JPH0820584A

JPH0820584A - イミダゾール誘導体及びその用途

Info

Publication number: JPH0820584A
Application number: JP15246394A
Authority: JP
Inventors: Hidefumi Yukimasa; 秀文行正; Masafumi Nakao; 雅文中尾
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-07-04
Filing date: 1994-07-04
Publication date: 1996-01-23

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ'）：【化１】〔式中、Ａ'はイミダゾール環上に少なくとも１つのニ
トロ基を有する縮合イミダゾリル基を、Ｘは酸素原子又
は硫黄原子を、Ｂは縮合環を形成していてもよい５又は
６員複素環基を、ｍ及びｎはそれぞれ０〜４の整数を示
す〕で表されるイミダゾール誘導体又はその塩、及び式
（Ｉ）：【化２】〔式中、Ａはイミダゾール環上に少なくとも１つのニト
ロ基を有するイミダゾール−１−イル又は縮合イミダゾ
リル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕で表さ
れるイミダゾール誘導体又はその医薬的に許容される塩
を含有してなる抗菌剤及び抗潰瘍剤。【効果】本発明の化合物は、特にヘリコバクター・ピ
ロリに代表されるヘリコバクター属菌に起因する各種消
化器系統の疾患及び潰瘍の予防又は治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はイミダゾール誘導体に関
する。より詳細には、本発明は、優れた抗菌活性、特に
ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori）のよう
なヘリコバクター属菌に対する強い抗菌活性を有するイ
ミダゾール誘導体及びそれを含有してなる抗菌剤及び抗
潰瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】潰瘍治
療剤としては、制酸剤、抗コリン剤、抗ガストリン剤、
消化管ホルモン剤、抗ペプシン剤、ヒスタミンＨ₂受容
体拮抗剤、組織修復剤、粘膜保護剤、微小循環改善剤、
プロトンポンプ阻害剤等が開発されてきた。特に、これ
ら潰瘍治療剤の中で、強力な酸分泌抑制作用を有してい
るヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤及びプロトンポンプ阻害
剤の開発によって、潰瘍の治療は容易になった。

【０００３】しかしながら、これら潰瘍治療剤は、投薬
を中止した後の漬瘍再発率が高く、それが現在解決すべ
き大きな問題として残されている。ヘリコバクター・ピ
ロリは、ヘリコバクター(Helicobacter)属に属するグラ
ム陰性の微好気性細菌であり、胃炎、十二指腸潰瘍、胃
潰瘍等の再発の大きな原因となる可能性が示唆されてい
る。

【０００４】このヘリコバクター・ピロリに起因する各
種疾患の治療には、現在、ビスマス製剤と抗生物質の二
剤併用や、ビスマス製剤、メトロニダゾール（米国特許
第2,944,061 号）、及びテトラサイクリン（例えば米国
特許第2,712,517 号）もしくはアモキシリン（米国特許
第3,192,198 号）の三剤併用等による化学療法が行われ
ている。上記メトロニダゾールは、抗ヘリコバクター・
ピロリ作用を有するイミダゾール誘導体であり、抗生物
質と併用して使用されている。これらビスマス製剤、抗
生物質及びメトロニダゾール等は、内服の形で投与され
ている。

【０００５】しかしながら、上記のビスマス製剤、抗生
物質及びメトロニダゾール等は、ヘリコバクター・ピロ
リの増殖を阻止する十分な濃度をその増殖箇所に維持す
るために、一日に大量投与する必要があり、それによっ
て嘔吐、下痢等の副作用が発現するなど、多くの問題が
ある。

【０００６】抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する種
々の化合物が報告されている。例えば、特開平5-117268
号公報には抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有するピリ
ジン誘導体が開示されており、ヨーロッパ特許(EP 0535
528A1) には、抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する
イミダゾール誘導体が開示されている。しかしながら、
これらの公報には、ニトロ基を有する二環性縮合イミダ
ゾール化合物の開示はない。また、特開昭49-70967号公
報、特表平3-505733号公報、特開昭 51-125285号公報、
特開昭50-89370号公報、特開昭50-84570号公報及び特開
平3-173817号公報には、イミダゾール誘導体が開示され
ている。しかしながら、これらの公報には、ヘリコバク
ター属菌に対する抗菌活性を有することについての開示
はない。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を鑑み鋭意研究を重ねた結果、優れた抗菌作用、特に
ヘリコバクター・ピロリに代表されるヘリコバクター属
菌に対する優れた抗菌作用を有し、さらに抗菌作用に加
えて抗潰瘍作用をも有するイミダゾール誘導体を見い出
し、本発明を完成するに至った。

【０００８】すなわち、本発明は、（１）一般式
（Ｉ'）

【０００９】

【化８】〔式中、Ａ'はイミダゾール環上に少なくとも１つのニ
トロ基を有する縮合イミダゾリル基を、Ｘは酸素原子又
は硫黄原子を、Ｂは縮合環を形成していてもよい５又は
６員複素環基を、ｍ及びｎはそれぞれ０〜４の整数を示
す〕で表わされるイミダゾール誘導体又はその塩、
（２）Ｂが、一般式（VI）

【００１０】

【化９】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ水素原子、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ
いアミノ基もしくは置換基を有していてもよいカルボキ
シル基を示すか、又はＲ₁とＲ₂はそれらが結合している
炭素原子と共に窒素原子を含有していてもよい芳香環を
形成していてもよく、Ｒ₁及びＲ₂が結合している炭素原
子間の結合は一重結合又は二重結合であり（一重結合の
場合には２個の水素が付加されていることを示す）、Ｙ
は酸素原子、硫黄原子又は式

【化１０】（式中、Ｒ₄は水素原子又は置換基を有していてもよい
アルキル基を示す）で表される基を示す〕で表わされる
５員複素環基である前記（１）記載のイミダゾール誘導
体、（３）Ｂが、一般式（VII）

【００１１】

【化１１】〔式中、Ｒ₁'及びＲ₂'はそれぞれ水素原子もしくは低級
アルキル基を示すか、又はＲ₁'とＲ₂'はそれらが結合し
ている炭素原子と共に窒素原子を含有していてもよい芳
香環を形成していてもよく、Ｒ₁'及びＲ₂'が結合してい
る炭素原子間の結合は一重結合又は二重結合であり（一
重結合の場合には２個の水素が付加されていることを示
す）、Ｒ₃は水素原子、炭化水素基又は複素環基を、Ｙ'
は酸素原子、硫黄原子又は基

【化１２】を示す〕で表わされる６員複素環基である前記（１）記
載のイミダゾール誘導体、（４）縮合イミダゾリル基
が、環を構成する原子として２〜４個の窒素原子を有す
る前記（１）記載のイミダゾール誘導体、（５）Ａ'
が、イミダゾールと６員複素環との縮合イミダゾリル基
である前記（１）記載のイミダゾール誘導体、（６）
Ａ'が、イミダゾールと窒素原子を含有する６員複素環
との縮合イミダゾリル基である前記（１）記載のイミダ
ゾール誘導体、（７）Ａ'が、イミダゾールとピリジ
ン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジン
との縮合イミダゾリル基である前記（１）記載のイミダ
ゾール誘導体、（８）Ａ'が、イミダゾールとピリジン
又はピリダジンとの縮合イミダゾリル基である前記
（１）記載のイミダゾール誘導体、（９）Ａ'が、２−
又は３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６
−イル基である前記（１）記載のイミダゾール誘導体、
（１０）Ａ'が、２−又は３−ニトロイミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−５−イル基である上記（１）記載のイ
ミダゾール誘導体、（１１）Ｒ₁及びＲ₂が、それぞれ水
素原子又は置換基を有する低級アルキル基である前記
（２）記載のイミダゾール誘導体、（１２）Ｒ₁及びＲ₂
の何れか一方が、モノ−又はジ−低級（Ｃ_1-6）アルキ
ルアミノ基で置換された低級アルキル基である前記
（２）記載のイミダゾール誘導体、（１３）Ｒ₁及びＲ₂
が、それぞれ炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル
基である前記（２）記載のイミダゾール誘導体、（１
４）Ｘが硫黄原子である前記（１）記載のイミダゾール
誘導体、（１５）Ｙが、式

【化１３】（式中、Ｒ₄は水素原子又は置換基を有する低級アルキ
ル基を示す）で表される基である前記（２）記載のイミ
ダゾール誘導体、（１６）ｍ及びｎが共に０である前記
（１）記載のイミダゾール誘導体、（１７）６−〔（イ
ミダゾール−２−イル）チオ〕−３−ニトロイミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン又はその塩である前記（１）
記載のイミダゾール誘導体、（１８）６−〔〔１−（２
−ヒドロキシエチル）イミダゾール−２−イル〕チオ〕
−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン又はそ
の塩である前記（１）記載のイミダゾール誘導体、（１
９）６−〔（４−ジメチルアミノメチルイミダゾール−
２−イル）チオ〕−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジン又はその塩である前記（１）記載のイミダゾ
ール誘導体、（２０）一般式（Ｉ）

【００１２】

【化１４】〔式中、Ａはイミダゾール環上に少なくとも１つのニト
ロ基を有するイミダゾール−１−イル又は縮合イミダゾ
リル基を示し、Ｘ、Ｂ、ｍ及びｎは上記と同意義を有す
る〕で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬的
に許容される塩を含有してなる抗菌剤、（２１）Ａが、
イミダゾール環上に少なくとも１つのニトロ基を有する
縮合イミダゾリル基である前記（２０）記載の抗菌剤、
（２２）ヘリコバクター属菌に対して抗菌作用を示す前
記（２０）記載の抗菌剤、（２３）ヘリコバクター・ピ
ロリに対して抗菌作用を示す前記（２０）記載の抗菌
剤、及び（２４）前記（２０）記載の一般式（Ｉ）で表
されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬的に許容さ
れる塩を含有してなる抗潰瘍剤を提供するものである。

【００１３】上記の一般式（Ｉ'）及び（Ｉ）で表わさ
れるイミダゾール誘導体が不整炭素を含有する場合、光
学活性化合物及びラセミ体混合物も本発明に包含され
る。上記の一般式（Ｉ'）及び（Ｉ）の各定義におい
て、詳細は次の通りである。一般式（Ｉ'）及び（Ｉ）
の各定義中、「低級」とは、特に指示がなければ、炭素
原子１〜６個を有する基を意味するものとする。

【００１４】まず、Ａ'及びＡの定義を詳細に説明す
る。Ａ'又はＡで示される「縮合イミダゾリル基」の例
としては、イミダゾールと５又は６員環とが縮合してな
る縮合イミダゾリル基が挙げられ、このうちイミダゾー
ルと６員環とが縮合してなる縮合イミダゾリル基が好ま
しい。５又は６員環の例としては、炭素環類（例えば、
芳香環又は脂環）、複素環類（例えば、窒素原子、酸素
原子あるいは硫黄原子を含有する複素環類）等が挙げら
れ、このうち複素環類が好ましく、窒素原子を含む複素
環類がより好ましい。５員炭素環の好ましい例として
は、シクロペンタン、シクロペンテン等が挙げられる。
６員炭素環の好ましい例としては、シクロヘキサン、シ
クロヘキセン、ベンゼン環等が挙げられる。５員複素環
の好ましい例としては、ピロール、イミダゾール、ピラ
ゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン等の窒素原子を
１〜２個含有する複素環類が挙げられる。６員複素環の
好ましい例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピラジン、トリアジン、ピペラジン等の窒素原子を
１〜３個含有する複素環類が挙げられ、このうちピリジ
ン及びピリダジンが好ましい。

【００１５】「縮合イミダゾリル基」としては、環を構
成する原子として２〜４個の窒素原子を有する縮合イミ
ダゾリル基が好ましい。具体的には、「縮合イミダゾリ
ル基」としては、例えばイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ
［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラ
ジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダ
ゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジニル、イミダ
ゾ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジニル、イミダ
ゾ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダ
ゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダ
ゾ［１，５−ｂ］ピリダジニル、１Ｈ−プリニル、イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジル等が挙げられる。これらの中で、好まし
い例としては、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６
もしくは−７もしくは−８−イル基及びイミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−５もしくは−６もしくは−７もしく
は−８−イル基が挙げられ、イミダゾ［１，２−ｂ］ピ
リダジン−６−イル基又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−５−イル基がより好ましく、イミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジン−６−イル基が最も好ましい。

【００１６】Ａ'又はＡで示される「縮合イミダゾリル
基」又はＡで示される「イミダゾール−１−イル基」が
イミダゾール環上に有するニトロ基の数は、好ましくは
１〜３個、特に１個が好ましい。該ニトロ基は、イミダ
ゾール環を構成する炭素原子に結合しているのが好まし
い。Ａ'又はＡで示される「イミダゾール環上に少なく
とも１つのニトロ基を有する縮合イミダゾリル基」とし
ては、２−又は３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリ
ダジン−６−イル基、２−又は３−ニトロイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−５−イル基等が好ましく、２
−又は３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−
６−イル基がより好ましい。また、Ａ'又はＡで示され
る「縮合イミダゾリル基」は、イミダゾール環上以外、
即ちイミダゾリル基と縮合している環上にニトロ基を有
していてもよい。

【００１７】Ａ'又はＡで示される「縮合イミダゾリル
基」又はＡで示される「イミダゾール−１−イル基」が
有するニトロ基以外の置換基の好ましい例としては、ハ
ロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、
水酸基、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基、スルフ
ァモイル基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ基、低
級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−低級アルキル
カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
アシル基等が挙げられる。

【００１８】以下に、上記のニトロ基以外の置換基の定
義について詳細に説明する。「モノ−又はジ−低級アル
キルアミノ基」の好ましい例としては、直鎖状もしくは
分枝状の１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミ
ノ基が挙げられ、具体的には、例えばメチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブ
チルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキ
シルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げ
られる。「低級アルキルカルボニルアミノ基」の好まし
い例としては、直鎖状もしくは分枝状の低級アルキルカ
ルボニルアミノ基が挙げられ、具体的には、例えばアセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、イソプロピオニルア
ミノ、ブチリルアミノ等が挙げられる。

【００１９】「低級アルコキシカルボニル基」の好まし
い例としては、直鎖状もしくは分枝状の低級アルコキシ
カルボニル基が挙げられ、具体的には、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル等が挙げられる。「モノ又はジ
低級アルキルカルバモイル基」の好ましい例としては、
直鎖状もしくは分枝状の１又は２個の低級アルキル基で
置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、例
えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモ
イル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等
が挙げられる。

【００２０】「低級アルキル基」の好ましい例として
は、直鎖状もしくは分枝状のＣ_1-6アルキル基が挙げら
れ、具体的には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」の好ましい例としては、直鎖状も
しくは分枝状のＣ_1-6アルコキシ基が挙げられ、具体的
には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等が挙げられる。「アシル基」の好まし
い例としては、Ｃ_1-6アシル基が挙げられ、具体的に
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等が挙げられる。これらの中で、ホル
ミルが特に好ましい。

【００２１】Ａ'又はＡで示される「イミダゾール−１
−イル基」又は「縮合イミダゾリル基」は、ニトロ基以
外の上記置換基を同種もしくは異なって２つ以上有して
いてもよい。Ａで示される「イミダゾール−１−イル
基」が有するニトロ基以外の置換基としては、低級アル
キル基が好ましい。Ａ'で示される縮合イミダゾリル基
がニトロ基以外の置換基を有する場合には、その置換基
は環を構成する何れの原子に結合していてもよいが、環
を構成する炭素原子に結合しているのが好ましい。

【００２２】次に、Ｂの定義について詳細に説明する。
Ｂの定義中、「縮合環を形成していてもよい５員複素環
基」の好ましい例としては、一般式（VI）

【００２３】

【化１５】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ水素原子、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ
いアミノ基もしくは置換基を有していてもよいカルボキ
シル基を示すか、又はＲ₁とＲ₂はそれらが結合している
炭素原子と共に窒素原子を含有していてもよい芳香環を
形成していてもよく、Ｒ₁及びＲ₂が結合している炭素原
子間の結合は一重結合又は二重結合であり（一重結合の
場合には２個の水素が付加されていることを示す）、Ｙ
は酸素原子、硫黄原子又は式

【化１６】（式中、Ｒ₄は水素原子又は置換基を有していてもよい
アルキル基を示す）で表される基を示す〕で表わされる
５員複素環基が挙げられる。

【００２４】また、「縮合環を形成していてもよい６員
複素環基」の好ましい例としては、一般式（VII）

【００２５】

【化１７】〔式中、Ｒ₁'及びＲ₂'はそれぞれ水素原子もしくは低級
アルキル基を示すか、又はＲ₁'とＲ₂'はそれらが結合し
ている炭素原子と共に窒素原子を含有していてもよい芳
香環を形成していてもよく、Ｒ₁'及びＲ₂'が結合してい
る炭素原子間の結合は一重結合又は二重結合であり（一
重結合の場合には２個の水素が付加されていることを示
す）、Ｒ₃は水素原子、炭化水素基又は複素環基を、Ｙ'
は酸素原子、硫黄原子又は基

【化１８】を示す〕で表わされる６員複素環基が挙げられる。

【００２６】上記の５員複素環基及び６員複素環基の各
定義について説明する。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₁'及びＲ₂'の定義
中、「低級アルキル基」の好ましい例としては、炭素数
１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル等）が挙げられ、特に炭素数
１〜３の直鎖状又は分枝状のアルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル等）が好ましい。Ｒ₁及びＲ₂の定
義中、「置換基を有していてもよい低級アルキル基」に
おける置換基の好ましい例としては、Ａ又はＡ'が有し
ていてもよい置換基と同様のものが挙げられ、それらの
中で、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ基が特に好ま
しい。

【００２７】Ｒ₁及びＲ₂の定義中、「置換基を有してい
てもよいアミノ基」における置換基の好ましい例として
は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、複素環基等が挙げられる。上記「アルキル基」の好
ましい例としては、直鎖状もしくは分枝状のＣ_1-6アル
キル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等）が挙げられ、Ｃ_1-3ア
ルキル基がより好ましい。上記「シクロアルキル基」の
好ましい例としては、Ｃ_3-8シクロアルキル基（例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）が挙
げられる。上記「アリール基」の好ましい例としては、
Ｃ_6-12アリール基（例えばフェニル、ナフチル、ビフェ
ニリル等）が挙げられる。上記「アラルキル基」の好ま
しい例としては、Ｃ_7-19アラルキル基（例えばベンジ
ル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチル
エチル等）が挙げられる。上記「複素環基」の好ましい
例としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択
されるヘテロ原子１〜４個を含有する５又は６員複素環
基が挙げられ、具体的には、例えばピロリジノ、２−オ
キソピロリジノ、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピペ
リジノ、ピペリジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、インドリル、
１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリ
ル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，３
−ジオキソラニル、モルホリノ、モルホリニル等が挙げ
られる。これらの複素環基は、５又は６員環（例えばベ
ンゼン、ピリジン、シクロヘキサン等）と二環性縮合環
基（例えば８−キノリル、８−プリニル等）を形成して
いてもよい。また、上記アルキル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、複素環基は、さらに１〜３個の適
当な置換基（例えば水酸基、カルボキシ基、Ｃ_1-6アル
キル基で置換されていてもよいアミノ基等）で置換され
ていてもよい。

【００２８】Ｒ₁及びＲ₂の定義中、「置換基を有してい
てもよいアミノ基」における置換基としては、Ｃ_1-6ア
ルキル基が好ましく、Ｃ_1-3アルキル基がより好まし
い。Ｒ₁及びＲ₂の定義中、「置換基を有していてもよい
カルボキシル基」の好ましい例としては、カルボキシル
基及びエステル類、アミド類等のカルボキシル基の誘導
体が挙げられる。上記「エステル類」の例としては、ア
ルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、アリー
ルエステル類、アラルキルエステル類、複素環で置換さ
れたアルキルエステル類等が挙げられ、上記「アミド
類」の例としては、未置換のアミド及びモノ−又はジ−
置換アミド等が挙げられる。置換アミドが有する置換基
の例としては、アルキル、シクロアルキル、アリール、
アラルキル、複素環で置換されたアルキル等が挙げら
れ、これらは、カルボキシル基又はアミノ低級アルキル
基で置換されていてもよい。これらのアルキル、シクロ
アルキル、アリール、アラルキル、複素環基の好ましい
例としては、上述と同様のものが挙げられる。上記アミ
ドがジ置換アミドの場合には、それらが結合している窒
素原子と共に環を形成していてもよい。そのような環の
例としては、窒素原子１〜２個を含有する６員環（例え
ばピリジン、ピラジン等）等が挙げられ、これらの窒素
原子を含有する環は、例えば低級アルキル、アラルキル
等の置換基を有していてもよい。

【００２９】Ｒ₁又はＲ₁'としては、水素原子が好まし
い。Ｒ₂又はＲ₂'としては、水素原子又はモノ−又はジ
−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基が好ましい。

【００３０】Ｒ₃の定義中、「炭化水素基」の好ましい
例としては、低級アルキル基、アリール基、アラルキル
基等の炭素数１〜２０の炭化水素基が挙げられる。これ
らの中で、アリール基が特に好ましい。上記「低級アル
キル基」の好ましい例は、Ｒ ₁、Ｒ₂、Ｒ₁'及びＲ₂'にお
ける定義と同じである。上記「アリール基」の例として
は、炭素数６〜１２のアリール基が挙げられ、好ましい
例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、
メシチル、ビフェニリル、ナフチル等が挙げられる。こ
れらの中で、特に好ましい例としては、フェニル、トリ
ル等が挙げられる。上記「アラルキル基」の好ましい例
としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。Ｒ₃
の定義中、「複素環基」の例としては、Ｒ₁又はＲ₂にお
ける置換基の定義で説明したものと同様のものが挙げら
れ、それらの中で好ましい例としては、ピリジルメチ
ル、ピリジルエチル、ピリジル、フルフリル等が挙げら
れる。

【００３１】Ｒ₄の定義中、「置換基を有していてもよ
いアルキル基」におけるアルキル基の例としては、直鎖
状もしくは分枝状のＣ_1-8アルキル基（例えばメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペン
チル、tert−ブチル等）が挙げられ、好ましい例として
は、直鎖状もしくは分枝状のＣ_1-3アルキル基（例えば
メチル、エチル、プロピル等）が挙げられる。

【００３２】Ｒ₄の定義中、「置換基を有していてもよ
いアルキル基」が有する置換基の例としては、芳香環
基、１〜３個の水酸基、置換基を有していてもよい１〜
３個のアミノ基等が挙げられる。上記「芳香環基」にお
ける芳香環の例としては、窒素原子を１〜３個含有して
いてもよいＣ_6-12芳香環が挙げられ、具体的には、例え
ばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリ
アジン、キノリン、イソキノリン、ベンゼン、ナフタレ
ン等が挙げられる。これらのＣ_6-12芳香環は、Ｃ _1-6ア
ルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ
等）、芳香環基（例えばフェニル、ピラジニル等）等で
置換されていてもよい。上記「置換基を有していてもよ
いアミノ基」の例としては、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、メチルベンジルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ等
が挙げられる。

【００３３】Ｒ₄の定義中、「置換基を有していてもよ
いアルキル基」が有する置換基の好ましい例としては、
水酸基が挙げられる。Ｒ₄としては、水素原子又は置換
基を有していてもよいＣ_1-3アルキル基が好ましい。

【００３４】Ｒ₁とＲ₂が、それらが結合している炭素原
子と共に窒素原子１〜２個を含有していてもよい芳香環
を形成した場合、その形成される芳香環の好ましい例と
しては、ベンゼン、ピリジン、ピラジン等の６員芳香環
が挙げられ、これらの中で特に好ましい例としては、ベ
ンゼンが挙げられる。Ｙとしては、式

【化１９】で表される基が好ましく、Ｙ'としては、基

【化２０】が好ましい。Ｂで示される縮合環を形成していてもよい
５又は６員複素環基は、任意に置換基を有していてもよ
い。該置換基の例としては、Ａ又はＡ'が有していても
よい置換基と同様のものが挙げられる。

【００３５】Ｂとしては、縮合環を形成していてもよい
５員複素環基が好ましい。より好ましくは、Ｂは、前記
一般式（VI）で表される５員複素環基であり、とりわけ
前記一般式（VI）において、Ｒ₁が水素原子、低級アル
キル基で置換されたカルボキシル基、又は式

【００３６】

【化２１】（式中、Ｒ₅は水素原子を、Ｒ₆はアミノあるいはカルボ
キシルで置換された低級アルキルを示すか、又はＲ₅と
Ｒ₆はそれらが結合している窒素原子と共にさらに窒素
原子を含有していてもよい６員複素環を形成していても
よく、該複素環は、フェニルで置換されていてもよい低
級アルキル基により置換されていてもよい）で表される
基を示し、Ｒ₂が水素原子あるいはジ低級アルキルアミ
ノで置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、又
はＲ₁とＲ₂がそれらが結合している炭素原子と共に窒素
原子を含有していてもよい６員芳香環を形成していても
よく、Ｙが酸素原子、硫黄原子又は式

【化２２】（式中、Ｒ₇は水素原子、又は水酸基；低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくはフェニルで置換されていて
もよいフェニル基；又はベンゼン環と縮合していても
よい窒素原子を含有する６員複素環基等の置換基〜
によって置換されていてもよいＣ_1-8アルキル基を示
す）で表される基を示すものが好ましい。

【００３７】最も好ましくは、Ｂは、前記一般式（VI）
で表される５員複素環基であり、とりわけ前記一般式
（VI）において、Ｒ₁が水素原子を示し、Ｒ₂が水素原子
又はジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル
基を示し、かつＹが式

【化２３】（式中、Ｒ₇'は水素原子又は水酸基によって置換された
Ｃ_1-3アルキル基を示す）で表される基を示すものが好
ましい。

【００３８】一般式（Ｉ'）及び（Ｉ）の定義中、Ｘと
しては硫黄原子が好ましい。ｍとしては０〜２の整数が
好ましく、０がより好ましい。ｎとしては０が好まし
い。一般式（Ｉ'）又は（Ｉ）で表される化合物の好ま
しい例としては、６−〔（イミダゾール−２−イル）チ
オ〕−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（実施例６−３で製造された化合物）、６−〔〔１−
（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール−２−イル〕チ
オ〕−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（実施例９−８で製造された化合物）又は６−〔（４−
ジメチルアミノメチルイミダゾール−２−イル）チオ〕
−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施
例１１で製造された化合物）、これらの塩等が挙げられ
る。

【００３９】一般式（Ｉ'）及び（Ｉ）で表わされるイ
ミダゾール誘導体〔以下、それぞれ化合物（Ｉ'）及び
（Ｉ）と略することもある〕は、その分子中に塩基性を
示す基又は酸性を示す基が存在するとき、酸又は塩基と
塩を形成することができる。これらの塩の種類は、特に
限定されない。塩基性を示す基が存在するときの塩の例
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
塩等の無機酸との塩や、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマ
ール酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、酸性を示
す基が存在するときの塩の例としては、アルカリ金属
（例えばナトリウム、カリウム等）との塩が挙げられ
る。上記の塩は、一般に医薬的に許容される塩として使
用することができる。

【００４０】本発明の化合物（Ｉ'）は、例えば以下の
方法で製造することができる。一般式（II'）

【００４１】

【化２４】〔式中、各記号は上記と同意義を有し、Ｚは反応性基を
示す〕で表わされる化合物又はその塩と一般式（III）

【００４２】

【化２５】〔式中、各記号は上記と同意義を有する〕で表わされる
化合物又はその塩とを、又は一般式（IV'）

【００４３】

【化２６】〔式中、各記号は上記と同意義を有する〕で表わされる
化合物又はその塩と一般式（Ｖ）

【００４４】

【化２７】〔式中、各記号は上記と同意義を有する〕で表わされる
化合物又はその塩とを、下記反応条件下で反応させるこ
とにより製造することができる。

【００４５】一般式（II'）及び一般式（Ｖ）の定義に
おいて、Ｚで示されている反応性基としては、当該分野
で一般的に用いられる反応性基を使用することができ
る。反応性基の好ましい例としては、例えばハロゲン原
子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、Ｃ₆〜Ｃ
₁₀アリールスルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ等）、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホ
ニルオキシ等）等が挙げられる。

【００４６】一般式（II'）、（III）、（IV'）及び
（Ｖ）の各定義（Ｚを除く）における好ましい例は、一
般式（Ｉ'）での説明と同様である。本反応は、エーテ
ル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
等）、炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、ヘプタン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中で行うことができる。

【００４７】また、本反応は、必要により、塩基の存在
下で行うことができ、このような塩基としては、例えば
４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリ
エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の
有機塩基や、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等が用いられる。

【００４８】本反応において、反応温度は約−５０℃〜
１００℃が適切であり、約０℃〜５０℃が好ましい。反
応時間は通常約１〜４８時間であり、約５〜１０時間が
好ましい。本反応を行う場合は、一般式（II'）又は
（Ｖ）で表わされる化合物１モルに対して、一般式（II
I）又は（IV'）で表わされる化合物を約１〜１０モル量
使用するのが適切であり、約１〜３モル量使用するのが
好ましい。

【００４９】本反応で合成された反応生成物は、公知の
手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、
再結晶、クロマトグラフフィー等によって単離精製する
ことができる。上記反応によって得られる化合物
（Ｉ'）は、所望により、当該分野で一般的に用いられ
ている常法に従って、その塩に変換することができる。

【００５０】なお、化合物（Ｉ'）を製造する際に使用
される原料化合物（II'）、（III）、（IV'）及び
（Ｖ）の塩としては、化合物（Ｉ'）で適用される塩と
同様の塩を適用することができる。上記の化合物
（Ｉ'）を製造する際に使用される原料化合物（II'）、
（III）、（IV'）及び（Ｖ）は、自体公知の方法又は後
述の実施例に記載の方法あるいはそれに準じた方法等に
よって合成することができる。

【００５１】本発明の化合物（Ｉ）は、例えば一般式（II）

【００５２】

【化２８】〔式中、各記号は上記と同意義を有する〕で表される化
合物又はその塩と前記化合物（III）又はその塩とを、
又は一般式（IV）

【００５３】

【化２９】〔式中、各記号は上記と同意義を有する〕で表される化
合物又はその塩と前記化合物（Ｖ）又はその塩とを、上
記化合物（Ｉ'）の製造方法と同様の反応条件下で反応
させることにより製造することができる。

【００５４】本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、抗菌
作用、特にヘリコバクター・ピロリに代表されるヘリコ
バクター属菌に対する強い抗菌活性を有するために、抗
菌剤として、上記のようなヘリコバクター・ピロリに起
因する各種消化器系統の疾患（例えば十二指腸潰瘍、胃
潰瘍、慢性胃炎等）の予防又は治療に有効である。ま
た、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、ヘリコバクタ
ー属菌以外に、スタフィロコッカス・アウレウス等のグ
ラム陽性菌、及びヘモフィルス・インフルエンザエ、モ
ラキセラ・カタラリス等のグラム陰性菌にも抗菌作用を
示す。

【００５５】更に、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩
は、ヘリコバクター・ピロリに起因しないストレス性潰
瘍のような潰瘍の予防又は治療にも有効であり、新規な
抗潰瘍剤として十二指腸潰瘍及び胃潰瘍等の予防又は治
療に有効である。本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬的
に許容される塩は、抗菌剤及び抗潰瘍剤として、ヒト等
の哺乳動物に経口的又は非経口的に投与することがで
き、一般に、経口的な投与が好ましい。

【００５６】経口投与する場合の剤形の例としては、例
えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、
丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を
含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。ま
た、非経口投与する場合の剤形の例としては、例えば注
射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。

【００５７】本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬的に許
容される塩を上記の剤形に製造する方法としては、当該
分野で一般的に用いられている自体公知の製造方法を適
用することができる。また、上記の剤形に製造する場合
には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野に
おいて通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有さ
せて製造することができる。

【００５８】例えば、本発明の化合物（Ｉ）又はその医
薬的に許容される塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することが
でき、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合
剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。ま
た、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、
シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤及び懸濁
剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を
含有させて製造することができる。賦形剤の例として
は、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セ
ルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリ
ウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられ
る。結合剤の例としては、５〜１０重量％デンプンのり
液、１０〜２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、
１〜５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロー
ス液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げら
れる。崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム
等が挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、
精製タルク等が挙げられる。甘味剤の例としては、ブド
ウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グ
リセリン、単シロップ等が挙げられる。界面活性剤の例
としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８
０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリ
オキシル４０等が挙げられる。懸濁化剤の例としては、
アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナ
イト等が挙げられる。乳化剤の例としては、アラビアゴ
ム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙
げられる。

【００５９】更に、本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬
的に許容される塩を上記の剤形に製造する場合には、所
望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保
存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加するこ
とができる。一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医
薬的に許容される塩は、安定かつ低毒性で安全に使用す
ることができる。その１日の投与量は患者の状態や体
重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、経口
投与の場合には、成人１日当たりの投与量は約１〜約５
００ｍｇが適切であり、約１０〜約２００ｍｇが好まし
い。上記の投与量の範囲では、毒性は見られない。

【００６０】また、本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬
的に許容される塩は、他の抗菌剤及び抗潰瘍剤と併用し
て投与することもできる。以下実施例、製剤例、試験例
を示して、本発明をより具体的に説明するが、本発明は
これらに限定されないものであることはいうまでもな
い。

【００６１】実施例１１−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオエチル−２
−メチル−５−ニトロイミダゾールの製造

【００６２】

【化３０】（１）２−メチル−５−ニトロ−１−〔２−（トルエン
スルホニルオキシ）エチル〕イミダゾール２−メチル−５−ニトロ−１−イミダゾールエタノール
（５．２ｇ）、塩化パラトルエンスルホン酸（５．７
ｇ）及びトリエチルアミン（３．４ｇ）を、ジクロロメ
タン（１００ml）に溶解し、４０℃で終夜攪拌した。水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残
渣にエチルエーテルを加えて濾取することにより、２−
メチル−５−ニトロ−１−〔２−（トルエンスルホニル
オキシ）エチル〕イミダゾールの結晶（８．９ｇ）を得
た。

【００６３】（２）１−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）チオエチル−２−メチル−５−ニトロイミダゾール水素化ナトリウム（６０重量％含量）（０．１３２ｇ）
を、ジメチルホルムアミド（１０ml）に加えて室温で１
０分間攪拌し、さらに２−メルカプトベンズオキサゾー
ル（０．４５ｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。攪
拌後、５−メチル−２−ニトロ−１−〔２−（トルエン
スルホニルオキシ）エチル〕イミダゾール（０．９７
ｇ）をさらに加え、６０℃で終夜加熱攪拌した。その
後、反応液に水（１００ml）を加え、ジクロロメタンで
抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去し、残渣をジクロロメタン／エチルエーテルより再
結晶させることにより、１−（ベンズオキサゾール−２
−イル）チオエチル−２−メチル−５−ニトロイミダゾ
ール（０．８０ｇ）が得られた。融点１４４〜１４５℃ 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ理論値：Ｃ 51.31 Ｈ 3.97 Ｎ 18.41 実測値：Ｃ 51.15 Ｈ 4.04 Ｎ 18.34

【００６４】実施例２１−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオエチル−２
−メチル−５−ニトロイミダゾールの製造

【００６５】

【化３１】２−メルカプトベンズオキサゾール（０．４５ｇ）の代
わりに２−メルカプトベンズイミダゾール（０．４５
ｇ）を使用し、実施例１に記載の方法に準じて２−メチ
ル−５−ニトロ−１−〔２−（トルエンスルホニルオキ
シ）エチル〕イミダゾールと反応させることにより、標
記化合物（０．５２ｇ）が得られた。融点２９０〜２９２℃（分解）元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏ理論値：Ｃ 49.99 Ｈ 4.52 Ｎ 22.42 実測値：Ｃ 50.31 Ｈ 4.48 Ｎ 22.71

【００６６】実施例３１−（ベンズチアゾール−２−イル）チオエチル−２−
メチル−５−ニトロイミダゾールの製造

【００６７】

【化３２】２−メルカプトベンズオキサゾール（０．４５ｇ）の代
わりに２−メルカプトベンズチアゾール（０．４５ｇ）
を使用し、実施例１に記載の方法に準じて２−メチル−
５−ニトロ−１−〔２−（トルエンスルホニルオキシ）
エチル〕イミダゾールと反応させることにより、標記化
合物（０．６１ｇ）が得られた。融点１２１〜１２２℃ 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓ₂ 理論値：Ｃ 48.73 Ｈ 3.78 Ｎ 17.49 実測値：Ｃ 48.71 Ｈ 3.79 Ｎ 17.42

【００６８】実施例４６−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオ−３−ニト
ロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造

【００６９】

【化３３】水素化ナトリウム（６０％含量）（０．１３２ｇ）を、
ジメチルホルムアミド（１０ml）に懸濁し、２−メルカ
プトベンズオキサゾール（０．４５ｇ）を加えて室温で
１０分間攪拌した。攪拌後、６−クロロ−３−ニトロイ
ミダゾ［１．２−ｂ］ピリダジン（０．６０ｇ）をさら
に加え、１２０℃で１０時間加熱攪拌した。その後、さ
らに水（１００ml）を加え、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去し、残渣をジクロロメタンより再結晶させるこ
とにより、６−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオ
−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの結晶
（０．５６ｇ）が得られた。融点１７６〜１７８℃ 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓ理論値：Ｃ 49.84 Ｈ 2.25 Ｎ 22.35 実測値：Ｃ 49.72 Ｈ 2.05 Ｎ 21.97

【００７０】実施例５６−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオ−３−ニト
ロイミダゾ［１．２−ｂ］ピリダジンの製造

【００７１】

【化３４】２−メルカプトベンズオキサゾール（０．４５ｇ）の代
わりに２−メルカプトベンズイミダゾール（０．４５
ｇ）を用い、実施例４に記載の方法に準じ、標記化合物
（０．６０ｇ）を得た。融点２８３〜２８５℃ 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₈Ｎ₆Ｏ₂Ｓ理論値：Ｃ 50.00 Ｈ 2.58 Ｎ 26.91 実測値：Ｃ 50.13 Ｈ 2.41 Ｎ 26.73

【００７２】実施例６６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジンを用い、実施例４に記載の方法に準じ、表１に示す
化合物を得た。

【００７３】

【表１】

【００７４】実施例７５−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ンを用い、実施例４に記載の方法に準じ、表２に示す化
合物を得た。

【００７５】

【表２】

【００７６】実施例８１−ベンジル−２−〔（３−ニトロイミダゾ［１，２−
ｂ］−ビリダジン−６−イル）チオ〕イミダゾール・１
塩酸

【００７７】

【化３５】実施例６−３で得られた２−〔（３−ニトロイミダゾ
［１，２−ｂ］−ピリダジン−６−イル）チオ〕イミダ
ゾール（２６２mg）を水素化ナトリウム（６％)(４０m
g）のジメチルホルムアミド（２０ml）の懸濁液に０℃
で加えた後、１０分間攪拌した。反応液に臭化ベンジル
（１７０mg）を加え３時間室温で攪拌した後、反応液に
水（１００ml）を加え、ジクロロメタンで抽出後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、得ら
れた固体をジクロロメタンに溶解し、４規定塩化水素の
酢酸エチルエステル溶液（１ml）を加えた。溶媒を留去
後、残渣をエタノール−エチルエーテルより再結晶し、
融点１４７−１５０℃の１−ベンジル−２−〔（３−ニ
トロイミダゾ［１，２−ｂ］−ビリダジン−６−イル）
チオ〕イミダゾール・１塩酸の無色結晶（１５４mg）を
得た。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・ＨＣｌ理論値：Ｃ 49.42 Ｈ 3.37 Ｎ 21.61 実測値：Ｃ 49.11 Ｈ 3.27 Ｎ 21.64

【００７８】実施例９実施例６で得られた２−〔（３−ニトロイミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオ〕イミダゾールを
用い、実施例８に記載の方法に準じ、表３に示す化合物
を得た。

【００７９】

【表３】

【００８０】

【表４】

【００８１】実施例１０６−（ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ−３−ニ
トロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

【００８２】

【化３６】２−ヒドロキシベンズイミダゾール（０．８ｇ）と６−
クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（０．６ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液に
水素化ナトリウム（６０％）（０．１２ｇ）を加え、室
温で２日間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水、メタノ
ール、ジメチルスルホキシドで洗浄し、融点３２２−３
２３℃の６−（ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ
−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの無色
結晶（０．２２ｇ）を得た。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₈Ｎ₆Ｏ₃ 理論値：Ｃ 52.71 Ｈ 2.72 Ｎ 28.37 実測値：Ｃ 53.12 Ｈ 2.82 Ｎ 28.14

【００８３】実施例１１６−〔（４−ジメチルアミノメチルイミダゾール−２−
イル）チオ〕−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリ
ダジン・３塩酸塩

【００８４】

【化３７】５０％ジメチルアミン水溶液（９９０mg）を０℃に冷却
し、そこへ酢酸（１ml）と３７％ホルムアルデヒド
（１．２ｇ）を加えた。この溶液に、実施例６−３で得
られた２−〔（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリ
ダジン−６−イル）チオ〕イミダゾール（０．２６ｇ）
を加え、５０℃で４８時間加熱撹拌した。反応溶液に１
規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）を加え、ジクロ
ロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、それに４規定塩化水素の酢酸エチル
エステル溶液（１ml）を加えた。溶媒を留去し、析出し
た結晶をジクロロメタンに懸濁させ、濾取することによ
り、融点１７５−１７７℃の６−〔（４−ジメチルアミ
ノメチルイミダゾール−２−イル）チオ〕−３−ニトロ
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン・３塩酸塩の無色結
晶（５２mg）を得た。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₇Ｏ₂Ｓ・３ＨＣｌ理論値：Ｃ 33.62 Ｈ 3.76 Ｎ 22.87 実測値：Ｃ 33.54 Ｈ 3.89 Ｎ 22.37

【００８５】実施例１２５−メチル−４−（４−メチルピペラジノカルボニル）
−２−〔（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジ
ン−６−イル）チオ〕イミダゾール・２塩酸塩

【００８６】

【化３８】４−カルボキシ−５−メチル−２−メルカプトイミダゾ
ール（１５８mg）、Ｎ−メチルピペラジン（１００mg）
及びトリエチルアミン（１００mg）のジメチルホルムア
ミド（１０ml）溶液にシアノりん酸ジエチル（１９６m
g）を加え、０℃で３０分間撹拌した。水（５ml）を加
えて室温で３０分間撹拌した後、溶媒を留去し、析出す
る固体をエーテルに懸濁し、濾取した（２４８mg）。こ
れを実施例４と同様の操作に付し、得られた５−メチル
−４−（４−メチルピペラジノ）カルボニル−２−
〔（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６
−イル）チオ〕イミダゾール（３０mg）を塩酸塩に変換
し、融点１９４−１９６℃の５−メチル−４−（４−メ
チルピペラジノカルボニル）−２−〔（３−ニトロイミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオ〕イミ
ダゾール・２塩酸塩の無色結晶（４３mg）を得た。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₈Ｏ₃Ｓ・２ＨＣｌ理論値：Ｃ 43.79 Ｈ 4.36 Ｎ 25.53 実測値：Ｃ 43.92 Ｈ 4.43 Ｎ 25.32

【００８７】実施例１３４−（４−ベンジルピペラジノカルボニル）−５−メチ
ル−２−〔（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジン−６−イル）チオ〕イミダゾール・２塩酸塩

【００８８】

【化３９】４−カルボキシ−５−メチル−２−メルカプトイミダゾ
ールを用い、実施例１２に記載の方法に準じ、融点１７
８−１８０℃の４−（４−ベンジルピペラジノカルボニ
ル）−５−メチル−２−〔（３−ニトロイミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオ〕イミダゾール・
２塩酸塩の無色結晶を得た。元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₈Ｏ₃Ｓ・２ＨＣｌ・1/2Ｈ₂Ｏ理論値：Ｃ 47.15 Ｈ 4.50 Ｎ 19.99 実測値：Ｃ 46.89 Ｈ 4.71 Ｎ 19.51

【００８９】実施例１４４−〔（５−アミノ−１−カルボキシ）ペンチルアミノ
カルボニル〕−５−メチル−２−〔（３−ニトロイミダ
ゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオ〕イミダ
ゾール・２塩酸塩

【００９０】

【化４０】４−カルボキシ−５−メチル−２−メルカプトイミダゾ
ール（３１６mg）とＮε−第三ブトキシカルボニルリジ
ン第三ブチルエステル（６０４mg）とを用いて、実施例
１２に記載の方法に準じ、４−〔（５−第三ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−第三ブトキシカルボニル）ペンチ
ルアミノカルボニル〕−５−メチル−２−〔（３−ニト
ロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）チ
オ〕イミダゾール（４０２mg）を得た。この化合物（２
１１mg）をトリフルオロ酢酸（５ml）に溶解し、室温で
３０分間放置した。トリフルオロ酢酸を留去し、アセト
ニトリル（１０ml）に溶解後、濃塩酸（０．１０５ml）
を加えた。溶媒を留去し、析出する結晶をエチルエーテ
ルに懸濁させ、濾取することにより、融点１７８−１８
０℃の４−（５−アミノ−１−カルボキシ）ペンチルア
ミノカルボニル−５−メチル−２−〔（３−ニトロイミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオ〕イミ
ダゾール・２塩酢塩の無色結晶（１８７mg）を得た。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₈Ｏ₅Ｓ・２ＨＣｌ理論値Ｃ 39.16 Ｈ 4.25 Ｎ 21.49 実測値Ｃ 39.31 Ｈ 4.19 Ｎ 21.17

【００９１】実施例１５４−〔（１，２−ジカルボキシ）エチルアミノカルボニ
ル〕−５−メチル−２−〔（３−ニトロイミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオ〕イミダゾール・
１塩酸塩

【００９２】

【化４１】４−カルボキシ−５−メチル−２−メルカプトイミダゾ
ールとアスパラギン酸ジ第三ブチルエステルを用いて、
実施例１２及び実施例１４に記載の方法に準じ、融点１
７０−１７２℃の４−〔（１，２−ジカルボキシ）エチ
ルアミノカルボニル〕−５−メチル−２−〔（３−ニト
ロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）チ
オ〕イミダゾール・１塩酸塩の無色結晶を得た。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₇Ｏ₇Ｓ・ＨＣｌ理論値Ｃ 38.17 Ｈ 2.78 Ｎ 20.78 実測値Ｃ 38.01 Ｈ 2.54 Ｎ 20.92

【００９３】製剤例１カプセル剤（１）実施例９−８で得られた化合物１０mg （２）ラクトース９０mg （３）微結晶セルロース７０mg （４）ステアリン酸マグネシウム１０mg １カプセル１８０mg 上記（１）、（２）及び（３）の全量と５mgの（４）を
混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）（５mg）を
加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。

【００９４】製剤例２錠剤（１）実施例９−８で得られた化合物１０mg （２）ラクトース３５mg （３）コーンスターチ１５０mg （４）微結晶セルロース３０mg （５）ステアリン酸マグネシウム５mg １錠２３０mg 上記（１）、（２）及び（３）の全量と２０mgの（４）
及び２．５mgの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆
粒に残りの（４）（１０mg）及び（５）（２．５mg）を
加えて加圧成型し、錠剤とした。

【００９５】試験例１ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）に対
する抗菌活性試験（試験方法）実施例１〜６、９及び１０で合成した化合
物を使用し、各々の抗菌活性を以下の方法〔寒天希釈
（Agar Dilution）方法〕によって測定した。被験化合
物を、各々ジメチルスルホキシドに溶解し、滅菌蒸留水
で２倍ずつ段階的に希釈することによって被験サンプル
を調製した。培地として７％馬血液加Brucella agar を
使用し、調製した被験サンプル２ミリリットルを、各々
７％馬血液加Brucella agar １８ミリリットルと混和す
ることによって、測定用平板を作製した。

【００９６】被験菌として、ヘリコバクター・ピロリ菌
株 NCTC11637、CPY433 を使用し。各々の被験菌は、
２．５％牛胎児血清加Brucella broth培地を使用して、
CampyPak^TM(BBL^RBeckton Dickinson Microbiology Sys
tems) を挿入したガスパックジャー中で、37℃、２０時
間振盪培養した。同培地で約１０⁶CFU/mlに調製した各
菌液５マイクロリットルを、各々の測定用平板に接種
し、CampyPak^TMと水を含ませた脱脂綿を挿入したガスパ
ックジャー中で、３７℃、４日間培養した。培養後、菌
株の発育を肉眼で観察し、菌株の発育が観察されない最
低濃度を該被験化合物のＭＩＣ値（最小発育阻止濃度）
とした。陽性対照として、メトロニダゾール（公知の抗
ヘリコバクター・ピロリ作用を有するイミダゾール誘導
体）を使用し、被験化合物と同様に操作してメトロニダ
ゾールのＭＩＣ値を求めた。

【００９７】（試験結果）被験化合物（実施例１〜６、
９及び１０で合成した化合物）とメトロニダゾール（陽
性対照）のＭＩＣ値の結果を表４に示す。

【００９８】

【表５】表４から、試験に使用したヘリコバクター・ピロリの全
ての菌株において、本発明の化合物は、メトロニダゾー
ルよりも強い抗菌活性を有していることが明らかであ
る。

【００９９】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ'）、（Ｉ）又はそ
の塩は、ヘリコバクター・ピロリに代表されるヘリコバ
クター属菌に対して強い抗菌活性を有している。従っ
て、本発明の化合物（Ｉ'）、（Ｉ）又はその塩を使用
すれば、ヘリコバクター属菌（特にヘリコバクター・ピ
ロリ）に対する従来の抗菌剤の有効量より非常に少ない
投与量で望ましい抗菌効果を得ることができる。

【０１００】本発明の化合物（Ｉ'）、（Ｉ）又はその
塩は、特にヘリコバクター・ピロリに代表されるヘリコ
バクター属菌に対する強い抗菌活性を有するために、抗
菌剤として、ヘリコバクター属菌に起因する十二指腸潰
瘍、胃潰瘍、慢性胃炎等の各種の疾患の予防又は治療に
有効であり、ヘリコバクター・ピロリは潰瘍を再発させ
る大きな原因でもあるため、本発明の化合物（Ｉ'）、
（Ｉ）又はその塩は、潰瘍の再発防止にも有効である。

【０１０１】また、本発明の化合物（Ｉ'）、（Ｉ）又
はその塩は、スタフィロコッカス・アウレウス等のグラ
ム陽性菌、及びヘモフィルス・インフルエンザエ、モラ
キセラ・カタラリス等のようなグラム陰性菌に対する優
れた抗菌作用も有している。従って、本発明の化合物
（Ｉ'）、（Ｉ）又はその塩は、抗菌剤として、これら
の菌に起因する各種の疾患の予防又は治療にも有効であ
る。

【０１０２】更に、本発明の化合物（Ｉ'）、（Ｉ）又
はその塩は、上記の作用に加えて、抗潰瘍剤として、ヘ
リコバクター属菌に起因しないストレス性潰瘍のような
潰瘍の予防又は治療にも有効である。本発明の化合物
（Ｉ'）、（Ｉ）又はその塩は、安定かつ低毒性であ
る。即ち、本発明は、副作用のない優れた抗菌剤及び抗
潰瘍剤を提供するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 403/12 ２２３ 417/12 ２２３ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ 519/00 ３０１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ'）【化１】〔式中、Ａ'はイミダゾール環上に少なくとも１つのニ
トロ基を有する縮合イミダゾリル基を、Ｘは酸素原子又
は硫黄原子を、Ｂは縮合環を形成していてもよい５又は
６員複素環基を、ｍ及びｎはそれぞれ０〜４の整数を示
す〕で表わされるイミダゾール誘導体又はその塩。
【請求項２】Ｂが、一般式（VI）【化２】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ水素原子、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ
いアミノ基もしくは置換基を有していてもよいカルボキ
シル基を示すか、又はＲ₁とＲ₂はそれらが結合している
炭素原子と共に窒素原子を含有していてもよい芳香環を
形成していてもよく、Ｒ₁及びＲ₂が結合している炭素原
子間の結合は一重結合又は二重結合であり（一重結合の
場合には２個の水素が付加されていることを示す）、Ｙ
は酸素原子、硫黄原子又は式【化３】（式中、Ｒ₄は水素原子又は置換基を有していてもよい
アルキル基を示す）で表される基を示す〕で表わされる
５員複素環基である請求項１記載のイミダゾール誘導
体。
【請求項３】Ｂが、一般式（VII）【化４】〔式中、Ｒ₁'及びＲ₂'はそれぞれ水素原子もしくは低級
アルキル基を示すか、又はＲ₁'とＲ₂'はそれらが結合し
ている炭素原子と共に窒素原子を含有していてもよい芳
香環を形成していてもよく、Ｒ₁'及びＲ₂'が結合してい
る炭素原子間の結合は一重結合又は二重結合であり（一
重結合の場合には２個の水素が付加されていることを示
す）、Ｒ₃は水素原子、炭化水素基又は複素環基を、Ｙ'
は酸素原子、硫黄原子又は基【化５】を示す〕で表わされる６員複素環基である請求項１記載
のイミダゾール誘導体。
【請求項４】縮合イミダゾリル基が、環を構成する原
子として２〜４個の窒素原子を有する請求項１記載のイ
ミダゾール誘導体。
【請求項５】Ａ'が、イミダゾールと６員複素環との
縮合イミダゾリル基である請求項１記載のイミダゾール
誘導体。
【請求項６】Ａ'が、イミダゾールと窒素原子を含有
する６員複素環との縮合イミダゾリル基である請求項１
記載のイミダゾール誘導体。
【請求項７】Ａ'が、イミダゾールとピリジン、ピリ
ダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジンとの縮合
イミダゾリル基である請求項１記載のイミダゾール誘導
体。
【請求項８】Ａ'が、イミダゾールとピリジン又はピ
リダジンとの縮合イミダゾリル基である請求項１記載の
イミダゾール誘導体。
【請求項９】Ａ'が、２−又は３−ニトロイミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基である請求項１
記載のイミダゾール誘導体。
【請求項１０】Ａ'が、２−又は３−ニトロイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−５−イル基である請求項１記
載のイミダゾール誘導体。
【請求項１１】Ｒ₁及びＲ₂が、それぞれ水素原子又は
置換基を有する低級アルキル基である請求項２記載のイ
ミダゾール誘導体。
【請求項１２】Ｒ₁及びＲ₂の何れか一方が、モノ−又
はジ−低級（Ｃ_1-6）アルキルアミノ基で置換された低
級アルキル基である請求項２記載のイミダゾール誘導
体。
【請求項１３】Ｒ₁及びＲ₂が、それぞれ炭素数１〜６
の直鎖又は分枝状のアルキル基である請求項２記載のイ
ミダゾール誘導体。
【請求項１４】Ｘが硫黄原子である請求項１記載のイ
ミダゾール誘導体。
【請求項１５】Ｙが、式【化６】（式中、Ｒ₄は水素原子又は置換基を有する低級アルキ
ル基を示す）で表される基である請求項２記載のイミダ
ゾール誘導体。
【請求項１６】ｍ及びｎが共に０である請求項１記載
のイミダゾール誘導体。
【請求項１７】６−〔（イミダゾール−２−イル）チ
オ〕−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン又
はその塩である請求項１記載のイミダゾール誘導体。
【請求項１８】６−〔〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）イミダゾール−２−イル〕チオ〕−３−ニトロイミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン又はその塩である請求項
１記載のイミダゾール誘導体。
【請求項１９】６−〔（４−ジメチルアミノメチルイ
ミダゾール−２−イル）チオ〕−３−ニトロイミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン又はその塩である請求項１記
載のイミダゾール誘導体。
【請求項２０】一般式（Ｉ）【化７】〔式中、Ａはイミダゾール環上に少なくとも１つのニト
ロ基を有するイミダゾール−１−イル又は縮合イミダゾ
リル基を示し、Ｘ、Ｂ、ｍ及びｎは一般式（Ｉ'）にお
ける定義と同意義を有する〕で表されるイミダゾール誘
導体もしくはその医薬的に許容される塩を含有してなる
抗菌剤。
【請求項２１】Ａが、イミダゾール環上に少なくとも
１つのニトロ基を有する縮合イミダゾリル基である請求
項２０記載の抗菌剤。
【請求項２２】ヘリコバクター属菌に対して抗菌作用
を示す請求項２０記載の抗菌剤。
【請求項２３】ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌
作用を示す請求項２０記載の抗菌剤。
【請求項２４】請求項２０記載の一般式（Ｉ）で表さ
れるイミダゾール誘導体もしくはその医薬的に許容され
る塩を含有してなる抗潰瘍剤。