JPH08269008A - Compound having distamycin-like structure and antitumor agent containing the compound - Google Patents

Compound having distamycin-like structure and antitumor agent containing the compound

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JPH08269008A
JPH08269008A JP7617495A JP7617495A JPH08269008A JP H08269008 A JPH08269008 A JP H08269008A JP 7617495 A JP7617495 A JP 7617495A JP 7617495 A JP7617495 A JP 7617495A JP H08269008 A JPH08269008 A JP H08269008A
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methyl
amino
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bis
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JP7617495A
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Akio Matsunaga
明夫 松永
Yuki Nakajima
由紀 中島
Daiji Iwata
大二 岩田
Hajime Edatsugu
一 枝次
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Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Abstract

PURPOSE: To obtain a new compound having suppressing activity against the growth of tumor cells and useful for treatment of leukemia, osteosarcoma, breast cancer, gastric cancer, etc., when used as an antitumor agent by modifying a partial structure of distamycin. CONSTITUTION: A compound of formula I [R1 is H, R3 (CH2 )r C0NH (R3 is H, amino, etc.; r:0-5), etc.; R2 is H, amidino, etc.; (m) and (n) are each 0,1; (m) and (n) can not be zero at the same time; t=0-5] or its salt, e.g. 4-benzoylamino- l-methyl-N-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-2-pyrrolecarboxamide. The compound is obtained e.g. by hydrogenating a nitro compound of formula II in the presence of a Pd/C catalyst in a solvent such as methanol to convert to an amino compound and subsequently subjecting the product to condensation reaction with chlorambucil of formula III. A nitro compound of formula II is obtained e.g. by starting from 4-(1-methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxamide)benzoic acid ethyl ester.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、癌細胞の増殖を抑制す
るディスタマイシン（Ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）類似構造
をもつ化合物と、それを含む医薬組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a compound having a distamycin-like structure which suppresses the growth of cancer cells, and a pharmaceutical composition containing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ディスタマイシンあるいはネトロプシン
（Ｎｅｔｒｏｐｓｉｎ）は、抗腫瘍活性をもつ物質とし
て知られている（Ｎａｔｕｒｅ、１９６４年、２０３
巻、１０６４−６５頁）。これらの化合物はＮ−メチル
ピロールを構成単位としてもつことが知られており、か
つそのＮ−メチルピロールが２ないし３単位、アミド結
合で結合された構造を特徴としている。すなわち、この
Ｎ−メチルピロールがアミドで結合された繰り返し構造
が、抗癌作用を示す１つの構造的特徴と想像することが
できる。BACKGROUND OF THE INVENTION Distamycin or Netropsin is known as a substance having antitumor activity (Nature, 1964, 203).
Vol. 1064-65). It is known that these compounds have N-methylpyrrole as a constitutional unit, and are characterized by a structure in which the N-methylpyrrole is bound by 2 to 3 units by an amide bond. That is, it can be imagined that the repeating structure in which the N-methylpyrrole is bonded with an amide is one structural feature showing an anticancer effect.

【０００３】このディスタマイシンにアルキル化剤の部
分構造を結合した形をもつ化合物は既に示されている
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５年、１０７
巻、８２６６−８２６８頁、あるいは同雑誌１９８９
年、１１１巻、２７００−２７１２頁）。このような構
造をもつ抗癌剤の例も示されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９８９年、３２巻、７７４−７７８頁、特開昭
６２−２９４６５３、特開平３−５０４８６３）。この
ような化合物の抗癌活性の一部は、このアミド結合で結
合された環構造の繰り返し構造が担っている可能性があ
る。ところが、これまでの少ない知見では、アミド結合
でつながれた環構造が抗癌活性の一部を担っていること
は予想されても、この中でどの部分構造が本当に必要な
構造であるか、或は他にどの様な構造が代替しうるかを
予想することは、現在のところ全く不可能である。特に
数種の異なった例が示されているということは、別に望
ましい構造をもつ化合物の存在を予測させる。この様な
新たな構造の探索は、新規な抗癌剤の創製のために特に
求められていると考えられる。また、環構造の繰り返し
構造に結合させるためのアルキル化部分構造について
も、どのような構造が抗癌剤として最適であるか調べら
れた例も見えない。ところで、クロラムブシル（Ｃｈｌ
ｏｒａｍｂｕｃｉｌ）はナイトロジェンマスタード等の
抗癌剤と同じく、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ基をもつアルキル化剤に属する抗癌剤である。クロ
ラムブシルの抗癌活性はＤＮＡ、酵素等へのアルキル化
を行う結果であると想像されている。この化合物の抗癌
活性は一応確立されたものであるが、活性は他の抗癌剤
と比較して、必ずしも高いとは言えない。A compound having a form in which a partial structure of an alkylating agent is bonded to distamycin has already been shown (J. Am. Chem. Soc. 1985, 107).
Volume, pages 8266-8268, or the same magazine, 1989.
111, 2700-2712). An example of an anticancer drug having such a structure is also shown (J. Med. Ch.
em. 1989, Vol. 32, pp. 774-778, JP-A-62-294653, JP-A-3-504863). It is possible that a part of the anticancer activity of such a compound is borne by the repeating structure of the ring structure linked by the amide bond. However, the few findings to date suggest that the ring structure connected by an amide bond may play a part in the anticancer activity, but which of these substructures is the structure that is really required, or It is completely impossible at this time to predict what other structures could be substituted. The fact that several different examples are given in particular predicts the presence of compounds with otherwise desirable structures. It is considered that the search for such a new structure is particularly required for the creation of a new anticancer drug. Further, regarding the alkylated partial structure for binding to the repeating structure of the ring structure, no example was found in which what kind of structure was optimal as an anticancer agent was not found. By the way, Chlorambucil (Chl
The same as anticancer agents such as nitrogen mustard, is an anticancer agent belonging to an alkylating agent having an N, N-bis (2-chloroethyl) amino group. The anticancer activity of chlorambucil is believed to be the result of alkylation to DNA, enzymes and the like. Although the anti-cancer activity of this compound is tentatively established, the activity is not necessarily higher than that of other anti-cancer agents.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ディス
タマイシン類似の構造をもち、抗癌剤として重要な部分
構造となりうる一群の化合物が存在することを予想し
て、新たに抗癌活性に必要な部分構造を探索した。ま
た、ディスタマイシンの抗癌活性はアルキル化部分の付
加によって高まることが期待できるので、これについて
も同時に検討を行った。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors anticipate the existence of a group of compounds having a structure similar to distamycin and capable of being an important partial structure as an anticancer agent, and thus, they are newly required for anticancer activity. We searched for a partial structure. Moreover, since the anticancer activity of distamycin can be expected to be enhanced by the addition of an alkylating moiety, this was also investigated at the same time.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
課題を解決するためにディスタマイシンの部分構造を変
換した新規化合物を合成して、抗癌剤として有用な作用
を示す骨格の探索を行った。この結果、抗癌剤として有
用な化合物として、４−ベンゾイルアミノ−１−メチル
−２−ピロールカルボキサミド誘導体、あるいは１−メ
チル−Ｎ−フェニル−２−ピロールカルボキサミド誘導
体を見いだし、本発明を完成した。これらの化合物は、
現在のところ抗癌剤として全く知見がない。これらの化
合物はディスタマイシンと同等の腫瘍細胞増殖阻害活性
を示した。更に以下に示すように、クロラムブシルある
いは、それと類似の構造をもつ化合物を結合した化合物
はディスタマイシンあるいはクロラムブシルより高い抗
癌活性を示した。以上のことから、本発明者らはＤＮＡ
に作用する新規物質であり、新たな抗癌剤を提供する発
明を完成するに至った。すなわち、本発明は次の式
（１）［化３］で表される化合物またはその薬理学的に
許容される塩。[Means for Solving the Problems] In order to solve these problems, the present inventors synthesized a novel compound in which a partial structure of distamycin was converted, and searched for a skeleton showing a useful action as an anticancer agent. It was As a result, the inventors have found 4-benzoylamino-1-methyl-2-pyrrolecarboxamide derivatives or 1-methyl-N-phenyl-2-pyrrolecarboxamide derivatives as compounds useful as anticancer agents, and completed the present invention. These compounds are
At present, there is no knowledge as an anticancer drug. These compounds exhibited tumor cell growth inhibitory activity equivalent to that of distamycin. Further, as shown below, the compound to which chlorambucil or a compound having a similar structure to it was bound showed higher anticancer activity than distamycin or chlorambucil. From the above, the present inventors
The present invention has completed the invention of providing a new anticancer agent which is a novel substance that acts on. That is, the present invention is a compound represented by the following formula (1) [Chemical Formula 3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００６】[0006]

【化３】 ［但し、Ｒ１は水素、Ｒ３-（ＣＨ２）r-ＣＯＮＨ−あ
るいは式（２）［化４］で示す基である。Ｒ２は水素、
アミノ基、脂肪族アミノ基、アミジノ基、グアニジノ
基、トリメチルアンモニウム基、トリエチルアンモニウ
ム基、ジメチルスルホニウム基、ジエチルスルホニウム
基、フェニル基、置換されたフェニル基、ピリジル基、
Ｎ−メチルピリジル基、チエニル基、フリル基、ピロリ
ル基、Ｎ−メチルピロリル基から選ばれる基あるいは式
（２）［化４］で示す基である。ｍとｎは０または１を
示す。但し、ｍとｎが両方同時に０であることはない。
ｔは０から５の整数を示す。（但し、Ｒ３は水素、アミ
ノ基、ジメチルアミノ基、脂肪族アミノ基、アミジノ
基、グアニジノ基、トリメチルアンモニウム基、トリエ
チルアンモニウム基、ジメチルスルホニウム基、ジエチ
ルスルホニウム基、ピリジル基、Ｎ−メチルピリジル
基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、Ｎ−メチルピ
ロリル基から選ばれる基である。ｒは０から５の整数で
ある。）Embedded image [However, R 1 is hydrogen, R 3 — (CH 2 ) r —CONH— or a group represented by the formula (2) [Chemical Formula 4]. R 2 is hydrogen,
Amino group, aliphatic amino group, amidino group, guanidino group, trimethylammonium group, triethylammonium group, dimethylsulfonium group, diethylsulfonium group, phenyl group, substituted phenyl group, pyridyl group,
A group selected from an N-methylpyridyl group, a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an N-methylpyrrolyl group or a group represented by the formula (2) [Chemical formula 4]. m and n represent 0 or 1. However, m and n are not 0 at the same time.
t represents an integer of 0 to 5. (However, R 3 is hydrogen, amino group, dimethylamino group, aliphatic amino group, amidino group, guanidino group, trimethylammonium group, triethylammonium group, dimethylsulfonium group, diethylsulfonium group, pyridyl group, N-methylpyridyl group. , A thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, and an N-methylpyrrolyl group, where r is an integer of 0 to 5.)

【０００７】[0007]

【化４】 （但し、ｐは０〜５の整数を示し、ｑは式（２）の化合
物がＲ１を示すとき１である。式（２）の化合物がＲ２
を示すとき０または１である。Ｒ４は炭素数１から５の
アルキル基、炭素数１〜５のアルコキシル基、アミノ
基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン
原子である。また、ＸとＹは水素または−Ｎ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃｌ）２であり、ＸとＹの両方が同時に水素である
ことはない。）］ 以下、本発明をさらに詳細に説明する。式（１）の化合
物において、Ｒ２およびＲ３おける脂肪族アミノ基と
は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピル
アミノ基、ピペラジニル基、１−メチルピペラジニル
基、モルホリノ基、ピペリジノ基が望ましい。置換され
たフェニル基としては、３−メトキシフェニル基、４−
メトキシフェニル基、３，４，５−メトキシフェニル基
が望ましい。ハロゲン原子とはＦ、Ｃｌ、Ｂｒである。
薬理学的に許容される塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩の
ような無機塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、蓚
酸塩のような有機塩である。[Chemical 4] (However, p is an integer of 0 to 5, and q is 1 when the compound of the formula (2) represents R 1. The compound of the formula (2) is R 2
Is 0 or 1. R 4 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group, a carboxyl group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom. Further, X and Y are hydrogen or -N (CH 2 C
H 2 Cl) 2 and both X and Y cannot be hydrogen at the same time. )] Hereinafter, the present invention will be described in more detail. In the compound of formula (1), the aliphatic amino group for R 2 and R 3 is a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a piperazinyl group, a 1-methylpiperazinyl group, a morpholino group, or a piperidino group. desirable. As the substituted phenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-
A methoxyphenyl group and a 3,4,5-methoxyphenyl group are desirable. Halogen atoms are F, Cl, Br.
The pharmacologically acceptable salt is, for example, an inorganic salt such as hydrochloride or sulfate, or an organic salt such as p-toluenesulfonate, acetate or oxalate.

【０００８】式（１）で表される化合物のうち、４−ベ
ンゾイルアミノ−１−メチル−２−ピロールカルボキサ
ミド誘導体とは、４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルアミノ］
ベンゾイルアミノ−１−メチル−２−ピロールカルボキ
サミド［Ｎ−置換］誘導体、４−［４−［３−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルアミノ］ベンゾイルアミノ−１−メチル−２−ピロー
ルカルボキサミド［Ｎ−置換］誘導体、４−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイ
ルアミノ］ベンゾイルアミノ−１−メチル−２−ピロー
ルカルボキサミド［Ｎ−置換］誘導体、４−［３−メチ
ル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］］ベンゾイルアミノ］ベンゾイルアミノ−１−メ
チル−２−ピロールカルボキサミド［Ｎ−置換］誘導
体、４−［３−クロロ−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］］ベンゾイルアミノ］ベンゾ
イルアミノ−１−メチル−２−ピロールカルボキサミド
［Ｎ−置換］誘導体、４−［置換］ベンゾイルアミノ−
１−メチル−２−ピロールカルボキサミド［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］誘導体、４−［置換］ベンゾイルアミノ−１−メ
チル−２−ピロールカルボキサミド［Ｎ−４−［３−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］誘導体の何れかを有する化合物である。Among the compounds represented by the formula (1), 4-benzoylamino-1-methyl-2-pyrrolecarboxamide derivative means 4- [4- [4- [N, N-bis (2
-Chloroethyl) amino] phenyl] butyrylamino]
Benzoylamino-1-methyl-2-pyrrolecarboxamide [N-substituted] derivative, 4- [4- [3- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyrylamino] benzoylamino-1-methyl-2-pyrrolecarboxamide [N-substituted] derivative, 4- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] benzoylamino-1-methyl-2-pyrrolecarboxamide [N-substituted] derivative, 4- [3-methyl-4- [4- [N, N -Bis (2-chloroethyl) amino]] benzoylamino] benzoylamino-1-methyl-2-pyrrolecarboxamide [N-substituted] derivative, 4- [3-chloro-4- [4- [N, N-bis ( Two
-Chloroethyl) amino]] benzoylamino] benzoylamino-1-methyl-2-pyrrolecarboxamide [N-substituted] derivative, 4- [substituted] benzoylamino-
1-methyl-2-pyrrolecarboxamide [N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] derivative, 4- [substituted] benzoylamino-1-methyl-2-pyrrolecarboxamide [N-4- [3-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] derivative.

【０００９】１−メチル−Ｎ−フェニル−２−ピロール
カルボキサミド誘導体とは、４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［置換］フェニル−２−
ピロールカルボキサミド誘導体、４−［４−［３−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［置換］フェ
ニル−２−ピロールカルボキサミド誘導体、４−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイ
ルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［置換］フェニル−２−
ピロールカルボキサミド誘導体、３−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ−１−
メチル−Ｎ−［置換］フェニル−２−ピロールカルボキ
サミド誘導体、４−［置換］−１−メチル−Ｎ−［４−
［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベ
ンゾイルアミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサ
ミド誘導体、４−［置換］−１−メチル−Ｎ−［４−
［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］ベンゾイルアミノ］フェニル］−２−ピロ
ールカルボキサミド誘導体、４−［置換］−１−メチル
−Ｎ−［４−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］フェニル］
−２−ピロールカルボキサミド誘導体、４−［置換］−
１−メチル−Ｎ−［４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］フェニル］−
２−ピロールカルボキサミド誘導体の何れかを有する化
合物である。The 1-methyl-N-phenyl-2-pyrrolecarboxamide derivative means 4- [4- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyrylamino] -1-methyl-N- [substituted] phenyl-2-
Pyrrole carboxamide derivative, 4- [4- [3-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyrylamino] -1-methyl-N- [substituted] phenyl-2-pyrrolecarboxamide derivative, 4- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] -1-methyl-N- [substituted] phenyl-2-
Pyrrole carboxamide derivative, 3- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino-1-
Methyl-N- [substituted] phenyl-2-pyrrolecarboxamide derivative, 4- [substituted] -1-methyl-N- [4-
[4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide derivative, 4- [substituted] -1-methyl-N- [4-
[3-Methyl-4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide derivative, 4- [substituted] -1-methyl-N- [4- [3- [3- Chloro-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] benzoylamino] phenyl]
-2-Pyrrolecarboxamide derivative, 4- [substituted]-
1-methyl-N- [4- [3- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] phenyl]-
A compound having any of 2-pyrrolecarboxamide derivatives.

【００１０】このなかで望ましい例としては以下のもの
がある。それぞれは、対応する塩酸塩のような薬理学的
に許容される塩の形も望ましい形である。 （化合物１）４−ベンゾイルアミノ−１−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピ
ロールカルボキサミド （化合物２）４−ベンゾイルアミノ−１−メチル−Ｎ−
（２−アミジノエチル）−２−ピロールカルボキサミド （化合物３）４−ベンゾイルアミノ−１−メチル−Ｎ−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピロール
カルボキサミド （化合物４）４−［（３−ホルミルアミノ）ベンゾイル
アミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物５）４−［（４−ホルミルアミノ）ベンゾイル
アミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６）４−［３−（４−ホルミルアミノ−１−メ
チル−２−ピロールカルボキサミド）ベンゾイルアミ
ノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）プロピル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物７）４−［４−（４−ホルミルアミノ−１−メ
チル−２−ピロールカルボキサミド）ベンゾイルアミ
ノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）プロピル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物８）３−（４−ホルミルアミノ−１−メチル−
２−ピロールカルボキサミド）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）プロピル］ベンズカルボキサミド （化合物９）４−（４−ホルミルアミノ−１−メチル−
２−ピロールカルボキサミド）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）プロピル］ベンズカルボキサミド （化合物１０）４−［３−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルアミ
ノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピロール
カルボキサミド （化合物１１）４−［４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルアミ
ノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピロール
カルボキサミド （化合物１２）４−［３−［４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカルボキサミ
ド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピロール
カルボキサミド （化合物１３）４−［４−［４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカルボキサミ
ド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピロール
カルボキサミド （化合物１４）４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］ベンゾイル
アミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル）］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１５）４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］ベンゾイル
アミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１６）４−［３−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］ベンゾイル
アミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１７）４−［４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］ベンゾイル
アミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１８）４−［４−［４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１
−メチル−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルア
ミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）プロピル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１９）４−［４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１
−メチル−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルア
ミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）プロピル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物２０）４−［３−（ホルミルアミノ）ベンゾイ
ルアミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）
−２−ピロールカルボキサミド （化合物２１）４−［４−（ホルミルアミノ）ベンゾイ
ルアミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）
−２−ピロールカルボキサミド （化合物２２）４−［３−（４−ホルミルアミノ−１−
メチル−２−ピロールカルボキサミド）ベンゾイルアミ
ノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−２−
ピロールカルボキサミド （化合物２３）４−［４−（４−ホルミルアミノ−１−
メチル−２−ピロールカルボキサミド）ベンゾイルアミ
ノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−２−
ピロールカルボキサミド （化合物２４）４−［４−［４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカルボキサミ
ド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミ
ジノエチル）−２−ピロールカルボキサミド （化合物２５）４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］ベンゾイル
アミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−
２−ピロールカルボキサミド （化合物２６）４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］ベンゾイル
アミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−
２−ピロールカルボキサミド （化合物２７）４−［３−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］ベンゾイル
アミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−
２−ピロールカルボキサミド （化合物２８）４−［４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］ベンゾイル
アミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−
２−ピロールカルボキサミド （化合物２９）４−［４−［４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１
−メチル−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルア
ミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−２
−ピロールカルボキサミド （化合物３０）４−［４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１
−メチル−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルア
ミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−２
−ピロールカルボキサミド （化合物３１）４−［３−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１
−メチル−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルア
ミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−２
−ピロールカルボキサミド （化合物３２）４−［４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１
−メチル−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルア
ミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−２
−ピロールカルボキサミド （化合物３３）４−［３−［４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１
−メチル−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルア
ミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−２
−ピロールカルボキサミド （化合物３４）４−［４−［４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ブロモエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１
−メチル−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルア
ミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−２
−ピロールカルボキサミド （化合物３５）４−［３−［４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカルボキサミ
ド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−ピロールカルボキサ
ミド （化合物３６）４−［４−［４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリ
ルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカルボキサミ
ド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−ピロールカルボキサ
ミド （化合物３７）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物３８）４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物３９）４−［３−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物４０）４−［４−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物４１）４−［３−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロ
ールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル
−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物４２）４−［４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロ
ールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル
−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物４３）４−［３−［４−（グアニジノアセチル
アミノ）−１−メチル−２−ピロールカルボキサミド］
ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−２−
ピロールカルボキサミド （化合物４４）４−［４−［４−（グアニジノアセチル
アミノ）−１−メチル−２−ピロールカルボキサミド］
ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−２−
ピロールカルボキサミド （化合物４５）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物４６）４−［３−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物４７）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物４８）４−［３−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物４９）４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物５０）４−［４−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物５１）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物５２）４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物５３）４−［３−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物５４）４−［３−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物５５）４−［３−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロ
ールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル
−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物５６）４−［４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロ
ールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル
−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物５７）４−［３−［４−（ピペリジノアセチル
アミノ）−１−メチル−２−ピロールカルボキサミド］
ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−２−
ピロールカルボキサミド （化合物５８）４−［４−［４−（グアニジノアセチル
アミノ）−１−メチル−２−ピロールカルボキサミド］
ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−ブロモエチル）アミノ］フェニル］−２−
ピロールカルボキサミド （化合物５９）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６０）４−［３−（ピペラジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６１）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６２）４−［３−（３−ピリジルアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６３）４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６４）４−［４−（ピペラジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６５）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６６）４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６７）４−［３−（４−ピリジルアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６８）４−［４−（３−ピリジルアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物６９）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキ
サミド （化合物７０）４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキ
サミド （化合物７１）４−［３−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物７２）４−［４−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物７３）４−［３−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロ
ールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル
−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキサ
ミド （化合物７４）４−［４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロ
ールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル
−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキサ
ミド （化合物７５）４−［３−［４−（グアニジノアセチル
アミノ）−１−メチル−２−ピロールカルボキサミド］
ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチル］フェ
ニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物７６）４−［４−［４−（グアニジノアセチル
アミノ）−１−メチル−２−ピロールカルボキサミド］
ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチル］フェ
ニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物７７）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキ
サミド （化合物７８）４−［３−（１−メチルピペラジニルア
セチルアミノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−
［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３
−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物７９）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキ
サミド （化合物８０）４−［３−（ピペリジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物８１）４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキ
サミド （化合物８２）４−［４−（４−ピリジルアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物８３）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキ
サミド （化合物８４）４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキ
サミド （化合物８５）４−［３−（３−ピリジルアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物８６）４−［４−（３−ピリジルアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物８７）４−［３−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロ
ールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル
−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキサ
ミド （化合物８８）４−［４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロ
ールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル
−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ−３−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキサ
ミド （化合物８９）４−［３−（４−ピリジルアセチルアミ
ノ−１−メチル−２−ピロールカルボキサミド）ベンゾ
イルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ−３−メチル］フェニル］
−２−ピロールカルボキサミド （化合物９０）４−［４−（４−ピリジルアセチルアミ
ノ−１−メチル−２−ピロールカルボキサミド）ベンゾ
イルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ−３−メチル］フェニル］
−２−ピロールカルボキサミド （化合物９１）４−（３−ピペラジノアセチルアミノベ
ンゾイルアミノ）−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチル］フェニ
ル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物９２）４−［３−（４−ピリジルアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物９３）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ−２−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキ
サミド （化合物９４）４−［３−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−２−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物９５）４−［４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ−２−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキ
サミド （化合物９６）４−［４−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−２−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物９７）４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ−２−メチル］フェニル］−２−ピロールカルボキ
サミド （化合物９８）４−［４−（４−（ピリジルアセチルア
ミノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−２−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物９９）４−［３−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチ
ル］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１００）４−（４−ピペリジノアセチルアミノ
ベンゾイルアミノ）−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−メチル］フェ
ニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１０１）４−［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピルカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］
−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ−３−クロロ］フェニル］−２−ピロー
ルカルボキサミド （化合物１０２）４−［４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピルカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］
−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ−３−クロロ］フェニル］−２−ピロー
ルカルボキサミド （化合物１０３）４−［３−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−クロ
ロ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１０４）４−［４−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−クロ
ロ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１０５）４−［３−［４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）プロピルカルボキサミド］−１−メチル
−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−
１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ−３−クロロ］フェニル］−２−ピロール
カルボキサミド （化合物１０６）４−［４−［４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）プロピルカルボキサミド］−１−メチル
−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−
１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ−３−クロロ］フェニル］−２−ピロール
カルボキサミド （化合物１０７）４−［３−［４−（グアニジノアセチ
ルアミノ）−１−メチル−２−ピロールカルボキサミ
ド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−クロ
ロ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１０８）４−［４−［４−（グアニジノアセチ
ルアミノ）−１−メチル−２−ピロールカルボキサミ
ド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−クロ
ロ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１０９）４−［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）プロピルカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］
−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ−３−クロロ］フェニル］−２−ピロー
ルカルボキサミド （化合物１１０）４−［４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）プロピルカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］
−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ−３−クロロ］フェニル］−２−ピロー
ルカルボキサミド （化合物１１１）４−［３−［４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）プロピルカルボキサミド］−１−メチル
−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−
１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ−３−クロロ］フェニル］−２−ピロール
カルボキサミド （化合物１１２）４−［４−［４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）プロピルカルボキサミド］−１−メチル
−２−ピロールカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］−
１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ−３−クロロ］フェニル］−２−ピロール
カルボキサミド （化合物１１３）４−［３−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−クロ
ロ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１１４）４−［４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピルカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］
−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ−３−クロロ］フェニル］−２−ピロー
ルカルボキサミド （化合物１１５）４−［４−（グアニジノアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ−３−クロ
ロ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミド （化合物１１６）４−［４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）プロピルカルボキサミド］ベンゾイルアミノ］
−１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ−３−クロロ］フェニル］−２−ピロー
ルカルボキサミドAmong these desirable examples are as follows:
There is. Each is pharmacologically similar to the corresponding hydrochloride salt
The salt form acceptable for the above is also a desirable form. (Compound 1) 4-benzoylamino-1-methyl-N-
[3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pi
Roll carboxamide (Compound 2) 4-benzoylamino-1-methyl-N-
(2-amidinoethyl) -2-pyrrolecarboxamide (Compound 3) 4-benzoylamino-1-methyl-N-
(3,4,5-Trimethoxyphenyl) -2-pyrrole
Carboxamide (Compound 4) 4-[(3-formylamino) benzoyl
Amino] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethyl
Amino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 5) 4-[(4-formylamino) benzoyl
Amino] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethyl
Amino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 6) 4- [3- (4-formylamino-1-me
Cyl-2-pyrrolecarboxamido) benzoylami
No] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethylamido
No) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 7) 4- [4- (4-formylamino-1-me
Cyl-2-pyrrolecarboxamido) benzoylami
No] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethylamido
No) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 8) 3- (4-formylamino-1-methyl-
2-pyrrolecarboxamide) -N- [3- (N, N-
Dimethylamino) propyl] benzcarboxamide (Compound 9) 4- (4-formylamino-1-methyl-
2-pyrrolecarboxamide) -N- [3- (N, N-
Dimethylamino) propyl] benzcarboxamide (Compound 10) 4- [3- [4- [4- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino] phenyl] butyrylamine
No] benzoylamino] -1-methyl-N- [3-
(N, N-Dimethylamino) propyl] -2-pyrrole
Carboxamide (Compound 11) 4- [4- [4- [4- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino] phenyl] butyrylamine
No] benzoylamino] -1-methyl-N- [3-
(N, N-Dimethylamino) propyl] -2-pyrrole
Carboxamide (Compound 12) 4- [3- [4- [4- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyri
Lumino] -1-methyl-2-pyrrolecarboxami
De] benzoylamino] -1-methyl-N- [3-
(N, N-Dimethylamino) propyl] -2-pyrrole
Carboxamide (Compound 13) 4- [4- [4- [4- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyri
Lumino] -1-methyl-2-pyrrolecarboxami
De] benzoylamino] -1-methyl-N- [3-
(N, N-Dimethylamino) propyl] -2-pyrrole
Carboxamide (Compound 14) 4- [3- [4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] benzoylamino] benzoyl
Amino] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethyl
Amino) propyl)]-2-pyrrolecarboxamide (Compound 15) 4- [4- [4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] benzoylamino] benzoyl
Amino] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethyl
Amino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 16) 4- [3- [3- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] benzoylamino] benzoyl
Amino] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethyl
Amino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 17) 4- [4- [3- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] benzoylamino] benzoyl
Amino] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethyl
Amino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 18) 4- [4- [4- [3- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino] benzoylamino] -1
-Methyl-2-pyrrolecarboxamide] benzoylurea
Mino] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethylacetate
Mino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 19) 4- [4- [3- [4- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino] benzoylamino] -1
-Methyl-2-pyrrolecarboxamide] benzoylurea
Mino] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethylacetate
Mino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 20) 4- [3- (formylamino) benzoi
Lumino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl)
-2-Pyrrolecarboxamide (Compound 21) 4- [4- (formylamino) benzoi
Lumino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl)
-2-Pyrrolecarboxamide (Compound 22) 4- [3- (4-Formylamino-1-
Methyl-2-pyrrolecarboxamido) benzoylami
No] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl) -2-
Pyrrolecarboxamide (Compound 23) 4- [4- (4-formylamino-1-)
Methyl-2-pyrrolecarboxamido) benzoylami
No] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl) -2-
Pyrrolecarboxamide (Compound 24) 4- [4- [4- [4- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyri
Lumino] -1-methyl-2-pyrrolecarboxami
De] benzoylamino] -1-methyl-N- (2-ami
(Dinoethyl) -2-pyrrolecarboxamide (Compound 25) 4- [3- [4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] benzoylamino] benzoyl
Amino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl)-
2-Pyrrolecarboxamide (Compound 26) 4- [4- [4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] benzoylamino] benzoyl
Amino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl)-
2-Pyrrolecarboxamide (Compound 27) 4- [3- [3- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] benzoylamino] benzoyl
Amino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl)-
2-Pyrrolecarboxamide (Compound 28) 4- [4- [3- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] benzoylamino] benzoyl
Amino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl)-
2-Pyrrolecarboxamide (Compound 29) 4- [4- [4- [3- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino] benzoylamino] -1
-Methyl-2-pyrrolecarboxamide] benzoylurea
Mino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl) -2
-Pyrrolecarboxamide (Compound 30) 4- [4- [3- [4- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino] benzoylamino] -1
-Methyl-2-pyrrolecarboxamide] benzoylurea
Mino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl) -2
-Pyrrole carboxamide (Compound 31) 4- [3- [4- [4- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino] benzoylamino] -1
-Methyl-2-pyrrolecarboxamide] benzoylurea
Mino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl) -2
-Pyrrole carboxamide (Compound 32) 4- [4- [4- [4- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino] benzoylamino] -1
-Methyl-2-pyrrolecarboxamide] benzoylurea
Mino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl) -2
-Pyrrole carboxamide (Compound 33) 4- [3- [4- [3- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino] benzoylamino] -1
-Methyl-2-pyrrolecarboxamide] benzoylurea
Mino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl) -2
-Pyrrole carboxamide (Compound 34) 4- [4- [4- [3- [N, N-bis
(2-Bromoethyl) amino] benzoylamino] -1
-Methyl-2-pyrrolecarboxamide] benzoylurea
Mino] -1-methyl-N- (2-amidinoethyl) -2
-Pyrrolecarboxamide (Compound 35) 4- [3- [4- [4- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyri
Lumino] -1-methyl-2-pyrrolecarboxami
Do] benzoylamino] -1-methyl-N- (3,4,
5-trimethoxyphenyl) -2-pyrrolecarboxa
Mido (Compound 36) 4- [4- [4- [4- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyri
Lumino] -1-methyl-2-pyrrolecarboxami
Do] benzoylamino] -1-methyl-N- (3,4,
5-trimethoxyphenyl) -2-pyrrolecarboxa
Mido (Compound 37) 4- [3- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 38) 4- [4- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 39) 4- [3- (guanidinoacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
]]-2-Pyrrolecarboxamide (Compound 40) 4- [4- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 41) 4- [3- [4- [4- (N, N-dime
Cylamino) butyrylamino] -1-methyl-2-pyrro
Carboxamide] benzoylamino] -1-methyl
-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) ami]
No] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 42) 4- [4- [4- [4- (N, N-dime
Cylamino) butyrylamino] -1-methyl-2-pyrro
Carboxamide] benzoylamino] -1-methyl
-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) ami]
No] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 43) 4- [3- [4- (guanidinoacetyl
Amino) -1-methyl-2-pyrrolecarboxamide]
Benzoylamino] -1-methyl-N- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] -2-
Pyrrolecarboxamide (Compound 44) 4- [4- [4- (guanidinoacetyl
Amino) -1-methyl-2-pyrrolecarboxamide]
Benzoylamino] -1-methyl-N- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] -2-
Pyrrolecarboxamide (Compound 45) 4- [3- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-bromoethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 46) 4- [3- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [3-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 47) 4- [3- [4- (N, N-diethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 48) 4- [3- (guanidinoacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-bromoethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 49) 4- [4- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [3- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 50) 4- [4- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-bromoethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 51) 4- [3- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [3- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 52) 4- [4- [4- (N, N-diethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 53) 4- [3- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [3-
[N, N-bis (2-bromoethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 54) 4- [3- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 55) 4- [3- [4- [4- (N, N-die
Cylamino) butyrylamino] -1-methyl-2-pyrro
Carboxamide] benzoylamino] -1-methyl
-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) ami]
No] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 56) 4- [4- [4- [4- (N, N-die
Cylamino) butyrylamino] -1-methyl-2-pyrro
Carboxamide] benzoylamino] -1-methyl
-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) ami]
No] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 57) 4- [3- [4- (piperidinoacetyl)
Amino) -1-methyl-2-pyrrolecarboxamide]
Benzoylamino] -1-methyl-N- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] -2-
Pyrrolecarboxamide (Compound 58) 4- [4- [4- (guanidinoacetyl
Amino) -1-methyl-2-pyrrolecarboxamide]
Benzoylamino] -1-methyl-N- [4- [N, N
-Bis (2-bromoethyl) amino] phenyl] -2-
Pyrrolecarboxamide (Compound 59) 4- [3- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 60) 4- [3- (piperazinoacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 61) 4- [3- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-bromoethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 62) 4- [3- (3-pyridylacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 63) 4- [4- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [3- [N, N-bis (2-bromoethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 64) 4- [4- (piperazinoacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 65) 4- [3- [4- (N, N-diethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-bromoethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 66) 4- [4- [4- (N, N-dimethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-bromoethyl) a]
Mino] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 67) 4- [3- (4-pyridylacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 68) 4- [4- (3-pyridylacetylamid
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 69) 4- [3- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxy
Samide (Compound 70) 4- [4- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxy
Samide (Compound 71) 4- [3- (guanidinoacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 72) 4- [4- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 73) 4- [3- [4- [4- (N, N-dime
Cylamino) butyrylamino] -1-methyl-2-pyrro
Carboxamide] benzoylamino] -1-methyl
-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) ami]
No-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxa
Mido (Compound 74) 4- [4- [4- [4- (N, N-dim
Cylamino) butyrylamino] -1-methyl-2-pyrro
Carboxamide] benzoylamino] -1-methyl
-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) ami]
No-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxa
Mido (Compound 75) 4- [3- [4- (guanidinoacetyl
Amino) -1-methyl-2-pyrrolecarboxamide]
Benzoylamino] -1-methyl-N- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl] phen
Nyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 76) 4- [4- [4- (guanidinoacetyl
Amino) -1-methyl-2-pyrrolecarboxamide]
Benzoylamino] -1-methyl-N- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl] phen
Nyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 77) 4- [3- [4- (N, N-diethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxy
Samide (Compound 78) 4- [3- (1-Methylpiperazinyl aurea
Cetylamino) benzoylamino] -1-methyl-N-
[4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3
-Methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 79) 4- [3- [4- (N, N-diethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-bromoethyl) a]
Mino-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxy
Samide (Compound 80) 4- [3- (piperidinoacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 81) 4- [4- [4- (N, N-diethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxy
Samide (Compound 82) 4- [4- (4-pyridylacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 83) 4- [3- [4- (N, N-dimethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-bromoethyl) a]
Mino-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxy
Samide (Compound 84) 4- [4- [4- (N, N-dimethylacetate
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-bromoethyl) a]
Mino-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxy
Samide (Compound 85) 4- [3- (3-pyridylacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 86) 4- [4- (3-pyridylacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 87) 4- [3- [4- [4- (N, N-die
Cylamino) butyrylamino] -1-methyl-2-pyrro
Carboxamide] benzoylamino] -1-methyl
-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) ami]
No-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxa
Mido (Compound 88) 4- [4- [4- [4- (N, N-die
Cylamino) butyrylamino] -1-methyl-2-pyrro
Carboxamide] benzoylamino] -1-methyl
-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) ami]
No-3-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxa
Mido (Compound 89) 4- [3- (4-pyridylacetylamido)
No-1-methyl-2-pyrrolecarboxamido) benzo
Ilamino] -1-methyl-N- [4- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino-3-methyl] phenyl]
-2-Pyrrolecarboxamide (Compound 90) 4- [4- (4-Pyridylacetylamido)
No-1-methyl-2-pyrrolecarboxamido) benzo
Ilamino] -1-methyl-N- [4- [N, N-bis
(2-Chloroethyl) amino-3-methyl] phenyl]
-2-Pyrrolecarboxamide (Compound 91) 4- (3-Piperazinoacetylaminobe
Nazoylamino) -1-methyl-N- [4- [N, N-
Bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl] phenyl
]]-2-Pyrrolecarboxamide (Compound 92) 4- [3- (4-Pyridylacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 93) 4- [3- [4- (N, N-dimethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino-2-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxy
Samide (Compound 94) 4- [3- (guanidinoacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-2-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 95) 4- [4- [4- (N, N-dimethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino-2-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxy
Samide (Compound 96) 4- [4- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-2-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 97) 4- [3- [4- (N, N-diethyla
Mino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl
Ru-N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino-2-methyl] phenyl] -2-pyrrolecarboxy
Samide (Compound 98) 4- [4- (4- (pyridylacetylacea
Mino) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-2-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 99) 4- [3- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl
Lu] phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 100) 4- (4-piperidinoacetylamino)
Benzoylamino) -1-methyl-N- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino-3-methyl] phen
Nyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 101) 4- [3- [3- (N, N-dimethyl
Amino) propylcarboxamide] benzoylamino]
-1-Methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloro
Ethyl) amino-3-chloro] phenyl] -2-pillo
Rucarboxamide (Compound 102) 4- [4- [3- (N, N-dimethyl
Amino) propylcarboxamide] benzoylamino]
-1-Methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloro
Ethyl) amino-3-chloro] phenyl] -2-pillo
Lucarboxamide (Compound 103) 4- [3- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-chloro
[] Phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 104) 4- [4- (guanidinoacetylamido)
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-chloro
[] Phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 105) 4- [3- [4- [3- (N, N-di
Methylamino) propylcarboxamide] -1-methyl
-2-Pyrrolecarboxamide] benzoylamino]-
1-methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloroe
Cyl) amino-3-chloro] phenyl] -2-pyrrole
Carboxamide (Compound 106) 4- [4- [4- [3- (N, N-di
Methylamino) propylcarboxamide] -1-methyl
-2-Pyrrolecarboxamide] benzoylamino]-
1-methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloroe
Cyl) amino-3-chloro] phenyl] -2-pyrrole
Carboxamide (Compound 107) 4- [3- [4- (guanidinoaceti
Lumino) -1-methyl-2-pyrrolecarboxami
De] benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-chloro
[] Phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 108) 4- [4- [4- (guanidinoaceti)
Lumino) -1-methyl-2-pyrrolecarboxami
De] benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-chloro
[] Phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 109) 4- [3- [3- (N, N-diethyl)
Amino) propylcarboxamide] benzoylamino]
-1-Methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloro
Ethyl) amino-3-chloro] phenyl] -2-pillo
Rucarboxamide (Compound 110) 4- [4- [3- (N, N-diethyl
Amino) propylcarboxamide] benzoylamino]
-1-Methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloro
Ethyl) amino-3-chloro] phenyl] -2-pillo
Rucarboxamide (Compound 111) 4- [3- [4- [3- (N, N-di
Ethylamino) propylcarboxamide] -1-methyl
-2-Pyrrolecarboxamide] benzoylamino]-
1-methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloroe
Cyl) amino-3-chloro] phenyl] -2-pyrrole
Carboxamide (Compound 112) 4- [4- [4- [3- (N, N-di
Ethylamino) propylcarboxamide] -1-methyl
-2-Pyrrolecarboxamide] benzoylamino]-
1-methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloroe
Cyl) amino-3-chloro] phenyl] -2-pyrrole
Carboxamide (Compound 113) 4- [3- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-chloro
[] Phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 114) 4- [4- [3- (N, N-dimethyl
Amino) propylcarboxamide] benzoylamino]
-1-Methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloro
Ethyl) amino-3-chloro] phenyl] -2-pillo
Lecarboxamide (Compound 115) 4- [4- (guanidinoacetylami
No) benzoylamino] -1-methyl-N- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino-3-chloro
[] Phenyl] -2-pyrrolecarboxamide (Compound 116) 4- [4- [3- (N, N-diethyl)
Amino) propylcarboxamide] benzoylamino]
-1-Methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloro
Ethyl) amino-3-chloro] phenyl] -2-pillo
Lecarboxamide

【００１１】これらの化合物は、以下のように合成する
ことができる。この説明の中、あるいは実施例の中で、
ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＣＤＩはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＯＳ
ｕはＮ−ヒドロキシこはく酸イミド、ＥＤＣＩは１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩、ＤＥＣＰはジエチルシアノホスホネイ
ト、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｄ
ＭＦはジメチルホルムアミドを示す。Ｐｄ／Ｃはパラジ
ウム付活性炭であり、通常はパラジウムは５ないし１０
％である。ディスタマイシン誘導体の一般的な合成方法
は、文献（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１
年、４６巻、３４９２−３４９７頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９８５年、５０巻、３７７４−３７７９頁、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０年、１１２
巻、８３８−８４５頁等）に既に示されており、これら
の方法に準じて行うことができる。These compounds can be synthesized as follows. In this description, or in the examples,
DCC is N, N'-dicyclohexylcarbodiimide,
CDI is N, N'-carbonyldiimidazole, HOS
u is N-hydroxysuccinimide, EDCI is 1-
(3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, DECP is diethyl cyanophosphonate, HOBt is 1-hydroxybenzotriazole, D
MF represents dimethylformamide. Pd / C is activated carbon with palladium, and usually palladium is 5 to 10
%. General synthetic methods of distamycin derivatives are described in the literature (eg, J. Org. Chem., 1981).
46, 3492-3497, J. Org. Ch
em. , 1985, 50, 3774-3779,
J. Am. Chem. Soc. , 1990, 112
Vol., Pages 838-845, etc.) and can be carried out according to these methods.

【００１２】これらの化合物の合成は、各々ニトロ化合
物を前駆体として、このニトロ基を相応するアミノ基に
還元し、それに対してカルボニル基を酸塩化物として、
あるいは一般的な縮合剤（例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ、Ｅ
ＤＣＩ、ＤＥＣＰ等）によって縮合することができる。
当然、ＤＣＣにＨＯＢｔを加える等の方法も一般的に行
われる方法であり、この場合にも使用できる。これらの
化合物の合成には、２つ以上のアミド化反応を行うが、
その順番は自由に選んで行うことができる。The synthesis of these compounds is carried out by reducing each nitro group to a corresponding amino group by using the nitro compound as a precursor, while the carbonyl group is converted to an acid chloride.
Alternatively, common condensing agents (eg DCC, CDI, E
DCI, DECP, etc.).
Of course, a method such as adding HOBt to DCC is also a commonly used method, and can be used in this case as well. The synthesis of these compounds involves two or more amidation reactions,
The order can be chosen freely.

【００１３】次に合成方法について具体的に説明する。
これらの化合物の合成は、各々ニトロ化合物を前駆体と
して、このニトロ基を相応するアミノ基に還元し、それ
に対してカルボニル基を酸塩化物として、あるいは一般
的な縮合剤（例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＥ
ＣＰ等が用いられる。またＤＣＣにＨＯＢｔを加える等
の方法も一般的に行われる方法であり、この場合にも使
用できる。）によって縮合し、その縮合反応を繰り返す
ことによって行うことができる。２つ以上のアミド化反
応を行う場合、その順番は自由に選んで行うことができ
る。Next, the synthesis method will be specifically described.
Each of these compounds is synthesized by using a nitro compound as a precursor to reduce the nitro group to a corresponding amino group, while the carbonyl group is used as an acid chloride, or a general condensing agent (eg, DCC, CDI). , EDCI, DE
CP or the like is used. A method such as adding HOBt to DCC is also a commonly used method and can be used in this case as well. It can be carried out by repeating the condensation reaction according to (1) and repeating the condensation reaction. When two or more amidation reactions are performed, the order can be freely selected and performed.

【００１４】主要な中間体である３−（１−メチル−４
−アミノ−２−ピロールカルボキサミド）−Ｎ−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］フェニルカルボ
キサミドは、以下の式に示す方法で合成できる。［化
５］。The major intermediate, 3- (1-methyl-4)
-Amino-2-pyrrolecarboxamide) -N- [3-
(N, N-Dimethylamino) propyl] phenylcarboxamide can be synthesized by the method represented by the following formula. [Chemical 5].

【００１５】[0015]

【化５】 １−メチル−４−ニトロ−２−ピロールカルボン酸を塩
化チオニルを用いて塩化物とし、３−アミノ−Ｎ−［３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］フェニルカル
ボキサミド（ｍ−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで処理
し、トリエチルアミン存在下３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）プロピルアミンと反応して得られる３−ニトロ−
Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］フェ
ニルカルボキサミドを対応するアミノ化合物に還元した
もの。）と反応し合成できる。以上の反応はクロロホル
ム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン等の一般的な溶
媒中で行うことができる。塩化チオニルを用いてカルボ
ン酸を塩化物に変換する反応においては、反応温度は、
室温から溶媒の還流温度で行うことができる。反応は普
通３０分間から２４時間程度で行えるが、ＴＬＣ等で反
応の進行状況を調べながら行うのがよい。また、４−
（１−メチル−４−ニトロ−２−ピロールカルボキサミ
ド）安息香酸エチルは、次式のように合成することがで
きる［化６］。Embedded image 1-Methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxylic acid was converted to chloride with thionyl chloride to give 3-amino-N- [3
-(N, N-Dimethylamino) propyl] phenylcarboxamide (3-nitro obtained by treating m-nitrobenzoic acid with thionyl chloride and reacting with 3- (N, N-dimethylamino) propylamine in the presence of triethylamine. −
Reduction of N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] phenylcarboxamide to the corresponding amino compound. ) Can be synthesized. The above reaction can be carried out in a general solvent such as chloroform, methylene chloride, benzene and toluene. In the reaction of converting carboxylic acid to chloride using thionyl chloride, the reaction temperature is
It can be carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent. The reaction is usually carried out for 30 minutes to 24 hours, but it is preferable to carry out while checking the progress of the reaction by TLC or the like. Also, 4-
Ethyl (1-methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxamide) benzoate can be synthesized according to the following formula [Chemical Formula 6].

【００１６】[0016]

【化６】 １−メチル−４−ニトロ−２−ピロールカルボン酸を塩
化チオニルあるいは塩化チオニルとＤＭＦの混合物を用
いて酸クロライドに変換する。この時、溶媒はクロロホ
ルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンあるいはジエ
チルエーテル等の一般的な溶媒を用いることができる。
この時の反応温度は０℃から還流温度が望ましい。反応
は普通３０分間から２４時間程度で行えるが、ＴＬＣ等
で反応の進行状況を調べながら行うのがよい。この酸ク
ロライドと４−アミノ安息香酸エチルをトリエチルアミ
ン存在下反応させることにより目的物を得る。溶媒はク
ロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンあるい
はジエチルエーテル等の一般的な溶媒を用いることがで
きる。この時の反応温度は０から３０℃が望ましい。反
応は普通３０分間から２４時間程度で行えるが、ＴＬＣ
等で反応の進行状況を調べながら行うのがよい。[Chemical 6] 1-Methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxylic acid is converted to the acid chloride using thionyl chloride or a mixture of thionyl chloride and DMF. At this time, a general solvent such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene or diethyl ether can be used as the solvent.
The reaction temperature at this time is preferably 0 ° C. to the reflux temperature. The reaction is usually carried out for 30 minutes to 24 hours, but it is preferable to carry out while checking the progress of the reaction by TLC or the like. The target product is obtained by reacting this acid chloride with ethyl 4-aminobenzoate in the presence of triethylamine. As the solvent, a general solvent such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene or diethyl ether can be used. The reaction temperature at this time is preferably 0 to 30 ° C. The reaction usually takes 30 to 24 hours, but TLC
It is advisable to perform the reaction while checking the progress of the reaction.

【００１７】また、４−［４−（１−メチル−４−ニト
ロ−２−ピロールカルボキサミド）ベンゾイルアミノ］
−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
プロピル］−２−ピロールカルボキサミドは次式に示す
方法で合成できる［化７］。Further, 4- [4- (1-methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxamido) benzoylamino]
-1-Methyl-N- [3- (N, N-dimethylamino)
Propyl] -2-pyrrolecarboxamide can be synthesized by the method shown in the following formula [Chemical Formula 7].

【００１８】[0018]

【化７】 ４−（１−メチル−４−ニトロ−２−ピロールカルボキ
サミド）安息香酸は、４−（１−メチル−４−ニトロ−
２−ピロールカルボキサミド）安息香酸エチルを水酸化
ナトリウム水溶液とエタノールの混合溶媒中で加熱する
ことにより得られる。この時エタノールは５〜９０％の
範囲であり、反応温度は８０℃から還流温度である。反
応は普通３０分間から１０時間程度で行えるが、ＴＬＣ
等で反応の進行状況を調べながら行うのがよい。次に、
４−（１−メチル−４−ニトロ−２−ピロールカルボキ
サミド）安息香酸と、４−アミノ−メチル−Ｎ−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピロール
カルボキサミドをＤＣＣとＨＯＢｔ存在下（あるいは他
の一般的な縮合剤でもよい）反応させることにより目的
物を得る。この時の溶媒は一般的な溶媒が用いられるが
ＤＭＦが比較的よい結果を与える。反応温度は０〜３０
℃が比較的よい結果を与える。反応は普通３０分間から
２４時間程度で行えるが、ＴＬＣ等で反応の進行状況を
調べながら行うのがよい。さらに化合物１３（実施例
９）を例に合成方法を説明する［化８］。[Chemical 7] 4- (1-methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxamide) benzoic acid is 4- (1-methyl-4-nitro-
It is obtained by heating ethyl 2-pyrrolecarboxamide) benzoate in a mixed solvent of an aqueous sodium hydroxide solution and ethanol. At this time, ethanol is in the range of 5 to 90%, and the reaction temperature is from 80 ° C to the reflux temperature. The reaction can usually be performed in 30 minutes to 10 hours, but TLC
It is advisable to perform the reaction while checking the progress of the reaction. next,
4- (1-methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxamide) benzoic acid and 4-amino-methyl-N- [3-
The desired product is obtained by reacting (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide with DCC in the presence of HOBt (or another general condensing agent may be used). As the solvent at this time, a general solvent is used, but DMF gives a relatively good result. Reaction temperature is 0 to 30
C gives relatively good results. The reaction is usually carried out for 30 minutes to 24 hours, but it is preferable to carry out while checking the progress of the reaction by TLC or the like. Furthermore, the synthesis method will be described with reference to Compound 13 (Example 9) [Chemical Formula 8].

【００１９】[0019]

【化８】 ４−（１−メチル−４−ニトロ−２−ピロールカルボキ
サミド）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピロール
カルボキサミドをＰｄ／Ｃを触媒に用いて接触水素添加
を行い、対応するアミノ体を合成することができる。こ
の時の溶媒は一般的な溶媒が用いられるが、特にメタノ
ール、エタノール等がよい結果を与える。必須ではない
が、反応系にニトロ化合物の１〜１．２倍モルの塩酸を
加えて還元することもできる。反応は普通２０分間から
５時間程度で行える。ここで得るアミノ体にクロラムブ
シルをＤＣＣとＨＯＢｔ存在下（他の一般的な縮合剤も
用いることができる）に反応させて目的物を得ることが
できる。この時の溶媒は一般的な溶媒が用いられるが、
ＤＭＦが比較的よい結果を与える。反応温度は０〜３０
℃が比較的よい結果を与える。反応は普通３０分間から
２４時間程度で行えるが、ＴＬＣ等で反応の進行状況を
調べながら行うのがよい。同様に他の化合物も合成でき
る。また、Ｒ1またはＲ2部分の構造の変換は、以上の方
法に準じて行うことができる。Embedded image 4- (1-Methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxamido) benzoylamino] -1-methyl-N- [3-
Catalytic hydrogenation of (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide using Pd / C as a catalyst can be carried out to synthesize the corresponding amino compound. As the solvent at this time, a general solvent is used, but particularly methanol, ethanol or the like gives good results. Although not essential, the reaction system may be reduced by adding hydrochloric acid in an amount of 1 to 1.2 times the molar amount of the nitro compound. The reaction is usually carried out for 20 minutes to 5 hours. The amino compound obtained here is reacted with chlorambucil in the presence of DCC and HOBt (other general condensing agents can be used) to obtain the desired product. As the solvent at this time, a general solvent is used,
DMF gives relatively good results. Reaction temperature is 0 to 30
C gives relatively good results. The reaction is usually carried out for 30 minutes to 24 hours, but it is preferable to carry out while checking the progress of the reaction by TLC or the like. Similarly, other compounds can be synthesized. The conversion of the structure of the R 1 or R 2 portion can be performed according to the above method.

【００２０】本発明の化合物の投与方法としては、投与
対象の症状等により当然異なるが、成人１日当り、０．
０１−１０００ｍｇを１度に、または数回に分割し、錠
剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤、シロップ剤等
の経口投与剤または注射剤、座剤、輸血用等張液等の非
経口投与剤として投与できる。The method of administration of the compound of the present invention naturally varies depending on the symptoms of the administration subject, etc.
01-1000mg is divided into 1 time or divided into several times, and oral administration agents such as tablets, granules, powders, suspensions, capsules, syrups or injections, suppositories, isotonic solutions for blood transfusion, etc. It can be administered as a parenteral agent.

【００２１】製剤化は公知の方法によって可能である。
例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結晶性セルロー
ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としてはトウモロ
コシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム等が用いられる。崩壊剤としてはデンプン、
寒天、炭酸カルシウム等を、潤沢剤としてはステアリン
酸マグネシウム、タルク等を用いる。また、注射剤とす
る場合、化合物の水溶液または、綿実油、トウモロコシ
油、ラッカセイ油、オリーブ油等を用いた非水性溶液、
さらに本発明の化合物に水を加え、適切な界面活性剤の
存在下に懸濁性水溶液、さらにはＨＣＯ−６０等の界面
活性剤等を用いた乳濁液として使用される。なお、本発
明の化合物の副作用は、抗癌剤として用いる程度には問
題がないレベルである。The formulation can be carried out by a known method.
For example, in the case of tablets, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid or the like is used as the adsorbent, and corn starch, lactose, calcium phosphate, magnesium stearate or the like is used as the excipient. Starch as a disintegrant,
Agar, calcium carbonate, etc. are used, and as a lubricant, magnesium stearate, talc, etc. are used. In the case of an injection, an aqueous solution of a compound or a non-aqueous solution using cottonseed oil, corn oil, peanut oil, olive oil, or the like,
Further, water is added to the compound of the present invention, and it is used as a suspension aqueous solution in the presence of a suitable surfactant, or as an emulsion using a surfactant such as HCO-60. The side effects of the compound of the present invention are at a level at which there is no problem in the degree of use as an anticancer agent.

【００２２】[0022]

【実施例】以下に本発明の実施例として、化合物の合成
例および抗癌活性試験例について詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ４−ベンゾイルアミノ−１−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピ
ロールカルボキサミド［化９］[Examples] As examples of the present invention, compound synthesis examples and anticancer activity test examples will be described in detail below, but the present invention is not limited thereto. Example 1 4-benzoylamino-1-methyl-N-
[3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pi
Roll carboxamide [Chemical formula 9]

【００２３】[0023]

【化９】 ４−アミノ−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピル］−２−ピロ−ルカルボキサミド
０．０７ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬ
に溶解し、氷冷下 トリエチルアミン ５２μＬ（０．３
９ｍｍｏｌ、１．２等モル）、ベンゾイルクロライド
４３μＬ（０．３７ｍｍｏｌ、１．２等モル）を加え、
氷浴をはずし、１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した
後、残渣をクロロホルムにとかし、シリカゲルカラムで
精製し（クロロホルム／メタノール／アンモニア水 １
００／５／０．５で溶出）溶出フラクションを濃縮、塩
化メチレン−エーテルから結晶化し、標題化合物を黄白
色結晶として得た。（７０ｍｇ、６９％） ｍｐ．１３０−１３４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．
８８（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．５０
（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，
１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，２
Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），
１．７８（ｄｄｄ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）；３３００，２９４６，２８１８，１６
５１，１５２７ｃｍ-1元素分析（計算値Ｈ2Ｏを含む）
Ｃ：６２．４１，Ｈ：７．５６，Ｎ：１６．１７（分析
値）Ｃ：６１．７５、Ｈ：７．３７、Ｎ：１５．９６[Chemical 9] 4-amino-1-methyl-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide 0.07 g (0.31 mmol) was added to methylene chloride 5 mL.
Dissolved in ice-cold solution, and cooled under ice-cooling with 52 μL of triethylamine (0.3
9 mmol, 1.2 equimolar), benzoyl chloride
43 μL (0.37 mmol, 1.2 equimolar) was added,
The ice bath was removed, and the mixture was stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform and purified with a silica gel column (chloroform / methanol / aqueous ammonia 1
The elution fraction was concentrated and crystallized from methylene chloride-ether to obtain the title compound as yellowish white crystals. (70 mg, 69%) mp. 130-134 ℃ NMR (CDCl 3) δ : 8.16 (s, 1H), 7.
88 (d, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.50
(M, 3H), 7.32 (s, 1H), 6.61 (s,
1H), 3.93 (s, 3H), 3.44 (dd, 2)
H), 2.55 (t, 2H), 2.37 (s, 6H),
1.78 (ddd, 2H) IR (KBr); 3300, 2946, 2818, 16
51,1527 cm -1 Elemental analysis (including calculated value H 2 O)
C: 62.41, H: 7.56, N: 16.17 (analytical value) C: 61.75, H: 7.37, N: 15.96

【００２４】実施例２ ４−［３−［４−［４−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチ
リルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピ
ロールカルボキサミド［化１０］Example 2 4- [3- [4- [4- [N,
N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] buty
Rylamino] benzoylamino] -1-methyl-N-
[3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pi
Roll carboxamide [Chemical formula 10]

【００２５】[0025]

【化１０】 （反応１）４−［（３−ニトロベンゾイル）アミノ］−
１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピル］−２−ピロールカルボキサミド ３−ニトロ安息香酸０．２２ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン８ｍＬに溶解（溶解残あり）し、塩化チオ
ニル０．１５ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ，１．６ｅｑ）を加
え、ＤＭＦ１０滴を滴下後、室温で１時間攪拌した。反
応終了後、溶媒および未反応の塩化チオニルを減圧下留
去した。残渣を塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、窒素雰
囲気下氷冷攪拌した。トリエチルアミン０．１８ｍＬ
（１．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、４−アミノ−１−メ
チル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎージメチルアミノ）プロピ
ル］−２−ピロールカルボキサミドの塩化メチレン溶液
５ｍＬを順に加え、氷浴をはずし１時間攪拌した。反応
終了を確認後、塩化メチレンと水を加えて分液し、水層
を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を合わせて、
０．５Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で１度ずつ洗浄
し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固
体をメタノールとエーテルで洗い、標題化合物を淡黄白
色結晶として得た。（０．２５ｇ、５２％） ｍｐ．１７３−１７６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．６６（ｓ，１
Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，２Ｈ），
８．１４（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．３
１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，
２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ） 元素分析（計算値１／３Ｈ2Ｏを含む）Ｃ：５６．９
８、Ｈ：６．２９、Ｎ：１８．５４（分析値）Ｃ：５
７．０５、Ｈ：６．１７、Ｎ：１８．２５[Chemical 10] (Reaction 1) 4-[(3-nitrobenzoyl) amino]-
1-methyl-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl
Ropyl] -2- pyrrolecarboxamide 3-nitrobenzoic acid 0.22 g (1.32 mmol) was dissolved in methylene chloride 8 mL (dissolved residue), and thionyl chloride 0.15 mL (2.1 mmol, 1.6 eq) was added, After dropping 10 drops of DMF, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the solvent and unreacted thionyl chloride were distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 mL of methylene chloride and stirred under ice cooling under a nitrogen atmosphere. Triethylamine 0.18mL
(1.3 mmol, 1.0 eq), 5 mL of a methylene chloride solution of 4-amino-1-methyl-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide was sequentially added, and the ice bath was removed 1 Stir for hours. After confirming the completion of the reaction, methylene chloride and water were added for liquid separation, the aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the methylene chloride layers were combined,
The extract was washed once with 0.5N sodium hydroxide and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was washed with methanol and ether to give the title compound as pale yellowish white crystals. (0.25 g, 52%) mp. 173-176 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.66 (s, 1
H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (t, 2H),
8.14 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.3
1 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.84
(S, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.25 (t,
2H), 2.14 (s, 6H), 1.62 (m, 2H) Elemental analysis (including calculated value 1 / 3H 2 O) C: 56.9
8, H: 6.29, N: 18.54 (analytical value) C: 5
7.05, H: 6.17, N: 18.25

【００２６】（反応２）４−［３−［４−［４−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチ
リルアミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピ
ロールカルボキサミド クロラムブシル０．１７ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ５ｍＬに溶解し、ＣＤＩ０．１２ｇ（０．７４ｍｍｏ
ｌ，１．３ｅｑ）を加え、窒素気流下室温で１．５時
間、４０℃で３０分間攪拌した。氷冷し４−（３−アミ
ノベンゾイル）アミノ−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピロールカルボ
キサミド（１００％として０．５４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ
４ｍＬ溶液を５分かけシリンジから滴下した。氷浴をは
ずし室温で２０時間反応後、減圧下濃縮しシリカゲルカ
ラムにて精製し（クロロホルム／メタノール８−１２％
で溶出）、酢酸エチルとエ−テルより結晶化することで
標題化合物を白色結晶として得た。（８０ｍｇ，２３
％） ｍｐ．１４７−１５２℃ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）δ：１０．２５（ｓ，１
Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，１
Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、
７．５６（ｄ，１Ｈ）７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．２５
（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，
１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３
Ｈ）、３．７０（ｓ，８Ｈ）、３．２０（ｑ，２Ｈ）、
２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．２
７（ｔ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，６Ｈ）１．８６（ｍ，
２Ｈ）１．６２（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）２９４６、１６３３、１５２０、１２８
１、８０６ｃｍ-1 元素分析（計算値１／２Ｈ2Ｏを含む）Ｃ：６０．１
８、Ｈ：６．７９、Ｎ：１３．２２、Ｃｌ：１１．１０
（分析値）Ｃ：６０．３７、Ｈ：６．７９、Ｎ：１２．
７４、Ｃｌ：１１．０９(Reaction 2) 4- [3- [4- [4- [N,
N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] buty
Rylamino] benzoylamino] -1-methyl-N-
[3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pi
Roll carboxamide chlorambucil 0.17 g (0.56 mmol) TH
Dissolve in F5mL, 0.12g CDI (0.74mmo
1, 1.3 eq) were added, and the mixture was stirred under a nitrogen stream at room temperature for 1.5 hours and at 40 ° C for 30 minutes. Ice-cooled 4- (3-aminobenzoyl) amino-1-methyl-N- [3- (N,
N-Dimethylamino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (0.54 mmol as 100%) / THF
The 4 mL solution was added dropwise from a syringe over 5 minutes. After removing the ice bath, the mixture was reacted at room temperature for 20 hours, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column (chloroform / methanol 8-12%).
And eluted with ether and crystallized from ethyl acetate to give the title compound as white crystals. (80 mg, 23
%) Mp. 147-152 ° C NMR (DMDO-d 6 ) δ: 10.25 (s, 1
H), 10.05 (s, 1H), 8.12 (t, 1)
H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (d, 1H),
7.56 (d, 1H) 7.40 (t, 1H), 7.25
(S, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.85 (s,
1H), 6.67 (d, 2H), 3.82 (s, 3)
H), 3.70 (s, 8H), 3.20 (q, 2H),
2.52 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.2
7 (t, 2H), 2.16 (s, 6H) 1.86 (m,
2H) 1.62 (m, 2H) IR (KBr) 2946, 1633, 1520, 128
1,806 cm −1 Elemental analysis (including calculated value 1 / 2H 2 O) C: 60.1
8, H: 6.79, N: 13.22, Cl: 11.10
(Analytical value) C: 60.37, H: 6.79, N: 12.
74, Cl: 11.09

【００２７】実施例３ ４−ベンゾイルアミノ−１−メ
チル−Ｎ−（２−アミジノエチル）−２−ピロールカル
ボキサミド［化１１］Example 3 4-benzoylamino-1-me
Chill-N- (2-amidinoethyl) -2-pyrrocar
Voxamide [Chemical formula 11]

【００２８】[0028]

【化１１】 ４−アミノ−１−メチル−Ｎ−（２−アミジノメチル）
−２−ピロールカルボキサミド０．１２ｇ（０．５７ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍＬ、ピリジン１．５ｍＬ、
ＤＭＦ６ｍＬに溶解し、氷冷、窒素気流下ベンゾイルク
ロライド０．１ｍＬ（０．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。
滴下終了後、氷浴をはずし１時間攪拌し、溶媒を減圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムで精製（１５％のメ
タノールを含むクロロホルム＋酢酸で溶出）し、溶出フ
ラクションを濃縮し酢酸エチル−アセトニトリルより結
晶化した。（０．１３ｇ、７３％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３６（ｓ，１
Ｈ），９．０３（ｂｓ，２Ｈ），８．６９（ｂｓ，２
Ｈ），８．２９（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），
７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９
８（ｓ，１Ｈ）， ３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６６
（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ）[Chemical 11] 4-amino-1-methyl-N- (2-amidinomethyl)
-2-Pyrrole carboxamide 0.12 g (0.57 m
mol) 2 mL of methylene chloride, 1.5 mL of pyridine,
It was dissolved in 6 mL of DMF, and 0.1 mL (0.86 mmol) of benzoyl chloride was added dropwise under ice cooling and a nitrogen stream.
After completion of the dropping, the ice bath was removed and the mixture was stirred for 1 hour, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (eluted with chloroform containing 15% methanol + acetic acid), and the eluted fraction was concentrated and crystallized from ethyl acetate-acetonitrile. (0.13 g, 73%) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.36 (s, 1
H), 9.03 (bs, 2H), 8.69 (bs, 2)
H), 8.29 (t, 1H), 7.94 (d, 2H),
7.50 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.9
8 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66
(M, 2H), 2.64 (t, 2H)

【００２９】実施例４ ４−ベンゾイルアミノ−１−メ
チル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
−ピロールカルボキサミド［化１２］Example 4 4-benzoylamino-1-me
Cyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2
-Pyrrole carboxamide [Chemical Formula 12]

【００３０】[0030]

【化１２】 ４−アミノ−１−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−ピロールカルボキサミド（１．２
８ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍＬに溶解し、窒素気流下
氷冷攪拌した。塩化ベンゾイル０．１８ｍＬ（１．５５
ｍｍｏｌ，１．２等モル）を加え、室温にもどし１時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去し、塩化メチレン−水で分
液し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムで精製し
（クロロホルム／メタノール１〜２％で溶出）、溶出フ
ラクションを濃縮し、塩化メチレン−エーテルより結晶
化することで標題化合物を白色結晶として得た。（０．
３４ｇ、６５％） ｍｐ．２１２−２１５℃（ｄｅｃ．） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．
８５（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３
（ｑ，１Ｈ），７．４８（ｑ，２Ｈ），７．１８（ｓ，
１Ｈ），６．８７（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３
Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）；３３５３，２９３５，２８６３，１６
４８，１５１０ｃｍ-1元素分析（計算値３／４Ｈ2Ｏを
含む）Ｃ：６２．４８、Ｈ：５．８４、Ｎ：９．９８
（分析値）Ｃ：６２．６５、Ｈ：５．６３、Ｎ：９．８
５[Chemical 12] 4-Amino-1-methyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-pyrrolecarboxamide (1.2
(8 mmol) was dissolved in 20 mL of pyridine, and the mixture was stirred under ice cooling under a nitrogen stream. Benzoyl chloride 0.18 mL (1.55
(mmol, 1.2 equimolar) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was partitioned with methylene chloride-water and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column (eluted with chloroform / methanol 1-2%), and the eluted fraction was concentrated and crystallized from methylene chloride-ether to give the title compound as white crystals. (0.
34 g, 65%) mp. 212-215 ℃ NMR (CDCl 3) δ (dec.): 7.91 (s, 1H), 7.
85 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53
(Q, 1H), 7.48 (q, 2H), 7.18 (s,
1H), 6.87 (m, 3H), 3.93 (s, 3
H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (s, 3H) IR (KBr); 3353, 2935, 2863, 16
48,1510 cm −1 elemental analysis (including calculated value 3/4 H 2 O) C: 62.48, H: 5.84, N: 9.98
(Analytical value) C: 62.65, H: 5.63, N: 9.8
5

【００３１】実施例５ ３−（４−ホルミルアミノ−１
−メチル−２−ピロールカルボキサミド）−Ｎ−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］ベンズカルボキ
サミド［化１３］Example 5 3- (4-formylamino-1)
-Methyl-2-pyrrolecarboxamide) -N- [3-
(N, N-Dimethylamino) propyl] benzcarboxy
Samide [Chemical 13]

【００３２】[0032]

【化１３】 （反応１） ３−ニトロ−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピル］フェニルカルボキサミド ｍ−ニトロ安息香酸１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）と塩化
チオニル２１．４ｇ（１８０ｍｍｏｌ）を混合し、３時
間加熱還流させた。溶媒を留去し、塩化メチレン５０ｍ
Ｌに溶解し、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル
アミン６．１３ｇ（６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
６ｇ（６０ｍｍｏｌ）の混液（塩化メチレン５０ｍＬ
中）に氷冷下滴下した。室温で攪拌、一夜放置。氷水に
あけクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥して目的物８．０ｍｇ（５
３．２％）を得た。エーテル−ヘキサンで再結晶した
（薄黄色の粉末）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．５５（ｂ，１Ｈ）、８．
５６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．２６
（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，
２Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６
Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）[Chemical 13] (Reaction 1) 3-nitro-N- [3- (N, N-dimethyl)
Luamino) propyl] phenylcarboxamide m-nitrobenzoic acid 10.0 g (60 mmol) and thionyl chloride 21.4 g (180 mmol) were mixed and heated under reflux for 3 hours. The solvent was distilled off, and methylene chloride 50m
Dissolve in L and mix with 3- (N, N-dimethylamino) propylamine 6.13 g (60 mmol) and triethylamine 6 g (60 mmol) (methylene chloride 50 mL).
(Middle) under ice cooling. Stir at room temperature and leave overnight. It was poured into ice water and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried over sodium sulfate to obtain 8.0 mg (5
3.2%). Recrystallized from ether-hexane (pale yellow powder). NMR (CDCl 3 ) δ: 9.55 (b, 1H), 8.
56 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26
(D, 1H), 7.64 (t, 1H), 3.61 (m,
2H), 2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 6)
H), 1.80 (m, 2H)

【００３３】（反応２） ３−アミノ−Ｎ−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］フェニルカルボ
キサミド ３−ニトロ−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピル］フェニルカルボキサミド２．３ｇ（９ｍｍｏ
ｌ）を８０ｍＬのメタノールに溶解し、３２０ｍｇの１
０％Ｐｄ／Ｃを加えて、室温で水素添加した。ニトロ体
消失後、触媒を除き、メタノールを留去した。シリカゲ
ルカラム（クロロホルムにメタノール１５−３０％を含
む）で精製した。やや赤味を帯びた透明の液体を得た。
２．０ｇ（９８．７％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．
１２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８４
（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，
２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，６
Ｈ）、１．８０（ｔ，２Ｈ）(Reaction 2) 3-amino-N- [3-
(N, N-Dimethylamino) propyl] phenylcarbo
Xamide 3-nitro-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] phenylcarboxamide 2.3 g (9 mmo
l) is dissolved in 80 mL of methanol and 320 mg of 1
0% Pd / C was added and hydrogenated at room temperature. After the disappearance of the nitro form, the catalyst was removed and methanol was distilled off. It was purified by a silica gel column (chloroform containing 15-30% methanol). A clear liquid with a slight reddish tinge was obtained.
2.0 g (98.7%) NMR (CDCl 3 ) δ: 7.19 (t, 1H), 7.
12 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84
(D, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.42 (m,
2H), 2.46 (m, 2H), 2.31 (s, 6)
H), 1.80 (t, 2H)

【００３４】（反応３） ３−（１−メチル−４−ニト
ロ−２−ピロールカルボキサミド）−Ｎ−［３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］フェニルカルボキサミ
ド １−メチル−４−ニトロ−２−ピロールカルボン酸４２
５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を塩化チオニルを用いて酸塩
化物とし、これに塩化メチレン５ｍＬを加えて氷冷下３
−アミノ−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
ピル］フェニルカルボキサミド５５３ｍｇ（２．５ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（ほとんど溶けている）３
０ｍＬとトリエチルアミン１ｍＬの混合溶液中に滴下し
た。５分間で室温に戻し、そのまま２時間攪拌した（溶
液は白濁）。やや黄色味を帯びた白色粉末を濾取した。
塩化メチレンで洗って４２０ｍｇを得た。これをメタノ
ールで再結晶して３７６ｍｇ（４０．３％）を得た。さ
らに濾液から６７０ｍｇの結晶を得た（混合物）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３０（ｓ，１
Ｈ）、１０．１５（ｂ，１Ｈ）、８．６４（ｔ，１
Ｈ）、８．２３（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、
７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４
３（ｔ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．０７
（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，６Ｈ）、１．９１（ｍ，
２Ｈ）(Reaction 3) 3- (1-methyl-4-nit)
Ro-2-pyrrolecarboxamide) -N- [3- (N,
N-dimethylamino) propyl] phenylcarboxami
Do 1-methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxylic acid 42
5 mg (2.5 mmol) was made into an acid chloride by using thionyl chloride, and 5 mL of methylene chloride was added to the acid chloride.
-Amino-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] phenylcarboxamide 553 mg (2.5 mm
ol) in methylene chloride (mostly dissolved) 3
It was added dropwise to a mixed solution of 0 mL and 1 mL of triethylamine. The temperature was returned to room temperature in 5 minutes, and the mixture was stirred as it was for 2 hours (solution became cloudy). A slightly yellowish white powder was collected by filtration.
Washing with methylene chloride gave 420 mg. This was recrystallized from methanol to obtain 376 mg (40.3%). Further, 670 mg of crystals were obtained from the filtrate (mixture). NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.30 (s, 1
H), 10.15 (b, 1H), 8.64 (t, 1
H), 8.23 (d, 2H), 7.88 (d, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.4
3 (t, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.07
(M, 2H), 2.74 (s, 6H), 1.91 (m,
2H)

【００３５】（反応４） ３−（１−メチル−４−アミ
ノ−２−ピロールカルボキサミド）−Ｎ−［３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］フェニルカルボキサミ
ド ３００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の３−（１−メチル−
４−ニトロ−２−ピロールカルボキサミド）−Ｎ−［３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］フェニルカル
ボキサミドを１５０ｍＬのメタノールに溶解し、１００
ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、室温で水素気流下または
雰囲気下で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを除き、ＴＨＦに置換し
ながらメタノールを留去した。２００ｍｇ（７２．５
％）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．６９（ｓ，１Ｈ）、
８．５７（ｔ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８
３（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３５
（ｔ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，
１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２
Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）(Reaction 4) 3- (1-methyl-4-amido)
No-2-pyrrolecarboxamide) -N- [3- (N,
N-dimethylamino) propyl] phenylcarboxami
De 300mg of (0.80mmol) 3- (1- methyl -
4-nitro-2-pyrrolecarboxamide) -N- [3
-(N, N-Dimethylamino) propyl] phenylcarboxamide was dissolved in 150 mL of methanol to give 100
10 mg Pd / C (mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream or atmosphere. Pd / C was removed, and methanol was distilled off while replacing with THF. 200 mg (72.5
%). NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.69 (s, 1H),
8.57 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.8
3 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35
(T, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.40 (s,
1H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (m, 2)
H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)

【００３６】（反応５） ３−（４−ホルミルアミノ−
１−メチル−２−ピロールカルボキサミド）−Ｎ−［３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］フェニルカル
ボキサミド ギ酸１．０ｍＬをＴＨＦ１．５ｍＬに溶かし、ＣＤＩ４
７１ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦに溶か
したものに加えて、１５分間攪拌した。これを−４０℃
（ドライアイス＋四塩化炭素＋アセトン）で３−（１−
メチル−４−アミノ−２−ピロールカルボキサミド）−
Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］フェ
ニルカルボキサミド２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を
７ｍＬのメタノールに溶かした溶液に滴下した。−４０
℃で１５分間攪拌し、溶媒を留去して、シリカゲルカラ
ム（溶出溶媒：クロロホルム８５＋メタノール１５＋ア
ンモニア水６）で精製した。やや黄色のアモルファス状
になったが結晶化しなかった。１９０ｍｇ（８７．８
％）。これを２ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解
し、酢酸エチル２ｍＬを加え、塩酸（４Ｎ）／ジオキサ
ン０．１ｍＬを加え、生じた結晶を濾取した。吸湿して
アメ状となり、濾取の時にロスがあった。エーテル中で
よく洗い、粉末とした。１００ｍｇ（４８％）。ｍｐ．
１０３℃から変化が認められたが、１４０℃以上で分解
した。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１４（ｓ，１
Ｈ）、１０．０５（ｂ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１
Ｈ）、８．６２（ｔ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、
８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．５
３（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．２７
（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，
３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，６
Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４０５、３０８２、２９６１、２７０
７、１６５５、１５８６、１５４２、１４８２、１４０
２、１３０４ｃｍ-1 元素分析（計算値Ｈ2Ｏを含む）Ｃ：５３．５８、Ｈ：
６．６３、Ｎ：１６．８０、Ｃｌ：８．３２（分析値）
Ｃ：５４．５０、Ｈ：６．４２、Ｎ：１５．３１、Ｃ
ｌ：８．２２(Reaction 5) 3- (4-formylamino-
1-methyl-2-pyrrolecarboxamide) -N- [3
-(N, N-Dimethylamino) propyl] phenylcal
Dissolved Bokisamido formic acid 1.0mL to THF1.5mL, CDI4
71 mg (2.6 mmol) was added to what was dissolved in 3 mL of THF, and the mixture was stirred for 15 minutes. This is -40 ℃
(Dry ice + carbon tetrachloride + acetone) 3- (1-
Methyl-4-amino-2-pyrrolecarboxamide)-
200 mg (0.58 mmol) of N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] phenylcarboxamide was added dropwise to a solution of 7 mL of methanol. -40
The mixture was stirred at C for 15 minutes, the solvent was distilled off, and the residue was purified with a silica gel column (eluent: chloroform 85 + methanol 15 + ammonia water 6). It became a little yellow amorphous, but did not crystallize. 190 mg (87.8
%). This was dissolved in 2 mL of isopropyl alcohol, 2 mL of ethyl acetate was added, 0.1 mL of hydrochloric acid (4N) / dioxane was added, and the generated crystals were collected by filtration. It absorbed moisture and became a candy, and there was a loss during filtration. It was washed well in ether to give a powder. 100 mg (48%). mp.
Although a change was observed from 103 ° C, it decomposed at 140 ° C or higher. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.14 (s, 1
H), 10.05 (b, 1H), 9.99 (s, 1
H), 8.62 (t, 1H), 8.22 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.5
3 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27
(S, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.85 (s,
3H), 3.08 (m, 2H), 2.50 (s, 6
H), 1.93 (m, 2H) IR (KBr) 3405, 3082, 2961, 270
7, 1655, 1586, 1542, 1482, 140
2, 1304 cm -1 elemental analysis (including calculated value H 2 O) C: 53.58, H:
6.63, N: 16.80, Cl: 8.32 (analytical value)
C: 54.50, H: 6.42, N: 15.31, C
1: 8.22

【００３７】実施例６ ４−［３−［４−［４−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカル
ボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピロール
カルボキサミド［化１４］Example 6 4- [3- [4- [4- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] butyrylamino] -1-methyl-2-pyrrocar
Voxamide] benzoylamino] -1-methyl-N-
(3,4,5-Trimethoxyphenyl) -2-pyrrole
Carboxamide [Chemical formula 14]

【００３８】[0038]

【化１４】 （反応１） ４−［Ｎ−（３−アミノベンゾイル）アミ
ノ］−１−メチル−Ｎ−（３，４，５ートリメトキシフ
ェニル）−２−ピロールカルボキサミド １−メチル−４−［Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）アミ
ノ］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
−ピロ−ルカルボキサミド０．１６ｇ（０．３６ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ３ｍＬ，メタノ−ル２ｍＬに溶解し１０％
Ｐｄ／Ｃをスパ−テル１杯加え接触水素添加を行った。
反応終了後触媒を濾別し、減圧下濃縮することにより標
題化合物を薄茶色オイルとして得た。これをそのまま次
反応へ用いた。Embedded image (Reaction 1) 4- [N- (3-aminobenzoyl) ami
No] -1-methyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl)
Phenyl) -2- pyrrolecarboxamide 1-methyl-4- [N- (3-nitrobenzoyl) amino] -N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2
-Pyrrol carboxamide 0.16 g (0.36 mmo
l) was dissolved in 3 mL of DMF and 2 mL of methanol to obtain 10%
One cup of Pd / C was added to the spatula and catalytic hydrogenation was performed.
After completion of the reaction, the catalyst was filtered off and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a light brown oil. This was directly used for the next reaction.

【００３９】（反応２） ４−［４−［ビス（２ークロ
ロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルクロライド クロラムブシル０．１３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をクロ
ロホルム２ｍＬに溶解し、オキシ塩化リン１．０ｇを加
え、６０℃オイルバス中４時間攪拌した。減圧下濃縮
し、未反応のオキシ塩化リンを除くため少量の石油エー
テルで４回洗浄し、標題化合物を黄色オイルとして得
た。これをそのまま次反応へ用いた。(Reaction 2) 4- [4- [bis (2-chloro)
0.13 g (0.43 mmol) of chloroethyl) amino] phenyl] butyryl chloride chlorambucil was dissolved in 2 mL of chloroform, 1.0 g of phosphorus oxychloride was added, and the mixture was stirred in a 60 ° C. oil bath for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and washed with a small amount of petroleum ether four times to remove unreacted phosphorus oxychloride, to obtain the title compound as a yellow oil. This was directly used for the next reaction.

【００４０】（反応３） ４−［３−［４−［４−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカル
ボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピロール
カルボキサミド ４−［（３−アミノベンゾイル）アミノ］−１−メチル
−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピ
ロールカルボキサミド（ニトロ体より１００％として
０．２２ｍｍｏｌ）をピリジン２ｍＬに溶解し、窒素気
流下、氷冷攪拌した。４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニルブチリルクロライド／塩化メ
チレン２．５ｍＬ溶液を滴下し、室温にもどし２時間攪
拌した。減圧下濃縮した後、残渣をアセトンに溶かしシ
リカゲルに吸着させ、カラムクロマトにて粗精製を行い
（クロロホルム／メタノール ６〜１０％で溶出）、さ
らにＴＬＣで精製（クロロホルム／メタノール１００／
１０）し、エーテル／アセトンより結晶化することによ
り標題化合物を淡黄色結晶として得た。（２６ｍｇ、１
１％） ｍｐ．２８０℃以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤＣｌ3）δ：９．９７
（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，
１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１
Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、
７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１
５（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，
２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，６
Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，４Ｈ）、
３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．２
（ｔ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）；３３０５，２９６３，１６４５，１５
１９，１４５０ｃｍ-1元素分析（計算値３／４Ｈ2Ｏを
含む）Ｃ：５９．７１、Ｈ：５．９２、Ｎ：９．７１、
（分析値）Ｃ：５９．５３、Ｈ：５．６５、Ｎ：９．７
５(Reaction 3) 4- [3- [4- [4- [4
-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] butyrylamino] -1-methyl-2-pyrrocar
Voxamide] benzoylamino] -1-methyl-N-
(3,4,5-Trimethoxyphenyl) -2-pyrrole
Carboxamide 4-[(3-aminobenzoyl) amino] -1-methyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-pyrrolecarboxamide (0.22 mmol as 100% from the nitro form) was added to 2 mL of pyridine. After dissolution, the mixture was stirred under ice cooling under a nitrogen stream. A solution of 4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenylbutyryl chloride / methylene chloride (2.5 mL) was added dropwise, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in acetone and adsorbed on silica gel, crude purification was performed by column chromatography (eluted with chloroform / methanol 6-10%), and further purified by TLC (chloroform / methanol 100 /
10) and crystallized from ether / acetone to give the title compound as pale yellow crystals. (26 mg, 1
1%) mp. 280 ° C or higher NMR (DMSO-d 6 + CDCl 3 ) δ: 9.97
(S, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.37 (s,
1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, 1
H), 7.6 (d, 1H), 7.36 (t, 1H),
7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.1
5 (s, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.64 (d,
2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 6)
H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (m, 4H),
3.65 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.2
(T, 2H), 1.98 (m, 2H) IR (KBr); 3305, 2963, 1645, 15
19,1450 cm −1 elemental analysis (including calculated value 3/4 H 2 O) C: 59.71, H: 5.92, N: 9.71,
(Analytical value) C: 59.53, H: 5.65, N: 9.7
5

【００４１】実施例７ ４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ブチリルアミノ］ベンゾイルアミノ］−
１−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］フェニル］−２−ピロールカルボキサミ
ド［化１５］Example 7 4- [3- [4- (N, N-di
Methylamino) butyrylamino] benzoylamino]-
1-methyl-N- [4- [N, N-bis (2-chloroe
Cyl) amino] phenyl] -2-pyrrolecarboxami
De [15]

【００４２】[0042]

【化１５】 ４−［３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチリル
アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−２−ピロー
ルカルボン酸０．１５ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
ｔ６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をナスフラスコに入れ
窒素置換した。そこに、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）］アミノアニリン塩酸塩０．１２ｇ（０．４
５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに溶解しトリエチルアミン
６２μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）を加えた溶液を加え、氷
冷下攪拌した。ＤＣＣ９３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し（２分間）氷浴をはずし
２時間攪拌した後、室温で一昼夜放置した。生じた結晶
を濾別後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにて精製
（クロロホルム／メタノール１０〜１５％で溶出）し、
更にＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：アンモニア水
＝１００：２０：１）で精製し、塩化メチレン−エ−テ
ルより結晶化することにより標題化合物を白色結晶とし
て得た。（８３ｍｇ、３５％） ｍｐ．１７３℃から分解が始まり、明確な融点はもたな
かった。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３（ｓ，１Ｈ），
１０．１（ｓ，１Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ），８．１
（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１
Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），
７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．７
（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，８
Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），１．
７（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３３０４，２９５３，１６４２，１５１
９，１４３６ｃｍ-1 元素分析（計算値、Ｈ2Ｏを含むとして）Ｃ：５７．５
２、Ｈ：６．３２、Ｎ：１３．９４、（分析値）Ｃ：５
７．５３、Ｈ：６．０、Ｎ：１４．２５[Chemical 15] 4- [3- [4- (N, N-dimethylamino) butyrylamino] benzoylamino] -1-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid 0.15 g (0.40 mmol), HOB
t60 mg (0.44 mmol) was placed in an eggplant-shaped flask and the atmosphere was replaced with nitrogen. There, 0.12 g of 4- [N, N-bis (2-chloroethyl)] aminoaniline hydrochloride (0.4
(5 mmol) was dissolved in 4 mL of DMF, and a solution containing 62 μL (0.44 mmol) of triethylamine was added, and the mixture was stirred under ice cooling. A solution of 93 mg (0.45 mmol) of DCC in DMF (2 mL) was added dropwise (2 minutes), the ice bath was removed, the mixture was stirred for 2 hours, and then left standing overnight at room temperature. The generated crystals were separated by filtration, concentrated, and the residue was purified by a silica gel column (eluted with chloroform / methanol 10 to 15%).
The product was further purified by TLC (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 100: 20: 1) and crystallized from methylene chloride-ether to give the title compound as white crystals. (83 mg, 35%) mp. Decomposition started at 173 ° C and had no clear melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.3 (s, 1H),
10.1 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.1
(S, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1)
H), 7.54 (d, 2H), 7.4 (t, 1H),
7.34 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.7
(D, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 8)
H), 2.4 (t, 2H), 2.3 (t, 2H), 1.
7 (m, 2H) IR (KBr) 3304, 2953, 1642, 151
9,1436 cm -1 Elemental analysis (calculated value, including H 2 O) C: 57.5
2, H: 6.32, N: 13.94, (analysis value) C: 5
7.53, H: 6.0, N: 14.25

【００４３】実施例８ ４−［３−［４−［４−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカル
ボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピ
ロールカルボキサミド［化１６］Example 8 4- [3- [4- [4- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] butyrylamino] -1-methyl-2-pyrrocar
Voxamide] benzoylamino] -1-methyl-N-
[3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pi
Roll carboxamide [Chemical 16]

【００４４】[0044]

【化１６】 （反応１） ４−［３−（１−メチル−４−ニトロ−２
−ピロールカルボキサミド）ベンゾイルアミノ］−１−
メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
ル］−２−ピロールカルボキサミド ４−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−１−メチル−Ｎ
−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−
ピロ−ルカルボキサミド０．５０ｇ（１．３４ｍｍｏ
ｌ）を常法に従い接触水素添加を行い、対応するアミノ
体へと導いた。これをＤＭＦ６ｍＬに溶解し、１−メチ
ル−４−ニトロ−２−ピロ−ルカルボン酸０．２３ｇ
（１．３５ｍｍｏｌ、１．０等モル）、ＨＯＢｔ０．２
０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ，１．１等モル）を順に加え、
窒素雰囲気下氷冷攪拌し、ＤＣＣ０．３０ｇ（１．４５
ｍｍｏｌ、１．１等モル）を加え、室温にもどし４時間
攪拌後、一晩静置した。翌日生じた白色結晶をろ別後濾
液を濃縮し、残渣に塩化メチレン−０．５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を加えたところ結晶が析出した。生じた結
晶を濾取し、塩化メチレン層濃縮残渣とあわせシリカゲ
ルカラムクロマトにて精製した（塩化メチレン／メタノ
−ル（２４％）で溶出）。塩化メチレンより結晶化する
ことにより標題化合物を白色結晶として０．５０ｇ
（１．０１ｍｍｏｌ、７５．３％）得た。 ｍｐ．２０２−２０４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３１（ｓ，１Ｈ）
１０．２９（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．２３
（ｓ，１Ｈ）８．１（ｔ，１Ｈ）７．９（ｄ，１Ｈ）
７．７７（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，１Ｈ）７．４７
（ｔ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１
Ｈ）４．０（ｓ，３Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）３．２
（ｑ，２Ｈ）２．２５（ｔ，２Ｈ）２．１（ｓ，６Ｈ）
１．６（ｍ，２Ｈ）Embedded image (Reaction 1) 4- [3- (1-methyl-4-nitro-2)
-Pyrrolecarboxamido) benzoylamino] -1-
Methyl-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyi
]]-2-Pyrrolecarboxamide 4- (3-nitrobenzoylamino) -1-methyl-N
-[3- (N, N-Dimethylamino) propyl] -2-
Pyrrolcarboxamide 0.50 g (1.34 mmo
1) was catalytically hydrogenated according to a conventional method to give a corresponding amino compound. This was dissolved in 6 mL of DMF and 0.23 g of 1-methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxylic acid
(1.35 mmol, 1.0 equimolar), HOBt0.2
0 g (1.48 mmol, 1.1 equimolar) were sequentially added,
Stir with ice cooling under a nitrogen atmosphere, and then 0.30 g of DCC (1.45
(mmol, 1.1 equimolar) was added, the mixture was returned to room temperature, stirred for 4 hours, and allowed to stand overnight. The white crystals formed on the next day were filtered off, the filtrate was concentrated, and methylene chloride-0.5N aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue to precipitate crystals. The resulting crystals were collected by filtration, and combined with the methylene chloride layer concentrated residue and purified by silica gel column chromatography (eluted with methylene chloride / methanol (24%)). Crystallization from methylene chloride gave 0.50 g of the title compound as white crystals.
(1.01 mmol, 75.3%) was obtained. mp. 202-204 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.31 (s, 1H)
10.29 (s, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.23
(S, 1H) 8.1 (t, 1H) 7.9 (d, 1H)
7.77 (s, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.47
(T, 1H) 7.27 (s, 1H) 6.85 (s, 1
H) 4.0 (s, 3H) 3.8 (s, 3H) 3.2
(Q, 2H) 2.25 (t, 2H) 2.1 (s, 6H)
1.6 (m, 2H)

【００４５】（反応２） ４−［３−［４−［４−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカル
ボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピ
ロールカルボキサミド ４−［３−（１−メチル−４−ニトロ−２−ピロ−ルカ
ルボキサミド）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピ
ロ−ルカルボキサミド０．３５ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）
を、１０％Ｐｄ／Ｃ存在下接触水素添加を行い、対応す
るアミノ体へ導いた。これをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、
クロラムブシル２４６ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ，１．０
等モル）、ＨＯＢｔ１１３ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ，
１．２等モル）を加え、窒素雰囲気下氷冷攪拌した。Ｄ
ＣＣ０．１６ｇ（０．８４ｍｍｏｌ，１．２等モル）を
加え氷浴をはずし６．５時間攪拌を続けた。生じた固体
を濾別後濾液を減圧下濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶
解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、塩化メ
チレン抽出、塩化メチレン層をあわせて飽和食塩水洗浄
を行った。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル
カラムにて精製（塩化メチレン／メタノ−ル（２０％）
にて溶出）し、エ−テルより結晶化することにより標題
化合物０．３４ｇ（６３％）を淡黄白色結晶として得
た。ｍｐ．２２０℃から茶色に変化したが、明確な融点
は示さなかった。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２６（ｓ，１
Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ），
８．２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ），７．９
（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．４（ｔ，１
Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），
７．０４（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８
６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ．
８Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），
２．２４（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６
７（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；３２８７，２９５０，１６４
７，１５１９，１４３９，１２８４，８０６，７４５ 元素分析（計算値）Ｃ：５９．２９、Ｈ：６．５５、
Ｎ：１４．５６、Ｃｌ：９．２１（分析値）Ｃ：５９．
５７、Ｈ：６．６９、Ｎ：１４．０７、Ｃｌ：９．４０(Reaction 2) 4- [3- [4- [4- [4
-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] butyrylamino] -1-methyl-2-pyrrocar
Voxamide] benzoylamino] -1-methyl-N-
[3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pi
Roll carboxamide 4- [3- (1-methyl-4-nitro-2-pyrrolcarboxamido) benzoylamino] -1-methyl-N-
[3- (N, N-Dimethylamino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide 0.35 g (0.71 mmol)
Was subjected to catalytic hydrogenation in the presence of 10% Pd / C to lead to the corresponding amino form. Dissolve this in 10 mL DMF,
Chlorambucil 246 mg (0.71 mmol, 1.0
Equimolar), HOBt 113 mg (0.84 mmol,
(1.2 equimolar) was added, and the mixture was stirred under ice cooling in a nitrogen atmosphere. D
CC 0.16 g (0.84 mmol, 1.2 equimolar) was added, the ice bath was removed, and stirring was continued for 6.5 hours. The resulting solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with 0.5N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with methylene chloride, and the methylene chloride layer was combined and washed with saturated brine. After drying over sodium sulfate, concentrate and purify with silica gel column (methylene chloride / methanol (20%).
The crystals were eluted with hexane and crystallized from ether to give the title compound (0.34 g, 63%) as pale yellowish white crystals. mp. It turned brown from 220 ° C. but did not show a clear melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.26 (s, 1
H), 10.0 (s, 1H), 9.8 (s, 1H),
8.2 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.9
(D, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (t, 1
H), 7.27 (s, 1H), 7.2 (s, 1H),
7.04 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.8
6 (s, 1H), 6.67 (d, 2H), 3.84
(S, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s.
8H), 3.2 (q, 2H), 2.37 (t, 2H),
2.24 (s, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.6
7 (m, 2H) IR (KBr) cm -1 ; 3287, 2950,164
7, 1519, 1439, 1284, 806, 745 Elemental analysis (calculated value) C: 59.29, H: 6.55,
N: 14.56, Cl: 9.21 (analytical value) C: 59.
57, H: 6.69, N: 14.07, Cl: 9.40.

【００４６】実施例９ ４−［４−［４−［４−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカル
ボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピ
ロールカルボキサミド［化１７］Example 9 4- [4- [4- [4- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] butyrylamino] -1-methyl-2-pyrrocar
Voxamide] benzoylamino] -1-methyl-N-
[3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pi
Roll carboxamide [Chemical formula 17]

【００４７】[0047]

【化１７】 （反応１） ４−（１−メチル−４−ニトロ−２−ピロ
ールカルボキサミド）安息香酸エチル １−メチル−４−ニトロ−２−ピロ−ルカルボン酸０．
３ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）をエ−テル９ｍＬに懸濁し、
溶解するまでＤＭＦを加え、塩化チオニル０．３１ｇ
（２．６ｍｍｏｌ，１．５等モル）を加え、室温で１時
間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後残渣を塩化メチレ
ン６ｍＬに溶解し、氷冷下４−アミノ安息香酸エチル
０．２９ｇ（１．７６ｍｍｏｌ，１．０等モル）、トリ
エチルアミン０．２４ｍＬ（１．７２ｍｍｏｌ，０．９
８等モル）を加えた。室温に戻し２．５時間攪拌後、水
と塩化メチレンを加え分液操作を行ったところ、水層に
目的物が抽出されたため、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶
液にて水層をアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出し
た。硫酸ナトリウムで乾燥の後濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトにて精製し（塩化メチレン／メタノー
ル（８％）で溶出）、エ−テルで結晶化することによ
り、標題化合物を茶白色結晶として得た。（０．２ｇ、
３６％） ｍｐ．２１０−２１２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４（ｓ，１Ｈ），
８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８
８（ｄ，１Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｓ，
３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）[Chemical 17] (Reaction 1) 4- (1-methyl-4-nitro-2-pyro)
Carboxamide) Ethyl benzoate 1-Methyl-4-nitro-2-pyrrolcarboxylic acid 0.
3 g (1.76 mmol) was suspended in 9 mL of ether,
Add DMF until dissolved, thionyl chloride 0.31 g
(2.6 mmol, 1.5 equimolar) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in 6 mL of methylene chloride, and 0.29 g (1.76 mmol, 1.0 equimolar) of ethyl 4-aminobenzoate under ice cooling and 0.24 mL (1.72 mmol, triethylamine). 0.9
8 equimolar) was added. After returning to room temperature and stirring for 2.5 hours, water and methylene chloride were added to carry out a liquid separation operation. Since the target substance was extracted into the aqueous layer, the aqueous layer was made alkaline with 5N aqueous sodium hydroxide solution and washed with methylene chloride. Extracted. After drying over sodium sulfate and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with methylene chloride / methanol (8%)) and crystallized with ether to give the title compound as brown-white crystals. . (0.2g,
36%) mp. 210-212 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.4 (s, 1H),
8.25 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.8
8 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 3.97 (s,
3H), 1.33 (t, 3H)

【００４８】（反応２） ４−（１−メチル−４−ニト
ロ−２−ピロールカルボキサミド）安息香酸 ４−（１−メチル−４−ニトロ−２−ピロ−ルカルボキ
サミド）安息香酸エチル０．２１ｇ（０．６６ｍｍｏ
ｌ）をエタノ−ル５ｍＬに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液５ｍＬを加え９０℃で１時間加熱攪拌した。エ
タノ−ルを減圧下留去し、残った水溶液を４Ｎ塩酸にて
酸性にし、生じた固体を濾過することにより、標題化合
物を茶白色結晶として得た。（０．１５ｇ、７９％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３８（ｓ，１
Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），
７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．９
７（ｓ，３Ｈ）(Reaction 2) 4- (1-methyl-4-nit)
(2 -Pyrrolecarboxamide ) benzoic acid 4- (1-methyl-4-nitro-2-pyrrolcarboxamide) ethyl benzoate 0.21 g (0.66 mmo)
l) was suspended in 5 mL of ethanol, 5 mL of a 1N sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was heated with stirring at 90 ° C. for 1 hour. Ethanol was distilled off under reduced pressure, the remaining aqueous solution was acidified with 4N hydrochloric acid, and the resulting solid was filtered to obtain the title compound as brown-white crystals. (0.15 g, 79%) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.38 (s, 1
H), 8.25 (s, 1H), 7.9 (d, 1H),
7.86 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.9
7 (s, 3H)

【００４９】（反応３） ４−［４−（１−メチル−４
−ニトロ−２−ピロールカルボキサミド）ベンゾイルア
ミノ］−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）プロピル］−２−ピロールカルボキサミド ４−アミノ−１−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピル］−２−ピロ−ルカルボキサミド
（相応するニトロ体０．５５ｍｍｏｌより接触水素添加
により合成）をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、４−（１−メチ
ル−４−ニトロ−２−ピロ−ルカルボキサミド）安息香
酸０．１５ｇ（０．５２ｍｍｏｌ、０．９４等モル）、
ＨＯＢｔ（８２ｍｇ、１．１等モル）を加え、窒素気流
下氷冷攪拌した。ＤＣＣ０．１２ｇ（０．５８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にもどし３．５時間攪拌し、一晩放置
した。翌日生じている固体をろ別し、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し（塩
化メチレン（メタノール１６−２０％を含む））、エ−
テルより結晶化することにより、標題化合物を淡黄色結
晶として得た。（０．１３ｇ、４７％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３４（ｓ，１
Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），
８．１３（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．８
５（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），４．０（ｓ，３
Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．２（ｑ，．２Ｈ）２．
４７（ｔ，２Ｈ），２．３（ｔ，６Ｈ），１．７（ｍ，
２Ｈ）(Reaction 3) 4- [4- (1-methyl-4)
-Nitro-2-pyrrolecarboxamido) benzoyla
Mino] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethylacetate
Mino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide 4-amino-1-methyl-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pyrrolecarboxamide (catalytic hydrogen from the corresponding nitro compound 0.55 mmol) (Synthesis by addition) was dissolved in 5 mL of DMF, and 0.15 g (0.52 mmol, 0.94 equimolar) of 4- (1-methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxamide) benzoic acid,
HOBt (82 mg, 1.1 equimolar) was added, and the mixture was ice-cooled and stirred under a nitrogen stream. DCC 0.12g (0.58mmo
1) was added, the mixture was returned to room temperature, stirred for 3.5 hours, and left overnight. The solid produced next day was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride (including methanol 16-20%)), and
Crystallization from tell gave the title compound as pale yellow crystals. (0.13 g, 47%) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.34 (s, 1
H), 10.3 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),
8.13 (t, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.8
5 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.27
(S, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.0 (s, 3)
H), 3.8 (s, 3H), 3.2 (q, .2H) 2.
47 (t, 2H), 2.3 (t, 6H), 1.7 (m,
2H)

【００５０】（反応４） ４−［４−［４−［４−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリルアミノ］−１−メチル−２−ピロールカル
ボキサミド］ベンゾイルアミノ］−１−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ピ
ロールカルボキサミド ４−［４−（１−メチル−４−ニトロ−２−ピロ−ルカ
ルボキサミド）フェニルカルボキサミド］−１−メチル
−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−
２−ピロ−ルカルボキサミド０．１３ｇ（０．２６ｍｍ
ｏｌ）をメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを用いて
接触水素添加を行い、対応するアミノ体を合成した。触
媒を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＤＭＦ６ｍＬ
に溶解した。クロラムブシル８５ｍｇ（０．２８ｍｍｏ
ｌ，１．１等モル）、ＨＯＢｔ４５ｍｇ（０．３３ｍｍ
ｏｌ，１．３等モル）を加え、窒素気流下氷冷攪拌し、
ＤＣＣ６１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ，１．１５等モル）を
加え、室温にもどし４．５時間攪拌後、そのまま一夜放
置した。生じた固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残
渣を塩化メチレンに溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトにて精製し（塩化メチレン／メタノール（２０
％）で溶出）エ−テルで結晶化することにより標題化合
物を淡黄白色結晶として得た。（５７ｍｇ、２９％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１６（ｓ，１
Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ），
８．１（ｔ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８４
（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，
１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１
Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７
（ｓ，８Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｔ，２
Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）；３２９３，２９５０，１６
４４，１５１９，１４３８，１２４７，７６２ 元素分析（計算値０．３ＣＨ2Ｃｌ2，２．２Ｈ2Ｏを含
む）Ｃ：５６．３１、Ｈ：６．５４、Ｎ：１３．７２、
Ｃｌ：１１．２０（分析値）Ｃ：５６．５３、Ｈ：６．
５４、Ｎ：１３．９６、Ｃｌ：１１．００(Reaction 4) 4- [4- [4- [4- [4
-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
L] butyrylamino] -1-methyl-2-pyrrocar
Voxamide] benzoylamino] -1-methyl-N-
[3- (N, N-dimethylamino) propyl] -2-pi
Roll carboxamide 4- [4- (1-methyl-4-nitro-2-pyrrolecarboxamide) phenylcarboxamide] -1-methyl-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl]-
2-pyrrolcarboxamide 0.13 g (0.26 mm
was dissolved in methanol and catalytic hydrogenation was performed using 10% Pd / C to synthesize the corresponding amino compound. After the catalyst was filtered off, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was added with DMF (6 mL).
Dissolved in. Chlorambucil 85mg (0.28mmo
1, 1.1 equimolar), HOBt 45 mg (0.33 mm
ol, 1.3 equimolar), and stirred under ice cooling under a nitrogen stream.
61 mg (0.3 mmol, 1.15 equimolar) of DCC was added, the mixture was returned to room temperature, stirred for 4.5 hours, and then left as it was overnight. The resulting solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with 0.5N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. did. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol (20
%) Eluted) and crystallized with ether to give the title compound as pale yellowish white crystals. (57mg, 29%) NMR ( DMSO-d 6) δ: 10.16 (s, 1
H), 10.0 (s, 1H), 9.8 (s, 1H),
8.1 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.84
(D, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (s,
1H), 7.04 (d, 2H), 7.03 (s, 1
H), 6.9 (s, 1H), 6.67 (d, 2H),
3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.7
(S, 8H), 3.2 (q, 2H), 2.25 (t, 2)
H), 1.83 (m, 2H), 1.7 (m, 2H) IR (KBr) (cm -1 ); 3293, 2950, 16
44, 1519, 1438, 1247, 762 Elemental analysis (including calculated values 0.3 CH 2 Cl 2 , 2.2 H 2 O) C: 56.31, H: 6.54, N: 13.72,
Cl: 11.20 (analytical value) C: 56.53, H: 6.
54, N: 13.96, Cl: 11.00

【００５１】実施例１０ （抗腫瘍活性試験） これらの化合物の抗癌活性について説明する。（表−
１）に代表的な化合物の抗腫瘍活性を示す。方法は、イ
ンビトロの腫瘍細胞増殖阻害作用の測定であり、ＭＴＴ
アッセイとして確立されたものである。Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ.，１９８８年、４８巻、５８９−６０１頁に示
された方法に準じて５０％の増殖阻害を起こすのに必要
な濃度を求めた。単位はマイクログラム／ミリリットル
である。腫瘍細胞としてはＰ−３８８を用いた（表−
１）［表１］。Example 10 (Anti-tumor activity test) The anti-cancer activity of these compounds will be described. (Table-
The antitumor activity of typical compounds is shown in 1). The method is the measurement of tumor cell growth inhibitory effect in vitro,
It was established as an assay. Cancer
Res., 1988, Vol. 48, pp. 589-601 was followed to determine the concentration required to cause 50% growth inhibition. The unit is microgram / milliliter. P-388 was used as a tumor cell (Table-
1) [Table 1].

【００５２】[0052]

【表１】 以上の結果からこれらの化合物の活性が高く、抗癌剤と
して有用であることが示された。これ故に、本発明の化
合物は、優れた活性を持つ抗癌剤として使用される。使
用される癌種は、白血病、骨肉腫、乳癌、卵巣癌、胃
癌、大腸癌、肺癌および頭頸部癌等である。[Table 1] From the above results, it was shown that these compounds have high activity and are useful as anticancer agents. Therefore, the compound of the present invention is used as an anticancer agent having excellent activity. The cancer types used include leukemia, osteosarcoma, breast cancer, ovarian cancer, gastric cancer, colon cancer, lung cancer and head and neck cancer.

【００５３】[0053]

【発明の効果】本発明に示す化合物は、腫瘍細胞増殖抑
制作用を示し、白血病、骨肉腫、乳癌、卵巣癌、胃癌、
大腸癌、肺癌および頭頸部癌等の治療に有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound according to the present invention exhibits tumor cell growth inhibitory activity and exhibits leukemia, osteosarcoma, breast cancer, ovarian cancer, gastric cancer,
It is useful for treating colorectal cancer, lung cancer, head and neck cancer and the like.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 枝次 一 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Hajime Edashi 1900-1 Togo, Mobara-shi, Chiba Prefecture Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd.

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 次の式（１）［化１］で表される化合
物、またはその薬理学的に許容される塩。 【化１】 ［但し、Ｒ1は水素、Ｒ３-（ＣＨ２）r-ＣＯＮＨ−ある
いは式（２）［化２］で示す基である。Ｒ２は水素、ア
ミノ基、脂肪族アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、
トリメチルアンモニウム基、トリエチルアンモニウム
基、ジメチルスルホニウム基、ジエチルスルホニウム
基、フェニル基、置換されたフェニル基、ピリジル基、
Ｎ−メチルピリジル基、チエニル基、フリル基、ピロリ
ル基、Ｎ−メチルピロリル基から選ばれる基あるいは式
（２）［化２］で示す基である。ｍとｎは０または１を
示す。但し、ｍとｎが両方同時に０であることはない。
ｔは０から５の整数を示す。（但し、Ｒ３は水素、アミ
ノ基、ジメチルアミノ基、脂肪族アミノ基、アミジノ
基、グアニジノ基、トリメチルアンモニウム基、トリエ
チルアンモニウム基、ジメチルスルホニウム基、ジエチ
ルスルホニウム基、ピリジル基、Ｎ−メチルピリジル
基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、Ｎ−メチルピ
ロリル基から選ばれる基である。ｒは０から５の整数で
ある。） 【化２】 （但し、ｐは０〜５の整数を示し、ｑは式（２）の化合
物がＲ１を示すとき１である。式（２）の化合物がＲ２
を示すとき０または１である。Ｒ４は炭素数１から５の
アルキル基、炭素数１〜５のアルコキシル基、アミノ
基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン
原子である。また、ＸとＹは水素または−Ｎ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃｌ）２であり、ＸとＹの両方が同時に水素である
ことはない。）］1. A compound represented by the following formula (1) [Chemical formula 1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Embedded image [However, R 1 is hydrogen, R 3 — (CH 2 ) r —CONH— or a group represented by the formula (2) [Chemical Formula 2]. R 2 is hydrogen, amino group, aliphatic amino group, amidino group, guanidino group,
Trimethylammonium group, triethylammonium group, dimethylsulfonium group, diethylsulfonium group, phenyl group, substituted phenyl group, pyridyl group,
A group selected from an N-methylpyridyl group, a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an N-methylpyrrolyl group or a group represented by the formula (2) [Chemical formula 2]. m and n represent 0 or 1. However, m and n are not 0 at the same time.
t represents an integer of 0 to 5. (However, R 3 is hydrogen, amino group, dimethylamino group, aliphatic amino group, amidino group, guanidino group, trimethylammonium group, triethylammonium group, dimethylsulfonium group, diethylsulfonium group, pyridyl group, N-methylpyridyl group. , A thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, and an N-methylpyrrolyl group, and r is an integer of 0 to 5.) (However, p is an integer of 0 to 5, and q is 1 when the compound of the formula (2) represents R 1. The compound of the formula (2) is R 2
Is 0 or 1. R 4 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group, a carboxyl group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom. Further, X and Y are hydrogen or -N (CH 2 C
H 2 Cl) 2 and both X and Y cannot be hydrogen at the same time. )] 【請求項２】 式（１）で表される化合物が、４−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリルアミノ基、４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルアミノ
基、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
ベンゾイルアミノ基、３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］ベンゾイルアミノ基、または［４−
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル
アミノ基の何れかを有する４−ベンゾイルアミノ−１−
メチル−２−ピロールカルボキサミド誘導体である、請
求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される
塩。2. The compound represented by the formula (1) is 4- [4
-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyrylamino group, 4- [3- [N, N-bis (2
-Chloroethyl) amino] phenyl] butyrylamino group, 4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino]
Benzoylamino group, 3- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino group, or [4-
4-benzoylamino-1- having any of N, N-bis- (2-chloroethyl) amino] phenylamino group
The compound according to claim 1, which is a methyl-2-pyrrolecarboxamide derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】 式（１）で表される化合物が、４−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリルアミノ基、４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルアミノ
基、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
ベンゾイルアミノ基、３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］ベンゾイルアミノ基、または［４−
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル
アミノ基の何れかを有する１−メチル−Ｎ−フェニル−
２−ピロールカルボキサミド誘導体である、請求項１記
載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。3. The compound represented by the formula (1) is 4- [4
-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyrylamino group, 4- [3- [N, N-bis (2
-Chloroethyl) amino] phenyl] butyrylamino group, 4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino]
Benzoylamino group, 3- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino group, or [4-
1-Methyl-N-phenyl-having any of N, N-bis- (2-chloroethyl) amino] phenylamino groups
The compound according to claim 1, which is a 2-pyrrolecarboxamide derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項４】 請求項１から３で表せる化合物を有効成
分として含有する医薬組成物。4. A pharmaceutical composition containing the compound represented by claims 1 to 3 as an active ingredient. 【請求項５】 請求項１から３で表せる化合物を有効成
分として含有する抗癌剤。5. An anticancer agent containing the compound represented by any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
JP7617495A 1995-03-31 1995-03-31 Compound having distamycin-like structure and antitumor agent containing the compound Withdrawn JPH08269008A (en)

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