JPH08113591A - オリゴヌクレオチド及びこれを有効成分とする制癌剤 - Google Patents
オリゴヌクレオチド及びこれを有効成分とする制癌剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の塩基配列を有するオリゴヌクレオチド又
はその誘導体、及びこれを有効成分とする制癌剤。 配列：ＧＡＡＷＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＡＡ 【効果】 副作用の少ない癌予防・治療薬となり得る。
はその誘導体、及びこれを有効成分とする制癌剤。 配列：ＧＡＡＷＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＡＡ 【効果】 副作用の少ない癌予防・治療薬となり得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒト癌の治療及び予防に
有用なオリゴヌクレオチド又はその誘導体に関する。
有用なオリゴヌクレオチド又はその誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近、多くの癌関連遺伝子が発見され、
徐々にではあるが癌化の機序が明らかになりつつある。
その結果、多くの癌は遺伝子の異常により引き起こされ
る一種の遺伝子病であることが示された。変異した異常
細胞はもともと正常細胞由来であるため、体内で異物と
して認識されにくく、またその生物学あるいは生化学的
性質も他の生物の襲来による感染症とは異なりそれほど
大きくない。
徐々にではあるが癌化の機序が明らかになりつつある。
その結果、多くの癌は遺伝子の異常により引き起こされ
る一種の遺伝子病であることが示された。変異した異常
細胞はもともと正常細胞由来であるため、体内で異物と
して認識されにくく、またその生物学あるいは生化学的
性質も他の生物の襲来による感染症とは異なりそれほど
大きくない。
【０００３】従って癌に関して種々の薬剤、治療法及び
試薬が開発されているが、これらは癌細胞に対する選択
性が低く癌細胞ばかりでなく、正常組織及び正常細胞に
も影響を与え、如何に有効な薬剤とはいえ、その副作用
のために使用が著しく制限されているのが現状である。
試薬が開発されているが、これらは癌細胞に対する選択
性が低く癌細胞ばかりでなく、正常組織及び正常細胞に
も影響を与え、如何に有効な薬剤とはいえ、その副作用
のために使用が著しく制限されているのが現状である。
【０００４】これに対し最近では核酸及びその誘導体を
用いた特定の遺伝子の発現制御法が開発されつつあり、
癌は、上記したように遺伝子疾患であるため、特定の遺
伝子、特に癌化因子を標的とした場合、その発現制御に
よる癌細胞特異的な効力は十分に期待できる。
用いた特定の遺伝子の発現制御法が開発されつつあり、
癌は、上記したように遺伝子疾患であるため、特定の遺
伝子、特に癌化因子を標的とした場合、その発現制御に
よる癌細胞特異的な効力は十分に期待できる。
【０００５】その一つの手段としてアンチセンス法があ
る。これは、標的とする遺伝子の塩基配列に相補的な塩
基配列をもつ短い（１５−３０塩基長程度）オリゴヌク
レオチドを細胞内に導入し、癌化遺伝子の転写、あるい
は翻訳を阻害する方法である。アンチセンス法は、その
標的分子によりアンチジーン法と、アンチメッセンジャ
ー法に大別されている。
る。これは、標的とする遺伝子の塩基配列に相補的な塩
基配列をもつ短い（１５−３０塩基長程度）オリゴヌク
レオチドを細胞内に導入し、癌化遺伝子の転写、あるい
は翻訳を阻害する方法である。アンチセンス法は、その
標的分子によりアンチジーン法と、アンチメッセンジャ
ー法に大別されている。
【０００６】アンチメッセンジャー法は、メッセンジャ
ーＲＮＡを標的とする方法である。これは、標的一本鎖
ＲＮＡ分子に対し、相補的塩基配列をもつオリゴヌクレ
オチドを作製し、ワトソン−クリック結合による二重鎖
を形成させて、スプライシングや翻訳の阻止あるいは二
重鎖特異的ＲＮＡ分解酵素による標的ＲＮＡの分解を行
なう方法である。この方法は、後述するアンチジーン法
と異なりすべてのＲＮＡ分子を標的にできる。そのた
め、ｃ−ｍｙｃ遺伝子（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），
３２８，４４５−４４９，（１９８７））等多くの癌関
連遺伝子を標的とした研究が報告されている。しかし、
メッセンジャーＲＮＡ分子は細胞内に比較的多量に存在
するため（特に癌化因子の場合）、細胞に影響を与える
ために必要になるアンチセンス分子も多く必要になる。
そのため、培養細胞レベルでは効力が認められても、臨
床応用は現時点では困難であると考えられている。
ーＲＮＡを標的とする方法である。これは、標的一本鎖
ＲＮＡ分子に対し、相補的塩基配列をもつオリゴヌクレ
オチドを作製し、ワトソン−クリック結合による二重鎖
を形成させて、スプライシングや翻訳の阻止あるいは二
重鎖特異的ＲＮＡ分解酵素による標的ＲＮＡの分解を行
なう方法である。この方法は、後述するアンチジーン法
と異なりすべてのＲＮＡ分子を標的にできる。そのた
め、ｃ−ｍｙｃ遺伝子（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），
３２８，４４５−４４９，（１９８７））等多くの癌関
連遺伝子を標的とした研究が報告されている。しかし、
メッセンジャーＲＮＡ分子は細胞内に比較的多量に存在
するため（特に癌化因子の場合）、細胞に影響を与える
ために必要になるアンチセンス分子も多く必要になる。
そのため、培養細胞レベルでは効力が認められても、臨
床応用は現時点では困難であると考えられている。
【０００７】これに対してアンチジーン法は、標的遺伝
子ＤＮＡ二重鎖に対してアンチセンス分子を巻きつかせ
て三重鎖を形成させる。遺伝子ＤＮＡを標的とするアン
チジーン法はメッセンジャーＲＮＡを標的とするアンチ
メッセンジャー法と異なり、細胞内に存在する標的の量
が少ないため、現技術でのオリゴヌクレオチドの生体内
安定性等を考慮した場合、臨床応用により適した方法と
考えられる。このアンチジーン法に必須である三重鎖形
成はフーグスティーン結合に依存している。このフーグ
スティーン結合の形成には、ＤＮＡの二重鎖のうち片方
が連続したプリン塩基の配列（ホモプリン−ホモピリミ
ジン配列）をもつ必要があることが判明している。
子ＤＮＡ二重鎖に対してアンチセンス分子を巻きつかせ
て三重鎖を形成させる。遺伝子ＤＮＡを標的とするアン
チジーン法はメッセンジャーＲＮＡを標的とするアンチ
メッセンジャー法と異なり、細胞内に存在する標的の量
が少ないため、現技術でのオリゴヌクレオチドの生体内
安定性等を考慮した場合、臨床応用により適した方法と
考えられる。このアンチジーン法に必須である三重鎖形
成はフーグスティーン結合に依存している。このフーグ
スティーン結合の形成には、ＤＮＡの二重鎖のうち片方
が連続したプリン塩基の配列（ホモプリン−ホモピリミ
ジン配列）をもつ必要があることが判明している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、このアンチジーン法を利用し、癌細胞に選択的に作
用し制癌剤として有用なオリゴヌクレオチド又はその誘
導体を提供することにある。
は、このアンチジーン法を利用し、癌細胞に選択的に作
用し制癌剤として有用なオリゴヌクレオチド又はその誘
導体を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者らは、癌化因子ｐ１２０はほとんどの場合、正常組織
には存在しないが、各種の癌組織には存在しているとい
う知見（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．４８，１２４４−１２５
１（１９８８））に基づき鋭意研究を行なった結果、こ
のｐ１２０の発現を特異的に抑制することで癌細胞の増
殖を選択的に抑制することが可能であり、さらに当該遺
伝子の発現抑制に際しては、当該遺伝子ＤＮＡの転写調
節領域である翻訳開始点上流−１３５３／−１３３７に
ホモプリン−ホモピリミジン領域が存在することからこ
のホモプリン−ホモピリミジン部分にアンチセンス分子
を巻きつかせて三重鎖を形成させるアンチジーン法がメ
ッセンジャーＲＮＡを標的とするアンチメッセンジャー
法よりも優れた効果を示すことを見いだし、本発明を完
成した。
者らは、癌化因子ｐ１２０はほとんどの場合、正常組織
には存在しないが、各種の癌組織には存在しているとい
う知見（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．４８，１２４４−１２５
１（１９８８））に基づき鋭意研究を行なった結果、こ
のｐ１２０の発現を特異的に抑制することで癌細胞の増
殖を選択的に抑制することが可能であり、さらに当該遺
伝子の発現抑制に際しては、当該遺伝子ＤＮＡの転写調
節領域である翻訳開始点上流−１３５３／−１３３７に
ホモプリン−ホモピリミジン領域が存在することからこ
のホモプリン−ホモピリミジン部分にアンチセンス分子
を巻きつかせて三重鎖を形成させるアンチジーン法がメ
ッセンジャーＲＮＡを標的とするアンチメッセンジャー
法よりも優れた効果を示すことを見いだし、本発明を完
成した。
【００１０】すなわち本発明は配列番号１又は２記載の
塩基配列を有するオリゴヌクレオチド又はその誘導体、
及びこれを有効成分とする制癌剤を提供するものであ
る。
塩基配列を有するオリゴヌクレオチド又はその誘導体、
及びこれを有効成分とする制癌剤を提供するものであ
る。
【００１１】本発明のオリゴヌクレオチドは、上記翻訳
開始点上流−１３５３／−１３３７のホモプリン−ホモ
ピリミジン領域の−１３４０番目のチミンはそのままで
もよいし、又はプリンが連続するようにアデニンに置き
換えてもよい。すなわち、配列番号１におけるＷはチミ
ン又はアデニンである。
開始点上流−１３５３／−１３３７のホモプリン−ホモ
ピリミジン領域の−１３４０番目のチミンはそのままで
もよいし、又はプリンが連続するようにアデニンに置き
換えてもよい。すなわち、配列番号１におけるＷはチミ
ン又はアデニンである。
【００１２】本発明のオリゴヌクレオチドは、通常公知
の手段に従い市販のＤＮＡ合成装置により合成すること
ができる。またこの際、ホスホジエステル結合について
は、細胞内取り込み性及び安定性の面から、メチルホス
ホエート結合（米国特許第４５１１７１３号）やホスホ
ロチオエート結合（特開平１−５０３３０２号）に置き
換えてもよい。これらのいずれもまた市販のＤＮＡ合成
装置で合成可能である。
の手段に従い市販のＤＮＡ合成装置により合成すること
ができる。またこの際、ホスホジエステル結合について
は、細胞内取り込み性及び安定性の面から、メチルホス
ホエート結合（米国特許第４５１１７１３号）やホスホ
ロチオエート結合（特開平１−５０３３０２号）に置き
換えてもよい。これらのいずれもまた市販のＤＮＡ合成
装置で合成可能である。
【００１３】また、この配列を含むオリゴヌクレオチド
の５′又は３′末端にＤＮＡインターカレーター等を結
合してＤＮＡに対する結合力を向上させたり、コレステ
ロール等の脂溶性化合物を結合することにより、細胞内
取り込みを上昇させることも可能である。ＤＮＡインタ
ーカレーターとしてはアクリジンもしくはその誘導体
（ＷＯ９２／２０６９８）が挙げられる。従って、本発
明におけるオリゴヌクレオチドの誘導体としては、この
オリゴヌクレオチドと同様にｐ１２０蛋白質の発現抑制
効果を有し、そのホスホジエステル結合がメチルホスホ
ネート結合又はホスホロチオエート結合に変換されたも
の、５′又は３′末端にＤＮＡインターカレーターや脂
溶性化合物を結合したもの等が挙げられる。
の５′又は３′末端にＤＮＡインターカレーター等を結
合してＤＮＡに対する結合力を向上させたり、コレステ
ロール等の脂溶性化合物を結合することにより、細胞内
取り込みを上昇させることも可能である。ＤＮＡインタ
ーカレーターとしてはアクリジンもしくはその誘導体
（ＷＯ９２／２０６９８）が挙げられる。従って、本発
明におけるオリゴヌクレオチドの誘導体としては、この
オリゴヌクレオチドと同様にｐ１２０蛋白質の発現抑制
効果を有し、そのホスホジエステル結合がメチルホスホ
ネート結合又はホスホロチオエート結合に変換されたも
の、５′又は３′末端にＤＮＡインターカレーターや脂
溶性化合物を結合したもの等が挙げられる。
【００１４】本発明オリゴヌクレオチドは、強い殺細胞
効果、ｐ１２０蛋白質の発現抑制効果を有し、制癌剤の
有効成分として使用できる。本発明のオリゴヌクレオチ
ドを医薬としてヒトを含む哺乳動物に用いるに当たって
は、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可
能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、
坐剤、外用剤（例えばパップ剤、テープ剤等の貼付剤、
軟膏剤、クリーム剤、ローション等）、点眼剤、点鼻剤
などのいずれでも良く、これらは、各々当業者に公知慣
用の製剤方法により製造できる。
効果、ｐ１２０蛋白質の発現抑制効果を有し、制癌剤の
有効成分として使用できる。本発明のオリゴヌクレオチ
ドを医薬としてヒトを含む哺乳動物に用いるに当たって
は、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可
能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、
坐剤、外用剤（例えばパップ剤、テープ剤等の貼付剤、
軟膏剤、クリーム剤、ローション等）、点眼剤、点鼻剤
などのいずれでも良く、これらは、各々当業者に公知慣
用の製剤方法により製造できる。
【００１５】経口用固形製剤を調製する場合は、本発明
化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により
錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造す
ることができる。そのような添加剤としては、当該分野
で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤とし
ては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪
酸等が；結合剤としては、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセル
ロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシ
ウム、ポリビニルピロリドン等が；崩壊剤としては乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が；滑沢剤と
しては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチ
レングリコール等が；矯味剤としては白糖、橙皮、クエ
ン酸、酒石酸等が挙げられる。
化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により
錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造す
ることができる。そのような添加剤としては、当該分野
で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤とし
ては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪
酸等が；結合剤としては、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセル
ロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシ
ウム、ポリビニルピロリドン等が；崩壊剤としては乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が；滑沢剤と
しては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチ
レングリコール等が；矯味剤としては白糖、橙皮、クエ
ン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００１６】経口用液体製剤は、本発明化合物に矯味
剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて、常法により
内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等として製造する
ことができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられ
たもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等
が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラ
チン等が挙げられる。
剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて、常法により
内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等として製造する
ことができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられ
たもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等
が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラ
チン等が挙げられる。
【００１７】注射剤を調製する場合は、本発明化合物に
常法によりpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局
所麻酔剤等を添加すれば、皮下、筋肉内及び静脈内用注
射剤とすることができる。この場合のpH調節剤及び緩衝
剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン
酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜
硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳
酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイ
ン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤として
は、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
常法によりpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局
所麻酔剤等を添加すれば、皮下、筋肉内及び静脈内用注
射剤とすることができる。この場合のpH調節剤及び緩衝
剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン
酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜
硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳
酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイ
ン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤として
は、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００１８】坐剤は、本発明化合物に当業界において公
知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノ
リン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに
必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤
等を加えた後、常法により製造することができる。
知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノ
リン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに
必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤
等を加えた後、常法により製造することができる。
【００１９】軟膏剤は、本発明化合物に通常使用される
基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合さ
れ、常法により混合、製剤化すればよい。基剤として
は、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、
オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられ
る。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラ
オキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等
が挙げられる。
基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合さ
れ、常法により混合、製剤化すればよい。基剤として
は、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、
オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられ
る。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラ
オキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等
が挙げられる。
【００２０】貼付剤を製造する場合には、通常の支持体
に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により
塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維
からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレ
ン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが
適当である。
に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により
塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維
からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレ
ン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが
適当である。
【００２１】さらに、本発明化合物はリポソーム内にカ
プセル化されて投与されてもよく、有効成分が脂肪性層
に粘着性の水性同心層からなる微粒子内に分散される
か、又は別の形態で存在して含有される薬学的組成物で
あってもよい。有効化合物はその溶解性に依存して、水
性層及び脂肪性層の両方に存在してもよく、又は一般に
リポソーム懸濁液と呼ばれる形態で存在してもよい。疎
水性層は、例えばリン脂質例えばレシチン、ステロイド
例えばコレステロール、幾分イオン性の界面活性剤例え
ばジセチルホスフェート、ステアリルアミン、又はホス
ファチジン酸及び／又は疎水性のその他の物質からな
る。リポソームの直径は一般に約１５nmないし約５ミク
ロンの範囲内である。
プセル化されて投与されてもよく、有効成分が脂肪性層
に粘着性の水性同心層からなる微粒子内に分散される
か、又は別の形態で存在して含有される薬学的組成物で
あってもよい。有効化合物はその溶解性に依存して、水
性層及び脂肪性層の両方に存在してもよく、又は一般に
リポソーム懸濁液と呼ばれる形態で存在してもよい。疎
水性層は、例えばリン脂質例えばレシチン、ステロイド
例えばコレステロール、幾分イオン性の界面活性剤例え
ばジセチルホスフェート、ステアリルアミン、又はホス
ファチジン酸及び／又は疎水性のその他の物質からな
る。リポソームの直径は一般に約１５nmないし約５ミク
ロンの範囲内である。
【００２２】製剤中における本発明オリゴヌクレオチド
の含量は製剤により種々異なるが通常１〜７０重量％程
度とすることが好ましい。
の含量は製剤により種々異なるが通常１〜７０重量％程
度とすることが好ましい。
【００２３】本発明製剤の投与方法は特に限定されず、
各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、症状の
程度等により適宜決定すればよい。例えば、注射剤は単
独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して
静脈内投与され、さらに必要に応じ単独で動脈内、筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸
内に、また軟膏剤は皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、症状の
程度等により適宜決定すればよい。例えば、注射剤は単
独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して
静脈内投与され、さらに必要に応じ単独で動脈内、筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸
内に、また軟膏剤は皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
【００２４】本発明のオリゴヌクレオチドの投与量は、
用法、患者の年令、性別その他の条件、症状の程度等に
より適宜選択できる。通常の投与量は、本発明化合物を
０．０１〜１０００mg／kg／日程度である。これら本発
明製剤は１日に１回又は２〜４程度に分けて投与するこ
とができる。
用法、患者の年令、性別その他の条件、症状の程度等に
より適宜選択できる。通常の投与量は、本発明化合物を
０．０１〜１０００mg／kg／日程度である。これら本発
明製剤は１日に１回又は２〜４程度に分けて投与するこ
とができる。
【００２５】
【発明の効果】本発明のオリゴヌクレオチドは、癌細胞
に広く存在する癌特異的な遺伝子ｐ１２０の発現を抑制
するため、副作用の低い腫瘍増殖抑制剤及び癌予防薬と
することができる。
に広く存在する癌特異的な遺伝子ｐ１２０の発現を抑制
するため、副作用の低い腫瘍増殖抑制剤及び癌予防薬と
することができる。
【００２６】
【実施例】以下、実施例、試験例及び製剤例を挙げて本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。
【００２７】実施例１ オリゴヌクレオチドの設計及
び製造：ｐ１２０遺伝子上流転写調節領域に存在するホ
モプリン−ホモピリミジン配列を三重鎖形成配列として
選択した。また細胞内で安定に三重鎖を形成させるため
に、アンチセンスＤＮＡの配列は、ほぼホモプリンから
成る逆平行型配列にした。このようにして設計したオリ
ゴヌクレオチドはβ−シアノエチル合成法を用いた市販
の自動ＤＮＡ合成装置（アプライド−バイオシステム社
製）によって、配列番号２で示されるオリゴヌクレオチ
ドを合成した。赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）のチャ
ートを図１に、核磁気共鳴スペクトル（Ｄ2Ｏ中、２７
０ＭＨｚ）のチャートを図２に示す。
び製造：ｐ１２０遺伝子上流転写調節領域に存在するホ
モプリン−ホモピリミジン配列を三重鎖形成配列として
選択した。また細胞内で安定に三重鎖を形成させるため
に、アンチセンスＤＮＡの配列は、ほぼホモプリンから
成る逆平行型配列にした。このようにして設計したオリ
ゴヌクレオチドはβ−シアノエチル合成法を用いた市販
の自動ＤＮＡ合成装置（アプライド−バイオシステム社
製）によって、配列番号２で示されるオリゴヌクレオチ
ドを合成した。赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）のチャ
ートを図１に、核磁気共鳴スペクトル（Ｄ2Ｏ中、２７
０ＭＨｚ）のチャートを図２に示す。
【００２８】また、アンチメッセンジャー法による対照
オリゴヌクレオチドとしてｐ１２０翻訳開始コドン（Ａ
ＵＧ Ｓｉｔｅ）に対応する１８塩基対から成るアンチ
センスオリゴヌクレオチド（ＡＡＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣ
ＡＴＧＧＴＡ）、及びセンスオリゴヌクレオチド（ＴＡ
ＣＣＡＴＧＧＧＧＣＧＣＡＡＧＴＴ）を合成した。
オリゴヌクレオチドとしてｐ１２０翻訳開始コドン（Ａ
ＵＧ Ｓｉｔｅ）に対応する１８塩基対から成るアンチ
センスオリゴヌクレオチド（ＡＡＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣ
ＡＴＧＧＴＡ）、及びセンスオリゴヌクレオチド（ＴＡ
ＣＣＡＴＧＧＧＧＣＧＣＡＡＧＴＴ）を合成した。
【００２９】試験例１ 実施例１で得たオリゴヌクレオチドの殺細胞活性を培養
系でヒト子宮体癌ＨｅＬａ細胞を用い検討した。すなわ
ち、９６穴シャーレに５×１０2 個／１００μｌ／ｗｅ
ｌｌのＨｅＬａ細胞をまき、２日間培養後、予め室温で
１時間反応しておいた４μＭリポフェクチンと各種オリ
ゴヌクレオチド溶液を１００μｌ添加した。さらに、３
日間培養後クリスタルバイオレット染色法により細胞数
を定量した。その結果を図３に示す。この結果からＤＮ
Ａ三重鎖を形成する本発明オリゴヌクレオチド（ｐ１２
０トリプレックス）は、ｐ１２０翻訳開始コドンに対応
する１８塩基対から成るアンチセンスオリゴヌクレオチ
ド（ｐ１２０アンチセンス）及びセンスオリゴヌクレオ
チド（ｐ１２０センス）に比べ明らかに強い殺細胞活性
を示すことが判る。
系でヒト子宮体癌ＨｅＬａ細胞を用い検討した。すなわ
ち、９６穴シャーレに５×１０2 個／１００μｌ／ｗｅ
ｌｌのＨｅＬａ細胞をまき、２日間培養後、予め室温で
１時間反応しておいた４μＭリポフェクチンと各種オリ
ゴヌクレオチド溶液を１００μｌ添加した。さらに、３
日間培養後クリスタルバイオレット染色法により細胞数
を定量した。その結果を図３に示す。この結果からＤＮ
Ａ三重鎖を形成する本発明オリゴヌクレオチド（ｐ１２
０トリプレックス）は、ｐ１２０翻訳開始コドンに対応
する１８塩基対から成るアンチセンスオリゴヌクレオチ
ド（ｐ１２０アンチセンス）及びセンスオリゴヌクレオ
チド（ｐ１２０センス）に比べ明らかに強い殺細胞活性
を示すことが判る。
【００３０】試験例２ 試験例１で示した本発明オリゴヌクレオチドの殺細胞活
性がｐ１２０の発現抑制に起因していることを、証明す
るためにウエスタンブロット法によりｐ１２０蛋白質の
変動を検討した。すなわち、２４穴プレートにてＨｅＬ
ａ細胞を２日間培養後、試験例１で示した方法でオリゴ
ヌクレオチド処理を行ない、さらに７時間培養した。そ
の後、細胞をトリプシン−ＥＤＴＡにより回収し可溶化
剤（５０mMトリスバッファーpH７．５／０．０５％ＳＤ
Ｓ）を用い細胞粗抽出液を得た。各サンプルの蛋白量を
定量後、一定量の蛋白抽出液をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより
電気泳動した。泳動後蛋白質をニトロセルロース膜に転
写し、抗ｐ１２０モノクローナル抗体により各サンプル
中のｐ１２０蛋白量を定量した。コントロール実験とし
て、細胞の増殖状況による変動の少ないＧＡＰＤＨのウ
エスタンブロットを同様の方法で行なった。その結果、
図４に示すように０．５μＭの本発明オリゴヌクレオチ
ド（ｐ１２０トリプレックス）処理により、ほぼ完全に
ｐ１２０蛋白質の発現が抑制されていた。この時、ＧＡ
ＰＤＨ発現量に全く変化が認められないことより、本発
明オリゴヌクレオチドはｐ１２０遺伝子の転写を特異的
に阻害することで、ｐ１２０蛋白の枯渇を引き起こし、
結果的に図３に示す如く細胞毒性を現すものと考えられ
る。
性がｐ１２０の発現抑制に起因していることを、証明す
るためにウエスタンブロット法によりｐ１２０蛋白質の
変動を検討した。すなわち、２４穴プレートにてＨｅＬ
ａ細胞を２日間培養後、試験例１で示した方法でオリゴ
ヌクレオチド処理を行ない、さらに７時間培養した。そ
の後、細胞をトリプシン−ＥＤＴＡにより回収し可溶化
剤（５０mMトリスバッファーpH７．５／０．０５％ＳＤ
Ｓ）を用い細胞粗抽出液を得た。各サンプルの蛋白量を
定量後、一定量の蛋白抽出液をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより
電気泳動した。泳動後蛋白質をニトロセルロース膜に転
写し、抗ｐ１２０モノクローナル抗体により各サンプル
中のｐ１２０蛋白量を定量した。コントロール実験とし
て、細胞の増殖状況による変動の少ないＧＡＰＤＨのウ
エスタンブロットを同様の方法で行なった。その結果、
図４に示すように０．５μＭの本発明オリゴヌクレオチ
ド（ｐ１２０トリプレックス）処理により、ほぼ完全に
ｐ１２０蛋白質の発現が抑制されていた。この時、ＧＡ
ＰＤＨ発現量に全く変化が認められないことより、本発
明オリゴヌクレオチドはｐ１２０遺伝子の転写を特異的
に阻害することで、ｐ１２０蛋白の枯渇を引き起こし、
結果的に図３に示す如く細胞毒性を現すものと考えられ
る。
【００３１】
【表１】 製剤例１ 注射剤 本発明化合物 ５mg 注射用蒸留水 適 量 １アンプル中 ５ml 上記配合割合で、常法に従い注射剤を調製した。
【００３２】
【表２】 製剤例２ カプセル剤 本発明化合物 １０mg 乳 糖 ５０mg トウモロコシデンプン ４７mg 結晶セルロース ５０mg タルク ２mg ステアリン酸マグネシウム １mg １カプセル当たり １６０mg 上記配合割合で、常法に従いカプセル剤を調製した。
【００３３】
【表３】 製剤例３ 坐剤 本発明化合物 ２０mg ウイテップゾールＷ−３５ （登録商標、ダイナマイトノーベル社製） １３８０mg １個当たり １４００mg
【００３４】
【配列表】配列番号： １ 配列の長さ：１７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸 合成オリゴヌクレオチド アンチセンス：Ｙｅｓ 配列：ＧＡＡＷＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＡＡ
【００３５】配列番号：２ 配列の長さ：１７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸 合成オリゴヌクレオチド アンチセンス：Ｙｅｓ 配列：ＧＡＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＡＡ
【図１】配列番号２で示されるオリゴヌクレオチドの赤
外吸収スペクトルを示す。
外吸収スペクトルを示す。
【図２】配列番号２で示されるオリゴヌクレオチドの核
磁気共鳴スペクトルを示す。
磁気共鳴スペクトルを示す。
【図３】本発明オリゴヌクレオチド及びアンチメッセン
ジャー法によるｐ１２０センス、アンチセンスオリゴヌ
クレオチドのＨｅＬａ細胞に対する殺細胞活性を示す。
ジャー法によるｐ１２０センス、アンチセンスオリゴヌ
クレオチドのＨｅＬａ細胞に対する殺細胞活性を示す。
【図４】本発明オリゴヌクレオチド及びｐ１２０セン
ス、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｐ１２０蛋
白発現に対する影響を示す。
ス、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｐ１２０蛋
白発現に対する影響を示す。
Claims (4)
- 【請求項１】 配列番号１記載の塩基配列を有するオリ
ゴヌクレオチド又はその誘導体。 - 【請求項２】 配列番号２記載の塩基配列を有するオリ
ゴヌクレオチド又はその誘導体。 - 【請求項３】 請求項１記載のオリゴヌクレオチド又は
その誘導体を有効成分とする制癌剤。 - 【請求項４】 請求項２記載のオリゴヌクレオチド又は
その誘導体を有効成分とする制癌剤。
Priority Applications (7)
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|---|---|---|---|
| JP6249467A JPH08113591A (ja) | 1994-10-14 | 1994-10-14 | オリゴヌクレオチド及びこれを有効成分とする制癌剤 |
| AT95934305T ATE214072T1 (de) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Oligonukleotid und kanzerostatisches mittel das dieses als aktiven inhaltstoff enthält |
| PCT/JP1995/002113 WO1996011938A1 (fr) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Oligonucleotides et agent cancerostatique le contenant comme principe actif |
| EP95934305A EP0735046B1 (en) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Oligonucleotide and carcinostatic agent containing the same as active ingredient |
| US08/666,420 US5869246A (en) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Triplex Oligonucleotides targeted to p120 |
| DE69525736T DE69525736T2 (de) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Oligonukleotid und kanzerostatisches mittel das dieses als aktiven inhaltstoff enthält |
| JP51310296A JP3484198B2 (ja) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | オリゴヌクレオチド及びこれを有効成分とする制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6249467A JPH08113591A (ja) | 1994-10-14 | 1994-10-14 | オリゴヌクレオチド及びこれを有効成分とする制癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08113591A true JPH08113591A (ja) | 1996-05-07 |
Family
ID=17193397
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6249467A Pending JPH08113591A (ja) | 1994-10-14 | 1994-10-14 | オリゴヌクレオチド及びこれを有効成分とする制癌剤 |
| JP51310296A Expired - Fee Related JP3484198B2 (ja) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | オリゴヌクレオチド及びこれを有効成分とする制癌剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51310296A Expired - Fee Related JP3484198B2 (ja) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | オリゴヌクレオチド及びこれを有効成分とする制癌剤 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0735046B1 (ja) |
| JP (2) | JPH08113591A (ja) |
| AT (1) | ATE214072T1 (ja) |
| DE (1) | DE69525736T2 (ja) |
| WO (1) | WO1996011938A1 (ja) |
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| US8568766B2 (en) * | 2000-08-24 | 2013-10-29 | Gattadahalli M. Anantharamaiah | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease |
| CA2425779C (en) | 2000-10-12 | 2013-08-06 | University Of Rochester | Compositions that inhibit proliferation of cancer cells |
| BR0307470A (pt) | 2002-02-06 | 2006-12-19 | Vicor Technologies Inc | fração de plasma de um animal hibernante e métodos de purificar uma molécula tendo atividade anti-infarto, de reduzir um infarto em um indivìduo de produzir e de identificar uma molécula anti-infarto e de identificar um inibidor da interação entre a bradicinina e o tipo 2 do receptor de angiotensina ii |
| EP1534729A2 (en) * | 2002-02-26 | 2005-06-01 | University of Utah Research Foundation | Variants of nedd4l associated with hypertension and viral budding |
| US20050287648A1 (en) | 2002-08-05 | 2005-12-29 | University Of Rochester | Protein Transducing Domain/Deaminase Chimeric Proteins, Related Compounds, and Uses Thereof |
| EP2551282A3 (en) | 2005-03-23 | 2013-02-13 | Genmab A/S | Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma |
| US7476733B2 (en) * | 2005-03-25 | 2009-01-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease |
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| US7964577B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-06-21 | Donald Carlton D | Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy |
| US20100190689A1 (en) | 2006-09-21 | 2010-07-29 | University Of Rochester | Compositions and methods related to protein displacement therapy for myotonic distrophy |
| US8999317B2 (en) | 2006-11-01 | 2015-04-07 | University Of Rochester | Methods and compositions related to the structure and function of APOBEC3G |
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| US20100239596A1 (en) * | 2007-08-22 | 2010-09-23 | University Of Southern California | Grp78 and tumor angiogenesis |
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| WO2009137686A1 (en) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | University Of Utah Research Foundation | Sensory receptors for chronic fatigue and pain and uses thereof |
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| US20110207789A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Ye Fang | Methods related to casein kinase ii (ck2) inhibitors and the use of purinosome-disrupting ck2 inhibitors for anti-cancer therapy agents |
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| WO2015077566A1 (en) | 2013-11-21 | 2015-05-28 | Huang Zhen | Methods for structural determination of selenium derivatized nucleic acid complexes |
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| EP3496736A4 (en) | 2016-08-03 | 2020-05-13 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | THERAPEUTICS AGAINST TLR9 |
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- 1995-10-13 DE DE69525736T patent/DE69525736T2/de not_active Expired - Fee Related
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