JPH0780883B2 - Novel β-lactam compound - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌作用を有するか、または抗菌作用を有する
化合物の中間体である新規なβ−ラクタム化合物及びそ
の塩に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel β-lactam compound and a salt thereof having an antibacterial activity or an intermediate of a compound having an antibacterial activity.

詳しくは、本発明は一般式〔Ｉ〕 〔式中、R₁は水素原子または水酸基の保護基を示し、R₂
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは
低級アルキル基で置換されたメチレン基を示し、R₃は低
級アルキル基を示す。More specifically, the present invention has the general formula [I] [In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and R ₂
Represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group, X represents a methylene group substituted with a lower alkyl group, and R ₃ represents a lower alkyl group.

Ｙは一般式（１） （式中、R₄およびR₅は同一でも異なつていてもよく、水
素原子または低級アルキル基を示すか、またはR₄とR₅が
一緒になつて炭素原子数２〜６のアルキレン基を示
す。） で表わされる基、一般式（２） −ZCOR₆ （２） （式中、Ｚは−NH−基または酸素原子を示し、R₆はアミ
ノ基、低級アルキル置換アミノ基、低級アルコキシ基ま
たは低級アルキル基を示す。） で表わされる基、一般式（３） （式中、R₇は水素原子または低級アルキル基を示す。） で表わされる基、一般式（４） −CH＝Ｎ−R₈ （４） （式中、R₈は低級アルキル置換アミノ基または低級アル
コキシ基を示す。） で表わされる基または一般式（５） （式中、R₁₀、R₁₁およびR₉は同一でも、異なつていても
よく、水素原子または低級アルキル基を示す。） で表わされる基を示すか、またはＹはアミノ基、保護さ
れたアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
級アルカンスルホニル基を示し、ｎは０または１〜４の
整数を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許
容される塩に関するものである。Y is the general formula (1) (In the formula, R ₄ and R ₅ may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R ₄ and R ₅ together form an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms. Represented by the general formula (2) —ZCOR ₆ (2) (In the formula, Z represents an —NH— group or an oxygen atom, R ₆ represents an amino group, a lower alkyl-substituted amino group, a lower alkoxy group. Or a lower alkyl group), a general formula (3) (In the formula, R ₇ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.), General formula (4) —CH═N—R ₈ (4) (In the formula, R ₈ is a lower alkyl-substituted amino group or A lower alkoxy group) or a general formula (5) (In the formula, R ₁₀ , R ₁₁ and R ₉ may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) Or Y is an amino group or a protected group. It represents an amino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or a lower alkanesulfonyl group, and n represents 0 or an integer of 1 to 4. ] The present invention relates to a β-lactam compound represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.

前記一般式〔Ｉ〕中、R₁は水素原子または水酸基の保護
基であり、水酸基の保護基としては水酸基を保護する目
的で一般的に用いられている保護基を適用することがで
き、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル、ｔ
−ブチルジフエニルシリルのようなアルキルジフエニル
シリル基、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、
ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メト
キシエトキシメチルのようなC₁〜C₄のアルコキシ、C₁〜
C₄のアルキルチオあるいはアラルコキシ置換メチル基、
例えばテトラヒドロピラニル基、例えばベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ｏ−メ
トキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル等の置換あるいは
無置換のモノアリールメチル基、例えばトリフエニルメ
チル、ｐ−メトキシフエニルジフエニルメチル、ビス
（ｐ−メトキシフエニル）フエニルメチル等の置換ある
いは無置換のトリアリールメチル基、例えばtert−ブト
キシカルボニルのようなC₁〜C₄低級アルコキシカルボニ
ル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,2,
2−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲ
ノC₁〜C₄低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカ
ルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、シンナミル
オキシカルボニルのような置換または無置換のC₃〜C₆低
級アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような置換または無置換の
ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。In the general formula [I], R ₁ is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and as the hydroxyl-protecting group, a protecting group generally used for the purpose of protecting the hydroxyl group can be applied. Trimethylsilyl, triethylsilyl, t-
Trialkylsilyl, such as butyldimethylsilyl, t
An alkyldiphenylsilyl group such as butyldiphenylsilyl, for example methoxymethyl, methylthiomethyl,
Benzyloxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxy C ₁ -C ₄ alkoxy, such as methyl, C ₁ ~
Alkylthio or aralkoxy-substituted methyl group of C _4,
For example, a tetrahydropyranyl group, such as benzyl, p-
A substituted or unsubstituted monoarylmethyl group such as methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, o-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, etc., such as triphenylmethyl, p-methoxyphenyldiphenylmethyl, bis (p-methoxy). Substituted or unsubstituted triarylmethyl group such as phenyl) phenylmethyl, for example, C ₁ -C ₄ lower alkoxycarbonyl group such as tert-butoxycarbonyl, for example, 2-ethyloxycarbonyl iodide, 2,2,
Halogeno C ₁ -C ₄ lower alkoxycarbonyl group such as 2-trichloroethyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted C ₃ -C ₆ lower alkenyl such as allyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl, cinnamyloxycarbonyl An oxycarbonyl group, for example, a substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl and the like can be mentioned.

R₂は水素原子またはカルボキシル基の保護基であり、カ
ルボキシル基の保護基としては一般に用いられている保
護基を適用することができ、好適には、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、se
c−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜４ケの低級アル
キル基、例えば２−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロロ
エチル等の炭素数１〜４ケのハロゲノ低級アルキル基、
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシ
メチル等の炭素数１〜４ケの低級アルコキシメチル基、
例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチル等の炭素数１〜４ケの低級
アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル等の炭素数２〜７ケの
低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば２−プロペニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、シン
ナミル等の置換又は無置換の炭素原子３〜６ケの低級ア
ルケニル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
2,4−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル等の置換あるいは
無置換のモノ−アリールメチル基、例えばジフエニルメ
チル、ジ−ｐ−アニシルメチル等の置換あるいは無置換
のジアリールメチル基、例えばフエニル、ｐ−ニトロフ
エニル、ｐ−クロロフエニル、2,6−ジメチルフエニル
等の置換あるいは無置換のアリール基等を挙げることが
できる。R ₂ is a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group, and as the protecting group for a carboxyl group, a commonly used protecting group can be applied, and preferably, for example, methyl,
Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, se
a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as c-butyl and t-butyl, for example, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as 2-ethyl iodide and 2,2,2-trichloroethyl,
For example, a lower alkoxymethyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxymethyl, ethoxymethyl, and isobutoxymethyl,
For example, a lower alkoxycarbonyloxyethyl group having 1 to 4 carbon atoms such as 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, etc., such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, etc. A lower aliphatic acyloxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms such as 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-butenyl and cinnamyl, For example, benzyl, p-methoxybenzyl,
2,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-
Substituted or unsubstituted mono-arylmethyl groups such as nitrobenzyl and p-chlorobenzyl, for example, substituted or unsubstituted diarylmethyl groups such as diphenylmethyl, di-p-anisylmethyl, such as phenyl, p-nitrophenyl, p-chlorophenyl, Examples thereof include substituted or unsubstituted aryl groups such as 2,6-dimethylphenyl and the like.

R₃は低級アルキル基であり、好適にはメチル、エチル、
ｎ−プロピルのようなC₁〜C₃の低級アルキル基である。R ₃ is a lower alkyl group, preferably methyl, ethyl,
a C ₁ -C ₃ lower alkyl group such as n-propyl.

Ｘは低級アルキル基で置換されたメチレン基であり、置
換基である低級アルキル基としては好適には、例えばメ
チル、エチルのようなC₁〜C₃低級アルキル基である。X is a methylene group substituted with a lower alkyl group, and the lower alkyl group as a substituent is preferably a C ₁ -C ₃ lower alkyl group such as methyl and ethyl.

Ｙが一般式（１）、（２）、（３）、（４）または
（５）で表わされる基である場合について、次に説明す
る。The case where Y is a group represented by the general formula (1), (2), (3), (4) or (5) will be described below.

一般式（１）のR₄及びR₅で示される低級アルキル基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等のC₁〜
C₄低級アルキル基があげられ、またR₄とR₅が一緒になつ
て炭素原子数２〜６のアルキレン基を示す場合には、該
アルキレン基はＮ−原子と結合して、例えばアジリジ
ン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン等の３〜７員
環を形成する。The lower alkyl group represented by R ₄ and R ₅ in the general formula (1) includes, for example, C ₁ to C ₄ such as methyl group, ethyl group and propyl group.
C ₄ lower alkyl group, and when R ₄ and R ₅ together represent an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, the alkylene group is bonded to an N-atom such as aziridine, It forms a 3- to 7-membered ring such as azetidine, pyrrolidine, and piperazine.

一般式（２）のR₆で示される低級アルキル置換アミノ基
としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、
エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のC₁〜C₄低級アル
キル置換アミノ基を、低級アルコキシ基としては、例え
ばメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基
等のC₁〜C₄低級アルコキシ基を、低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等のC₁〜C₄
低級アルキル基をあげることができる。Examples of the lower alkyl-substituted amino group represented by R ₆ in the general formula (2) include a methylamino group, a dimethylamino group,
Ethylamino group, a C ₁ -C ₄ lower alkyl-substituted amino group such as a diethylamino group, a lower alkoxy group, for example methyloxy group, ethyloxy group, a C ₁ -C ₄ lower alkoxy group and propyl group, a lower Examples of the alkyl group include C _{1 to} C ₄ such as methyl group, ethyl group and propyl group.
A lower alkyl group can be mentioned.

一般式（３）のR₇で示される低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル基等のC₁〜C₄低級アルキル基をあ
げることができる。Examples of the lower alkyl group represented by R ₇ in the general formula (3) include
Examples thereof include C ₁ -C ₄ lower alkyl groups such as methyl and ethyl groups.

一般式（４）のR₈で示される低級アルキル置換アミノ基
としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、
エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のC₁〜C₄低級アル
キル置換アミノ基を、低級アルコキシ基としては、例え
ばメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基
等のC₁〜C₄低級アルコキシ基をあげることができる。Examples of the lower alkyl-substituted amino group represented by R ₈ in the general formula (4) include a methylamino group, a dimethylamino group,
Ethylamino group, a C ₁ -C ₄ lower alkyl-substituted amino group such as a diethylamino group, a lower alkoxy group, for example methyloxy group, ethyloxy group, raising the C ₁ -C ₄ lower alkoxy groups such as propyl group You can

一般式（５）のR₁₀、R₁₁およびR₉で示される低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル基、プロピル基等
のC₁〜C₄低級アルキル基をあげることができる。Examples of the lower alkyl group represented by R ₁₀ , R ₁₁ and R ₉ in the general formula (5) include C ₁ -C ₄ lower alkyl groups such as methyl, ethyl group and propyl group.

また、Ｙで示される保護されたアミノ基の保護基として
は、例えばtert−ブチルオキシカルボニルのようなC₁〜
C₄低級アルコキシカルボニル基、例えば２ヨウ化エチル
オキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカ
ルボニルのようなハロゲノC₁〜C₄低級アルコキシカルボ
ニル基、例えばアリルオキシカルボニル、２−ブテニル
オキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニルのよう
な置換または無置換のC₃〜C₆低級アルケニルオキシカル
ボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリ
メチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなト
リアルキルシリル基、例えばtert−ブチルジフェニルシ
リルのようなアルキルジフェニルシリル基等を挙げるこ
とができる。In addition, as the protecting group for the protected amino group represented by Y, for example, C ₁ -such as tert-butyloxycarbonyl can be used.
C ₄ lower alkoxycarbonyl group, for example, halogeno C ₁ -C ₄ lower alkoxycarbonyl group such as ethyl iodocarbonyl diiodide and 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, for example allyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl A substituted or unsubstituted C ₃ -C ₆ lower alkenyloxycarbonyl group such as cinnamyloxycarbonyl, for example, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl Examples of the aralkyloxycarbonyl group include trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl, and alkyldiphenylsilyl groups such as tert-butyldiphenylsilyl.

さらにＹについては、低級アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばメチルオキシカルボニル基、エチルオキシ
カルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基等のC₁
〜C₄低級アルキルオキシカルボニル基を、アラルキルオ
キシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよ
いアラルキルオキシカルボニル基を、低級アルコキシ基
としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピ
ルオキシ基、イソプロピルオキシ基等のC₁〜C₄低級アル
コキシ基を、低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のC₁〜C₄低
級アルキルチオ基を、低級アルカンスルホニル基として
は、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、
プロパンスルオホニル基等のC₁〜C₄の低級アルカンスル
ホニル基をあげることができる。Further, for Y, examples of the lower alkoxycarbonyl group include C ₁ such as methyloxycarbonyl group, ethyloxycarbonyl group and isopropyloxycarbonyl group.
A C ₄ lower alkyloxycarbonyl group, and examples of the aralkyloxycarbonyl group include a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group,
An aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent such as a p-nitrobenzyloxycarbonyl group and an o-nitrobenzyloxycarbonyl group, and examples of the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, and an n-propyloxy group. A C ₁ -C ₄ lower alkoxy group such as isopropyloxy group, as a lower alkylthio group, for example, a methylthio group, an ethylthio group, a C ₁ -C ₄ lower alkylthio group such as propylthio group, a lower alkanesulfonyl group, For example, a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group,
Examples thereof include C _{1 to} C ₄ lower alkanesulfonyl groups such as propanesulphonyl group.

ｎは０または１〜４の整数を示す。n represents 0 or an integer of 1 to 4.

前記一般式〔Ｉ〕において、R₂が水素原子であるカルボ
ン酸化合物は、必要に応じて薬理学上許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としては、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
のような無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘ
キシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、ト
リエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげ
ることができるが、好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。In the above general formula [I], the carboxylic acid compound in which R ₂ is a hydrogen atom can be made into a pharmacologically acceptable salt form, if necessary. Examples of such salts include salts of inorganic metals such as lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium or ammonium salts such as ammonium, cyclohexyl ammonium, diisopropyl ammonium and triethyl ammonium, but sodium is preferred. Salt and potassium salt.

また前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、必要に応
じて薬理学上許容される塩の形にすることができる。そ
のような塩としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸との塩
類を挙げることができる。Further, the compound represented by the above general formula [I] can be made into a pharmacologically acceptable salt form, if necessary. Examples of such salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.

一般式〔Ｉ〕で示される化合物群の中で好適な化合物と
しては、一般式〔Ｉ−ａ〕 〔式中、Ｘ、R₃およびｎは前記と同じ意味を表わす。Among the compounds represented by the general formula [I], preferred compounds include the general formula [Ia] [In the formula, X, R ₃ and n have the same meanings as described above.

Yaは一般式（１） で表わされる基、一般式（２） −ZCOR₆ （２） で表わされる基、一般式（３） で表わされる基、一般式（４） −CH＝Ｎ−R₈ （４） で表わされる基または一般式（５） で表わされる基を示すか、またはYaはアミノ基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
級アルカンスルホニル基を示す。〕 で表わされる化合物をあげることができる。Ya is the general formula (1) A group represented by general formula (2) -ZCOR ₆ (2), a general formula (3) A group represented by the formula, a group represented by the general formula (4) —CH═N—R ₈ (4) or a general formula (5) Or Ya represents an amino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or a lower alkanesulfonyl group. ] The compound represented by these can be mentioned.

Ｘについて述べると、本発明化合物はＸで示される基の
種類に応じて物理化学的安定性、生体内安定性もしくは
抗菌活性等、各種の特徴を有している。Ｘが低級アルキ
ル基で置換されたメチレン基を示す場合の低級アルキル
基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルのようなC₁
〜C₃の低級アルキル基をあげることができ、好適なもの
として、メチル基をあげることができる。With respect to X, the compound of the present invention has various characteristics such as physicochemical stability, in vivo stability or antibacterial activity depending on the type of the group represented by X. When X represents a methylene group substituted with a lower alkyl group, the lower alkyl group includes C ₁ such as methyl, ethyl and n-propyl.
To C ₃ lower alkyl group, and a preferable example thereof is a methyl group.

本発明の一般式〔Ｉ〕で表わされるβ−ラクタム化合物
はカルバペネム（１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸）誘導体あるいは
ペネム（１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン
−７−オン−４−チア−２−カルボン酸）誘導体に属す
る新規な化合物である。The β-lactam compound represented by the general formula [I] of the present invention is a carbapenem (1-azabicyclo [3.2.0] hept-
Novel compound belonging to 2-ene-7-one-2-carboxylic acid) derivative or penem (1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-7-one-4-thia-2-carboxylic acid) derivative Is.

抗菌剤として有用な活性を有するチエナマイシン〔米国
特許第3950357号;J.Am.Chem.Soc.,100,313（1978）〕が
天然から発見され、それが報告されて以来、チエナマイ
シン類縁のアルバペネム化合物あるいはペネム化合物の
合成研究が広く展開されている。Thienamycin (U.S. Pat. No. 3,950,357; J. Am. Chem. Soc., 100,313 (1978)), which has useful activity as an antibacterial agent, was discovered from nature and has been reported since it was reported as an albapenem compound or penem related to thienamycin. The synthetic research of compounds has been widely developed.

本発明者らはカルバペネム化合物あるいはペネム化合物
の合成研究を重ねた結果、カルバペネムあるいはペネム
骨格の２位側鎖として４−ヒドロキシ−プロリンより容
易に誘導できる置換基を有する一般式〔Ｉ〕で表わされ
る化合物が強力な抗菌活性を有し、医薬として有用な化
合物であるか、または抗菌活性を表わす化合物の前駆体
となりうることを見い出し、本発明を完成した。As a result of repeated studies on the synthesis of a carbapenem compound or a penem compound, the present inventors have shown that it is represented by the general formula [I] having a substituent that can be easily derived from 4-hydroxy-proline as the 2-position side chain of the carbapenem or penem skeleton. The present invention has been completed by finding that the compound has a strong antibacterial activity and can be a compound useful as a medicine or a precursor of a compound exhibiting antibacterial activity.

以下に本発明化合物の製造方法について詳細に説明す
る。The method for producing the compound of the present invention is described in detail below.

一般式〔III〕 〔式中、R₁およびＸは前述と同じ意味を示し、R_2aはカ
ルボキシル基の保護基を示し、Ｌは水酸基の反応性エス
テルまたは置換もしくは無置換の低級アルキルスルフイ
ニル基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体と一般式〔IV〕 〔式中、Ybは前記一般式（１）、（２）（４）または
（５）で表わされる基を示すか、またはYbは保護された
アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオ
キシカルボニル基、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、または低級アルカンスルホニ
ル基を示し、R₃およびｎは前記と同じ意味を表わす。〕 で表わされるメルカプト化合物（塩酸塩）を不活性溶媒
中、塩基の存在下で反応させて一般式〔II〕 〔式中、R₁、R_2a、R₃、Ｘ、Ybおよびｎは前記と同じ意
味を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。General formula (III) [In the formula, R ₁ and X have the same meanings as described above, R _2a represents a protective group for a carboxyl group, and L represents a reactive ester of a hydroxyl group or a substituted or unsubstituted lower alkylsulfinyl group. ] A β-lactam derivative represented by the general formula [IV] [In the formula, Yb represents a group represented by the general formula (1), (2), (4) or (5), or Yb represents a protected amino group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, A cyano group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, or a lower alkanesulfonyl group is shown, and R ₃ and n have the same meanings as described above. ] The mercapto compound represented by the formula (hydrochloride) is reacted in the presence of a base in an inert solvent to give a compound of the general formula [II] [In the formula, R ₁ , R _2a , R ₃ , X, Yb and n have the same meanings as described above. ] The beta-lactam compound represented by these can be manufactured.

ここでＬで示される水酸基の反応性エステルとしては、
例えば置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステ
ル、C₁〜C₄の低級アルカンスルホン酸エステル、ハロゲ
ノC₁〜C₄低級アルカンスルホン酸エステルおよびジアリ
ールホスホリツクアシツドエステルならびにハロゲン化
水素とのエステルであるハロゲン化物などをあげること
ができる。さらに、置換もしくは無置換アリールスルホ
ン酸エステルとしては、例えばベンゼンスルホン酸エス
テル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ン酸エステルなどを、C₁〜C₄の低級アルカンスルホン酸
エステルとしては、例えばメタンスルホン酸エステル、
エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲノC₁〜C₄の低
級アルカンスルホン酸エステルとしては、例えばトリフ
ルオロメタンスルホン酸エステルなどを、ジアリールホ
スホリツクアシツドエステルとしては、例えばジフエニ
ルホスホリツクアシツドエステルなどを、またハロゲン
化物としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙
げることができる。このような水酸基の反応性エステル
の中で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホン酸エ
ステル、メタンスルホン酸エステル、ジフエニルホスホ
リツクアシツドエステルを挙げることができる。Here, as the reactive ester of the hydroxyl group represented by L,
For example, substituted or unsubstituted aryl sulfonic acid ester, C _{1 to} C ₄ lower alkane sulfonic acid ester, halogeno C _{1 to} C ₄ lower alkane sulfonic acid ester and diaryl phosphoric acid ester, and halogen which is an ester with hydrogen halide. Compounds can be given. Further, the substituted or unsubstituted aryl sulfonate, such as benzene sulfonate ester, p- toluenesulfonate ester, p- nitrobenzenesulfonate ester, etc. p- bromobenzene sulfonic acid ester, lower the C ₁ -C ₄ Examples of the alkane sulfonic acid ester include methane sulfonic acid ester,
Ethane sulfonic acid ester and the like, as halogeno C ₁ -C ₄ lower alkane sulfonic acid ester, for example, trifluoromethane sulfonic acid ester and the like, as diaryl phosphoric acid ester, for example, diphenylphosphoric acid ester and the like. Examples of halides include chlorine, bromine, and iodides. Preferable examples of the reactive ester of the hydroxyl group include p-toluenesulfonic acid ester, methanesulfonic acid ester, and diphenylphosphoric acid ester.

また置換もしくは無置換の低級アルキルスルフイニル基
について述べると、低級アルキル基は、好適には炭素数
１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基である。置換
低級アルキル基の置換基としては、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基（C₁〜C₄）、低級アルコキシカルボニル
オキシ基（C₂〜C₅）、低級アルカノイルオキシ基（C₂〜
C₅）、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイルアミノ基（C₂〜C₅）、低級アルコキシ
カルボニルアミノ基（C₂〜C₅）、アラルキルオキシカル
ボニルオキシ基およびアラルキルオキシカルボニルアミ
ノ基などを挙げることができる。Further, when the substituted or unsubstituted lower alkylsulfinyl group is described, the lower alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. As the substituent of the substituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group (C _{1 to} C ₄ ), a lower alkoxycarbonyloxy group (C _{2 to} C ₅ ), a lower alkanoyloxy group (C ₂ to
C ₅ ), amino group, mono- or di-lower alkylamino group,
Examples thereof include a lower alkanoylamino group (C _{2 to} C ₅ ), a lower alkoxycarbonylamino group (C _{2 to} C ₅ ), an aralkyloxycarbonyloxy group and an aralkyloxycarbonylamino group.

R_2aは前記R₂における保護基に対応し、そのような保護
基の例としてもR₂と同様のものを挙げることができる。R _2a corresponds to the protecting group for R ₂ described above, and examples of such a protecting group include those similar to R ₂ .

本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド等を挙げることができ、好適なものとしてはアセトニ
トリル、ジメチルホルムアミドを挙げることができる。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる
が、特に好適なものとしてジイソプロピルエチルアミン
を挙げることができる。Examples of the inert solvent used in this reaction include dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, hexamethylphosphoramide, and the like, and preferable examples include acetonitrile and dimethylformamide.
As the base, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, potassium t-butoxy, pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine,
Diisopropylethylamine and the like can be mentioned, and particularly preferable one is diisopropylethylamine.

塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であり、一般
式〔IV〕で表わされる原料メルカプタン化合物に対して
通常１〜1.5当量を用いて行うことができる。The base is required in an amount sufficient for the reaction to proceed sufficiently, and can be used usually in an amount of 1 to 1.5 equivalents based on the starting mercaptan compound represented by the general formula [IV].

一般式〔IV〕で表わされる原料メルカプト化合物は、反
応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰量を用
いることができるが、一般式〔III〕の化合物に対して
通常１〜4.5当量を用いて行うことができる。The raw material mercapto compound represented by the general formula [IV] requires an amount sufficient for the reaction to proceed sufficiently, and a large excess amount can be used, but it is usually 1 to 4.5 with respect to the compound of the general formula [III]. Equivalent amounts can be used.

反応温度は−78℃〜60℃の範囲で行われるが、−40℃〜
40℃の範囲が好適である。The reaction temperature is −78 ° C. to 60 ° C., but −40 ° C.
A range of 40 ° C is preferred.

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によつて成績
体をとり出すことができる。After the completion of the reaction, the product can be taken out by a usual organic chemistry method.

次に、このようにして得られた一般式〔II〕で表わされ
る化合物からは、必要に応じてR₁における水酸基の保護
基の除去反応、Ybにおけるアミノ基の保護基の除去反
応、Ybにおけるカルボキシル基の保護基の除去反応、R
_2aの除去反応を適宜組合せて行うことにより、一般式
〔Ｉ−ｂ〕 〔式中、R₃、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を表わし、Yc
は前記一般式（１）、（２）、（４）または（５）で示
される基を表わすか、またはYcはアミノ基、カルボキシ
ル基、C₁〜C₄の低級アルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、C₁〜C₄の低
級アルコキシ基、C₁〜C₄の低級アルキルチオ基またはC₁
〜C₄の低級アルカンスルホニル基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。Next, from the compound represented by the general formula [II] thus obtained, if necessary, a reaction for removing the protective group for the hydroxyl group at R _{1, a} reaction for removing the protective group for the amino group at Yb, or Yb Removal reaction of protecting group of carboxyl group, R
By appropriately combining the removal reactions of _2a, the compound of the general formula [Ib] [Wherein R ₃ , X and n have the same meanings as described above, and Yc
Represents a group represented by the above general formula (1), (2), (4) or (5), or Yc represents an amino group, a carboxyl group, a C ₁ -C ₄ lower alkoxycarbonyl group or aralkyloxycarbonyl. Group, cyano group, hydroxyl group, C ₁ -C ₄ lower alkoxy group, C ₁ -C ₄ lower alkylthio group or C ₁
It represents a lower alkanesulfonyl group of ~ C ₄ . ] The beta-lactam compound represented by these can be manufactured.

保護基の除去はその種類により異なるが、一般に知られ
ている方法によつて除去される。例えば前記一般式〔I
I〕において、R₁における水酸基の保護基および／また
はYbにおけるアミノ基の保護基がハロゲノC₁〜C₄の低級
アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル
基である化合物、カルボキシル基の保護基R_2aがハロゲ
ノC₁〜C₄の低級アルキル基、アラルキル基またはベンズ
ヒドリル基である化合物は適当な還元反応に付すること
によつて保護基を除去することができる。そのような還
元反応としては保護基がハロゲノC₁〜C₄の低級アルコキ
シカルボニル基やハロゲノC₁〜C₄の低級アルキル基であ
る場合には酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール等の
有機溶媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基がアラ
ルキルオキシカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒド
リル基である場合には白金あるいはパラジウム−炭素の
ような触媒を用いる接触還元反応が好適である。この接
触還元反応で使用される溶媒としては、メタノール、エ
タノールのようなC₁〜C₄の低級アルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類もしくは酢
酸、またはこれらの有機溶媒と水あるいはリン酸、モル
ホリノプロパンスルホン酸等の緩衝駅との混合溶剤が好
適である。反応温度は０℃〜100℃の範囲で行われる
が、０℃〜40℃の範囲が好適である。また水素圧は常圧
あるいは加圧下で行うことができる。また、保護基がｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基またはｏ−ニトロ
ベンジル基である場合には、光反応によつても保護基を
除去することができる。The removal of the protecting group depends on its type, but it is removed by a generally known method. For example, the above general formula [I
In the above I], a protective group for a hydroxyl group in R ₁ and / or a protective group for an amino group in Yb is a lower alkoxycarbonyl group of halogeno C _{1 to} C ₄ , an aralkyloxycarbonyl group, a carboxyl group protecting group R _2a The protecting group can be removed by subjecting a compound that is a halogeno C ₁ -C ₄ lower alkyl group, an aralkyl group or a benzhydryl group to an appropriate reduction reaction. In such a case the reducing reaction protecting group is a lower alkyl group having a halogeno C ₁ -C ₄ lower alkoxycarbonyl group or a halogeno C ₁ -C ₄ acetate, tetrahydrofuran, reduction with an organic solvent and zinc such as methanol Is preferable, and when the protecting group is an aralkyloxycarbonyl group, an aralkyl group or a benzhydryl group, a catalytic reduction reaction using a catalyst such as platinum or palladium-carbon is preferable. As the solvent used in this catalytic reduction reaction, methanol, C ₁ -C ₄ lower alcohols such as ethanol, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane or acetic acid, or these organic solvents and water or phosphoric acid, A mixed solvent with a buffer station such as morpholino propane sulfonic acid is suitable. The reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C. The hydrogen pressure can be atmospheric pressure or increased pressure. In addition, the protecting group is o
In the case of a -nitrobenzyloxycarbonyl group or an o-nitrobenzyl group, the protecting group can be removed also by photoreaction.

さらに保護基がC₃〜C₆の低級アルケニルオキシカルボニ
ル基（例えば、アリルオキシカルボニル基等）またはC₃
〜C₆の低級アルケニル基（例えば、アリル基等）である
場合には配位ホスフイン配位子を有する有機可溶性パラ
ジウム錯体触媒を、求核剤の存在下、不活性溶媒中で反
応させて保護基を除去することができる。この反応で用
いられる有機可溶性パラジウム錯体触媒としては、好ま
しくはテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ムをあげることができ、好適な溶媒としては、例えばジ
クロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル等をあ
げることができる。Further, the protective group is a C ₃ -C ₆ lower alkenyloxycarbonyl group (eg, allyloxycarbonyl group) or C ₃
~ C ₆ lower alkenyl group (eg, allyl group, etc.) is protected by reacting an organic soluble palladium complex catalyst having a coordinated phosphine ligand in the presence of a nucleophile in an inert solvent. The group can be removed. The organic soluble palladium complex catalyst used in this reaction can preferably include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and suitable solvents include, for example, dichloromethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene,
Examples thereof include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetonitrile and the like.

また、求核剤としては、２−エチルヘキサン酸カリウ
ム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、ジメドン、ピロ
リジンあるいはピペリジン等を挙げることができる。触
媒は、化合物〔II〕に対して0.01〜0.5当量、求核剤は
化合物〔II〕に対して、1.0〜8.0当量用いることが好ま
しく、場合によりトリフエニルホスフインを添加するこ
ともできる。反応温度は−10〜50℃の範囲で行うことが
好ましい。反応終了後は通常の有機化学的手法により成
績体をとり出すことができるが、例えば反応混合物を吸
着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフイに付し、目的
化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することによ
り反応成績体を取出すことができる。Examples of the nucleophile include potassium 2-ethylhexanoate, sodium 2-ethylhexanoate, dimedone, pyrrolidine, piperidine and the like. The catalyst is preferably used in 0.01 to 0.5 equivalents to the compound [II], and the nucleophile is preferably used to 1.0 to 8.0 equivalents to the compound [II], and triphenylphosphine may be added in some cases. The reaction temperature is preferably -10 to 50 ° C. After completion of the reaction, the product can be taken out by a usual organic chemical method.For example, the reaction mixture is subjected to column chromatography using an adsorption resin, etc., and the portion where the target compound is eluted is collected and frozen. The reaction product can be taken out by drying.

（ii）一般式〔Ｉ−ｃ〕 〔式中、Ｘ、R₃およびｎは前記と同じ意味を表わす。〕 で表わされる化合物と一般式〔Ｖ〕 〔式中、R₇は前記と同じ意味を示し、R₁₂は低級アルキ
ル基またはベンジル基を示す。〕 で表わされる化合物あるいはその酸との塩とをアルカリ
性条件下で反応させることにより一般式〔Ｉ−ｄ〕 〔式中、R₃、R₇、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を表わ
す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。(Ii) General formula [Ic] [In the formula, X, R ₃ and n have the same meanings as described above. ] And a compound represented by the general formula [V] [In the formula, R ₇ has the same meaning as described above, and R ₁₂ represents a lower alkyl group or a benzyl group. ] The compound of the general formula [Id] is prepared by reacting a compound represented by the following formula or a salt thereof with an acid under alkaline conditions. [In the formula, R ₃ , R ₇ , X and n have the same meanings as described above. ] The beta-lactam compound represented by these can be manufactured.

上記一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物のR₁₂としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチルのような炭素数１〜５の低級ア
ルキル基とベンジル基を挙げることができるが、好適に
はメチル、エチルである。また、酸との塩としては塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸の
塩をあげることができるが好適には塩酸との塩である。As R ₁₂ of the compound represented by the above general formula [V],
For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
Although a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as n-butyl and isobutyl and a benzyl group can be mentioned, methyl and ethyl are preferred. Examples of the salt with an acid include salts of hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like, and a salt with hydrochloric acid is preferable.

アルカリ性条件下での反応はpH8〜14の範囲で行うこと
ができるが、好適にはpH9〜10付近である。反応に使用
されるアルカリ試剤としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化カル
シウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩を挙げることができるが、好適には水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物で
ある。また本反応は好適には水を溶媒として実施される
が水と有機溶媒との混合溶媒中でも実施することができ
る。使用される有機溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、アセトリトリル等を挙げることができ
る。反応は、適宜冷却または加熱することにより抑制ま
たは促進することができるが、好適な反応温度は０℃〜
室温である。The reaction under alkaline conditions can be carried out within a pH range of 8 to 14, but preferably around pH 9 to 10. Alkali reagents used in the reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate. Examples of such alkali metal carbonates include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. Further, this reaction is preferably carried out using water as a solvent, but it can also be carried out in a mixed solvent of water and an organic solvent. Examples of the organic solvent used include alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, dimethylformamide and acetolitril. The reaction can be suppressed or promoted by appropriately cooling or heating, but a suitable reaction temperature is 0 ° C to
It is room temperature.

反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体をとり
出すことができるが、例えば反応混合物の液性を中性付
近とした後吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾
燥することにより反応成績体を取出すことができる。After completion of the reaction, the product can be taken out by a usual organic chemistry method, for example, after subjecting the reaction mixture to near neutrality, it is subjected to column chromatography using an adsorption resin or the like to obtain the target compound. The reaction product can be taken out by collecting the eluted portion and freeze-drying.

前記一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は次式で示さ
れるように、４位、５位、６位、および８位の不斉炭素
に基づく光学異性体および立体異性体が存在する。The compound of the present invention represented by the above general formula [I] has optical isomers and stereoisomers based on the asymmetric carbons at the 4-position, 5-position, 6-position and 8-position as shown by the following formula.

これらの異性体は便宜上すべて単一の式で示されている
が、これによつて本発明の記載の範囲は限定されるもの
ではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づく、すべての
異性体及び異性体混合物を含むものである。しかしなが
ら、５位、６位の立体配位については、好適には、５位
の炭素原子がＳ配位を有する（5S,6S）配位、（5S,6R）
配位の化合物を挙げることができる。８位については、
好適なものとしてＲ配位を有する化合物を選択すること
ができる。また４位についてはＲ配位とＳ−配位の異性
体があり、好適なものとしてはＲ配位を挙げることがで
きる。 Although all of these isomers are represented by a single formula for the sake of convenience, the scope of the present invention is not limited thereto, and the present invention includes all isomers based on each asymmetric carbon atom. It includes a body and a mixture of isomers. However, regarding the 5- and 6-positions, preferably, the carbon atom at the 5-position has an S-coordinate (5S, 6S), (5S, 6R)
Coordinating compounds can be mentioned. For 8th place,
A compound having an R configuration can be selected as a suitable one. The 4-position has isomers of R-coordinate and S-coordination, and the preferred one is R-coordinate.

更に好適なものとしては、（4R,5S,6S,8R）配位： 〔式中、R₁₄は低級アルキル基を示す。〕 を有する化合物を挙げることができる。More preferred are (4R, 5S, 6S, 8R) coordination: [In the formula, R ₁₄ represents a lower alkyl group. ] The compound which has this can be mentioned.

このような配位を有する異性体を製造する場合には原料
化合物〔III〕において各々対応する異性体を使用す
る。When producing isomers having such a coordination, the corresponding isomers are used in the starting compound [III].

さらに式 で示される３位置換基について述べると、−（CH₂)_nＹ
の置換基はピロリジン環の２′位、４′位、５′位のい
ずれに位置していてもかまわないが、好適には５′位に
位置するものを挙げることができる。この場合の５′−
置換ピロリジン−３′−イルチオ基についても〔３′S,
5′Ｓ〕配位、〔３′S,5′Ｒ〕配位、〔３′R,5′Ｓ〕
配位、〔３′R,5′Ｒ〕配位の４種の異性体があり、一
般式〔Ｉ〕等の一般式では単一の式で表わされているが
それによつてなんら限定されるものではない。それらの
うちで好適な立体配位としては、次の式で示すものを挙
げることができる。Further formula The 3-position substituent represented by is-(CH ₂ ) _n Y
The substituent may be located at any of the 2'position, 4'position and 5'position of the pyrrolidine ring, but the preferred one is the 5'position. 5'- in this case
Also for the substituted pyrrolidin-3'-ylthio group [3'S,
5'S] coordination, [3'S, 5'R] coordination, [3'R, 5'S] coordination
There are four kinds of isomers of coordination and [3'R, 5'R] coordination, which are represented by a single formula in the general formulas such as the general formula [I], but are not limited thereto. Not something. Among them, preferable stereocoordinates include those represented by the following formula.

このような配位を有する異性体を製造する場合には原料
化合物〔IV〕において各々対応する異性体を使用するこ
とができる。 When producing isomers having such a coordination, the corresponding isomers can be used in the starting compound [IV].

本発明によつて得られるR₁およびR₂が水素原子である前
記一般式〔Ｉ〕を有する化合物の具体例としては、例え
ば以下の表Ｉに示す化合物（但し、Ｒがアルキル基であ
るものに限る。）を挙げることができる。なお表Ｉ中、
Meはメチル基、Etはエチル基、Acはアセチル基、Prはプ
ロピル基を表わす。Specific examples of the compound having the above-mentioned general formula [I] in which R ₁ and R ₂ are hydrogen atoms obtained according to the present invention include, for example, the compounds shown in the following Table I (wherein R is an alkyl group). Can be mentioned. In Table I,
Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, Ac represents an acetyl group, and Pr represents a propyl group.

表Ｉに例示したカルバペネム化合物においては前述した
ように立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性
体を含むものである。しかしながら好適なものとしてカ
ルバペネム骨格としては、Ｒが低級アルキル基である場
合には（4R,5S,6S,8R）、（4R,5S,6R,8R）配位を有する
ものを挙げることができる。 The carbapenem compounds exemplified in Table I have stereoisomers as described above, and the exemplified compounds include all isomers. However, preferred examples of the carbapenem skeleton include those having (4R, 5S, 6S, 8R) coordination (4R, 5S, 6R, 8R) when R is a lower alkyl group.

３位置換基である置換ピロリジニルチオ基については、
好適なものとして前記式〔IVa〕および〔IVb〕で示され
る配位を有するものを挙げることができる。For the substituted pyrrolidinylthio group which is the 3-position substituent,
Preferable ones include those having the coordinations represented by the above formulas [IVa] and [IVb].

（式中、Ｙおよびｎは前記と同じ意味を表わす。） 原料化合物である化合物〔III〕は、一般式〔VI〕 〔式中、R₁およびR_2aは前記と同じ意味を表わし、Ｒは
低級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物を、例えばベンゼンスルホニルクロ
リド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエン
スルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水
物、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド等の置換も
しくは無置換アリールスルホニル化剤、例えばメタンス
ルホン酸無水物、メタンスルホニルクロリド、エタンス
ルホニルクロリド等の低級アルカンスルホニル化剤、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオ
ロメタンスルホニルクロリド等のハロゲノ低級アルカン
スルホニル化剤、例えばジフエニルクロロホスフエート
等のジアリールホスホニル化剤または、例えばトリフエ
ニルホスフインジクロリド、トリフエニルホスフインジ
ブロミド、オキザリルクロリド等のハロゲン化剤と、塩
化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン等の塩基の存在下で処理することにより製造す
ることができる。 (In the formula, Y and n have the same meanings as described above.) The compound [III], which is the starting compound, has the general formula [VI] [In the formula, R ₁ and R _2a have the same meanings as described above, and R represents a lower alkyl group. ] The compound represented by the following formulas is a substituted or unsubstituted arylsulfonylating agent such as benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonic anhydride, p-nitrobenzenesulfonic anhydride, p-bromobenzenesulfonyl chloride and the like. A lower alkanesulfonylating agent such as methanesulfonic anhydride, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, etc., a halogeno lower alkanesulfonylating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl chloride, such as diphenylchlorophosphate Or a halogenating agent such as triphenylphosphine dichloride, triphenylphosphine dibromide, oxalyl chloride, and methylene chloride, a Cetonitrile, dimethylformamide,
It can be produced by treating in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine and N-dimethylaminopyridine.

なおR₁₃は、先に一般式〔III〕においてＬの１つである
置換または無置換の低級アルキルスルフイニル基につい
て説明した置換または無置換の低級アルキル基に対応
し、それと同様のものを挙げることができる。R ₁₃ corresponds to the substituted or unsubstituted lower alkyl group described above for the substituted or unsubstituted lower alkylsulfinyl group which is one of L in the general formula [III], and the same one Can be mentioned.

上記一般式〔IV〕で表わされる化合物は （１）ヘテロサイクルズ（Heterocycles）,21巻,29頁〜
40頁（1984年） （２）特開昭58-26887号公報 （３）特開昭60-104088号公報 に記載の方法に準じて製造することができる。The compound represented by the above general formula [IV] is (1) Heterocycles, 21: 29-
Page 40 (1984) (2) JP-A-58-26887 (3) JP-A-60-104088 It can be manufactured according to the method described.

一方原料メルカプタン化合物（IV）は各種の方法によつ
て製造することができるが、例えばトランス−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンあるいはシス−４−ヒロドキシ−
Ｄ−プロリンより例えば、EP−182213に記載の方法に準
じて製造することができる。On the other hand, the raw material mercaptan compound (IV) can be produced by various methods. For example, trans-4-hydroxy-L-proline or cis-4-hydroxy-
For example, it can be produced from D-proline according to the method described in EP-182213.

本発明による前記一般式〔Ｉ〕で表わされる新規なβ−
ラクタム化合物は、スタフイロコツカス・オウレウス、
スタフイロコツカス・エピデルミデイス・ストレプトコ
ツカス・パイロジエンス、ストレプトコツカス・フエカ
ーリス、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シュードモナス・エル
ギノーザ等のグラム陽性菌、グラム陰性菌に対しすぐれ
た抗菌活性を有し、特にグラム陰性菌に極めてすぐれた
抗菌力を示す抗菌剤として有用であるか、またはそのよ
うな抗菌剤を製造するうえでの重要合成中間体として有
用である。The novel β- represented by the above general formula [I] according to the present invention
Lactam compounds are Staphylococcus aureus,
Excellent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria such as Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyrodiens, Streptococcus fuekaris, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Cerasia marcescens, Pseudomonas aeruginosa In particular, it is useful as an antibacterial agent having extremely excellent antibacterial activity against Gram-negative bacteria, or as an important synthetic intermediate in the production of such an antibacterial agent.

また、本発明化合物はβ−ラクタノース産生菌にもすぐ
れた抗菌活性を有することもその特徴としてあげること
ができる。Another feature of the compound of the present invention is that it has excellent antibacterial activity against β-lactanose-producing bacteria.

チエナマイシンをはじめカルバペネム系化合物は生体
内、特に腎に局在するデヒドロペプチデース−Ｉ（DHP
−Ｉ）に不安定であることが知られているが、本発明化
合物はDHP−Ｉに対してより安定になつていることも特
徴である。特にＸがβ−メチル基で置換されたメチレン
基である化合物等は各々の化合物によつてその程度は異
なるが、DHP−Ｉに対して極めて安定になつていること
もその特徴として挙げることができ、本発明化合物のあ
るものは、DHP−Ｉに対し極めて安定である。また物理
化学的安定性についても比較的安定であることも本発明
化合物の特徴として挙げることができる。Carbapenem compounds such as thienamycin are localized in vivo, especially in the kidney, dehydropeptide-I (DHP
Although it is known to be unstable to -I), the compound of the present invention is also characterized by being more stable to DHP-I. In particular, a compound or the like in which X is a methylene group substituted with a β-methyl group has a different degree to each compound, but it is also characterized as being extremely stable against DHP-I. Yes, some of the compounds of the present invention are extremely stable to DHP-I. Further, it can be mentioned as a feature of the compound of the present invention that the physicochemical stability is relatively stable.

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロツプ剤等による経口投与あるいは静脈内注
射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与があげ
られる。投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回
数等によつて異なるが、通常は成人に対し１日約100〜3
000mgを１回または数回に分けて投与する、必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。Dosage forms for using the compound of the present invention as an antibacterial agent for treating bacterial infections include, for example, tablets, capsules,
Oral administration by powders, syrups and the like or parenteral administration by intravenous injection, intramuscular injection, rectal administration and the like can be mentioned. The dose varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, number of doses, etc., but is usually about 100 to 3 a day for adults.
000 mg may be administered once or in several divided doses, and the dose may be reduced or increased as necessary.

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによつて何ら限定さ
れるものではない。なお以下の実施例および参考例で用
いている略号の意味は次のとおりである。Next, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited to these. The abbreviations used in the following examples and reference examples have the following meanings.

PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル基 PMZ:p−メトキシベンジルオキシカルボニル基 PMB:p−メトキシベンジル基 PNB:p−ニトロベンジル基 Ph:フエニル基 Ac:アセチル基 Ms:メタンスルホニル基 Ts:p−トルエンスルホニル基 TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル基 Me:メチル基 Et:エチル基 ｔ−Bu:tert−ブチル基 Z:ベンジルオキシカルボニル基 実施例１ （ａ）（4R,5R,6S,8R）−ｐ−ニトロベンジル−３−
（ジフエニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（139mg）を乾燥アセトニトリル（1.2ml）に溶かし、
窒素気流中−35℃で上記溶液にジイソプロピルエチルア
ミン（51mg）、次いで（2S,4S）−１−メチル−２−ジ
メチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン塩
酸塩（88mg）の乾燥アセトニトリル（1ml）の溶液を加
え、−５〜−10℃で２時間攪拌した。PNZ: p-nitrobenzyloxycarbonyl group PMZ: p-methoxybenzyloxycarbonyl group PMB: p-methoxybenzyl group PNB: p-nitrobenzyl group Ph: phenyl group Ac: acetyl group Ms: methanesulfonyl group Ts: p-toluene Sulfonyl group TBDMS: tert-butyldimethylsilyl group Me: methyl group Et: ethyl group t-Bu: tert-butyl group Z: benzyloxycarbonyl group Example 1 (A) (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitrobenzyl-3-
(Diphenylphosphoryloxy) -4-methyl-6-
(1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.
0] Hept-2-en-7-one-2-carboxylate (139 mg) was dissolved in dry acetonitrile (1.2 ml),
A solution of diisopropylethylamine (51 mg) and then (2S, 4S) -1-methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride (88 mg) in dry acetonitrile (1 ml) at −35 ° C. in a nitrogen stream. Was added, and the mixture was stirred at -5 to -10 ° C for 2 hours.

反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水洗、水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーにより精製し、（4R,5S,6S,8
R,2′S,4′Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−メ
チル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン）−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.3.0〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（47mg）を得た。The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, washed with water, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography, (4R, 5S, 6S, 8
R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3-[(1-methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidine) -4
-Ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.3.0] hept-2-ene-
7-one-2-carboxylate (47 mg) was obtained.

NMRδ（CDCl₃）:1.27（3H,d,J＝7.3Hz）,1.37（3H,d,J
＝6.3Hz）,2.34（3H,s）,2.98（3H,s）,3.16（3H,s）,
5.25（1H,d,J＝13.7Hz）,5.48（1H,d,J＝13.7Hz）,7.66
（2H,d,J＝8.9Hz）。 NMR δ (CDCl ₃ ): 1.27 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.37 (3H, d, J
= 6.3Hz), 2.34 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.16 (3H, s),
5.25 (1H, d, J = 13.7Hz), 5.48 (1H, d, J = 13.7Hz), 7.66
(2H, d, J = 8.9Hz).

（ｂ）（4R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔（１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニ
ルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（47mg）をテトラヒドロフラン（2.6ml）に溶かし、
これに10％パラジウム−カーボン（38mg）およびモルホ
リノプロパンスルホン酸緩衝液（pH7.0,2.6ml）を加
え、常圧の水素圧下で５時間室温で水素添加した。触媒
を過した後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残
液をジクロルメタンで洗浄し、水層に含まれる有機溶媒
を減圧下留去し、残液をポリマークロマトグラフイー
（CHP−20P）に付して１％テトラヒドロフラン水溶液で
溶出されるフラクシヨンを集め凍結乾燥を行ない白色粉
末の（4R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−３−〔（１−メチル
−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン）−４−イ
ルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸を得た。(B) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3-[(1-methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidin) -4-ylthio] -4-methyl -6-
(1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.
0] hept-2-en-7-one-2-carboxylate (47 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (2.6 ml),
To this was added 10% palladium-carbon (38 mg) and morpholinopropane sulfonate buffer (pH 7.0, 2.6 ml), and hydrogenation was carried out at room temperature for 5 hours under normal hydrogen pressure. After passing the catalyst, the tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, the residual liquid was washed with dichloromethane, the organic solvent contained in the aqueous layer was distilled off under reduced pressure, and the residual liquid was subjected to polymer chromatography (CHP-20P). The fractions eluted with a 1% aqueous solution of tetrahydrofuran are collected and freeze-dried to obtain white powder (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(1-methyl-2-dimethylamino). Carbonylpyrrolidin) -4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl)
-1-Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-7-
On-2-carboxylic acid was obtained.

NMRδ（D₂O）:1.20（3H,d,J＝7.3Hz）,1.29（3H,d,J＝
6.3Hz）,2.51（3H,s）,2.97（3H,s）,3.07（3H,s）。 NMR δ (D ₂ O): 1.20 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.29 (3H, d, J =
6.3Hz), 2.51 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.07 (3H, s).

参考例10 （ａ）（5R,6S,8R）−ｐ−ニトロベンジル−３−（ジフ
エニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート（205mg）を乾燥アセトニトリル（1.7ml）
に溶かし、窒素気流中氷冷下にジイソプロピルエチルア
ミン（166mg）を加え、次いで（2S,4S）−１−メチル−
２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリ
ジン塩酸塩（145mg）の乾燥アセトニトリル（1.5ml）の
溶液を加え、そのまま20分間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、重曹水洗、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒留去した残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより精製し、（5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−ｐ
−ニトロベンジル−３−〔（１−メチル−２−ジメチル
アミノカルボニルピロリジン）−４−イルチオ〕−６−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレート（160mg）を得た。Reference example 10 (A) (5R, 6S, 8R) -p-Nitrobenzyl-3- (diphenylphosphoryloxy) -6- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] -hept 2-en-7-one-2-carboxylate (205 mg) over dry acetonitrile (1.7 ml)
Diisopropylethylamine (166 mg) was added under ice-cooling in a nitrogen stream, and then (2S, 4S) -1-methyl-
A solution of 2-dimethylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride (145 mg) in dry acetonitrile (1.5 ml) was added, and the mixture was stirred as it was for 20 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate water, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography to obtain (5R, 6S, 8R, 2 ′S, 4 ′). S) -p
-Nitrobenzyl-3-[(1-methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidine) -4-ylthio] -6-
(1-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate (160 mg) was obtained.

NMRδ（CDCl₃）:1.48（3H,d,J＝6.4Hz）,2.35（3H,s）,
2.97（3H,s）,3.15（3H,s）,5.26（2H,s）,5.44（1H,d,
J＝13.9Hz）。 NMR δ (CDCl ₃ ): 1.48 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.35 (3H, s),
2.97 (3H, s), 3.15 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.44 (1H, d,
J = 13.9Hz).

（ｂ）（5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル
−３−〔（１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニル
ピロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（160mg）をテトラヒドロフラン（7.4
ml）に溶かし、これに10％パラジウム−カーボン（240m
g）及びモルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（pH7.0,
7.4ml）を加え、常圧の水素圧下で３時間室温で水素添
加した。触媒を過した後、減圧下テトラヒドロフラン
を留去し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層に含ま
れる有機溶媒を減圧下に留去し、残液をポリマークロマ
トグラフイー（CHP−20P）に付して１％テトラヒドロフ
ラン水溶液で溶出されるフラクシヨンを集め、凍結乾燥
を行ない白色粉末の（5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−３−
〔（１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリ
ジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボン酸を得た。(B) (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3-[(1-methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidine) -4-ylthio] -6- (1- p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-en-7-one-2-
Carboxylate (160 mg) was replaced with tetrahydrofuran (7.4
ml) and add 10% palladium-carbon (240m
g) and morpholino propane sulfonate buffer (pH 7.0,
7.4 ml) was added, and the mixture was hydrogenated under normal pressure of hydrogen for 3 hours at room temperature. After passing the catalyst, the tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, the residual liquid was washed with dichloromethane, the organic solvent contained in the aqueous layer was distilled off under reduced pressure, and the residual liquid was subjected to polymer chromatography (CHP-20P). The fractions eluted with a 1% aqueous tetrahydrofuran solution were collected and freeze-dried to obtain white powder (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-
[(1-Methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidine) -4-ylthio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic The acid was obtained.

NMRδ（D₂O）:1.28（3H,d,J＝6.3Hz）,2.57（3H,s）,2.
97（3H,s）,3.07（3H,s）。 NMR δ (D ₂ O): 1.28 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.57 (3H, s), 2.
97 (3H, s), 3.07 (3H, s).

実施例２ （ａ）（4R,5R,6S,8R）−ｐ−ニトロベンジル−３−
（ジフエニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（142mg）の乾燥アセトニトリル（1ml）の溶液に窒素
気流中、−45℃で（2R,4R）−１−メチル−２−メチル
アミノカルボニルメチル−４−メルカプトピロリジン塩
酸塩（118mg）の乾燥アセトニトリル（1ml）の溶液及び
ジイソプロピルエチルアミン（260mg）を加え、−20〜
−40℃で１時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈
し、重曹水洗、食塩水洗を行ない、硫酸マグネシウム乾
燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにより精製し、（4R,5S,6S,8R,2′R,4′Ｒ）−ｐ
−ニトロベンジル−３−〔（１−メチル−２−メチルア
ミノカルボニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−
４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（27mg）を得た。Example 2 (A) (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitrobenzyl-3-
(Diphenylphosphoryloxy) -4-methyl-6-
(1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.
0] To a solution of hept-2-en-7-one-2-carboxylate (142 mg) in dry acetonitrile (1 ml) at -45 ° C in a nitrogen stream at (2R, 4R) -1-methyl-2-methylamino. A solution of carbonylmethyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride (118 mg) in dry acetonitrile (1 ml) and diisopropylethylamine (260 mg) were added, and -20 to
After stirring at -40 ° C for 1 hour, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate water and brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography. 4R, 5S, 6S, 8R, 2'R, 4'R) -p
-Nitrobenzyl-3-[(1-methyl-2-methylaminocarbonylmethylpyrrolidin) -4-ylthio]-
4-Methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-7-one-2-
Carboxylate (27 mg) was obtained.

NMRδ（CDCl₃）:1.27（3H,d,J＝7Hz）,1.35（3H,d,J＝
7.5Hz）,2.32（3H,s）,2.81（3H,d,J＝4.8Hz）,5.24（1
H,d,J＝14Hz）,5.48（1H,d,J＝14Hz）,7.66（2H,d,J＝
8.8Hz）,8.21（2H,d,J＝8.8Hz）。 NMR δ (CDCl ₃ ): 1.27 (3H, d, J = 7Hz), 1.35 (3H, d, J =
7.5Hz), 2.32 (3H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.8Hz), 5.24 (1
H, d, J = 14Hz), 5.48 (1H, d, J = 14Hz), 7.66 (2H, d, J =
8.8Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8Hz).

（ｂ）（4R,5S,6S,8R,2′R,4′Ｒ）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔（１−メチル−２−メチルアミノカルボニル
メチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（27mg）をテトラヒドロフラン（2.7ml）に溶かし、
これに10％パラジウム−カーボン（40mg）及び水（2.7m
l）を加え、常圧の水素圧下で５時間室温で水素添加し
た後触媒を除去し、減圧下テトラヒドロフランを留去
し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層に含まれる有
機溶媒を減圧留去し、残液をポリマークロマトグラフイ
ー（CHP−20P）に付し、１％テトラヒドロフラン水溶液
により溶出されるフラクシヨンを集め、凍結乾燥を行い
白色粉末の（4R,5S,6S,8R,2′R,4′Ｒ）−３−〔（１−
メチル−２−メチルアミノカルボニルメチルピロリジ
ン）−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸を得た。(B) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'R, 4'R) -p-nitrobenzyl-3-[(1-methyl-2-methylaminocarbonylmethylpyrrolidin) -4-ylthio] -4- Methyl-6
-(1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.
0] hept-2-en-7-one-2-carboxylate (27 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (2.7 ml),
Add 10% palladium-carbon (40mg) and water (2.7m
l) was added, hydrogenation was carried out at room temperature for 5 hours under normal pressure, the catalyst was removed, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, the residual liquid was washed with dichloromethane, and the organic solvent contained in the aqueous layer was distilled under reduced pressure. After removal, the residual liquid was subjected to polymer chromatography (CHP-20P), and the fractions eluted with a 1% tetrahydrofuran aqueous solution were collected and freeze-dried to obtain white powder (4R, 5S, 6S, 8R, 2'R , 4'R) -3-[(1-
Methyl-2-methylaminocarbonylmethylpyrrolidin) -4-ylthio] -6- (1-hydroxyethyl)
-1-Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-7-
On-2-carboxylic acid was obtained.

NMRδ（D₂O）:1.21（3H,d,J＝7.3Hz）,1.29（3H,d,J＝
6.3Hz）,2.76（3H,s）,2.94（3H,s）,3.48（1H,dd,J＝
2.6HzおよびＪ＝6Hz）。 NMR δ (D ₂ O): 1.21 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.29 (3H, d, J =
6.3Hz), 2.76 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J =
2.6Hz and J = 6Hz).

実施例３ （ａ）（4R,5R,6S,8R）−ｐ−ニトロベンジル−３−
（ジフエニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（183mg）の乾燥アセトニトリル（1.2ml）の溶液に窒
素気流中、−45℃で（2S,4S）−１−メチル−２−ヒド
ロキシメチル−４−メルカプトピロリジン塩酸塩（183m
g）の乾燥アセトニトリル（1ml）の溶液及びジイソプロ
ピルエチルアミン（297mg）を加え、−20〜−40℃で１
時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水
洗、食塩水洗を行ない、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒
を留去し残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーによ
り精製し、（4R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔（１−メチル−２−ヒドロキシメチルピ
ロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（87m
g）を得た。Example 3 (A) (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitrobenzyl-3-
(Diphenylphosphoryloxy) -4-methyl-6-
(1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.
0] Hept-2-en-7-one-2-carboxylate (183 mg) in a solution of dry acetonitrile (1.2 ml) in a nitrogen stream at -45 ° C at (2S, 4S) -1-methyl-2-hydroxy. Methyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride (183m
A solution of g) in dry acetonitrile (1 ml) and diisopropylethylamine (297 mg) were added, and the mixture was stirred at -20 to -40 ° C for 1 hour.
After stirring for an hour, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate water and brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography, (4R, 5S, 6S , 8R, 2'S, 4'S) -p-Nitrobenzyl-3-[(1-methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin) -4-ylthio] -4-methyl-6- (1-
Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-7-one-2-carboxylate (87m
g) was obtained.

NMRδ（CDCl₃）:1.27（3H,d,J＝6.8Hz）,1.34（3H,d,J
＝5.9Hz）,2.32（3H,s）,5.22（1H,d,J＝14Hz）,5.48
（1H,d,J＝14Hz）,7.66（2H,d,J＝8.6Hz）,8.19（2H,d,
J＝8.6Hz）。 NMR δ (CDCl ₃ ): 1.27 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.34 (3H, d, J)
= 5.9Hz), 2.32 (3H, s), 5.22 (1H, d, J = 14Hz), 5.48
(1H, d, J = 14Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.19 (2H, d,
J = 8.6Hz).

（ｂ）（4R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔（１−メチル−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（87mg）を
テトラヒドロフラン（4ml）に溶かし、これに10％パラ
ジウム−カーボン（131mg）及びモルホリノプロパンス
ルホン酸緩衝液（pH7.0,4ml）を加え、常圧の水素圧下
で５時間室温で水素添加した後、触媒を除去し、減圧下
テトラヒドロフランを留去し、残液をジクロルメタンで
洗浄し、水層に含まれる有機溶媒を減圧留去し、残液を
ポリマークロマトグラフイー（CHP−20P）に付し、１％
テトラヒドロフラン水溶液により溶出されるフラクシヨ
ンを集め、凍結乾燥を行い白色粉末の（4R,5S,6S,8R,
2′S,4′Ｓ）−３−〔（１−メチル−２−ヒドロキシメ
チルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得
た。(B) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3-[(1-methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin) -4-ylthio] -4-methyl- 6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] hept-
2-en-7-one-2-carboxylate (87 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), 10% palladium-carbon (131 mg) and morpholinopropanesulfonic acid buffer solution (pH 7.0, 4 ml) were added thereto, After hydrogenating at room temperature for 5 hours under normal pressure of hydrogen, the catalyst was removed, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, the residual liquid was washed with dichloromethane, and the organic solvent contained in the aqueous layer was distilled off under reduced pressure. Apply the liquid to Polymer Chromatography (CHP-20P) and add 1%
The fractions eluted with the aqueous tetrahydrofuran solution are collected and freeze-dried to obtain white powders (4R, 5S, 6S, 8R,
2'S, 4'S) -3-[(1-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin) -4-ylthio] -4-methyl-6-
(1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.
0] Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid was obtained.

NMRδ（D₂O）:1.21（3H,d,J＝7.3Hz）,1.29（3H,d,J＝
6.3Hz）,2.73（3H,s）,3.82（2H,d,J＝5Hz）。 NMR δ (D ₂ O): 1.21 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.29 (3H, d, J =
6.3Hz), 2.73 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 5Hz).

実施例４〜９ 前記実施例1,2および３と同様の方法によつて以下の表I
IIに示す化合物を得た。Examples 4-9 The following Table I was prepared in the same manner as in Examples 1, 2 and 3 above.
The compound shown in II was obtained.

参考例１−１ 重曹（131.04g）を水（1040ml）に溶かし、次いでトラ
ンス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（78.6g）を加
え、さらに内温28℃でベンジルオキシカルボニルクロラ
イド（72ml）の乾燥トルエン（320ml）の溶液を加え、
同温度で３時間攪拌した後、重曹（65.52g）及びベンジ
ルオキシカルボニルクロライド（72ml）を加え、さらに
同温度で２時間攪拌した。 Reference example 1-1 Sodium bicarbonate (131.04 g) was dissolved in water (1040 ml), trans-4-hydroxy-L-proline (78.6 g) was added, and benzyloxycarbonyl chloride (72 ml) in dry toluene (320 ml) was added at an internal temperature of 28 ° C. Add the solution,
After stirring at the same temperature for 3 hours, sodium bicarbonate (65.52 g) and benzyloxycarbonyl chloride (72 ml) were added, and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours.

反応液をエーテルで洗浄し、水層を過し、液を再
度、エーテルで洗浄し、水層を6N−塩酸水によりpH＝１
とし、酢酸エチル抽出、食塩水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
し、トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。The reaction solution was washed with ether, the aqueous layer was passed through, the solution was washed again with ether, and the aqueous layer was adjusted to pH = 1 with 6N-hydrochloric acid water.
Then, extraction with ethyl acetate, washing with brine, drying with sodium sulfate, and evaporation of the solvent were carried out to obtain trans-1-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-proline.

参考例１−２ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（26.5g）を乾燥ジクロルメタン（4
19ml）に溶かし、トリエチルアミン（20.9ml）を加え、
次いで窒素気流中０〜10℃でクロルギ酸sec−ブチル（2
0.45g）を加え、同温度で１時間攪拌し、この溶液にジ
メチルアミン（18.18g）の乾燥ジクロルメタン（63ml）
の溶液を０〜10℃で加え、同温度で１時間攪拌した後、
反応液を希塩酸水洗、食塩水洗、重曹水洗、食塩水洗
し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、（2
S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチル
アミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference example 1-2 Trans-1-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-proline (26.5 g) was added to dry dichloromethane (4
19 ml), add triethylamine (20.9 ml),
Next, sec-butyl chloroformate (2
0.45g) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and dimethylamine (18.18g) was dried in dichloromethane (63ml).
Solution was added at 0-10 ° C and stirred at the same temperature for 1 hour.
The reaction solution was washed with dilute hydrochloric acid, brine, sodium bicarbonate, and brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
S, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例１−３ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ジメ
チルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（5.
97g）のエタノール（60ml）の溶液に10％パラジウム−
カーボン（50％水含有）（1.20g）を加え、常圧の水素
圧下、常温で３時間水素添加した後、触媒を別し、
液を溶媒留去し、（2S,4R）−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference example 1-3 (2S, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine (5.
97 g) in ethanol (60 ml) in 10% palladium-
After adding carbon (containing 50% water) (1.20 g) and hydrogenating under normal pressure of hydrogen for 3 hours at room temperature, separate the catalyst,
The solvent was distilled off from the liquid to obtain (2S, 4R) -2-dimethylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine.

参考例１−４ （2S,4R）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ヒド
ロキシピロリジン（2.0g）の酢酸（14.4ml）及び水（8m
l）の溶液に、37％ホルムアルデヒド水溶液（1.27g）及
び酸化白金（38mg）を加え、常温、常圧の水素圧下で７
時間反応させた後、反応液を過し、液を溶媒留去し
残渣をジクロルメタンに溶解させ、硫酸マグネシウム乾
燥後、炭酸カリウム（3.5g）を加え、1.5時間攪拌した
後、過し、液を溶媒留去し、（2S,4R）−１−メチ
ル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジンを得た。 Reference example 1-4 (2S, 4R) -2-Dimethylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine (2.0 g) in acetic acid (14.4 ml) and water (8 m
37% formaldehyde aqueous solution (1.27 g) and platinum oxide (38 mg) are added to the solution of l), and the mixture is kept at room temperature under normal pressure of hydrogen for 7 times.
After reacting for a period of time, the reaction solution was passed, the solvent was distilled off from the solution, the residue was dissolved in dichloromethane, dried over magnesium sulfate, potassium carbonate (3.5 g) was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The solvent was distilled off to obtain (2S, 4R) -1-methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine.

参考例１−５ （2S,4R）−１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル−４−ヒドロキシピロリジン（970mg）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（11.1ml）に溶かし、トリフエニルホスフ
イン（2.66g）を加え、次いで窒素気流中氷冷下でアゾ
カルボン酸ジエチル（1.60ml）を加え、そのまま30分間
攪拌した後、氷冷下でチオ酢酸（1.45ml）を加え、氷冷
下で40分間攪拌した後、室温で一夜放置後、反応液をジ
クロルメタンで希釈し、炭酸カリウム水洗し、硫酸マグ
ネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、（2S,4S）−１−
メチル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−アセチル
チオピロリジンを得た。 Reference Example 1-5 Dissolve (2S, 4R) -1-methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine (970 mg) in dry tetrahydrofuran (11.1 ml), add triphenylphosphine (2.66 g), and then cool with ice in a nitrogen stream. Diethyl azocarboxylate (1.60 ml) was added under the following conditions, and the mixture was stirred for 30 minutes as it was, then thioacetic acid (1.45 ml) was added under ice cooling, stirred for 40 minutes under ice cooling, and allowed to stand at room temperature overnight, and then the reaction solution Was diluted with dichloromethane, washed with potassium carbonate water, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, (2S, 4S) -1-
Methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-acetylthiopyrrolidine was obtained.

参考例１−６ （2S,4S）−１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル−４−アセチルチオ−ピロリジン（660mg）をメタノ
ール（6.6ml）に溶かし、窒素気流中室温でナトリウム
メチラート（155mg）のメタノール（2.2ml）の溶液を加
え、室温で３分間攪拌した後、反応液に6N−塩酸水（1.
05ml）を加え、溶媒を留去し、残渣をエタノール（10.5
ml）に溶かし、還流下活性炭（99mg）を加え、15分間還
流させ、熱時過し、液を溶媒留去し、残渣をジクロ
ルメタンに溶かし、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留
去し（2S,4S）−１−メイル−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−メルカプトピロリジン塩酸塩を得た。 Reference Example 1-6 (2S, 4S) -1-Methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-acetylthio-pyrrolidine (660 mg) was dissolved in methanol (6.6 ml), and sodium methylate (155 mg) in methanol (2.2 ml) was added at room temperature in a nitrogen stream. Solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 minutes, and then 6N-hydrochloric acid water (1.
(05 ml) was added, the solvent was evaporated, and the residue was washed with ethanol (10.5
ml), activated carbon (99 mg) was added under reflux, refluxed for 15 minutes, heated while heating, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in dichloromethane, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off (2S, 4S) -1-Meyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride was obtained.

参考例２−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（3.06g）を乾燥ジクロルメタン（4
8ml）に溶かし、トリエチルアミン（1.75ml）を加え、
次いで窒素気流中−50℃でクロルギ酸エチル（1.88g）
を加え、−30〜−50℃で30分間攪拌した後、−50℃でメ
チルアミン（1.44g）のジクロルメタン（5ml）及びメタ
ノール（3.7ml）の溶液を加え、−30〜−50℃で20分間
攪拌した後、反応液を希塩酸水洗、食塩水洗、希水酸化
ナトリウム水洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾燥
後、溶媒を留去し残渣をエーテルにより結晶化させ、
（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチ
ルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得
た。 Reference example 2-1 Trans-1-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-proline (3.06 g) was added to dry dichloromethane (4
8 ml), add triethylamine (1.75 ml),
Then ethyl chloroformate (1.88g) at -50 ℃ in nitrogen stream
Was added and stirred at −30 to −50 ° C. for 30 minutes, then a solution of methylamine (1.44 g) in dichloromethane (5 ml) and methanol (3.7 ml) was added at −50 ° C., and at −30 to −50 ° C. After stirring for a minute, the reaction solution was washed with dilute hydrochloric acid, brine, dilute sodium hydroxide and brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was crystallized with ether.
(2S, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-methylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例２−２ （ａ）（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−メチルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン
（951ml）を用い、参考例１−３、参考例１−４、参考
例１−５と同様の方法により（2S,4S）−１−メチル−
２−メチルアミノルボニル−４−アセチルチオピロリジ
ンを得た。 Reference example 2-2 (A) (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2
-Methylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine (951 ml) was used, and (2S, 4S) -1-methyl- was prepared in the same manner as in Reference Example 1-3, Reference Example 1-4 and Reference Example 1-5.
2-Methylaminolvonyl-4-acetylthiopyrrolidine was obtained.

参考例２−３ （2S・4S）−１−メチル−２−メチルアミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジン（215mg）をメタノール
（2.4ml）に溶かし、窒素気流中ナトリウムメチラート
（54mg）のメタノール（1.2ml）の溶液を室温で加え、
同温度で３分間攪拌した後、反応液に6N−塩酸水（0.38
ml）を加え、溶媒を留去し、残渣をジクロルメタン−メ
タノール（4:1）の溶媒に溶かし、硫酸マグネシウム乾
燥後、溶媒を留去し、（2S,4S）−１−メチル−２−メ
チルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン塩酸
塩を得た。 Reference example 2-3 (2S ・ 4S) -1-Methyl-2-methylaminocarbonyl-4-acetylthiopyrrolidine (215 mg) was dissolved in methanol (2.4 ml), and sodium methylate (54 mg) was dissolved in methanol (1.2 ml) in a nitrogen stream. At room temperature,
After stirring at the same temperature for 3 minutes, the reaction solution was mixed with 6N-hydrochloric acid water (0.38
ml) was added, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in a solvent of dichloromethane-methanol (4: 1), dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off to obtain (2S, 4S) -1-methyl-2-methyl. Aminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride was obtained.

参考例３−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（2.48g）を乾燥ジクロルメタン（3
9ml）に溶かし、トリエチルアミン（1.95ml）を加え、
次いで窒素気流中０〜５℃でクロルギ酸sec−ブチル
（1.92g）を加え、同温度で15分間攪拌し、この溶液に
ピロリジン（2.62g）を加え、同温度で40分間、次いで
室温で１時間攪拌した後、反応液を希塩酸水洗、食塩水
洗、希水酸化ナトリウム水洗、食塩水洗し、硫酸マグネ
シウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製し、（2S,4R）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（１−ピロリジンカルボ
ニル）−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference example 3-1 Trans-1-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-proline (2.48 g) was added to dry dichloromethane (3
9 ml), add triethylamine (1.95 ml),
Next, sec-butyl chloroformate (1.92 g) was added at 0 to 5 ° C in a nitrogen stream, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, pyrrolidine (2.62 g) was added to this solution, the mixture was added at the same temperature for 40 minutes, and then at room temperature for 1 minute. After stirring for an hour, the reaction solution was washed with dilute hydrochloric acid, brine, dilute sodium hydroxide, and brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (2S, 4R ) -1-Benzyloxycarbonyl-2- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例３−２ （ａ）（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ヒドロキシピロ
リジン（2.58g）を用い、参考例１−３、参考例１−
４、参考例１−５と同様の方法により、（2S,4S）−１
−メチル−２−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ア
セチルチオピロリジンを得た。 Reference example 3-2 (A) (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2
Using-(1-pyrrolidinecarbonyl) -4-hydroxypyrrolidine (2.58 g), Reference Examples 1-3 and Reference Examples 1-
4, by the same method as Reference Example 1-5, (2S, 4S) -1
-Methyl-2- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-acetylthiopyrrolidine was obtained.

参考例３−３ （2S,4S）−１−メチル−２−（１−ピロリジンカルボ
ニル）−４−アセチルチオピロリジン（283mg）をメタ
ノール（2.8ml）に溶かし、窒素気流中室温でナトリウ
ムメチラート（62mg）のメタノール（1.2ml）の溶液を
加え、同温度で３分間攪拌した後、反応液に濃塩酸（17
7mg）を加え、溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンに
溶かし、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、（2
S,4S）−１−メチル−２−（１−ピロリジンカルボニ
ル）−４−メルカプトピロリジン塩酸塩を得た。 Reference example 3-3 (2S, 4S) -1-Methyl-2- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-acetylthiopyrrolidine (283 mg) was dissolved in methanol (2.8 ml), and sodium methylate (62 mg) methanol ( 1.2 ml) solution was added and the mixture was stirred at the same temperature for 3 minutes, and then concentrated hydrochloric acid (17
7 mg) was added, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in dichloromethane, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
S, 4S) -1-Methyl-2- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-mercaptopyrrolidine hydrochloride was obtained.

参考例４−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（3.55g）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（60ml）に溶かし、トリエチルアミン（2.80ml）を加
え、窒素気流中０〜５℃でクロルギ酸sec−ブチル（2.7
5g）を加え、同温度で30分間攪拌した後、−50℃に冷却
し、28％アンモニア水（3.62ml）を加え、同温度で30分
間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルを加
え、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、（2
S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノカ
ルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference Example 4-1 Trans-1-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-proline (3.55 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (60 ml), triethylamine (2.80 ml) was added, and sec-butyl chloroformate (0-5 ° C. in a nitrogen stream was added. 2.7
5g), stirred at the same temperature for 30 minutes, cooled to -50 ° C, added 28% ammonia water (3.62ml), stirred at the same temperature for 30 minutes, the solvent was distilled off, and the residue was converted to acetic acid. After adding ethyl and drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, (2
S, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-aminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例４−２ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アミ
ノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（3.0g）を用
い、参考例１−３と同様の方法により、（2S,4R）−２
−アミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得
た。 Reference Example 4-2 By using (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2-aminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine (3.0 g) and in the same manner as in Reference Example 1-3, (2S, 4R) -2.
-Aminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例４−３ （2S,4R）−２−アミノカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジン（1.40g）の酢酸（12.4ml）及び水（6.8ml）溶
液に、37％ホルムアルデヒド水溶液（1.09g）及び酸化
白金（33mg）を加え、常温常圧の水素圧下で16時間反応
させた後、反応液を過し、液を溶媒留去し、残渣を
イソプロピルアルコールに溶かし、硫酸マグネウム及び
炭酸カリウムを加え、１時間室温で攪拌した後過し、
液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製し、（2S,4R）−１−メチル−２−
アミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference Example 4-3 To a solution of (2S, 4R) -2-aminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine (1.40g) in acetic acid (12.4ml) and water (6.8ml) was added 37% formaldehyde aqueous solution (1.09g) and platinum oxide (33mg). After reacting for 16 hours at room temperature under normal pressure and hydrogen pressure, the reaction solution is passed, the solvent is distilled off, the residue is dissolved in isopropyl alcohol, magnesium sulfate and potassium carbonate are added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Have,
The solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography, and (2S, 4R) -1-methyl-2-
Aminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例４−４ （2S,4R）−１−メチル−２−アミノカルボニル−４−
ヒドロキシピロリジン（540mg）を乾燥ジメチルホルム
アミド（10ml）に溶かし、トリフエニルホスフイン（1.
78g）を加え、次いで窒素気流中氷冷下でジエチルアゾ
ジカルボキシレート（1.07ml）を加え氷冷下で35分間攪
拌した後、この溶液にチオ酢酸（0.76ml）を氷冷下で加
え、氷冷下で30分、次いで室温で４時間攪拌した後、反
応液をジクロルメタンで希釈し、重曹水洗し、硫酸マグ
ネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、（2S,4R）−１−
メチル−２−アミノカルボニル−４−アセチルチオピロ
リジンを得た。 Reference Example 4-4 (2S, 4R) -1-Methyl-2-aminocarbonyl-4-
Hydroxypyrrolidine (540 mg) was dissolved in dry dimethylformamide (10 ml) and triphenylphosphine (1.
78 g) was added, and then diethyl azodicarboxylate (1.07 ml) was added under ice-cooling in a nitrogen stream and stirred for 35 minutes under ice-cooling, and then thioacetic acid (0.76 ml) was added to this solution under ice-cooling, After stirring for 30 minutes under ice-cooling and then for 4 hours at room temperature, the reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with sodium bicarbonate water, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography. (2S, 4R) -1-
Methyl-2-aminocarbonyl-4-acetylthiopyrrolidine was obtained.

参考例４−５ （2S,4R）−１−メチル−２−アミノカルボニル−４−
アセチルチオピロリジン（201mg）をメタノール（2.4m
l）に溶かし、窒素気流中室温でナトリウムメチラート
（54mg）のメタノール（1.2ml）の溶液を室温で加え、
同温度で５分間攪拌した後、反応液に濃塩酸（240ml）
を加え溶媒を留去し、残渣にクロロホルム−メタノール
（4:1）の溶媒を加え、芒硝乾燥後、溶媒を留去し、（2
S,4S）−１−メチル−２−アミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジン塩酸塩を得た。 Reference Example 4-5 (2S, 4R) -1-Methyl-2-aminocarbonyl-4-
Acetylthiopyrrolidine (201 mg) was added to methanol (2.4 m
l), and add a solution of sodium methylate (54 mg) in methanol (1.2 ml) at room temperature in a nitrogen stream at room temperature,
After stirring at the same temperature for 5 minutes, concentrated hydrochloric acid (240 ml) was added to the reaction solution.
Was added to remove the solvent, and the residue was added with a solvent of chloroform-methanol (4: 1). After drying with sodium sulfate, the solvent was removed by evaporation.
S, 4S) -1-Methyl-2-aminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride was obtained.

参考例５−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（138g）をメタノール（1380ml）に
溶かし、次いで濃硫酸（9.92g）を加え、２時間還流し
た後、1N−水酸化ナトリウム水溶液により中和し、メタ
ノール留去、残渣に酢酸エチルを加え、食塩水洗し、芒
硝乾燥後溶媒を留去し、トランス−１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−メチルエ
ステルを得た。 Reference example 5-1 Trans-1-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-proline (138 g) was dissolved in methanol (1380 ml), concentrated sulfuric acid (9.92 g) was added, the mixture was refluxed for 2 hours, and then diluted with 1N-sodium hydroxide aqueous solution. Methanol was distilled off, ethyl acetate was added to the residue, washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain trans-1-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-proline-methyl ester.

参考例５−２ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メト
キシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（4.34g）
を95％エタノール（44ml）に溶かし、次いで10％パラジ
ウム−カーボン（419mg）及び酢酸（0.89ml）を加え、
常温常圧の水素圧下1.5時間水素添加した後、触媒を除
去して（2S,4R）−２−メトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシピロリジン酢酸塩を得た。 Reference example 5-2 (2S, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine (4.34g)
Was dissolved in 95% ethanol (44 ml), then 10% palladium-carbon (419 mg) and acetic acid (0.89 ml) were added,
After hydrogenation for 1.5 hours at room temperature and normal pressure, the catalyst was removed to obtain (2S, 4R) -2-methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine acetate.

参考例５−３ （2S,4R）−２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
ピロリジン酢酸（2.96g）を用い、参考例１−４と同様
の方法により、（2S,4R）−１−メチル−２−メトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference example 5-3 (2S, 4R) -2-Methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidineacetic acid (2.96 g) was used in the same manner as in Reference Example 1-4 to prepare (2S, 4R) -1-methyl-2-methoxycarbonyl-4. -Hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例５−４ （2S,4R）−１−メチル−２−メトキシカルボニル−４
−ヒドロキシピロリジン（795mg）を乾燥テトラヒドロ
フラン（10ml）に溶かし、トリフエニルホスフイン（2.
36g）を加え、次いで窒素気流中氷冷下でアゾジカルボ
ン酸ジエチル（1.4ml）を加え、同温度で40分間攪拌し
た後、氷冷下でチオ酢酸（0.71ml）を加え、室温で3.5
時間攪拌した後、反応液をジクロルメタンで希釈し、重
曹水洗、食塩水洗し、ジクロルメタン層を塩化水素（36
5mg）を含む水溶液で抽出し、水層をジクロルメタン洗
浄し、1N−水酸化ナトリウム（2.7ml）で中和後、溶媒
留去し、残渣をジクロルメタンに溶かし、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーにより精製して（2S,4S）−１−メチル
−２−メトキシカルボニル−４−アセチルチオピロリジ
ンを得た。 Reference Example 5-4 (2S, 4R) -1-Methyl-2-methoxycarbonyl-4
-Hydroxypyrrolidine (795 mg) was dissolved in dry tetrahydrofuran (10 ml) and triphenylphosphine (2.
36g), and then diethyl azodicarboxylate (1.4ml) was added under ice-cooling in a nitrogen stream, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes, then thioacetic acid (0.71ml) was added under ice-cooling, and then at room temperature, 3.5
After stirring for an hour, the reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with sodium bicarbonate water and brine, and the dichloromethane layer was diluted with hydrogen chloride (36
(5 mg) in water, the aqueous layer is washed with dichloromethane, neutralized with 1N-sodium hydroxide (2.7 ml), the solvent is distilled off, the residue is dissolved in dichloromethane, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. Then, the residue was purified by silica gel thin layer chromatography to obtain (2S, 4S) -1-methyl-2-methoxycarbonyl-4-acetylthiopyrrolidine.

参考例５−５ （2S,4S）−１−メチル−２−メトキシカルボニル−４
−アセチルチオピロリジン（217mg）を用い、参考例４
−５と同様の方法により、（2S,4S）−１−メチル−２
−メトキシカルボニル−４−メルカプトピロリジン塩酸
塩を得た。 Reference Example 5-5 (2S, 4S) -1-Methyl-2-methoxycarbonyl-4
-Using acetylthiopyrrolidine (217 mg), Reference Example 4
In the same manner as in -5, (2S, 4S) -1-methyl-2
-Methoxycarbonyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride was obtained.

参考例６−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン−メチルエステル（83.7g）の乾燥
ジメチルホルムアミド（80ml）の溶液にイミダゾール
（36.76g）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
（54.26g）を加え、室温で３時間攪拌した後、反応液を
酢酸エチルで希釈し、水洗、希塩酸水洗、水洗し、硫酸
マグネシウム乾燥後、溶媒を留去してトランス−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−Ｌ−プロリン−メチルエステルを得た。 Reference example 6-1 To a solution of trans-1-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-proline-methyl ester (83.7g) in dry dimethylformamide (80ml) was added imidazole (36.76g) and t-butyldimethylsilyl chloride (54.26g). After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, diluted hydrochloric acid, washed with water, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off to remove trans-1-benzyloxycarbonyl-4-t-butyl. Dimethylsilyloxy-L-proline-methyl ester was obtained.

参考例６−２ 塩化カルシウム（53.55g）を乾燥エタノール（455ml）
に懸濁させ、これに窒素気流下氷冷で水素化ホウ素ナト
リウム（26.6g）を加え、同温度で１時間攪拌した後、
トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−Ｌ−プロリン−メチルエス
テル（68.87g）の乾燥エタノール（200ml）の溶液を、
氷冷で加え、同温度で１時間、さらに25〜30℃で２時間
攪拌した後、反応液を6N−塩酸水により分解した後、水
に注入し、酢酸エチル抽出、食塩水洗し、芒硝乾燥後、
溶媒を留去して（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシピロリジンを得た。 Reference example 6-2 Calcium chloride (53.55g) in dry ethanol (455ml)
Suspended in water, and sodium borohydride (26.6 g) was added thereto with ice cooling under a nitrogen stream, and after stirring at the same temperature for 1 hour,
A solution of trans-1-benzyloxycarbonyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-L-proline-methyl ester (68.87 g) in dry ethanol (200 ml) was added,
After ice-cooling, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and further at 25-30 ° C for 2 hours, and then the reaction solution was decomposed with 6N-hydrochloric acid water, poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with brine, and dried with sodium sulfate. rear,
The solvent was distilled off to obtain (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine.

参考例６−３ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒド
ロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジン（111g）を乾燥ジクロルメタン（1100ml）に溶
かし、次いでトリエチルアミン（36.87g）を加え、窒素
気流中氷冷下でメタンスルホニルクロライド（41.81g）
を加え、同温度で30分間攪拌した後、反応液を水洗、希
塩酸水洗、水洗、重曹水洗、水洗し、芒硝乾燥後溶媒を
留去して（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニルオ
キシ−２−メチルスルホニルオキシメチル−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。 Reference Example 6-3 (2S, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (111g) was dissolved in dry dichloromethane (1100ml), then triethylamine (36.87g) was added, and the mixture was placed in a nitrogen stream. Methanesulfonyl chloride under ice cooling (41.81g)
After stirring for 30 minutes at the same temperature, the reaction solution was washed with water, diluted hydrochloric acid, washed with water, washed with sodium bicarbonate and washed with water, and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyloxy- 2-Methylsulfonyloxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine was obtained.

参考例６−４ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチ
ルスルホニルオキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシピロリジン（108.5g）をメチルエチルケトン
（1100ml）に溶かし、次いでヨウ化ナトリウム（73.5
g）を加え、３時間還流した後、反応液を過し、液
を溶媒留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水洗、
次亜塩素酸ナトリウム水洗、食塩水洗し、芒硝乾燥後、
溶媒を留去し、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヨードメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジンを得た。 Reference Example 6-4 (2S, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-methylsulfonyloxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (108.5 g) was dissolved in methyl ethyl ketone (1100 ml) and then sodium iodide (73.5
g) was added and the mixture was refluxed for 3 hours, then the reaction solution was filtered, the solution was evaporated, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with brine,
After washing with sodium hypochlorite and saline, and drying with sodium sulfate,
The solvent was distilled off to obtain (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2-iodomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine.

参考例６−５ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヨー
ドメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリ
ジン（110g）を乾燥ジメチルホルムアミド（300ml）に
溶かし、次いでシアン化ナトリウム（10.29g）を加え、
室温で24時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈
し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液洗、食塩水洗し、芒硝
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、（2R,4R）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−シアノメチル−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジンを得た。 Reference Example 6-5 (2S, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-iodomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (110 g) was dissolved in dry dimethylformamide (300 ml), then sodium cyanide (10.29 g) was added,
After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous solution of sodium hypochlorite, washed with brine, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography. (2R, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine was obtained.

参考例６−６ （2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−シア
ノメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリ
ジン（88g）をメタノール（450ml）に溶かし、6N−塩酸
水（45ml）を加え、室温で1.5時間攪拌した後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、食塩水洗し、芒硝乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により精製して（2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−シアノメチル−４−ヒドロキシピロリジンを
得た。 Reference Example 6-6 (2R, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (88 g) is dissolved in methanol (450 ml), 6N-hydrochloric acid water (45 ml) is added, and the mixture is kept at room temperature for 1.5 hours. After stirring, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (2R, 4R) -1-benzyloxycarbonyl- 2-Cyanomethyl-4-hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例６−７ （2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−シア
ノメチル−４−ヒドロキシピロリジン（5.94g）をエタ
ノール（60ml）に溶かし、次いで10％パラジウム−カー
ボン（600mg）を加え、常温常圧の水素圧下で1.5時間攪
拌した後、過し、液に10％パラジウム−カーボン
（600mg）を加え、常温常圧の水素圧下で再度攪拌する
この操作を３回繰り返し、反応を進行させた後、触媒を
除去し、溶媒を留去して（2R,4R）−２−シアノメチル
−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference Example 6-7 (2R, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanomethyl-4-hydroxypyrrolidine (5.94g) is dissolved in ethanol (60ml), then 10% palladium-carbon (600mg) is added, and under normal temperature and pressure hydrogen pressure. After stirring for 1.5 hours, add 10% palladium-carbon (600 mg) to the solution and stir again under hydrogen pressure at room temperature and atmospheric pressure. Repeat this operation 3 times to allow the reaction to proceed, then remove the catalyst. Then, the solvent was distilled off to obtain (2R, 4R) -2-cyanomethyl-4-hydroxypyrrolidine.

参考例６−８ （ａ）（2R,4R）−２−シアノメチル−４−ヒドロキシ
ピロリジン（2.87g）を用い、参考例１−４と同様の方
法により、（2R,4R）−１−メチル−２−シアノメチル
−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference Example 6-8 (A) (2R, 4R) -2-Cyanomethyl-4-hydroxypyrrolidine (2.87 g) was used in the same manner as in Reference Example 1-4 to prepare (2R, 4R) -1-methyl-2-cyanomethyl-4. -Hydroxypyrrolidine was obtained.

（ｂ）（2R,4R）−１−メチル−２−シアノメチル−４
−ヒドロキシピロリジン（250mg）を用い、参考例１−
５と同様の方法により（2R,4S）−１−メチル−２−シ
アノメチル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 (B) (2R, 4R) -1-methyl-2-cyanomethyl-4
-Using hydroxypyrrolidine (250 mg), Reference Example 1-
By the same method as in 5, (2R, 4S) -1-methyl-2-cyanomethyl-4-acetylthiopyrrolidine was obtained.

（Ｃ）（2R,4S）−１−メチル−２−シアノメチル−４
−アセチルチオピロリジン（128mg）を用い、参考例４
−５と同様の方法により（2R,4S）−１−メチル−２−
シアノメチル−４−メルカプトピロリジン塩酸塩を得
た。 (C) (2R, 4S) -1-Methyl-2-cyanomethyl-4
-Using acetylthiopyrrolidine (128 mg), Reference Example 4
(2R, 4S) -1-methyl-2-by the same method as in -5.
Cyanomethyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride was obtained.

参考例７−１ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒド
ロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジン（39.96g）を乾燥ピリジン（40ml）に溶かし、
次いで無水酢酸（40ml）を加え、室温で一夜放置後、反
応液を酢酸エチルで希釈し、次いで食塩水、希塩酸水、
食塩水、重曹水、食塩水の順に洗浄し、芒硝乾燥後溶媒
を留去して（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−アセトキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジンを得た。 Reference Example 7-1 (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (39.96 g) was dissolved in dry pyridine (40 ml),
Then, acetic anhydride (40 ml) was added, the mixture was left standing at room temperature overnight, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and then saline solution, diluted hydrochloric acid solution,
The extract was washed with a saline solution, a sodium bicarbonate solution and a saline solution in this order, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine. It was

参考例７−２ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アセ
トキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジン（42.23g）の乾燥ジクロルメタン（422ml）の
溶液に室温で三フツ化ホウ素エーテラート（103.54g）
を加え、同温度で４時間攪拌した後、反応液を重曹水
洗、水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去して
（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アセ
トキシメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference Example 7-2 A solution of (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (42.23g) in dry dichloromethane (422ml) at room temperature with boron trifluoride etherate (103.54g).
Was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours, washed with sodium bicarbonate water, washed with water, dried over magnesium sulfate, and evaporated to remove (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4. -Hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例７−３ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アセ
トキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（32.59g）の
エタノール（489ml）の溶液に５％パラジウム−カーボ
ン（4.89g）及び6N−塩酸（18ml）を加え、常温常圧の
水素圧下１時間水素添加した後、触媒を除去し、溶媒を
留去して（2S,4R）−２−アセトキシメチル−４−ヒド
ロキシピロリジン塩酸塩を得た。 Reference Example 7-3 To a solution of (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidine (32.59g) in ethanol (489ml) was added 5% palladium-carbon (4.89g) and 6N-hydrochloric acid (18ml). In addition, hydrogenation was carried out at room temperature and normal pressure for 1 hour, the catalyst was removed, and the solvent was distilled off to obtain (2S, 4R) -2-acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidine hydrochloride.

参考例７−４ （2S,4R）−２−アセトキシメチル−４−ヒドロキシピ
ロリジン（22.66g）の水（100ml）の溶液に室温でＳ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−4,6−ジメチル
−２−メルカプトピリミジン（34.45g）のテトラヒドロ
フラン（453ml）の溶液を加え、次いでトリエチルアミ
ン（22.54ml）を加え、同温度で30分間攪拌した後、反
応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸水洗、食塩水洗し、
芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより精製して（2S,4R）−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−アセトキシメチル
−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference Example 7-4 A solution of (2S, 4R) -2-acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidine (22.66g) in water (100ml) was added with S- at room temperature.
A solution of p-nitrobenzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine (34.45 g) in tetrahydrofuran (453 ml) was added, then triethylamine (22.54 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then reacted. The solution was diluted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and brine,
After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (2S, 4R) -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidine.

参考例７−５ （2S,4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−アセトキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン
（1.55g）をエタノール（23ml）に溶かし、次いで10％
パラジウム−カーボン（233mg）及び酢酸（330mg）を加
え、常温常圧の水素圧下２時間水素添加した後、触媒を
除去し、溶媒を留去し、残渣に水を加え、次いでジクロ
ルメタン洗浄し、水層の溶媒を留去して（2S,4R）−２
−アセトキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン酢酸塩
を得た。 Reference Example 7-5 (2S, 4R) -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidine (1.55 g) was dissolved in ethanol (23 ml), then 10%
Palladium-carbon (233 mg) and acetic acid (330 mg) were added, and hydrogenation was carried out at room temperature and normal pressure for 2 hours, then the catalyst was removed, the solvent was distilled off, water was added to the residue, and then washed with dichloromethane, and washed with water. Evaporate the solvent of the layer (2S, 4R) -2
-Acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidine acetate was obtained.

参考例７−６ （ａ）（2S,4R）−２−アセトキシメチル−４−ヒドロ
キシピロリジン酢酸塩（870mg）を用い、参考例１−
４、参考例１−５と同様の方法により、（2S,4S）−１
−メチル−２−アセトキシメチル−４−アセチルチオピ
ロリジンを得た。 Reference Example 7-6 (A) Using (2S, 4R) -2-acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidine acetate (870 mg), Reference Example 1-
4, by the same method as Reference Example 1-5, (2S, 4S) -1
-Methyl-2-acetoxymethyl-4-acetylthiopyrrolidine was obtained.

参考例７−７ （2S,4S）−１−メチル−２−アセトキシメチル−４−
アセチルチオピロリジン（231mg）のメタノール（2.4m
l）の溶液に窒素気流中、室温でナトリウムメチラート
（130mg）のメタノール（1.4ml）の溶液を加え、同温度
で19分間攪拌した後、反応液に濃塩酸（375mg）を加
え、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−メタノール
（4:1）の溶媒で溶かし、芒硝乾燥後溶媒を留去して（2
S,4S）−１−メチル−２−ヒドロキシメチル−４−メル
カプトピロリジン塩酸塩を得た。 Reference Example 7-7 (2S, 4S) -1-Methyl-2-acetoxymethyl-4-
Acetylthiopyrrolidine (231mg) in methanol (2.4m
l) solution of sodium methylate (130 mg) in methanol (1.4 ml) at room temperature in a stream of nitrogen, stirred at the same temperature for 19 minutes, then concentrated hydrochloric acid (375 mg) was added to the reaction solution, and the solvent was added. After evaporation, the residue was dissolved in a solvent of chloroform-methanol (4: 1), dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated (2
S, 4S) -1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride was obtained.

参考例８−１ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヨー
ドメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリ
ジン（100g）の乾燥ジメチルホルムアミド（500ml）の
溶液にマロン酸ジメチル（43.16ml）及び28％（w/w）ナ
トリウムメチラートメタノール溶液（60.77g）を加え、
室温で２日間攪拌した後、反応液に1N−塩酸水を加え中
和後酢酸エチルで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウム乾
燥後溶媒を留去して（2R,4R）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−（2,2−ジメトキシカルボニルエチル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得
た。 Reference Example 8-1 A solution of (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-2-iodomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (100 g) in dry dimethylformamide (500 ml) was added to dimethyl malonate (43.16 ml) and 28% (w. / w) Add sodium methylate methanol solution (60.77g),
After stirring at room temperature for 2 days, 1N-hydrochloric acid was added to the reaction solution to neutralize it, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove (2R, 4R) -1-benzyloxycarbonyl. -2- (2,2-dimethoxycarbonylethyl-
4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine was obtained.

参考例８−２ （2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（2,2
−ジメトキシカルボニルエチル）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシピロリジン（105g）を酢酸（266ml）
に溶かし、次いで濃塩酸（266ml）を加え、５時間還流
した後、溶媒を留去し、残渣を水（266ml）に溶かし、
次いでトリエチルアミン（124ml）を加え、これにＳ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−4,6−ジメチル
−２−メルカプトピリミジン（69.86g）のジメチルホル
ムアルデヒド（266ml）の溶液を加え、室温で１時間攪
拌した後、反応液に水及び水酸化ナトリウム水溶液を加
え、次いでエーテル洗浄し水層を塩酸水によりpH＝１と
し、酢酸エチル抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム乾燥
後溶媒を留去して（2R,4R）−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−（２−カルボキシエチル）−４
−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference Example 8-2 (2R, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2- (2,2
-Dimethoxycarbonylethyl) -4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (105g) in acetic acid (266ml)
, Concentrated hydrochloric acid (266 ml) was added, the mixture was refluxed for 5 hours, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in water (266 ml).
Then triethylamine (124 ml) was added to this and S-
A solution of p-nitrobenzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine (69.86g) in dimethylformaldehyde (266ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then water and aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction solution. Then, the mixture was washed with ether, the pH of the aqueous layer was adjusted to 1 with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to give (2R, 4R) -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-. 2- (2-carboxyethyl) -4
-Hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例８−３ （2R,4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−（２−カルボキシエチル）−４−ヒドロキシピロ
リジン（57.73g）の乾燥テトラヒドロフラン（500ml）
の溶液にトリエチルアミン（29.27ml）を加え、次いで
窒素気流中−20〜−25℃でクロルギ酸エチル（18.74m
l）を加え、同温度で15分間攪拌した後、30％（w/w）メ
チルアミンエタノール溶液（57.5g）を同温度で加え、
１時間攪拌した後溶媒を留去し、残渣に水及びエーテル
を加え、析出した結晶を過し、（2R,4R）−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２−メチルア
ミノカルボニルエチル）−４−ヒドロキシピロリジンを
得た。 Reference Example 8-3 (2R, 4R) -1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2- (2-carboxyethyl) -4-hydroxypyrrolidine (57.73g) in dry tetrahydrofuran (500ml)
Triethylamine (29.27 ml) was added to the above solution, and then ethyl chloroformate (18.74 m
l) was added and stirred at the same temperature for 15 minutes, and then 30% (w / w) methylamine ethanol solution (57.5 g) was added at the same temperature,
After stirring for 1 hour, the solvent was distilled off, water and ether were added to the residue, and the precipitated crystals were filtered to give (2R, 4R) -1-p-
Nitrobenzyloxycarbonyl-2- (2-methylaminocarbonylethyl) -4-hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例８−４ （2R,4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−４−ヒ
ドロキシピロリジン（1.52g）をテトラヒドロフラン（1
5ml）及びエタノール（15ml）に溶かし、次いで10％パ
ラジウム−カーボン（228mg）を加え、常温常圧の水素
圧下で3.5時間水素添加した後、触媒を除去し、溶媒を
留去し残渣に水を加え、ジクロルメタン洗浄し、水層の
溶媒を留去し（2R,4R）−２−（２−メチルアミノカル
ボニルエチル）−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference Example 8-4 (2R, 4R) -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2- (2-methylaminocarbonylethyl) -4-hydroxypyrrolidine (1.52 g) was added to tetrahydrofuran (1
5 ml) and ethanol (15 ml), then 10% palladium-carbon (228 mg) was added, hydrogenated for 3.5 hours under normal temperature and pressure of hydrogen, the catalyst was removed, the solvent was distilled off and water was added to the residue. In addition, the mixture was washed with dichloromethane and the solvent of the aqueous layer was distilled off to obtain (2R, 4R) -2- (2-methylaminocarbonylethyl) -4-hydroxypyrrolidine.

参考例８−５ （ａ）（2R,4R）−２−（２−メチルアミノカルボニル
エチル）−４−ヒドロキシピロリジン（670mg）を用
い、参考例１−４、参考例４−４、参考例４−５と同様
の方法により、（2R,4S）−１−メチル−２−（２−メ
チルアミノカルボニルエチル）−４−メルカプトピロリ
ジン塩酸塩を得た。 Reference Example 8-5 (A) Using (2R, 4R) -2- (2-methylaminocarbonylethyl) -4-hydroxypyrrolidine (670 mg), the same as in Reference Example 1-4, Reference Example 4-4, and Reference Example 4-5. By the method, (2R, 4S) -1-methyl-2- (2-methylaminocarbonylethyl) -4-mercaptopyrrolidine hydrochloride was obtained.

参考例９−１ （2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−シア
ノメチル−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン（48.4g）を酢酸（240ml）に溶かし、次いで濃塩
酸（240ml）を加え、4.5時間還流した後溶媒を留去し、
残渣を水（50ml）で希釈し、次いで1N−水酸化ナトリウ
ム水溶液（293ml）を加え、溶媒を留去し、残渣を水（1
20ml）に溶かし、次いでトリエチルアミン（17.88ml）
を加え、これにＳ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−4,6−ジメチル−２−メルカプトピリミジン（40.32
g）のジメチルホルムアミド（150ml）の溶液を加え、室
温で一夜攪拌した後、反応液を水で希釈し、次いでエー
テル洗浄し、水層を塩酸水によりpH＝１とし、酢酸エチ
ル抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留
去し、（2S,4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシピロリ
ジンを得た。 Reference Example 9-1 (2R, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanomethyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (48.4 g) was dissolved in acetic acid (240 ml), concentrated hydrochloric acid (240 ml) was added, and the mixture was refluxed for 4.5 hours. After removing the solvent,
The residue was diluted with water (50 ml), 1N-aqueous sodium hydroxide solution (293 ml) was added, the solvent was evaporated, and the residue was washed with water (1 ml).
20 ml) and then triethylamine (17.88 ml)
Was added to this, and S-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine (40.32
A solution of g) in dimethylformamide (150 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature, diluted with water, and then washed with ether. The aqueous layer was adjusted to pH = 1 with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and washed with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain (2S, 4R) -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-carboxymethyl-4-hydroxypyrrolidine.

参考例９−２ （2S,4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン
（11g）を用い、参考例８−３、参考例８−４と同様の
方法により、（2S,4R）−２−メチルアミノカルボニル
メチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference Example 9-2 By using (2S, 4R) -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-carboxymethyl-4-hydroxypyrrolidine (11 g) in the same manner as in Reference Example 8-3 and Reference Example 8-4, (2S, 4R) -2-Methylaminocarbonylmethyl-4-hydroxypyrrolidine was obtained.

参考例９−３ （2S,4R）−２−メチルアミノカルボニルメチル−４−
ヒドロキシピロリジン（560mg）の酢酸（4.5ml）及び水
（2.5ml）の溶液に35％（w/w）ホルムアルデヒド水溶液
（0.39g）及び酸化白金（30mg）を加え、常温常圧の水
素圧下６時間水素添加した後、触媒を除去し、溶媒を留
去し、残渣をジクロルメタンに溶かし、硫酸マグネシウ
ム−炭酸カリウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をギ酸
（1.73ml）に溶かし、次いで35％（w/w）ホルムアルデ
ヒド水溶液（1.52ml）を加え、4.5時間還流した後溶媒
を留去し、残渣をクロロホルム−メタノール（4:1）の
溶媒に溶かし、炭酸カリウム乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
し、（2S,4R）−１−メチル−２−メチルアミノカルボ
ニルメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 Reference Example 9-3 (2S, 4R) -2-Methylaminocarbonylmethyl-4-
To a solution of hydroxypyrrolidine (560 mg) in acetic acid (4.5 ml) and water (2.5 ml) was added 35% (w / w) formaldehyde aqueous solution (0.39 g) and platinum oxide (30 mg), and hydrogen was added at room temperature and atmospheric pressure for 6 hours. After hydrogenation, the catalyst was removed, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in dichloromethane, dried over magnesium sulfate-potassium carbonate, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in formic acid (1.73 ml) and then 35% ( w / w) Formaldehyde aqueous solution (1.52 ml) was added, the mixture was refluxed for 4.5 hours, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in a solvent of chloroform-methanol (4: 1), dried over potassium carbonate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (2S, 4R) -1-methyl-2-methylaminocarbonylmethyl-4-hydroxypyrrolidine.

参考例９−４ （ａ）（2S,4R）−１−メチル−２−メチルアミノカル
ボニルメチル−４−ヒドロキシピロリジン（190mg）を
用い、参考例４−４、参考例４−５と同様の方法によ
り、（2R,4R）−１−メチル−２−メチルアミノカルボ
ニルメチル−４−メルカプトピロリジン塩酸塩を得た。 Reference Example 9-4 (A) (2S, 4R) -1-Methyl-2-methylaminocarbonylmethyl-4-hydroxypyrrolidine (190 mg) was used to prepare (2R, 4R) -1-Methyl-2-methylaminocarbonylmethyl-4-mercaptopyrrolidine hydrochloride was obtained.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/16 (72)発明者 深沢 万左友 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友製 薬株式会社内 (72)発明者 加藤 益弘 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友製 薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭59−205379（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−19787（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−104088（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−233076（ＪＰ，Ａ)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Internal reference number FI Technical display location C07D 207/16 (72) Inventor Manza Fukasawa 4-2-1 Takashi, Takarazuka-shi, Hyogo Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. (72) Inventor Masuhiro Kato 4-2-1 Takashi, Takarazuka-shi, Hyogo Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. (56) References JP 59-205379 (JP, A) JP 60- 19787 (JP, A) JP 60-104088 (JP, A) JP 60-233076 (JP, A)

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R₁は水素原子または水酸基の保護基を示し、R₂
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは
低級アルキル基で置換されたメチレン基を示し、R₃は低
級アルキル基を示す。 Ｙは一般式（１） （式中、R₄およびR₅は同一でも異なっていてもよく、水
素原子または低級アルキル基を示すか、またはR₄とR₅が
一緒になって炭素原子数２〜６のアルキレン基を示
す。） で表わされる基、一般式（２） −ZCOR₆ （２） （式中、Ｚは−NH−基または酸素原子を示し、R₆はアミ
ノ基、低級アルキル置換アミノ基、低級アルコキシ基ま
たは低級アルキル基を示す。） で表わされる基、一般式（３） （式中、R₇は水素原子または低級アルキル基を示す。） で表わされる基、一般式（４） −CH＝Ｎ−R₈ （４） （式中、R₈は低級アルキル置換アミノ基または低級アル
コキシ基を示す。） で表わされる基または一般式（５） （式中、R₁₀、R₁₁およびR₉は同一でも、異なっていても
よく、水素原子または低級アルキル基を示す。） で表わされる基を示すか、またはＹはアミノ基、保護さ
れたアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
級アルカンスルホニル基を示し、ｎは０または１〜４の
整数を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許
容される塩。1. A general formula [I] [In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and R ₂
Represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group, X represents a methylene group substituted with a lower alkyl group, and R ₃ represents a lower alkyl group. Y is the general formula (1) (In the formula, R ₄ and R _{5, which} may be the same or different, each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R ₄ and R ₅ together represent an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms. A group represented by general formula (2) —ZCOR ₆ (2) (wherein Z represents an —NH— group or an oxygen atom, R ₆ represents an amino group, a lower alkyl-substituted amino group, a lower alkoxy group or A lower alkyl group), a general formula (3) (In the formula, R ₇ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.), General formula (4) —CH═N—R ₈ (4) (In the formula, R ₈ is a lower alkyl-substituted amino group or A lower alkoxy group) or a general formula (5) (In the formula, R ₁₀ , R ₁₁ and R ₉ may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.), Or Y is an amino group or a protected amino group. Represents a group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or a lower alkanesulfonyl group, and n represents 0 or an integer of 1 to 4. ] The β-lactam compound represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項２】一般式〔Ｉ〕で示される化合物が、一般式
〔Ｉ−ａ〕 〔式中、Ｘ、R₃およびｎは特許請求の範囲第１項の記載
と同じ意味を示す。 Ｙ_aは一般式（１） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
を示す。） で表わされる基、一般式（２） −ZCOR₆ （２） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
を示す。） で表わされる基、一般式（３） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
を示す。） で表わされる基、一般式（４） −CH＝Ｎ−R₈ （４） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
を示す。） で表わされる基または一般式（５） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
を示す。） で表わされる基を示すか、またはＹ_aはアミノ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または
低級アルカンスルホニル基を示す。〕 で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項に記載
のβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許容される
塩。2. A compound represented by the general formula [I] is a compound represented by the general formula [Ia] [In the formula, X, R ₃ and n have the same meanings as described in claim 1. Y _a is the general formula (1) (The symbols in the formulas have the same meanings as described in claim 1.) A group represented by the general formula (2) -ZCOR ₆ (2) (the symbols in the formulas are defined in the claims 1 Has the same meaning as the description in the above item), a group represented by the general formula (3) (The symbols in the formula have the same meanings as described in claim 1.) A group represented by the general formula (4) —CH═N—R ₈ (4) (the symbols in the formula are claimed. Has the same meaning as in the description in the first item of the formula (1) or a general formula (5) (The symbols in the formulas have the same meanings as described in claim 1.) or Y _a represents an amino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group,
A hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or a lower alkanesulfonyl group is shown. ] The β-lactam compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a compound represented by the formula: 【請求項３】Ｘがメチル基で置換されたメチレン基であ
る特許請求の範囲第２項に記載のβ−ラクタム化合物ま
たはその薬理学上許容される塩。3. A β-lactam compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein X is a methylene group substituted with a methyl group. 【請求項４】R₃がメチル基である特許請求の範囲第３項
に記載のβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許容さ
れる塩。4. The β-lactam compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim _{3, wherein} R ₃ is a methyl group. 【請求項５】一般式〔Ｉ〕で示される化合物のうち、Ｙ
が一般式（１）で表わされる基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、シアノ基、水酸基である特許
請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかの項に記載のβ
−ラクタム化合物またはその薬理学上許容される塩。5. Of the compounds represented by the general formula [I], Y
Is a group represented by the general formula (1), a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, or a hydroxyl group, and β according to any one of claims 1 to 4.
A lactam compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項６】一般式〔Ｉ〕で示される化合物のうち、Ｙ
が一般式（１）で表わされる特許請求の範囲第１項乃至
第４項のいずれかの項に記載のβ−ラクタム化合物また
はその薬理学上許容される塩。6. Among the compounds represented by the general formula [I], Y
The β-lactam compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein is represented by the general formula (1). 【請求項７】（4R,5S,6S,8R）体である特許請求の範囲
第３項または第４項に記載の化合物。7. The compound according to claim 3 or 4, which is a (4R, 5S, 6S, 8R) body. 【請求項８】３位置換基が式（IVa）と式（IVb） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
を示す。） で示される立体配置を有する特許請求の範囲第７項に記
載の化合物。8. The 3-position substituent has the formula (IVa) and the formula (IVb). (The symbols in the formulas have the same meanings as described in claim 1.) The compound according to claim 7, which has a steric configuration.