JPH08149995A - Production of optically active alcohol containing phenyl group - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To produce the subject compound useful as a raw material for pharmaceuticals, agrochemicals, etc., in high efficiency by carrying out the transesterification reaction of a fatty acid monoester of a racemic alcohol containing phenyl group with a higher alcohol in the presence of a thermostable enzyme in anhydrous state under reduced pressure and separating the optically active compound. CONSTITUTION: The objective optically active alcohol containing phenyl group is produced in high efficiency by carrying out the transesterification reaction of (A) a monoester of a racemic alcohol having phenyl group and expressed by formula [D1 to D5 are each H, a halogen, a 1-3C alkyl or a 1-3C alkoxy; A is a 1-3C alkyl, CF3 or CN), etc., [e.g. (R,S)-l-phenyl-1-ethanol] and a fatty acid (e.g. stearic acid) with (B) a>=16C optically inactive non-racemic alcohol (e.g. stearyl alcohol) in the presence of a thermostable lipase originated from microorganisms belonging to the genus Alcaligenes, etc., under anhydrous condition and reduced pressure at >=81 deg.C without using a solvent for the raw materials while separating the produced optically active alcohol from the reaction product by vacuum distillation.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は医薬品、農薬等の原料ま
たは中間原料、液晶等のファインケミカル分野の合成中
間体として重要な光学活性アルコールの製法に関するも
のである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a process for producing an optically active alcohol which is important as a raw material or intermediate raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, and a synthetic intermediate in the field of fine chemicals such as liquid crystals.

【０００２】[0002]

【従来の技術】光学活性アルコールは医薬品、農薬、強
誘電性液晶等のファインケミカル製品等の原料や合成中
間体として利用されており、近年、その需要の高まりと
ともに種々の化合物が開発されている。例えばフェニル
基を有する光学活性アルコールでは、１−フェニル−１
−エタノール、１−フェニル−１−ペンタノール、１−
（ｐ−クロロフェニル）−１−エタノール等の有用なも
のが多い。また光学活性アルコールでは、その十分な機
能発現のため、物質としての純度のみならず光学的純度
も高いものが要求される。2. Description of the Related Art Optically active alcohols have been used as raw materials and synthetic intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, fine chemical products such as ferroelectric liquid crystals, etc., and in recent years, various compounds have been developed with increasing demand. For example, in an optically active alcohol having a phenyl group, 1-phenyl-1
-Ethanol, 1-phenyl-1-pentanol, 1-
Many are useful such as (p-chlorophenyl) -1-ethanol. Further, the optically active alcohol is required to have not only a high purity as a substance but also a high optical purity in order to exhibit its sufficient function.

【０００３】光学活性アルコールの物質純度を高めるた
めには溶剤抽出、分別、再結晶、単蒸留、共沸蒸留、分
子蒸留、カラムクロマトグラフィー等の公知の手段が利
用されている。一方、光学純度を高めるためにはラセミ
体アルコールからその鏡像異性体（対掌体）である光学
活性アルコールを酵素（リパーゼ、リポプロテインリパ
ーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼ等）を用いて分割す
る方法が有効である。すなわち通常の高温をともなう化
学反応ではラセミ体アルコールから鏡像異性体を分離す
ることは困難であるが、前記酵素を用いる反応ではその
識別が可能となる。このためかかる酵素反応を利用した
光学活性アルコールの製造法が鋭意研究されている。Known methods such as solvent extraction, fractionation, recrystallization, simple distillation, azeotropic distillation, molecular distillation, and column chromatography are used to increase the substance purity of the optically active alcohol. On the other hand, in order to increase the optical purity, it is effective to split the optically active alcohol, which is its enantiomer (enantiomer), from the racemic alcohol using an enzyme (lipase, lipoprotein lipase, esterase, protease, etc.). is there. That is, it is difficult to separate the enantiomer from the racemic alcohol by a usual chemical reaction involving high temperature, but the reaction using the enzyme makes it possible to identify it. Therefore, a method for producing an optically active alcohol utilizing such an enzymatic reaction has been intensively studied.

【０００４】前記酵素を用いてラセミ体アルコールから
光学活性アルコールを分割する方法として、（ｉ）ラセ
ミ体アルコールのエステルを加水分解する（特開平１−
１３７９９６号、特開平１−２５７４８４号各公報
等）、（ｉｉ）ラセミ体アルコールとトリグリセリドと
をエステル交換する（特開昭６２−１６６８９８号、特
公平６−３４７５２号各公報）、（ｉｉｉ）ラセミ体ア
ルコールのエステルとアルコールとをエステル交換する
（特開昭６３−１７３５９７号公報）等が提案されてい
る。As a method for separating an optically active alcohol from a racemic alcohol by using the above-mentioned enzyme, (i) hydrolysis of an ester of the racemic alcohol (JP-A-1-
137996, JP-A-1-257484, etc.), (ii) transesterification of racemic alcohol and triglyceride (JP-A-62-166898, JP-B-6-34752), (iii) racemic It has been proposed to transesterify an ester of a body alcohol with an alcohol (Japanese Patent Laid-Open No. 63-173597).

【０００５】このうち（ｉ）の方法は、多量の水を用い
る反応であるため、例えば低級２−アルカノールのよう
な水と親和性の高いラセミ体アルコールのエステルを原
料として所望の光学活性アルコールを高純度（物質純度
および光学純度ともに高いことを意味する。以下同じ）
で得ようとすれば、目的物に対して選択的溶解性のある
溶剤を大量に使用して抽出、分別等および／または共沸
蒸留、分子蒸留あるいは分取液体クロマトグラフィー等
の、操作が煩雑かつ製造コストが高価になる精製手段を
用いなければならない。またこの方法では、水系反応で
あること、反応副産物として例えばカルボン酸が生成す
ること等により酵素が失活しやすく、粉末状酵素を用い
れば反応物から回収、再使用することは実際上困難であ
る。Since the method (i) is a reaction using a large amount of water, a desired optically active alcohol is prepared from a racemic alcohol ester having a high affinity with water, such as a lower 2-alkanol, as a raw material. High purity (meaning that both material purity and optical purity are high. The same applies hereinafter)
If a large amount of a solvent having a selective solubility for the target substance is used, the operation such as extraction, fractionation and / or azeotropic distillation, molecular distillation or preparative liquid chromatography is complicated. In addition, it is necessary to use a refining means which makes the manufacturing cost expensive. In addition, in this method, the enzyme is easily deactivated due to the fact that it is an aqueous reaction and, for example, carboxylic acid is produced as a reaction by-product, and it is practically difficult to recover and reuse it from the reaction product by using a powdery enzyme. is there.

【０００６】（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の方法では、反
応系中の水分量が微量であり、反応により酵素の失活の
原因となる物質も副生しないから、（ｉ）のような水系
反応物から目的物を抽出、分離する操作は不要となり、
また酵素の回収、再使用も可能である。しかしながらか
かる酵素反応においてリパーゼを用いる場合、従来の反
応温度は通常２０〜７０℃程度、実質的には２０〜５０
℃であるため、原料はこの温度領域で液状となるものに
限定されるか、有機溶媒に溶解して反応させる必要があ
った。しかも反応時間は、とりわけフェニル基のような
分子サイズの大きい置換基を有するラセミ体アルコール
では、その化学構造による立体障害から反応性が小さ
く、前記のような低温反応では数日間あるいはそれ以上
の長期間を必要とするものであった。In the methods (ii) and (iii), the amount of water in the reaction system is very small, and a substance that causes the inactivation of the enzyme is not by-produced by the reaction. There is no need to extract and separate the target product from the product,
It is also possible to recover and reuse the enzyme. However, when a lipase is used in such an enzymatic reaction, the conventional reaction temperature is usually about 20 to 70 ° C, substantially 20 to 50 ° C.
Since the temperature is 0 ° C., the raw materials are limited to those that become liquid in this temperature range, or it is necessary to dissolve the raw materials in an organic solvent to cause a reaction. Moreover, the reaction time is particularly low in racemic alcohols having a substituent having a large molecular size such as a phenyl group due to steric hindrance due to its chemical structure. It needed a period.

【０００７】なお（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のエステル
交換反応を従来法において無溶媒系で行う場合、前述の
ように実際上使用できる原料（ラセミ体アルコール、そ
のエステル、トリグリセリド、アルコール等）は、その
融点が酵素反応温度と同等もしくはそれ以下であること
を必要とし、したがって原料の融点や沸点、溶剤に対す
る溶解性等の物理的性状が相互に近似したものを採用せ
ざるを得ない。また（ｉｉｉ）の反応を有機溶媒系で行
う場合（例えば特開昭６３−１７３５９７号公報）で
も、原料の一方であるアルコールは炭素数が１〜１０の
ものであり、原料の他方であるラセミ体アルコールのエ
ステルと融点が近似している。このように物理的性状が
ほぼ近似する原料を使用すると、通常、原料成分と反応
成分とが複雑な平衡組成になるエステル交換反応物の中
から光学活性アルコールを効率良く分離回収し、その物
質的純度ならびに光学的純度を高めるための精製手段と
しては各成分の前記物性の差を利用し難く、結局（ｉ
ｉ）および（ｉｉｉ）の方法においても前記（ｉ）の方
法と同様に煩雑かつ高価な精製方法、手段に依存しなけ
ればならないという問題点があった。When the transesterification reaction of (ii) and (iii) is carried out in a solventless system in the conventional method, as described above, the practically usable raw materials (racemic alcohol, its ester, triglyceride, alcohol, etc.) are It is necessary that its melting point be equal to or lower than the enzyme reaction temperature, and therefore it is unavoidable to adopt those having similar physical properties such as melting point and boiling point of raw materials, solubility in a solvent and the like. Even when the reaction (iii) is carried out in an organic solvent system (for example, JP-A-63-173597), the alcohol, which is one of the starting materials, has 1 to 10 carbon atoms, and the other racemic material is the other starting material. The melting point is similar to that of body alcohol ester. When a raw material having similar physical properties is used, the optically active alcohol is usually efficiently separated and recovered from the transesterification reaction product in which the raw material component and the reaction component have a complicated equilibrium composition, and As a refining means for increasing the purity and the optical purity, it is difficult to utilize the difference in the physical properties of each component, and eventually (i
The methods i) and (iii) also have a problem that they have to rely on complicated and expensive purification methods and means as in the method (i).

【０００８】[0008]

【発明が解決しようとする課題】かかる状況に鑑み、本
発明では、フェニル基を有する光学活性アルコールの製
法において、酵素反応を短時間で行い、なおかつ簡単な
操作で目的物を高純度に分離、精製できるような前記方
法を開発することを目的とした。In view of such a situation, in the present invention, in the method for producing an optically active alcohol having a phenyl group, the enzymatic reaction is carried out in a short time, and the desired product is separated into highly pure by a simple operation, The aim was to develop such a method that could be purified.

【０００９】[0009]

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記問題点
を解決し、工業的に簡便かつ有利な方法でフェニル基を
有する光学活性アルコールを得るために鋭意研究を行っ
た。その結果、特定のラセミ体アルコールを脂肪酸でエ
ステル化したモノエステルと特定のアルコールとを原料
とし、これを耐熱性リパーゼを用いて減圧状態かつ高温
でエステル交換反応せしめることにより、該反応が短時
間で完了し、かつ該反応物から高純度の光学活性アルコ
ールが簡単に高収率で単離できることを見い出し、本発
明を完成するに至った。[Means for Solving the Problems] The present inventors have conducted earnest studies to solve the above problems and obtain an optically active alcohol having a phenyl group by an industrially simple and advantageous method. As a result, by using a monoester obtained by esterifying a specific racemic alcohol with a fatty acid and a specific alcohol as a raw material, and subjecting this to a transesterification reaction under reduced pressure and high temperature using a heat-resistant lipase, the reaction can be performed for a short time. The present invention was completed by finding that the optically active alcohol of high purity can be easily isolated from the reaction product in high yield.

【００１０】すなわち本発明の要旨は、ａ）フェニル基
を有するラセミ体アルコールと脂肪酸とのモノエステル
およびｂ）炭素数１６以上の非光学活性かつ非ラセミ体
アルコールを原料とし、耐熱性リパーゼを用い、前記原
料の溶媒を使用することなく、実質的に水分を含まない
条件下で、減圧状態かつ８１℃以上にてエステル交換反
応させながら生成するフェニル基を有する光学活性アル
コールを減圧蒸留して分離することを特徴とするフェニ
ル基含有光学活性アルコールの生産方法である。That is, the gist of the present invention is to use a) a monoester of a racemic alcohol having a phenyl group and a fatty acid and b) a non-optically active non-racemic alcohol having 16 or more carbon atoms as a raw material and using a heat resistant lipase. The optically active alcohol having a phenyl group, which is produced by a transesterification reaction under reduced pressure and at 81 ° C. or higher under conditions substantially free of water without using the above-mentioned raw material solvent, is separated by distillation under reduced pressure. And a method for producing an optically active alcohol having a phenyl group.

【００１１】以下に本発明を詳細に説明する。まず本発
明では、ａ）フェニル基を有する（以下、フェニル基置
換という）ラセミ体アルコールと脂肪酸とのモノエステ
ルおよびｂ）炭素数１６以上の非光学活性かつ非ラセミ
体アルコールを原料とする。ａ）のモノエステルはフェ
ニル基置換ラセミ体アルコールと脂肪酸とを公知の化学
的エステル合成法、例えば硫酸、塩酸、パラトルエンス
ルホン酸等の無機酸、亜鉛、スズ、ニッケル等の金属、
該金属の酸化物、塩化物等を触媒とし、フェニル基置換
ラセミ体アルコールと脂肪酸とを１００〜２５０℃に加
熱しながら反応系から副生する水を除去してエステル化
せしめ、エステル化反応生成物を必要に応じてアルカリ
（水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等）による脱酸処
理、吸着剤（活性炭、活性白土等）による脱色処理、減
圧下に水蒸気や窒素ガス吸込みによる脱臭処理を施して
得ることができる。The present invention will be described in detail below. First, in the present invention, a) a monoester of a racemic alcohol having a phenyl group (hereinafter referred to as phenyl group substitution) and a fatty acid and b) a non-optically active non-racemic alcohol having 16 or more carbon atoms are used as raw materials. The monoester of a) is a known chemical ester synthesis method using a phenyl group-substituted racemic alcohol and a fatty acid, for example, inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and paratoluenesulfonic acid, metals such as zinc, tin and nickel,
The phenyl group-substituted racemic alcohol and the fatty acid are heated to 100 to 250 ° C. to remove the by-product water from the reaction system for esterification by using an oxide or chloride of the metal as a catalyst to form an esterification reaction. If necessary, deoxidize the product with an alkali (sodium hydroxide, sodium carbonate, etc.), decolorize it with an adsorbent (activated carbon, activated clay, etc.), and deodorize it by sucking steam or nitrogen gas under reduced pressure. You can

【００１２】ここにフェニル基置換ラセミ体アルコール
とは、少なくともフェニル基もしくは官能基が置換した
フェニル基を有する、ラセミ体である直鎖状または側鎖
状、飽和または不飽和の、ハロゲン（塩素、臭素、フッ
素）、酸素、窒素、リン、イオウ等原子で置換されてい
てもよい１級もしくは２級アルコールをいう。そして好
ましくは、下記一般式（１）The phenyl group-substituted racemic alcohol here means a racemic straight-chain or side-chain, saturated or unsaturated halogen (chlorine, chlorine, chlorine, having at least a phenyl group or a phenyl group substituted with a functional group). Bromine, fluorine), oxygen, nitrogen, phosphorus, sulfur and the like, and primary or secondary alcohols which may be substituted with atoms. And preferably, the following general formula (1)

【化２】 〔式（１）においてＤ₁ 、Ｄ₂ 、Ｄ₃ 、Ｄ₄ およびＤ₅
は水素、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基また
は炭素数１〜３のアルコキシ基で表される置換基であ
り、Ａは炭素数１〜３のアルキル基またはＣＦ₃ または
ＣＮ〕で表される化合物である。Embedded image [In Formula (1), D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ and D ₅
Is a substituent represented by hydrogen, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and A is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or CF ₃ or CN]. Is a compound.

【００１３】かかるフェニル基置換ラセミ体アルコール
としては、例えば１−フェニル−１−エタノール、１−
フェニル−１−プロパノール、２−フェニル−１−プロ
パノール、１−フェニル−２−プロパノール、１−フェ
ニル−１−ブタノール、３−フェニル−１−ブタノー
ル、２−フェニル−２−ブタノール、３−フェニル−２
−ブタノール、４−フェニル−２−ブタノール、１−フ
ェニル−１−ペンタノール、４−フェニル−１−ペンタ
ノール、２−フェニル−２−ペンタノール、３−フェニ
ル−２−ペンタノール、４−フェニル−２−ペンタノー
ル、５−フェニル−２−ペンタノール、１位または５位
炭素がフェニル基で置換された１−ヘキサノール、２位
〜６位炭素のいずれか１つがフェニル基で置換された２
−ヘキサノール、１位または６位炭素がフェニル基で置
換された１−ヘプタノール、２位〜７位炭素のいずれか
１つがフェニル基で置換された２−ヘプタノール、１位
または７位炭素がフェニル基で置換された１−オクタノ
ール、２位〜８位炭素のいずれか１つがフェニル基で置
換された２−オクタノール、１位または８位炭素がフェ
ニル基で置換された１−ノナノール、２位〜９位の炭素
のいずれか１つがフェニル基で置換された２−ノナノー
ル、１位または９位炭素がフェニル基で置換された１−
デカノール、２位〜１０位炭素のいずれか１つがフェニ
ル基で置換された２−デカノール、エチル−３−ヒドロ
キシ−３−フェニル−プロピオネート、１−フェニル−
１，３−プロパンジオール、２−フェニル−１−シクロ
ヘキサノール、１−フェニル−２，２，２−トリフルオ
ロ−１−エタノール、１−（２−クロロフェニル）−１
−エタノール、１−（４−クロロフェニル）−１−エタ
ノール、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−エタ
ノール、１−（２−ブロモフェニル）−１−エタノー
ル、１−（４−ブロモフェニル）−１−エタノール、１
−（２，４−ジブロモフェニル）−１−エタノール、１
−（２−フルオロフェニル）−１−エタノール、１−
（４−フルオロフェニル）−１−エタノール、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−エタノール、１
−（２−メチルフェニル）−１−エタノール、１−（４
−メチルフェニル）−１−エタノール、１−（２，４−
ジメチルフェニル）−１−エタノール、１−（２−エチ
ルフェニル）−１−エタノール、１−（４−エチルフェ
ニル）−１−エタノール、１−（２，４−ジエチルフェ
ニル）−１−エタノール、１−（２−ｎ−プロピルフェ
ニル）−１−エタノール、１−（２−メトキシフェニ
ル）−１−エタノール、１−（２−エトキシフェニル）
−１−エタノール、前記のフェニル基が置換した１−プ
ロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−
ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、１
−ヘキサノール、２−ヘキサノール、１−ヘプタノー
ル、２−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタ
ノール、１−ノナノール、２−ノナノール、１−デカノ
ールおよび２−デカノールにおいてフェニル基が２−ク
ロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジク
ロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ブロモフ
ェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２−フルオロ
フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフル
オロフェニル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフ
ェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２−エチルフ
ェニル基、４−エチルフェニル基、２，４−ジエチルフ
ェニル基、２−ｎ−プロピルフェニル基、４−ｎ−プロ
ピルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキ
シフェニル基、２−エトキシフェニル基または４−エト
キシフェニル基のいずれか１つの基に置き換えられたも
の等のラセミ体アルコールがある。このうち好ましくは
１−フェニル−１−エタノール、１−フェニル−１−プ
ロパノール、１−フェニル−１−ブタノール、１−フェ
ニル−１−ペンタノール、１−（４−クロロフェニル）
−１−エタノール、１−（２−ブロモフェニル）−１−
エタノールであり、最も好ましくは１−フェニル−１−
エタノール、１−フェニル−１−プロパノール、１−
（４−クロロフェニル）−１−エタノールである。Examples of the phenyl group-substituted racemic alcohol include 1-phenyl-1-ethanol and 1-phenyl-1-ethanol.
Phenyl-1-propanol, 2-phenyl-1-propanol, 1-phenyl-2-propanol, 1-phenyl-1-butanol, 3-phenyl-1-butanol, 2-phenyl-2-butanol, 3-phenyl- Two
-Butanol, 4-phenyl-2-butanol, 1-phenyl-1-pentanol, 4-phenyl-1-pentanol, 2-phenyl-2-pentanol, 3-phenyl-2-pentanol, 4-phenyl 2-Pentanol, 5-phenyl-2-pentanol, 1-hexanol in which 1- or 5-position carbon is substituted with a phenyl group, and 2 in which any one of 2-position to 6-position carbon is substituted with a phenyl group 2
-Hexanol, 1-heptanol in which 1- or 6-position carbon is substituted with a phenyl group, 2-heptanol in which any one of 2- and 7-position carbons is substituted with a phenyl group, 1- or 7-position carbon is a phenyl group Substituted with 1-octanol, 2-octanol in which any one of 2-position to 8-position carbon is substituted with a phenyl group, 1-nonanol in which 1-position or 8-position carbon is substituted with a phenyl group, 2-positions to 9 2-nonanol in which any one of position carbons is substituted with a phenyl group, and 1- in which position 1 or 9 carbons are substituted with a phenyl group
Decanol, 2-decanol in which any one of 2-position to 10-position carbon is substituted with a phenyl group, ethyl-3-hydroxy-3-phenyl-propionate, 1-phenyl-
1,3-propanediol, 2-phenyl-1-cyclohexanol, 1-phenyl-2,2,2-trifluoro-1-ethanol, 1- (2-chlorophenyl) -1
-Ethanol, 1- (4-chlorophenyl) -1-ethanol, 1- (2,4-dichlorophenyl) -1-ethanol, 1- (2-bromophenyl) -1-ethanol, 1- (4-bromophenyl) -1-Ethanol, 1
-(2,4-dibromophenyl) -1-ethanol, 1
-(2-Fluorophenyl) -1-ethanol, 1-
(4-Fluorophenyl) -1-ethanol, 1-
(2,4-difluorophenyl) -1-ethanol, 1
-(2-Methylphenyl) -1-ethanol, 1- (4
-Methylphenyl) -1-ethanol, 1- (2,4-
Dimethylphenyl) -1-ethanol, 1- (2-ethylphenyl) -1-ethanol, 1- (4-ethylphenyl) -1-ethanol, 1- (2,4-diethylphenyl) -1-ethanol, 1 -(2-n-Propylphenyl) -1-ethanol, 1- (2-methoxyphenyl) -1-ethanol, 1- (2-ethoxyphenyl)
-1-Ethanol, 1-propanol substituted with the phenyl group, 2-propanol, 1-butanol, 2-
Butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 1
In hexanol, 2-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 1-octanol, 2-octanol, 1-nonanol, 2-nonanol, 1-decanol and 2-decanol, the phenyl group is 2-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl. Group, 2,4-dichlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 2,4-dibromophenyl group, 2-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2 -Methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2,4-diethylphenyl group, 2-n-propylphenyl group, 4-n -Propylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2- There are Tokishifeniru group or racemic alcohols such as those replaced by any one group of 4-ethoxyphenyl group. Among these, 1-phenyl-1-ethanol, 1-phenyl-1-propanol, 1-phenyl-1-butanol, 1-phenyl-1-pentanol, 1- (4-chlorophenyl) is preferable.
-1-Ethanol, 1- (2-bromophenyl) -1-
Ethanol, most preferably 1-phenyl-1-
Ethanol, 1-phenyl-1-propanol, 1-
It is (4-chlorophenyl) -1-ethanol.

【００１４】一方、脂肪酸としては直鎖状かつ飽和また
は不飽和のものを任意に使用でき、具体的にはｎ−ノナ
ン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ｎ−トリデカン酸、ミ
リスチン酸、ｎ−ペンタデカン酸、パルミチン酸、ｎ−
ヘプタデカン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、
オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、アラキジン酸
（２０：０）、ベヘン酸（２２：０）、エルシン酸（２
２：１）、リグノセリン酸（２４：０）、セロチン酸
（２６：０）、モンタン酸（２８：０）、メリシン酸
（３０：０）、ラクセロン酸（３２：０）、ゲータ酸
（３４：０）等を例示できる。なお前記（ ）内の数字
は各脂肪酸の総炭素数：炭素炭素間二重結合数を示す。
これらの脂肪酸は単独もしくは混合物として用いてよ
く、前記のほかには植物油脂、動物油脂、魚油、これら
の水素添加物の各加水分解脂肪酸あるいは前記油脂類の
各加水分解脂肪酸の水素添加物、モンタンワックス、カ
ルナウバワックス、ライスワックス、キャンデリラワッ
クス、ひまわりワックス、ミツロウ、鯨ロウ、セラック
ロウ、虫白ロウ、さとうきびロウ、けしロウ、綿ロウ等
のワックス類の加水分解物から分離した高級ないし長鎖
脂肪酸等を用いてもよい。On the other hand, as the fatty acid, a linear and saturated or unsaturated fatty acid can be optionally used. Specifically, n-nonanoic acid, capric acid, lauric acid, n-tridecanoic acid, myristic acid, n-pentadecane can be used. Acid, palmitic acid, n-
Heptadecanoic acid, palmitooleic acid, stearic acid,
Oleic acid, elaidic acid, linoleic acid, arachidic acid (20: 0), behenic acid (22: 0), erucic acid (2
2: 1), lignoceric acid (24: 0), cerotic acid (26: 0), montanic acid (28: 0), melissic acid (30: 0), laccelonic acid (32: 0), geta acid (34 :). 0) etc. can be illustrated. The number in parentheses indicates the total carbon number of each fatty acid: the number of carbon-carbon double bonds.
These fatty acids may be used alone or as a mixture, and in addition to the above, vegetable oils, animal oils, fish oils, hydrolyzed fatty acids of these hydrogenated products or hydrogenated products of hydrolyzed fatty acids of the aforementioned oils and fats, montan Wax, carnauba wax, rice wax, candelilla wax, sunflower wax, beeswax, whale wax, shellac wax, insect white wax, sugarcane wax, poppy wax, cotton wax, etc. Fatty acids and the like may be used.

【００１５】なお本発明では、後述するようにエステル
交換反応温度が１３０℃を上限とするため、前記したラ
セミ体アルコールと脂肪酸とは、そのモノエステルが該
温度において液状を呈するように組み合わせることが重
要である。またエステル交換反応物から目的の光学活性
アルコールを分離する精製工程における簡便性の点か
ら、脂肪酸は前記のもののうち炭素数が１６以上、好ま
しくは１８〜３０、より好ましくは２０〜２８、最も好
ましくは２２〜２８の直鎖状飽和脂肪酸であることが望
ましい。炭素数が１６未満の脂肪酸や側鎖状脂肪酸等で
は光学活性アルコールを高純度かつ高収率で単離するた
めの精製条件に厳密さを必要とする傾向が大きくなる。
炭素数が３４を超える脂肪酸は工業的原料として入手し
にくい。本発明で用いる脂肪酸モノエステルは高融点
（好ましくは６０℃以上、より好ましくは７０℃以上）
であることが望ましい。In the present invention, the transesterification temperature is 130 ° C. as an upper limit as described later. Therefore, the racemic alcohol and the fatty acid described above may be combined so that the monoester thereof is in a liquid state at that temperature. is important. From the viewpoint of simplicity in the purification step of separating the target optically active alcohol from the transesterification reaction product, the fatty acid has 16 or more carbon atoms, preferably 18 to 30, more preferably 20 to 28, most preferably the above-mentioned ones. Is preferably a linear saturated fatty acid of 22 to 28. In the case of a fatty acid having less than 16 carbon atoms, a side chain fatty acid, or the like, strictness is required in the purification conditions for isolating the optically active alcohol with high purity and high yield.
Fatty acids having more than 34 carbon atoms are difficult to obtain as industrial raw materials. The fatty acid monoester used in the present invention has a high melting point (preferably 60 ° C. or higher, more preferably 70 ° C. or higher).
It is desirable that

【００１６】本発明のもう一方の原料であるｂ）炭素数
１６以上の非光学活性かつ非ラセミ体アルコールの具体
例としては１−ヘキサデカノール（セタノール）、１−
ヘプタデカノール、１−オクタデカノール（ステアリル
アルコール）、オレイルアルコール、１−エイコサノー
ル、１−ドコサノール（ベヘニルアルコール）、１−テ
トラコサノール、１−ヘキサコサノール、１−オクタコ
サノール、１−ノナコサノール、ミリシルアルコール
（炭素数３０）、メリシルアルコール（炭素数３１）、
ラッセロール（炭素数３２）等をあげることができる。
このうち炭素数が好ましくは１６〜３０、より好ましく
は１８〜２８の直鎖状飽和アルコールが望ましい。炭素
数が１６未満のものでは精製工程において目的の光学活
性アルコールを分離しにくく、また炭素数が３４を超え
るアルコールは工業的に入手しにくい。Specific examples of b) the non-optically active non-racemic alcohol having 16 or more carbon atoms, which is the other raw material of the present invention, include 1-hexadecanol (cetanol) and 1-hexadecanol.
Heptadecanol, 1-octadecanol (stearyl alcohol), oleyl alcohol, 1-eicosanol, 1-docosanol (behenyl alcohol), 1-tetracosanol, 1-hexacosanol, 1-octacosanol, 1-nonacosanol, myricil Alcohol (C30), Melisyl alcohol (C31),
Lasserole (having 32 carbon atoms) and the like can be mentioned.
Of these, linear saturated alcohols having 16 to 30, and more preferably 18 to 28 carbon atoms are desirable. If the number of carbon atoms is less than 16, it is difficult to separate the target optically active alcohol in the purification step, and the alcohol having more than 34 carbon atoms is difficult to obtain industrially.

【００１７】本発明のエステル交換反応では耐熱性リパ
ーゼを用いることを特徴とする。これにより前記ａ）お
よびｂ）の原料を高温で液状に維持でき、従来法のよう
に原料を溶解させるための溶媒を必要とせず、またエス
テル交換反応を速やかに進行させることができ、さらに
高融点のエステル類およびアルコール類を使用すること
が可能となるため光学活性アルコールの分離、精製が容
易になる。The transesterification reaction of the present invention is characterized by using a thermostable lipase. As a result, the raw materials a) and b) can be maintained in a liquid state at a high temperature, a solvent for dissolving the raw materials unlike the conventional method is not required, and the transesterification reaction can be rapidly progressed. Since it becomes possible to use esters and alcohols having a melting point, separation and purification of the optically active alcohol become easy.

【００１８】本発明の耐熱性リパーゼとは８１℃以上で
もエステル交換活性を有するものをいい、例えば特公昭
５８−３６９５３号公報に記載のアルカリゲネス エス
ピー（Alcaligenes sp. ＰＬ−２６６）（微工研菌寄第
３１８７号）が生産するリパーゼＰＬ−２６６、特公昭
６０−１５３１２号公報に記載のアルカリゲネス エス
ピー（Alcaligenes sp. ＰＬ−６７９）（微工研菌寄第
３７８３号）が生産するリパーゼＰＬ−６７９、特公昭
５９−１５６２８２号公報に記載のリゾプスキネンシス
（Rhizopus chinensis）を起源とするリパーゼ等をあげ
ることができ、このうち前二者が好ましい。本発明の実
施にあたっては、前記アルカリゲネスエスピー由来のリ
パーゼとして、名糖産業（株）製のリパーゼＱＬおよび
リパーゼＰＬ（いずれも同社商品名）を用いるのが簡便
であり、とりわけリパーゼＱＬが望ましい。かかる耐熱
性リパーゼは活性炭、セライト、吸着性樹脂、イオン交
換樹脂、ガラスビーズ、セラミックス等の公知の担体に
固定化して用いてもよいが、後述するように粉末状態の
ままで原料に共存させることが望ましい。The thermostable lipase of the present invention refers to one having transesterification activity even at 81 ° C. or higher, for example, Alcaligenes sp. PL-266 described in Japanese Patent Publication No. 58-36953. No. 3187) produced by Lipase PL-266, and the lipase PL-679 produced by Alcaligenes sp. PL-679 described in Japanese Examined Patent Publication No. 60-15312 (Microtechnology Research Institute No. 3783). And lipases originating from Rhizopus chinensis described in JP-B-59-156282, and the like, of which the former two are preferred. In carrying out the present invention, it is convenient to use Lipase QL and Lipase PL (both are trade names of the same company) manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd. as the lipase derived from Alcaligenes SP, and Lipase QL is particularly preferable. The heat-resistant lipase may be immobilized on a known carrier such as activated carbon, celite, an adsorptive resin, an ion-exchange resin, glass beads, and ceramics, but it should be coexisted with the raw material in a powder state as described later. Is desirable.

【００１８】エステル交換反応は、前記ａ）のフェニル
基置換ラセミ体アルコールのモノエステルとｂ）のアル
コールとをａ）を基準にして１：５以下、好ましくは
１：５〜３のモル比率で混合して原料とし、該原料を溶
解させるための有機溶媒を使用することなく、なおかつ
実質的に水分を含まない（すなわち原料中の平衡水分含
量である約０．１重量％以下、望ましくは０．０５重量
％以下の）反応系に、好ましくは前記耐熱性リパーゼの
粉末を分散させ、攪拌もしくは振とうしながら反応を行
う。このとき耐熱性リパーゼ粉末の粒子の９０％以上が
１〜１００μｍ、好ましくは２０〜５０μｍの大きさに
なるようにコントロールしてエステル交換反応を行うこ
とが望ましい。この粒子サイズをそろえる手段として
は、必要に応じて加温し溶解した原料に耐熱性リパーゼ
粉末を分散させた後、超音波処理、分散液の精密膜また
は限外ろ過膜による濾過処理、遠心沈降処理等を施せば
よいが、好ましくは反応温度以下、２０〜１５０kHz 、
１００〜２５０Ｗの条件下で１〜３０分間超音波を照射
処理することが簡便である。In the transesterification reaction, the monoester of the phenyl group-substituted racemic alcohol of a) and the alcohol of b) are used in a molar ratio of 1: 5 or less, preferably 1: 5 to 3, based on a). It is mixed as a raw material without using an organic solvent for dissolving the raw material, and is substantially free of water (that is, the equilibrium water content in the raw material is about 0.1% by weight or less, preferably 0). The heat-resistant lipase powder is preferably dispersed in a reaction system (0.05 wt% or less), and the reaction is carried out while stirring or shaking. At this time, it is desirable to control the transesterification reaction so that 90% or more of the particles of the thermostable lipase powder have a size of 1 to 100 μm, preferably 20 to 50 μm. This particle size can be adjusted by dispersing the heat-resistant lipase powder in the raw material that has been heated and dissolved, if necessary, and then sonicated, filtered with a precision membrane or ultrafiltration membrane of the dispersion, and subjected to centrifugal sedimentation. It may be subjected to a treatment or the like, but preferably below the reaction temperature, 20 to 150 kHz,
Irradiation with ultrasonic waves for 1 to 30 minutes under conditions of 100 to 250 W is convenient.

【００２０】反応温度は８１℃以上、より好ましくは９
１〜１３０℃、最も好ましくは１０１〜１２０℃に設定
し、減圧状態、好ましくは５〜１mmHgの減圧下で緩やか
に攪拌もしくは振とうしながら反応率を例えばガスクロ
マトグラフィーでチェックして、反応の進行にともない
生成してくるＲ体またはＳ体のいずれか一方に富む光学
活性アルコールを減圧蒸留させつつ所定の時間、望まし
くは数時間〜１００時間エステル交換反応を行わせる。
反応温度が８１℃を下回ると該反応の進行が遅くなり長
時間を必要とし、逆に１３０℃を超えると耐熱性リパー
ゼといえども失活する傾向が大きくなる。本発明におい
ては、とりわけ減圧状態でエステル交換反応させ、該反
応物中に生成、遊離してくる光学活性アルコールを減圧
蒸留させながら、前記エステル交換反応を行わせること
が重要である。この方法により該エステル交換反応が速
やかに進行する。The reaction temperature is 81 ° C or higher, more preferably 9 ° C.
The reaction rate is set to 1 to 130 ° C, most preferably 101 to 120 ° C, and the reaction rate is checked by, for example, gas chromatography while gently stirring or shaking under a reduced pressure condition, preferably a reduced pressure of 5 to 1 mmHg. The transesterification reaction is carried out for a predetermined time, preferably several hours to 100 hours while distilling the optically active alcohol enriched in either the R-form or the S-form that is produced along with the progress under reduced pressure.
If the reaction temperature is lower than 81 ° C., the reaction proceeds slowly and requires a long time. On the contrary, if the reaction temperature exceeds 130 ° C., even thermostable lipase tends to be inactivated. In the present invention, it is important to carry out the transesterification reaction while performing the transesterification reaction under reduced pressure and distilling the optically active alcohol produced and liberated in the reaction product under reduced pressure. This method allows the transesterification reaction to proceed rapidly.

【００２１】本発明のエステル交換反応物は、下記反応
式The transesterification reaction product of the present invention has the following reaction formula:

【化３】 〔但し、（ａ）：ラセミ体アルコールの脂肪酸モノエス
テル、（ｂ）：非光学活性かつ非ラセミ体アルコール、
（ｃ）：光学活性アルコールの脂肪酸モノエステル、
（ｄ）：非光学活性かつ非ラセミ体アルコールの脂肪酸
モノエステル、（ｅ）：光学活性アルコールである。〕
で示されるように、原料であるラセミ体アルコールのモ
ノエステルが非光学活性かつ非ラセミ体アルコールによ
っていわばアルコリシスされ、Ｒ体またはＳ体のいずれ
か一方の光学活性アルコールが遊離するとともに非光学
活性かつ非ラセミ体アルコールの脂肪酸モノエステルが
新たに生成し、また未反応のＲ体またはＳ体のいずれか
一方の光学活性アルコールの脂肪酸モノエステルも共存
し、さらに未反応の原料成分をも含む多種成分からなる
組成物となる。しかも従来法ではこのような反応物中の
各成分の物理的性状が近似するため、光学活性アルコー
ルを回収するには複雑な精製工程を必要としたが、本発
明では原料として炭素数１６以上の非光学活性かつ非ラ
セミ体アルコールを用いることを特徴とし、この物理的
性状（融点、沸点、溶媒に対する溶解性等）が前記ラセ
ミ体アルコールとは大きく異なるため、光学活性アルコ
ールの単離が容易になる。Embedded image [(A): fatty acid monoester of racemic alcohol, (b): non-optically active non-racemic alcohol,
(C): fatty acid monoester of optically active alcohol,
(D): non-optically active and non-racemic alcohol fatty acid monoester, (e): optically active alcohol. ]
As shown in, the monoester of the racemic alcohol as a raw material is non-optically active and, as it were, is subjected to alcoholysis by the non-racemic alcohol to release the optically active alcohol of either the R form or the S form and Non-racemic alcohol fatty acid monoester is newly generated, and unreacted R- or S-isomer optically active alcohol fatty acid monoester also coexists. In addition, various components including unreacted raw material components The composition consists of Moreover, in the conventional method, since the physical properties of each component in the reaction product are similar to each other, a complicated purification step was required to recover the optically active alcohol. It is characterized by using a non-optically active and non-racemic alcohol, and its physical properties (melting point, boiling point, solubility in a solvent, etc.) are significantly different from those of the above-mentioned racemic alcohol, which facilitates isolation of the optically active alcohol. Become.

【００２２】すなわち目的とするＲ体またはＳ体のいず
れか一方の光学活性アルコールは、前記減圧下に反応系
中の他成分とは十分に区別して容易に留去せしめて分離
でき、またこれにより反応平衡が前記反応式において右
側（生成物側）方向にずれるためエステル交換反応がさ
らに促進され、結果として高純度の光学活性アルコール
を高収率で単離することができる。なお本発明の方法で
はモノエステルのままで残存する未反応の鏡像異性体
は、反応物からカラムクロマトグラフィー等の公知方法
で分離し、酸（塩酸、硫酸等）またはアルカリ（水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等）により加水分解すれば
同様に高純度で単離できる。また反応に使用した耐熱性
リパーゼは回収後、新たな同様のエステル交換反応に使
用できる。That is, the optically active alcohol of either the R form or the S form of interest can be easily distilled off and separated under the above reduced pressure sufficiently different from other components in the reaction system. Since the reaction equilibrium shifts to the right side (product side) in the above reaction formula, the transesterification reaction is further promoted, and as a result, a highly pure optically active alcohol can be isolated in a high yield. In the method of the present invention, the unreacted enantiomer which remains as a monoester is separated from the reaction product by a known method such as column chromatography, and the acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or alkali (sodium hydroxide, water) is used. Similarly, it can be isolated with high purity by hydrolysis with potassium oxide or the like. Further, the thermostable lipase used in the reaction can be used in a new similar transesterification reaction after recovery.

【００２３】[0023]

【実施例】以下の実施例および比較例において得られた
化合物の物質純度はガスクロマトグラフィー（（株）島
津製作所製、ＧＣ−１４Ａ）を用いて、また光学純度は
旋光度計（日本分光（株）製、ＤＩＰ−３７０）を用い
てそれぞれ測定し、その測定値を標準試料の値と比較す
ることにより算出した。EXAMPLES The substance purity of the compounds obtained in the following Examples and Comparative Examples was measured by gas chromatography (GC-14A, manufactured by Shimadzu Corporation), and the optical purity was measured by a polarimeter (JASCO ( Co., Ltd., DIP-370), and the calculated values were calculated by comparing the measured values with those of standard samples.

【００２４】実施例１ アルカリゲネス エスピー（Alcaligenes sp. ）由来の
リパーゼＱＬ (名糖産業（株）製）１０ｇ、（Ｒ，Ｓ）
−1 −フェニル−１−エタノールのステアリン酸モノエ
ステル１５０ｇおよびステアリルアルコール３００ｇを
５００mlセパラブルフラスコに入れ、８０℃で超音波発
生装置（（株）島津製作所製、ＳＵＳ−１０３）を用い
て４５kHz で１分間超音波を照射した。その後、９５℃
にて５mmHgの減圧下で攪拌速度３５０rpm で攪拌し、１
２時間エステル交換反応を行った。反応系の水分量（カ
ールフィッシャー法）：０．０５重量％、リパーゼ粒子
のサイズ（コールターエレクトロニクス社製の粒度分布
測定装置：マルチサイザーによる測定）、９５％以上が
３０〜７０μｍであった。反応させながら減圧蒸留した
留出物をガスクロマトグラフィーで測定したところ、
（Ｒ, Ｓ) −1 −フェニル−１−エタノールのステアリ
ン酸モノエステルの４９モル％がエステル交換されてお
り、（Ｒ) −1 −フェニル−１−エタノール（収率：９
５％、物質純度：９９％以上、光学純度：９９％ee）を
得た。一方、反応終了後、反応物からリパーゼをメンブ
レンフィルター０．５μｍ（アドバンテック社製）を用
いて濾過により取り除いた後、残存する１−フェニル−
１−エタノールのステアリン酸モノエステルをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離し、アルカリ加水分
解して（Ｓ) −１−フェニル−１−エタノール（収率：
９３％、物質純度：９９％以上、光学純度：９９％ee）
を得た。Example 1 10 g of lipase QL derived from Alcaligenes sp. (Manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.), (R, S)
150 g of stearic acid monoester of -1-phenyl-1-ethanol and 300 g of stearyl alcohol were placed in a 500 ml separable flask, and the ultrasonic wave generator (SUS-103 manufactured by Shimadzu Corporation) was used at 80 ° C at 45 kHz. The ultrasonic wave was irradiated for 1 minute. After that, 95 ℃
Under a reduced pressure of 5 mmHg at a stirring speed of 350 rpm, and
A transesterification reaction was carried out for 2 hours. The water content of the reaction system (Karl Fischer method): 0.05% by weight, the size of lipase particles (measured by Coulter Electronics Co., Ltd. particle size distribution measurement apparatus: Multisizer), 95% or more was 30 to 70 μm. When the distillate distilled under reduced pressure while reacting was measured by gas chromatography,
49 mol% of the stearic acid monoester of (R, S) -1-phenyl-1-ethanol was transesterified, and (R) -1-phenyl-1-ethanol (yield: 9
5%, material purity: 99% or more, optical purity: 99% ee) were obtained. On the other hand, after the reaction is completed, lipase is removed from the reaction product by filtration using a membrane filter of 0.5 μm (manufactured by Advantech), and then the remaining 1-phenyl-
The stearic acid monoester of 1-ethanol was separated by silica gel column chromatography and alkali-hydrolyzed to give (S) -1-phenyl-1-ethanol (yield:
93%, material purity: 99% or more, optical purity: 99% ee)
I got

【００２５】実施例２ アルカリゲネス エスピー（Alcaligenes sp. ）由来の
リパーゼＰＬ (名糖産業（株）製）１０ｇ、（Ｒ, Ｓ)
−１−（ｐ−クロロフェニル）−１−エタノールのパル
ミチン酸モノエステル１３０ｇおよびｎ−ヘキサデカノ
ール３２０ｇを５００mlセパラブルフラスコに入れ、実
施例１と同様に超音波処理を行った後、８５℃にて２mm
Hgの減圧下で攪拌速度３５０rpm で攪拌し、１８時間エ
ステル交換反応を行った。実施例１に記載の方法で測定
した反応系の水分量：０．０２重量％、リパーゼ粒子の
サイズ：９３％以上が２０〜７０μｍであった。反応さ
せながら減圧蒸留した留出物をガスクロマトグラフィー
で測定したところ、（Ｒ,Ｓ) −１−（ｐ−クロロフェ
ニル）−１−エタノールのパルミチン酸モノエステルの
４９モル％がエステル交換されており、（Ｒ) −1 −
（ｐ−クロロフェニル）−１−エタノール（収率：９３
％、物質純度：９９％以上、光学純度：９９％ee以上）
を得た。一方、反応終了後、反応物からリパーゼをメン
ブレンフィルター０．５μｍ（実施例１と同じ）を用い
て濾過により取り除いた後、残存する１−（ｐ−クロロ
フェニル）−１−エタノールのパルミチン酸モノエステ
ルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、ア
ルカリ加水分解して（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニ
ル）−１−エタノール（収率：９０％、物質純度：９９
％以上、光学純度：99％ee）を得た。Example 2 10 g of lipase PL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) derived from Alcaligenes sp., (R, S)
130 g of palmitic acid monoester of -1- (p-chlorophenyl) -1-ethanol and 320 g of n-hexadecanol were placed in a 500 ml separable flask, subjected to ultrasonic treatment in the same manner as in Example 1, and then heated to 85 ° C. 2 mm
Stirring was carried out under a reduced pressure of Hg at a stirring speed of 350 rpm to carry out a transesterification reaction for 18 hours. The water content of the reaction system measured by the method described in Example 1 was 0.02% by weight, and the size of lipase particles: 93% or more was 20 to 70 μm. When the distillate distilled under reduced pressure while reacting was measured by gas chromatography, it was found that 49 mol% of palmitic acid monoester of (R, S) -1- (p-chlorophenyl) -1-ethanol was transesterified. , (R) −1 −
(P-Chlorophenyl) -1-ethanol (Yield: 93
%, Material purity: 99% or more, optical purity: 99% ee or more)
I got On the other hand, after completion of the reaction, lipase is removed from the reaction product by filtration using a membrane filter of 0.5 μm (same as in Example 1), and then the remaining 1- (p-chlorophenyl) -1-ethanol palmitic acid monoester is removed. Are separated by silica gel column chromatography and subjected to alkali hydrolysis to give (S) -1- (p-chlorophenyl) -1-ethanol (yield: 90%, material purity: 99).
% Or more, optical purity: 99% ee) was obtained.

【００２６】実施例３ 実施例１に記載のリパーゼＱＬ１５ｇ、（Ｒ，Ｓ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクタノール
のモンタン酸モノエステル１００ｇおよびベヘニルアル
コール３００ｇを５００mlセパラブルフラスコに入れ、
実施例１と同様に超音波処理を行った後、１１０℃にて
３mmHgの減圧下で攪拌速度２００rpm で攪拌し、１８時
間エステル交換反応を行った。実施例１に記載の方法で
測定した反応系の水分量：０．０１重量％、リパーゼ粒
子のサイズ：９５％が２０〜５０μｍであった。反応さ
せながら減圧蒸留した留出物をガスクロマトグラフィー
で測定したところ、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−オクタノールのモンタン酸モノエ
ステルの４９モル％がエステル交換されており、Ｒ−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクタノール
（収率：９４％、物質純度：９９％、光学純度：９９％
ee以上）を得た。一方、反応終了後、反応物からリパー
ゼをメンブレンフィルター０．５μｍ（実施例１と同
じ）を用いて濾過により取り除いた後、残存する２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクタノールの
モンタン酸モノエステルをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離し、アルカリ加水分解して（Ｓ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクタノール
（収率：９７％、物質純度：１００％、光学純度：１０
０％ee）を得た。Example 3 15 g of lipase QL described in Example 1, (R, S) -2
100 g of montanic acid monoester of-(2,4-difluorophenyl) -2-octanol and 300 g of behenyl alcohol were placed in a 500 ml separable flask,
After ultrasonic treatment in the same manner as in Example 1, the mixture was stirred at 110 ° C. under a reduced pressure of 3 mmHg at a stirring speed of 200 rpm, and a transesterification reaction was carried out for 18 hours. The water content of the reaction system measured by the method described in Example 1 was 0.01% by weight, and the size of lipase particles: 95% was 20 to 50 μm. The distillate distilled under reduced pressure while reacting was measured by gas chromatography to find that 49 mol% of montanic acid monoester of (R, S) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-octanol was transesterified. Has been done, R-2
-(2,4-Difluorophenyl) -2-octanol (yield: 94%, material purity: 99%, optical purity: 99%
ee or more). On the other hand, after the reaction is completed, lipase is removed from the reaction product by filtration using a membrane filter of 0.5 μm (the same as in Example 1), and then remains.
The montanic acid monoester of (2,4-difluorophenyl) -2-octanol was separated by silica gel column chromatography and subjected to alkaline hydrolysis to (S) -2-
(2,4-difluorophenyl) -2-octanol (yield: 97%, material purity: 100%, optical purity: 10
0% ee) was obtained.

【００２７】実施例４ 実施例１に記載のリパーゼＱＬ１０ｇ、（Ｒ，Ｓ）−１
−フェニル−１−プロパノールのオレイン酸モノエステ
ル１５０ｇおよびステアリルアルコール３００ｇを５０
０mlセパラブルフラスコに入れ、実施例１と同様に超音
波処理を行った後、１０５℃にて２mmHgの減圧下で攪拌
速度３００rpm で攪拌し、２０時間エステル交換反応を
行った。実施例１に記載の方法で測定した反応系の水分
量：０．０１重量％、リパーゼ粒子のサイズ：９５％以
上が３０〜５０μｍであった。反応させながら減圧蒸留
した留出物をガスクロマトグラフィーで測定したとこ
ろ、（Ｒ，Ｓ）−１−フェニル−１−プロパノールのオ
レイン酸モノエステルの５０モル％がエステル交換され
ており、Ｒ−１−フェニル−１−プロパノール（収率：
９７％、物質純度：１００％、光学純度：１００％ee）
を得た。一方、反応終了後、反応物からリパーゼをメン
ブレンフィルター０．５μｍ（実施例１と同じ）を用い
て濾過により取り除いた後、残存する１−フェニル−１
−プロパノールのオレイン酸モノエステルをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離し、アルカリ加水分解
して（Ｓ）−１−フェニル−１−プロパノール（収率：
９５％、物質純度：１００％、光学純度：９９％ee以
上）を得た。Example 4 Lipase QL10g as described in Example 1, (R, S) -1
50 g of phenyl-1-propanol oleic acid monoester and 300 g of stearyl alcohol
The mixture was placed in a 0 ml separable flask, subjected to ultrasonic treatment in the same manner as in Example 1, and then stirred at 105 ° C. under a reduced pressure of 2 mmHg at a stirring speed of 300 rpm to carry out a transesterification reaction for 20 hours. The water content of the reaction system measured by the method described in Example 1 was 0.01% by weight, and the size of lipase particles: 95% or more was 30 to 50 μm. When the distillate distilled under reduced pressure while reacting was measured by gas chromatography, it was found that 50 mol% of oleic acid monoester of (R, S) -1-phenyl-1-propanol was transesterified, and R-1 -Phenyl-1-propanol (Yield:
97%, material purity: 100%, optical purity: 100% ee)
I got On the other hand, after completion of the reaction, lipase was removed from the reaction product by filtration using a membrane filter of 0.5 μm (same as in Example 1), and then 1-phenyl-1 remained
-Oleic acid monoester of propanol was separated by silica gel column chromatography and alkali-hydrolyzed to give (S) -1-phenyl-1-propanol (yield:
95%, material purity: 100%, optical purity: 99% ee or more).

【００２８】比較例１ 実施例２において、ｎ−ヘキサデカノール３２０ｇのか
わりにミリスチルアルコール３００ｇを用いて同様の条
件で処理したところ、分離した（Ｒ) −1 −（ｐ−クロ
ロフェニル）−１−エタノール相当成分は収率：９０
％、物質純度：９０％、光学純度：８４％eeであり、
（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）−１−エタノール
相当成分は収率：７８％、物質純度：９１％、光学純
度、８３％eeであった。COMPARATIVE EXAMPLE 1 In Example 2, when 300 g of myristyl alcohol was used instead of 320 g of n-hexadecanol, the same treatment was carried out, and it was separated (R) -1- (p-chlorophenyl) -1-. Yield of ethanol equivalent component: 90
%, Material purity: 90%, optical purity: 84% ee,
The (S) -1- (p-chlorophenyl) -1-ethanol equivalent component had a yield of 78%, a substance purity of 91%, an optical purity of 83% ee.

【００２９】[0029]

【発明の効果】本発明によれば、フェニル基置換ラセミ
体アルコールのエステルから光学活性アルコールを分割
するにあたり、耐熱性リパーゼを用いることにより、原
料の溶媒を使用することなく高融点の原料を使用でき、
従来にはない高温のエステル交換反応が可能となり、該
反応時間を短縮化できる。更に高融点、高沸点の長鎖ア
ルコールを原料として使用できるため、エステル交換反
応物中の物理的性状の差を利用して、該反応物からＲ体
またはＳ体いずれか一方の光学活性アルコールを、高純
度に、収率良く、簡便な精製手段により分離できる。本
発明ではとりわけエステル交換反応と光学活性アルコー
ルの分離、精製とを同時に行うことができる。また前記
光学活性アルコールとは対掌体のＲ体またはＳ体いずれ
か一方の光学活性アルコールも容易に高純度に単離でき
る。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, when an optically active alcohol is separated from an ester of a racemic alcohol substituted with a phenyl group, a thermostable lipase is used to use a raw material having a high melting point without using a solvent as the raw material. You can
It becomes possible to carry out a transesterification reaction at a high temperature which has not been heretofore possible, and the reaction time can be shortened. Furthermore, since a long-chain alcohol having a high melting point and a high boiling point can be used as a raw material, an optically active alcohol of either the R isomer or the S isomer can be obtained from the reaction product by utilizing the difference in the physical properties in the transesterification reaction product. It can be separated with high purity, high yield, and simple purification means. In the present invention, the transesterification reaction and the separation and purification of the optically active alcohol can be carried out simultaneously. Further, the optically active alcohol in either the R form or the S form which is an antipode to the optically active alcohol can be easily isolated with high purity.

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Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 ａ）フェニル基を有するラセミ体アルコ
ールと脂肪酸とのモノエステルおよびｂ）炭素数１６以
上の非光学活性かつ非ラセミ体アルコールを原料とし、
耐熱性リパーゼを用い、前記原料の溶媒を使用すること
なく、実質的に水分を含まない条件下で、減圧状態かつ
８１℃以上にてエステル交換反応させながら生成するフ
ェニル基を有する光学活性アルコールを減圧蒸留して分
離することを特徴とするフェニル基含有光学活性アルコ
ールの生産方法。1. A raw material of a) a monoester of a racemic alcohol having a phenyl group and a fatty acid and b) a non-optically active non-racemic alcohol having 16 or more carbon atoms,
An optically active alcohol having a phenyl group, which is produced by a transesterification reaction under reduced pressure and at 81 ° C. or higher under heat-resistant lipase and without using a solvent of the above-mentioned raw material under conditions substantially containing no water, A method for producing a phenyl group-containing optically active alcohol, which comprises distilling under reduced pressure for separation. 【請求項２】 フェニル基を有するラセミ体アルコール
が下記一般式（１） 【化１】 〔式（１）においてＤ₁ 、Ｄ₂ 、Ｄ₃ 、Ｄ₄ およびＤ₅
は水素、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基また
は炭素数１〜３のアルコキシ基で表される置換基であ
り、Ａは炭素数１〜３のアルキル基またはＣＦ₃ または
ＣＮ〕で表される化合物である請求項１に記載の方法。2. A racemic alcohol having a phenyl group is represented by the following general formula (1): [In Formula (1), D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ and D ₅
Is a substituent represented by hydrogen, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and A is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or CF ₃ or CN]. The method according to claim 1, which is a compound that is 【請求項３】 脂肪酸が炭素数１６以上の直鎖状飽和脂
肪酸である請求項１または２に記載の方法。3. The method according to claim 1, wherein the fatty acid is a linear saturated fatty acid having 16 or more carbon atoms. 【請求項４】 耐熱性リパーゼがアルカリゲネス属に属
する微生物から得られるものである請求項１〜３のいず
れか１項に記載の方法。4. The method according to claim 1, wherein the thermostable lipase is obtained from a microorganism belonging to the genus Alcaligenes. 【請求項５】 耐熱性リパーゼが粉末状であり、その粒
子の９０％以上が１〜１００μｍである請求項１〜４の
いずれか１項に記載の方法。5. The method according to claim 1, wherein the thermostable lipase is in powder form, and 90% or more of the particles have a size of 1 to 100 μm. 【請求項６】 耐熱性リパーゼを用いるエステル交換反
応温度が１０１〜１２０℃である請求項１〜５のいずれ
か１項に記載の方法。6. The method according to claim 1, wherein the temperature of the transesterification reaction using thermostable lipase is 101 to 120 ° C.