JPH0796034A - カルシトニンを含む鼻内投薬のための噴霧装置 - Google Patents

カルシトニンを含む鼻内投薬のための噴霧装置

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JPH0796034A
JPH0796034A JP5323298A JP32329893A JPH0796034A JP H0796034 A JPH0796034 A JP H0796034A JP 5323298 A JP5323298 A JP 5323298A JP 32329893 A JP32329893 A JP 32329893A JP H0796034 A JPH0796034 A JP H0796034A
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piston
piston rod
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hollow
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Salvatore Mardente
サルバトーレ・マルデンテ
Rodolfo Corneli
ロドルフオ・コルネリ
Marilena Carazzone
マリレナ・カラツツオーネ
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Schiapparelli Salute SpA
Original Assignee
SUKIATSUPARERI SARUUT SpA
Schiapparelli Salute SpA
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 鼻内投与薬剤の一定量を効率よく投与するた
めの装置。 【構成】 びんに埋め込まれたポンプ５から成り、ポン
プ５は複数の部分から成る中空ケ−シング、ばね１４に
対抗して作用するように配置されたピストン１３、びん
１の上部から突き出た中空ピストン棒１２から成ってお
り、ピストン１３と中空ケ−シング６の間には円環状室
１０が限定されており、該室１０中の液体がピストン頭
部１７と、ピストン棒１２の底部１１に形成された弁座
１８の間を通り、中空ピストン棒１２の通路２２を通っ
て流出するように構成された噴霧装置。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルシトニンを含む薬剤
配合物の鼻内投薬のための噴霧装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨粗鬆症、ペ−ジェット病、高カルシウ
ム血症、及び類似の病的状態の治療におけるカルシトニ
ンの基本的重要性は周知である。カルシトニンは、その
ポリペプチドとしての性質から分解しやすく：その結果
経口的に投薬することができないということも周知であ
る。他方、カルシトニンの注射による非経口的投薬に
は、特に患者の痛反応という顕著な欠点が含まれる。
【０００３】ポリペプチド薬の鼻内投薬も広く文献に記
載されている；例えばＦｅｌｂｅｒ等，Ｅｘｐｅｒｉｅ
ｎｔｉａ，１９６９，１１９５頁；Ｇｅｎｎｓｅｒ等，
Ｌａｎｃｅｔ，１９７４，８６５頁；Ｇｒｅｅｎｂｅｒ
ｇ等，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａ
ｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９７９，５９６
頁；Ｂｅｒｇｑｕｉｓｔ等，Ｌａｎｃｅｔ，１９７９，
２１５頁；Ｐｏｎｔｉｒｏｌｉ等，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９８２，３０３頁，
ならびにインスリンの鼻内投薬（ヨーロッパ特許第９４
１５７号），バソプレッシン（特開昭５５−６６５１７
号、同５５−５５１２０号），種々の性質のポリペプチ
ド（ドイツ特許第２,２５６,４４５号及び同２,７５８,
４８３号、ヨーロッパ特許第２５２号、ベルギ−特許第
８６０,７１７号、南アフリカ特許第６８／４２４１
号）に関する多くの特許明細書及び特許公報を参照され
たい。
【０００４】カルシトニンの鼻内投薬も又、種々の特許
明細書において公表されている。イタリア特許第１,１
７２,３２４号はカルシトニンを含み、活性化合物の他
にベンザルコニウムクロリド、又は界面活性剤、特に非
イオン性界面活性剤、あるいはその両方の添加剤を含む
ことを特徴とするガレン性配合物を特許請求している。
具体的には、界面活性剤として高級アルカノ−ル、又は
ステロ−ル ポリオキシアルキレン エ−テルが特許請
求されている。
【０００５】界面活性剤及びベンザルコニウムクロリド
は両方共カルシトニンの生物学的利用能を良くする、す
なわち鼻粘膜によるその有効な吸収を確実にするために
必要な成分であることが示されているが、ベンザルコニ
ウムクロリドは病原体又は望ましくない微生物に体する
防腐剤としても作用するであろう。
【０００６】さらに第４アンモニウム塩を含む類似配合
物（ベンザルコニウムクロリド、セチルトリメチルアン
モニウムブロミド）もヨーロッパ特許出願公開第１９
３,３７２号明細書に特許請求されている。特開昭６１
−１２６０３４号公報は、グルコ−ス、及び／又はグル
コサミンなどの吸収促進剤を含むカルシトニンの鼻用調
剤を開示している；吸収助剤の必要は特開昭平６１−１
１８３２５号公報及びヨーロッパ特許出願公開第１８
３,５２７号公報にも強調されており、前者はそのため
にアミノ酸の添加を提案し、後者は反対に吸収増進剤と
してベンジルアルコ−ル、エタノ−ル、サリチル酸、カ
プロン酸、ポリエチレン グリコ−ルなどを提案してい
る。さらに、ヨーロッパ特許出願公開第１１１,８４１
号及び同１１５,６２７号明細書は界面活性剤と混合し
てカルシトニンを含む鼻内投薬配合物を開示しており、
界面活性剤として中でも胆汁酸及びベンザルコニウムク
ロリドを開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら後者及び
一般に第４アンモニウム塩の存在はその望ましくない影
響を及ぼす可能性のため、満足すべきものではない（Ａ
ｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ−１９８８，１０５
（６）ｐ６７０−３；Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉ
ｔｉｓ−１９８７，１７(１)ｐ４１−２；Ｃｕｔｉｓ−
１９８７，３９（５）ｐ３８１−３）。従って該塩を含
まないカルシトニンの鼻内投薬配合物を提供することが
望まれるであろう；しかし上記文献のいくつかによる
と、該配合物は生物有効性が低くなる。
【０００８】上記の特許文献はすべて、鼻粘膜を通して
のカルシトニンの吸収を促進する種々の性質の界面活性
剤を用いて該生物学的利用能を高める必要があることに
関しては完全に一致している。
【０００９】
【課題を解決するための手段】従って、種々の種類の界
面活性剤、又は鼻粘膜による吸収を増すためのなんらか
の試薬を含むカルシトニンの鼻内投薬配合物と、実質的
に生理食塩水中にカルシトニンのみを含む配合物が生物
学的利用能においても保存性においても有意差を示さな
いという、本出願人による発見は真に驚くべきことであ
る。
【００１０】従って本発明の目的は： ａ）治療上有効量のカルシトニンを、 ｂ）ｐＨ３．５〜４．５に調節した精製水中の約０．９
％ＮａＣｌ溶液に溶解した鼻内投薬のための薬剤配合物
により満たされる。
【００１１】本発明によると配合物は： ａ）治療上有効量の鮭カルシトニンを ｂ）塩酸を用いてｐＨ３．５〜４．５に調節した精製水
中の約０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解して含むのが好まし
い。
【００１２】さらに本発明の配合物は配合物１ｍｌ当た
り１００〜５．０００Ｉ．Ｕ．、有利には２５０〜２．
０００Ｉ．Ｕ．のカルシトニンを含むのが好ましい。
【００１３】先行技術のひとつと比較した本発明の配合
物の優位性は、第４アンモニウム塩を避けることができ
るばかりでなく、これまでに示してきたカルシトニン−
吸収強化剤の添加を避けることができるので、明らかで
ある。
【００１４】実際に該試薬の使用により、出発物質及び
作業の経済性が増加する。 好ましい具体化により本発
明は、配合物を入れるびん（１）及び、びんの口につけ
た計量ポンプから成る上記調剤の噴霧投薬のための噴霧
装置において、さらに該びんの上部空間を加圧窒素で満
たすことを特徴とする装置も提示する。
【００１５】上記の種類の噴霧びんは周知であるが多く
の欠点があり、例えばその中に入れた液体、特に添加脂
肪への密閉性の保証などに問題が起こる。 本発明の噴
霧びんは、そのポンプが吸入／放出バルブ装置（通常ボ
−ル型）をつけておらず、非使用状態及び使用状態にび
んの内容物がポンプを通って流出するのを防ぐように設
計された特別な構造をしているため、これらの問題を避
けることができる。
【００１６】ポンプはさらに欠くことのできないものと
してびんの口にしっかり合わせたカラ−パッキングを備
えており、それが中方向へも外方向へも外側との気体の
交換が起こるのを防ぐ密閉シ−ルとなっている。
【００１７】びんの上部空間には０．２−０．３バ−ル
の過圧を示す窒素を満たす。この過圧は噴霧投薬中の液
体の減少を補うためのものであり、それによって外から
の空気の逆流なしにびんの内容物を全部完全に使用する
ことができるようにする。これは、びんの中の薬剤配合
液の空気との接触が配合物の活性成分の分解、及び配合
物の細菌汚染を引き起こし、従ってそれを使用する人に
損傷を与えると考えられる時に、特に有益である。
【００１８】びんには溜め底があり、その容量は約７ｍ
ｌであり、予備圧縮計量ポンプは一操作当たり約１００
マイクロリットルを放出しそれは活性成分の治療有効投
薬量に相当する。
【００１９】ポンプは断面の異なる複数の室を限定する
中空のケ−シングを含み、それはびんの首に該カラ−パ
ッキングをはさんで位置し、びんの首の輪状外縁に巻き
付いた底部材を持つカプセルによりびんに固定されてい
る。
【００２０】中空のポンプ ケ−シングはその中で中空
ピストンを受けており、それはびんの上部から上方に伸
びるピストン棒中に形成された弁座に向かってばねによ
り押されている。
【００２１】ピストン棒を降下させるとピストンの外面
とポンプ ケ−シングの最大断面の部分の内面により形
成される円環状室に入れられた液体が放出される。
【００２２】本発明の噴霧装置の特徴は、以下の付随図
面において単に例として示したある具体化の詳細な説明
を読むとさらに理解することができるであろう。付随図
面において、図１は本発明を具体化したびんの側面図で
あり；図２は図１のびんの首につけられたポンプの拡大
断面図である。上図に関して、一般的にガラスびんを１
で示し、それは溜め底２を有し、容量が７ｍｌであるこ
とが好ましい。
【００２３】びん１は周知の方法で首３を備えており、
首３はその上部の外側に盛り上がった環状リムを有す
る。
【００２４】
【作用】一操作で約１００マイクロリットルを放出する
ように設計された予備圧縮計量ポンプ５（図２）がびん
１に埋め込まれ、はめられている。
【００２５】ポンプ５はびん１に固定され、その低部に
プランジャ−部材７をつけた中空ケ−シングを含んでい
る。
【００２６】中空ケ−シング６は、下から上までに見ら
れるように断面積が段々増加する三室８，９，及び１０
を限定しており、その中の最高位置の室はびん１の上部
から突き出るように上方に伸びた中空ピストン棒１２の
底部１１を受けて密閉するように配置されている。
【００２７】ポンプ ケ−シング６にはピストン１３が
配置されており、それは室９の内部を密閉的にすべるこ
とができ、通常は一端がピストン１３のくぼみ１５に部
分的に位置し他端がケ−シング６の最低室８の底にある
環状の肩１６にかかったばね１４により上方に押し上げ
られている。
【００２８】ピストン１３の頭部１７はバルブとして機
能し、通常ピストン棒１２の底部１１に形成された弁座
１８に向かってばね１４により押されている。
【００２９】シリコンゴムのカラ−パッキング１９はポ
ンプ ケ−シング６とびん１の口の間にはさまれ、液体
がびんから流出するのを防ぐ上に、外側との気体の交換
がどちらの方向にも起こらないようにもする密閉シ−ル
として働く。
【００３０】びん１はその口の上に固定したプラスチッ
ク素材のカプセル２０を有しており、このカプセの中心
にはピストン棒１２が通過するための穴があり、びんの
環状盛り上がりリム４のまわりに巻き付いたアルミニウ
ム底部２１によりびんに固定されている。
【００３１】びん１の上部空間は０．２〜０．３バ−ル
の過圧まで窒素を入れてある。
【００３２】この過圧は使用中の液体の減少を補うため
のものであり、それによって外からの空気の逆流なしに
びんの内容物を全部使用しきることができるようにし、
使用中の窒素雰囲気を無期限に保つことができるように
する。
【００３３】びんの中の窒素雰囲気は、空のびんに窒素
を通過させ、溶液を入れ、吸引によりびんから気体を排
出し、窒素で置換し、ポンプを埋め込んではめ、ポンプ
を通して過圧とすることにより得る。これらの操作はす
べて窒素雰囲気下で行う。
【００３４】この方法により、びんの上部空間から空気
をほとんど完全に除去し、上部空間は実際に窒素のみか
ら成り、それは生成物の有効な期間中保たれる。
【００３５】本発明の噴霧びんを使用するためには、中
空ピストン棒１２を押すことによりピストン１３をばね
１４の力に対抗して圧し下げる。
【００３６】ピストン１３が下方に動くことにより、円
環状室１０の体積が減少し、その中に封入されている液
体はピストン１３の頭部１７及び弁座１８に流入して中
空ピストン棒１２の中の通路２２から噴射される。
【００３７】ピストン棒１２を離すと、ピストン１３、
及びピストン棒１２はばね１４により図２に示した位置
に押し上げられ、その結果さらに液体が円環状室１０に
流入する。
【００３８】各放出で汲み上げられる液体の量は、円環
状室１０の体積にほぼ相当する量で約１００マイクロリ
ットルである。
【００３９】上記より、吸引／放出バルブ（通常ボ−ル
型）のない該ポンプの特別な構造が、非使用中にも使用
中にもびんの内容物がポンプを通って放出されるのを防
いでいるのが明らかなはずである。
【００４０】本発明の化合物を先行技術により調製した
配合物と比較した；特に調剤Ａ及びＢにおいて、鮭カル
シトニン（サルカトニン）の投薬量の等しい（１００
Ｉ．Ｕ．）以下の薬剤−動的鼻内投薬を、毎回１２件比
較した： Ａ） サルカトニン １００ Ｉ．
Ｕ． 塩化ナトリウム ０．９ ｍｇ １Ｎ塩酸でｐＨ ４．０に調節 精製水で０．１ｍｌに調節 Ｂ） サルカトニン １００ Ｕ．
Ｉ． ベンザルコニウムクロリド ０．００９１ ｍｇ １Ｎ塩酸 ０．７７ ｍｇ 精製水でｐＨ ４．０に調節 処理剤 ０．１ ｍｌ 投薬後、種々の経過時間におけるサルカトニン血しょう
濃度（１２件平均±標準誤差）を以下の表にて報告す
る：
【００４１】
【表１】 ＡＵＣ（曲線下面積）は、Ａの場合１６６３でありＢの
場合２１０８である。Ｔ／２βはそれぞれ１２．２分及
び１１．７分である。
【００４２】二曲線の種類の違いは重大ではない。
【００４３】本発明の配合物と、ベンザルコニウムクロ
リドの代わりにコレステロ−ルポリオキシエチレンエ−
テル、又はそれぞれエタノ−ル、サリチル酸、及びナト
リウムタウロコレ−トを含む配合物を比較したところ完
全に類似の結果を得た。
【００４４】以下の制限ではない実施例は、本発明をよ
り詳細に示す。
【００４５】
【実施例】
実施例１ サルカトニン（５００．０００Ｉ．Ｕ．）を、９ｇの分
析的に純粋な塩化ナトリウムを含む８５０ｍｌの精製水
に溶解し；分析的に純粋な１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを
４．０に調節し、精製水を加えて溶液を１．０００ｍｌ
に希釈する。溶液を０．２μｍフィルタ−で濾過し、毎
回５０Ｉ．Ｕ．のサルカトニンに等しい０．１ｍｌ投薬
量を放出する計量器を備えた、添付図に示した５ｍｌ容
器に分配する。
【００４６】実施例２ 二倍量（１．０００．０００Ｉ．Ｕ．）のサルカトニン
を用いて、実施例１の方法をたどる。溶液を、毎回１０
０Ｉ．Ｕ．のサルカトニンに等しい０．１ｍｌを放出す
る、添付図に示した適した２．５ｍｌ容器に分配する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明を具体化したびんの側面図である。
【図２】図１のびんの首につけられたポンプの拡大断面
図である。
【符号の説明】
１ びん ３ びんの首 ５ ポンプ ６ 中空ケーシング ７ プランジヤー部材 ８ 室 ９ 室 １０ 室 １１ 中空ピストン棒の底部 １２ 中空ピストン棒 １３ ピストン １４ ばね １６ 環状の肩 １７ ピストンの頭部 １８ 弁座
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/04 Ｚ (72)発明者 マリレナ・カラツツオーネ イタリー国20124ミラノ・ピアツツアドウ カダオスタ12

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 鼻内経路によりカルシトニンを噴霧投薬
    するための噴霧装置において、ｐＨ３.５−４.５に調節
    した精製水中の塩化ナトリウム溶液に溶解した治療上有
    効量のカルシトニンから成る液体薬剤配合物を含むびん
    （１）、及び該びんに埋め込まれ、はめられたポンプ
    （５）を含み、ポンプ（５）は複数の部分から成る中空
    ケ−シング、ばね（１４）に対抗して作用するように配
    置されたピストン（１３）、びん（１）の上部から突き
    出た中空ピストン棒（１２）から成っており、ピストン
    （１３）と中空ケ−シング（６）の間には円環状室（１
    ０）が限定されており、その体積がピストン（１２）の
    作動の結果として減少すると該室（１０）中の液体がピ
    ストン頭部（１７）と、ピストン棒（１２）の底部（１
    １）に形成された弁座（１８）の間を通り、中空ピスト
    ン棒（１２）の通路（２２）を通って流出することを特
    徴とし、かつびん（１）の頭部空間が加圧下の窒素で満
    たされていることを特徴とする装置。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の噴霧装置において、び
    ん（１）の該頭部が０.２−０.３バ−ルの過圧まで窒素
    で満たされていることを特徴とする装置。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の噴霧装置において、ポ
    ンプ（５）の中空ケ−シング（６）とびん（１）の口の
    間にカラ−パッキングが配置され、気体がびんに流入、
    又はびんから流出するのを防ぐための密閉シ−ルとして
    機能することを特徴とする装置。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載の噴霧装
    置において、びん（１）の容量が約７ｍｌであり、計量
    ポンプ（５）が一操作毎に円環状室（１０）の体積にほ
    ぼ相当する約１００マイクロリットルを放出することを
    特徴とする装置。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の噴霧装
    置で分配されたｐＨ３.５−４.５に調節した精製水中の
    塩化ナトリウム溶液に溶解した治療上有効量のカルシト
    ニンを含む、鼻内投薬のための液体薬剤配合物からなる
    薬剤包装品。
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