JPH075570B2 - Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as an active ingredient - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なピリミジンヌクレオシド誘導体及び該
誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤に関するものであ
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel pyrimidine nucleoside derivative and an antiviral agent containing the derivative as an active ingredient.

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕[Problems to be Solved by Prior Art and Invention]

近年、レトロウイルスの１種であるヒト後天性免疫不全
症ウイルス（HIV）感染症が大きな社会問題となってい
る。現在、HIV感染症の治療を目的として臨床に供され
ているヌクレオシド系の化合物として、３′−デオキシ
−３′−アジドチミジンが知られている。しかしながら
宿主細胞に対しても強い毒性を示すため、その副作用が
問題となっている。In recent years, human acquired immunodeficiency virus (HIV) infection, which is one of retroviruses, has become a major social problem. Currently, 3'-deoxy-3'-azidothymidine is known as a nucleoside compound that is clinically used for the treatment of HIV infection. However, since it is highly toxic to host cells, its side effects are a problem.

また、抗レトロウイルス活性を示すヌクレオシド系の化
合物として、２′,3′−ダイデオキシリボヌクレオシド
が知られているが、更に活性が高く、宿主細胞に対する
毒性の低い物質の開発が望まれている（満屋裕明著、生
体防御、第４巻、213〜223ページ、1987年）。Further, 2 ', 3'-dideoxyribonucleoside is known as a nucleoside compound showing antiretroviral activity, but it is desired to develop a substance having higher activity and low toxicity to host cells ( Hiroaki Mitsuya, Biological Defense, Volume 4, pages 213-223, 1987).

一方、アシクロビル（アシクログアノシン）が、ヘルペ
スウイルスに対する抗ウイルス剤として開発されて以
来、種々のアシクロヌクレオシド系の化合物が合成され
ているが〔C.K.Chu and S.J.Culter,J.Heterocyclic Ch
em.,23,289（1986）〕、特にレトロウイルスに対して有
効な活性を示す化合物は未だ見い出されていない。On the other hand, since acyclovir (acycloguanosine) was developed as an antiviral agent against herpes virus, various acyclonucleoside compounds have been synthesized [CKChu and SJCulter, J. Heterocyclic Ch
em., 23 , 289 (1986)], particularly a compound exhibiting effective activity against retroviruses has not yet been found.

そこで本発明者らは、６−置換アシクロピリミジンヌク
レオシド系の化合物に着目して、抗ウイルス剤、特にレ
トロウイルスに対して有効な活性を示す抗ウイルス剤を
提供すべく、新規な６−置換アシクロピリミジンヌクレ
オシド系化合物を種々合成し、特に抗レトロウイルス活
性を有する化合物を探索した。その結果、特定の６−置
換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体により所期の
目的が達成できることを見出した（WO89/09213号）。Accordingly, the present inventors have focused on 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside compounds, and have proposed a novel 6-substituted acyclic pyrimidine nucleoside compound in order to provide an antiviral agent that exhibits effective activity against a retrovirus. We synthesized various acyclopyrimidine nucleoside compounds and searched for compounds with antiretroviral activity. As a result, they have found that the intended purpose can be achieved by the specific 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside derivative (WO89 / 09213).

従来、６−置換アシクロピリミジンヌクレオシドとして
は、６−弗素置換体や６−アルキルアミノ置換体等（東
独公開特許第232492号）、あるいは６−メチル置換体
（C.A.107,129717w（1987））が知られているが、抗ウ
イルス活性についての記載はない。Conventionally, as a 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside, a 6-fluorine-substituted product, a 6-alkylamino-substituted product, etc. (East German Patent Publication 232492), or a 6-methyl-substituted product (CA 107 , 129717w (1987)) has It is known, but there is no description of antiviral activity.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

本発明者らは、更に抗ウイルス活性、特に抗レトロウイ
ルス活性を有する化合物を得るべく鋭意検討した結果、
前記WO89/09213号に記載の特定の６−置換アシクロピリ
ミジンヌクレオシド系化合物の中でも、ピリミジン環の
５位にエチル基、またはイソプロピル基、６位に（置
換）フェニルチオ基または（置換）ベンジル基を有する
化合物がひときわ優れた活性を有することを見い出し、
本発明を完成するに至った。The present inventors further conducted extensive studies to obtain compounds having antiviral activity, particularly antiretroviral activity,
Among the specific 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside compounds described in WO89 / 09213, an ethyl group or an isopropyl group at the 5-position of the pyrimidine ring, and a (substituted) phenylthio group or a (substituted) benzyl group at the 6-position are used. Found that the compounds they possess have outstanding activity,
The present invention has been completed.

即ち、本発明の要旨は、下記一般式〔Ｉ〕 （式中、R¹はエチル基またはイソプロピル基を表わし、
R²およびR³はそれぞれ独立して水素原子、C₁〜C₃のアル
キル基または塩素原子を表わし、Ｘは酸素原子または硫
黄原子を表わし、Ｚは硫黄原子またはメチレン基を表わ
す。但し、Ｘが酸素原子を表わし、かつＺが硫黄原子を
表わすとき、R²およびR³は同時に水素原子を表わさな
い。）で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導及び該
ピリジンヌクレオシド誘導体体を有効成分とする抗ウイ
ルス剤に存する。That is, the gist of the present invention is the following general formula [I] (In the formula, R ¹ represents an ethyl group or an isopropyl group,
R ² and R ³ each independently represent a hydrogen atom, a C ₁ -C ₃ alkyl group or a chlorine atom, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and Z represents a sulfur atom or a methylene group. However, when X represents an oxygen atom and Z represents a sulfur atom, R ² and R ³ do not simultaneously represent a hydrogen atom. ) Derivatives of pyrimidine nucleosides and antiviral agents containing the pyridine nucleoside derivative as an active ingredient.

以下、本発明につき詳細に説明する。Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体は、前記一般式
〔Ｉ〕で表わされる。R²およびR³におけるC₁〜C₃のアル
キル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
またはiso−プロピル基が挙げられる。The pyrimidine nucleoside derivative of the present invention is represented by the above general formula [I]. Examples of the C ₁ -C ₃ alkyl group for R ² and R ³ include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an iso-propyl group.

かかる本発明化合物の具体例としては、例えば下記表−
１に示すものが挙げられる。Specific examples of the compound of the present invention are shown in the table below.
1 may be mentioned.

本発明の化合物は、例えば下記反応式（１）、（２）ま
たは（３）に従って合成することができる。 The compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the following reaction formula (1), (2) or (3).

（１）Ｚが硫黄原子を表わす場合 （２）Ｚがメチレン基を表わす場合 （式中、R¹、R²、R³およびＸは前記と同義を表わし、R⁴
はヒドロキシル基の保護基を表わし、Ｍはアルカリ金属
を表わす。） 式中、R⁴で表わされる保護基としては、通常アルコール
の保護基として常用されているもののうちアルカリ性条
件下で脱離しないものであればいずれのものであっても
用いることができる。(1) When Z represents a sulfur atom (2) When Z represents a methylene group (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and X are as defined above, and R ⁴
Represents a hydroxyl-protecting group, and M represents an alkali metal. ) In the formula, as the protective group represented by R ⁴ , any of those commonly used as a protective group for alcohol can be used as long as it is not eliminated under alkaline conditions.

具体的には、例えば、ベンジル基、トリチル基、モノメ
トキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキ
シトリチル基などのアラルキル基、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチルフェニル
シリル基などのシリル基、テトラヒドロピラニル基、メ
トキシメチル基などの置換アルキル基などを例示するこ
とができ、特にシリル基が好適である。Specifically, for example, aralkyl groups such as benzyl group, trityl group, monomethoxytrityl group, dimethoxytrityl group and trimethoxytrityl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl. Group, a silyl group such as a dimethylphenylsilyl group, a tetrahydropyranyl group, a substituted alkyl group such as a methoxymethyl group, and the like, and a silyl group is particularly preferable.

まず、前記一般式〔II〕または〔VI〕で表わされる化合
物と有機アルカリ金属とを、溶媒、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、−80
℃〜−10℃の温度で、0.2〜10時間反応させる。有機ア
ルカリ金属としては、例えば、ポタシウムビストリメチ
ルシリルアミド、ソジウムビストリメチルシリルアミド
及びリチウムアルキルアミドを挙げることができるが、
特にリチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム
2,2,6,6−テトラメチルピペリジド（LTMP）が好適であ
る。かかるリチウムアルキルアミドは、反応直前に調製
したものを使用するのが好ましい。例えばジイソプロピ
ルアミンなどの二級アミンとｎ−ブチルリチウムなどの
アルキルリチウムを溶媒、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン中、
不活性ガス、例えばアルゴンガスの存在下、−80℃〜−
10℃で0.2〜５時間攪拌反応させたものが好適である。First, the compound represented by the general formula [II] or [VI] and an organic alkali metal, a solvent, for example, diethyl ether, in an ether solvent such as tetrahydrofuran, -80
The reaction is carried out at a temperature of ℃ to -10 ℃ for 0.2 to 10 hours. Examples of the organic alkali metal include potassium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, and lithium alkylamide,
Especially lithium diisopropylamide (LDA), lithium
2,2,6,6-Tetramethylpiperidide (LTMP) is preferred. It is preferable to use the lithium alkylamide prepared immediately before the reaction. For example, a secondary amine such as diisopropylamine and an alkyllithium such as n-butyllithium in a solvent such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane,
In the presence of an inert gas, such as argon gas, -80 ℃ ~-
What was stirred and reacted at 10 ° C. for 0.2 to 5 hours is preferable.

この有機アルカリ金属は、一般式〔II〕または〔VI〕で
表わされる化合物１モルに対して、通常２〜５モルの範
囲で使用する。This organic alkali metal is usually used in the range of 2 to 5 mol per 1 mol of the compound represented by the general formula [II] or [VI].

引き続き、種々のアリールチオ化剤、置換基を有してい
てもよいベンズアルデヒドまたはアルキル化剤を一般式
〔II〕または〔VI〕で表わされる化合物１モルに対して
１〜５モル程度となるように添加し、上記有機アルカリ
金属と同様の反応条件下に反応させる。上記アリールチ
オ化剤としては、置換基R²及びR³を有していても良いジ
フェニルジスルフィド、ハロゲン化ベンゼンスルフェニ
ル等が挙げられる。Subsequently, various aryl thiolizing agents, benzaldehyde which may have a substituent, or alkylating agents are added in an amount of about 1 to 5 mol per 1 mol of the compound represented by the general formula [II] or [VI]. Add and react under the same reaction conditions as the above-mentioned organic alkali metal. Examples of the aryl thiolizing agent include diphenyl disulfide optionally having substituents R ² and R ³ , halogenated benzenesulfenyl and the like.

アルキル化剤としてはエチルクロリド、イソプロピルク
ロリド、エチルブロミド、イソプロピルブロミド、エチ
ルヨウ素、イソプロピルヨウ素等のアルキルハライド
類、エチルメシレート、イソプロピルメシレート、エチ
ルトシレート、イソプロピルトシレート等のアルキルス
ルフォネート類が挙げられる。Examples of the alkylating agent include alkyl halides such as ethyl chloride, isopropyl chloride, ethyl bromide, isopropyl bromide, ethyl iodine and isopropyl iodine, and alkyl sulfonates such as ethyl mesylate, isopropyl mesylate, ethyl tosylate and isopropyl tosylate. Is mentioned.

尚、一般式〔II〕で表わされる化合物は公知の方法に準
じて調製することができる。例えば、トリメチルシリル
化したウラシル誘導体と（２−アセトキシエトキシ）メ
チルブロミドを縮合させ、加水分解後、上記保護基を導
入する方法により一般式〔II〕で表わされる原料化合物
を得ることができる（詳細は、Can.J.Chem.,60547（198
2）など参照）。The compound represented by the general formula [II] can be prepared according to a known method. For example, a raw material compound represented by the general formula [II] can be obtained by a method in which a trimethylsilylated uracil derivative is condensed with (2-acetoxyethoxy) methyl bromide, followed by hydrolysis and introduction of the above protecting group. , Can.J.Chem., 60 547 (198
See 2) etc.).

保護基の導入は常法に従って行うことができる。The protecting group can be introduced according to a conventional method.

例えば、シリル保護基の導入は、ピリジン、ピコリン、
ジエチルアニリン、ジメチルアニリン、トリエチルアミ
ン、イミダゾール等の塩基の存在下、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの単独
または混合溶媒中でシリル化剤、例えば塩化トリチルシ
リル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを１〜10倍モル、
反応温度０〜50℃で反応させることにより実施すること
ができる。For example, the introduction of a silyl protecting group can be accomplished by introducing pyridine, picoline,
In the presence of a base such as diethylaniline, dimethylaniline, triethylamine, imidazole, etc., a silylating agent such as tritylsilyl chloride or t-butyldimethylsilyl chloride in a molar ratio of 1 to 10 times in a single solvent or a mixed solvent such as dimethylformamide, acetonitrile or tetrahydrofuran. ,
It can be carried out by reacting at a reaction temperature of 0 to 50 ° C.

一般式〔VI〕で表わされる化合物は上記反応式（１）の
方法と同様にして合成される。The compound represented by the general formula [VI] is synthesized in the same manner as in the method of the reaction formula (1).

次いで、かくして得られる一般式〔III〕、〔IV〕及び
〔VII〕で表わされる化合物を、必要に応じてヌクレオ
シドの通常の分離、精製手段、例えば再結晶、吸着なら
びにイオン交換クロマトグラフィーなどにより分離、精
製した後、水酸基の保護基を除去する。Then, the compounds represented by the general formulas [III], [IV] and [VII] thus obtained are separated, if necessary, by usual separation and purification means of nucleosides such as recrystallization, adsorption and ion exchange chromatography. After purification, the hydroxyl protecting group is removed.

保護基の除去方法は、使用した保護基に応じて公知の方
法、例えば酸加水分解法、フッ化アンモニウム処理、接
触還元法などを適宜選択して実施することができる。As a method for removing the protective group, a known method such as an acid hydrolysis method, ammonium fluoride treatment, or a catalytic reduction method can be appropriately selected and carried out depending on the protective group used.

上記反応式（２）に従って〔IV〕より導かれた一般式
〔Ｖ〕で表わされる化合物は、さらに還元することによ
り一般式〔Ｉ〕で表わされる本発明化合物へと導かれ
る。還元の方法としては、パラジウム炭素又は水酸化パ
ラジウム等の存在下で水素を用いる方法等が挙げられ
る。The compound represented by the general formula [V] derived from [IV] according to the above reaction formula (2) is further reduced to the compound of the present invention represented by the general formula [I]. Examples of the reduction method include a method using hydrogen in the presence of palladium carbon or palladium hydroxide.

かくして得られる一般式〔Ｉ〕で表わされる本発明化合
物は、通常のヌクレオシドの分離精製法、例えば再結
晶、吸着若しくはイオン交換クロマトグラフィー法を適
宜選択して分離精製することができる。The compound of the present invention thus obtained, which is represented by the general formula [I], can be separated and purified by an ordinary method for separating and purifying nucleosides, for example, recrystallization, adsorption or ion exchange chromatography.

上記本発明の化合物は、常法に従いその薬学的に許容し
得る塩としてもよい。かかる塩としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メチル
アンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチル
アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアル
キルアンモニウム塩等が挙げられる。The above compound of the present invention may be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof according to a conventional method. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt, ammonium salt, methylammonium salt, dimethylammonium salt, trimethylammonium salt and alkyl such as tetramethylammonium salt. Examples thereof include ammonium salts.

本発明の化合物は、レトロウイルス等の感染の予防また
は治療のために、ヒトの経口、経腸、非経口或いは局所
投与等のいずれの経路によっても投与することができ
る。投与量は患者の年令、健康状態、体重等に応じて適
宜決定されるが、一般的に適切な投与量は、１日当り１
〜100mg/kg体重、好ましくは、５〜50mg/kg体重の範囲
から選ばれ、１回或いはそれ以上投与される。The compound of the present invention can be administered by any route such as oral, enteral, parenteral or topical administration to humans for the prevention or treatment of infection with retrovirus and the like. The dose is appropriately determined according to the age, health condition, weight, etc. of the patient, but in general, a suitable dose is 1 per day.
~ 100 mg / kg body weight, preferably selected from the range of 5-50 mg / kg body weight, and administered once or more.

本発明化合物の製剤化に際しては、通常使用される製剤
用担体、賦形剤、その他の添加物を含む組成物として使
用するのが普通である。担体は、固体でも液体でもよ
い。固体担体としては、例えば、乳糖、白陶土（カオリ
ン）、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タル
ク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。In formulating the compound of the present invention, it is usually used as a composition containing a commonly used carrier for formulation, an excipient, and other additives. The carrier may be solid or liquid. Examples of the solid carrier include lactose, white clay (kaolin), sucrose, crystalline cellulose, corn starch, talc, agar, pectin, stearic acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride and the like.

液状の担体としては、例えば、グリセリン、落花生油、
ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベン
ジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。Examples of the liquid carrier include glycerin, peanut oil,
Examples thereof include polyvinylpyrrolidone, olive oil, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, water and the like.

剤型は種々の形態をとることができる。固体担体を用い
る場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、坐剤、
トローチ剤等が挙げられる。また、液状の担体を用いる
場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリー
ム、ゲル、ペースト、スプレー、更には、注射液等が挙
げられる。The dosage form can take various forms. When using a solid carrier, tablets, powders, granules, capsules, suppositories,
Examples include troches and the like. When a liquid carrier is used, examples include syrup, emulsion, soft gelatin capsule, cream, gel, paste, spray, and injection solution.

〔実施例〕〔Example〕

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples.

実施例１ ５−エチル−１−〔（２−ヒドロキシエトキ
シ）メチル〕−６−フェニルチオ−２−チオウラシル
（表−１中の化合物No.1）の製造 ５−エチル−２−チオウラシル6.2g（40mmol）をジクロ
ロメタン100mlに懸濁させ、ビス−（トリメチルシリ
ル）−アセトアミド22ml（88mmol）を窒素雰囲気下、室
温で加え、３時間攪拌した。さらに1,3−ジオキソラン
3.4ml（48mmol）及び四塩化スズ5.6ml（48mmol）をゆっ
くりと加え、17時間還流した。反応混合物を重曹22gの
メタノール：水（1:1）混合液100mlに注ぎ、２時間攪拌
後、セライト濾過した。濾液を濃縮乾固し、窒素雰囲気
下、室温中アセトニトリル120ml、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド12g（80mmol）及びイミダゾール5.4g（8
0mmol）を加え、14時間攪拌した。反応混合物を濃縮
後、酢酸エチル−水で分配し、有機層を濃縮乾固した。
残留物をシリカゲルカラムに吸着させクロロホルムで溶
出後、クロロホルム−ヘキサンから結晶化することによ
り、１−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエト
キシ）メチル〕−５−エチル−２−チオウラシル7.2g
（52％）を得た。Example 1 Preparation of 5-ethyl-1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] -6-phenylthio-2-thiouracil (Compound No. 1 in Table-1) 6.2 g (40 mmol) of 5-ethyl-2-thiouracil ) Was suspended in 100 ml of dichloromethane, 22 ml (88 mmol) of bis- (trimethylsilyl) -acetamide was added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 3 hours. Further 1,3-dioxolane
3.4 ml (48 mmol) and tin tetrachloride 5.6 ml (48 mmol) were slowly added, and the mixture was refluxed for 17 hours. The reaction mixture was poured into 100 ml of a mixed solution of 22 g of sodium bicarbonate and methanol: water (1: 1), stirred for 2 hours, and filtered through Celite. The filtrate was concentrated to dryness, and under nitrogen atmosphere, at room temperature, 120 ml of acetonitrile, t-butyldimethylsilyl chloride 12 g (80 mmol) and imidazole 5.4 g (8
(0 mmol) was added and stirred for 14 hours. The reaction mixture was concentrated, partitioned with ethyl acetate-water, and the organic layer was concentrated to dryness.
The residue was adsorbed on a silica gel column, eluted with chloroform, and then crystallized from chloroform-hexane to give 1-[(2-t-butyldimethylsilyloxyethoxy) methyl] -5-ethyl-2-thiouracil 7.2 g.
(52%) was obtained.

次いでテトラヒドロフラン30mlを−70℃に冷却後、これ
に窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミドのテトラ
ヒドロフラン2.0M溶液11ml（22mmol）を加えた。これに
１−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メチル〕−５−エチル−２−チオウラシル3.4g（10
mmol）の14mlテトラヒドロフラン溶液を反応液を−70℃
以下に保ちながら滴下し、−70℃で１時間攪拌した。次
にジフェニルジスルフィド2.8g（13mmol）のテトラヒド
ロフラン溶液10mlを滴下し、１時間反応させた。反応混
合物に酢酸1.3mlを加えて室温にもどし、酢酸エチル−
水で分配し、有機層を濃縮乾固した。残留物をシリカゲ
ルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶出させ１−
〔（２−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）メチ
ル〕−５−エチル−６−フェニルチオ−２−チオウラシ
ルを3.4g（76％）得た。Then, 30 ml of tetrahydrofuran was cooled to −70 ° C., and then 11 ml (22 mmol) of a 2.0 M solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran was added thereto under a nitrogen stream. 1-[(2-t-butyldimethylsilyloxyethoxy) methyl] -5-ethyl-2-thiouracil 3.4 g (10
(14 mmol) tetrahydrofuran solution at -70 ° C
The solution was added dropwise while keeping the temperature below, and stirred at -70 ° C for 1 hour. Next, 10 ml of a tetrahydrofuran solution containing 2.8 g (13 mmol) of diphenyl disulfide was added dropwise and reacted for 1 hour. 1.3 ml of acetic acid was added to the reaction mixture, and the mixture was returned to room temperature, and ethyl acetate-
It was partitioned with water and the organic layer was concentrated to dryness. Adsorb the residue on a silica gel column and elute with chloroform.
3.4 g (76%) of [(2-butyldimethylsilyloxyethoxy) methyl] -5-ethyl-6-phenylthio-2-thiouracil was obtained.

得られた上記化合物0.42g（0.94mmol）をメタノール5ml
に溶解し、1N塩酸を加えpHを１とした後、濃縮乾固し、
酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ、目的化合物0.19
g（60％）を得た。0.42 g (0.94 mmol) of the above compound obtained was added to 5 ml of methanol.
Dissolve in, add 1N hydrochloric acid to adjust the pH to 1, then concentrate to dryness,
Crystallized from ethyl acetate-hexane to give the target compound 0.19
g (60%) was obtained.

融点:71〜75℃ 実施例２ ６−（3,5−ジメチルフェニルチオ）５−エ
チル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕ウラ
シル（表−１中の化合物No.2）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−エチルウラシルを用い、ジフェニルジスルフィ
ドの代わりに、3,3′,5,5′−テトラメチルジフェニル
ジスルフィドを用いた他は実施例１と同様の方法により
目的化合物を得た。Melting point: 71 to 75 ° C. Example 2 Preparation of 6- (3,5-dimethylphenylthio) 5-ethyl-1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] uracil (Compound No. 2 in Table 1) Similar to Example 1 except that 5-ethyluracil was used in place of 5-ethyl-2-thiouracil and 3,3 ', 5,5'-tetramethyldiphenyldisulfide was used in place of diphenyldisulfide. The target compound was obtained by the method of.

融点:121〜125℃ 実施例３ ６−（3,5−ジメチルフェニルチオ）５−エ
チル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−２
−チオウラシル（表−１中の化合物No.3）の製造 実施例１においてジフェニルジスルフィドの代わりに、
3,3′,5,5′−テトラメチルジフェニルジスルフィドを
用いた他は同様の方法により目的化合物を得た。Melting point: 121 to 125 ° C Example 3 6- (3,5-Dimethylphenylthio) 5-ethyl-1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] -2
-Production of thiouracil (Compound No. 3 in Table-1) Instead of diphenyl disulfide in Example 1,
The target compound was obtained by the same method except that 3,3 ′, 5,5′-tetramethyldiphenyl disulfide was used.

融点:121〜123℃ 実施例４ ６−（3,5−ジクロロフェニルチオ）−５−
エチル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕ウ
ラシル（表−１中の化合物No.6）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−エチルウラシルを用い、ジフェニルジスルフィ
ドの代わりに、3,3′,5,5′−テトラクロロジフェニル
ジスルフィドを用いた他は同様の方法により目的化合物
を得た。Melting point: 121-123 ° C Example 4 6- (3,5-dichlorophenylthio) -5-
Preparation of ethyl-1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] uracil (Compound No. 6 in Table-1) In Example 1, 5-ethyluracil was used instead of 5-ethyl-2-thiouracil, and diphenyldisulfide was used. The target compound was obtained in the same manner except that 3,3 ', 5,5'-tetrachlorodiphenyl disulfide was used instead of.

融点:93〜95℃ 実施例５ ６−（3,5−ジクロロフェニルチオ）−５−
エチル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−
２−チオウラシル（表−１中の化合物No.7）の製造 実施例１においてジフェニルジスルフィドの代わりに、
3,3′,5,5′−テトラクロロジフェニルジスルフィドを
用いた他は同様の方法により目的化合物を得た。Melting point: 93-95 ° C Example 5 6- (3,5-dichlorophenylthio) -5-
Ethyl-1-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-
Preparation of 2-thiouracil (Compound No. 7 in Table 1) In place of diphenyl disulfide in Example 1,
The target compound was obtained by the same method except that 3,3 ′, 5,5′-tetrachlorodiphenyl disulfide was used.

融点:91〜93℃ 実施例６ ６−ベンジル−５−エチル−１−〔（２−ヒ
ドロキシエトキシ）メチル〕ウラシル（表−１中の化合
物No.10）の製造 ５−エチルウラシル5.6g（40mmol）をジクロロメタン10
0mlに懸濁させ、ビス−（トリメチルシリル）−アセト
アミド22ml（88mmol）を窒素雰囲気下、室温で加え、３
時間攪拌した。さらに1,3−ジオキソラン3.4ml（48mmo
l）及び四塩化スズ5.6ml（48mmol）をゆっくりと加え、
17時間還流した。反応混合物を重曹22gのメタノール：
水（1:1）混合液100mlに注ぎ、２時間攪拌後、セライト
濾過した。濾液を濃縮乾固し、窒素雰囲気下、室温中ア
セトニトリル120ml、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド12g（80mmol）及びイミダゾール5.4g（80mmol）を加
え、14時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチル
−水で分配し、有機層を濃縮乾固した。残留物をシリカ
ゲルカラムに吸着させクロロホルムで溶出後、クロロホ
ルム−ヘキサンから結晶化することにより、１−〔（２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）メタル〕
−５−エチルウラシル6.9g（52％）を得た。Melting point: 91 to 93 ° C. Example 6 Preparation of 6-benzyl-5-ethyl-1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] uracil (Compound No. 10 in Table 1) 5-Ethyluracil 5.6 g (40 mmol ) To dichloromethane 10
Suspended in 0 ml, added bis- (trimethylsilyl) -acetamide 22 ml (88 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere, and added 3
Stir for hours. In addition, 3.4 ml of 1,3-dioxolane (48 mmo
l) and tin tetrachloride 5.6 ml (48 mmol) slowly,
Refluxed for 17 hours. The reaction mixture was added to 22 g of baking soda in methanol:
The mixture was poured into 100 ml of a mixed solution of water (1: 1), stirred for 2 hours, and then filtered through Celite. The filtrate was concentrated to dryness, and under a nitrogen atmosphere, 120 ml of acetonitrile, 12 g (80 mmol) of t-butyldimethylsilyl chloride and 5.4 g (80 mmol) of imidazole were added at room temperature, and the mixture was stirred for 14 hours. The reaction mixture was concentrated, partitioned with ethyl acetate-water, and the organic layer was concentrated to dryness. The residue was adsorbed on a silica gel column, eluted with chloroform, and crystallized from chloroform-hexane to give 1-[(2
-T-butyldimethylsilyloxyethoxy) metal]
6.9 g (52%) of -5-ethyluracil was obtained.

次いでテトラヒドロフラン30mlを−70℃に冷却後、これ
に窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミドのテトラ
ヒドロフラン2.0M溶液11ml（22mmol）を加えた。これに
１−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メタル〕−５−エチルウラシル3.3g（10mmol）の14
mlテトラヒドロフラン溶液を反応液を−70℃以下に保ち
ながら滴下し、−70℃で１時間攪拌した。次にベンズア
ルデヒド1.3ml（13mmol）のテトラヒドロフラン溶液10m
lを滴下し、１時間反応させた。反応混合物に酢酸1.3ml
を加えて室温にもどし、酢酸エチル−水で分配し、有機
層を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムに吸着さ
せ、クロロホルムで溶出させ１−〔（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエトキシ）メチル〕−５−エチル−
６−〔（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル〕ウラ
シルを2.7g（61％）得た。Then, 30 ml of tetrahydrofuran was cooled to −70 ° C., and then 11 ml (22 mmol) of a 2.0 M solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran was added thereto under a nitrogen stream. To this, 1-[(2-t-butyldimethylsilyloxyethoxy) metal] -5-ethyluracil 3.3 g (10 mmol) of 14
A ml tetrahydrofuran solution was added dropwise while keeping the reaction solution at -70 ° C or lower, and the mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour. Next, 10 ml of a tetrahydrofuran solution containing 1.3 ml (13 mmol) of benzaldehyde.
l was added dropwise and reacted for 1 hour. 1.3 ml of acetic acid in the reaction mixture
Was added, the mixture was returned to room temperature, partitioned with ethyl acetate-water, and the organic layer was concentrated to dryness. The residue was adsorbed on a silica gel column and eluted with chloroform to give 1-[(2-t-butyldimethylsilyloxyethoxy) methyl] -5-ethyl-.
2.7 g (61%) of 6-[(1-hydroxy-1-phenyl) methyl] uracil was obtained.

得られた上記化合物2.7g（6.1mmol）をメタノール15ml
に溶解し、1N塩酸を加えpHを１とした後、室温で１時間
放置後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、濃縮乾固
し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ、５−エチル
−１−〔（ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６−〔（１
−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル〕ウラシル1.8g
（90％）を得た。2.7 g (6.1 mmol) of the above compound obtained was added to 15 ml of methanol.
Dissolve in 1N, add 1N hydrochloric acid to adjust the pH to 1, then leave at room temperature for 1 hour, neutralize with aqueous sodium hydroxide solution, concentrate to dryness, crystallize from ethyl acetate-hexane to give 5-ethyl-1. -[(Hydroxyethoxy) methyl] -6-[(1
-Hydroxy-1-phenyl) methyl] uracil 1.8 g
(90%) was obtained.

得られた上記化合物1.8g（5.5mmol）をエタノール75ml
に溶解し、20％水酸化パラジウム−炭素0.2gを加え、水
素雰囲気下、60℃で14時間攪拌反応させた後、触媒を濾
去し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより
結晶化させ目的化合物1.6g（93％）を得た。The obtained compound (1.8 g, 5.5 mmol) was added to ethanol (75 ml).
Was dissolved in 20% palladium hydroxide-carbon (0.2 g), and the mixture was stirred and reacted at 60 ° C. for 14 hours in a hydrogen atmosphere, the catalyst was filtered off, and the mixture was concentrated to dryness. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 1.6 g (93%) of the target compound.

融点:121〜121.5℃ 実施例７ ６−（3,5−ジメチルベンジル）−５−エチ
ル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕ウラシ
ル（表−１中の化合物No.12）の製造 実施例６においてベンズアルデヒドの代わりに3,5−ジ
メチルベンズアルデヒドを用いた他は同様の方法によ
り、目的化合物を得た。Melting point: 121-121.5 ° C Example 7 Preparation of 6- (3,5-dimethylbenzyl) -5-ethyl-1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] uracil (Compound No. 12 in Table-1) The target compound was obtained in the same manner as in Example 6 except that 3,5-dimethylbenzaldehyde was used instead of benzaldehyde.

融点:175〜177℃ 実施例８ １−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕
−６−フェニルチオ−５−イソプロピル−２−チオウラ
シル（表−１中の化合物No.20）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−イソプロピル−２−チオウラシルを用いた他は
同様の方法により、目的化合物を得た。Melting point: 175 to 177 ° C Example 8 1-[(2-hydroxyethoxy) methyl]
Preparation of -6-phenylthio-5-isopropyl-2-thiouracil (Compound No. 20 in Table-1) In Example 1, 5-isopropyl-2-thiouracil was used instead of 5-ethyl-2-thiouracil. The target compound was obtained by the same method.

融点:145〜147℃ 実施例９ ６−（3,5−ジメチルフェニルチオ）−１−
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−イソプロ
ピルウラシル（表−１中の化合物No.21）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−イソプロピルウラシルを用い、ジフェニルジス
ルフィドの代わりに3,3′,5,5′−テトラメチルジフェ
ニルジスルフィドを用いた他は同様の方法により、目的
化合物を得た。Melting point: 145-147 ° C Example 9 6- (3,5-Dimethylphenylthio) -1-
Preparation of [(2-hydroxyethoxy) methyl] -5-isopropyluracil (Compound No. 21 in Table-1) In Example 1, 5-isopropyluracil was used in place of 5-ethyl-2-thiouracil, and diphenyldisulfide was used. The target compound was obtained by the same method except that 3,3 ′, 5,5′-tetramethyldiphenyl disulfide was used instead of.

融点:138〜139℃ 実施例10 ６−（3,5−ジメチルフェニルチオ）−１−
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−イソプロ
ピル−２−チオウラシル（表−１中の化合物No.22）の
製造 実施例１において、５−エチル−２−チオウラシルの代
わりに５−イソプロピル−２−チオウラシルを用い、ジ
フェニルジスルフィドの代わりに3,3′,5,5′−テトラ
メチルジフェニルジスルフィドを用いた他は同様の方法
により、目的化合物を得た。Melting point: 138 to 139 ° C Example 10 6- (3,5-Dimethylphenylthio) -1-
Production of [(2-hydroxyethoxy) methyl] -5-isopropyl-2-thiouracil (Compound No. 22 in Table 1) In Example 1, 5-isopropyl-2 was replaced with 5-isopropyl-2. The target compound was obtained by the same method except that thiouracil was used and 3,3 ′, 5,5′-tetramethyldiphenyldisulfide was used instead of diphenyldisulfide.

融点:140〜141℃ 実施例11 ６−（3,5−ジメチルベンジル）−１−
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−イソプロ
ピルウラシル（表−１中の化合物No.31）の製造 実施例６において、５−エチルウラシルの代わりに５−
イソプロピルウラシルを用い、ベンズアルデヒドの代わ
りに3,3′,5,5′−テトラメチルベンズアルデヒドを用
いた他は同様の方法により目的化合物を得た。Melting point: 140-141 ° C Example 11 6- (3,5-Dimethylbenzyl) -1-
Production of [(2-hydroxyethoxy) methyl] -5-isopropyluracil (Compound No. 31 in Table 1) In Example 6, 5-ethyluracil was replaced with 5-
The target compound was obtained by the same method except that isopropyluracil was used and 3,3 ′, 5,5′-tetramethylbenzaldehyde was used instead of benzaldehyde.

融点:187.5〜188.5℃ 実施例12（錠剤の製造） ５−エチル−１−〔（２−ヒドロキシ エトキシ）メチル〕−６−フェニルチ オ−２−チオウラシル 10g コーンスターチ 65g カルボキシセルロース 20g ポリビニルピロリドン 3g ステアリン酸カルシウム 2g 全量 100g 上記各成分をよく混合し、直接打錠法により１錠100mg
の錠剤を調製した。この錠剤１錠は、５−エチル−１−
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６−フェニル
チオ−２−チオウラシルを1.0mg含有している。Melting point: 187.5-188.5 ° C Example 12 (Production of tablets) 5-Ethyl-1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] -6-phenylthio-2-thiouracil 10g Corn starch 65g Carboxycellulose 20g Polyvinylpyrrolidone 3g Calcium stearate 2g Total amount 100g Mixing the above ingredients well, 100mg per tablet by direct compression method
Tablets were prepared. One tablet is 5-ethyl-1-
It contains 1.0 mg of [(2-hydroxyethoxy) methyl] -6-phenylthio-2-thiouracil.

実施例13（散剤およびカプセル剤の製造） ５−エチル−１−〔（２−ヒドロキシ エトキシ）メチル〕−６−フェニルチ オ−２−チオウラシル 20g 結晶セルロース 80g 全量 100g 両粉末をよく混合して散剤を得た。またこの散剤100mg
を５号のハードカプセルに充填してカプセル剤を得た。Example 13 (Production of powder and capsule) 5-Ethyl-1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] -6-phenylthio-2-thiouracil 20 g Crystalline cellulose 80 g Total amount 100 g Both powders were mixed well to form a powder. Obtained. Also this powder 100mg
Was filled in a No. 5 hard capsule to obtain a capsule.

実施例14（HIV感染の防止効果） 20mMのHepes緩衝液、10％の牛胎仔血清と20μg/mlのゲ
ンタマイシンを含むRPMI 1640DM培地中でMT−４細胞
（HIVの感染を受けると死ぬヒトＴ細胞クローン）３×1
0⁴個に、50％の細胞が感染するHIV量の100倍量のHIVを
感染させ、直ちにジメチルスルフォキシドで50mg/mlに
調製した検体を所定量添加し、37℃で培養した。Example 14 (Effect of preventing HIV infection) MT-4 cells (human T cells that die when infected with HIV are killed in RPMI 1640DM medium containing 20 mM Hepes buffer, 10% fetal bovine serum and 20 μg / ml gentamicin). Clone) 3x1
^Four hundred cells were infected with 100 times the amount of HIV that infects 50% of the cells, and a predetermined amount of a sample prepared at 50 mg / ml with dimethyl sulfoxide was immediately added, and the mixture was incubated at 37 ° C.

培養５日後に生存細胞数を測定し、MT−４細胞の細胞死
を50％防ぐのに要する化合物濃度を求めた。また、HIV
を感染させない他は上記と同様にして培養し、MT−４細
胞の50％が死ぬのに要する化合物濃度を求めた。両結果
を表−２に示す（化合物No.は、前記表−１に対応）。After 5 days of culture, the number of surviving cells was measured to determine the compound concentration required to prevent 50% cell death of MT-4 cells. Also, HIV
The cells were cultured in the same manner as above except that the cells were not infected, and the compound concentration required for 50% of MT-4 cells to die was determined. Both results are shown in Table-2 (Compound No. corresponds to Table-1 above).

〔発明の効果〕 本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体は、従来の類似
化合物に比べ、抗レトロウイルス活性において顕著な効
果を示し、しかも宿主細胞に対する毒性が低いことによ
り、優れた抗ウイルス剤を提供し得る。 [Effects of the Invention] The pyrimidine nucleoside derivative of the present invention exhibits a remarkable effect in antiretroviral activity as compared with conventional similar compounds, and has low toxicity to host cells, and thus can provide an excellent antiviral agent. .

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード トーマス ウォーカー イギリス国 バーミンガム セリー オー ク ミドル パーク ロード 50 (72)発明者 姥沢 賢 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Richard Thomas Walker Birmingham, Seri Oak Middle Park Road, England 50 (72) Inventor Ken Uvazawa 1000 Kamoshida-cho, Midori-ku, Yokohama, Kanagawa Sanryo Kasei Co., Ltd.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕 （上記式中、R¹はエチル基またはイソプロピル基を表わ
し、R²およびR³はそれぞれ独立して水素原子、C₁〜C₃の
アルキル基または塩素原子を表わし、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子を表わし、Ｚは硫黄原子またはメチレン基を
表わす。但し、Ｘが酸素原子を表わし、かつＺが硫黄原
子を表わすとき、R²およびR³は同時に水素原子を表わさ
ない。）で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導体。1. The following general formula [I] (In the above formula, R ¹ represents an ethyl group or an isopropyl group, R ² and R ³ each independently represent a hydrogen atom, a C ₁ -C ₃ alkyl group or a chlorine atom, and X represents an oxygen atom or a sulfur atom. And Z represents a sulfur atom or a methylene group, provided that when X represents an oxygen atom and Z represents a sulfur atom, R ² and R ³ do not simultaneously represent a hydrogen atom. Derivative. 【請求項２】請求項１記載のピリミジンヌクレオシド誘
導体を有効成分とする抗ウイルス剤。2. An antiviral agent comprising the pyrimidine nucleoside derivative according to claim 1 as an active ingredient.