JPH08169879A - Carbazol-3, 4-dione derivative and nerve growth factor production promotor and anticataract - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain a novel compound which is useful as a nerve growth factor- production promotor and an anticataract because it has excellent nerve growth factor-production promoting action and anti-cataract action. CONSTITUTION: This compound is represented by formula I R<1> is H, a 1-6C alkyl, a halogen; R<2> is H, a 1-6C alkyl, the formula; (CH2 )n -A [A is a (hetero) aryl, a group of the formula: CONR<5> R<6> (R<5> , R<6> are H, a 1-6C alkyl), a group of the formula: CO2 R<5> , a group of the formula: OR<5> , a group of the formula: OCOR<6> , a group of the formula:NR<5> R<6> ; (n) is 1-4]; R<3> , R<4> are R<5> }, for example, 9-ethyl-carbazol-3, 4-dione. The compound of formula I is obtained by reaction of a compound of formula II with a compound of the formula: R<2> X (X is a halogen) in the presence of a base, nitrating the product to obtain a compound of formula III, reducing the product to an amine followed by oxidation of the amine using potassium nitrosodisufonate.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は神経成長因子（以下、Ｎ
ＧＦと表わす）産生促進作用、および抗白内障作用を有
するカルバゾール−３，４−ジオン誘導体およびその用
途に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to nerve growth factor (hereinafter referred to as N
The present invention relates to a carbazole-3,4-dione derivative having a production promoting action and an anticataract action (denoted as GF) and its use.

【０００２】[0002]

【従来技術】ＮＧＦは試験管内で神経細胞を分化させて
神経突起の生成を促したり、神経細胞を維持するほか、
動物実験においてＮＧＦを脳内に投与すると、記憶ある
いは学習能力が高まり、また、脳虚血によってニューロ
ンが死滅するのを防ぐ効果が知られている（J. Neurosc
i., 6, 2155 (1986). Brain Res., 293, 305(1985),Sc
ience, 235,214(1986), Proc. Natl. USA, 63, 9231
(1986). Annals ofNeurology, 120 275(1986).）。2. Description of the Related Art NGF not only differentiates nerve cells in vitro to promote neurite generation and maintains nerve cells,
In animal experiments, it has been known that administration of NGF into the brain enhances memory or learning ability and also prevents death of neurons due to cerebral ischemia (J. Neurosc
i., 6, 2155 (1986). Brain Res., 293, 305 (1985), Sc
ience, 235, 214 (1986), Proc. Natl. USA, 63, 9231
(1986). Annals of Neurology, 120 275 (1986).).

【０００３】また、アルツハイマー型老年性痴呆症にお
いて、記憶や思考を司る神経細胞であるマイネルト核の
コリン作動性ニューロンの多くが死滅し失われることが
多数の症例で確認されているが、この神経細胞の生存や
分化に、ＮＧＦが必須であることが多くの研究者等によ
って明らかにされている（ファルマシア，22, 147(198
6). 老年精神医学，3, 751(1986).）。実際に、ランス
−オルソン等の報告（1991 年アルツハイマー病治療の
シンポジュウム）では、アルツハイマー病で痴呆症状の
出ている患者の脳にネズミから取ったＮＧＦを直接注入
したところ、症状が改善されたことが確認されている。
また、ハンチントン舞踏症患者の脳の線条体では、ＧＡ
ＢＡ作動性神経細胞の脱落とともにコリン作動性神経細
胞の脱落が著しく、ＮＧＦが線条体の内因性コリン作動
性神経細胞にも作用することが知られている（Science,
234, 1341 (1986).）。In many cases of Alzheimer-type senile dementia, many cholinergic neurons of the Meinert nucleus, which is a nerve cell that controls memory and thought, die and are lost. Many researchers have revealed that NGF is essential for cell survival and differentiation (Pharmacia, 22, 147 (198).
6). Geriatric Psychiatry, 3, 751 (1986).). In fact, in a report by Lance-Olson et al. (Symposium for treatment of Alzheimer's disease in 1991), direct injection of NGF taken from a rat into the brain of a patient with Alzheimer's disease causing dementia improved the condition. Has been confirmed.
In the striatum of the brain of patients with Huntington's chorea, GA
It is known that the loss of cholinergic neurons is remarkable along with the loss of BA-acting neurons, and that NGF also acts on the endogenous cholinergic neurons of the striatum (Science,
234, 1341 (1986).).

【０００４】さらに、ＮＧＦは中枢神経のみならず末梢
の知覚、交感神経系の栄養因子として働き、神経の再生
に必須の因子である。すなわち、脊髄損傷、末梢神経損
傷、糖尿病性神経障害および筋萎縮性側索硬化症などの
治療に用いることができると考えられている。Further, NGF acts as a trophic factor for not only central nerves but also peripheral sensory and sympathetic nervous systems, and is an essential factor for nerve regeneration. That is, it is considered that it can be used for the treatment of spinal cord injury, peripheral nerve injury, diabetic neuropathy, amyotrophic lateral sclerosis and the like.

【０００５】しかしながら、ＮＧＦは分子量１０，００
０を超える蛋白質でありＮＧＦそのものを治療剤として
用いるには薬理的および薬剤学上の制約が大きい。これ
らの観点から、ＮＧＦの実質的、かつ効果的補充療法と
して、ＮＧＦの特定組織における産生、分泌能を誘発す
る能力を有する低分子化合物の探索は重要な意味を持
つ。このような作用を有する化合物としては、例えばカ
テコール誘導体（Ｆｕｒｕｋａｗａ．Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２６１，６０３９．特開昭
６３−８３０２０、特開昭６３−１５６７５１、平２−
５３７６７、平２−１０４５６８、平２−１４９５６
１、平３−９９０４６、平３−８３９２１、平３−８６
８５３、平５−３２６４６）、キノン類（平３−８１２
１８、平４−３３００１０）等が知られているが、その
作用は十分なものでなく、より高い活性を有する化合物
が望まれている。However, NGF has a molecular weight of 10,000.
Since it is a protein exceeding 0 and NGF itself is used as a therapeutic agent, pharmacological and pharmacological restrictions are large. From these viewpoints, as a substantial and effective replacement therapy for NGF, it is important to search for a low molecular weight compound having the ability to induce the production and secretion of NGF in a specific tissue. Examples of the compound having such an action include catechol derivatives (Furukawa.Y., J. Bio).
l. Chem. , 1986, 261, 6039. JP-A-63-83020, JP-A-63-156751, and flat 2-
53767, flat 2-104568, flat 2-14956
1, flat 3-99046, flat 3-83921, flat 3-86
853, flat 5-32646), quinones (flat 3-812)
No. 18, Hei 4-330010) and the like, but the action is not sufficient, and a compound having higher activity is desired.

【０００６】老人性白内障は水晶体膜機能障害、アミノ
酸代謝障害、過酸化脂質生成、糖代謝異常、酸化障害、
紫外線障害、免疫機能低下等が複雑に組み合わされなが
ら進行していくと考えられている。さらに、一般にはア
ミノ酸（例えば、チロシン、トリプトファン）の代謝異
常で生じるキノイド化合物（ベンゾキノン酢酸、アドレ
ノクロム、アドレナリンキノン、キノンイミノ酸等）に
よって水晶体の水溶性蛋白が変成し、不溶化することに
より白内障になるというキノイド学説が有力である。糖
尿病性白内障はグルコースの直接の障害、あるいは糖尿
病による異常代謝物質、そして細胞内に蓄積された糖ア
ルコールのソルビトールが原因であるとも言われてい
る。この場合、糖尿病患者ではアルドース還元酵素が増
加するため、グルコースがソルビトールへと還元され細
胞内にソルビトールが蓄積される。その結果、水晶体の
構成蛋白の凝集がおこり不溶性の蛋白が増加し、水晶体
が混濁してくると言われている。このような作用を阻害
する抗白内障剤としてはピロロキノリンキノン（ＰＱ
Ｑ）（特開昭６３−４１４２１）が報告されているが、
その阻害活性は十分ではなく、さらに高い活性化合物が
望まれている。Senile cataract is associated with lens membrane dysfunction, amino acid metabolism disorder, lipid peroxide production, glucose metabolism disorder, oxidative disorder,
It is thought that UV damage, immune function deterioration, etc. progress in a complicated combination. In addition, quinoid compounds (benzoquinone acetic acid, adrenochrom, adrenaline quinone, quinone imino acid, etc.), which are generally caused by abnormal metabolism of amino acids (tyrosine, tryptophan), denature and insolubilize the water-soluble proteins of the lens, resulting in cataract. The quinoid theory is influential. It is said that diabetic cataract is caused by direct damage of glucose, abnormal metabolites caused by diabetes, and sorbitol, a sugar alcohol accumulated in cells. In this case, since aldose reductase increases in diabetic patients, glucose is reduced to sorbitol and sorbitol is accumulated in the cells. As a result, it is said that the constituent proteins of the lens are aggregated, the amount of insoluble protein is increased, and the lens becomes cloudy. Pyrroloquinoline quinone (PQ
Q) (Japanese Patent Laid-Open No. 63-41421) is reported,
Its inhibitory activity is not sufficient, and higher active compounds are desired.

【０００７】[0007]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、有用
なＮＧＦ産生促進物質、および優れた抗白内障作用を有
する物質を提供することにある。An object of the present invention is to provide a useful NGF production promoting substance and a substance having an excellent anti-cataract activity.

【０００８】[0008]

【課題を解決するための手段】本発明者等は、カルバゾ
ール−３，４−ジオン誘導体が優れたＮＧＦ産生促進作
用、および優れた抗白内障作用を有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。The present inventors have found that the carbazole-3,4-dione derivative has an excellent NGF production promoting action and an excellent anti-cataract action, and have completed the present invention. It was

【０００９】すなわち本発明は、下記一般式（１）That is, the present invention provides the following general formula (1)

【００１０】[0010]

【化２】 Embedded image

【００１１】（式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアル
キル基、またはハロゲン原子を表わし、Ｒ²は水素原
子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、または−（ＣＨ₂）_n−Ａ
（ｎは１〜４の整数を表わし、Ａはアリール基、ヘテロ
アリール基、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、ＯＣＯ
Ｒ⁶、またはＮＲ⁵Ｒ⁶を表わし、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に
水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わす。）を表
わし、Ｒ³およびＲ⁴は独立に水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆の
アルキル基を表わす。）で表わされるカルバゾール−
３，４−ジオン誘導体を提供するものである。(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, or a halogen atom, and R ² represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, or-(CH ₂ ) _n -A
(N represents an integer of 1 to 4, A is an aryl group, a heteroaryl group, CONR ⁵ R ⁶ , CO ₂ R ⁵ , OR ⁵ , OCO.
R ⁶ or NR ⁵ R ⁶ is represented, and R ⁵ and R ⁶ are independently a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group. ) And R ³ and R ⁴ independently represent a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group. ) Carbazole represented by
The present invention provides a 3,4-dione derivative.

【００１２】また、本発明は、上記一般式（１）で表わ
されるカルバゾール−３，４−ジオン誘導体を有効成分
とする神経成長因子産生促進剤を提供するものである。The present invention also provides a nerve growth factor production promoter containing the carbazole-3,4-dione derivative represented by the above general formula (1) as an active ingredient.

【００１３】さらに、本発明は、上記一般式（１）で表
わされるカルバゾール−３，４−ジオン誘導体を有効成
分とする抗白内障剤をも提供するものである。Further, the present invention also provides an anti-cataract agent containing a carbazole-3,4-dione derivative represented by the above general formula (1) as an active ingredient.

【００１４】本発明において、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル
基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
等を挙げることができ、また、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基
としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキ
シ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。またハロゲン
原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子等を挙げ
ることができる。In the present invention, the C ₁ -C ₆ alkyl group is a methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group. Group, a t-pentyl group, a hexyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like, and examples of the C _{1 to} C ₆ alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group , Isobutoxy group, ter
Examples thereof include t-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group and hexyloxy group. Examples of the halogen atom include chlorine atom, bromine atom, fluorine atom and the like.

【００１５】アリール基としては、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基等が挙げられる。ヘテロアリール基
としては、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、フ
リル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾイル基、
オキサゾイル基、チアジアゾイル基、キノリル基等が挙
げられる。Examples of the aryl group include phenyl group, naphthyl group, biphenyl group and the like. As the heteroaryl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazoyl group,
Examples thereof include an oxazoyl group, a thiadiazoyl group and a quinolyl group.

【００１６】本発明の化合物は以下に示す方法によって
製造することができる。The compound of the present invention can be produced by the following method.

【００１７】[0017]

【化３】 Embedded image

【００１８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前述と
同じ意味を表わし、Ｘは塩素原子、臭素原子、沃素原子
等のハロゲン原子を表わす。）(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meanings as described above, and X represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)

【００１９】すなわち、上記一般式（ａ）で表わされる
カルバゾール化合物と、塩基の存在下、ハロゲン化合物
（Ｒ²Ｘ）を反応させて得られる一般式（ｂ）で表わさ
れる化合物をニトロ化剤で処理し、ニトロ化体（ｃ）と
し、次いで、還元してアミノ体（ｄ）に変換した後、直
接酸化することにより一般式（１）の化合物が製造でき
る。That is, a compound represented by the general formula (b) obtained by reacting the carbazole compound represented by the general formula (a) with a halogen compound (R ² X) in the presence of a base is used as a nitrating agent. The compound of the general formula (1) can be produced by treating the compound with the nitrated form (c), reducing it to convert it to the amino form (d), and then directly oxidizing it.

【００２０】原料となるカルバゾール化合物は、一部市
販されており、あるいは文献（J. Chem, Soc., 530 (19
45); Phytochem., 773 (1965); J. Chem. Soc., 4831
(1965); Aust. J. Chem., 2053 (1968)）記載の方法に
より製造しうる。The carbazole compound used as a raw material is commercially available in part, or in the literature (J. Chem, Soc., 530 (19
45); Phytochem., 773 (1965); J. Chem. Soc., 4831
(1965); Aust. J. Chem., 2053 (1968)).

【００２１】上記製造法において、カルバゾール化合物
（ｂ）の合成工程で用いられる塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエ
チルアミン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ジシクロヘ
キシルアミン等の有機塩基が好ましい。本工程で用いる
溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジイソプロ
ピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル
等のエステル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケ
トン類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性極性溶媒等のほか、反応に関
与しないあらゆる溶媒が使用できる。反応温度は約−７
８〜２００℃が好ましい。In the above production method, the base used in the step of synthesizing the carbazole compound (b) is an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydride, or triethylamine or N-. Organic bases such as methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and dicyclohexylamine are preferred. Examples of the solvent used in this step include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran and diisopropyl ether, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ketones such as acetone and ethyl methyl ketone, and dimethyl sulfoxide. In addition to aprotic polar solvents such as N, N, N-dimethylformamide and the like, any solvent that does not participate in the reaction can be used. Reaction temperature is about -7
It is preferably 8 to 200 ° C.

【００２２】ニトロ化工程においては、発煙硝酸、硝酸
−硫酸、硝酸銅−無水酢酸等の通常用いられるニトロ化
剤を用いることができる。本工程は無溶媒で行うことが
できるが、ジクロロメタン、ジクロロエタン等ハロゲン
化炭化水素類、酢酸のような有機酸を用いてもよい。In the nitration step, a commonly used nitrating agent such as fuming nitric acid, nitric acid-sulfuric acid or copper nitrate-acetic anhydride can be used. This step can be carried out without a solvent, but halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, and organic acids such as acetic acid may be used.

【００２３】還元工程においては、塩酸の酸性条件下に
よる亜鉛、鉄、スズおよび塩化スズ等による還元、水素
化アルミニウムリチウムによる還元、あるいは白金黒、
パラジウム−炭素等の触媒存在下による接触還元等の方
法を用いることができる。本工程で用いる溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン等ハロゲン化炭化水素類、テ
トラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテ
ル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセト
ン、エチルメチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン
性極性溶媒等のほか、反応に関与しないあらゆる溶媒が
使用できる。触媒は０．００１〜０．１ｍｏｌ％を用い
るのが経済的な点で好ましい。反応温度は、０℃〜２０
０℃であり、好ましくは室温〜１００℃である。In the reduction step, reduction with zinc, iron, tin and tin chloride under acidic conditions of hydrochloric acid, reduction with lithium aluminum hydride, or platinum black,
A method such as catalytic reduction in the presence of a catalyst such as palladium-carbon can be used. As the solvent used in this step, alcohols such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran and diisopropyl ether, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, acetone and ethyl methyl ketone. In addition to aprotic polar solvents such as ketones such as dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformamide, any solvent that does not participate in the reaction can be used. It is preferable from the economical point of view to use 0.001 to 0.1 mol% of the catalyst. The reaction temperature is 0 ° C to 20 ° C.
It is 0 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.

【００２４】酸化工程においてはニトロソジスルホン酸
カリウム（フレミー塩）等の方法を用いることができ
る。本工程で用いる溶媒としては、メタノール、エタノ
ール等のアルコール類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン等ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジイ
ソプロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸
ブチル等のエステル類、アセトン、エチルメチルケトン
等のケトン類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等のほか、反
応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。本工程にお
いて反応温度は約−７８〜２００℃行うのが好ましい。In the oxidation step, a method such as potassium nitrosodisulfonate (Flemy salt) can be used. As the solvent used in this step, alcohols such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran and diisopropyl ether, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, acetone and ethyl methyl ketone. In addition to aprotic polar solvents such as ketones such as dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformamide, any solvent that does not participate in the reaction can be used. In this step, the reaction temperature is preferably about -78 to 200 ° C.

【００２５】本発明に係る化合物は、ＮＧＦ産生促進剤
として用いる場合、経口または非経口的に投与すること
ができる。その投与剤形としては、例えば、散剤、顆粒
剤、カプセル剤錠剤、丸剤、シロップ剤、懸濁剤、注射
剤などを例示することができる。これらは、患者の症
状、年齢、および治療の目的に応じて常用の賦形剤（例
えば、デンプン、乳糖、結晶セルロース、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マンニトール
等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等）、コーテング剤（例えば、ヒドロキ
シエチルセルロース）、矯味剤、溶解剤ないし溶解補助
剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレング
リコール、アルコール、脂肪酸エステル類等）、懸濁剤
（例えば、ポリソルベート８０等の界面活性剤）、ｐＨ
調整剤（例えば、有機酸またはその金属塩等）、粘着剤
（例えば、カルボキシビニルポリマー、多糖類等）、乳
化剤（例えば、界面活性剤等）、安定化剤等を用い、通
常の製造法（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する
方法）を用いて製造することができる。さらに、公知の
技術により持続性製剤とすることも可能である。また、
本発明に係る抗白内障剤は点眼剤、眼軟膏等による粘膜
への直接投与、あるいは注射剤、内服剤としての投与
等、任意の投与形態で投与可能である。さらに、本発明
に係る化合物をＮＧＦ産生促進剤あるいは抗白内障剤と
して用いる場合の投与量は、成人を治療する場合で１〜
１０００mgであり、これを１日２〜３回に分けて投与す
ることが好ましい。この投与量は、患者の年齢、体重お
よび症状によって増減することができる。When used as an NGF production promoter, the compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include powders, granules, capsule tablets, pills, syrups, suspensions, injections and the like. These are conventional excipients (for example, starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium aluminometasilicate, silicic acid anhydride, mannitol, etc.), binders (for example, starch, depending on the patient's condition, age, and therapeutic purpose). Hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone etc.), lubricants (eg magnesium stearate, talc etc.), disintegrants (eg
Carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, etc.), coating agents (eg, hydroxyethyl cellulose), flavoring agents, solubilizers or solubilizers (eg, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, alcohols, fatty acid esters, etc.), Suspending agents (eg surfactants such as polysorbate 80), pH
Using a regulator (for example, an organic acid or a metal salt thereof), a pressure-sensitive adhesive (for example, carboxyvinyl polymer, polysaccharides, etc.), an emulsifier (for example, a surfactant), a stabilizer, etc., a usual production method ( For example, it can be manufactured using the method prescribed in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia. Furthermore, it is also possible to prepare a sustained-release preparation by a known technique. Also,
The anti-cataract agent according to the present invention can be administered in any administration form such as direct administration to mucous membranes by eye drops, eye ointment or the like, or administration as an injection or an internal preparation. Further, when the compound according to the present invention is used as an NGF production promoter or an anti-cataract agent, the dose is 1 to 1 when treating an adult.
It is 1000 mg, and it is preferable to administer this in 2 to 3 divided doses per day. This dosage can be adjusted according to the age, weight and condition of the patient.

【００２６】以下、本発明を参考例、合成例、試験例に
よりさらに詳しく説明する。ただし、本発明はそれらに
限定されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Synthesis Examples and Test Examples. However, the present invention is not limited to them.

【００２７】[0027]

【実施例】【Example】

実施例１ Example 1

【００２８】[0028]

【化４】 [Chemical 4]

【００２９】市販の３−アミノ−９−エチルカルバゾー
ル（０．１６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５
ｍｌ）溶液にニトロソジスルホン酸カリウム（０．９０
ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の１／６Ｍのリン酸二カリウム
（１９ｍｌ）溶液を加えた後、５分間攪拌した。反応液
に食塩水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９−
エチルカルバゾール−３，４−ジオン（化合物１）を
０．０６ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．５１（ｍ，１
Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３５
（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１
Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２５（Ｍ⁺）．Commercially available 3-amino-9-ethylcarbazole (0.16 g, 0.75 mmol) in acetone (75
ml) solution, potassium nitrosodisulfonate (0.90
g, 3.36 mmol) of 1 / 6M dipotassium phosphate (19 ml) solution was added, and the mixture was stirred for 5 minutes. Brine (200 ml) was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
After washing with water, it was dried over magnesium sulfate. Evaporate the solvent,
The residue was purified by column chromatography, 9-
0.06 g of ethylcarbazole-3,4-dione (Compound 1) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.51 (m, 1
H), 4.28 (q, 2H), 6.26 (d, J = 1)
0.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.35
(D, J = 10.2 Hz, 1H), 8.18 (m, 1
H). MS (m / e): 225 (M ⁺ ).

【００３０】参考例１Reference Example 1

【００３１】[0031]

【化５】 Embedded image

【００３２】アルゴン雰囲気下、５０％水素化ナトリウ
ム（０．９１ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ）溶液にカルバゾール（３．０１ｇ，１８
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を氷
冷下で加え、３０分間攪拌した。この溶液に臭化ベンジ
ル（３．３９ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温に戻し、次いで
１６時間加熱還流をした。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精
製し、９−ベンジルカルバゾール（４．５４ｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．５３（ｓ，２
Ｈ），７．１３〜７．５０（ｍ，１１Ｈ），８．１０
（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ）．Carbazole (3.01 g, 18) was added to a solution of 50% sodium hydride (0.91 g, 19.8 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) under an argon atmosphere.
A tetrahydrofuran (30 ml) solution of (mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. A solution of benzyl bromide (3.39 g, 18.0 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) was added to this solution, the temperature was gradually returned to room temperature, and then the mixture was heated under reflux for 16 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography to give 9-benzylcarbazole (4.54g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 5.53 (s, 2
H), 7.13 to 7.50 (m, 11H), 8.10
(M, 1H), 8.17 (m, 1H).

【００３３】参考例２Reference Example 2

【００３４】[0034]

【化６】 [Chemical 6]

【００３５】硝酸銅（１．２１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の
無水酢酸（８ｍｌ）及び酢酸（５ｍｌ）溶液に９−ベン
ジルカルバゾール（１．９３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を氷
冷下で加え、３０分間攪拌し、さらに室温で１０分間攪
拌した。反応液に水（１２０ｍｌ）を加え、析出物をロ
過した。析出物はカラムクロマトグラフィーにより精製
し、９−ベンジル−３−ニトロカルバゾール（１．７０
ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．５６（ｓ，２
Ｈ），７．１０〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２５〜
７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３５〜７．３９（ｍ，２
Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），
８．１８（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，１Ｈ）．9-Benzylcarbazole (1.93 g, 7.5 mmol) was added to a solution of copper nitrate (1.21 g, 5.0 mmol) in acetic anhydride (8 ml) and acetic acid (5 ml) under ice cooling and stirred for 30 minutes. And further stirred at room temperature for 10 minutes. Water (120 ml) was added to the reaction solution, and the precipitate was filtered. The precipitate was purified by column chromatography to give 9-benzyl-3-nitrocarbazole (1.70).
g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 5.56 (s, 2
H), 7.10 to 7.15 (m, 2H), 7.25 to
7.32 (m, 3H), 7.35 to 7.39 (m, 2
H), 7.44 (m, 1H), 7.53 (m, 1H),
8.18 (m, 1H), 8.34 (d, d, J = 9.0)
Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 9.04 (d, J =
9.0 Hz, 1H).

【００３６】参考例３Reference Example 3

【００３７】[0037]

【化７】 [Chemical 7]

【００３８】９−ベンジル−３−ニトロカルバゾール
（１．６６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素（０．１１
ｇ）を加え、水素雰囲気下で２日間攪拌した。反応液は
ロ過した後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、３−アミノ−９−ベンジルカルバゾー
ル（１．３９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．４４（ｓ，２
Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．２７
（ｍ，７Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，
１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１
Ｈ）．A solution of 9-benzyl-3-nitrocarbazole (1.66 g, 5.5 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added with 10% palladium-carbon (0.11).
g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 days. The reaction solution was filtered and then concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give 3-amino-9-benzylcarbazole (1.39 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 5.44 (s, 2
H), 6.86 (m, 1H), 7.10-7.27.
(M, 7H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (m,
1H), 7.45 (m, 1H), 8.02 (m, 1
H).

【００３９】実施例２Example 2

【００４０】[0040]

【化８】 Embedded image

【００４１】３−アミノ−９−ベンジルカルバゾール
（０．１３６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍ
ｌ）溶液にリン酸二ナトリウム（０．８８ｇ）とニトロ
ソジスルホン酸カリウム（０．４４０ｇ，１．１ｍｍｏ
ｌ）水溶液（３８ｍｌ）を加え、１分間攪拌した。反応
液に食塩水（１３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９−
ベンジルカルバゾール−３，４−ジオン（化合物２）を
０．０７０ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．４３（ｓ，２
Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．３８（ｍ，６
Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３（Ｍ⁺）3-Amino-9-benzylcarbazole (0.136 g, 0.5 mmol) in acetone (75 m)
l) Disodium phosphate (0.88 g) and potassium nitrosodisulfonate (0.440 g, 1.1 mmo) in the solution.
l) Aqueous solution (38 ml) was added and stirred for 1 minute. Brine (130 ml) was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
After washing with water, it was dried over magnesium sulfate. Evaporate the solvent,
The residue was purified by column chromatography, 9-
0.070 g of benzylcarbazole-3,4-dione (Compound 2) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 5.43 (s, 2
H), 6.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.
10 to 7.12 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1
0.2 Hz, 1 H), 7.26 to 7.38 (m, 6
H), 8.21 (m, 1H). MS (m / e): 253 (M ⁺ ).

【００４２】参考例４Reference Example 4

【００４３】[0043]

【化９】 [Chemical 9]

【００４４】カルバゾール（３．０１ｇ，１８．０ｍｍ
ｏｌ）とブロモ酢酸エチル（３．３０ｇ，１９．８ｍｍ
ｏｌ）および５０％水素化ナトリウム（０．９１ｇ，１
９．８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様に反応を行
い、９−エトキシカルボニルメチルカルバゾール（４．
１７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．２２（ｔ，３
Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），
７．２４〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．３５
（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．４９（ｍ，２Ｈ），８．
０９〜８．１１（ｍ，２Ｈ）．Carbazole (3.01 g, 18.0 mm)
ol) and ethyl bromoacetate (3.30 g, 19.8 mm)
ol) and 50% sodium hydride (0.91 g, 1
9-ethoxycarbonylmethylcarbazole (4.9.8 mmol) and the same reaction as in Reference Example 1 was performed.
17 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.22 (t, 3)
H), 4.20 (q, 2H), 5.00 (s, 2H),
7.24-7.28 (m, 2H), 7.33-7.35
(M, 2H), 7.45 to 7.49 (m, 2H), 8.
09-8. 11 (m, 2H).

【００４５】参考例５Reference Example 5

【００４６】[0046]

【化１０】 [Chemical 10]

【００４７】硝酸銅（０．５４ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）
と９−エトキシカルボニルメチルカルバゾール（０．９
５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様に反
応を行い、９−エトキシカルボニルメチル−３−ニトロ
カルバゾール（０．７９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．２５（ｔ，３
Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），
７．３４〜７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，１
Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．Copper nitrate (0.54 g, 2.25 mmol)
And 9-ethoxycarbonylmethylcarbazole (0.9
5 g, 3.75 mmol) was used and the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 9-ethoxycarbonylmethyl-3-nitrocarbazole (0.79 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.25 (t, 3
H), 4.23 (q, 2H), 5.04 (s, 2H),
7.34 to 7.41 (m, 3H), 7.57 (m, 1)
H), 8.15 (m, 1H), 8.38 (dd, J =
9.0 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 9.00 (d,
J = 2.3 Hz, 1H).

【００４８】参考例６Reference Example 6

【００４９】[0049]

【化１１】 [Chemical 11]

【００５０】９−エトキシカルボニルメチル−３−ニト
ロカルバゾール（４．４７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）と１
０％パラジウム−炭素（０．３０ｇ）を用い、参考例３
と同様に反応を行い、３−アミノ−９−エトキシカルボ
ニルメチルカルバゾール（３．０１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．２１（ｔ，３
Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），
６．８９（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．２１（ｍ，２
Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４４
（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）．9-Ethoxycarbonylmethyl-3-nitrocarbazole (4.47 g, 15.0 mmol) and 1
Reference Example 3 using 0% palladium-carbon (0.30 g)
The reaction was performed in the same manner as in, to obtain 3-amino-9-ethoxycarbonylmethylcarbazole (3.01 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.21 (t, 3)
H), 4.18 (q, 2H), 4.92 (s, 2H),
6.89 (m, 1H), 7.13 to 7.21 (m, 2
H), 7.27 (m, 1H), 7.39 to 7.44.
(M, 2H), 7.98 (m, 1H).

【００５１】実施例３Example 3

【００５２】[0052]

【化１２】 [Chemical 12]

【００５３】３−アミノ−９−エトキシカルボニルメチ
ルカルバゾール（０．９０９ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の
アセトン（５１０ｍｌ）溶液にリン酸二ナトリウム
（２．９９ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム（２．
９９ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（２５５ｍｌ）を
加え、２分間攪拌した。反応液に食塩水（３００ｍｌ）
を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、９−エトキシカルボニルメチル
カルバゾール−３，４−ジオン（化合物３）を０．３８
５ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．２９（ｔ，３
Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），
６．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６
（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１
Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），８．２０
（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３（Ｍ⁺）A solution of 3-amino-9-ethoxycarbonylmethylcarbazole (0.909 g, 3.39 mmol) in acetone (510 ml) was added with disodium phosphate (2.99 g) and potassium nitrosodisulfonate (2.
An aqueous solution (255 ml) of 99 g, 11.1 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 minutes. Saline solution (300 ml)
Was added, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by column chromatography to obtain 9-ethoxycarbonylmethylcarbazole-3,4-dione (Compound 3) 0.38.
5 g was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.29 (t, 3
H), 4.27 (q, 2H), 4.91 (s, 2H),
6.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.26
(D, J = 10.2 Hz, 1H), 7.29 (m, 1
H), 7.32 to 7.38 (m, 2H), 8.20
(M, 1H). MS (m / e): 283 (M ⁺ ).

【００５４】参考例７Reference Example 7

【００５５】[0055]

【化１３】 [Chemical 13]

【００５６】アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素リチウム
（０．３４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（８０ｍｌ）を氷冷した後、９−エトキシカルボ
ニルメチル−３−ニトロカルバゾール（参考例５の化合
物、３．８７４ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時
間、次いで加熱還流にて３０分攪拌した。反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、テトラヒドロフランで
抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、９−ヒド
ロキシエチル−３−ニトロカルバゾール（２．８９ｇ）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ４．４２（ｔ，２
Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），
７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３
５（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．４４（ｍ，２Ｈ），
７．９８（ｍ，１Ｈ）．Under an argon atmosphere, a tetrahydrofuran solution (80 ml) of lithium borohydride (0.34 g, 15.6 mmol) was ice-cooled, and then 9-ethoxycarbonylmethyl-3-nitrocarbazole (the compound of Reference Example 5, 3 (.874 g, 13 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated under reflux for 30 minutes. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, extracted with tetrahydrofuran, and dried over magnesium sulfate. Evaporate the solvent,
The residue was purified by column chromatography, 9-hydroxyethyl-3-nitrocarbazole (2.89g).
I got ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 4.42 (t, 2)
H), 4.49 (t, 2H), 6.90 (m, 1H),
7.17 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.3
5 (m, 1H), 7.40 to 7.44 (m, 2H),
7.98 (m, 1H).

【００５７】参考例８Reference Example 8

【００５８】[0058]

【化１４】 Embedded image

【００５９】９−ヒドロキシエチル−３−ニトロカルバ
ゾール（参考例７の化合物：０．６８４，２．６７ｍｍ
ｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０５４ｇ）用い、参考例
３と同様に反応を行い、３−アミノ−９−ヒドロキシエ
チルカルバゾール（０．５５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ３．９９（ｔ，３
Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），
７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３
６〜７．４３（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）．9-Hydroxyethyl-3-nitrocarbazole (Compound of Reference Example 7: 0.684, 2.67 mm
Ol) and 10% Pd-C (0.054 g) were used to carry out a reaction in the same manner as in Reference Example 3 to obtain 3-amino-9-hydroxyethylcarbazole (0.55 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.99 (t, 3
H), 4.39 (t, 2H), 6.86 (m, 1H),
7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.3
6-7.43 (m, 3H), 7.98 (m, 1H).

【００６０】実施例４Example 4

【００６１】[0061]

【化１５】 [Chemical 15]

【００６２】３−アミノ−９−ヒドロキシエチルカルバ
ゾール（０．１７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン
（１１３ｍｌ）溶液にリン酸二ナトリウム（１．３２
ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム（０．６６ｇ，
１．６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３８ｍｌ）を加え、３分
間攪拌した。反応液に食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢
酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー
により精製し、９−ヒドロキシエチルカルバゾール−
３，４−ジオン（化合物４）を０．０６ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ３．７１（ｑ，２
Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３３（ｍ，２
Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１（Ｍ⁺）A solution of 3-amino-9-hydroxyethylcarbazole (0.17 g, 0.75 mmol) in acetone (113 ml) was added with disodium phosphate (1.32).
g) and potassium nitrosodisulfonate (0.66 g,
An aqueous solution (38 ml) of 1.65 mmol) was added and stirred for 3 minutes. Brine (100 ml) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated, the residue was purified by column chromatography, and 9-hydroxyethylcarbazole-
0.06 g of 3,4-dione (Compound 4) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.71 (q, 2)
H), 4.45 (t, 2H), 6.25 (d, J = 1)
0.2 Hz, 1 H), 7.29 to 7.33 (m, 2
H), 7.67 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1
0.2 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H). MS (m / e): 241 (M ⁺ )

【００６３】参考例９Reference Example 9

【００６４】[0064]

【化１６】 Embedded image

【００６５】アルゴン雰囲気下、９−ヒドロキシエチル
−３−ニトロカルバゾール（０．７６８ｇ，３．０ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に無水酢
酸（０．４５９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．
４７４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン（０．０７３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加
え、１６時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えた後、
テトラヒドロフランと酢酸エチルの混合溶媒で抽出し、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得た残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、９−
アセトキシエチル−３−ニトロカルバゾール（０．８５
ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．９２（ｓ，３
Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｔ，２Ｈ），
７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５
０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６
（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ）．Under an argon atmosphere, 9-hydroxyethyl-3-nitrocarbazole (0.768 g, 3.0 mm)
acetic anhydride (0.459 g, 4.5 mmol) and pyridine (0.
474 g, 6.0 mmol) and N, N-dimethylaminopyridine (0.073 g, 0.6 mmol) were added, and the mixture was stirred for 16 hours. After adding 1M hydrochloric acid to the reaction solution,
Extract with a mixed solvent of tetrahydrofuran and ethyl acetate,
It was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the obtained residue was purified by column chromatography to give 9-
Acetoxyethyl-3-nitrocarbazole (0.85
g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.92 (s, 3
H), 4.50 (t, 2H), 4.63 (t, 2H),
7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.5
0 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.16
(M, 1H), 8.40 (dd, J = 9.0 Hz, J =
2.2 Hz, 1 H) 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1
H).

【００６６】参考例１０Reference Example 10

【００６７】[0067]

【化１７】 [Chemical 17]

【００６８】９−アセトキシエチル−３−ニトロカルバ
ゾール（０．８２７ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（０．３２ｇ）用い、参考例３と同様に反応を行
い、３−アミノ−９−アセトキシエチルカルバゾール
（０．６５ｇ）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．９４（ｓ，３
Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），
６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２
３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０〜
７．４４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）．9-acetoxyethyl-3-nitrocarbazole (0.827 g, 2.78 mmol) and 10% P
Using d-C (0.32 g), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 3 to obtain 3-amino-9-acetoxyethylcarbazole (0.65 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.94 (s, 3
H), 4.42 (t, 2H), 4.49 (t, 2H),
6.90 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.2
3 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.40-
7.44 (m, 2H), 7.98 (m, 1H).

【００６９】実施例５Example 5

【００７０】[0070]

【化１８】 Embedded image

【００７１】３−アミノ−９−アセトキシエチルカルバ
ゾール（０．１３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（７
５ｍｌ）溶液にリン酸二ナトリウム（０．８８ｇ）とニ
トロソジスルホン酸カリウム（０．４４ｇ，１．６５ｍ
ｍｏｌ）の水溶液（３８ｍｌ）を加え、３分間攪拌し
た。反応液に食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル
で抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精
製し、９−アセトキシエチルカルバゾール−３，４−ジ
オン（化合物５）を０．０７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ２．０１（ｓ，３
Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），
６．２６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜
７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８（Ｍ⁺）．3-Amino-9-acetoxyethylcarbazole (0.13 g, 0.5 mmol) in acetone (7
5 ml) solution, disodium phosphate (0.88 g) and potassium nitrosodisulfonate (0.44 g, 1.65 m)
(38 mol) aqueous solution was added and the mixture was stirred for 3 minutes. Brine (100 ml) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated, the residue was purified by column chromatography, and 0.07 g of 9-acetoxyethylcarbazole-3,4-dione (Compound 5) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.01 (s, 3
H), 4.42 (m, 2H), 4.48 (m, 2H),
6.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.33-
7.38 (m, 3H), 7.39 (d, J = 10.2H
z, 1H), 8.19 (m, 1H). MS (m / e): 268 (M ⁺ ).

【００７２】参考例１１Reference Example 11

【００７３】[0073]

【化１９】 [Chemical 19]

【００７４】９−エトキシカルボニルメチル−３−ニト
ロカルバゾール（４．４７ｇ，１５ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（３．
１５ｇ，７５ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）で溶かした溶
液を加え、室温で４０時間攪拌した。反応液を塩酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して得た残留物をカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、９−カルボキシメチル−３
−ニトロカルバゾール（３．３９ｇ）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．３９（ｓ，２
Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），
７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．３６〜８．４０（ｍ，２Ｈ），９．１
０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．9-Ethoxycarbonylmethyl-3-nit
Rocarbazole (4.47 g, 15 mmol) tetra
Hydrofuran (80 ml) solution was charged with lithium hydroxide (3.
15 g, 75 mmol) dissolved in water (50 ml)
The solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 hours. Acid the reaction mixture with hydrochloric acid.
And extracted with ethyl acetate. After washing with water, sodium sulfate
The residue obtained by evaporating the solvent and removing the solvent was removed by column chromatography.
Purified by topography, 9-carboxymethyl-3
-Nitrocarbazole (3.39 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl₃): Δ 5.39 (s, 2
H), 7.39 (m, 1H), 7.60 (m, 1H),
7.69 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.0H
z, 1H), 8.36 to 8.40 (m, 2H), 9.1.
0 (d, J = 2.3 Hz, 1H).

【００７５】参考例１２Reference Example 12

【００７６】[0076]

【化２０】 Embedded image

【００７７】９−カルボキシメチル−３−ニトロカルバ
ゾール（２．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（７４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２６
ｍｌ，８．９ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．８
９ｍｌ，８．９ｍｍｏｌを加えた後、この溶液を氷冷し
た。次いでジエチルリン酸シアニド（１．４５ｇ，８．
９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を
加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留
物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９−Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル−３−ニトロカルバゾ
ール（１．８８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．１６（ｔ，３
Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），
３．４８（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３
１〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），
８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），９．
００（ｄ，１Ｈ）．A solution of 9-carboxymethyl-3-nitrocarbazole (2.0 g, 7.4 mmol) in tetrahydrofuran (74 ml) was added with triethylamine (1.26).
ml, 8.9 mmol) and diethylamine (0.8
After adding 9 ml and 8.9 mmol, this solution was ice-cooled. Then diethyl phosphoric acid cyanide (1.45 g, 8.
A tetrahydrofuran (15 ml) solution of 9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography to give 9-N,
N-diethylcarbamoylmethyl-3-nitrocarbazole (1.88 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.16 (t, 3
H), 1.26 (t, 3H), 3.44 (q, 2H),
3.48 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.3
1 to 7.37 (m, 3H), 7.55 (m, 1H),
8.15 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H), 9.
00 (d, 1H).

【００７８】参考例１３Reference Example 13

【００７９】[0079]

【化２１】 [Chemical 21]

【００８０】９−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル
−３−ニトロカルバゾール（２．０ｇ）と１０％Ｐｄ−
Ｃ（０．８８ｇ）用い、参考例３と同様に反応を行い、
３−アミノ−９−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル
カルバゾール（１．３８ｇ）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ０．９４（ｔ，３
Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），
３．３９（ｑ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），６．８
７（ｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），
７．１５〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１
Ｈ），７．３８〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．９８
（ｍ，１Ｈ）．9-N, N-diethylcarbamoylmethyl-3-nitrocarbazole (2.0 g) and 10% Pd-
Using C (0.88 g), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 3,
3-Amino-9-N, N-diethylcarbamoylmethylcarbazole (1.38 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 0.94 (t, 3
H), 1.12 (t, 3H), 3.32 (q, 2H),
3.39 (q, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.8
7 (m, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz, 1H),
7.15 to 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 1
H), 7.38 to 7.42 (m, 2H), 7.98.
(M, 1H).

【００８１】実施例６Example 6

【００８２】[0082]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００８３】３−アミノ−９−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイルメチルカルバゾール（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（７５ｍｌ）溶液にリン酸二ナトリウム
（０．８８ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム（０．
４４ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３６ｍｌ）を加
えた後、３分間攪拌した。反応液に食塩水（１００ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、９−Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイルメチルカルバゾール−３，４−ジオン（化合
物６）を０．０７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．１７（ｔ，３
Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），（ｓ，３Ｈ），３．４５
（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，
２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），８．２
０（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ⁺）．3-Amino-9-N, N-diethylcarbamoylmethylcarbazole (0.15 g, 0.5 mmo
l) in acetone (75 ml) in disodium phosphate (0.88 g) and potassium nitrosodisulfonate (0.
After adding an aqueous solution (36 ml) of 44 g, 1.65 mmol), the mixture was stirred for 3 minutes. Saline solution (100 m
1) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated, the residue was purified by column chromatography, and 0.07 g of 9-N, N-diethylcarbamoylmethylcarbazole-3,4-dione (Compound 6) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.17 (t, 3
H), 1.37 (t, 3H), (s, 3H), 3.45.
(M, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.97 (s,
2H), 6.22 (d, J = 10.2Hz, 1H),
7.19 (m, 1H), 7.21 (d, J = 10.2H
z, 1H), 7.28 to 7.35 (m, 2H), 8.2
0 (m, 1H). MS (m / e): 310 (M ⁺ ).

【００８４】試験例１. Ｌ−Ｍ細胞に対するNGF生産促
進活性 ２×１０⁴／ｍＬの濃度で０.５％ペプトン含有１９９培
地に懸濁したＬ−Ｍ細胞を９６穴マルチプレートの各穴
に、０.２ｍＬづつ接種し、２〜３日培養した。その
後、これらの細胞を被験化合物を各濃度で含んでいる試
験培地（０.５％ウシ血清アルブミン含有１９９培地）
に培地交換し、さらに２４時間培養した。培養終了後、
Ｌ−Ｍ細胞によって産生された培養上清中に遊離したＮ
ＧＦの量を以下に示す酵素免疫測定法によって測定し
た。Test Example 1. NGF production promoting activity on LM cells LM cells suspended in 199 medium containing 0.5% peptone at a concentration of 2 × 10 ⁴ / mL were placed in each well of a 96-well multiplate. , 0.2 mL each was inoculated and cultured for 2 to 3 days. After that, a test medium containing these cells at each concentration of the test compound (199 medium containing 0.5% bovine serum albumin)
The medium was exchanged and the cells were further cultured for 24 hours. After culturing,
N liberated in the culture supernatant produced by LM cells
The amount of GF was measured by the enzyme immunoassay method shown below.

【００８５】［ＮＧＦの測定法］ポリスチレン製の９６
穴プレート（住友ベークライト社製ＭＳ−３４９６Ｆ）
に抗マウスベータＮＧＦポリクローナル抗体（マウス顎
下腺より調製したベータＮＧＦを抗原として発明者らが
常法に従い作成したもの、［S. Furukawa, I. Kamo, Y.
Furukawa, S. Akazawa, E. Satoyoshi, K. Itoh and
K. Hayashi, J. Neurochem., 40, 734-744 (1983)］）
の溶液（ｐＨ８.３）を各穴に５０マイクロリットルづ
つ分注し３７℃で４時間放置した。マイクロプレートに
吸着されなかった抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回洗
浄した。標準ベータＮＧＦ（東洋紡製）溶液あるいは、
上記の実験により得られたＬ−Ｍ細胞の培養上清４０マ
イクロリットルを各穴に分注し、４℃で１８時間放置し
た後、標準溶液あるいは、試料溶液を除去した。さらに
各穴を３回づつ洗浄した。ベータガラクトシダーゼ標識
抗ベータＮＧＦモノクローナル抗体（ベーリンガーマン
ハイム社製）溶液（40ｍＵ／ｍＬ，ｐＨ７．６）を各穴
に５０マイクロリットルづつ分注し、３７℃で４時間放
置した後、酵素標識抗体を除去し、上記と同様にして各
穴を３回づつ洗浄した。４−メチルウンベリフェリル−
ベーターＤ−ガラクトシド（シグマ社製）溶液（２０マ
イクログラム／ｍＬ、ｐＨ７．６）を各穴に１００マイ
クロリットルづつ分注し、室温で１.５時間反応させた
後、０.２Ｎグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液（pH10.
3）を各穴に１００マイクロリットルづつ分注して反応
を停止し、生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光
強度をプレートリーダーで測定し、標準曲線よりＮＧＦ
量を算出した。[Method of measuring NGF] 96 made of polystyrene
Hole plate (MS-3496F made by Sumitomo Bakelite Co., Ltd.)
Anti-mouse beta NGF polyclonal antibody (produced by the inventors according to a conventional method using beta NGF prepared from mouse submandibular gland as an antigen, [S. Furukawa, I. Kamo, Y.
Furukawa, S. Akazawa, E. Satoyoshi, K. Itoh and
K. Hayashi, J. Neurochem., 40, 734-744 (1983)])
50 microliters of the solution (pH 8.3) was dispensed into each well and left at 37 ° C. for 4 hours. After removing the antibody not adsorbed on the microplate, each well was washed three times with a washing solution. Standard beta NGF (Toyobo) solution or
40 microliters of the culture supernatant of LM cells obtained by the above experiment was dispensed into each well and left at 4 ° C. for 18 hours, and then the standard solution or the sample solution was removed. Further, each hole was washed 3 times. Beta-galactosidase-labeled anti-beta NGF monoclonal antibody (Boehringer Mannheim) solution (40 mU / mL, pH 7.6) was dispensed into each well in an amount of 50 microliters and left at 37 ° C for 4 hours, after which the enzyme-labeled antibody was removed. Then, each hole was washed three times in the same manner as above. 4-methylumbelliferyl-
Beta-D-galactoside (manufactured by Sigma) solution (20 microgram / mL, pH 7.6) was dispensed into each well in an amount of 100 microliter and reacted at room temperature for 1.5 hours, and then 0.2N glycine-water. Sodium oxide buffer (pH 10.
3) was dispensed into each well by 100 microliters to stop the reaction, and the fluorescence intensity of the produced 4-methylumbelliferone was measured with a plate reader, and the NGF was determined from the standard curve.
The amount was calculated.

【００８６】結果は被験化合物無処置細胞の産生するＮ
ＧＦ量に対する倍数（ＮＧＦ産生促進倍率）で表わし
た。結果を表１に示す。The results show that the N produced by the test compound-naive cells
It was expressed as a multiple of the amount of GF (NGF production promotion rate). The results are shown in Table 1.

【００８７】[0087]

【表１】 表１ ─────────────────────────────── 被験化合物 化合物濃度(μｇ／ｍＬ) ＮＧＦ産生促進倍率 ─────────────────────────────── 4-メチルカテコール 6.3 6.9 -------------------------------------------------------------- 化合物１ 3.1 7.4 化合物２ 5.0 6.0 化合物３ 6.3 11.7 化合物４ 2.5 4.0 化合物５ 6.3 9.6 化合物６ 6.3 9.0 ───────────────────────────────[Table 1] Table 1 ─────────────────────────────── Test compound Compound concentration (μg / mL) NGF production promotion rate ─────────────────────────────── 4-methylcatechol 6.3 6.9 ------------- ------------------------------------------------- Compound 1 3.1 7.4 Compound 2 5.0 6.0 Compound 3 6.3 11.7 Compound 4 2.5 4.0 Compound 5 6.3 9.6 Compound 6 6.3 9.0 ─────────────────────────── ────

【００８８】化合物１、３、５および６は陽性対照に用
いた４−メチルカテコールと同じかそれ以下の濃度で、
４−メチルカテコールよりも高いＮＧＦ産生促進活性を
示した。化合物２および４は４−メチルカテコールより
低濃度でＮＧＦ産生促進活性を示した。Compounds 1, 3, 5 and 6 were at concentrations equal to or lower than 4-methylcatechol used as a positive control,
The NGF production promoting activity was higher than that of 4-methylcatechol. Compounds 2 and 4 showed NGF production promoting activity at a lower concentration than 4-methylcatechol.

【００８９】試験例２. ヒドロコルチゾン誘発鶏胚白
内障抑制活性 鶏卵を温度３７℃、湿度約７０％のふ卵器中でふ卵し
た。対照群と被験化合物投与群には、コハク酸ヒドロコ
ルチゾン（ＨＣ）０.１２mgを０.２ｍＬの精製水に溶解
した液を、卵の気質部分よりふ卵１５日目に投与した。
被験化合物投与群にはHC投与２時間後に被験化合物を投
与した。ＨＣ投与後４８時間でレンズを取り出し、西郡
らの方法[INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIE
NCE 25, 1051 (1984)]による次の判定基準により白内障
の判定を行った。 − ： レンズ体に濁りなし、正常と見分けがつかな
い。 + ：かすかな不透明リング。 ++ ：明白な白濁リング。 +++ ：ピンホールサイズの透明な部分が白濁した核にあ
る。 ++++：核全体が白濁。 結果を表２に示す。Test Example 2 Hydrocortisone-Induced Chicken Embryo Cataract Suppressing Activity Eggs were incubated in an incubator at a temperature of 37 ° C. and a humidity of about 70%. For the control group and the test compound administration group, a solution prepared by dissolving 0.12 mg of hydrocortisone succinate (HC) in 0.2 mL of purified water was administered from the temperamental part of the egg on the 15th day of inoculation.
The test compound was administered to the test compound administration group 2 hours after the administration of HC. The lens was taken out 48 hours after the HC administration and the method of Nishigun et al. [INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIE
NCE 25, 1051 (1984)] was used to judge cataracts according to the following criteria. -: The lens body is not turbid and indistinguishable from normal. +: A faint opaque ring. ++: Clear cloud ring. +++: There is a pinhole-sized transparent part in the cloudy core. ++++: The whole nucleus is cloudy. Table 2 shows the results.

【００９０】[0090]

【表２】 [Table 2]

【００９１】ＨＣ 0.12mg/卵をふ卵１５日目に投与する
と１７日目にはグレード(++++)の白内障が観察された。
これに対し化合物１は明らかに白内障の改善作用を示し
た。When 0.12 mg of HC / egg was administered on the 15th day of incubating, grade (++++) cataract was observed on the 17th day.
In contrast, Compound 1 clearly showed a cataract improving effect.

【００９２】[0092]

【発明の効果】本発明に係るカルバゾール−３，４−ジ
オン誘導体は、優れた神経成長因子産生促進作用および
抗白内障作用を有し、神経成長因子産生促進剤および抗
白内障剤として有用である。また、一部のカルバゾール
−３，４−ジオン誘導体は新規化合物である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The carbazole-3,4-dione derivative according to the present invention has excellent nerve growth factor production promoting action and anticataract action, and is useful as a nerve growth factor production promoting agent and anticataract agent. Moreover, some carbazole-3,4-dione derivatives are novel compounds.

【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成７年１０月９日[Submission date] October 9, 1995

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００２９[Name of item to be corrected] 0029

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００２９】市販の３−アミノ−９−エチルカルバゾー
ル（０．１６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５
ｍｌ）溶液にニトロソジスルホン酸カリウム（０．９０
ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の１／６Ｍのリン酸二水素カリ
ウム（１９ｍｌ）溶液を加えた後、５分間攪拌した。反
応液に食塩水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、
９−エチルカルバゾール−３，４−ジオン（化合物１）
を０．０６ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．５１（ｍ，１
Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３５
（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１
Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２５（Ｍ⁺）．Commercially available 3-amino-9-ethylcarbazole (0.16 g, 0.75 mmol) in acetone (75
ml) solution, potassium nitrosodisulfonate (0.90
g, 3.36 mmol) of 1 / 6M potassium dihydrogen phosphate (19 ml) solution was added, and the mixture was stirred for 5 minutes. Brine (200 ml) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was purified by column chromatography,
9-Ethylcarbazole-3,4-dione (Compound 1)
0.06 g was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.51 (m, 1
H), 4.28 (q, 2H), 6.26 (d, J = 1)
0.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.35
(D, J = 10.2 Hz, 1H), 8.18 (m, 1
H). MS (m / e): 225 (M ⁺ ).

【手続補正２】[Procedure Amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００４１[Correction target item name] 0041

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００４１】３−アミノ−９−ベンジルカルバゾール
（０．１３６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍ
ｌ）溶液にリン酸二水素ナトリウム（０．８８ｇ）とニ
トロソジスルホン酸カリウム（０．４４０ｇ，１．１ｍ
ｍｏｌ）水溶液（３８ｍｌ）を加え、１分間攪拌した。
反応液に食塩水（１３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽
出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、
９−ベンジルカルバゾール−３，４−ジオン（化合物
２）を０．０７０ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．４３（ｓ，２
Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．３８（ｍ，６
Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３（Ｍ⁺）3-Amino-9-benzylcarbazole (0.136 g, 0.5 mmol) in acetone (75 m)
l) Sodium dihydrogen phosphate (0.88 g) and potassium nitrosodisulfonate (0.440 g, 1.1 m) in the solution.
(mol) aqueous solution (38 ml) was added and stirred for 1 minute.
Brine (130 ml) was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was purified by column chromatography,
0.070 g of 9-benzylcarbazole-3,4-dione (Compound 2) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 5.43 (s, 2
H), 6.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.
10 to 7.12 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1
0.2 Hz, 1 H), 7.26 to 7.38 (m, 6
H), 8.21 (m, 1H). MS (m / e): 253 (M ⁺ ).

【手続補正３】[Procedure 3]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００５３[Correction target item name] 0053

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００５３】３−アミノ−９−エトキシカルボニルメチ
ルカルバゾール（０．９０９ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の
アセトン（５１０ｍｌ）溶液にリン酸二水素ナトリウム
（２．９９ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム（２．
９９ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（２５５ｍｌ）を
加え、２分間攪拌した。反応液に食塩水（３００ｍｌ）
を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、９−エトキシカルボニルメチル
カルバゾール−３，４−ジオン（化合物３）を０．３８
５ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．２９（ｔ，３
Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），
６．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６
（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１
Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），８．２０
（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３（Ｍ⁺）A solution of 3-amino-9-ethoxycarbonylmethylcarbazole (0.909 g, 3.39 mmol) in acetone (510 ml) was added with sodium dihydrogen phosphate (2.99 g) and potassium nitrosodisulfonate (2.99 g).
An aqueous solution (255 ml) of 99 g, 11.1 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 minutes. Saline solution (300 ml)
Was added, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by column chromatography to obtain 9-ethoxycarbonylmethylcarbazole-3,4-dione (Compound 3) 0.38.
5 g was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.29 (t, 3
H), 4.27 (q, 2H), 4.91 (s, 2H),
6.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.26
(D, J = 10.2 Hz, 1H), 7.29 (m, 1
H), 7.32 to 7.38 (m, 2H), 8.20
(M, 1H). MS (m / e): 283 (M ⁺ ).

【手続補正４】[Procedure amendment 4]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００６２[Correction target item name] 0062

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００６２】３−アミノ−９−ヒドロキシエチルカルバ
ゾール（０．１７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン
（１１３ｍｌ）溶液にリン酸二水素ナトリウム（１．３
２ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム（０．６６ｇ，
１．６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３８ｍｌ）を加え、３分
間攪拌した。反応液に食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢
酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー
により精製し、９−ヒドロキシエチルカルバゾール−
３，４−ジオン（化合物４）を０．０６ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ３．７１（ｑ，２
Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３３（ｍ，２
Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１（Ｍ⁺）A solution of 3-amino-9-hydroxyethylcarbazole (0.17 g, 0.75 mmol) in acetone (113 ml) was added with sodium dihydrogen phosphate (1.3 ml).
2 g) and potassium nitrosodisulfonate (0.66 g,
An aqueous solution (38 ml) of 1.65 mmol) was added and stirred for 3 minutes. Brine (100 ml) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated, the residue was purified by column chromatography, and 9-hydroxyethylcarbazole-
0.06 g of 3,4-dione (Compound 4) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.71 (q, 2)
H), 4.45 (t, 2H), 6.25 (d, J = 1)
0.2 Hz, 1 H), 7.29 to 7.33 (m, 2
H), 7.67 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1
0.2 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H). MS (m / e): 241 (M ⁺ )

【手続補正５】[Procedure Amendment 5]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００７１[Correction target item name] 0071

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００７１】３−アミノ−９−アセトキシエチルカルバ
ゾール（０．１３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（７
５ｍｌ）溶液にリン酸二水素ナトリウム（０．８８ｇ）
とニトロソジスルホン酸カリウム（０．４４ｇ，１．６
５ｍｍｏｌ）の水溶液（３８ｍｌ）を加え、３分間攪拌
した。反応液に食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより
精製し、９−アセトキシエチルカルバゾール−３，４−
ジオン（化合物５）を０．０７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ２．０１（ｓ，３
Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），
６．２６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜
７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８（Ｍ⁺）．3-Amino-9-acetoxyethylcarbazole (0.13 g, 0.5 mmol) in acetone (7
5 ml) solution with sodium dihydrogen phosphate (0.88 g)
And potassium nitrosodisulfonate (0.44g, 1.6
5 mmol) aqueous solution (38 ml) was added and stirred for 3 minutes. Brine (100 ml) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated, the residue was purified by column chromatography, and 9-acetoxyethylcarbazole-3,4-
0.07 g of dione (compound 5) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.01 (s, 3
H), 4.42 (m, 2H), 4.48 (m, 2H),
6.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.33-
7.38 (m, 3H), 7.39 (d, J = 10.2H
z, 1H), 8.19 (m, 1H). MS (m / e): 268 (M ⁺ ).

【手続補正６】[Procedure correction 6]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００８３[Name of item to be corrected] 0083

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００８３】３−アミノ−９−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイルメチルカルバゾール（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（７５ｍｌ）溶液にリン酸二水素ナトリ
ウム（０．８８ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム
（０．４４ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３６ｍ
ｌ）を加えた後、３分間攪拌した。反応液に食塩水（１
００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、９−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイルメチルカルバゾール−３，４−ジオン
（化合物６）を０．０７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．１７（ｔ，３
Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），（ｓ，３Ｈ），３．４５
（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，
２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），８．２
０（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ⁺）．3-Amino-9-N, N-diethylcarbamoylmethylcarbazole (0.15 g, 0.5 mmo
l) in acetone (75 ml) in sodium dihydrogen phosphate (0.88 g) and potassium nitrosodisulfonate (0.44 g, 1.65 mmol) in water (36 m).
After adding 1), the mixture was stirred for 3 minutes. Saline solution (1
(00 ml) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated, the residue was purified by column chromatography, and 0.07 g of 9-N, N-diethylcarbamoylmethylcarbazole-3,4-dione (Compound 6) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.17 (t, 3
H), 1.37 (t, 3H), (s, 3H), 3.45.
(M, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.97 (s,
2H), 6.22 (d, J = 10.2Hz, 1H),
7.19 (m, 1H), 7.21 (d, J = 10.2H
z, 1H), 7.28 to 7.35 (m, 2H), 8.2
0 (m, 1H). MS (m / e): 310 (M ⁺ ).

【手続補正７】[Procedure Amendment 7]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００８９[Correction target item name] 0089

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００８９】試験例２. ヒドロコルチゾン誘発鶏胚白
内障抑制活性 鶏卵を温度３７℃、湿度約７０％のふ卵器中でふ卵し
た。対照群と被験化合物投与群には、コハク酸ヒドロコ
ルチゾン（ＨＣ）０.１２mgを０.２ｍＬの精製水に溶解
した液を、卵の気室部分よりふ卵１５日目に投与した。
被験化合物投与群にはHC投与２時間後に被験化合物を投
与した。ＨＣ投与後４８時間でレンズを取り出し、西郡
らの方法[INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIE
NCE 25, 1051 (1984)]による次の判定基準により白内障
の判定を行った。 − ： レンズ体に濁りなし、正常と見分けがつかな
い。 + ：かすかな不透明リング。 ++ ：明白な白濁リング。 +++ ：ピンホールサイズの透明な部分が白濁した核にあ
る。 ++++：核全体が白濁。 結果を表２に示す。Test Example 2 Hydrocortisone-Induced Chicken Embryo Cataract Suppressing Activity Eggs were incubated in an incubator at a temperature of 37 ° C. and a humidity of about 70%. The control group and the test compound administration group, a succinic acid hydrocortisone (HC) 0.12 mg was dissolved in purified water 0.2mL solution, was administered through the air chamber portion of the egg on day 15 of incubation.
The test compound was administered to the test compound administration group 2 hours after the administration of HC. The lens was taken out 48 hours after the HC administration and the method of Nishigun et al. [INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIE
NCE 25, 1051 (1984)] was used to judge cataracts according to the following criteria. -: The lens body is not turbid and indistinguishable from normal. +: A faint opaque ring. ++: Clear cloud ring. +++: There is a pinhole-sized transparent part in the cloudy core. ++++: The whole nucleus is cloudy. Table 2 shows the results.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 聖 神奈川県大和市中央林間５−16−４ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Sei Kondo 5-16-4 Chuorinkan, Yamato City, Kanagawa Prefecture

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、また
はハロゲン原子を表わし、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆の
アルキル基、または−（ＣＨ₂）_n−Ａ（ｎは１〜４の整
数を表わし、Ａはアリール基、ヘテロアリール基、ＣＯ
ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、ＯＣＯＲ⁶、またはＮＲ⁵
Ｒ⁶を表わし、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に水素原子またはＣ₁
〜Ｃ₆のアルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ³およびＲ
⁴は独立に水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わ
す。）で表わされるカルバゾール−３，４−ジオン誘導
体。1. A compound represented by the general formula (1): (In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, or a halogen atom, and R ² represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, or-(CH ₂ ) _n -A ( n represents an integer of 1 to 4, A is an aryl group, a heteroaryl group, CO
NR ⁵ R ⁶ , CO ₂ R ⁵ , OR ⁵ , OCOR ⁶ , or NR ⁵
Represents R ⁶ , and R ⁵ and R ⁶ are independently a hydrogen atom or C ₁
It represents an alkyl group having -C _6. ), And R ³ and R
⁴ independently represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group. ) A carbazole-3,4-dione derivative represented by 【請求項２】 請求項１に記載のカルバゾール−３，４
−ジオン誘導体を有効成分とする神経成長因子産生促進
剤。2. The carbazole-3,4 according to claim 1.
-A nerve growth factor production promoter containing a dione derivative as an active ingredient. 【請求項３】 請求項１に記載のカルバゾール−３，４
−ジオン誘導体を有効成分とする抗白内障剤。3. Carbazole-3,4 according to claim 1.
-An anti-cataract agent containing a dione derivative as an active ingredient.