DMAP hydrochloride was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and insoluble dicyclohexylurea was separated by filtration, washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline, and dried over anhydrous sodium hydrogen sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (175 g of silica gel, ethyl acetate / hexane = 2/1) to obtain 3.48 g (95%) of diacyl compound (13).
[0059]
Third Step (Synthesis of Compound (14))
To a solution of 220 mg (0.3 mmol) of diacyl compound (13) in methanol (4.0 ml) was added 2.0 ml of 10% hydrochloric acid / methanol, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to give 155 mg (quantitative) of compound (If-20).
[0060]
Fourth step (reduction of compound (13))
To a solution of 1.10 g (1.5 mmol) of compound (13) in THF (9.0 ml) was added 138 mg of lithium borohydride, and the mixture was heated under reflux overnight with stirring. After cooling, the reaction solution was poured into an ice-cooled saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline. After drying over anhydrous sodium hydrogen sulfate and concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel 50 g, ethyl acetate / hexane = 9/1 to ethyl acetate only; the mixed fraction with impurities was re-purified), and the alcohol compound (14) was obtained. ) 691 mg (65%).
[0061]
Fifth step (chlorination of alcohol (14))
A solution of 534 mg (0.76 mmol) of alcohol (14), 1.0 ml of carbon tetrachloride, and 436 mg of triphenylphosphine in acetonitrile (4.0 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the precipitated insoluble material was separated by filtration, concentrated again under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel 30 g, ethyl acetate / hexane = 2/1) to give a chloro compound (15). 120 mg (22%) were obtained.
[0062]
Sixth Step (Synthesis of Compound (If-17))
To a solution of 120 mg (0.166 mmol) of the chloro form (15) in methanol (4.0 ml) was added (NH 2 ) 2 CS was added in an equimolar amount, and the mixture was heated under reflux with stirring. After allowing to cool, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to give 84 mg (99%) of compound (If-17).
[0063]
Hereinafter, other compounds were similarly synthesized. The structural formula and physical constants are shown below.
[0064]
[Table 1]
[Table 2]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
[Table 6]
[Table 7]
[Table 8]
[Table 9]
[Table 10]
[Table 11]
[Table 12]
[Table 13]
[Table 14]
[Table 15]
[Table 16]
[Table 17]
Test Example 1 Measurement of iNOS Inhibitory Activity
(1) Purification of crude enzyme solution
1) nNOS
The cerebellum of the F344 / DuCrj rat was homogenized by adding a trituration solution (0.32 M sucrose, 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT), and then centrifuged at 20,000 × g for 15 minutes. The resulting supernatant was passed through an equilibrated AG50W-X8 column to remove free endogenous arginine, and the eluted protein fraction was used as a crude nNOS enzyme solution.
2) iNOS
A crude enzyme solution (manufactured by Cayman Chem) extracted from macrophage cells (RAW 264.7) activated by LPS was used.
[0082]
(2) Measurement of NOS inhibitory activity
1) nNOS
50 mM HEPES (pH 7.4), 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM NADPH, 1 mM CaCl 2 , 100 nM radioactive L-arginine (L- [2,3- 3 [H] arginine), a compound dissolved in 10 μl of a NOS crude enzyme solution and 50 μl of a 10% DMSO solution (final concentration of DMSO 2.5%) was added to make a final reaction solution volume of 200 μl, and reacted at 20 ° C. for 5 minutes. I let it. The reaction was stopped by transferring 150 μl of the reaction solution to 2 ml of a stop solution (20 mM MES (pH 5.5), 20 mM EDTA). The whole amount of this solution was passed through an AG50W-X8 column equilibrated, and 2 ml of distilled water was further added to the column. 3 [H] -citrulline fraction, and the radioactivity in 1 ml of the eluate was measured.
2) iNOS
50 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM DTT, 1 mM NADPH, 5 μM FAD, 50 μM BH4, 50 mM valine, 1 mM ornithine, 1 mM citrulline, 100 nM radioactive L-arginine, 20 μl of NOS crude enzyme solution and 50 μl of compound were added, and the reaction solution was added. The final liquid volume was 200 μl, and the reaction was performed at 20 ° C. for 10 minutes. The following operation was performed similarly to the measurement of nNOS.
[0083]
3) Results
The results are shown below as inhibition rates (%).
Inhibition rate (%) = 100-[(radioactivity in eluate of each compound / radioactivity in eluate of control group (50 μl of 10% DMSO solution added)) × 100]
[0084]
[Table 18]
Table 18 shows that the compound according to the present invention has NOS inhibitory activity, particularly iNOS inhibitory activity.
[0086]
Formulation Example 1 Injection
Compound (Ia-1) 3 mg
Nonionic surfactant 15mg
Saline 50ml
After heating and mixing, the mixture was sterilized to give an injection.
[0087]
Formulation Example 2 Tablet
Compound (Ib-1) 15 mg
15mg starch
Lactose 15mg
Crystalline cellulose 19mg
Polyvinyl alcohol 3mg
30 ml of distilled water
3mg calcium stearate
Components other than calcium stearate were uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules having an appropriate size. Next, calcium stearate was added and compression-molded to obtain tablets.
[0088]
【The invention's effect】
As is clear from the above test examples, the compound according to the present invention exhibits NOS inhibitory activity. Therefore, the compounds according to the present invention are very useful as therapeutic and / or prophylactic agents for diseases involving NOS, especially iNOS.
Claims (18)
環Ａは置換基を有していてもよい炭化水素環または置換基を有していてもよいヘテロ環（ただしピラゾロピリミジンを除く）であり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＣＯＮ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＮ（Ｒ４）−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−ＣＯＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｒ１は各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
ｎは１〜３の整数であり、ｍは１〜５の整数である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。Formula (I):
Ring A is an optionally substituted hydrocarbon ring or an optionally substituted heterocycle (excluding pyrazolopyrimidine),
X is a single bond, -O -, - (CR 2 R 3) mO -, - O (CR 2 R 3) m -, - N (R 4) -, - CON (R 4) (CR 2 R 3) mO -, - O (CR 2 R 3) mCON (R 4) -, - N (R 4) (CR 2 R 3) mO -, - O (CR 2 R 3) mN (R 4) -, - O (CR 2 R 3) mO - , - COO (CR 2 R 3) mO- or -CON (R 4) N (R 5) - and is,
R 1 is each independently hydrogen, lower alkyl or aryl lower alkyl;
R 2 and R 3 are each independently hydrogen or lower alkyl which may have a substituent,
R 4 and R 5 are each independently hydrogen, lower alkyl which may have a substituent, carbamoyl which may have a substituent, lower alkoxycarbonyl which may have a substituent, or a substituent Is an acyl which may have
n is an integer of 1 to 3 and m is an integer of 1 to 5)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
である、請求項１〜３のいずれかに記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤。
The nitric oxide synthase inhibitor according to claim 1, wherein
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。Formula (Ia):
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。Formula (Ib):
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
ｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て０である化合物
ｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｑおよびｔが共に１であり、ｐ、ｒ、ｓおよびｕが全て０であり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｅが共に水素または共に低級アルキルである化合物）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。Formula (Ic):
i) a compound in which X 1 and X 2 are both —O— and p, q, r, s, t and u are all 0; ii) a compound in which X 1 and X 2 are both —O—, and q and t Are both 1, p, r, s and u are all 0, and R 1b and R 1e are both hydrogen or both lower alkyl.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
ｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て０である化合物
ｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが同時に水素または同時にベンジルである化合物
ｉｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｓおよびｔが全て１であり、ｒおよびｕが０であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが同時にメチルである化合物ｉｖ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｑが１であり、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０であり、Ｒ１ｂがメチルである化合物）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。Formula (Id):
i) a compound wherein X 1 and X 2 are both —O— and p, q, r, s, t and u are all 0; ii) X 1 and X 2 are both —O—, and p and q , R, s, t and u are all 1, and R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e and R 1f are simultaneously hydrogen or simultaneously benzyl; iii) both X 1 and X 2 are — Iv) X 1 and X 2 , which are O—, p, q, s and t are all 1, r and u are 0, and R 1a , R 1b , R 1d and R 1e are simultaneously methyl. Are both -O-, q is 1, p, r, s, t and u are 0, and R 1b is methyl.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。Formula (Ie):
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
その他の記号は請求項１と同義である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。Formula (If):
Other symbols are as defined in claim 1. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003009668A JP2004217600A (en) | 2003-01-17 | 2003-01-17 | Nitrogen monoxide synthetase inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003009668A JP2004217600A (en) | 2003-01-17 | 2003-01-17 | Nitrogen monoxide synthetase inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004217600A true JP2004217600A (en) | 2004-08-05 |
Family
ID=32899097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003009668A Pending JP2004217600A (en) | 2003-01-17 | 2003-01-17 | Nitrogen monoxide synthetase inhibitor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004217600A (en) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009000864A1 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Fundació Privada Institut D'investigació Biomèdica De Girona Dr. Josep Trueta | Novel polyhydroxylated compounds as fatty acid synthase (fasn) inhibitors |
| WO2010043631A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Universite Libre De Bruxelles | Di-vanilloyl and tri-vanilloyl derivatives for use in anti-cancer therapy |
| WO2012079005A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Bisphenol polymer structural units and method of making the same |
| JP2013537883A (en) * | 2010-09-10 | 2013-10-07 | ユストゥス−リービッヒ−ウニヴェルジテート・ギーセン | Synthesis of tripodal catechol derivatives with flexible basic structure for surface functionalization |
| US20150291615A1 (en) * | 2011-01-21 | 2015-10-15 | Solvotrin Therapeutics Ltd. | Compounds with super-aspirin effects |
| WO2016200827A1 (en) * | 2015-06-11 | 2016-12-15 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | P62-zz chemical inhibitor |
| EP3287462A1 (en) * | 2016-08-25 | 2018-02-28 | Nitto Denko Corporation | Isosorbide derivatives to treat bacterial biofilms |
| CN108530314A (en) * | 2018-05-23 | 2018-09-14 | 温州医科大学 | A kind of gallicin analog and its application |
| CN112759532A (en) * | 2021-01-11 | 2021-05-07 | 中国人民解放军空军军医大学 | Reagent for visual, rapid and sensitive detection of bacillus anthracis and detection method thereof |
-
2003
- 2003-01-17 JP JP2003009668A patent/JP2004217600A/en active Pending
Cited By (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2019091A1 (en) * | 2007-06-25 | 2009-01-28 | Fundació Privada Institut d'Investigació Biomédica de Girona - Dr. Josep Trueta | Novel polyhydroxylated compounds as Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitors |
| WO2009000864A1 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Fundació Privada Institut D'investigació Biomèdica De Girona Dr. Josep Trueta | Novel polyhydroxylated compounds as fatty acid synthase (fasn) inhibitors |
| WO2010043631A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Universite Libre De Bruxelles | Di-vanilloyl and tri-vanilloyl derivatives for use in anti-cancer therapy |
| JP2012505855A (en) * | 2008-10-17 | 2012-03-08 | ユニヴェルシテ リブレ ド ブリュッセル | Divanilloyl and trivanilloyl derivatives for use in anticancer therapy |
| JP2013537883A (en) * | 2010-09-10 | 2013-10-07 | ユストゥス−リービッヒ−ウニヴェルジテート・ギーセン | Synthesis of tripodal catechol derivatives with flexible basic structure for surface functionalization |
| WO2012079005A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Bisphenol polymer structural units and method of making the same |
| US8507699B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-08-13 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Bisphenol polymer structural units and method of making the same |
| JP2014501737A (en) * | 2010-12-10 | 2014-01-23 | サビック・イノベーティブ・プラスチックス・アイピー・ベスローテン・フェンノートシャップ | Bisphenol polymer structural unit and method for producing the same |
| CN103249736A (en) * | 2010-12-10 | 2013-08-14 | 沙伯基础创新塑料知识产权有限公司 | Bisphenol polymer structural units and method of making the same |
| US9670223B2 (en) * | 2011-01-21 | 2017-06-06 | Solvotrin Therapeutics Ltd. | Compounds with super-aspirin effects |
| US20150291615A1 (en) * | 2011-01-21 | 2015-10-15 | Solvotrin Therapeutics Ltd. | Compounds with super-aspirin effects |
| JP7062442B2 (en) | 2015-06-11 | 2022-05-06 | ユニバーシティ・オブ・ピッツバーグ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイヤー・エデュケイション | p62-ZZ chemical inhibitor |
| WO2016200827A1 (en) * | 2015-06-11 | 2016-12-15 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | P62-zz chemical inhibitor |
| CN107848932A (en) * | 2015-06-11 | 2018-03-27 | 高等教育联邦***-匹兹堡大学 | P62 ZZ chemical inhibitors |
| JP2018522842A (en) * | 2015-06-11 | 2018-08-16 | ユニバーシティ・オブ・ピッツバーグ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイヤー・エデュケイションＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ−Ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｆ Ｈｉｇｈｅｒ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ | p62-ZZ chemical inhibitor |
| JP7381647B2 (en) | 2015-06-11 | 2023-11-15 | ユニバーシティ・オブ・ピッツバーグ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイヤー・エデュケイション | p62-ZZ chemical inhibitor |
| US10759739B2 (en) | 2015-06-11 | 2020-09-01 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | P62-ZZ small molecule modulators |
| US11560352B2 (en) | 2015-06-11 | 2023-01-24 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | P62-ZZ small molecule modulators |
| JP2022109955A (en) * | 2015-06-11 | 2022-07-28 | ユニバーシティ・オブ・ピッツバーグ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイヤー・エデュケイション | p62-ZZ CHEMICAL INHIBITOR |
| EP3287462A1 (en) * | 2016-08-25 | 2018-02-28 | Nitto Denko Corporation | Isosorbide derivatives to treat bacterial biofilms |
| CN108530314B (en) * | 2018-05-23 | 2021-03-16 | 温州医科大学 | Gallic acid methyl ester analogue and application thereof |
| CN108530314A (en) * | 2018-05-23 | 2018-09-14 | 温州医科大学 | A kind of gallicin analog and its application |
| CN112759532A (en) * | 2021-01-11 | 2021-05-07 | 中国人民解放军空军军医大学 | Reagent for visual, rapid and sensitive detection of bacillus anthracis and detection method thereof |
| CN112759532B (en) * | 2021-01-11 | 2023-06-06 | 中国人民解放军空军军医大学 | Reagent for visual rapid and sensitive detection of bacillus anthracis and detection method thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4405602B2 (en) | Histone deacetylase inhibitor | |
| JP3594311B2 (en) | Pyrrolidenemethyl derivatives and their production | |
| JPH05112566A (en) | Pyrazolopyridine compound and its production | |
| RU2400472C2 (en) | Arylalkylcarbamate derivatives, synthesis and use thereof in therapy | |
| WO2016039398A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic derivative, neuroprotective agent, and pharmaceutical composition for cancer treatment | |
| EP2158194B1 (en) | Derivatives of 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| JP2004217600A (en) | Nitrogen monoxide synthetase inhibitor | |
| JPH04297460A (en) | Oxazole, thiazole and imidazole compound | |
| JP3647451B2 (en) | Benzolactam derivatives | |
| JPWO2002057237A1 (en) | Heterotricyclic compound having a substituted amino group | |
| WO2019235553A1 (en) | Azetidine derivative, and prodrug thereof | |
| JP2016164154A (en) | Condensed pyrazole derivative unsubstituted at 7-position with inhibitory activity on autotaxin | |
| JP2001158789A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine derivative | |
| EP0929517B1 (en) | Hydroxamic acid derivatives | |
| EP1858845A2 (en) | Novel tyrosine derivatives | |
| JPH05194404A (en) | Carbostyril derivative | |
| KR20120113886A (en) | Novel compounds as xanthine oxidase inhibitors and pharmaceutical composition containing the same | |
| US6500983B2 (en) | Hydroxamic acid derivatives | |
| JP2001151780A (en) | 4,5,6,7-TETRAHYDROTHIENO[2,3-c]PYRIDINE COMPOUND | |
| EP2802558B1 (en) | Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JPH11217361A (en) | Naphthoquinone compound and medicine composed of the same | |
| JP2802778B2 (en) | Homopiperazine derivatives and cerebral protective agents containing the same | |
| JPH04330060A (en) | Di(nitroxyalkyl)amide of pyridine-2,4-and 2,5-dicarboxylic acid, and preparation and use thereof | |
| KR20060120164A (en) | Nitrooxyderivatives of antihypertensive drugs | |
| JPH0353296B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060110 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090901 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100119 |