JPH08257398A - Adsorbent of interleukins and adsorbing/removing method - Google Patents
Adsorbent of interleukins and adsorbing/removing methodInfo
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- JPH08257398A JPH08257398A JP7066565A JP6656595A JPH08257398A JP H08257398 A JPH08257398 A JP H08257398A JP 7066565 A JP7066565 A JP 7066565A JP 6656595 A JP6656595 A JP 6656595A JP H08257398 A JPH08257398 A JP H08257398A
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- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、体液よりインターロイ
キン−１（以下、ＩＬ−１という）、インターロイキン
−２（以下、ＩＬ−２という）、インターロイキン−６
（以下、ＩＬ−６という）およびインターロイキン−８
（以下、ＩＬ−８という）からなるインターロイキン
（以下、ＩＬという）類の少なくとも１種のＩＬを吸着
するための吸着剤、これを用いた前記ＩＬ（類）の除去
方法ならびに前記ＩＬ（類）の吸着器に関する。The present invention relates to interleukin-1 (hereinafter referred to as IL-1), interleukin-2 (hereinafter referred to as IL-2) and interleukin-6 from body fluids.
(Hereinafter referred to as IL-6) and interleukin-8
An adsorbent for adsorbing at least one IL of interleukins (hereinafter referred to as IL) consisting of (hereinafter referred to as IL-8), a method for removing the IL (s) using the same, and the IL (s) described above. ) Adsorber.
【０００２】[0002]
【従来の技術】免疫担当細胞は免疫応答を引き起こす際
に種々の活性物質を産生する。その一部はサイトカイン
と呼ばれる蛋白性物質であり、種々の抗原特異的、非特
異的免疫炎症反応に深く関わる生体防御因子として非常
に重要な役割を果たしている。本来サイトカインは生体
の恒常性の維持に必要不可欠なものであるが、炎症など
の病態では過剰に産生され、炎症の病態形成、遷延に関
わっている。BACKGROUND OF THE INVENTION Immunocompetent cells produce various active substances when they induce an immune response. Some of them are proteinaceous substances called cytokines and play a very important role as biological defense factors deeply involved in various antigen-specific and non-specific immune inflammatory reactions. Although cytokines are essentially indispensable for maintaining homeostasis in the living body, they are excessively produced in pathological conditions such as inflammation and are involved in the pathogenesis and prolongation of inflammation.
【０００３】ＩＬ−１は１９８４〜１９８５年にその遺
伝子がクローニングされ、主に単球／マクロファージ系
細胞から産出される分子量約１７ｋＤの蛋白性因子であ
る。ＩＬ−１には異なる遺伝子に由来するＩＬ−１αと
ＩＬ−１βが存在し、活性化したマクロファージはおよ
そ１：９の割合で産生している。IL-1 is a proteinaceous factor having a molecular weight of about 17 kD, whose gene was cloned in 1984 to 1985 and is mainly produced from monocyte / macrophage cells. IL-1 has IL-1α and IL-1β derived from different genes, and activated macrophages are produced at a ratio of approximately 1: 9.
【０００４】ＩＬ−１は免疫、炎症、造血、神経内分
泌、生体恒常性などのありとあらゆる生体反応において
重要な役割を演じていることが明らかにされている。一
方、ＩＬ−１の産生異常は種々の疾患の原因であること
が示唆されている。たとえば、自己免疫疾患であり、慢
性的な全身の炎症を病態とする膠原病、とくに慢性関節
リウマチ（ＲＡ）の病態形成にＩＬ−１が関与している
ことが示唆されている。ＩＬ−１には滑膜細胞、軟骨細
胞からのプロスタグランジン、コラゲナーゼ産生亢進に
よる軟骨破壊作用や、破骨細胞活性化による骨吸収促進
作用があり、ＲＡの関節症状にＩＬ−１が関与している
可能性が強く示唆されている。また実験動物の関節腔内
にＩＬ−１を注入すると、一過性の関節炎が再現できる
ことも報告されており、ＲＡの病態にＩＬ−１が中心的
な役割を果たしていることが示唆されている。さらに近
年、全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏ
ｍ）（以下、ＳＩＲＳという）という概念で包括される
病態においては、ＩＬ−１などの炎症性サイトカインが
過剰に産生され、これらの作用が中心となって全身性の
炎症反応が進行し、組織障害および多臓器不全が出現
し、ひいては死にいたることが報告されている。さらに
全身性エリテマトーデス、ライム病、骨粗鬆症、川崎
病、痛風性関節炎、子宮内膜炎、早産において炎症局所
あるいは全身血中から正常人に比して高濃度のＩＬ−１
が検出されており、これらの疾患の病態形成と深く関わ
っていることが示唆されている。さらには透析患者にお
いても種々の要因によりＩＬ−１が産生され、透析アミ
ロイド症をはじめとする透析合併症の発症に深い関係が
あることが示唆されている。またＩＬ−１は、前記作用
に加えて他のサイトカインの産生を促進するという作用
を有しており、炎症の場における悪循環の主な原因物質
であることが確認されている。このようにＩＬ−１は各
種疾患の病態に深く関与しているにも関わらず、これら
の疾患においてＩＬ−１の作用を抑止する有効な方法、
もしくは体液中からＩＬ−１を除去する方法は確立され
ていないのが現状である。It has been clarified that IL-1 plays an important role in various biological reactions such as immunity, inflammation, hematopoiesis, neuroendocrine, and homeostasis. On the other hand, it has been suggested that abnormal production of IL-1 is the cause of various diseases. For example, it has been suggested that IL-1 is involved in the pathological formation of collagen disease, which is an autoimmune disease, and whose condition is chronic systemic inflammation, particularly rheumatoid arthritis (RA). IL-1 has a synovial cell, a prostaglandin from chondrocytes, a cartilage destruction action by enhancing collagenase production, and a bone resorption promoting action by activating osteoclasts, and IL-1 is involved in RA joint symptoms. It is strongly suggested that there is a possibility. It has also been reported that transient arthritis can be reproduced by injecting IL-1 into the joint cavity of experimental animals, and it is suggested that IL-1 plays a central role in the pathological condition of RA. . More recently, systemic inflammatory response syndrome (system inf
lamatory response syndro
m) (hereinafter, referred to as SIRS), in a pathological condition encompassed by the concept of SIRS, inflammatory cytokines such as IL-1 are excessively produced, and these actions play a central role in promoting a systemic inflammatory reaction, It has been reported that disability and multi-organ failure develop and eventually die. Furthermore, in systemic lupus erythematosus, Lyme disease, osteoporosis, Kawasaki disease, gouty arthritis, endometritis, premature delivery, local levels of inflammatory or systemic blood in IL-1 are higher than those in normal people.
Have been detected, which suggests that they are deeply involved in the pathogenesis of these diseases. Furthermore, it has been suggested that IL-1 is also produced in dialysis patients due to various factors and is closely related to the onset of dialysis complications such as dialysis amyloidosis. In addition to the above-mentioned effects, IL-1 has an effect of promoting the production of other cytokines, and it has been confirmed that IL-1 is the main causative agent of the vicious circle in the field of inflammation. Thus, although IL-1 is deeply involved in the pathology of various diseases, an effective method for suppressing the action of IL-1 in these diseases,
Alternatively, at present, a method for removing IL-1 from body fluid has not been established.
【０００５】またＩＬ−２は、１９７６年にモーガン
（Ｍｏｒｇａｎ）らにより活性化末梢血リンパ球上清が
Ｔ細胞の長期維持を可能にする因子（Ｔ細胞成長因子
（Ｔ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）（ＴＣ
ＧＦ））として見いだされた。この活性物質は後の研究
で胸腺細胞の***促進、細胞障害性Ｔ細胞の活性化、Ｂ
細胞分化誘導、ＮＫ（ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ）
細胞活性化、ＬＡＫ（Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ ａｃｔｉ
ｖａｔｅｄ ｋｉｌｌｅｒ）活性の誘導などの活性をも
つことが次第に明らかになり、１９７９年にＩＬ−２と
いう統一名が与えられた。引き続き１９８３年に、タニ
グチ（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ）らによりＩＬ−２の遺伝子
がクローニングされ、その一次構造が明らかにされてい
る。IL-2 is a factor (T cell growth factor (TC cell growth factor) (TC) activated by Morgan et al. In 1976. The peripheral blood lymphocyte supernatant enables long-term maintenance of T cells.
GF)). This active substance will be used in later studies to promote thymocyte mitogenesis, activation of cytotoxic T cells, B
Induction of cell differentiation, NK (natural killer)
Cell activation, LAK (Lymphokine acti
It gradually became clear that it possessed activities such as induction of vated killer) activity, and the unified name IL-2 was given in 1979. Subsequently, in 1983, the gene for IL-2 was cloned by Taniguchi et al., And its primary structure was clarified.
【０００６】ＩＬ−２は、主にＴ細胞により産生され、
Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、マクロファージ、グ
リオーマ細胞など、細胞表面にＩＬ−２受容体（ＩＬ−
２Ｒ）を有する細胞に作用し、その増殖、分化、活性化
を引き起こすなど、さまざまな作用を有している。しか
しながら、ＩＬ−２の産生異常は生体に対し悪影響を及
ぼすことが示唆されている。たとえば、敗血症において
は血液中のサイトカインが異常高値を示すことが知られ
ているが、敗血症が重症化するといわゆる「敗血症性シ
ョック」が生じる。この敗血症性ショックには二つのタ
イプがあり、その一つにＩＬ−２が異常高値を示し、そ
の病態形成に関与すると報告されている（エス・エンド
ー（Ｓ．Ｅｎｄｏ）ら、サーキュラトリー・ショック
（Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ Ｓｈｏｃｋ）３８巻、２６
４〜２７４頁（１９９２年）参照）。また「敗血症性シ
ョック」のうち、ＩＬ−２が関与するタイプの方が予後
が不良であると報告されている。このようにＩＬ−２は
敗血症性ショックの病態形成に深く関与しているにもか
かわらず、ＩＬ−２の作用を抑制する有効な方法、もし
くは体液中からＩＬ−２を除去する方法は確立していな
いのが現状である。IL-2 is mainly produced by T cells,
IL-2 receptors (IL-) on the cell surface of T cells, B cells, NK cells, monocytes, macrophages, glioma cells, etc.
It has various actions such as acting on cells having 2R), causing proliferation, differentiation and activation thereof. However, it has been suggested that abnormal production of IL-2 adversely affects the living body. For example, it is known that cytokines in blood show abnormally high levels in sepsis, but when sepsis becomes severe, so-called “septic shock” occurs. There are two types of this septic shock, one of which has an abnormally high level of IL-2 and is reported to be involved in the pathogenesis thereof (S. Endo et al., Circular Shock (Circulation Shock) Volume 38, 26
Pp. 4-274 (1992)). In addition, among the "septic shocks", the type in which IL-2 is involved is reported to have a poorer prognosis. Thus, although IL-2 is deeply involved in the pathogenesis of septic shock, an effective method for suppressing the action of IL-2 or a method for removing IL-2 from body fluid has been established. The current situation is not.
【０００７】さらに、ＩＬ−６は、１９８５年にキシモ
ト（Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ）らによって、活性化Ｂ細胞の
増殖促進を引き起こさず、抗体産生のみを誘導する因子
として単離精製され、ヒラノ（Ｈｉｒａｎｏ）らが１９
８６年にｃＤＮＡを単離し、全塩基配列を決定したサイ
トカインである。[0007] Furthermore, IL-6 was isolated and purified by Kishimato et al. In 1985 as a factor that does not cause the growth promotion of activated B cells and induces only antibody production. Hirano et al. 19
It is a cytokine whose cDNA was isolated in 1986 and the entire base sequence was determined.
【０００８】ＩＬ−６は免疫担当細胞や肝細胞の急性期
蛋白産生の誘導を引き起こすなど幅広い生物活性を有す
る。IL-6 has a wide range of biological activities such as causing induction of acute phase protein production in immunocompetent cells and hepatocytes.
【０００９】ＩＬ−６はリポ多糖類（ＬＰＳ）をはじめ
とする種々の炎症性物質の刺激が加わることにより単
球、線維芽細胞、血管内皮細胞、皮膚ケラチノサイトな
どの幅広い種類の細胞が産生し、炎症反応を増強する方
向に作用するため、ＩＬ−６の過剰産生により慢性的な
炎症反応が生じることとなる。たとえば、キャッスルマ
ン氏病では腫脹したリンパ節の胚中心にあるＢリンパ芽
球よりＩＬ−６が産生されており、病変リンパ節の外科
的除去により臨床症状の改善と血清ＩＬ−６の低下が認
められると報告されている。さらに近年では、先に記載
したＳＩＲＳという概念で包括される病態においては、
ＩＬ−６などの炎症性サイトカインの血中濃度が高く、
ＩＬ−１と同様に、これらの作用が中心となって全身性
の炎症反応が進行し、組織障害および多臓器不全が出現
し、ひいては死に至ることが報告されている。そのほか
にも慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの
自己免疫疾患、メサンギウム細胞増殖性腎炎、乾癬など
の慢性増殖性疾患、さらには透析合併症である透析アミ
ロイド症においては、炎症局所あるいは全身血中から正
常人に比して異常に高濃度のＩＬ−６が検出されてお
り、これら疾患の病態形成に深く関与していると考えら
れている。しかしながら従来の方法では体液中のＩＬ−
６の作用を抑制する有効な方法、もしくは体液中からＩ
Ｌ−６を除去する方法は確立されていないのが現状であ
る。IL-6 is produced by a wide variety of cells such as monocytes, fibroblasts, vascular endothelial cells, and skin keratinocytes when stimulated by various inflammatory substances such as lipopolysaccharide (LPS). Since it acts to enhance the inflammatory response, overproduction of IL-6 will cause a chronic inflammatory response. For example, in Castleman's disease, IL-6 is produced from B lymphoblasts in the germinal center of swollen lymph nodes, and surgical removal of diseased lymph nodes improves clinical symptoms and lowers serum IL-6. It is reported to be admitted. Furthermore, in recent years, in the pathological conditions covered by the concept of SIRS described above,
High blood levels of inflammatory cytokines such as IL-6,
It has been reported that, like IL-1, these actions play a central role in the development of a systemic inflammatory reaction, the appearance of tissue damage and multiple organ failure, and eventually death. In addition, in rheumatoid arthritis, autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, chronic proliferative diseases such as mesangial cell proliferative nephritis, psoriasis, and dialysis amyloidosis, which is a dialysis complication, it may occur from local inflammation or systemic blood. An abnormally high concentration of IL-6 has been detected in comparison with normal persons, and it is considered to be deeply involved in the pathogenesis of these diseases. However, according to the conventional method, IL-in body fluid is
An effective method of suppressing the action of 6 or from the body fluid
At present, the method for removing L-6 has not been established.
【００１０】ＩＬ−８は、松島らが１９８７年に単球由
来の好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）として精製、遺伝
子クローニングしたサイトカインであり、種々の細胞が
産生する好中球活性化遊走制御因子である。ｉｎ ｖｉ
ｖｏにおいても、ＩＬ−８の皮内／皮下、関節内投与に
より好中球・リンパ球の浸潤を再現できる。IL-8 is a cytokine purified and gene-cloned by Matsushima et al. In 1987 as a monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (MDNCF). Neutrophil activation migration produced by various cells. It is a controlling factor. in vi
In vo , infiltration of neutrophils and lymphocytes can be reproduced by intradermal / subcutaneous and intraarticular administration of IL-8.
【００１１】ＩＬ−８の持続大量投与は組織にとって非
常に有害であり、肺胞では成人呼吸窮迫症候群様の組織
破壊、関節では大量のリンパ球浸潤を伴う破壊を生じ
る。実験的にもリポ多糖類誘導性皮膚炎、虚血後再潅流
時の好中球浸潤にＩＬ−８が本質的に関与しており、Ｉ
Ｌ−８に対する中和抗体でほぼ完全に組織破壊が抑止で
きることが証明されている。さらには、慢性関節リウマ
チ、痛風性関節炎、乾癬、接触性皮膚炎、突発性肺線維
症、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、免疫性血管
炎、糸球体性腎炎、***症、心筋梗塞、喘息、気道
感染症、周産期感染、移植臓器拒絶症などの疾患におい
ては、炎症局所あるいは全身血中から正常人に比して異
常に高濃度のＩＬ−８が検出されている（免疫薬理、１
２巻、１号、１５〜２１頁、１９９４年参照）。さらに
近年では、先に記載したＳＩＲＳという概念で包括され
る病態においては、ＩＬ−８などの炎症性サイトカイン
の血中濃度が高く、ＩＬ−１、ＩＬ−６と同様に、これ
らの作用が中心となって全身性の炎症反応が進行し、組
織障害および多臓器不全が出現し、ひいては死に至るこ
とが報告されている。また、たとえば透析療法などの血
液体外循環を行う際の人工材料や透析液中の菌体内毒
素、または種々の刺激因子などによる免疫担当細胞への
刺激によりＩＬ−８は過剰に産生され、長期透析療法に
伴う合併症である透析アミロイド症や手根管症候群の病
態形成に深く関わっていると報告されている。しかしな
がら、従来の方法では体液中のＩＬ−８の作用を抑制す
る有効な方法、もしくは体液中のＩＬ−８を除去する方
法は確立されていないのが現状である。Continuous high dose administration of IL-8 is very detrimental to tissues, resulting in adult respiratory distress syndrome-like tissue destruction in the alveoli and destruction with massive lymphocyte infiltration in the joints. Experimentally, IL-8 is essentially involved in lipopolysaccharide-induced dermatitis and neutrophil infiltration during reperfusion after ischemia.
It has been proved that a neutralizing antibody against L-8 can almost completely prevent tissue destruction. Furthermore, rheumatoid arthritis, gouty arthritis, psoriasis, contact dermatitis, idiopathic pulmonary fibrosis, adult respiratory distress syndrome, inflammatory bowel disease, immune vasculitis, glomerulonephritis, urinary tract infection, myocardium In diseases such as infarction, asthma, respiratory tract infection, perinatal infection, and transplant organ rejection, an abnormally high concentration of IL-8 is detected in the local inflammation or systemic blood as compared with a normal person ( Immunopharmacology, 1
Vol. 2, No. 1, pp. 15-21, 1994). Furthermore, in recent years, in the pathological condition encompassed by the concept of SIRS described above, the blood levels of inflammatory cytokines such as IL-8 are high, and like IL-1 and IL-6, these actions are mainly observed. It has been reported that a systemic inflammatory reaction progresses, tissue damage and multiple organ failure appear, and eventually death occurs. Further, for example, IL-8 is excessively produced by stimulation of immunocompetent cells with artificial materials, endotoxin in dialysate, or various stimulating factors when extracorporeal blood circulation such as dialysis therapy is performed, and long-term dialysis is performed. It is reported to be deeply involved in the pathological formation of dialysis amyloidosis and carpal tunnel syndrome, which are complications associated with therapy. However, at present, no effective method for suppressing the action of IL-8 in body fluids or a method for removing IL-8 in body fluids has been established as a conventional method.
【００１２】[0012]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、体液中のＩ
Ｌ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６およびＩＬ−８からなるＩ
Ｌ類の少なくとも１種のインターロイキンを効率よく吸
着除去することが可能な吸着剤、該吸着剤を用いた体液
中の前記ＩＬ（類）の除去方法ならびに前記ＩＬ（類）
の吸着器を提供することを目的とするものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to I in body fluids.
I consisting of L-1, IL-2, IL-6 and IL-8
An adsorbent capable of efficiently adsorbing and removing at least one interleukin of the L class, a method for removing the IL (s) in a body fluid using the adsorbent, and the IL (s)
It is an object of the present invention to provide an adsorber of.
【００１３】[0013]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、体液中に
存在するＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６およびＩＬ−８
からなるＩＬ類の少なくとも１種のインターロイキンを
効率よく吸着除去できる吸着剤について鋭意検討した。
その結果、水不溶性多孔質担体にlogＰ値が２．５０以
上の化合物を固定化した物質が体液中に存在する前記Ｉ
Ｌ（類）を効率よく吸着除去できることを発見し、本発
明を完成した。The present inventors have found that IL-1, IL-2, IL-6 and IL-8 present in body fluids.
An intensive study was conducted on an adsorbent capable of efficiently adsorbing and removing at least one interleukin of ILs consisting of
As a result, a substance obtained by immobilizing a compound having a logP value of 2.50 or more on a water-insoluble porous carrier is present in the body fluid.
The present invention was completed by discovering that L (s) can be efficiently adsorbed and removed.
【００１４】すなわち、本発明は水不溶性多孔質担体
にlogＰ（Ｐはオクタノール−水系での分配係数）値が
２．５０以上の化合物を固定してなる前記ＩＬ（類）の
吸着剤、該吸着剤に前記ＩＬ（類）を含む体液を接触
させることを特徴とする、体液中の前記ＩＬ（類）の除
去方法、ならびに液の入口および出口を有しかつ、吸
着剤の容器外への流出防止手段を備えた容器内に、該吸
着剤を充填してなる前記ＩＬ（類）の吸着器に関する。That is, according to the present invention, an adsorbent for IL (s) prepared by immobilizing a compound having a logP (P is a partition coefficient in an octanol-water system) value of 2.50 or more on a water-insoluble porous carrier, A method for removing the IL (s) in the body fluid, which comprises contacting the agent with a body fluid containing the IL (s), and a flow-out of the adsorbent having an inlet and an outlet for the fluid. The present invention relates to the IL (s) adsorber in which the adsorbent is filled in a container provided with a prevention means.
【００１５】好ましくは、前記吸着剤における水不溶性
多孔質担体の球状蛋白質の排除限界分子量は、５千以上
６０万以下である。[0015] Preferably, the exclusion limit molecular weight of the spherical protein of the water-insoluble porous carrier in the adsorbent is 5,000 or more and 600,000 or less.
【００１６】[0016]
【実施例】以下に本発明を詳細に説明する。The present invention will be described in detail below.
【００１７】本発明における「ＩＬ−１」とは、等電点
が５で１５９個のアミノ酸からなる分子量が約１７，５
００のＩＬ−１αと、等電点が７〜８で１５３個のアミ
ノ酸からなる分子量約１７，０００のＩＬ−１βの２つ
に分けられる。両者の構造の相同性は約２５％と低い
が、α型とβ型は同一のレセプターに結合し、一部の活
性を除いてはほぼ同じ活性を示すことが明らかにされて
いる。"IL-1" in the present invention has an isoelectric point of 5 and a molecular weight of about 159 consisting of 159 amino acids.
It is divided into two, namely, IL-1α of 00 and IL-1β having an isoelectric point of 7 to 8 and consisting of 153 amino acids and having a molecular weight of about 17,000. Although the homology of both structures is as low as about 25%, it has been revealed that α-type and β-type bind to the same receptor and show almost the same activity except some activities.
【００１８】また本発明における「ＩＬ−２」とは、分
子量が約１５，０００で、１３３個のアミノ酸からなる
ポリペプチド、ならびにそのＮ末端より３番目のＴｈｒ
（スレオニン）部位でのＯ−グリコシル化による糖鎖を
有する糖蛋白質である。In the present invention, "IL-2" means a polypeptide having a molecular weight of about 15,000 and consisting of 133 amino acids, and the third Thr from the N-terminal.
It is a glycoprotein having a sugar chain by O-glycosylation at the (threonine) site.
【００１９】さらに本発明における「ＩＬ−６」とは、
分子量約２６，０００で、１８４個のアミノ酸からなる
糖蛋白質であり、分子内に２つのジスルフィド結合を有
している。ＩＬ−６はその一次構造から分子内にαヘリ
ックス構造を有すると考えられている。Further, "IL-6" in the present invention means
It is a glycoprotein having a molecular weight of about 26,000 and consisting of 184 amino acids, and has two disulfide bonds in the molecule. IL-6 is considered to have an α-helix structure in the molecule due to its primary structure.
【００２０】ついで本発明における「ＩＬ−８」とは、
分子量が約８，０００の７２個のアミノ酸からなる蛋白
質であり、塩基性が強くヘパリン親和性を有している。
また、ＮＭＲとＸ線結晶解析によって二次および三次構
造が解明されており、分子内に２つのジスルフィド結合
を有し、三重のβシート構造を骨格としており、さらに
Ｃ末端側の１２アミノ酸残基はαヘリックス構造を形成
していることが明らかとなっている。Then, "IL-8" in the present invention means
It is a protein consisting of 72 amino acids with a molecular weight of about 8,000, has a strong basicity, and has a heparin affinity.
In addition, the secondary and tertiary structures have been elucidated by NMR and X-ray crystallography, it has two disulfide bonds in the molecule, has a triple β-sheet structure as a skeleton, and further has 12 amino acid residues on the C-terminal side. Has been found to form an α-helix structure.
【００２１】さらに本発明における体液とは血液、血
漿、血清、腹水、リンパ液、関節内液およびこれらから
えられた画分成分、ならびにその他の生体由来の液性成
分をいう。Further, the body fluid in the present invention refers to blood, plasma, serum, ascites fluid, lymph fluid, intra-articular fluid and fraction components obtained from these, and other biologically derived liquid components.
【００２２】本発明の吸着体は、logＰ値が２．５０以
上の化合物を水不溶性多孔質担体に固定化してなる。lo
gＰ値は化合物の疎水性のパラメーターとなり、代表的
なオクタノール−水系での分配係数Ｐの求め方はつぎの
とおりである。まず、化合物をオクタノール（もしくは
水）に溶解し、これに等量の水（もしくはオクタノー
ル）を加え、グリッフィン・フラスク・シェイカー（Ｇ
ｒｉｆｆｉｎ ｆｌａｓｋ ｓｈａｋｅｒ）（グリッフ
ィン・アンド・ジョージ・リミテッド（Ｇｒｉｆｆｉｎ
＆ Ｇｅｏｒｇｅ Ｌｔｄ．）製）で３０分間振とう
する。そののち２，０００ｒｐｍで１〜２時間遠心分離
し、オクタノール層および水層中の化合物濃度の測定を
分光学的またはＧＬＣなどの種々の方法により測定する
ことにより次式で求められる。The adsorbent of the present invention comprises a compound having a logP value of 2.50 or more immobilized on a water-insoluble porous carrier. lo
The gP value serves as a parameter of the hydrophobicity of the compound, and the method of obtaining the partition coefficient P in a typical octanol-water system is as follows. First, the compound is dissolved in octanol (or water), and an equal amount of water (or octanol) is added to this, and the Griffin Flask shaker (G
riffin flash shaker (Griffin and George Limited)
& George Ltd. )) And shake for 30 minutes. Then, the mixture is centrifuged at 2,000 rpm for 1 to 2 hours, and the concentration of the compound in the octanol layer and the water layer is measured by various methods such as spectroscopic analysis or GLC.
【００２３】Ｐ＝Ｃｏｃt／Ｃｗ Ｃｏｃｔ：オクタノール層中の化合物濃度 Ｃｗ ：水層中の化合物濃度 これまでに多くの研究者らにより種々の化合物のlogＰ
値が実測されているが、それらの実測値はシー・ハンシ
ュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）らによって整理されている
（「パーティション・コーエフィシエンツ・アンド・ゼ
ア・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩＴＩ
ＯＮ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤＴＨＥＩＲ
ＵＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７１
巻、５２５頁、１９７１年」参照）。P = Coct / Cw Coct: Concentration of compound in octanol layer Cw: Concentration of compound in aqueous layer LogP of various compounds by many researchers so far.
Values have been measured, but those measured values are arranged by C. Hansch and others (“Partition Co-Efficients and There Uses; Chemical Reviews (PARTITI)).
ON COEFFICIENTS AND THEIR
USES; Chemical Reviews), 71
Vol. 525, 1971 ").
【００２４】また実測値の知られていない化合物につい
てはアール・エフ・レッカー（Ｒ．Ｆ．Ｒｅｋｋｅｒ）
がその著書（「ザ・ハイドロフォビック・フラグメンタ
ル・コンスタント（ＴＨＥ ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣ
ＦＲＡＧＭＥＮＴＡＬ ＣＯＮＳＴＡＮＴ）」、エルセ
ビア・サイエンティフィック・パブリッシング・カンパ
ニー、アムステルダム（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉ．Ｐ
ｕｂ．Ｃｏｍ．， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）（１９７７
年））中に示している疎水性フラグメント定数ｆを用い
て計算した値（Σｆ）が参考となる。疎水性フラグメン
ト定数は数多くのlogＰ実測値をもとに、統計学的処理
を行ない決定された種々のフラグメントの疎水性を示す
値であり、化合物を構成するおのおののフラグメントの
ｆ値の和はlogＰ値とほぼ一致する。For compounds for which actual measured values are unknown, R. F. Rekker
The book ("The Hydrophobic Fragmental Constant (THE HYDROPHOBIC
FRAGMENTAL CONSTANT ”, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam (Elsevier Sci. P)
ub. Com. , Amsterdam) (1977
The value (Σf) calculated using the hydrophobic fragment constant f shown in () is used as a reference. The hydrophobic fragment constant is a value that shows the hydrophobicity of various fragments determined by performing statistical processing based on a large number of actually measured values of logP, and the sum of the f-values of each fragment constituting the compound is logP. It almost matches the value.
【００２５】ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６およびＩＬ
−８からなるＩＬ類の吸着に有効な化合物の探索にあた
り種々のlogＰ値を有する化合物を固定し検討した結
果、logＰ値２．５０以上、好ましくは２．８０以上、
さらに好ましくは３．００以上の化合物が前記ＩＬ
（類）の吸着に有効であり、logＰ値２．５０未満の化
合物は殆ど前記ＩＬ（類）の吸着能を示さないことがわ
かった。たとえばアルキルアミンを固定化したばあい、
アルキルアミンをｎ−ヘキシルアミン（logＰ＝２．０
６）からｎ−オクチルアミン（logＰ＝２．９０）に変
えると、この間で前記ＩＬ（類）の吸着能は飛躍的に上
昇することがわかった。これらの結果より、本発明の吸
着体への前記ＩＬ（類）の吸着は、logＰ値２．５０以
上の化合物の固定により担体上に導入された原子団と前
記ＩＬ（類）との間の疎水性相互作用によるものと考え
られ、logＰ値２．５０未満の化合物では疎水性が小さ
すぎるために前記ＩＬ（類）の吸着能を示さないと考え
られる。IL-1, IL-2, IL-6 and IL
As a result of fixing and studying compounds having various logP values in searching for compounds effective for adsorbing ILs consisting of −8, as a result, logP values of 2.50 or more, preferably 2.80 or more,
More preferably, the compound of 3.00 or more is said IL.
It was found that a compound having a logP value of less than 2.50 is effective in adsorbing the kind (s), and exhibits almost no ability to adsorb the IL (s). For example, when alkylamine is immobilized,
Alkylamine was converted to n-hexylamine (logP = 2.0
It was found that when 6) was changed to n-octylamine (logP = 2.90), the above-mentioned IL (s) adsorption capacity was dramatically increased during this period. From these results, the adsorption of the IL (s) on the adsorbent of the present invention was confirmed by the fixation of the compound having a logP value of 2.50 or more between the atomic group introduced on the carrier and the IL (s). It is considered to be due to hydrophobic interaction, and it is considered that compounds having a logP value of less than 2.50 do not exhibit the above-mentioned IL (s) adsorbing ability because the hydrophobicity is too small.
【００２６】本発明において、水不溶性多孔質担体に固
定される化合物としては、logＰ値が２．５０以上の化
合物であれば特別な制限なしに用いることができる。た
だし、担体上に化合物を化学結合法によって結合するば
あいには、化合物の一部が脱離することが多いが、この
脱離基が化合物の疎水性に大きく寄与しているばあい、
すなわち脱離により担体上に固定される原子団の疎水性
がΣｆ＝２．５０より小さくなるようなばあいには本発
明の主旨から考えて、本発明に用いる化合物としては不
適当である。その代表例を一つあげると、安息香酸イソ
ペンチルエステル（Σｆ＝４．１５）をエステル交換に
より水酸基を有する担体上に固定するばあいがあげられ
る。このばあい、実際に担体上に固定される原子団はＣ
6Ｈ5ＣＯ−であり、この原子団のΣｆは１以下である。
このような化合物が本発明で用いる化合物として適当か
どうかは、脱離基の部分を水素に置き換えた化合物のlo
gＰ値が２．５０以上かどうかにより判断すれば良い。In the present invention, as the compound fixed to the water-insoluble porous carrier, any compound having a logP value of 2.50 or more can be used without particular limitation. However, when the compound is bonded to the carrier by the chemical bonding method, a part of the compound is often eliminated, but when the leaving group greatly contributes to the hydrophobicity of the compound,
That is, when the hydrophobicity of the atomic group fixed on the carrier by desorption becomes smaller than Σf = 2.50, it is unsuitable as the compound used in the present invention in view of the gist of the present invention. As a representative example thereof, there is a case where isopentyl benzoate (Σf = 4.15) is immobilized on a carrier having a hydroxyl group by transesterification. In this case, the atomic group actually fixed on the carrier is C
6 H 5 CO-, and Σf of this atomic group is 1 or less.
Whether such a compound is suitable as a compound to be used in the present invention depends on whether the leaving group is replaced with hydrogen.
It may be determined depending on whether the gP value is 2.50 or more.
【００２７】logＰ値が２．５０以上の化合物の中でも
不飽和炭化水素、アルコール、アミン、チオール、カル
ボン酸およびその誘導体、ハロゲン化物、アルデヒド、
ヒドラジド、イソシアナート、グリシジルエーテルなど
のオキシラン環含有化合物、ハロゲン化シランなどのよ
うに担体への結合に利用できる官能基を有する化合物が
好ましい。このような化合物の代表例としてはｎ−ヘプ
チルアミン、ｎ−オクチルアミン、デシルアミン、ドデ
シルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミ
ン、２−アミノオクテン、ナフチルアミン、フェニル−
ｎ−プロピルアミン、ジフェニルメチルアミンなどのア
ミン類、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ−オクチルアルコ
ール、ドデシルアルコール、ヘキサデシルアルコール、
１−オクテン−３−オール、ナフトール、ジフェニルメ
タノール、４−フェニル−２−ブタノールなどのアルコ
ール類ならびにこれらのアルコールのグリシジルエーテ
ル類、ｎ−オクタン酸、ノナン酸、２−ノネン酸、デカ
ン酸、ドデカン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレ
イン酸、ジフェニル酢酸、フェニルプロピオン酸などの
カルボン酸類ならびにこれらの酸ハロゲン化物、エステ
ル、アミドなどのカルボン酸誘導体、塩化オクチル、臭
化オクチル、塩化デシル、塩化ドデシルなどのハロゲン
化物、オクタンチオール、ドデカンチオールなどのチオ
ール類、ｎ−オクチルトリクロロシラン、オクタデシル
トリクロロシランなどのハロゲン化シラン類、ｎ−オク
チルアルデヒド、ｎ−カプリンアルデヒド、ドデシルア
ルデヒドなどのアルデヒド類などがあげられる。Among compounds having a logP value of 2.50 or more, unsaturated hydrocarbons, alcohols, amines, thiols, carboxylic acids and their derivatives, halides, aldehydes,
Preferred are oxirane ring-containing compounds such as hydrazides, isocyanates and glycidyl ethers, and compounds having a functional group that can be used for binding to a carrier, such as halogenated silanes. Typical examples of such compounds include n-heptylamine, n-octylamine, decylamine, dodecylamine, hexadecylamine, octadecylamine, 2-aminooctene, naphthylamine and phenyl-.
amines such as n-propylamine and diphenylmethylamine, n-heptyl alcohol, n-octyl alcohol, dodecyl alcohol, hexadecyl alcohol,
Alcohols such as 1-octen-3-ol, naphthol, diphenylmethanol, 4-phenyl-2-butanol and glycidyl ethers of these alcohols, n-octanoic acid, nonanoic acid, 2-nonenoic acid, decanoic acid, dodecane Acids, stearic acid, arachidonic acid, oleic acid, diphenylacetic acid, phenylpropionic acid and other carboxylic acids, and their acid halides, esters, amides and other carboxylic acid derivatives, octyl chloride, octyl bromide, decyl chloride, dodecyl chloride, etc. Halides, thiols such as octanethiol and dodecanethiol, halogenated silanes such as n-octyltrichlorosilane and octadecyltrichlorosilane, and n-octylaldehyde, n-caprinaldehyde and dodecylaldehyde. Such as dehydrogenase compounds, and the like.
【００２８】これらのほかにも、前記の例示化合物の炭
化水素部分の水素原子がハロゲン、窒素、酸素、イオウ
などのヘテロ原子を含有する置換基、他のアルキル基な
どで置換された化合物のうち、logＰ値が２．５０以上
の化合物、前述のシー・ハンシュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）
らの総説「パーティション・コーフィシエンツ・アンド
・ゼア・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩ
ＴＩＯＮ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤ ＴＨＥ
ＩＲ ＵＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ）、７１巻、５２５頁、１９７１年」中の５５５頁か
ら６１３頁の表に示されているlogＰ値が２．５０以上
の化合物などを用いることができるが、本発明において
はこれらのみに限定されるものではない。In addition to these, among the compounds in which the hydrogen atom of the hydrocarbon moiety of the above-exemplified compounds is substituted with a substituent containing a hetero atom such as halogen, nitrogen, oxygen or sulfur, or another alkyl group, etc. , Compounds having a logP value of 2.50 or more, the aforementioned C. Hansch
And others, “Partition Coordinators and There Uses; Chemical Reviews (PARTI
TION COEFFICIENTS AND THE
IR USES; Chemical Review
s), 71, 525, 1971 ”, compounds having a logP value of 2.50 or more shown in the tables on pages 555 to 613 can be used, but in the present invention, only these compounds can be used. It is not limited.
【００２９】なお、これらの化合物はそれぞれ単独で用
いてもよいし、任意の２種類以上を組み合わせてもよ
く、さらにはlogＰ値が２．５０未満の化合物との組み
合わせで用いてもよい。These compounds may be used alone, in any combination of two or more kinds, and may be used in combination with a compound having a logP value of less than 2.50.
【００３０】本発明の吸着剤における水不溶性担体と
は、常温常圧で固体であり水不溶性であることを意味す
る。また、本発明における水不溶性担体は粒状、板状、
繊維状、中空糸状などがあるが形状は問わず、その大き
さもとくに限定されない。The water-insoluble carrier in the adsorbent of the present invention means that it is solid and water-insoluble at normal temperature and pressure. Further, the water-insoluble carrier in the present invention is granular, plate-like,
There are fibrous shapes, hollow fiber shapes and the like, but the shape is not limited and the size is not particularly limited.
【００３１】本発明における水不溶性担体としては、ガ
ラスビーズ、シリカゲルなどの無機担体、架橋ポリビニ
ルアルコール、架橋ポリアクリレート、架橋ポリアクリ
ルアミド、架橋ポリスチレンなどの合成高分子や結晶性
セルロース、架橋セルロース、架橋アガロース、架橋デ
キストリンなどの多糖類からなる有機担体、さらにはこ
れらの組み合わせによってえられる有機−有機、有機−
無機などの複合担体などが代表例としてあげられる。As the water-insoluble carrier in the present invention, glass beads, inorganic carriers such as silica gel, synthetic polymers such as cross-linked polyvinyl alcohol, cross-linked polyacrylate, cross-linked polyacrylamide and cross-linked polystyrene, crystalline cellulose, cross-linked cellulose and cross-linked agarose. , An organic carrier composed of a polysaccharide such as cross-linked dextrin, and further an organic-organic, organic-obtained by a combination thereof.
A typical example is a composite carrier such as an inorganic carrier.
【００３２】なかでも、親水性担体が非特異的吸着が比
較的少なくＩＬ（類）の吸着選択性が良好であるため好
ましい。ここでいう親水性担体とは担体を構成する化合
物を平板状にしたときの水との接触角が６０度以下の担
体を指す。このような担体としてはセルロース、ポリビ
ニルアルコール、エチレン−酢酸ビニル共重合体けん化
物、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタク
リル酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリル酸グラ
フト化ポリエチレン、ポリアクリルアミドグラフト化ポ
リエチレン、ガラスなどからなる担体が代表例としてあ
げられるが、多孔質セルロースゲルは、（１）機械的強
度が比較的高く、強靭であるため撹拌などの操作により
破壊されたり微粉を生じたりすることが少なく、カラム
に充填したばあい体液を高速で流しても圧密化しないの
で高流速で流すことが可能となり、また細孔構造が高圧
蒸気滅菌などによって変化を受けにくい、（２）ゲルが
セルロースで構成されているため親水性であり、リガン
ドの結合に利用しうる水酸基が多数存在し、非特異的吸
着も少ない、（３）空孔容積を大きくしても比較的強度
が高いため軟質ゲルにおとらない吸着容量がえられる、
（４）安全性が合成高分子ゲルなどに比べて高いなどの
すぐれた点を有しており、本発明に用いる最も適した担
体の１つである。しかしながら本発明においてはこれら
のみに限定されるものではない。なお、前述の担体はそ
れぞれ単独で用いてもよいし、任意の２種類以上を混合
して用いてもよい。Among them, the hydrophilic carrier is preferable because the non-specific adsorption is relatively small and the adsorption selectivity of IL (s) is good. The hydrophilic carrier as used herein refers to a carrier having a contact angle with water of 60 degrees or less when a compound constituting the carrier is formed into a flat plate. As such a carrier, cellulose, polyvinyl alcohol, ethylene-saponified vinyl acetate copolymer, polyacrylamide, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polymethylmethacrylate, polyacrylic acid grafted polyethylene, polyacrylamide grafted polyethylene, A typical example is a carrier made of glass, etc., but the porous cellulose gel (1) has relatively high mechanical strength and is tough, so it is less likely to be broken or produce fine powder by an operation such as stirring. When packed in a column, body fluid does not consolidate even at high speed, so it is possible to flow at a high flow rate, and the pore structure is not easily changed by high-pressure steam sterilization, etc. (2) Gel is composed of cellulose Hydroxyl group, which is hydrophilic and is available for ligand binding Large number exist, less nonspecific adsorption, adsorption capacity will be obtained which is not inferior to (3) relatively high strength even by increasing the void volume soft gel,
(4) It has an excellent point that safety is higher than that of synthetic polymer gel and the like, and it is one of the most suitable carriers used in the present invention. However, the present invention is not limited to these. The above-mentioned carriers may be used alone or in combination of two or more kinds.
【００３３】本発明に用いる水不溶性担体に要求される
性質は、適当な大きさの細孔を多数有する、すなわち多
孔質であることである。本発明の吸着体の吸着対象であ
るＩＬ−１は分子量が約１７，０００の蛋白質であり、
ＩＬ−２は分子量が約１５，０００の糖蛋白質であり、
ＩＬ−６は分子量が約２６，０００の糖蛋白質であり、
またＩＬ−８は分子量が約８，０００の蛋白質である。
これらの蛋白質を効率よく吸着するためには前記ＩＬ
（類）はある程度大きな確立で細孔内に侵入できるが、
他の蛋白質の侵入はできる限りおこらないことが好まし
い。細孔径に侵入可能な物質の分子量の目安として排除
限界分子量が一般に用いられている。排除限界分子量と
は成書（たとえば、波多野博行、花井俊彦著、実験高速
液体クロマトグラフ、化学同人）などに述べられている
ごとく、ゲル浸透クロマトグラフィーにおいて細孔内に
侵入できない（排除される）分子の内最も小さい分子量
をもつものの分子量をいう。排除限界分子量は一般に球
状蛋白質、デキストラン、ポリエチレングリコールなど
についてよく調べられているが、本発明に用いる担体の
ばあい、球状蛋白質を用いてえられた値を用いるのが適
当である。The property required for the water-insoluble carrier used in the present invention is that it has a large number of pores of an appropriate size, that is, it is porous. IL-1 to be adsorbed by the adsorbent of the present invention is a protein having a molecular weight of about 17,000,
IL-2 is a glycoprotein with a molecular weight of about 15,000,
IL-6 is a glycoprotein with a molecular weight of about 26,000,
IL-8 is a protein having a molecular weight of about 8,000.
In order to efficiently adsorb these proteins, the IL described above is used.
(Class) can enter the pores with a certain degree of probability,
It is preferable that invasion of other proteins does not occur as much as possible. The exclusion limit molecular weight is generally used as a measure of the molecular weight of a substance that can enter the pore size. Exclusion limit molecular weight cannot be penetrated (excluded) in gel permeation chromatography as described in the publications (for example, Hiroyuki Hatano, Toshihiko Hanai, Experimental High Performance Liquid Chromatograph, Kagaku Dojin). The molecular weight of the smallest molecular weight of the molecules. The exclusion limit molecular weight is generally well investigated for globular proteins, dextran, polyethylene glycol and the like, but in the case of the carrier used in the present invention, it is appropriate to use the value obtained by using globular proteins.
【００３４】種々の排除限界分子量の担体を用いて検討
した結果、前記ＩＬ（類）の吸着に適当な細孔径の範囲
は、排除限界分子量が５千以上６０万以下であることが
明らかとなった。すなわち５千未満の排除限界分子量を
持つ担体を用いたばあいには、前記ＩＬ（類）の吸着量
は小さくその実用性が低下し、また６０万をこえるもの
では、前記ＩＬ（類）以外の蛋白質（主としてアルブミ
ン）の吸着が大きくなり、選択性の点でその実用性が低
下する。したがって本発明に用いる担体の好ましい排除
限界分子量は５千以上６０万以下、さらに好ましくは８
千以上４０万以下、とくに好ましくは１万以上３０万以
下である。As a result of examination using carriers having various exclusion limit molecular weights, it became clear that the exclusion limit molecular weight is in the range of 5,000 or more and 600,000 or less in the range of the pore size suitable for the adsorption of the IL (s). It was That is, when a carrier having an exclusion limit molecular weight of less than 5,000 is used, the adsorbed amount of the above IL (s) is small and its practicality is lowered. Adsorption of the protein (mainly albumin) is increased, and its practicality is reduced in terms of selectivity. Therefore, the preferred exclusion limit molecular weight of the carrier used in the present invention is 5,000 or more and 600,000 or less, more preferably 8
It is 1,000 or more and 400,000 or less, and particularly preferably 10,000 or more and 300,000 or less.
【００３５】つぎに担体の多孔構造については、吸着体
の単位体積あたりの吸着能から考えて、表面多孔性より
も全多孔性が好ましく、空孔容積が２０％以上であり、
比表面積が３ｍ2／ｇ以上であることが好ましい。Next, regarding the porous structure of the carrier, in view of the adsorption capacity per unit volume of the adsorbent, the total porosity is preferable to the surface porosity, and the pore volume is 20% or more,
The specific surface area is preferably 3 m 2 / g or more.
【００３６】さらに、担体にはリガンドの固定化反応に
用いうる官能基を有していることが好ましい。これらの
官能基の代表例としては水酸基、アミノ基、アルデヒド
基、カルボキシル基、チオール基、シラノール基、アミ
ド基、エポキシ基、ハロゲン基、スクシニルイミド基、
酸無水物基などがあげられるが、これらに限定されるわ
けではない。Furthermore, it is preferable that the carrier has a functional group that can be used for the immobilization reaction of the ligand. Representative examples of these functional groups are hydroxyl group, amino group, aldehyde group, carboxyl group, thiol group, silanol group, amide group, epoxy group, halogen group, succinylimide group,
Examples thereof include, but are not limited to, acid anhydride groups.
【００３７】本発明に用いる担体としては硬質担体、軟
質担体のいずれも用いることができるが、体外循環用の
吸着剤として使用するばあいには、カラムに充填し、通
液する際などに目詰まりを生じないことが重要であり、
そのためには充分な機械的強度が要求される。したがっ
て本発明に用いる担体は硬質担体であることがより好ま
しい。ここでいう硬質担体とは、たとえば粒状ゲルのば
あい、後記参考例に示すごとく、ゲルを円筒状カラムに
均一に充填し、水性流体を流した際の圧力損失ΔＰと流
量の関係が０．３ｋｇ／ｃｍ2までの直線関係にあるも
のをいう。As the carrier to be used in the present invention, either a hard carrier or a soft carrier can be used. When it is used as an adsorbent for extracorporeal circulation, it can be packed in a column and passed through a liquid. It's important not to clog,
For that purpose, sufficient mechanical strength is required. Therefore, the carrier used in the present invention is more preferably a hard carrier. The term "hard carrier" as used herein means, for example, in the case of a granular gel, as shown in a reference example described later, the relationship between the pressure loss ΔP and the flow rate when the gel is uniformly packed in a cylindrical column and an aqueous fluid is flown is 0. A linear relationship up to 3 kg / cm 2 .
【００３８】本発明の吸着剤は、logＰ値が２．５０以
上の化合物を水不溶性多孔質担体に固定してえられる
が、その固定化方法としては公知の種々の方法を特別な
制限なしに用いることができる。しかしながら、本発明
の吸着剤を体外循環治療に供するばあいには、滅菌時あ
るいは治療時においてのリガンドの脱離溶出を極力抑え
ることが安全上重要であり、そのためには共有結合法に
より固定化することが好ましい。The adsorbent of the present invention can be obtained by immobilizing a compound having a logP value of 2.50 or more on a water-insoluble porous carrier, and various known immobilization methods can be used without any particular limitation. Can be used. However, when the adsorbent of the present invention is used for extracorporeal circulation treatment, it is important for safety to suppress detachment and elution of ligand during sterilization or treatment, and for that purpose, it is immobilized by a covalent bond method. Preferably.
【００３９】本発明による吸着剤を用いて体液中より前
記ＩＬ（類）を吸着除去する方法には種々の方法があ
る。最も簡便な方法としては体液を取り出してバッグな
どに貯留し、これに吸着剤を混合して前記ＩＬ（類）を
吸着除去したのち、吸着剤を濾別して前記ＩＬ（類）が
除去された体液をうる方法がある。つぎの方法は体液の
入口と出口を有し、出口には体液は通過するが吸着剤は
通過しないフィルターを装着した容器に吸着剤を充填
し、これに体液を流す方法がある。いずれの方法も用い
ることができるが、後者の方法は操作も簡便であり、ま
た体外循環回路に組み込むことにより患者の体液、とく
に血液から効率よくオンラインで前記ＩＬ（類）を除去
することが可能であり、本発明の吸着剤はこの方法に適
している。There are various methods for adsorbing and removing the IL (s) from the body fluid using the adsorbent according to the present invention. The simplest method is to take out body fluid, store it in a bag, etc., mix it with an adsorbent to adsorb and remove the IL (s), and then filter the adsorbent to remove the IL (s). There is a way to get it. The next method is a method in which a container equipped with a filter that has an inlet and an outlet for bodily fluids, through which bodily fluids pass but does not pass adsorbents, is filled with the adsorbents, and the bodily fluids are allowed to flow through the container. Either method can be used, but the latter method is easy to operate, and by incorporating it into the extracorporeal circulation circuit, it is possible to efficiently remove the IL (s) online from the body fluid of the patient, especially blood. And the adsorbent of the present invention is suitable for this method.
【００４０】ここでいう体外循環回路では本発明の吸着
体を単独で用いることもできるが、他の体外循環治療シ
ステムとの併用も可能である。併用の例としては、人工
透析回路などがあげられ、透析療法との組み合わせに用
いることもできる。In the extracorporeal circulation circuit referred to herein, the adsorbent of the present invention can be used alone, but can also be used in combination with other extracorporeal circulation treatment systems. Examples of the combined use include an artificial dialysis circuit and the like, which can also be used in combination with dialysis therapy.
【００４１】つぎに、一実施例として前記ＩＬ−１吸着
剤を用いた本発明のＩＬ−１吸着器を、概略断面図であ
る図１にもとづき説明する。もちろんＩＬ−２、ＩＬ−
６およびＩＬ−８吸着剤ならびにＩＬ類吸着剤のばあい
も同様である。Next, an IL-1 adsorber of the present invention using the IL-1 adsorbent will be described as an example with reference to FIG. 1 which is a schematic sectional view. Of course IL-2, IL-
The same applies to the cases of 6 and IL-8 adsorbents and IL adsorbents.
【００４２】図１中、１は体液の流入口、２は体液の流
出口、３は本発明のＩＬ−１吸着剤、４および５は体液
および体液に含まれる成分は通過できるが前記ＩＬ−１
吸着剤は通過できないフィルター、６はカラム、７はＩ
Ｌ−１吸着器である。しかしながら、ＩＬ−１吸着器は
このような具体例に限定されるものではなく、液の入口
および出口を有し、かつＩＬ−１吸着剤の容器外への流
出防止具を備えた容器内に、前記吸着剤を充填したもの
であれば、どのようなものでもよい。In FIG. 1, 1 is a body fluid inlet, 2 is a body fluid outlet, 3 is an IL-1 adsorbent of the present invention, 4 and 5 are body fluids and components contained in the body fluids, but the IL- 1
Filter that cannot pass the adsorbent, 6 is a column, 7 is I
It is an L-1 adsorber. However, the IL-1 adsorber is not limited to such a specific example, and has an inlet and an outlet for a liquid and is provided in a container equipped with a device for preventing the IL-1 adsorbent from flowing out of the container. Any material may be used as long as it is filled with the adsorbent.
【００４３】前記流出防止具には、メッシュ、不織布、
綿栓などのフィルターがあげられる。また、容器の形
状、材質、大きさにはとくに限定はないが、好ましい具
体例としては、たとえば容量１５０〜４００ｍｌ程度、
直径４〜１０ｃｍ程度の透明または半透明の筒状容器な
どがあげられる。とくに好ましくは耐滅菌性を有する素
材であるが、具体的にはシリコンコートされたガラス、
ポリプロピレン、塩化ビニール、ポリカーボネート、ポ
リサルフォン、ポリメチルペンテンなどがあげられる。The outflow prevention tool includes mesh, non-woven fabric,
Examples include filters such as cotton plugs. The shape, material, and size of the container are not particularly limited, but preferred specific examples include, for example, a capacity of about 150 to 400 ml,
Examples thereof include transparent or semitransparent cylindrical containers having a diameter of about 4 to 10 cm. Particularly preferably a material having sterilization resistance, specifically, glass coated with silicon,
Examples include polypropylene, vinyl chloride, polycarbonate, polysulfone, and polymethylpentene.
【００４４】以下、実施例において本発明をさらに詳細
に述べるが、本発明は以下の実施例のみに限定されるも
のではない。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.
【００４５】参考例 両端に孔径１５μｍのフィルターを装着したガラス製円
筒カラム（内径９ｍｍ、カラム長１５０ｍｍ）にアガロ
ースゲル（バイオラッド（Ｂｉｏ−ｒａｄ）社製のバイ
オゲル（Ｂｉｏｇｅｌ）Ａ−５ｍ、粒径５０〜１００メ
ッシュ）、ビニル系ポリマーゲル（東ソー（株）製のト
ヨパールＨＷ−６５、粒径５０〜１００μｍ）およびセ
ルロースゲル（チッソ（株）製のセルロファインＧＣ−
７００ｍ、粒径４５〜１０５μｍ）をそれぞれ均一に充
填し、ペリスタティックポンプにより水を流し、流量と
圧力損失ΔＰとの関係を求めた。その結果を図２に示
す。Reference Example A cylindrical glass column (inner diameter 9 mm, column length 150 mm) equipped with filters having a pore size of 15 μm on both ends was used to agarose gel (Bio-Rad A-5 m, manufactured by Bio-rad, particle size). 50-100 mesh), vinyl polymer gel (Toyopearl HW-65 manufactured by Tosoh Corporation, particle size 50-100 μm) and cellulose gel (Cellulofine GC- manufactured by Chisso Corporation).
(700 m, particle size 45 to 105 μm) were uniformly filled, and water was flown by a peristaltic pump to determine the relationship between the flow rate and the pressure loss ΔP. The result is shown in FIG.
【００４６】図２に示すごとく、トヨパールＨＷ−６５
およびセルロファインＧＣ−７００ｍが圧力の増加にほ
ぼ比例して流量が増加するのに対し、バイオゲル（Ｂｉ
ｏｇｅｌ）Ａ−５ｍは圧密化を引き起こし、圧力を増加
させても流量が増加しないことがわかる。本発明におい
ては前者のごとく、圧力損失ΔＰと流量の関係が０.３
ｋｇ／ｃｍ2までの直線関係にあるものを硬質ゲルとい
う。As shown in FIG. 2, Toyopearl HW-65
The flow rate of Cellulofine GC-700m increases almost in proportion to the increase of pressure, while that of Biogel (Bi
It can be seen that the ogel) A-5m causes consolidation and that the flow rate does not increase even if the pressure is increased. In the present invention, as in the former case, the relationship between the pressure loss ΔP and the flow rate is 0.3.
What has a linear relationship up to kg / cm 2 is called a hard gel.
【００４７】実施例１ セルロース系多孔質ゲルであるセルロファインＧＣ−７
００ｍ（チッソ（株）製、球状タンパク質の排除限界分
子量４００，０００）１７０ｍｌに水を加え全量を３４
０ｍｌとしたのち、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９０ｍ
ｌを加え４０℃とした。これにエピクロルヒドリン３１
ｍｌを加え、４０℃で撹拌下２時間反応させた。反応終
了後、充分に水洗し、エポキシ化ゲルをえた。Example 1 Cellulofine GC-7 which is a cellulosic porous gel
Water (170 m, manufactured by Chisso Corp., exclusion limit molecular weight of globular protein: 400,000) was added to a total volume of 34
After making it 0 ml, 2m sodium hydroxide aqueous solution 90m
1 was added to 40 ° C. Epichlorohydrin 31
ml was added, and the mixture was reacted at 40 ° C. for 2 hours with stirring. After completion of the reaction, it was thoroughly washed with water to obtain an epoxidized gel.
【００４８】このエポキシ化ゲル１０ｍｌにｎ−オクチ
ルアミン（logＰ＝２．９０）２００ｍｇを加え、５０
（ｖ／ｖ）％エタノール水溶液中、４５℃で静置下、６
日間反応させた。反応終了後、５０（ｖ／ｖ）％エタノ
ール水溶液、エタノール、５０（ｖ／ｖ）％エタノール
水溶液、水の順に充分に洗浄し、ｎ−オクチルアミン固
定化ゲルをえた。To 10 ml of this epoxidized gel was added 200 mg of n-octylamine (log P = 2.90), and 50
In a (v / v)% ethanol aqueous solution, at rest at 45 ° C., 6
Reacted for days. After completion of the reaction, the mixture was thoroughly washed with 50 (v / v)% ethanol aqueous solution, ethanol, 50 (v / v)% ethanol aqueous solution, and water in this order to obtain an n-octylamine-immobilized gel.
【００４９】この固定化ゲル（吸着体）およびセルロフ
ァインＧＣ−７００ｍそれぞれ０．５ｍｌに対し、健常
人血清（大日本製薬（株）製）にヒト遺伝子組換えＩＬ
−１α（アール・アンド・ディー・システムズ（Ｒ＆Ｄ
ｓｙｓｔｅｍｓ）社製）を加えて調製したＩＬ−１α
加健常人血清（ＩＬ−１α濃度３ｎｇ／ｍｌ）３ｍｌを
加え、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベ
ーション前後の上澄み溶液のＩＬ−１αの濃度をカイマ
ン・ケミカル（ＣＡＹＭＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）社製
ヒトＩＬ−１α測定キットを用いて、ＩＬ−１α濃度を
測定し、吸着率を算出した。またＩＬ−１β（アール・
アンド・ディー・システムズ社製）についてもＩＬ−１
β加健常人血清（ＩＬ−１β濃度１．３ｎｇ／ｍｌ）を
調製したのちＩＬ−１αと同様に吸着実験を行ない、ア
ール・アンド・ディー・システムズ社製ヒトＩＬ−１β
測定キットを用いて測定を行なって、吸着率を算出し
た。Human immobilized human IL (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) and human gene recombinant IL were added to 0.5 ml of each of the immobilized gel (adsorbent) and Cellulofine GC-700m.
-1α (R & D Systems (R & D
systems)) to prepare IL-1α
3 ml of serum from a healthy subject (IL-1α concentration 3 ng / ml) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 2 hours. The IL-1α concentration in the supernatant solution before and after the incubation was measured using a human IL-1α measurement kit manufactured by Cayman Chemical (CAYMAN CHEMICAL) to calculate the adsorption rate. In addition, IL-1β
IL-1 for And D Systems)
β-Healthy human serum (IL-1β concentration 1.3 ng / ml) was prepared, and then an adsorption experiment was carried out in the same manner as IL-1α to produce human IL-1β manufactured by R & D Systems.
The measurement was performed using a measurement kit to calculate the adsorption rate.
【００５０】 結果 ＩＬ−１αの ＩＬ−１βの 吸着率（％） 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ０ ｎ−オクチルアミン固定化ゲル ６５ ６３ 実施例２ ｎ−オクチルアミンをセチルアミン（Σｆ＝７．２２）
に、固定化反応の溶媒をエタノールに変えたほかは実施
例１と同様にしてセチルアミン固定化ゲルをえた。この
吸着剤を用いて実施例１と同様にして吸着実験を行な
い、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βの濃度を測定し、吸着率を
算出した。Results IL-1α IL-1β Adsorption Rate (%) Adsorption Rate (%) Cellulofine GC-700m 0 0 n-octylamine-immobilized gel 65 63 Example 2 n-octylamine was converted to cetylamine (Σf = 7.22)
Then, a cetylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 1 except that the solvent for the immobilization reaction was changed to ethanol. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 1, the concentrations of IL-1α and IL-1β were measured, and the adsorption rate was calculated.
【００５１】 結果 ＩＬ−１αの ＩＬ−１βの 吸着率（％） 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ０ セチルアミン固定化ゲル ８６ ８７ 実施例３ セルロファインＧＣ−７００ｍをセルロファインＧＣ−
２００ｍ（チッソ（株）製、球状タンパク質の排除限界
分子量１４０，０００）に変えたほかは実施例１と同様
にしてｎ−オクチルアミン固定化ゲルをえた。この吸着
体を用いて実施例１と同様にして吸着実験を行ない、Ｉ
Ｌ−１α、ＩＬ−１βの濃度を測定し、吸着率を算出し
た。Results IL-1α IL-1β Adsorption Rate (%) Adsorption Rate (%) Cellulofine GC-700m 0 0 Cetylamine-immobilized gel 86 87 Example 3 Cellulofine GC-700m was converted to Cellulofine GC-
An n-octylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 1 except that the length was changed to 200 m (Chizo Corporation, molecular weight exclusion limit for spherical proteins: 140,000). Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 1, and I
The concentrations of L-1α and IL-1β were measured and the adsorption rate was calculated.
【００５２】 結果 ＩＬ−１αの ＩＬ−１βの 吸着率（％） 吸着率（％） セルロファインＧＣ−２００ｍ ０ ０ ｎ−オクチルアミン固定化ゲル ６８ ７０ 実施例４ セルロファインＧＣ−７００ｍをセルロファインＧＣ−
２００ｍに、ｎ−オクチルアミンをセチルアミンに変え
たほかは実施例１と同様にしてセチルアミン固定化ゲル
をえた。この吸着剤を用いて実施例１と同様にして吸着
実験を行ない、ＩＬ−１の濃度を測定し、吸着率を算出
した。Results IL-1α IL-1β Adsorption Rate (%) Adsorption Rate (%) Cellulofine GC-200m 0 0 n-octylamine-immobilized gel 68 70 Example 4 Cellulofine GC-700m was used as Cellulofine GC −
At 200 m, a cetylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 1, except that n-octylamine was changed to cetylamine. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 1, the concentration of IL-1 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００５３】 結果 ＩＬ−１αの ＩＬ−１βの 吸着率（％） 吸着率（％） セルロファインＧＣ−２００ｍ ０ ０ セチルアミン固定化ゲル ９０ ９１ 比較例１ ｎ−オクチルアミンをｎ−ブチルアミン（logＰ＝０．
９７）に変えたほかは実施例１と同様にしてｎ−ブチル
アミン固定化ゲルをえた。この吸着剤を用いて実施例１
と同様にして吸着実験を行ない、ＩＬ−１α、ＩＬ−１
βの濃度を測定し、吸着率を算出した。Results IL-1α IL-1β Adsorption Rate (%) Adsorption Rate (%) Cellulofine GC-200m 0 0 Cetylamine-immobilized gel 90 91 Comparative Example 1 n-octylamine was added to n-butylamine (logP = 0) ．
An n-butylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 1 except that the gel was changed to 97). Example 1 using this adsorbent
Adsorption experiment was performed in the same manner as
The β concentration was measured and the adsorption rate was calculated.
【００５４】 結果 ＩＬ−１αの ＩＬ−１βの 吸着率（％） 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ０ ｎ−ブチルアミン固定化ゲル ２ １ 比較例２ ｎ−オクチルアミンをｎ−ヘキシルアミン（logＰ＝
２．０６）に変えたほかは、実施例１と同様にしてｎ−
ヘキシルアミン固定化ゲルをえた。この吸着体を用いて
実施例１と同様にして吸着実験を行ない、ＩＬ−１α、
ＩＬ−１βの濃度を測定し、吸着率を算出した。Results IL-1α IL-1β Adsorption Rate (%) Adsorption Rate (%) Cellulofine GC-700m 0 0 n-butylamine-immobilized gel 21 Comparative Example 2 n-octylamine was added to n-hexylamine ( logP =
2.06) except that n-
A hexylamine-immobilized gel was obtained. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 1, and IL-1α,
The concentration of IL-1β was measured and the adsorption rate was calculated.
【００５５】 結果 ＩＬ−１αの ＩＬ−１βの 吸着率（％） 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ０ ｎ−ヘキシルアミン固定化ゲル ３ ３ 実施例５ 実施例１と同様にしてえられたｎ−オクチルアミン固定
化ゲルおよびセルロファインＧＣ−７００ｍそれぞれ
０．５ｍｌに対し、健常人血清（大日本製薬（株）製）
にヒト遺伝子組換えＩＬ−６（ゲンジム（ＧＥＮＺＹＭ
Ｅ）社製、チャイニーズ・ハムスター・オバリー（Ｃｈ
ｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ）細胞由来）
を加えて調製したＩＬ−６加健常人血清（ＩＬ−６濃度
０．４２ｎｇ／ｍｌ）３ｍｌを加え、３７℃で２時間イ
ンキュベートした。インキュベーション前後の上澄み溶
液のＩＬ−６の濃度をバイオソース・インターナショナ
ル（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡ
Ｌ）社製ヒトＩＬ−６測定キットを用いて、ＩＬ−６濃
度を測定し、吸着率を算出した。Results IL-1α IL-1β Adsorption Rate (%) Adsorption Rate (%) Cellulofine GC-700m 0 0 n-hexylamine-immobilized gel 3 3 Example 5 Obtained in the same manner as in Example 1. N-octylamine-immobilized gel and Cellulofine GC-700m (0.5 ml each) against healthy human serum (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.)
Human recombinant IL-6 (GENZYM
E), Chinese Hamster Ovalley (Ch
inse Hamster Ovary) derived from cells)
3 ml of IL-6-added healthy human serum (IL-6 concentration 0.42 ng / ml) prepared by adding the above was added, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 2 hours. The concentration of IL-6 in the supernatant solution before and after the incubation was adjusted to Biosource International (Biosource International)
L) The human IL-6 measurement kit manufactured by the company was used to measure the IL-6 concentration and calculate the adsorption rate.
【００５６】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ｎ−オクチルアミン固定化ゲル ６３ 実施例６ ｎ−オクチルアミンをセチルアミン（Σｆ＝７．２２）
に、固定化反応の溶媒をエタノールに変えたほかは実施
例１と同様にしてセチルアミン固定化ゲルをえた。この
吸着剤を用いて実施例５と同様にして吸着実験を行な
い、ＩＬ−６の濃度を測定し、吸着率を算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 n-octylamine-immobilized gel 63 Example 6 n-octylamine was converted to cetylamine (Σf = 7.22)
Then, a cetylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 1 except that the solvent for the immobilization reaction was changed to ethanol. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 5, the concentration of IL-6 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００５７】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ セチルアミン固定化ゲル ９０ 実施例７ セルロファインＧＣ−７００ｍをセルロファインＧＣ−
２００ｍ（チッソ（株）製、球状タンパク質の排除限界
分子量１４０，０００）に変えたほかは実施例１と同様
にしてｎ−オクチルアミン固定化ゲルをえた。この吸着
体を用いて実施例５と同様にして吸着実験を行ない、Ｉ
Ｌ−６の濃度を測定し、吸着率を算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 Cetylamine-immobilized gel 90 Example 7 Cellulofine GC-700m was replaced with Cellulofine GC-
An n-octylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 1 except that the length was changed to 200 m (Chizo Corporation, molecular weight exclusion limit for spherical proteins: 140,000). Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 5, and I
The concentration of L-6 was measured and the adsorption rate was calculated.
【００５８】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−２００ｍ ０ ｎ−オクチルアミン固定化ゲル ６７ 実施例８ セルロファインＧＣ−７００ｍをセルロファインＧＣ−
２００ｍに、ｎ−オクチルアミンをセチルアミンに変え
たほかは実施例１と同様にしてセチルアミン固定化ゲル
をえた。この吸着体を用いて実施例５と同様にして吸着
実験を行ない、ＩＬ−６の濃度を測定し、吸着率を算出
した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-200m 0 n-octylamine-immobilized gel 67 Example 8 Cellulofine GC-700m was converted to Cellulofine GC-
At 200 m, a cetylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 1, except that n-octylamine was changed to cetylamine. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 5, the concentration of IL-6 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００５９】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−２００ｍ ０ セチルアミン固定化ゲル ９６ 比較例３ 比較例１と同様にしてｎ−ブチルアミン固定化ゲルをえ
た。この吸着体を用いて実施例５と同様にして吸着実験
を行ない、ＩＬ−６の濃度を測定し、吸着率を算出し
た。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-200m 0 cetylamine-immobilized gel 96 Comparative Example 3 In the same manner as in Comparative Example 1, an n-butylamine-immobilized gel was obtained. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 5, the concentration of IL-6 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００６０】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ｎ−ブチルアミン固定化ゲル １ 比較例４ 比較例２と同様にしてｎ−ヘキルアミン固定化ゲルをえ
た。この吸着体を用いて実施例５と同様にして吸着実験
を行ない、ＩＬ−６の濃度を測定し、吸着率を算出し
た。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 n-butylamine-immobilized gel 1 Comparative Example 4 In the same manner as in Comparative Example 2, an n-hexylamine-immobilized gel was obtained. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 5, the concentration of IL-6 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００６１】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ｎ−ヘキシルアミン固定化ゲル ４ 実施例９ 実施例１でえられたｎ−オクチルアミン固定化ゲル（吸
着体）およびセルロファインＧＣ−７００ｍそれぞれ
０．５ｍｌに対し、ヒト遺伝子組換えＩＬ−２（ベクト
ン・ディッキンソン（ＢＥＣＴＯＮ ＤＩＣＫＩＮＳＯ
Ｎ）社製）に健常人血清（大日本製薬（株）製）８０ｍ
ｌを加えて調製したＩＬ−２加健常人血清（ＩＬ−２濃
度０．８１ｎｇ／ｍｌ）３ｍｌを加え、３７℃で２時間
インキュベートした。インキュベーション前後の上澄み
溶液のＩＬ−２の濃度をアール・アンド・ディー・シス
テムズ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）社製ヒトＩＬ−２測
定キットを用いて、ＩＬ−２濃度を測定し、吸着率を算
出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 n-hexylamine-immobilized gel 4 Example 9 The n-octylamine-immobilized gel (adsorbent) obtained in Example 1 and Cellulofine GC-700m. Human recombinant IL-2 (BECTON DICKINSO
N), serum of healthy person (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) 80m
3 ml of an IL-2 healthy human serum prepared by adding 1 (IL-2 concentration of 0.81 ng / ml) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 2 hours. The concentration of IL-2 in the supernatant solution before and after the incubation was measured using a human IL-2 measuring kit manufactured by R & D Systems (R & D Systems) to calculate the adsorption rate.
【００６２】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ｎ−オクチルアミン固定化ゲル ６０ 実施例１０ ｎ−オクチルアミンをセチルアミン（Σｆ＝７．２２）
に、固定化反応の溶剤をエタノールに変えたほかは実施
例９と同様にしてセチルアミン固定化ゲルをえた。この
吸着剤を用いて実施例９と同様にして吸着実験を行な
い、ＩＬ−２の濃度を測定し、吸着率を算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 n-octylamine-immobilized gel 60 Example 10 n-octylamine was converted to cetylamine (Σf = 7.22)
Then, a cetylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 9 except that the solvent for the immobilization reaction was changed to ethanol. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 9, the concentration of IL-2 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００６３】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ セチルアミン固定化ゲル ８２ 実施例１１ セルロファインＧＣ−７００ｍをセルロファインＧＣ−
２００ｍ（チッソ（株）製、球状タンパク質の排除限界
分子量１４０，０００）に変えたほかは実施例９と同様
にしてｎ−オクチルアミン固定化ゲルをえた。この吸着
剤を用いて実施例９と同様にして吸着実験を行ない、Ｉ
Ｌ−２の濃度を測定し、吸着率を算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 Cetylamine-immobilized gel 82 Example 11 Cellulofine GC-700m was replaced with Cellulofine GC-
An n-octylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 9 except that the length was changed to 200 m (Chisso Corporation, exclusion molecular weight of spherical protein: 140,000). An adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 9 using this adsorbent, and I
The concentration of L-2 was measured and the adsorption rate was calculated.
【００６４】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−２００ｍ ０ ｎ−オクチルアミン固定化ゲル ６６ 実施例１２ セルロファインＧＣ−７００ｍをセルロファインＧＣ−
２００ｍに、ｎ−オクチルアミンをセチルアミンに変え
たほかは実施例９と同様にしてセチルアミン固定化ゲル
をえた。この吸着剤を用いて実施例９と同様にして吸着
実験を行ない、ＩＬ−２の濃度を測定し、吸着率を算出
した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-200m 0 n-octylamine-immobilized gel 66 Example 12 Cellulofine GC-700m was converted to Cellulofine GC-
At 200 m, a cetylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 9 except that n-octylamine was changed to cetylamine. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 9, the concentration of IL-2 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００６５】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−２００ｍ ０ セチルアミン固定化ゲル ８５ 比較例５ ｎ−オクチルアミンをｎ−ブチルアミン（logＰ＝０．
９７）に変えたほかは実施例９と同様にしてｎ−ブチル
アミン固定化ゲルをえた。この吸着剤を用いて実施例９
と同様にして吸着実験を行ない、ＩＬ−２の濃度を測定
し、吸着率を算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-200m 0 Cetylamine-immobilized gel 85 Comparative Example 5 n-octylamine was added to n-butylamine (logP = 0.
An n-butylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 9 except that the gel was changed to 97). Example 9 using this adsorbent
An adsorption experiment was conducted in the same manner as above, the concentration of IL-2 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００６６】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ｎ−ブチルアミン固定化ゲル ０ 比較例６ ｎ−オクチルアミンをｎ−ヘキシルアミン（logＰ＝
２．０６）に変えたほかは実施例９と同様にしてｎ−ヘ
キシルアミン固定化ゲルをえた。この吸着剤を用いて実
施例９と同様にして吸着実験を行ない、ＩＬ−２の濃度
を測定し、吸着率を算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 n-butylamine-immobilized gel 0 Comparative Example 6 n-octylamine was replaced with n-hexylamine (logP =
An n-hexylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 9 except that the ratio was changed to 2.06). Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 9, the concentration of IL-2 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００６７】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ｎ−ヘキシルアミン固定化ゲル ０ 実施例１３ 実施例１でえられたｎ−オクチルアミン固定化ゲル（吸
着剤）およびセルロファインＧＣ−７００ｍそれぞれ
０．５ｍｌに対し、健常人血清（大日本製薬（株）製）
にヒト遺伝子組換えＩＬ−８（アール・アンド・ディー
・システムズ社製）を加えて調製したＩＬ−８加健常人
血清（ＩＬ−８濃度７．４ｎｇ／ｍｌ）３ｍｌを加え、
３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーショ
ン前後の上澄み溶液のＩＬ−８の濃度をアール・アンド
・ディー・システムズ社製ヒトＩＬ−８測定キットを用
いて、ＩＬ−８濃度を測定し、吸着率を算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 n-hexylamine-immobilized gel 0 Example 13 n-octylamine-immobilized gel (adsorbent) obtained in Example 1 and Cellulofine GC-700m Serum of healthy person (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) for 0.5 ml each
3 ml of IL-8 healthy human serum (IL-8 concentration 7.4 ng / ml) prepared by adding human gene recombinant IL-8 (manufactured by R & D Systems) to
Incubated at 37 ° C for 2 hours. The IL-8 concentration of the supernatant solution before and after the incubation was measured using a human IL-8 measuring kit manufactured by R & D Systems, and the adsorption rate was calculated.
【００６８】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ｎ−オクチルアミン固定化ゲル ３５ 実施例１４ｎ−オクチルアミンをセチルアミン（Σｆ＝
７．２２）に、固定化反応の溶媒をエタノールに変えた
ほかは実施例１３と同様にしてセチルアミン固定化ゲル
をえた。この吸着剤を用いて実施例１３と同様にして吸
着実験を行ない、ＩＬ−８の濃度を測定し、吸着率を算
出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 n-octylamine-immobilized gel 35 Example 14 n-octylamine was converted to cetylamine (Σf =
In 7.22), a cetylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 13 except that the solvent for the immobilization reaction was changed to ethanol. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 13, the concentration of IL-8 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００６９】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ セチルアミン固定化ゲル ８８ 実施例１５ セルロファインＧＣ−７００ｍをセルロファインＧＣ−
２００ｍ（チッソ（株）製、球状タンパク質の排除限界
分子量１４０，０００）に変えたほかは実施例１３と同
様にしてｎ−オクチルアミン固定化ゲルをえた。この吸
着剤を用いて実施例１３と同様にして吸着実験を行な
い、ＩＬ−８の濃度を測定し、吸着率を算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 Cetylamine-immobilized gel 88 Example 15 Cellulofine GC-700m was replaced with Cellulofine GC-
An n-octylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 13 except that the length was changed to 200 m (Chisso Corporation, exclusion limit molecular weight of globular protein: 140,000). Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 13, the concentration of IL-8 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００７０】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−２００ｍ ０ ｎ−オクチルアミン固定化ゲル ５１ 実施例１６ セルロファインＧＣ−７００ｍをセルロファインＧＣ−
２００ｍに、ｎ−オクチルアミンをセチルアミンに変え
たほかは実施例１３と同様にしてセチルアミン固定化ゲ
ルをえた。この吸着剤を用いて実施例１３と同様にして
吸着実験を行ない、ＩＬ−８の濃度を測定し、吸着率を
算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-200m 0 n-octylamine-immobilized gel 51 Example 16 Cellulofine GC-700m was converted to Cellulofine GC-
At 200 m, a cetylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 13, except that n-octylamine was changed to cetylamine. Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 13, the concentration of IL-8 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００７１】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−２００ｍ ０ セチルアミン固定化ゲル ９３ 比較例７ ｎ−オクチルアミンをｎ−ブチルアミン（logＰ＝０．
９７）に変えたほかは実施例１３と同様にしてｎ−ブチ
ルアミン固定化ゲルをえた。この吸着剤を用いて実施例
１３と同様にして吸着実験を行ない、ＩＬ−８の濃度を
測定し、吸着率を算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-200m 0 Cetylamine-immobilized gel 93 Comparative Example 7 n-octylamine was added to n-butylamine (logP = 0.
An n-butylamine-immobilized gel was obtained in the same manner as in Example 13 except that the gel was changed to 97). Using this adsorbent, an adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 13, the concentration of IL-8 was measured, and the adsorption rate was calculated.
【００７２】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ｎ−ブチルアミン固定化ゲル ０ 比較例８ ｎ−オクチルアミンをｎ−ヘキシルアミン（logＰ＝
２．０６）に変えたほかは、実施例１３と同様にしてｎ
−ヘキシルアミン固定化ゲルをえた。この吸着剤を用い
て実施例１３と同様にして吸着実験を行ない、ＩＬ−８
の濃度を測定し、吸着率を算出した。Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 n-butylamine-immobilized gel 0 Comparative Example 8 n-octylamine was replaced with n-hexylamine (logP =
2.06) except that n was changed in the same manner as in Example 13.
-A hexylamine-immobilized gel was obtained. An adsorption experiment was conducted in the same manner as in Example 13 using this adsorbent, and IL-8 was conducted.
Was measured and the adsorption rate was calculated.
【００７３】 結果 吸着率（％） セルロファインＧＣ−７００ｍ ０ ｎ−ヘキシルアミン固定化ゲル ２Results Adsorption rate (%) Cellulofine GC-700m 0 n-hexylamine-immobilized gel 2
【００７４】[0074]
【発明の効果】本発明の方法による水不溶性多孔質担体
にlogＰ値２．５０以上の化合物を固定化した吸着剤を
用いることで体液中のＩＬ（類）を効率よく吸着除去す
ることができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY By using an adsorbent having a compound having a logP value of 2.50 or more immobilized on a water-insoluble porous carrier according to the method of the present invention, IL (s) in body fluid can be efficiently adsorbed and removed. .
【図１】本発明のＩＬ−１吸着器の一実施例の概略断面
図である。FIG. 1 is a schematic sectional view of an example of an IL-1 adsorber of the present invention.
【図２】３種類のゲルを用いて流速と圧力損失との関係
を調べた結果を示すグラフである。FIG. 2 is a graph showing the results of investigating the relationship between flow velocity and pressure loss using three types of gels.
１ 体液の流入口 ２ 体液の流出口 ３ ＩＬ−１吸着剤 ４、５ 体液および体液に含まれる成分は通過できるが
前記ＩＬ−１吸着剤は通過できないフィルター ６ カラム ７ ＩＬ−１吸着器1 Body fluid inflow port 2 Body fluid outflow port 3 IL-1 adsorbent 4, 5 Filter capable of passing body fluid and components contained in body fluid but not the IL-1 adsorbent 6 Column 7 IL-1 adsorber
Claims (4)
タノール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合
物を固定してなるインターロイキン−１、インターロイ
キン２、インターロイキン６およびインターロイキン−
８からなるインターロイキン類の少なくとも１種のイン
ターロイキンの吸着剤。1. An interleukin-1, an interleukin-2, an interleukin-6 and an interleukin-1, which are obtained by fixing a compound having a log P (P is a partition coefficient in an octanol-water system) value of 2.50 or more on a water-insoluble porous carrier. Leukin-
An adsorbent for at least one interleukin of the interleukins of 8.
限界分子量が５千以上６０万以下である請求項１記載の
吸着剤。2. The adsorbent according to claim 1, wherein the exclusion limit molecular weight of the spherical protein of the water-insoluble porous carrier is 5,000 or more and 600,000 or less.
タノール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合
物を固定してなるインターロイキン−１、インターロイ
キン２、インターロイキン６およびインターロイキン−
８からなるインターロイキン類の少なくとも１種のイン
ターロイキンの吸着剤に体液を接触させることを特徴と
する、体液中のインターロイキン−１、インターロイキ
ン２、インターロイキン６およびインターロイキン−８
からなるインターロイキン類の少なくとも１種のインタ
ーロイキンの除去方法。3. An interleukin-1, an interleukin-2, an interleukin-6 and an interleukin-1, which are obtained by immobilizing a compound having a log P (P is a partition coefficient in an octanol-water system) value of 2.50 or more on a water-insoluble porous carrier. Leukin-
8. Interleukin-1, interleukin-2, interleukin-6 and interleukin-8 in body fluid, characterized in that the body fluid is contacted with an adsorbent for at least one interleukin of
A method for removing at least one interleukin of the interleukins.
の容器外への流出防止手段を備えた容器内に、水不溶性
多孔質担体にlogＰ（Ｐはオクタノール−水系での分配
係数）値が２．５０以上の化合物を固定してなるインタ
ーロイキン−１、インターロイキン２、インターロイキ
ン６およびインターロイキン−８からなるインターロイ
キン類の少なくとも１種のインターロイキンの吸着剤を
充填してなる前記の少なくとも１種のインターロイキン
の吸着器。4. A water-insoluble porous carrier is provided with logP (P is a partition coefficient in an octanol-water system) in a container having a liquid inlet and outlet and equipped with a means for preventing the adsorbent from flowing out of the container. An adsorbent for at least one interleukin of interleukins consisting of interleukin-1, interleukin 2, interleukin 6 and interleukin-8, which is obtained by fixing a compound having a value of 2.50 or more. An adsorber of at least one interleukin as described above.
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