JPH0769888A - Antibacterial agent - Google Patents
Antibacterial agentInfo
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- JPH0769888A JPH0769888A JP21791093A JP21791093A JPH0769888A JP H0769888 A JPH0769888 A JP H0769888A JP 21791093 A JP21791093 A JP 21791093A JP 21791093 A JP21791093 A JP 21791093A JP H0769888 A JPH0769888 A JP H0769888A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、微好気性グラム陰性螺
旋状短桿菌であるキャンピロバクター・ピロリ(Campylo
bacter pylori、 以下 C.pylori)に起因する疾患、特に
再発性消化性潰瘍および胃炎を予防・改善・治療する抗
菌剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to Campylo which is a microaerobic Gram-negative spiral bacillus.
The present invention relates to an antibacterial agent for preventing / ameliorating / treating diseases caused by bacter pylori (hereinafter, C. pylori), particularly recurrent peptic ulcer and gastritis.
【０００２】[0002]
【発明の背景】従来、数多くの成分が胃潰瘍、十二指腸
潰瘍等の消化性潰瘍を予防・改善・治療する抗潰瘍剤と
して利用されており、最近ではそれらの中でもヒスタミ
ン H2-受容体拮抗剤が中心的に使われている。ヒスタミ
ン H2-受容体拮抗剤の登場により消化性潰瘍および胃炎
の、それも特に自覚症状の速やかな改善・治療が可能と
なった。しかしヒスタミン H2-受容体拮抗剤を含む従来
の抗潰瘍剤による消化性潰瘍治療または胃炎の治療にお
いては、治癒して薬物治療を止めた後に高率で潰瘍が再
発する問題があり、長らくその原因が不明であったた
め、有効な予防・治療法が確立されていなかった。BACKGROUND OF THE INVENTION A large number of components have hitherto been utilized as antiulcer agents for preventing, ameliorating and treating peptic ulcers such as gastric ulcer, duodenal ulcer, etc., and recently, histamine H 2 -receptor antagonists among them have been used. Used centrally. With the advent of histamine H 2 -receptor antagonists, it became possible to rapidly improve and treat peptic ulcer and gastritis, especially subjective symptoms. However, in the treatment of peptic ulcers or gastritis with conventional antiulcer agents containing histamine H 2 -receptor antagonists, there is a problem that ulcers recur at a high rate after healing and stopping drug treatment. Since the cause was unknown, effective prevention and treatment methods have not been established.
【０００３】一方1979年以降になって、消化性潰瘍患者
の胃粘膜内に、微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌である
C.pylori が存在し、細菌が胃炎や胃潰瘍と密接な関連
を持つことが示された。なお1989年に細菌分類学上の再
考察から、 C.pylori をヘリコバクター・ピロリ(Helic
obacter pylori、略称; H.pylori) と命名し直して、新
菌種として取り扱う提案もなされており、 H.pylori と
表記する文献もあるが、両者は基本的に同一のものであ
る。On the other hand, since 1979, it is a microaerobic Gram-negative spiral bacillus in the gastric mucosa of patients with peptic ulcer.
The presence of C. pylori showed that the bacteria were closely associated with gastritis and gastric ulcer. In 1989, from a review of bacterial taxonomy, C. pylori was identified as Helicobacter pylori.
It has been proposed to rename it as bacterium pylori, abbreviated as H.pylori) and treat it as a new bacterial species. Although there is a document describing it as H.pylori, both are basically the same.
【０００４】例えば、メディカル・ジャーナル・オブ・
オーストラリア(Med.J.Aust.) 第 142巻,436-439頁,198
5 年およびアメリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエ
ンテロロジー(Am.J.Gastroentel.) 第82巻,192-199頁,1
987 年には、健常人ボランティアに C.pylori を経口投
与すると、急性胃炎が発症したとの報告がなされてい
る。For example, Medical Journal of
Australia (Med.J.Aust.) Vol. 142, pp. 436-439, 198
5 Years and American Journal of Gastroentelology (Am. J. Gastroentel.) Vol. 82, 192-199, 1
In 987, it was reported that oral administration of C. pylori to healthy volunteers caused acute gastritis.
【０００５】またガストロエンテロロジー(Gastroente
l.)第94巻,33-40頁,1988 年には、消化性潰瘍患者に抗
生物質を投与して C.pylori を除菌すると、胃組織像の
改善が認められることも報告されており、 C.pylori と
胃炎や消化性潰瘍との関連性が注目されている。In addition, Gastroente
(l.) 94, 33-40, 1988, it was also reported that the administration of antibiotics to patients with peptic ulcer to eradicate C. pylori resulted in the improvement of gastric histology. , C. pylori has been attracting attention as a link between gastritis and peptic ulcer.
【０００６】さらにランセット(Lancet),1437-1442頁,1
988 年には、 C.pylori 陽性の消化性潰瘍患者は、陰性
の患者と比較して消化性潰瘍の再発率が高いことが報告
され、再発性消化性潰瘍を予防・治療するには、C.pylo
riの除菌が必須であることが明らかになった。Lancet, pp. 1437-1442, 1
In 988, patients with C. pylori-positive peptic ulcer were reported to have a higher recurrence rate of peptic ulcer than those with negative C. pylori. .pylo
It became clear that ri eradication is essential.
【０００７】[0007]
【従来技術】C.pyloriを除菌することが可能な薬剤とし
ては、ペニシリン系やセファロスポリン系、テトラサイ
クリン系、ニューキノロン系、マクロライド系などの抗
生物質と、プラウトノールやソファルコン、塩酸ベネキ
サート、ビスマス製剤などの一部の抗潰瘍剤とがある。[Background Art] As agents capable of erasing C. pylori, antibiotics such as penicillins, cephalosporins, tetracyclines, new quinolones, macrolides, proutonol, spartoncon, and benexate hydrochloride are used. , With some anti-ulcer drugs such as bismuth preparations.
【０００８】[0008]
【本発明が解決しようとする問題点】従来のC.pyloriを
除菌することが可能な薬剤の中でも、上記抗潰瘍剤に属
する薬剤は除菌作用が非常に弱く、常用量では十分な除
菌が期待できない問題がある。一方抗生物質に属する薬
剤は、除菌作用は非常に強力ではあるが、過敏症や下痢
等の副作用が多く、また長期間使用すると臓器・血液障
害等の非回復性の重篤な副作用や耐性菌が出現するなど
の問題が多く、臨床上、 C.pylori に起因する再発性消
化性潰瘍および胃炎を確実かつ長期間安全に予防・治療
できる薬剤が望まれていた。[Problems to be Solved by the Invention] Among the conventional drugs capable of erasing C. pylori, the drugs belonging to the above-mentioned anti-ulcer agents have a very weak bactericidal action, and the usual dose is sufficient. There is a problem that bacteria cannot be expected. On the other hand, drugs belonging to antibiotics have very strong bactericidal action, but have many side effects such as hypersensitivity and diarrhea, and when used for a long period of time, non-recoverable serious side effects such as organ and blood disorders and tolerance. There are many problems such as the emergence of bacteria, and clinically, a drug that can reliably and safely prevent and treat recurrent peptic ulcer and gastritis caused by C. pylori has been desired.
【０００９】このような背景のもとに、常用量で十分な
C.pylori除菌作用を有し、かつ長期間使用しても安全性
の高い薬剤の開発が続けられてきた。Against this background, the usual dose is sufficient.
Development of a drug that has a bactericidal action against C. pylori and is highly safe even after long-term use has been continued.
【００１０】例えば特開平2-209809号公報には、胃酸分
泌抑制作用を有する抗潰瘍剤である５−メトキシ−２−
（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イ
ル）メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（一般名、オメプラゾール）またはその塩が、C.pylori
の臨床分離株の１つであるC.pylori8005に対して抗菌作
用を有することが記載されている。For example, Japanese Patent Laid-Open No. 2-209809 discloses 5-methoxy-2-, an antiulcer agent having a gastric acid secretion inhibitory action.
(4-Methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl-1H-benzimidazole (generic name, omeprazole) or a salt thereof is C. pylori
It has been described that it has an antibacterial action against C. pylori 8005, which is one of the clinical isolates of C.
【００１１】また特開平3-173817号公報には下記化合物
が、C.pyloriの標準菌株であるC.pylori NCTC-11916,NC
TC-11637および臨床分離株であるC.pylori PCL-56,CPY-
0011-1,KS-13,CLO-1,CLO-6に対して抗菌作用を有するこ
とが記載されている。In Japanese Patent Laid-Open No. 3-173817, the following compounds are C. pylori NCTC-11916, NC which is a standard strain of C. pylori.
TC-11637 and clinical isolates C. pylori PCL-56, CPY-
It is described that it has an antibacterial action against 0011-1, KS-13, CLO-1 and CLO-6.
【００１２】[0012]
【表１】 [Table 1]
【００１３】さらに特開平3-48680 号公報には下記化合
物が、C.pyloriに対して抗菌作用を有することが記載さ
れている。（ただし試験菌株については具体的に記載さ
れていない。）Further, JP-A-3-48680 describes that the following compounds have an antibacterial action against C. pylori. (However, the test strain is not specifically described.)
【００１４】[0014]
【表２】 [Table 2]
【００１５】臨床において、抗生物質と同等のC.pylori
除菌作用を発揮するためには、C.pylori標準菌株および
臨床分離株に対して幅広い抗菌作用を有することが必要
である。前記のC.pyloriに有効な抗生物質の抗菌活性
は、最小発育阻止濃度（以下、MIC)が高くても約 1μg/
ml以下であり、同等の作用を期待するにはこの数値以下
の抗菌活性を有することが、再発性潰瘍に対する臨床的
有用性を判断する基準となる。Clinically, C. pylori equivalent to antibiotics
In order to exert the bactericidal action, it is necessary to have a broad antibacterial action against C. pylori standard strains and clinical isolates. The antibacterial activity of antibiotics effective against C. pylori is about 1 μg / min even when the minimum inhibitory concentration (MIC) is high.
It is less than ml, and antibacterial activity less than this value is expected to have equivalent effects, which is the standard for judging clinical usefulness against recurrent ulcer.
【００１６】かかる観点から前記の発明化合物群を評価
すると、特開平2-209809号公報および特開平3-173817号
公報に記載されているオメプラゾールは十分な抗菌活性
を有しているとは言えず、また特開平3-173817号公報に
記載されているオメプラゾール以外の発明化合物群にお
いても、すべての試験菌株に対して比較的抗生物質に近
い抗菌活性を有しているものは、14化合物中、12)、13)、
14) の３化合物のみであった。When the above-mentioned invention compounds are evaluated from this viewpoint, it cannot be said that the omeprazoles described in JP-A-2-209809 and JP-A-3-173817 have sufficient antibacterial activity. Also, in the group of invention compounds other than omeprazole described in JP-A-3-173817, those having antibacterial activity relatively close to antibiotics against all the test strains, among 14 compounds, 12), 13),
It was only 3 compounds of 14).
【００１７】さらに特開平3-48680 号公報に記載されて
いる大半の化合物群のMIC は 1μg/ml以下であるが、こ
の結果はわずか１種類の試験菌株に対して実施したもの
であり、この結果から直ちに多くの菌株に対する幅広い
抗菌活性を期待することはできない。Further, the MIC of most of the compound groups described in JP-A-3-48680 is 1 μg / ml or less, but this result was carried out for only one test strain. From the results, it is not possible to immediately expect broad antibacterial activity against many strains.
【００１８】そこで本発明者らは、抗生物質と同等のC.
pylori除菌作用を有し、かつ長期間投与した際も安全性
が高いという要件を備えている化合物について鋭意研究
を行ってきた結果、下記に示す化合物が抗菌剤として所
期の目的を達することを見い出し本発明を完成した。し
たがって、本発明の目的はC.pyloriに対して臨床的有用
性の高い抗菌剤、再発性潰瘍予防・治療・改善剤および
再発性胃炎予防・治療・改善剤を提供することにある。Therefore, the present inventors have found that C.
As a result of earnest research on compounds that have pylori bactericidal action and are highly safe even when administered for a long period of time, the compounds shown below achieve the intended purpose as antibacterial agents. They have found the present invention and completed the present invention. Therefore, an object of the present invention is to provide an antibacterial agent, a preventive / treatment / ameliorating agent for recurrent ulcer and a preventive / treatment / ameliorating agent for recurrent gastritis, which has high clinical utility against C. pylori.
【００１９】本発明化合物は特開平1-6270号公報に記載
されている化合物であり、胃酸分泌抑制作用を有してい
る化合物であるが、本発明者らはその後の研究により、
意外にも抗生物質と同等のC.pylori除菌作用を有してい
ることを見い出し、本発明を完成したものである。The compound of the present invention is a compound described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-6270, and is a compound having a gastric acid secretion inhibitory action.
Surprisingly, they found that they have a C. pylori bactericidal action equivalent to that of antibiotics, and completed the present invention.
【００２０】[0020]
【課題を解決するための手段】本願発明にかかる化合物
は、２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチ
ルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール(I)、または２−［４−（３ーメトキ
シプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチ
ルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(II)であり、次の化
学構造式で表される。本発明はこれらのいずれかの化合
物もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
るC.pylori除菌作用を有する抗菌剤であり、再発性潰瘍
予防・治療・改善剤であり、さらに再発性胃炎予防・治
療・改善剤である。The compound according to the present invention is 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole (I), or 2 -[4- (3-Methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole (II), which is represented by the following chemical structural formula. The present invention is an antibacterial agent having a C. pylori bactericidal action containing any of these compounds or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a recurrent ulcer prevention / treatment / amelioration agent, It is a preventive, therapeutic, and improving agent for recurrent gastritis.
【００２１】[0021]
【化３】 [Chemical 3]
【００２２】[0022]
【化４】 [Chemical 4]
【００２３】本発明において、薬理学的に許容される塩
とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩などの無機酸の
付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など
の有機酸の付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などの金属の付加塩を挙げるこ
とができる。これらのうち最も好ましい塩としては、ナ
トリウム塩を挙げることができる。In the present invention, the pharmacologically acceptable salt means, for example, an inorganic salt such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromide, hydroiodide or perchlorate. Acid addition salt, oxalate, maleate, fumarate, succinate, methanesulfonate, benzenesulfonate,
Examples thereof include organic acid addition salts such as p-toluenesulfonate and camphorsulfonate, and metal addition salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt and magnesium salt. Among these, the most preferable salt is sodium salt.
【００２４】したがって本発明の目的は、抗生物質と同
等のC.pylori除菌作用を有し、かつ長期間投与した際に
も安全性が高く、特に再発性潰瘍または再発性胃炎に対
して優れた臨床的有用性を有する抗菌剤を提供すること
にある。[0024] Therefore, the object of the present invention is to have a C. pylori bactericidal action equivalent to that of an antibiotic and to be highly safe even after long-term administration, and particularly excellent against recurrent ulcer or recurrent gastritis. Another object of the present invention is to provide an antibacterial agent having clinical utility.
【００２５】次に、本発明で用いる化合物の物理化学的
性状を述べる。Next, the physicochemical properties of the compound used in the present invention will be described.
【００２６】[0026]
【表３】 [Table 3]
【００２７】[0027]
【表４】 [Table 4]
【００２８】なお本発明化合物は、上記公開公報（特開
平1-6270号）の実施例31記載の方法により２−［４−
（３ーメトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２
−イル］メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(II)
を、また実施例32記載の方法により２−［４−（３−メ
トキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］
メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール(I) を
製造することができる。The compound of the present invention was prepared by the method described in Example 31 of the above-mentioned publication (JP-A-1-6270) in 2- [4-
(3-Methoxypropoxy) -3-methylpyridine-2
-Yl] methylthio-1H-benzimidazole (II)
And 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] by the method described in Example 32.
Methylsulfinyl-1H-benzimidazole (I) can be prepared.
【００２９】次に本発明の効果を示すため、抗菌力試験
例を掲げる。Next, in order to show the effect of the present invention, an antibacterial activity test example will be given.
【発明の効果】抗菌力試験１ （方法）C.pyloriは、標準菌株および臨床分離株（胃粘
膜由来）を用い、日本化学療法学会標準法（寒天平板
法）に準じて下記化合物の in vitro 抗菌力を測定し
た。EFFECTS OF THE INVENTION Antibacterial Activity Test 1 (Method) C. pylori is an in vitro compound of the following compound in accordance with the Japanese Society of Chemotherapy Standard Method (agar plate method) using standard strains and clinical isolates (derived from gastric mucosa). Antibacterial activity was measured.
【００３０】(I) ; ２−［４−（３−メトキシプロポ
キシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフ
ィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩 (II) ; ２−［４−（３ーメトキシプロポキシ）−３−
メチルピリジン−２−イル］メチルチオ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール (III) ; ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル−１
Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名、オメプラゾール） (IV) ; ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルピリジン−２−イル）メチルチオ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール（オメプラゾールのチオエーテル体） (V) ; ２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルチオ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾールのチオエー
テル体） (VI) ; ロキシスロマイシン（略称；RXM) (VII) ; アンピシリン（略称；ABPC) (VIII); オフロキサシン（略称；OFLX) なおオメプラゾール(III) および５−メトキシ−２−
（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イ
ル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(IV)は特開
昭58-192880 号公報に記載されている方法に従って、ま
た２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）ピリジン−２−イル］メチルチオ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール(V) は特開昭61-50978号公報に記載さ
れている方法に従って、それぞれ製造することができ
る。(I); 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole sodium salt (II); 2- [4- (3- Methoxypropoxy) -3-
Methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole (III); 5-methoxy-2- (4-methoxy-3,5-
Dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl-1
H-benzimidazole (generic name, omeprazole) (IV); 5-methoxy-2- (4-methoxy-3,5-
Dimethylpyridin-2-yl) methylthio-1H-benzimidazole (thioether form of omeprazole) (V); 2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylthio -1
H-benzimidazole (thioether form of lansoprazole) (VI); roxithromycin (abbreviation; RXM) (VII); ampicillin (abbreviation; ABPC) (VIII); ofloxacin (abbreviation: OFLX) omeprazole (III) and 5- Methoxy-2-
(4-Methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio-1H-benzimidazole (IV) can be prepared according to the method described in JP-A-58-192880, and by using 2- [3-methyl- 4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole (V) can be produced according to the method described in JP-A-61-50978. it can.
【００３１】２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−
３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−
１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩(I) は無菌水
に溶解し、２−［４−（３ーメトキシプロポキシ）−３
−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール(II)、オメプラゾール(III) 、５−メト
キシ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン
−２−イル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(I
V)および２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルチオ−１
Ｈ−ベンズイミダゾールは(V) は、1% N,N−ジメチルス
ルホキシド(DMSO)水溶液に溶解した。2- [4- (3-methoxypropoxy)-
3-Methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-
1H-benzimidazole sodium salt (I) was dissolved in sterile water to give 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3
-Methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole (II), omeprazole (III), 5-methoxy-2- (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio-1H-benz Imidazole (I
V) and 2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylthio-1
H-benzimidazole (V) was dissolved in a 1% N, N-dimethylsulfoxide (DMSO) aqueous solution.
【００３２】さらに抗生物質の対照薬として、マクロラ
イド系のロキシスロマイシンを酢酸緩衝液(pH 5.0)に、
ペニシリン系のアンピシリンを無菌水に、さらにニュー
キノロン系のオフロキサシンを1N-NaOH 水溶液に、それ
ぞれ溶解して用いた。Further, as an antibiotic control drug, macrolide type roxithromycin was added to an acetate buffer (pH 5.0),
Penicillin-based ampicillin was dissolved in sterile water, and new quinolone-based ofloxacin was dissolved in 1N-NaOH aqueous solution.
【００３３】試験平板培地には、Brucella agar(ベクタ
ー・ディクソン・アンド・カンパニー社製、商品名: BB
L Microbiology Systems）に馬脱繊維血液を7%添加した
ものを用いた。37℃、pH7.0にて３日間、微好気的条件下
に（ベクター・ディクソン・アンド・カンパニー社製、
商品名: キャンピパック）培養し、最小発育阻止濃度
（以下MIC、単位[ μg/ml］）を求めた。Brucella agar (manufactured by Vector Dixon and Company, trade name: BB was used as a test plate medium.
L Microbiology Systems) to which 7% horse defibrinated blood was added was used. At 37 ° C, pH 7.0 for 3 days under microaerobic conditions (Vector Dixon & Company,
Product name: Campipack) was cultured and the minimum inhibitory concentration (hereinafter MIC, unit [μg / ml]) was determined.
【００３４】（結果）結果を表５に示す。なお表中の試
験菌株のうち、NCTC11637 およびNCTC11916が標準菌株
であり、それ以外は臨床分離株である。(Results) The results are shown in Table 5. Among the test strains in the table, NCTC11637 and NCTC11916 are standard strains, and the others are clinical isolates.
【００３５】[0035]
【表５】 [Table 5]
【００３６】抗菌力試験２ （方法）抗菌力試験１と同様にして、下記化合物のC.py
loriに対する in vitro 抗菌力を測定した。 Antibacterial activity test 2 (Method) In the same manner as in the antibacterial activity test 1, C.py of the following compounds
The in vitro antibacterial activity against lori was measured.
【００３７】(I) ; ２−［４−（３−メトキシプロポ
キシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフ
ィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩 (II) ; ２−［４−（３ーメトキシプロポキシ）−３−
メチルピリジン−２−イル］メチルチオ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール (III) ; ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル−１
Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名、オメプラゾール） (IV) ; ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルピリジン−２−イル）メチルチオ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール（オメプラゾールのチオエーテル体） (IX) ; ２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィ
ニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名、ランソプラ
ゾール） (V) ; ２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルチオ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾールのチオエー
テル体） (X) ；２−［３−メチル−４−（２−モルホリノエト
キシ）ピリジン−２−イル］メチルチオ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール (XI) ；２−［３−メチル−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−イル］メチル
スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール (VI) ；ロキシスロマイシン（略称；RXM) (VII) ；アンピシリン（略称；ABPC) (VIII)；オフロキサシン（略称；OFLX) なお、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニ
ル−１Ｈ−ベンズイミダゾール(IX)および２−［３−メ
チル−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
シ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−
ベンズイミダゾール(XI)は特開昭61-50978号公報に記載
されている方法に従って、また２−［３−メチル−４−
（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−イル］メチ
ルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(X) は特開平3-4868
0 号公報に記載されている方法に従って、それぞれ製造
することができる。(I); 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole sodium salt (II); 2- [4- (3- Methoxypropoxy) -3-
Methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole (III); 5-methoxy-2- (4-methoxy-3,5-
Dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl-1
H-benzimidazole (generic name, omeprazole) (IV); 5-methoxy-2- (4-methoxy-3,5-
Dimethylpyridin-2-yl) methylthio-1H-benzimidazole (thioether form of omeprazole) (IX); 2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methyl Sulfinyl-1H-benzimidazole (generic name, lansoprazole) (V); 2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylthio-1
H-benzimidazole (thioether form of lansoprazole) (X); 2- [3-methyl-4- (2-morpholinoethoxy) pyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole (XI); 2- [3- Methyl-4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole (VI); Roxithromycin (abbreviation; RXM) (VII); Ampicillin (abbreviation; ABPC) (VIII); ofloxacin (abbreviation; OFLX) Note that 2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole (IX) And 2- [3-methyl-4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-
Benzimidazole (XI) can be prepared according to the method described in JP-A-61-50978 and by using 2- [3-methyl-4-
(2-Morpholinoethoxy) pyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole (X) is disclosed in JP-A-3-4868.
Each can be manufactured according to the method described in JP-A-0.
【００３８】（結果）結果を表６に示す。（被験化合物
は表７参照）(Results) The results are shown in Table 6. (See Table 7 for test compounds)
【００３９】[0039]
【表６】 [Table 6]
【００４０】[0040]
【表７】 [Table 7]
【００４１】上記の表５および表６から、本発明化合物
(I) および(II)は、従来C.pylori除菌作用を有すること
が知られているオメプラゾール(III) 、オメプラゾール
のチオエーテル体(IV)、ランソプラゾール(IX)、ランソ
プラゾールのチオエーテル体(V) 、２−［３−メチル−
４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−イル］
メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(X) および２−
［３−メチル−４−（２，２，３，３−テトラフルオロ
プロポキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール(XI)等の化合物に優り、抗
生物質と同等のC.pylori除菌作用を有することが明らか
である。さらに本発明化合物は抗生物質ではないので、
耐性菌（例えば表中の臨床分離株 EI-46,EI-391)に対し
ても有効であり、抗生物質よりも幅広い除菌作用が期待
でき、かつ長期間の投与も可能である。また他のグラム
陽性菌およびグラム陰性菌には 100μg/ml以上の高濃度
でも発育を阻止せず、C.pyloriに選択的な除菌作用を示
した。From Table 5 and Table 6 above, the compounds of the present invention
(I) and (II) is conventionally known to have a bactericidal action C. pylori (III), omeprazole thioether (IV), lansoprazole (IX), lansoprazole thioether (V), 2- [3-methyl-
4- (2-morpholinoethoxy) pyridin-2-yl]
Methylthio-1H-benzimidazole (X) and 2-
C.pylori, which is superior to compounds such as [3-methyl-4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole (XI) and equivalent to antibiotics It is clear that it has a bactericidal action. Furthermore, since the compound of the present invention is not an antibiotic,
It is also effective against resistant bacteria (for example, clinical isolates EI-46 and EI-391 in the table), can be expected to have a broader eradication action than antibiotics, and can be administered for a long period of time. In addition, other Gram-positive and Gram-negative bacteria did not inhibit the growth even at a high concentration of 100 μg / ml or more, and showed a selective eradication effect on C. pylori.
【００４２】次に本発明化合物の急性毒性試験の結果を
示す。Next, the results of the acute toxicity test of the compound of the present invention will be shown.
【急性毒性試験】7〜8 週齢の Slc:SD ラットおよび Sl
c:ICRマウスを各群雌雄各 5匹用い、静脈内および経口
投与による単回投与毒性試験を実施した。（媒体；生理
食塩水）LD50 値を下表にまとめる。[Acute toxicity test] 7-8 week old Slc: SD rats and Sl
c: ICR mice were used in 5 males and 5 females in each group, and a single-dose toxicity test was conducted by intravenous and oral administration. (Vehicle; physiological saline) LD 50 values are summarized in the table below.
【００４３】[0043]
【表８】 [Table 8]
【００４４】[0044]
【表９】 [Table 9]
【００４５】これらの LD50 値は、経口投与での臨床用
量の約5000倍以上であり、安全性は極めて高い。These LD 50 values are about 5000 times or more the clinical dose in oral administration, and the safety is extremely high.
【００４６】上記の実験例から明らかなように、本発明
化合物は抗生物質と同等の優れたC.pylori除菌作用を有
し、従ってC.pyloriに起因する再発性潰瘍・胃炎を予防
・改善・治療する抗菌剤として有用である。As is clear from the above experimental examples, the compound of the present invention has an excellent bactericidal action against C. pylori equivalent to that of antibiotics, and therefore prevents / ameliorates recurrent ulcers and gastritis caused by C. pylori. -Useful as an antibacterial agent for treatment.
【００４７】具体的には、胃酸分泌を抑制して消化性潰
瘍を予防・改善・治療しつつ、かつC.pyloriに起因する
再発性潰瘍・胃炎をも予防・改善・治療できる安全性の
高い抗菌剤として、抗生剤を併用することなく長期間投
与することが可能である。Specifically, it is highly safe to suppress gastric acid secretion to prevent / ameliorate / treat peptic ulcers, and also prevent / ameliorate / treat recurrent ulcers / gastritis caused by C. pylori. As an antibacterial agent, it is possible to administer it for a long period of time without concomitant use of an antibiotic agent.
【００４８】本発明化合物を、抗菌剤として患者に投与
する際の投与経路、投与量は、患者の症状、潰瘍・胃炎
の種類・程度、年齢、心・肝・腎機能などにより異なり
特に限定されないが、通常成人では、 1日 0.01 〜 100
mgを、好ましくは 0.1〜 80mg を、より好ましくは 1.0
〜60mgを、さらに好ましくは 5〜40mgを経口投与する。The administration route and dose for administering the compound of the present invention to a patient as an antibacterial agent vary depending on the patient's symptoms, the type and degree of ulcer / gastritis, age, heart / liver / kidney function, etc. and are not particularly limited. But usually in adults, 0.01 to 100 per day
mg, preferably 0.1 to 80 mg, more preferably 1.0
˜60 mg, more preferably 5-40 mg is orally administered.
【００４９】投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。製剤化の
際は通常の製剤担体を用いて常法により製造するするこ
ともできるが、より好ましくは特開平1-290628号公報お
よび特開平2-22225 号公報に記載された方法により安定
な製剤とすることができる。The dosage form includes, for example, powders, fine granules,
Granules, tablets, capsules and the like can be mentioned. In the case of formulation, it can be produced by an ordinary method using a usual formulation carrier, but more preferably, a stable formulation is prepared by the method described in JP-A 1-290628 and JP-A 2-22225. Can be
【００５０】常法により経口用固形製剤を調製する場合
は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法
により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等と
する。When a solid oral preparation is prepared by a conventional method, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added to the main ingredient, and then the usual preparation is carried out. By the method, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like are prepared.
【００５１】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エ
チルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては、例えば澱
粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキス
トリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カル
シウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加すること
が許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア
末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用
いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、その他必要
により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。As the excipient, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc., and as the binder,
For example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and the like, and as disintegrating agents, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carbonic acid. Calcium, sodium hydrogencarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose / calcium, etc., as the lubricant, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica,
Although hardened vegetable oils and the like are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, cocoa powder, mint brain, aroma powder, peppermint oil, dragon brain, cinnamon powder and the like are used as flavoring agents. Needless to say, these tablets and granules may be sugar-coated or may be appropriately coated if necessary.
【００５２】次に本発明化合物である、２−［４−（３
−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イ
ル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
(I) 、およびは２−［４−（３ーメトキシプロポキシ）
−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール(II)を有効成分とする経口剤の製剤
例を実施例として示す。下記の処方例と腸溶被覆により
それぞれの製剤とするが、本発明の実施例がこれらに限
定されないことは言うまでもない。Next, the compound of the present invention, 2- [4- (3
-Methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole
(I), and are 2- [4- (3-methoxypropoxy)
-3-Methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-
A formulation example of an oral agent containing benzimidazole (II) as an active ingredient is shown as an example. Each formulation is prepared by the following formulation examples and enteric coating, but it goes without saying that the examples of the present invention are not limited thereto.
【００５３】[0053]
【実施例】実施例１ ２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３
−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１
Ｈ−ベンズイミダゾール(I) の錠剤 下記処方に従い、２−［４−（３−メトキシプロポキ
シ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィ
ニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール(I)、マンニトールおよ
び酸化マグネシウムを混合し、エタノールに溶解したヒ
ドロキシプロピルセルロースを加えて造粒・乾燥後、28
メッシュのふるいで篩過した(A) 。次に結晶セルロースとコ
ーンスターチを混合し、水に溶解したヒドロキシプロピ
ルセルロースを加えて造粒・乾燥後、28メッシュのふるいで
篩過した(B) 。上記(A)、(B) とカルボキシメチルセルロ
ース・カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム
を混合し、単発打錠機（岡田精工社製）によって素錠を
得た。EXAMPLES Example 1 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3
-Methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-1
Tablets of H-benzimidazole (I) According to the following formulation, 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole (I), mannitol and magnesium oxide were added. After mixing and adding hydroxypropyl cellulose dissolved in ethanol, granulating and drying, 28
Sifted through mesh screen (A). Next, crystalline cellulose and corn starch were mixed, hydroxypropyl cellulose dissolved in water was added, and after granulation and drying, it was sieved with a 28-mesh sieve (B). The above (A) and (B) were mixed with carboxymethylcellulose / calcium, talc, and magnesium stearate, and a plain tablet was obtained with a single-shot tableting machine (Okada Seiko Co., Ltd.).
【００５４】[0054]
【表１０】 [Table 10]
【００５５】上記素錠に、常法に従って腸溶被覆を施
し、錠剤を得た。The above plain tablets were coated with enteric coating according to a conventional method to give tablets.
【００５６】実施例２ ２−［４−（３ーメトキシプロ
ポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール(II)の錠剤 下記処方に従い、２−［４−（３ーメトキシプロポキ
シ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール(II)およびマンニトールを混合
し、エタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロー
スを加えて造粒・乾燥後、28メッシュのふるいで篩過した
(A) 。次に(A) と結晶セルロース、コーンスターチ、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム、タルクおよび
ステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機（岡田
精工社製）によって素錠を得た。 Example 2 2- [4- (3-methoxypro)
Poxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylthio
-1H-benzimidazole (II) tablets According to the following formulation, 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylthio-1
H-benzimidazole (II) and mannitol were mixed, hydroxypropyl cellulose dissolved in ethanol was added, granulated and dried, and then sieved with a 28 mesh sieve.
(A). Next, (A) was mixed with crystalline cellulose, corn starch, carboxymethyl cellulose / calcium, talc and magnesium stearate, and a plain tablet was obtained with a single-shot tableting machine (manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.).
【００５７】[0057]
【表１１】 [Table 11]
【００５８】上記素錠に、常法に従って腸溶被覆を施
し、錠剤を得た。An enteric coating was applied to the above plain tablets by a conventional method to give tablets.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 正春 茨城県牛久市岡見町2192 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Masaharu Ito 2192 Okami-cho, Ushiku-shi, Ibaraki
Claims (6)
−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１
Ｈ−ベンズイミダゾール(I) またはその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする抗菌剤1. The following chemical formula: 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3 represented by
-Methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-1
Antibacterial agent containing H-benzimidazole (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール(II)またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とする抗菌剤2. The following chemical formula: 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3 represented by
-Methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール(I) またはその薬理学的に
許容される塩を有効成分とする再発性潰瘍予防・治療・
改善剤3. 2- [4- (3-methoxypropoxy)
-Methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
Improver
−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール(I) またはその薬理学的に
許容される塩を有効成分とする再発性胃炎予防・治療・
改善剤4. 2- [4- (3-methoxypropoxy)
-Methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for preventing / treating recurrent gastritis
Improver
−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール(II)またはその薬理学的に許容され
る塩を有効成分とする再発性潰瘍予防・治療・改善剤5. 2- [4- (3-methoxypropoxy)
-3-Methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-
Agent for preventing, treating and improving recurrent ulcer containing benzimidazole (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール(II)またはその薬理学的に許容され
る塩を有効成分とする再発性胃炎予防・治療・改善剤6. 2- [4- (3-methoxypropoxy)
-3-Methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-
Agent for preventing / treating / ameliorating recurrent gastritis containing benzimidazole (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
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|---|---|---|---|
| JP5217910A JP2798588B2 (en) | 1992-08-21 | 1993-08-11 | Antibacterial agent |
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| JP5217910A JP2798588B2 (en) | 1992-08-21 | 1993-08-11 | Antibacterial agent |
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|---|---|
| JPH0769888A true JPH0769888A (en) | 1995-03-14 |
| JP2798588B2 JP2798588B2 (en) | 1998-09-17 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2798588B2 (en) |
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