JPH08208644A - New antibiotic substance cremimycin, its production and use - Google Patents
New antibiotic substance cremimycin, its production and useInfo
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- JPH08208644A JPH08208644A JP4143895A JP4143895A JPH08208644A JP H08208644 A JPH08208644 A JP H08208644A JP 4143895 A JP4143895 A JP 4143895A JP 4143895 A JP4143895 A JP 4143895A JP H08208644 A JPH08208644 A JP H08208644A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は抗菌活性及び抗腫瘍活性
を有する新規な抗生物質であるクレミマイシン（Cremim
ycin）に関し、またクレミマイシン(Cremimycin）の製
造法に関する。さらに本発明はクレミマイシンまたはそ
の塩を有効成分とする抗菌剤及び抗腫瘍剤に関する。さ
らにまた、本発明は、クレミマイシンを生産できる特性
を持つ新規な微生物ストレプトミセス ＭＪ６３５−８
６Ｆ５株に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a novel antibiotic, Cremimin, which has antibacterial and antitumor activities.
ycin) and a process for producing Cremimycin. Further, the present invention relates to an antibacterial agent and an antitumor agent containing clemimycin or a salt thereof as an active ingredient. Furthermore, the present invention provides a novel microorganism Streptomyces MJ635-8 having the property of producing clemimycin.
Regarding 6F5 strain.
【０００２】[0002]
【従来の技術】細菌感染症の化学療法において、多剤耐
性菌の出現は重大な問題である。従来知られるまたは使
用されている既知の抗菌性化合物とは、異なる化学構造
の骨格を有し且つ優れた抗菌活性と性質を示す新しい化
合物の発見または創製をすることは常に望まれており、
そのための研究が行われている。また抗腫瘍性物質は、
一般に強い毒性を有するものが多く、その抗腫瘍剤とし
ての使用に当たって大きな制約となっている。そこで、
毒性が低く且つ新規な化学構造を有する抗腫瘍性物質を
発見または創製することが強く望まれており、そのため
の研究が行われている。2. Description of the Related Art The emergence of multidrug-resistant bacteria is a serious problem in chemotherapy for bacterial infections. It is always desired to discover or create a new compound having a skeleton having a different chemical structure from that of a conventionally known or used known antibacterial compound, and exhibiting excellent antibacterial activity and properties,
Research is being conducted for that purpose. The antitumor substance is
Generally, many of them have strong toxicity, which is a great limitation in their use as antitumor agents. Therefore,
It is strongly desired to discover or create an antitumor substance having low toxicity and a novel chemical structure, and research for it is being conducted.
【０００３】[0003]
【発明が解決するべき問題】本発明は、上記の要望に応
えることができる抗菌活性及び抗腫瘍活性を持つ新規な
抗生物質を提供することを目的にするものである。The object of the present invention is to provide a novel antibiotic having antibacterial activity and antitumor activity which can meet the above-mentioned needs.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは有用
な抗生物質を発見すべく研究を行い、その結果、新規な
微生物として、土壌試料からストレプトミセス属に属す
る菌株を分離することに成功し、またこの菌株が新しい
構造骨格を有する抗生物質を産生しいいることを見い出
した。この新規抗生物質を単離することに成功し、そし
てクレミマイシン（Cremimycin）と命名した。更に、こ
の抗生物質がグラム陽性の細菌並びにその薬剤耐性菌
（メチシリン耐性菌等）に抗菌活性を示し、また癌細胞
の増殖に対して抑制効果を示すことを見い出した。さら
に研究を続けクレミマイシンを分析することにより、ク
レミマイシンの化学構造を決定した。そしてクレミマイ
シンが新規化合物であることを確認し、後記の式（Ｉ）
により表せることを知見した。また、後記の式（Ｉ′）
により表せる互変異性体があることを知見した。[Means for Solving the Problems] Therefore, the present inventors conducted research to discover useful antibiotics, and as a result, succeeded in isolating a strain belonging to the genus Streptomyces from a soil sample as a novel microorganism. We have also found that this strain produces antibiotics with a new structural skeleton. This new antibiotic was successfully isolated and was named Cremimycin. Furthermore, they have found that this antibiotic exhibits antibacterial activity against Gram-positive bacteria and drug-resistant bacteria (methicillin-resistant bacteria, etc.) and suppressive effect on the growth of cancer cells. Further studies continued to analyze clemimycin to determine the chemical structure of clemimycin. Then, it was confirmed that clemimycin is a novel compound, and the compound of formula (I)
It was discovered that In addition, the following formula (I ′)
It was found that there are tautomers that can be represented by.
【０００５】しかして、本発明は、ストレプトミセス属
に属する微生物を培養して得られて本発明者らによりク
レミマイシンと命名された新規な抗性物質およびその製
造法を提供するものである。さらに、本発明はクレミマ
イシンまたはその塩を有効成分とする抗菌剤及び抗腫瘍
剤を提供するものである。The present invention, therefore, provides a novel antifungal substance, which was obtained by culturing a microorganism belonging to the genus Streptomyces and named as clemimycin by the present inventors, and a method for producing the same. Furthermore, the present invention provides an antibacterial agent and an antitumor agent containing clemimycin or a salt thereof as an active ingredient.
【０００６】すなわち、第１の本発明によると、次式
（Ｉ） で示される化合物、あるいは次式（Ｉ′） で示される化合物である抗生物質クレミマイシン又はそ
の塩が提供される。That is, according to the first aspect of the present invention, the following equation (I) Or a compound represented by the following formula (I ′) An antibiotic clemimycin or a salt thereof which is a compound represented by
【０００７】本発明のクレミマイシンは弱酸性物質であ
り、その塩としては、第４級アンモニウム塩などの有機
塩基との塩あるいは各種金属との塩、例えばナトリウム
のようなアルカリ金属との塩がある。The clemimycin of the present invention is a weakly acidic substance, and its salts include salts with organic bases such as quaternary ammonium salts or salts with various metals, for example salts with alkali metals such as sodium. .
【０００８】本発明による式（Ｉ）のクレミマイシンの
理化学的性状は、次の通りである。The physicochemical properties of clemimycin of formula (I) according to the present invention are as follows.
【０００９】（１）外 観 無色結晶 （２）分子式 Ｃ35Ｈ53ＮＯ9 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ：正イオンモ
ード） 実験値 632.3785（Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 632.3799 （４）融 点 ２１９〜２２０℃ （５）比旋光度 〔α〕D 23 ＋25.0°（c 0.44, DMSO）。(1) Appearance colorless crystal (2) Molecular formula C 35 H 53 NO 9 (3) High resolution mass spectrometry (HRFABMS: positive ion mode) Experimental value 632.3785 (M + H) + Calculated value 632.3799 (4) Melting point 219 ~ 220 ° C (5) Specific rotation [α] D 23 + 25.0 ° (c 0.44, DMSO).
【００１０】（６）紫外線吸収スペクトル メタノール溶液中で測定した紫外線吸収スペクトルは添
付図面の図１に示す λmax nm（ε）300(42,400)(0.01 N HCl-メタノール
中） λmax nm（ε）305(40,500)(0.01 N NaOH-メタノール
中） （７）赤外線吸収スペクトル ＫＢｒ錠法で測定した赤外線吸収スペクトルは添付図面
の図２に示す。(6) Ultraviolet absorption spectrum The ultraviolet absorption spectrum measured in a methanol solution is shown in FIG. 1 of the attached drawing. Λmax nm (ε) 300 (42,400) (0.01 N HCl-in methanol) λmax nm (ε) 305 ( 40,500) (0.01 N NaOH-methanol) (7) Infrared absorption spectrum The infrared absorption spectrum measured by the KBr tablet method is shown in FIG. 2 of the accompanying drawings.
【００１１】（８）プロトン核磁気共鳴スペクトル ５００ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド中で室温
にて測定したプロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の
図３に示す。(8) Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectrum A proton NMR spectrum measured in deuterated dimethyl sulfoxide at 500 MHz at room temperature is shown in FIG. 3 of the accompanying drawings.
【００１２】（９）炭素１３核磁気共鳴スペクトル １２５ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド中で室温
にて測定した炭素１３ＮＭＲスペクトルは、添付図面の
図４に示す。(9) Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum A carbon-13 NMR spectrum measured at 125 MHz in deuterated dimethylsulfoxide at room temperature is shown in FIG. 4 of the accompanying drawings.
【００１３】（10）溶解性 メタノール又はジメチルスルホキシドに可溶であるが水
に不溶である （11）ＴＬＣ シリカゲル６０Ｆ２５４（メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーにおいて展開溶媒としてクロロホルム−メタ
ノール−酢酸（90：10：1）で展開して測定したときの
Ｒｆ値は０．６３である。(10) Solubility Soluble in methanol or dimethylsulfoxide but insoluble in water (11) Chloroform-methanol-acetic acid (90) as a developing solvent in thin layer chromatography of TLC silica gel 60F254 (manufactured by Merck). The Rf value when developed and measured at 10:10) is 0.63.
【００１４】本発明による新規抗生物質クレミマイシン
（Cremimycin）が前記の式（Ｉ）で示される化学構造を
有する化合物であること、また式（Ｉ′）で示される互
変異性体であることは、プロトンＮＭＲ、炭素１３ＮＭ
Ｒ等の分析を詳細に検討することにより前記の通り決定
された。The novel antibiotic Cremimycin according to the present invention is a compound having the chemical structure represented by the above formula (I), and is a tautomer represented by the formula (I '), Proton NMR, carbon 13NM
It was determined as described above by examining the analysis of R and the like in detail.
【００１５】本発明によるクレミマイシンは後記の生物
学的性質を有する。The clemimycin according to the present invention has the following biological properties.
【００１６】すなわち、クレミマイシン又はその塩は、
薬剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）を含むグラム陽性の
細菌に対して抗菌活性を示す。That is, clemimycin or a salt thereof is
It exhibits antibacterial activity against Gram-positive bacteria including drug-resistant bacteria (methicillin-resistant bacteria, etc.).
【００１７】試験例１ 各種の微生物に対するクレミマイシンの抗菌スペクトル
は日本化学療法学会標準法に基づき、ミュラー・ヒント
ン寒天培地上で倍数希釈法によって測定した。 Test Example 1 The antibacterial spectrum of clemimycin against various microorganisms was measured by the multiple dilution method on the Mueller Hinton agar medium based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy.
【００１８】 [0018]
【００１９】試験例２ 各種の癌細胞を用いて癌細胞の増殖を５０％抑制するク
レミマイシンの濃度をＭＴＴ法〔「Journal of Immunol
ogical Methods」65, 55〜60頁（1983）参照〕で測定し
た。その測定結果を表２に示す。 Test Example 2 Using various types of cancer cells, the concentration of clemimycin that suppresses the growth of cancer cells by 50% was determined by the MTT method ["Journal of Immunol
“Ogical Methods” 65 , 55-60 (1983)]. The measurement results are shown in Table 2.
【００２０】 [0020]
【００２１】以上のように抗生物質クレミマイシンは各
種の癌細胞の増殖に対し抑制効果を示した。As described above, the antibiotic clemimycin exhibited an inhibitory effect on the growth of various cancer cells.
【００２２】試験例３ マウスを使用して式（Ｉ）のクレミマイシンの急性毒性
を試験するにあたって、１０％ジメチルスルホキシドお
よびツィーン８０含有の生理食塩水にクレミマイシンを
溶解し、その溶液を腹腔内に注射し、マウスを１４日間
観察した。その結果、クレミマイシンは１００mg／kgの
投与量で毒性は認められなかった。 Test Example 3 To test the acute toxicity of clemimycin of the formula (I) using mice, clemimycin was dissolved in physiological saline containing 10% dimethyl sulfoxide and Tween 80, and the solution was intraperitoneally injected. Then, the mice were observed for 14 days. As a result, clemimycin showed no toxicity at a dose of 100 mg / kg.
【００２３】さらに、第２の本発明によると、ストレプ
トミセス属に属する前記の式（Ｉ）又は式（Ｉ′）のク
レミマイシンの生産菌を培養し、培養物から、クレミマ
イシンを採取することを特徴とする、式（Ｉ）又は式
（Ｉ′）の抗生物質クレミマイシンの製造法が提供され
る。Furthermore, according to the second aspect of the present invention, the clemimycin-producing bacterium of the above-mentioned formula (I) or formula (I ') belonging to the genus Streptomyces is cultured, and the clemimycin is collected from the culture. And a method for producing the antibiotic clemimycin of formula (I) or formula (I ′).
【００２４】本発明の方法で使用する抗生物質クレミマ
イシンの生産菌は、前述した理化学的性質および生物学
的性質を有する抗生物質を生産する能力を有するもので
あれば、その種を問わず使用でき広範な微生物から選ぶ
ことができる。かかる微生物のうち、抗生物質クレミマ
イシンの生産菌の具体的な好適の一例は、本発明者らに
より平成３年１０月、微生物化学研究所において、神奈
川県横浜市金沢区の土壌より分離された放線菌で、ＭＪ
６３５−８６Ｆ５の菌株番号が付された菌株がある。The antibiotic clemimycin-producing bacterium used in the method of the present invention can be used regardless of its species as long as it has the ability to produce an antibiotic having the above-mentioned physicochemical and biological properties. You can choose from a wide range of microorganisms. Among such microorganisms, a specific preferable example of a bacterium that produces the antibiotic clemimycin is a radiation isolated from the soil of Kanazawa Ward, Yokohama City, Kanagawa Prefecture, in the Institute for Microbial Chemistry in October 1991 by the present inventors. Fungus, MJ
There are strains with strain numbers of 635-86F5.
【００２５】以下に、ＭＪ６３５−８６Ｆ５株の菌学的
諸性質について記載する。 １．形 態 ＭＪ６３５−８６Ｆ５株は、分枝した基生菌糸より直状
の気菌糸を伸長し、まれに２〜５回転のらせん形成が認
められる。成熟した胞子鎖は１０〜５０個の卵円形の胞
子を連鎖する。胞子の大きさは約０．６〜０．８×０．
５〜１．０ミクロンで、その表面は平滑である。基生菌
糸の分断やジグザグ状の菌糸が観察される。輪生枝およ
び胞子のうは認められない。The mycological properties of the MJ635-86F5 strain are described below. 1. Form MJ635-86F5 strain extends straight aerial hyphae from branched basal hyphae, and rarely forms helixes of 2 to 5 turns. The mature spore chain links 10-50 oval spores. The size of spores is about 0.6 to 0.8 × 0.
From 5 to 1.0 micron, the surface is smooth. Fragmentation of basal hyphae and zigzag hyphae are observed. No limbus or sporangia are observed.
【００２６】２．各種培地における生育状態 色の記載について〔 〕内に示す色の標準は、コンティ
ナー・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハ
ーモニー・マニュアル(Container Corporationof Ameri
caのColor Harmony Manual）を用いた。 （１）シュクロース・硝酸塩寒天培地（２７℃培養） 無色の発育上に、灰白〔2 cb, Ivory Tint〕の気菌糸を
うっすらと着生し、溶解性色素は認められない。 （２）グルコース・アスパラギン寒天培地（２７℃培
養） 黄味灰〔2 ba, Pearl〜2 ca, Lt Ivory〕の発育上に、
灰白〔2 dc, Natural〕〜明るい茶灰〔2 ig, Slate Ta
n〕の気菌糸をうっすらと着生し、溶解性色素は認めら
れない。 （３）グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ−培
地５、２７℃培養） 貧弱な無色の発育上に、灰白〔2 cb, Ivory Tint〜2dc,
Natural〕の気菌糸をうっすらと着生し、溶解性色素は
認められない。 （４）スターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４、２
７℃培養） 無色の発育上に、茶白〔3 dc, Natural〕の気菌糸をう
っすらと着生し、溶解性色素は認められない。2. Regarding the state of growth in various media About the color standards shown in [], the Color Harmony Manual of the Container Corporation of America (Container Corporation of Ameri
Color Harmony Manual from ca) was used. (1) Sucrose / nitrate agar medium (27 ° C. culture) On the colorless growth, aerial hyphae of grey-white [2 cb, Ivory Tint] grow slightly, and no soluble pigment is observed. (2) Glucose-asparagine agar medium (27 ° C culture) For the development of yellowish ash [2 ba, Pearl ~ 2 ca, Lt Ivory],
Gray-white (2 dc, Natural) to light brown ash (2 ig, Slate Ta)
The aerial hyphae of [n] slightly settled, and no soluble pigment was observed. (3) Glycerin / asparagine agar medium (ISP-medium 5, 27 ° C. culture) Gray white [2 cb, Ivory Tint-2dc,
Natural] aerial hyphae grow slightly, and no soluble pigment is observed. (4) Starch / inorganic salt agar medium (ISP-medium 4, 2
Cultivation at 7 ° C) On the colorless development, brown-white [3 dc, Natural] aerial mycelium grows faintly and no soluble pigment is observed.
【００２７】（５）チロシン寒天培地（ＩＳＰ−培地
７、２７℃培養） 無色の発育上に、茶白〔3 dc, Natural〕〜明るい茶灰
〔3 ig, Beige Brown〕の気菌糸をうっすらと着生し、
溶解性色素は認められない。 （６）栄養寒天培地（２７℃培養） 発育はうす黄〔2 ea, Lt Wheat〜2 gc, Bamboo〕、気菌
糸は着生せず、溶解性色素は認められない。 （７）イースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ−培地２、２７
℃培養） うす黄〔2 ea, Lt Wheat〜2 gc, Bamboo〕の発育上に、
灰〔3 fe, Silver Gray〜3 ih, Beige Gray〕の気菌糸
を着生し、溶解性色素は認められない。 （８）オートミール寒天培地（ＩＳＰ−培地３、２７℃
培養） 無色の発育上に、明るい茶灰〔3 ec, Bisque〜3 ig, Be
ige Brown〕の気菌糸をうっすらと着生し、溶解性色素
は認められない。 （９）スターチ寒天培地（２７℃培養） 貧弱な無色の発育上に、灰白〔2 dc, Natural〕の気菌
糸をうっすらと着生し、溶解性色素は認められない。(5) Tyrosine agar medium (ISP-medium 7, 27 ° C. culture) An aerial mycelium of brown-white [3 dc, Natural] to bright brown ash [3 ig, Beige Brown] was slightly grown on colorless growth. Have settled,
No soluble dye is found. (6) Nutrient agar medium (27 ° C culture) Growth is pale yellow [2 ea, Lt Wheat to 2 gc, Bamboo], aerial hyphae do not grow, and soluble pigments are not observed. (7) Yeast-malt agar medium (ISP-medium 2, 27
(° C culture) To develop light yellow (2 ea, Lt Wheat ~ 2 gc, Bamboo),
The aerial hyphae of ash [3 fe, Silver Gray to 3 ih, Beige Gray] are settled and no soluble pigment is observed. (8) Oatmeal agar medium (ISP-medium 3, 27 ° C)
(Culture) Light brown ash [3 ec, Bisque ~ 3 ig, Be
ige Brown] aerial hyphae are slightly attached and no soluble pigment is observed. (9) Starch agar medium (27 ° C. culture) On the poorly colorless growth, aerial hyphae of gray [2 dc, Natural] are slightly attached and no soluble pigment is observed.
【００２８】３．生理的性質 （１）生育温度範囲 グルコース・アスパラギン寒天培地（グルコース １．
０％、アスパラギン０．０５％、リン酸二カリウム
０．０５％、ひも寒天 ３．５％、ｐＨ７．０）を用
い、１０℃、２０℃、２４℃、２７℃、３０℃、３７
℃、５０℃の各温度で試験した結果、１０℃、５０℃を
除き、そのいずれの温度でも生育する。生育至適温度は
２７℃〜３０℃付近と思われる。 （２）スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培
地、ＩＳＰ−培地４及びスターチ寒天培地、いずれも２
７℃培養） 陰性である。 （３）メラニン様色素の生成（トリプトン・イースト・
ブロス、ＩＳＰ−培地１；ペプトン・イースト・鉄寒天
培地、ＩＳＰ−培地６；チロシン寒天培地、ＩＳＰ−培
地７；いずれも２７℃培養） いずれの培地でも陰性である。3. Physiological properties (1) Growth temperature range Glucose / asparagine agar medium (glucose 1.
0%, asparagine 0.05%, dipotassium phosphate
0.05%, string agar 3.5%, pH 7.0), 10 ° C, 20 ° C, 24 ° C, 27 ° C, 30 ° C, 37
As a result of testing at each temperature of ° C and 50 ° C, it grows at any temperature except 10 ° C and 50 ° C. The optimum temperature for growth seems to be around 27 ° C to 30 ° C. (2) Starch hydrolysis (starch / inorganic salt agar, ISP-medium 4 and starch agar, both 2
7 ° C culture) Negative. (3) Formation of melanin-like pigment (tryptone, yeast,
Broth, ISP-medium 1; peptone yeast iron agar medium, ISP-medium 6; tyrosine agar medium, ISP-medium 7; both cultures at 27 ° C) Both media are negative.
【００２９】（４）炭素源の利用性（プリドハム・ゴド
リーブ寒天培地、ＩＳＰ−培地９、２７℃培養） Ｄ−グルコース、Ｄ−キシロースを利用して発育し、ラ
ムノースはおそらく利用すると思われる。シュクロー
ス、イノシトール、ラフィノース、Ｄ−マンニトールは
利用しない。Ｌ−アラビノース、Ｄ−フラクトースの利
用は判然としない。 （５）硝酸塩の還元反応（０．１％硝酸カリウム含有ペ
プトン水、ＩＳＰ−培地８、２７℃培養） 陽性である。(4) Utilization of carbon source (Pridham-Godlieve agar medium, ISP-medium 9, 27 ° C. culture) It grows using D-glucose and D-xylose, and rhamnose is probably used. Sucrose, inositol, raffinose and D-mannitol are not used. The use of L-arabinose and D-fructose is unclear. (5) Nitrate reduction reaction (0.1% potassium nitrate-containing peptone water, ISP-medium 8, 27 ° C. culture) Positive.
【００３０】以上の性状を要約すると、ＭＪ６３５−８
６Ｆ５株は、分枝した基生菌糸より直状の気菌糸を伸長
し、まれに２〜５回転のらせんを形成する。成熟した胞
子鎖には１０〜５０個の卵円形の胞子を連鎖し、その表
面は平滑である。種々の培地で、無色〜うす黄の発育上
に、灰白〜明るい茶灰の気菌糸をうっすらと着生し、溶
解性色素は認められない。生育至適温度は２７〜３０℃
付近である。メラニン様色素の生成及びスターチの水解
性は陰性である。なお、細胞壁に含まれる２，６−ジア
ミノピメリン酸はＬＬ−型であり、主要なメナキノンは
ＭＫ−９（Ｈ６）及びＭＫ−９（Ｈ８）であった。In summary of the above properties, MJ635-8
The 6F5 strain extends straight aerial hyphae from branched basal hyphae, and rarely forms a helix of 2 to 5 turns. The mature spore chain is linked with 10 to 50 oval spores and its surface is smooth. On various mediums, colorless to pale yellow growth was observed, and aerial mycelia of gray to light brown ash were faintly attached, and no soluble pigment was observed. Optimum growth temperature is 27-30 ° C
It is in the vicinity. The formation of melanin-like pigment and the hydrolyzability of starch are negative. The 2,6-diaminopimelic acid contained in the cell wall was LL-type, and the major menaquinones were MK-9 (H6) and MK-9 (H8).
【００３１】これらの性状により、ＭＪ６３５−８６Ｆ
５株はストレプトミセス（Streptom yces）属に属すると
考えられる。近縁の既知菌種を検索すると、ストレプト
ミセス・プリカツス（Streptomyces plicatus)〔文献
１, Shirling、E. B. and D. Gottlieb, 「Internation
al Journal of Systematic Bacteriology」19巻, 462頁
(1969年); 文献２, Skerman, V. B. D., V. McGowan, a
nd P. H. A. Sneath, 「International Journal of Syst
ematic Bacteriology」30巻, 396頁 (1980年)],ストレ
プトミセス・オリヴァセウス（Streptomyces olivaceu
s)[文献１, Shirling、E. B. and D. Gottlieb, 「Inte
rnational Journal of Systematic Bacteriology」18
巻, 154頁 (1968年); 文献２, Skerman, V. B. D., V.
McGowan, andP. H. A. Sneath, 「International Journa
l of Systematic Bacteriology」30巻, 396頁 (1980
年)], ストレプトミセス・エクスフォリアツス（Strept
omyces exfoliatus)[文献１, Shirling、E. B. and D. G
ottlieb, 「International Journal of Systematic Bac
teriology」18巻, 108頁 (1968年); 文献２, Skerman,
V. B. D., V. McGowan, and P. H. A. Sneath, 「Intern
ational Journal of Systematic Bacteriology」30巻,
380頁 (1980年)] 及びストレプトミセス・ハイドロゲナ
ンス（Streptomyces hydrogenans)〔文献１, Shirlin
g、E. B. and D. Gottlieb, 「International Journal
of Systematic Bacteriology」22巻, 307頁(1972年);
文献２, Skerman, V. B. D., V. McGowan, and P. H.
A. Sneath, 「International Journal of Systematic Ba
cteriology」30巻, 388頁 (1980年)]があげられた。そ
こで上記４種の当研究所保存菌株とＭＪ６３５−８６Ｆ
５株とを実地に比較検討する予定である。現時点では、
ＭＪ６３５−８６Ｆ５株をストレプトミセス・エスピー
（Streptomyces sp.) ＭＪ６３５−８６Ｆ５とする。Due to these properties, MJ635-86F
The 5 strains are considered to belong to the genus Streptom yces . Searching for closely related known strains, Streptomyces plicatus [Reference 1, Shirling, EB and D. Gottlieb, "Internation
al Journal of Systematic Bacteriology '' 19: 462.
(1969); Reference 2, Skerman, VBD, V. McGowan, a
nd PHA Sneath, `` International Journal of Syst
ematic Bacteriology "Vol. 30, 396 (1980)], Streptomyces olivaceu
s ) [Reference 1, Shirling, EB and D. Gottlieb, "Inte
rnational Journal of Systematic Bacteriology '' 18
Volume, 154 (1968); Reference 2, Skerman, VBD, V.
McGowan, and P. HA Sneath, `` International Journa
l of Systematic Bacteriology, 30, 396 (1980
)], Streptomyces exfoliatus ( Strept
omyces exfoliatus ) [Reference 1, Shirling, EB and D. G
ottlieb, `` International Journal of Systematic Bac
teriology "18, p. 108 (1968); Reference 2, Skerman,
VBD, V. McGowan, and PHA Sneath, `` Intern
ational Journal of Systematic Bacteriology '' Volume 30,
380 (1980)] and Streptomyces hydrogenans [Reference 1, Shirlin
g, EB and D. Gottlieb, `` International Journal
of Systematic Bacteriology, Vol. 22, 307 (1972);
Reference 2, Skerman, VBD, V. McGowan, and PH
A. Sneath, `` International Journal of Systematic Ba
Cteriology ”, Volume 30, 388 (1980)]. Therefore, the above-mentioned 4 strains preserved by this institute and MJ635-86F
We plan to compare the five stocks in practice. At the moment,
The MJ635-86F5 strain is referred to as Streptomyces sp. MJ635-86F5.
【００３２】なお、ＭＪ６３５−８６Ｆ５株を工業技術
院生命工学工業技術研究所に寄託申請し、平成６年１２
月９日、ＦＥＲＭ Ｐ−１４６９６として受託された。[0032] The MJ635-86F5 strain was applied for deposit at the Institute of Biotechnology, Institute of Industrial Science and Technology, and
It was accepted as FERM P-14696 on 9th of March.
【００３３】第２の本発明の方法においては、抗生物質
クレミマイシンの製造は次の通り行われる。In the second method of the present invention, the antibiotic clemimycin is produced as follows.
【００３４】すなわち、抗生物質クレミマイシンの製造
は、クレミマイシン生産菌を栄養培地中に接種して、培
養することによって行われ、抗生物質クレミマイシンを
含む培養物が得られる。このような目的に用いる栄養培
地としては、放線菌の使用しうるものが使用される。栄
養源として、例えば市販されているポリペプトン、酵母
エキス、肉エキス、コーン・スティープ・リカー、硫酸
アンモニウム等の窒素源が使用でき、また、グリセリ
ン、でん粉、グルコース、ガラクトース、デキストリ
ン、トーストソーヤ等の炭水化物あるいは脂肪などの炭
素源が使用できる。さらに食塩、炭酸カルシウム等の無
機塩を添加して使用できる。その他必要に応じて微量の
金属塩を添加することができる。これらのものは、抗生
物質クレミマイシン生産菌が利用し、抗生物質クレミマ
イシンの生産に役に立つものであればよく、公知の放線
菌の培養材料はすべて用いることができる。That is, the production of the antibiotic clemimycin is carried out by inoculating a nutrient medium with a clemimycin-producing bacterium and culturing, whereby a culture containing the antibiotic clemimycin is obtained. As the nutrient medium used for such a purpose, those usable by actinomycetes are used. As a nutritional source, for example, commercially available polypeptone, yeast extract, meat extract, corn steep liquor, nitrogen sources such as ammonium sulfate can be used, and glycerin, starch, glucose, galactose, dextrin, carbohydrates such as toast soya or the like. Carbon sources such as fat can be used. Further, inorganic salts such as salt and calcium carbonate can be added and used. In addition, a trace amount of metal salt can be added if necessary. Any of these may be used as long as it can be utilized by the antibiotic clemimycin-producing bacterium and is useful for the production of the antibiotic clemimycin, and all known actinomycete culture materials can be used.
【００３５】クレミマイシン生産菌としては、ストレプ
トミセス属に属して抗生物質クレミマイシンの生産能を
有する微生物が使用される。具体的には、本発明者らの
分離したストレプトミセス ＭＪ６３５−８６Ｆ５株が
抗生物質クレミマイシンを生産することが本発明者らに
よって明らかにされているが、その他のクレミマイシン
生産菌株については、抗生物質生産菌の単離の常法によ
って自然界より分離することが可能である。また、スト
レプトミセス ＭＪ６３５−８６Ｆ５株を含めて、抗生
物質クレミマイシンの生産菌を放射線照射その変異処理
に付して、抗生物質クレミマイシンの生産能を高める余
地も残っている。さらに遺伝子工学的手法によって抗生
物質クレミマイシンの生産も可能である。As the clemimycin-producing bacterium, a microorganism belonging to the genus Streptomyces and capable of producing the antibiotic clemimycin is used. Specifically, it was revealed by the present inventors that the Streptomyces MJ635-86F5 strain isolated by the present inventors produces the antibiotic clemimycin, but regarding other clemimycin-producing strains, the antibiotic production was performed. It can be isolated from the natural world by a conventional method for isolation of bacteria. In addition, there is still room for improving the productivity of the antibiotic clemimycin by subjecting the bacteria producing the antibiotic clemimycin, including Streptomyces MJ635-86F5 strain, to irradiation and mutation treatment thereof. Furthermore, the antibiotic clemimycin can be produced by genetic engineering techniques.
【００３６】抗生物質クレミマイシンの製造に当って
は、好ましくは、ストレプトミセス属に属する抗生物質
クレミマイシン生産菌を適当な培地で振とうしながら好
気的に培養し、その培養液から目的のクレミマイシンを
採取することによって製造することができる。培養温度
は、抗生物質クレミマイシン生産菌の発育が実質的に阻
害されずにこの物質を生産しうる範囲であれば、特に制
約されるものではなく、使用する生産菌に応じて選択で
きるが、好ましくは、２５〜３０℃の範囲内の温度を挙
げることができる。特に２７℃で培養するのが好まし
い。In the production of the antibiotic clemimycin, preferably, the antibiotic clemimycin-producing bacteria belonging to the genus Streptomyces are cultivated aerobically while shaking in an appropriate medium, and the target clemimycin is obtained from the culture solution. It can be manufactured by collecting. The culture temperature is not particularly limited as long as it is a range that can produce this substance without substantially inhibiting the growth of the antibiotic clemimycin-producing bacterium, and it can be selected according to the producing bacterium used, but is preferable. Can include temperatures in the range of 25-30 ° C. It is particularly preferable to culture at 27 ° C.
【００３７】クレミマイシン生産のための種母として
は、寒天培地上、ＭＪ６３５−８６Ｆ５株の斜面培養か
ら得た生育物を使用する。このＭＪ６３５−８６Ｆ５株
の生育は通常５ないし１０日で最高に達するが、一般に
充分な抗菌活性が培地に付与されるまで続ける。この培
養液中のクレミマイシンの力価の経時変化は、スタフィ
ロコッカス・アウレウス スミスあるいはバチルス・ス
テアロサーモフィルスを被検菌とする円筒平板法により
測定できる。As a seed mother for the production of clemimycin, a growth product obtained by slant culture of the MJ635-86F5 strain on an agar medium is used. Growth of this MJ635-86F5 strain usually reaches a maximum in 5 to 10 days, but generally continues until sufficient antibacterial activity is imparted to the medium. The change with time of the titer of clemimycin in the culture can be measured by a cylindrical plate method using Staphylococcus aureus Smith or Bacillus stearothermophilus as a test bacterium.
【００３８】第２の本発明の方法においては、上記のよ
うにして得られた培養物からクレミマイシンを採取する
が、採取法としては微生物の生産する代謝物を採取する
のに用いられる手段を適宜利用することからなる。例え
ば、水と混ざらない有機溶媒による抽出の手段、各種吸
着剤に対する吸着親和性の差を利用する手段、ゲルろ
過、向流分配を利用したクロマトグラフィー等を単独ま
たは組み合わせて利用しクレミマイシンを採取できる。
また、分離した菌体からは、適当な有機溶媒を用いた溶
媒抽出法や菌体破砕による溶出法により菌体から抽出し
上記と同様に単離精製して採取することができる。かく
して、前記した抗生物質クレミマイシンが得られる。[0038] In the second method of the present invention, clemimycin is collected from the culture obtained as described above, and the method used for collecting metabolites produced by microorganisms is appropriately selected. It consists of using. For example, clemimycin can be collected by using, alone or in combination, means for extraction with an organic solvent immiscible with water, means for utilizing a difference in adsorption affinity for various adsorbents, gel filtration, chromatography using countercurrent distribution, etc. .
Further, the separated bacterial cells can be extracted from the bacterial cells by a solvent extraction method using an appropriate organic solvent or an elution method by disrupting the bacterial cells, and isolated and purified in the same manner as above to collect. Thus, the above-mentioned antibiotic clemimycin is obtained.
【００３９】さらに、第３の本発明では、式（Ｉ）又は
式（Ｉ′）のクレミマイシン又はその塩を有効成分とす
る抗菌剤が提供される。Further, the third invention provides an antibacterial agent containing clemimycin of formula (I) or formula (I ') or a salt thereof as an active ingredient.
【００４０】また、第４の本発明においては、式（Ｉ）
又は式（Ｉ′）のクレミマイシン又はその塩を有効成分
とする抗腫瘍剤が提供される。In the fourth aspect of the present invention, the formula (I)
Alternatively, an antitumor agent containing clemimycin of the formula (I ′) or a salt thereof as an active ingredient is provided.
【００４１】この抗菌剤または抗腫瘍剤においては、有
効成分化合物は製薬学的に許容できる常用の固体または
液体担体、例えばエタノール、水、でん粉等と混和した
形の組成物であることができる。In this antibacterial agent or antitumor agent, the active ingredient compound may be a composition in a form mixed with a conventional pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier such as ethanol, water, starch and the like.
【００４２】また、第５の本発明では、新規な微生物と
して、前記の式（Ｉ）のクレミマイシン（Cremimycin）
を生産する特性を持つストレプトミセス ＭＪ６３５−
８６Ｆ５株が提供される。Further, in the fifth aspect of the present invention, as a novel microorganism, the above-mentioned formula (I) of clemimycin is used.
Streptomyces MJ635-having the characteristics of producing
The 86F5 strain is provided.
【００４３】以下に実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。The present invention will be described in more detail below with reference to examples.
【００４４】実施例１ 抗生物質クレミマイシンの製造 寒天斜面培地に培養したストレプトミセス ＭＪ６３５
−８６Ｆ５株（ＦＥＲＭ Ｐ−１４６９６）をガラクト
ース２％、デキストリン２％、バクトソイトン１％、コ
ーンスティープリカー０．５％、グリセロール１％、硫
酸アンモニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２％を含
む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５０
０ml容）に１１０mlずつ分注し、常法により１２０℃で
２０分滅菌したものに接種し、その後３０℃で３日間回
転振とう培養した。これにより種母培養液を得た。この
種母培養液を、グルコース５％、トーストソーヤ１％、
ポリペプトン０．４％、酵母エキス０．１％、肉エキス
０．４％、食塩０．２５％、炭酸カルシウム０．５％を
含む液体培地を三角フラスコ（５００ml容）に１１０ml
ずつ分注し、滅菌した液体培地３リットル（ｐＨ７．４
に調整）に２％量を接種し、２７℃で５日間回転振とう
培養した。 Example 1 Production of the antibiotic clemimycin Streptomyces MJ635 cultivated on an agar slant medium.
-86F5 strain (FERM P-14696) liquid medium containing galactose 2%, dextrin 2%, bactosoyton 1%, corn steep liquor 0.5%, glycerol 1%, ammonium sulfate 0.2%, calcium carbonate 0.2%. (Adjust to pH 7.4) Erlenmeyer flask (50
0 ml) was dispensed in 110 ml aliquots, inoculated into a sterilized product at 120 ° C. for 20 minutes by a conventional method, and then cultivated with rotary shaking at 30 ° C. for 3 days. As a result, a seed culture medium was obtained. Using this seed culture medium, glucose 5%, toast soya 1%,
Liquid medium containing 0.4% of polypeptone, 0.1% of yeast extract, 0.4% of meat extract, 0.25% of salt and 0.5% of calcium carbonate was added to an Erlenmeyer flask (500 ml volume) of 110 ml.
3 liters of sterilized liquid medium (pH 7.4)
2%) was inoculated and cultivated at 27 ° C for 5 days with rotary shaking.
【００４５】このようにして得られた培養液を遠心分離
して菌体を分離した。この培養ろ液は、酢酸エチル２．
７リットルでクレミマイシンを抽出し、酢酸エチル層を
分配した。また菌体には７５０mlのメタノールを加え、
十分に撹拌した後ろ過した。このメタノール溶液は、減
圧下で濃縮した後、酢酸エチル５００mlでクレミマイシ
ンを抽出し、培養ろ液由来の酢酸エチル抽出液とあわせ
て無水硫酸ナトリウムで脱水した。この抽出液を減圧下
で濃縮し、クレミマイシンを含む残留物を得た。得られ
たクレミマイシンを含む残留物に少量のメタノールを加
えると、クレミマイシンが９．４mg析出した。析出した
クレミマイシンは、メタノール溶液中で結晶化し、４．
７mgの結晶としてクレミマイシンを得た。The culture broth thus obtained was centrifuged to separate the cells. This culture filtrate contains ethyl acetate 2.
Clemimycin was extracted with 7 liters and the ethyl acetate layer was partitioned. Add 750 ml of methanol to the cells,
After sufficiently stirring, it was filtered. After concentrating this methanol solution under reduced pressure, clemimycin was extracted with 500 ml of ethyl acetate, and the extract was combined with the ethyl acetate extract derived from the culture filtrate and dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a residue containing clemimycin. When a small amount of methanol was added to the obtained residue containing clemimycin, 9.4 mg of clemimycin was deposited. 3. The precipitated clemimycin crystallizes in a methanol solution, and
Clemimycin was obtained as 7 mg of crystals.
【００４６】実施例２ 抗生物質クレミマイシンの製造 寒天斜面培地に培養したストレプトミセス ＭＪ６３５
−８６Ｆ５株（ＦＥＲＭ Ｐ−１４６９６）をガラクト
ース２％、デキストリン２％、バクトソイトン１％、コ
ーンスティープリカー０．５％、グリセロール１％、硫
酸アンモニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２％を含
む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５０
０ml容）に１１０mlずつ分注し、常法により１２０℃で
２０分滅菌したものに接種し、その後３０℃で３日間回
転振とう培養した。これにより種母培養液を得た。この
種母培養液を、グルコース５％、トーストソーヤ１％、
ポリペプトン０．４％、酵母エキス０．１％、肉エキス
０．４％、食塩０．２５％、炭酸カルシウム０．５％を
含む液体培地を三角フラスコ（５００ml容）に１１０ml
ずつ分注し、滅菌した液体培地５リットル（ｐＨ７．４
に調整）に２％量を接種し、２７℃で１０日間回転振と
う培養した。 Example 2 Production of the antibiotic clemimycin Streptomyces MJ635 cultivated on an agar slant medium.
-86F5 strain (FERM P-14696) liquid medium containing galactose 2%, dextrin 2%, bactosoyton 1%, corn steep liquor 0.5%, glycerol 1%, ammonium sulfate 0.2%, calcium carbonate 0.2%. (Adjust to pH 7.4) Erlenmeyer flask (50
0 ml) was dispensed in 110 ml aliquots, inoculated into a sterilized product at 120 ° C. for 20 minutes by a conventional method, and then cultivated with rotary shaking at 30 ° C. for 3 days. As a result, a seed culture medium was obtained. Using this seed culture medium, glucose 5%, toast soya 1%,
Liquid medium containing 0.4% of polypeptone, 0.1% of yeast extract, 0.4% of meat extract, 0.25% of salt and 0.5% of calcium carbonate was added to an Erlenmeyer flask (500 ml volume) of 110 ml.
5 liters of sterilized liquid medium (pH 7.4)
2%) was inoculated and cultured at 27 ° C. for 10 days with rotary shaking.
【００４７】このようにして得られた培養液を遠心分離
して菌体を分離した。この培養ろ液は、酢酸エチル６リ
ットルで２回クレミマイシンを抽出し、約１２リットル
の酢酸エチル層を分配した。この酢酸エチル抽出液は、
アルカリ性水溶液で洗浄し、さらに酸性水溶液で洗浄
し、十分量の水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱
水した。この抽出液を減圧下で濃縮し、クレミマイシン
を含む残留物を４４４ｇ得た。また菌体には１リットル
のメタノールを加え、十分撹拌した後ろ過した。このメ
タノール溶液は、減圧下でメタノールを溜去し約１００
mlに濃縮し、クロロホルムとメタノール（４：１）の混
合溶媒１リットルでクレミマイシンを抽出した。クレミ
マイシンを含む下層を分配した後、アルカリ性水溶液で
洗浄し、さらに酸性水溶液で洗浄し、十分量の水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。この抽出液を
減圧下で濃縮し、クレミマイシンを含む残留物を５２３
mg得た。培養液及び菌体より得られたクレミマイシンを
含む残留物を合わせ、少量のメタノールを加えると、ク
レミマイシンが、約１７９mg析出した。析出したクレミ
マイシンは、十分量のメタノール溶液で溶解した後ヘキ
サンを加え分配した。クレミマイシンを含む下層を分配
した。この溶液を減圧濃縮し、少量のメタノールを加え
析出させることにより、乳白色パウダー状のクレミマイ
シン７７．８mgを得ることができた。The culture solution thus obtained was centrifuged to separate the cells. This culture filtrate was extracted twice with 6 liters of ethyl acetate to extract clemimycin, and about 12 liters of ethyl acetate layer was distributed. This ethyl acetate extract is
It was washed with an alkaline aqueous solution, further washed with an acidic aqueous solution, washed with a sufficient amount of water, and then dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The extract was concentrated under reduced pressure to obtain 444 g of a residue containing clemimycin. In addition, 1 liter of methanol was added to the cells, and the mixture was thoroughly stirred and then filtered. This methanol solution distills off methanol under reduced pressure to give about 100
The mixture was concentrated to ml, and clemimycin was extracted with 1 liter of a mixed solvent of chloroform and methanol (4: 1). The lower layer containing clemimycin was distributed, washed with an alkaline aqueous solution, further washed with an acidic aqueous solution, washed with a sufficient amount of water, and then dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The extract was concentrated under reduced pressure and the residue containing clemimycin was removed at 523
mg was obtained. When the residue containing the clemimycin obtained from the culture solution and the bacterial cells was combined and a small amount of methanol was added, about 179 mg of clemimycin was deposited. The precipitated clemimycin was dissolved in a sufficient amount of a methanol solution, and then hexane was added for distribution. The lower layer containing clemimycin was partitioned. The solution was concentrated under reduced pressure, and a small amount of methanol was added to cause precipitation to give 77.8 mg of milky white powder-like clemimycin.
【図１】図１はクレミマイシンのメタノール溶液中の紫
外線吸収スペクトルである。FIG. 1 is an ultraviolet absorption spectrum of clemimycin in a methanol solution.
【図２】図２はクレミマイシンのＫＢｒ錠剤法で測定し
た赤外線吸収スペクトルである。FIG. 2 is an infrared absorption spectrum of clemimycin measured by the KBr tablet method.
【図３】図３はクレミマイシンの重ジメチルスルホキシ
ド溶液中にて室温で測定した５００ＭＨｚにおけるプロ
トン核磁気共鳴スペクトルである。FIG. 3 is a proton nuclear magnetic resonance spectrum at 500 MHz measured in a solution of clemimycin in heavy dimethyl sulfoxide at room temperature.
【図４】図４はクレミマイシンの重ジメチルスルホキシ
ド溶液中にて室温で測定した１２５ＭＨｚにおける炭素
１３核磁気共鳴スペクトルである。FIG. 4 is a carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum at 125 MHz measured in a solution of clemimycin in heavy dimethyl sulfoxide at room temperature.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 澤 竜一 神奈川県綾瀬市綾西四丁目６番７号 (72)発明者 長縄 博 東京都大田区田園調布本町３番17号 (72)発明者 澤 力 神奈川県綾瀬市綾西四丁目６番７号 (72)発明者 濱田 雅 東京都新宿区内藤町１番地26 秀和レジデ ンス405号─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Internal reference number FI technical display location C12R 1: 465) (72) Inventor Ryuichi Sawa 4-6-7 Ayanishi, Ayase City, Kanagawa Prefecture (72 ) Inventor Hiroshi Naganawa 3-17, Denenchofuhonmachi, Ota-ku, Tokyo (72) Inventor Sawa Riki 4-6-7 Ayanishi, Ayase City, Kanagawa Prefecture (72) Inventor Masa Hamada 26-1, Naito-cho, Shinjuku-ku, Tokyo Shuwa Residence No.405
Claims (5)
の塩。1. The following formula (I) Or a compound represented by the following formula (I ′) An antibiotic, clemimycin, or a salt thereof which is a compound represented by:
記載の式（Ｉ）又は式（Ｉ′）のクレミマイシンの生産
菌を培養し、培養物からクレミマイシンを採取すること
を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）又は式
（Ｉ′）で示される抗生物質クレマイシンの製造法。2. A method of culturing a clemimycin-producing bacterium of formula (I) or formula (I ′) according to claim 1, which belongs to the genus Streptomyces, and collecting clemimycin from the culture. A method for producing the antibiotic cremycin represented by the formula (I) or the formula (I ′) according to 1.
（Ｉ′）で示される抗生物質クレミマイシンまたはその
塩を有効成分とする抗菌剤。3. An antibacterial agent containing the antibiotic clemimycin represented by the formula (I) or the formula (I ′) according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient.
（Ｉ′）で示される抗生物質クレミマイシンまたはその
塩を有効成分とする抗腫瘍剤。4. An antitumor agent comprising the antibiotic clemimycin represented by formula (I) or formula (I ′) according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient.
（Ｉ′）で示される抗生物質クレミマイシンを生産する
特性を持つストレプトミセス ＭＪ６３５−８６Ｆ５
株。5. Streptomyces MJ635-86F5 having the property of producing the antibiotic clemimycin represented by formula (I) or formula (I ′) according to claim 1.
stock.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4143895A JPH08208644A (en) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | New antibiotic substance cremimycin, its production and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4143895A JPH08208644A (en) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | New antibiotic substance cremimycin, its production and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208644A true JPH08208644A (en) | 1996-08-13 |
Family
ID=12608391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4143895A Pending JPH08208644A (en) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | New antibiotic substance cremimycin, its production and use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08208644A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014093960A (en) * | 2012-11-08 | 2014-05-22 | Kao Corp | Method for producing microbial fermentation product |
-
1995
- 1995-02-07 JP JP4143895A patent/JPH08208644A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014093960A (en) * | 2012-11-08 | 2014-05-22 | Kao Corp | Method for producing microbial fermentation product |
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