JPH0769920A - 骨量を増加するための副甲状腺ホルモンおよびラロキシフェン - Google Patents
骨量を増加するための副甲状腺ホルモンおよびラロキシフェンInfo
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 骨量を増加させる、または骨損失を治療する
ための方法を提供する。 【構成】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）とラロキシフェ
ン（raloxifene）を組み合せて使用することによって、
骨形成率を高め、骨量を増加させることができる。
ための方法を提供する。 【構成】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）とラロキシフェ
ン（raloxifene）を組み合せて使用することによって、
骨形成率を高め、骨量を増加させることができる。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、骨量を増加させるために、副甲
状腺ホルモン（ＰＴＨ）をラロキシフェン（raloxifen
e）と共に用いる方法に関する。この組み合せ治療法に
よって骨形成率が高まり、骨量が増加する。
状腺ホルモン（ＰＴＨ）をラロキシフェン（raloxifen
e）と共に用いる方法に関する。この組み合せ治療法に
よって骨形成率が高まり、骨量が増加する。
【０００２】アダムスらは米国特許第５１１８６６７号
に、骨形成を促進するために骨成長因子を骨吸収阻害剤
と組み合せて、１つの組成物として同時に使用する方
法、または逐次に使用する方法を開示している。
に、骨形成を促進するために骨成長因子を骨吸収阻害剤
と組み合せて、１つの組成物として同時に使用する方
法、または逐次に使用する方法を開示している。
【０００３】スロヴィクらは、Ｊ．Ｂｏｎｅ ＆ Ｍｉ
ｎ． Ｒｅｓ． １：３７７−３８１、１９８６に、副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）によって骨の成長が刺激され
ることを記載している。
ｎ． Ｒｅｓ． １：３７７−３８１、１９８６に、副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）によって骨の成長が刺激され
ることを記載している。
【０００４】ラロキシフェンは米国特許第４４１８０６
８号に記載されている。米国特許出願第０７／９２０９
３３号（出願日：１９９２年７月２８日）は、ラロキシ
フェンが骨損失を阻害あるいは防止するのに有用である
ことを開示している。ラロキシフェンは下記の構造を有
する。
８号に記載されている。米国特許出願第０７／９２０９
３３号（出願日：１９９２年７月２８日）は、ラロキシ
フェンが骨損失を阻害あるいは防止するのに有用である
ことを開示している。ラロキシフェンは下記の構造を有
する。
【化１】
【０００５】本発明はラロキシフェンおよびＰＴＨの投
与によって骨量を増加させるための生体内組み合せ治療
法を提供するものである。この組み合せによって、１つ
の成分のみを用いる場合に比べ、より効果的な骨損失の
防止および骨の交換のための治療が得られる。
与によって骨量を増加させるための生体内組み合せ治療
法を提供するものである。この組み合せによって、１つ
の成分のみを用いる場合に比べ、より効果的な骨損失の
防止および骨の交換のための治療が得られる。
【０００６】本発明は、ＰＴＨおよびラロキシフェンを
投与することによって患者の骨量を増加させるための方
法を含んでいる。
投与することによって患者の骨量を増加させるための方
法を含んでいる。
【０００７】さらに本発明は、ＰＴＨおよびラロキシフ
ェンを投与することによって患者の骨損失を治療する方
法を提供する。
ェンを投与することによって患者の骨損失を治療する方
法を提供する。
【０００８】また本発明は、患者の骨量を増加させるた
めのＰＴＨおよびラロキシフェンの組成物を提供する。
めのＰＴＨおよびラロキシフェンの組成物を提供する。
【０００９】さらにまた本発明は、患者の骨損失を治療
するためのＰＴＨおよびラロキシフェンの組成物を提供
する。
するためのＰＴＨおよびラロキシフェンの組成物を提供
する。
【００１０】本発明に於いては、ラロキシフェンは、そ
の塩類およびその溶媒和物を含むものとする。ＰＴＨと
は、人間の完全なホルモンのみを含むのではなく、ＰＴ
Ｈ１−３４のような骨成長促進にかかわるホルモンの一
部をなすものや、ＰＴＨ−ＲＰのような骨成長促進とい
う特性を保ちつつもアミノ酸配列がわずかに変化した類
似体をも含んでいる。
の塩類およびその溶媒和物を含むものとする。ＰＴＨと
は、人間の完全なホルモンのみを含むのではなく、ＰＴ
Ｈ１−３４のような骨成長促進にかかわるホルモンの一
部をなすものや、ＰＴＨ−ＲＰのような骨成長促進とい
う特性を保ちつつもアミノ酸配列がわずかに変化した類
似体をも含んでいる。
【００１１】『骨吸収を阻害する』という語は、骨損失
を防止するという意味であり、具体的には、破骨細胞形
成または代謝のような直接または間接的変化によって、
既存の骨がミネラル相および／または有機マトリックス
相から除去されるのを阻害することを意味する。従っ
て、本明細書で用いる『骨吸収阻害剤』とは、破骨細胞
の形成または代謝のような直接または間接的変化による
骨損失を防止する物質を意味する。
を防止するという意味であり、具体的には、破骨細胞形
成または代謝のような直接または間接的変化によって、
既存の骨がミネラル相および／または有機マトリックス
相から除去されるのを阻害することを意味する。従っ
て、本明細書で用いる『骨吸収阻害剤』とは、破骨細胞
の形成または代謝のような直接または間接的変化による
骨損失を防止する物質を意味する。
【００１２】『骨形成に有効な量』という語は、骨の形
成および分化に効果を及ぼす量という意味である。本明
細書で用いる骨形成に有効な投与量とは、また『医薬的
に有効な量』をも意味する。
成および分化に効果を及ぼす量という意味である。本明
細書で用いる骨形成に有効な投与量とは、また『医薬的
に有効な量』をも意味する。
【００１３】本明細書で使用する『患者』という語は、
治療すなわち骨の矯正または交換を必要としている生き
た脊椎動物、例えば哺乳動物や鳥などを意味している。
このような治療は、骨折、癒着不能、欠損、人口装具埋
め込み等の場合に局部的に必要になる。このような治療
はまた、骨粗しょう症、骨関節症、パジェット病（変形
性骨炎）、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫およ
びその他の癌、加齢による骨量の減少などのような全身
性の骨の疾患の場合にも必要になる。
治療すなわち骨の矯正または交換を必要としている生き
た脊椎動物、例えば哺乳動物や鳥などを意味している。
このような治療は、骨折、癒着不能、欠損、人口装具埋
め込み等の場合に局部的に必要になる。このような治療
はまた、骨粗しょう症、骨関節症、パジェット病（変形
性骨炎）、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫およ
びその他の癌、加齢による骨量の減少などのような全身
性の骨の疾患の場合にも必要になる。
【００１４】本明細書で用いる『治療』という語は、
（１）虚弱な状態および／または不健康な状態が発生す
るのを防止するために、予防的に作用するのに十分な量
の物質を患者に与えることを意味するかまたは、（２）
病的状態および／または病的状態の症状、および虚弱な
状態および／または不健康な状態を軽減または排除する
のに十分な量の物質を患者に与えることを意味する。
（１）虚弱な状態および／または不健康な状態が発生す
るのを防止するために、予防的に作用するのに十分な量
の物質を患者に与えることを意味するかまたは、（２）
病的状態および／または病的状態の症状、および虚弱な
状態および／または不健康な状態を軽減または排除する
のに十分な量の物質を患者に与えることを意味する。
【００１５】ラロキシフェンは米国特許第４４１８０６
８号に詳述されている確立した方法によって製造するこ
とができる。ＰＴＨは確立された方法により合成または
組み換えによって調製できる。ＰＴＨ １−３４はカリ
フォルニア州トランスのバッチェム（Bachem）から購入
することができる。
８号に詳述されている確立した方法によって製造するこ
とができる。ＰＴＨは確立された方法により合成または
組み換えによって調製できる。ＰＴＨ １−３４はカリ
フォルニア州トランスのバッチェム（Bachem）から購入
することができる。
【００１６】骨損失の防止および／または欠損骨の修復
および／または骨量の増加のための薬剤は、卵巣切除し
たラットにおいて評価できる。この動物モデルはこの分
野で確立されている。（例えば、Wronskiらの（１９８
５）Calcif．Tissue Int．３７：３２４−３２８； Ki
mmelらの（１９９０）Calcif．Tissue Int． ４６：
１０１−１１０； およびDurbridgeらの（１９９０）C
alcif．Tissue Int．４７：３８３−３８７を参照；以
上の全ての参考文献は本明細書の１部である。）Wronsk
iらは（１９８５）Calcif．Tissue Int． ４３：１７
９−１８３において、卵巣切除したラットにおける骨の
損失と骨の移動との関連性について記載している。ま
た、Hockらは、（１９８８）Endocrinology、 Vol．１２
２，pp．２８９９−２９０４に未成熟ラットの使用につ
いて記載している。
および／または骨量の増加のための薬剤は、卵巣切除し
たラットにおいて評価できる。この動物モデルはこの分
野で確立されている。（例えば、Wronskiらの（１９８
５）Calcif．Tissue Int．３７：３２４−３２８； Ki
mmelらの（１９９０）Calcif．Tissue Int． ４６：
１０１−１１０； およびDurbridgeらの（１９９０）C
alcif．Tissue Int．４７：３８３−３８７を参照；以
上の全ての参考文献は本明細書の１部である。）Wronsk
iらは（１９８５）Calcif．Tissue Int． ４３：１７
９−１８３において、卵巣切除したラットにおける骨の
損失と骨の移動との関連性について記載している。ま
た、Hockらは、（１９８８）Endocrinology、 Vol．１２
２，pp．２８９９−２９０４に未成熟ラットの使用につ
いて記載している。
【００１７】ＰＴＨおよびラロキシフェンは逐次または
同時に、あるいは、一つの組成物として同時に患者に投
与することができる。逐次に投与する場合、ＰＴＨとラ
ロキシフェンの投与の間隔は通常１週間から１年で、好
ましくは１週間から６カ月である。好ましい投与法にお
いては、患者は、ラロキシフェンと共にか、もしくはラ
ロキシフェンは投与されずにＰＴＨの投与を受けた後、
ＰＴＨの投与停止後ラロキシフェンを投与される。
同時に、あるいは、一つの組成物として同時に患者に投
与することができる。逐次に投与する場合、ＰＴＨとラ
ロキシフェンの投与の間隔は通常１週間から１年で、好
ましくは１週間から６カ月である。好ましい投与法にお
いては、患者は、ラロキシフェンと共にか、もしくはラ
ロキシフェンは投与されずにＰＴＨの投与を受けた後、
ＰＴＨの投与停止後ラロキシフェンを投与される。
【００１８】ＰＴＨおよび／またはラロキシフェンを投
与するための本発明の医薬製剤は一般に、骨の成長を促
進するために骨発生に効果のある量の骨成長因子と医薬
的に許容される賦形剤を含んでいる。好ましい賦形剤
は、非経口投与のために認められているほとんどの担体
を含む。この担体には水、塩水、リンゲル液、ハンクス
液(Hank's solution）、およびグルコース、ラクトー
ス、ブドウ糖、エタノール、グリセロール、アルブミン
溶液などが含まれる。これらの組成物は、安定剤、酸化
防止剤、抗微生物剤、防腐剤、緩衝剤、界面活性剤、お
よびその他の補助添加剤を含んでいてもよい。ＰＴＨお
よび／またはラロキシフェンはイオン導入パッチで移送
してもよい。非経口投与のための好ましい賦形剤に関す
る詳細な論文がE.W. Martinの「Remington's Pharmace
utical Sciences」（Mack Pub. Co.,最近版の賦形剤媒
体および製剤に関する項目）に記載されている。そのよ
うな製剤については当業者に広く知られており、全身的
治療を行なうために全身的に投与されている。
与するための本発明の医薬製剤は一般に、骨の成長を促
進するために骨発生に効果のある量の骨成長因子と医薬
的に許容される賦形剤を含んでいる。好ましい賦形剤
は、非経口投与のために認められているほとんどの担体
を含む。この担体には水、塩水、リンゲル液、ハンクス
液(Hank's solution）、およびグルコース、ラクトー
ス、ブドウ糖、エタノール、グリセロール、アルブミン
溶液などが含まれる。これらの組成物は、安定剤、酸化
防止剤、抗微生物剤、防腐剤、緩衝剤、界面活性剤、お
よびその他の補助添加剤を含んでいてもよい。ＰＴＨお
よび／またはラロキシフェンはイオン導入パッチで移送
してもよい。非経口投与のための好ましい賦形剤に関す
る詳細な論文がE.W. Martinの「Remington's Pharmace
utical Sciences」（Mack Pub. Co.,最近版の賦形剤媒
体および製剤に関する項目）に記載されている。そのよ
うな製剤については当業者に広く知られており、全身的
治療を行なうために全身的に投与されている。
【００１９】組み合せ製剤を１つの組成物として投与す
る場合、ＰＴＨとラロキシフェンのモル比は約１０：１
から１：１０であり、好ましくは、５：１から１：５で
あり、最も好ましくは１：１である。さらに、１つの組
成物として投与する場合、その組成物の成分は分離して
いてもよいし、または互いにコンジュゲートしていても
よい。
る場合、ＰＴＨとラロキシフェンのモル比は約１０：１
から１：１０であり、好ましくは、５：１から１：５で
あり、最も好ましくは１：１である。さらに、１つの組
成物として投与する場合、その組成物の成分は分離して
いてもよいし、または互いにコンジュゲートしていても
よい。
【００２０】正確な必要投与量は年齢、体格、性別、患
者の状態、治療すべき疾患の性格および病状の度合いな
どによって異なる。従って、正確な有効投与量を事前に
特定することはできず、加療者の判断によって決定され
る。しかし、通常の動物モデルを使った実験によって、
適切量を決めることはできる。一般に、全身的治療のた
めのＰＴＨの有効投与量は、体重当たり１日約０．００
１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。ラロキシフ
ェンの有効投与量は、体重当たり１日約０．００１ｍｇ
／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇである。
者の状態、治療すべき疾患の性格および病状の度合いな
どによって異なる。従って、正確な有効投与量を事前に
特定することはできず、加療者の判断によって決定され
る。しかし、通常の動物モデルを使った実験によって、
適切量を決めることはできる。一般に、全身的治療のた
めのＰＴＨの有効投与量は、体重当たり１日約０．００
１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。ラロキシフ
ェンの有効投与量は、体重当たり１日約０．００１ｍｇ
／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇである。
【００２１】本発明の方法および組成物は、骨折、骨の
欠損、および骨を虚弱化する疾患を治療するのに役立
つ。この疾患の例として、骨粗しょう症、骨関節症、パ
ジェット病（変形性骨炎）、骨石灰脱失症、骨軟化症、
多発性骨髄腫およびその他の癌によって生じる骨損失、
他の医薬治療（例えばステロイド）の副作用による骨損
失、および加齢による骨量減少が挙げられる。
欠損、および骨を虚弱化する疾患を治療するのに役立
つ。この疾患の例として、骨粗しょう症、骨関節症、パ
ジェット病（変形性骨炎）、骨石灰脱失症、骨軟化症、
多発性骨髄腫およびその他の癌によって生じる骨損失、
他の医薬治療（例えばステロイド）の副作用による骨損
失、および加齢による骨量減少が挙げられる。
【００２２】１つの使用法に従えば、ＰＴＨおよびラロ
キシフェンを経口投与、および／または皮下注射や静脈
注射などの非経口投与、および／または鼻腔内投与によ
って、全身的に投与することができる。
キシフェンを経口投与、および／または皮下注射や静脈
注射などの非経口投与、および／または鼻腔内投与によ
って、全身的に投与することができる。
【００２３】別の使用法に従えば、ＰＴＨを骨の成長ま
たは修復が必要な特定の部位に局部的に投与することが
できる。その場合、その部位にラロキシフェンを同時に
投与してもよいし、または別の媒体で投与してもよい。
あるいはまた、ラロキシフェンを局部的に投与して、Ｐ
ＴＨを別の媒体で投与してもよい。このように、ＰＴＨ
および／またはラロキシフェンは、注射や外科的植え込
みなどによって、治療すべき部位に直接植え込むことが
できる。好ましい担体には、ヒドロゲル、放出を制御ま
たは遅らせる手段（例えば、アルツェット(AlzetR）
（商標）ミニポンプ）、ポリ乳酸、コラーゲンマトリッ
クスが含まれる。現在のところ、好ましい担体は、粒状
の燐酸カルシウムのミネラル成分を含有するアテロペプ
チド(atelopeptide）コラーゲンの製剤である。例え
ば、同族または異種の繊維状アテロペプチドコラーゲン
（例：ザイダーム(ZydermR）（商標）コラーゲンインプ
ラント、これはカリフォルニア州、パロアルトのCollag
en Corporationより入手可能）と燐酸ヒドロキシアパチ
テトリカルシウム(hydroxyapatitetricalcium phospha
te）（ＨＡ−ＴＣＰ、インディアナ州、ワルシャワのZi
mmer， Inc.より入手可能）とを組み合せた製剤であ
る。
たは修復が必要な特定の部位に局部的に投与することが
できる。その場合、その部位にラロキシフェンを同時に
投与してもよいし、または別の媒体で投与してもよい。
あるいはまた、ラロキシフェンを局部的に投与して、Ｐ
ＴＨを別の媒体で投与してもよい。このように、ＰＴＨ
および／またはラロキシフェンは、注射や外科的植え込
みなどによって、治療すべき部位に直接植え込むことが
できる。好ましい担体には、ヒドロゲル、放出を制御ま
たは遅らせる手段（例えば、アルツェット(AlzetR）
（商標）ミニポンプ）、ポリ乳酸、コラーゲンマトリッ
クスが含まれる。現在のところ、好ましい担体は、粒状
の燐酸カルシウムのミネラル成分を含有するアテロペプ
チド(atelopeptide）コラーゲンの製剤である。例え
ば、同族または異種の繊維状アテロペプチドコラーゲン
（例：ザイダーム(ZydermR）（商標）コラーゲンインプ
ラント、これはカリフォルニア州、パロアルトのCollag
en Corporationより入手可能）と燐酸ヒドロキシアパチ
テトリカルシウム(hydroxyapatitetricalcium phospha
te）（ＨＡ−ＴＣＰ、インディアナ州、ワルシャワのZi
mmer， Inc.より入手可能）とを組み合せた製剤であ
る。
【００２４】歯科および整形外科のインプラントは、Ｐ
ＴＨとラロキシフェンとを組み合せたものでコーティン
グすることによって、インプラント装置と骨との接着を
強化することができる。もう一つの方法として、ＰＴＨ
をインプラントのコーティングに使用して、ラロキシフ
ェンを別の媒体で同時にまたは逐次的に投与するか、ま
たはその逆の方法で投与してもよい。
ＴＨとラロキシフェンとを組み合せたものでコーティン
グすることによって、インプラント装置と骨との接着を
強化することができる。もう一つの方法として、ＰＴＨ
をインプラントのコーティングに使用して、ラロキシフ
ェンを別の媒体で同時にまたは逐次的に投与するか、ま
たはその逆の方法で投与してもよい。
【００２５】一般に、インプラント手段は以下のように
してＰＴＨおよび／またはラロキシフェンでコーティン
グすることができる。ＰＴＨ（および、必要であれば、
ラロキシフェン）を血清アルブミン２ｍｇ／ｍｌを含有
する燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中に０．０１μｇ／ｍｌか
ら２００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させる。インプラント
の多孔質の末端をこの溶液に浸して、空気乾燥（または
凍結乾燥）させるか、またはそのまま骨部に埋め込む。
必要なら、ヒアルロン酸を最終濃度０．１ｍｇ／ｍｌか
ら１００ｍｇ／ｍｌになるように加えるか、他の医薬的
に許容し得る賦形剤を加えることによって、このコーテ
ィング溶液の粘度を増大させる。もしくは、ＰＴＨ（お
よび、必要ならば、ラロキシフェン）を含む溶液を、最
終濃度２ｍｇ／ｍｌから１００ｍｇ／ｍｌとなるまでコ
ラーゲンゲルまたはヒトコラーゲン（例：ザイダーム
（商標）コラーゲン インプラント、カリフォルニア州
パロアルトのCollagen Corp.）と混合してペーストまた
はゲルを形成し、これを次にインプラント手段の多孔質
末端をコーティングするのに使用する。このコーティン
グしたインプラント手段をそのまま骨部に挿入するか、
または、空気乾燥し、インプラント内への新たな骨形成
を最大にする一方、柔組織のインプラント部への内部侵
入を最少にするために、埋め込む前にＰＢＳで再水和さ
せる。
してＰＴＨおよび／またはラロキシフェンでコーティン
グすることができる。ＰＴＨ（および、必要であれば、
ラロキシフェン）を血清アルブミン２ｍｇ／ｍｌを含有
する燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中に０．０１μｇ／ｍｌか
ら２００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させる。インプラント
の多孔質の末端をこの溶液に浸して、空気乾燥（または
凍結乾燥）させるか、またはそのまま骨部に埋め込む。
必要なら、ヒアルロン酸を最終濃度０．１ｍｇ／ｍｌか
ら１００ｍｇ／ｍｌになるように加えるか、他の医薬的
に許容し得る賦形剤を加えることによって、このコーテ
ィング溶液の粘度を増大させる。もしくは、ＰＴＨ（お
よび、必要ならば、ラロキシフェン）を含む溶液を、最
終濃度２ｍｇ／ｍｌから１００ｍｇ／ｍｌとなるまでコ
ラーゲンゲルまたはヒトコラーゲン（例：ザイダーム
（商標）コラーゲン インプラント、カリフォルニア州
パロアルトのCollagen Corp.）と混合してペーストまた
はゲルを形成し、これを次にインプラント手段の多孔質
末端をコーティングするのに使用する。このコーティン
グしたインプラント手段をそのまま骨部に挿入するか、
または、空気乾燥し、インプラント内への新たな骨形成
を最大にする一方、柔組織のインプラント部への内部侵
入を最少にするために、埋め込む前にＰＢＳで再水和さ
せる。
【００２６】
【実施例】下記実施例は、本発明の組成物および方法を
いかに使用するかについての完全な開示と記載とを当業
者に提供するものであり、本発明の発明者らが発明であ
るとみなすものの範囲を限定することを意図したもので
はない。
いかに使用するかについての完全な開示と記載とを当業
者に提供するものであり、本発明の発明者らが発明であ
るとみなすものの範囲を限定することを意図したもので
はない。
【００２７】ラットを生後４週で卵巣切除（ＯＶＸ）
し、このラットに、ｓｃ媒体（Ｖ）またはｈＰＴＨ １
−３４（Ｐ）を単独で８μｇ／１００ｇ／日の割合で投
与するか、または０．３ｍｇ／１００ｇ／日のｓｃラロ
キシフェン（Ｒ）と組み合せて投与した。その投与の仕
方は次のとおりである： Ｖ ２４日； Ｒ ２４日；
Ｐ ２４日； Ｐ＆Ｒ ２４日； Ｐ １２日 その後
Ｖ１２日； Ｐ １２日 その後 Ｒ１２； Ｖ １
２日 その後 Ｒ１２日。ラットを２４日目に殺し、血
液、大腿骨、腰椎および腎臓を採取した。骨量は大腿骨
の末端半分のＣａおよび乾燥重量（ＤＷ）で測定し、椎
骨は組織形態計測を行なった。
し、このラットに、ｓｃ媒体（Ｖ）またはｈＰＴＨ １
−３４（Ｐ）を単独で８μｇ／１００ｇ／日の割合で投
与するか、または０．３ｍｇ／１００ｇ／日のｓｃラロ
キシフェン（Ｒ）と組み合せて投与した。その投与の仕
方は次のとおりである： Ｖ ２４日； Ｒ ２４日；
Ｐ ２４日； Ｐ＆Ｒ ２４日； Ｐ １２日 その後
Ｖ１２日； Ｐ １２日 その後 Ｒ１２； Ｖ １
２日 その後 Ｒ１２日。ラットを２４日目に殺し、血
液、大腿骨、腰椎および腎臓を採取した。骨量は大腿骨
の末端半分のＣａおよび乾燥重量（ＤＷ）で測定し、椎
骨は組織形態計測を行なった。
【００２８】ラロキシフェンを投与されたＯＶＸラット
の最終体重は、ＯＶＸラットまたは卵巣切除を行なって
いないラットの体重よりも少なかったので、データは１
００ｇ体重当たりに修正した。ＯＶＸラットの大腿骨の
末端半分のＣａおよびＤＷはシャム(sham）ラットと比
較し１５％減少した。骨量はラロキシフェン（Ｒ２４
日）によって約２５％増加し、ＰＴＨ２４日によって約
４２％増加した。ＰＴＨの同化効果は、投与中止後失わ
れた（Ｐ１２日Ｖ１２日）。ラロキシフェンはＰＴＨと
同時に投与したとき付加的な効果を示した（ＯＶＸラッ
トに比較し６５％の増加）。大腿骨の長さ、血清Ｃａお
よび腎臓Ｃａは全グループともに同等であった。
の最終体重は、ＯＶＸラットまたは卵巣切除を行なって
いないラットの体重よりも少なかったので、データは１
００ｇ体重当たりに修正した。ＯＶＸラットの大腿骨の
末端半分のＣａおよびＤＷはシャム(sham）ラットと比
較し１５％減少した。骨量はラロキシフェン（Ｒ２４
日）によって約２５％増加し、ＰＴＨ２４日によって約
４２％増加した。ＰＴＨの同化効果は、投与中止後失わ
れた（Ｐ１２日Ｖ１２日）。ラロキシフェンはＰＴＨと
同時に投与したとき付加的な効果を示した（ＯＶＸラッ
トに比較し６５％の増加）。大腿骨の長さ、血清Ｃａお
よび腎臓Ｃａは全グループともに同等であった。
【表１】 最終体重 大腿骨の長さ Sham-媒体 (12日) 媒体 (12日) 201±4 28.6±0.4 OVX-媒体 (12日) 媒体 (12日) 241±5a 28.8±0.3 OVX-PTH (12日) PTH (12日) 241±4ac 29.8±0.2 OVX-ラロキシフェン(12日) ラロキシフェン(12日) 189±5b 28.5±0.2 OVX-PTH&ラロキシフェン(12日) PTH&ラロキシフェン(12日) 190±4b 28.8＋0.2 OVX PTH (12日) 媒体 (12日) 245±4a 29.6±0.3 OVX PTH (12日) ラロキシフェン(12日) 208±2bc 30.0±1.2 OVX ラロキシフェン(12日) 媒体 (12日) 208±6bc 29.0±0.3 データは８匹から成るグループの平均値±sem。 有意差、p＜0.05、 a 対 sham-媒体、c 対 OVX ラロキシフェン （12+12日） 生後４週間で卵巣切除（ＯＶＸ）し約１０週間目に殺し
たラットは、同齢の卵巣切除していないラットよりも体
重増加が多い。ＰＴＨはこの体重増加に変化を与えな
い。ラロキシフェンはＰＴＨを共に使用するしないにか
かわらずＯＶＸによる体重増加を妨げる。ラロキシフェ
ンを１２日間投与し、次いで媒体を１２日間投与したラ
ットは、ＯＶＸラットよりも体重増加は少なかったが、
ラロキシフェンを投与し続けたラットよりも体重増加が
多かった。
たラットは、同齢の卵巣切除していないラットよりも体
重増加が多い。ＰＴＨはこの体重増加に変化を与えな
い。ラロキシフェンはＰＴＨを共に使用するしないにか
かわらずＯＶＸによる体重増加を妨げる。ラロキシフェ
ンを１２日間投与し、次いで媒体を１２日間投与したラ
ットは、ＯＶＸラットよりも体重増加は少なかったが、
ラロキシフェンを投与し続けたラットよりも体重増加が
多かった。
【００２９】大腿骨の長さに効果がないということ、す
なわち骨の伸びに効果がないということは、体重の変化
が骨格の成長の変化を示すのではないことを意味する
（ラットが単に痩せただけである）。
なわち骨の伸びに効果がないということは、体重の変化
が骨格の成長の変化を示すのではないことを意味する
（ラットが単に痩せただけである）。
【表２】 末端大腿骨の乾燥重量に基づいた骨量 全骨量 全骨量 全骨量 1-12 13-24 DW/100g BW Ca DW 1.sham V V 18.5±0.5ab 9.0±0.4ab 37.1±0.8ab 2.OVX V V 15.8±0.5abcd 9.3±0.5ab 38.4±1.4ab 3.OVX R R 19.7±0.5ab 9.6±0.4ab 37.1±1.2ab 4.OVX P P 22.4±0.4b 12.2±0.4 54.2±1.7 5.OVX P&R P&R 26.1±0.9a 11.6±0.4 49.5±2.0 6.OVX P V 16.7±0.3abc 9.9±0.3ab 41.0±1.0ab 7.OVX P R 17.8±0.4abcd 10.0±0.7ab 37.1±1.0ab 8.OVX V R 16.8±0.4abc 9.0±0.5ab 34.9±1.0ab p＜0.05、a 対 PTH; b 対 PTHOR; c 対 ラロキシフェン; d 対 OVX V = 媒体 R = ラロキシフェン P = PTH
【表３】 小柱骨、皮層骨ともに内径が増加した。
【００３０】このように、卵巣切除ラットをＰＴＨで治
療した結果、骨形成が増加した。しかし、ラロキシフェ
ンを同時に用いて治療すると、さらに大幅に骨形成が増
加した。
療した結果、骨形成が増加した。しかし、ラロキシフェ
ンを同時に用いて治療すると、さらに大幅に骨形成が増
加した。
Claims (6)
- 【請求項１】 骨量を増加させるかまたは骨損失を治療
するための、活性成分として副甲状腺ホルモンおよびラ
ロキシフェンを含む医薬製剤。 - 【請求項２】 副甲状腺ホルモンとラロキシフェンのモ
ル比が１０：１から１：１０である請求項１に記載の製
剤。 - 【請求項３】 骨粗しょう症にかかっているかまたはか
かりやすい患者で、かつ１つまたはそれ以上の医薬的に
許容できる担体、賦形剤あるいは希釈剤と混合したラロ
キシフェンを含む副甲状腺ホルモンを投与されている患
者の治療に適用される医薬製剤。 - 【請求項４】 人間の骨量を増加させるかまたは骨損失
を治療するため組み合せて使用する副甲状腺ホルモンお
よびラロキシフェン。 - 【請求項５】 副甲状腺ホルモンおよびラロキシフェン
を同時に投与する請求項４に記載の化合物。 - 【請求項６】 副甲状腺ホルモンおよびラロキシフェン
を逐次に投与する請求項４に記載の化合物。
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