JPH075570B2 - ピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 - Google Patents
ピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤Info
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- JPH075570B2 JPH075570B2 JP2200896A JP20089690A JPH075570B2 JP H075570 B2 JPH075570 B2 JP H075570B2 JP 2200896 A JP2200896 A JP 2200896A JP 20089690 A JP20089690 A JP 20089690A JP H075570 B2 JPH075570 B2 JP H075570B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なピリミジンヌクレオシド誘導体及び該
誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤に関するものであ
る。
誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤に関するものであ
る。
近年、レトロウイルスの１種であるヒト後天性免疫不全
症ウイルス（HIV）感染症が大きな社会問題となってい
る。現在、HIV感染症の治療を目的として臨床に供され
ているヌクレオシド系の化合物として、３′−デオキシ
−３′−アジドチミジンが知られている。しかしながら
宿主細胞に対しても強い毒性を示すため、その副作用が
問題となっている。
症ウイルス（HIV）感染症が大きな社会問題となってい
る。現在、HIV感染症の治療を目的として臨床に供され
ているヌクレオシド系の化合物として、３′−デオキシ
−３′−アジドチミジンが知られている。しかしながら
宿主細胞に対しても強い毒性を示すため、その副作用が
問題となっている。
また、抗レトロウイルス活性を示すヌクレオシド系の化
合物として、２′,3′−ダイデオキシリボヌクレオシド
が知られているが、更に活性が高く、宿主細胞に対する
毒性の低い物質の開発が望まれている（満屋裕明著、生
体防御、第４巻、213〜223ページ、1987年）。
合物として、２′,3′−ダイデオキシリボヌクレオシド
が知られているが、更に活性が高く、宿主細胞に対する
毒性の低い物質の開発が望まれている（満屋裕明著、生
体防御、第４巻、213〜223ページ、1987年）。
一方、アシクロビル（アシクログアノシン）が、ヘルペ
スウイルスに対する抗ウイルス剤として開発されて以
来、種々のアシクロヌクレオシド系の化合物が合成され
ているが〔C.K.Chu and S.J.Culter,J.Heterocyclic Ch
em.,23,289（1986）〕、特にレトロウイルスに対して有
効な活性を示す化合物は未だ見い出されていない。
スウイルスに対する抗ウイルス剤として開発されて以
来、種々のアシクロヌクレオシド系の化合物が合成され
ているが〔C.K.Chu and S.J.Culter,J.Heterocyclic Ch
em.,23,289（1986）〕、特にレトロウイルスに対して有
効な活性を示す化合物は未だ見い出されていない。
そこで本発明者らは、６−置換アシクロピリミジンヌク
レオシド系の化合物に着目して、抗ウイルス剤、特にレ
トロウイルスに対して有効な活性を示す抗ウイルス剤を
提供すべく、新規な６−置換アシクロピリミジンヌクレ
オシド系化合物を種々合成し、特に抗レトロウイルス活
性を有する化合物を探索した。その結果、特定の６−置
換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体により所期の
目的が達成できることを見出した（WO89/09213号）。
レオシド系の化合物に着目して、抗ウイルス剤、特にレ
トロウイルスに対して有効な活性を示す抗ウイルス剤を
提供すべく、新規な６−置換アシクロピリミジンヌクレ
オシド系化合物を種々合成し、特に抗レトロウイルス活
性を有する化合物を探索した。その結果、特定の６−置
換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体により所期の
目的が達成できることを見出した（WO89/09213号）。
従来、６−置換アシクロピリミジンヌクレオシドとして
は、６−弗素置換体や６−アルキルアミノ置換体等（東
独公開特許第232492号）、あるいは６−メチル置換体
（C.A.107,129717w（1987））が知られているが、抗ウ
イルス活性についての記載はない。
は、６−弗素置換体や６−アルキルアミノ置換体等（東
独公開特許第232492号）、あるいは６−メチル置換体
（C.A.107,129717w（1987））が知られているが、抗ウ
イルス活性についての記載はない。
本発明者らは、更に抗ウイルス活性、特に抗レトロウイ
ルス活性を有する化合物を得るべく鋭意検討した結果、
前記WO89/09213号に記載の特定の６−置換アシクロピリ
ミジンヌクレオシド系化合物の中でも、ピリミジン環の
５位にエチル基、またはイソプロピル基、６位に（置
換）フェニルチオ基または（置換）ベンジル基を有する
化合物がひときわ優れた活性を有することを見い出し、
本発明を完成するに至った。
ルス活性を有する化合物を得るべく鋭意検討した結果、
前記WO89/09213号に記載の特定の６−置換アシクロピリ
ミジンヌクレオシド系化合物の中でも、ピリミジン環の
５位にエチル基、またはイソプロピル基、６位に（置
換）フェニルチオ基または（置換）ベンジル基を有する
化合物がひときわ優れた活性を有することを見い出し、
本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は、下記一般式〔Ｉ〕 （式中、R1はエチル基またはイソプロピル基を表わし、
R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子、C1〜C3のアル
キル基または塩素原子を表わし、Ｘは酸素原子または硫
黄原子を表わし、Ｚは硫黄原子またはメチレン基を表わ
す。但し、Ｘが酸素原子を表わし、かつＺが硫黄原子を
表わすとき、R2およびR3は同時に水素原子を表わさな
い。）で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導及び該
ピリジンヌクレオシド誘導体体を有効成分とする抗ウイ
ルス剤に存する。
R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子、C1〜C3のアル
キル基または塩素原子を表わし、Ｘは酸素原子または硫
黄原子を表わし、Ｚは硫黄原子またはメチレン基を表わ
す。但し、Ｘが酸素原子を表わし、かつＺが硫黄原子を
表わすとき、R2およびR3は同時に水素原子を表わさな
い。）で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導及び該
ピリジンヌクレオシド誘導体体を有効成分とする抗ウイ
ルス剤に存する。
以下、本発明につき詳細に説明する。
本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体は、前記一般式
〔Ｉ〕で表わされる。R2およびR3におけるC1〜C3のアル
キル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
またはiso−プロピル基が挙げられる。
〔Ｉ〕で表わされる。R2およびR3におけるC1〜C3のアル
キル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
またはiso−プロピル基が挙げられる。
かかる本発明化合物の具体例としては、例えば下記表−
１に示すものが挙げられる。
１に示すものが挙げられる。
本発明の化合物は、例えば下記反応式（１）、（２）ま
たは（３）に従って合成することができる。
たは（３）に従って合成することができる。
（１）Ｚが硫黄原子を表わす場合 （２）Ｚがメチレン基を表わす場合 （式中、R1、R2、R3およびＸは前記と同義を表わし、R4
はヒドロキシル基の保護基を表わし、Ｍはアルカリ金属
を表わす。） 式中、R4で表わされる保護基としては、通常アルコール
の保護基として常用されているもののうちアルカリ性条
件下で脱離しないものであればいずれのものであっても
用いることができる。
はヒドロキシル基の保護基を表わし、Ｍはアルカリ金属
を表わす。） 式中、R4で表わされる保護基としては、通常アルコール
の保護基として常用されているもののうちアルカリ性条
件下で脱離しないものであればいずれのものであっても
用いることができる。
具体的には、例えば、ベンジル基、トリチル基、モノメ
トキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキ
シトリチル基などのアラルキル基、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチルフェニル
シリル基などのシリル基、テトラヒドロピラニル基、メ
トキシメチル基などの置換アルキル基などを例示するこ
とができ、特にシリル基が好適である。
トキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキ
シトリチル基などのアラルキル基、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチルフェニル
シリル基などのシリル基、テトラヒドロピラニル基、メ
トキシメチル基などの置換アルキル基などを例示するこ
とができ、特にシリル基が好適である。
まず、前記一般式〔II〕または〔VI〕で表わされる化合
物と有機アルカリ金属とを、溶媒、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、−80
℃〜−10℃の温度で、0.2〜10時間反応させる。有機ア
ルカリ金属としては、例えば、ポタシウムビストリメチ
ルシリルアミド、ソジウムビストリメチルシリルアミド
及びリチウムアルキルアミドを挙げることができるが、
特にリチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム
2,2,6,6−テトラメチルピペリジド（LTMP）が好適であ
る。かかるリチウムアルキルアミドは、反応直前に調製
したものを使用するのが好ましい。例えばジイソプロピ
ルアミンなどの二級アミンとｎ−ブチルリチウムなどの
アルキルリチウムを溶媒、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン中、
不活性ガス、例えばアルゴンガスの存在下、−80℃〜−
10℃で0.2〜５時間攪拌反応させたものが好適である。
物と有機アルカリ金属とを、溶媒、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、−80
℃〜−10℃の温度で、0.2〜10時間反応させる。有機ア
ルカリ金属としては、例えば、ポタシウムビストリメチ
ルシリルアミド、ソジウムビストリメチルシリルアミド
及びリチウムアルキルアミドを挙げることができるが、
特にリチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム
2,2,6,6−テトラメチルピペリジド（LTMP）が好適であ
る。かかるリチウムアルキルアミドは、反応直前に調製
したものを使用するのが好ましい。例えばジイソプロピ
ルアミンなどの二級アミンとｎ−ブチルリチウムなどの
アルキルリチウムを溶媒、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン中、
不活性ガス、例えばアルゴンガスの存在下、−80℃〜−
10℃で0.2〜５時間攪拌反応させたものが好適である。
この有機アルカリ金属は、一般式〔II〕または〔VI〕で
表わされる化合物１モルに対して、通常２〜５モルの範
囲で使用する。
表わされる化合物１モルに対して、通常２〜５モルの範
囲で使用する。
引き続き、種々のアリールチオ化剤、置換基を有してい
てもよいベンズアルデヒドまたはアルキル化剤を一般式
〔II〕または〔VI〕で表わされる化合物１モルに対して
１〜５モル程度となるように添加し、上記有機アルカリ
金属と同様の反応条件下に反応させる。上記アリールチ
オ化剤としては、置換基R2及びR3を有していても良いジ
フェニルジスルフィド、ハロゲン化ベンゼンスルフェニ
ル等が挙げられる。
てもよいベンズアルデヒドまたはアルキル化剤を一般式
〔II〕または〔VI〕で表わされる化合物１モルに対して
１〜５モル程度となるように添加し、上記有機アルカリ
金属と同様の反応条件下に反応させる。上記アリールチ
オ化剤としては、置換基R2及びR3を有していても良いジ
フェニルジスルフィド、ハロゲン化ベンゼンスルフェニ
ル等が挙げられる。
アルキル化剤としてはエチルクロリド、イソプロピルク
ロリド、エチルブロミド、イソプロピルブロミド、エチ
ルヨウ素、イソプロピルヨウ素等のアルキルハライド
類、エチルメシレート、イソプロピルメシレート、エチ
ルトシレート、イソプロピルトシレート等のアルキルス
ルフォネート類が挙げられる。
ロリド、エチルブロミド、イソプロピルブロミド、エチ
ルヨウ素、イソプロピルヨウ素等のアルキルハライド
類、エチルメシレート、イソプロピルメシレート、エチ
ルトシレート、イソプロピルトシレート等のアルキルス
ルフォネート類が挙げられる。
尚、一般式〔II〕で表わされる化合物は公知の方法に準
じて調製することができる。例えば、トリメチルシリル
化したウラシル誘導体と（２−アセトキシエトキシ）メ
チルブロミドを縮合させ、加水分解後、上記保護基を導
入する方法により一般式〔II〕で表わされる原料化合物
を得ることができる（詳細は、Can.J.Chem.,60547（198
2）など参照）。
じて調製することができる。例えば、トリメチルシリル
化したウラシル誘導体と（２−アセトキシエトキシ）メ
チルブロミドを縮合させ、加水分解後、上記保護基を導
入する方法により一般式〔II〕で表わされる原料化合物
を得ることができる（詳細は、Can.J.Chem.,60547（198
2）など参照）。
保護基の導入は常法に従って行うことができる。
例えば、シリル保護基の導入は、ピリジン、ピコリン、
ジエチルアニリン、ジメチルアニリン、トリエチルアミ
ン、イミダゾール等の塩基の存在下、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの単独
または混合溶媒中でシリル化剤、例えば塩化トリチルシ
リル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを１〜10倍モル、
反応温度０〜50℃で反応させることにより実施すること
ができる。
ジエチルアニリン、ジメチルアニリン、トリエチルアミ
ン、イミダゾール等の塩基の存在下、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの単独
または混合溶媒中でシリル化剤、例えば塩化トリチルシ
リル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを１〜10倍モル、
反応温度０〜50℃で反応させることにより実施すること
ができる。
一般式〔VI〕で表わされる化合物は上記反応式（１）の
方法と同様にして合成される。
方法と同様にして合成される。
次いで、かくして得られる一般式〔III〕、〔IV〕及び
〔VII〕で表わされる化合物を、必要に応じてヌクレオ
シドの通常の分離、精製手段、例えば再結晶、吸着なら
びにイオン交換クロマトグラフィーなどにより分離、精
製した後、水酸基の保護基を除去する。
〔VII〕で表わされる化合物を、必要に応じてヌクレオ
シドの通常の分離、精製手段、例えば再結晶、吸着なら
びにイオン交換クロマトグラフィーなどにより分離、精
製した後、水酸基の保護基を除去する。
保護基の除去方法は、使用した保護基に応じて公知の方
法、例えば酸加水分解法、フッ化アンモニウム処理、接
触還元法などを適宜選択して実施することができる。
法、例えば酸加水分解法、フッ化アンモニウム処理、接
触還元法などを適宜選択して実施することができる。
上記反応式（２）に従って〔IV〕より導かれた一般式
〔Ｖ〕で表わされる化合物は、さらに還元することによ
り一般式〔Ｉ〕で表わされる本発明化合物へと導かれ
る。還元の方法としては、パラジウム炭素又は水酸化パ
ラジウム等の存在下で水素を用いる方法等が挙げられ
る。
〔Ｖ〕で表わされる化合物は、さらに還元することによ
り一般式〔Ｉ〕で表わされる本発明化合物へと導かれ
る。還元の方法としては、パラジウム炭素又は水酸化パ
ラジウム等の存在下で水素を用いる方法等が挙げられ
る。
かくして得られる一般式〔Ｉ〕で表わされる本発明化合
物は、通常のヌクレオシドの分離精製法、例えば再結
晶、吸着若しくはイオン交換クロマトグラフィー法を適
宜選択して分離精製することができる。
物は、通常のヌクレオシドの分離精製法、例えば再結
晶、吸着若しくはイオン交換クロマトグラフィー法を適
宜選択して分離精製することができる。
上記本発明の化合物は、常法に従いその薬学的に許容し
得る塩としてもよい。かかる塩としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メチル
アンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチル
アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアル
キルアンモニウム塩等が挙げられる。
得る塩としてもよい。かかる塩としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メチル
アンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチル
アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアル
キルアンモニウム塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、レトロウイルス等の感染の予防また
は治療のために、ヒトの経口、経腸、非経口或いは局所
投与等のいずれの経路によっても投与することができ
る。投与量は患者の年令、健康状態、体重等に応じて適
宜決定されるが、一般的に適切な投与量は、１日当り１
〜100mg/kg体重、好ましくは、５〜50mg/kg体重の範囲
から選ばれ、１回或いはそれ以上投与される。
は治療のために、ヒトの経口、経腸、非経口或いは局所
投与等のいずれの経路によっても投与することができ
る。投与量は患者の年令、健康状態、体重等に応じて適
宜決定されるが、一般的に適切な投与量は、１日当り１
〜100mg/kg体重、好ましくは、５〜50mg/kg体重の範囲
から選ばれ、１回或いはそれ以上投与される。
本発明化合物の製剤化に際しては、通常使用される製剤
用担体、賦形剤、その他の添加物を含む組成物として使
用するのが普通である。担体は、固体でも液体でもよ
い。固体担体としては、例えば、乳糖、白陶土（カオリ
ン）、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タル
ク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。
用担体、賦形剤、その他の添加物を含む組成物として使
用するのが普通である。担体は、固体でも液体でもよ
い。固体担体としては、例えば、乳糖、白陶土（カオリ
ン）、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タル
ク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。
液状の担体としては、例えば、グリセリン、落花生油、
ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベン
ジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。
ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベン
ジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。
剤型は種々の形態をとることができる。固体担体を用い
る場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、坐剤、
トローチ剤等が挙げられる。また、液状の担体を用いる
場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリー
ム、ゲル、ペースト、スプレー、更には、注射液等が挙
げられる。
る場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、坐剤、
トローチ剤等が挙げられる。また、液状の担体を用いる
場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリー
ム、ゲル、ペースト、スプレー、更には、注射液等が挙
げられる。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例１ ５−エチル−１−〔（２−ヒドロキシエトキ
シ）メチル〕−６−フェニルチオ−２−チオウラシル
（表−１中の化合物No.1）の製造 ５−エチル−２−チオウラシル6.2g（40mmol）をジクロ
ロメタン100mlに懸濁させ、ビス−（トリメチルシリ
ル）−アセトアミド22ml（88mmol）を窒素雰囲気下、室
温で加え、３時間攪拌した。さらに1,3−ジオキソラン
3.4ml（48mmol）及び四塩化スズ5.6ml（48mmol）をゆっ
くりと加え、17時間還流した。反応混合物を重曹22gの
メタノール：水（1:1）混合液100mlに注ぎ、２時間攪拌
後、セライト濾過した。濾液を濃縮乾固し、窒素雰囲気
下、室温中アセトニトリル120ml、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド12g（80mmol）及びイミダゾール5.4g（8
0mmol）を加え、14時間攪拌した。反応混合物を濃縮
後、酢酸エチル−水で分配し、有機層を濃縮乾固した。
残留物をシリカゲルカラムに吸着させクロロホルムで溶
出後、クロロホルム−ヘキサンから結晶化することによ
り、１−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエト
キシ）メチル〕−５−エチル−２−チオウラシル7.2g
（52％）を得た。
シ）メチル〕−６−フェニルチオ−２−チオウラシル
（表−１中の化合物No.1）の製造 ５−エチル−２−チオウラシル6.2g（40mmol）をジクロ
ロメタン100mlに懸濁させ、ビス−（トリメチルシリ
ル）−アセトアミド22ml（88mmol）を窒素雰囲気下、室
温で加え、３時間攪拌した。さらに1,3−ジオキソラン
3.4ml（48mmol）及び四塩化スズ5.6ml（48mmol）をゆっ
くりと加え、17時間還流した。反応混合物を重曹22gの
メタノール：水（1:1）混合液100mlに注ぎ、２時間攪拌
後、セライト濾過した。濾液を濃縮乾固し、窒素雰囲気
下、室温中アセトニトリル120ml、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド12g（80mmol）及びイミダゾール5.4g（8
0mmol）を加え、14時間攪拌した。反応混合物を濃縮
後、酢酸エチル−水で分配し、有機層を濃縮乾固した。
残留物をシリカゲルカラムに吸着させクロロホルムで溶
出後、クロロホルム−ヘキサンから結晶化することによ
り、１−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエト
キシ）メチル〕−５−エチル−２−チオウラシル7.2g
（52％）を得た。
次いでテトラヒドロフラン30mlを−70℃に冷却後、これ
に窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミドのテトラ
ヒドロフラン2.0M溶液11ml（22mmol）を加えた。これに
１−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メチル〕−５−エチル−２−チオウラシル3.4g（10
mmol）の14mlテトラヒドロフラン溶液を反応液を−70℃
以下に保ちながら滴下し、−70℃で１時間攪拌した。次
にジフェニルジスルフィド2.8g（13mmol）のテトラヒド
ロフラン溶液10mlを滴下し、１時間反応させた。反応混
合物に酢酸1.3mlを加えて室温にもどし、酢酸エチル−
水で分配し、有機層を濃縮乾固した。残留物をシリカゲ
ルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶出させ１−
〔（２−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）メチ
ル〕−５−エチル−６−フェニルチオ−２−チオウラシ
ルを3.4g（76％）得た。
に窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミドのテトラ
ヒドロフラン2.0M溶液11ml（22mmol）を加えた。これに
１−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メチル〕−５−エチル−２−チオウラシル3.4g（10
mmol）の14mlテトラヒドロフラン溶液を反応液を−70℃
以下に保ちながら滴下し、−70℃で１時間攪拌した。次
にジフェニルジスルフィド2.8g（13mmol）のテトラヒド
ロフラン溶液10mlを滴下し、１時間反応させた。反応混
合物に酢酸1.3mlを加えて室温にもどし、酢酸エチル−
水で分配し、有機層を濃縮乾固した。残留物をシリカゲ
ルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶出させ１−
〔（２−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）メチ
ル〕−５−エチル−６−フェニルチオ−２−チオウラシ
ルを3.4g（76％）得た。
得られた上記化合物0.42g（0.94mmol）をメタノール5ml
に溶解し、1N塩酸を加えpHを１とした後、濃縮乾固し、
酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ、目的化合物0.19
g（60％）を得た。
に溶解し、1N塩酸を加えpHを１とした後、濃縮乾固し、
酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ、目的化合物0.19
g（60％）を得た。
融点:71〜75℃ 実施例２ ６−（3,5−ジメチルフェニルチオ）５−エ
チル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕ウラ
シル（表−１中の化合物No.2）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−エチルウラシルを用い、ジフェニルジスルフィ
ドの代わりに、3,3′,5,5′−テトラメチルジフェニル
ジスルフィドを用いた他は実施例１と同様の方法により
目的化合物を得た。
チル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕ウラ
シル（表−１中の化合物No.2）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−エチルウラシルを用い、ジフェニルジスルフィ
ドの代わりに、3,3′,5,5′−テトラメチルジフェニル
ジスルフィドを用いた他は実施例１と同様の方法により
目的化合物を得た。
融点:121〜125℃ 実施例３ ６−（3,5−ジメチルフェニルチオ）５−エ
チル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−２
−チオウラシル（表−１中の化合物No.3）の製造 実施例１においてジフェニルジスルフィドの代わりに、
3,3′,5,5′−テトラメチルジフェニルジスルフィドを
用いた他は同様の方法により目的化合物を得た。
チル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−２
−チオウラシル（表−１中の化合物No.3）の製造 実施例１においてジフェニルジスルフィドの代わりに、
3,3′,5,5′−テトラメチルジフェニルジスルフィドを
用いた他は同様の方法により目的化合物を得た。
融点:121〜123℃ 実施例４ ６−（3,5−ジクロロフェニルチオ）−５−
エチル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕ウ
ラシル（表−１中の化合物No.6）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−エチルウラシルを用い、ジフェニルジスルフィ
ドの代わりに、3,3′,5,5′−テトラクロロジフェニル
ジスルフィドを用いた他は同様の方法により目的化合物
を得た。
エチル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕ウ
ラシル（表−１中の化合物No.6）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−エチルウラシルを用い、ジフェニルジスルフィ
ドの代わりに、3,3′,5,5′−テトラクロロジフェニル
ジスルフィドを用いた他は同様の方法により目的化合物
を得た。
融点:93〜95℃ 実施例５ ６−（3,5−ジクロロフェニルチオ）−５−
エチル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−
２−チオウラシル（表−１中の化合物No.7）の製造 実施例１においてジフェニルジスルフィドの代わりに、
3,3′,5,5′−テトラクロロジフェニルジスルフィドを
用いた他は同様の方法により目的化合物を得た。
エチル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−
２−チオウラシル（表−１中の化合物No.7）の製造 実施例１においてジフェニルジスルフィドの代わりに、
3,3′,5,5′−テトラクロロジフェニルジスルフィドを
用いた他は同様の方法により目的化合物を得た。
融点:91〜93℃ 実施例６ ６−ベンジル−５−エチル−１−〔（２−ヒ
ドロキシエトキシ）メチル〕ウラシル（表−１中の化合
物No.10）の製造 ５−エチルウラシル5.6g（40mmol）をジクロロメタン10
0mlに懸濁させ、ビス−（トリメチルシリル）−アセト
アミド22ml（88mmol）を窒素雰囲気下、室温で加え、３
時間攪拌した。さらに1,3−ジオキソラン3.4ml（48mmo
l）及び四塩化スズ5.6ml（48mmol）をゆっくりと加え、
17時間還流した。反応混合物を重曹22gのメタノール：
水（1:1）混合液100mlに注ぎ、２時間攪拌後、セライト
濾過した。濾液を濃縮乾固し、窒素雰囲気下、室温中ア
セトニトリル120ml、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド12g（80mmol）及びイミダゾール5.4g（80mmol）を加
え、14時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチル
−水で分配し、有機層を濃縮乾固した。残留物をシリカ
ゲルカラムに吸着させクロロホルムで溶出後、クロロホ
ルム−ヘキサンから結晶化することにより、１−〔（２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）メタル〕
−５−エチルウラシル6.9g（52％）を得た。
ドロキシエトキシ）メチル〕ウラシル（表−１中の化合
物No.10）の製造 ５−エチルウラシル5.6g（40mmol）をジクロロメタン10
0mlに懸濁させ、ビス−（トリメチルシリル）−アセト
アミド22ml（88mmol）を窒素雰囲気下、室温で加え、３
時間攪拌した。さらに1,3−ジオキソラン3.4ml（48mmo
l）及び四塩化スズ5.6ml（48mmol）をゆっくりと加え、
17時間還流した。反応混合物を重曹22gのメタノール：
水（1:1）混合液100mlに注ぎ、２時間攪拌後、セライト
濾過した。濾液を濃縮乾固し、窒素雰囲気下、室温中ア
セトニトリル120ml、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド12g（80mmol）及びイミダゾール5.4g（80mmol）を加
え、14時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチル
−水で分配し、有機層を濃縮乾固した。残留物をシリカ
ゲルカラムに吸着させクロロホルムで溶出後、クロロホ
ルム−ヘキサンから結晶化することにより、１−〔（２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）メタル〕
−５−エチルウラシル6.9g（52％）を得た。
次いでテトラヒドロフラン30mlを−70℃に冷却後、これ
に窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミドのテトラ
ヒドロフラン2.0M溶液11ml（22mmol）を加えた。これに
１−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メタル〕−５−エチルウラシル3.3g（10mmol）の14
mlテトラヒドロフラン溶液を反応液を−70℃以下に保ち
ながら滴下し、−70℃で１時間攪拌した。次にベンズア
ルデヒド1.3ml（13mmol）のテトラヒドロフラン溶液10m
lを滴下し、１時間反応させた。反応混合物に酢酸1.3ml
を加えて室温にもどし、酢酸エチル−水で分配し、有機
層を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムに吸着さ
せ、クロロホルムで溶出させ１−〔（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエトキシ）メチル〕−５−エチル−
６−〔（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル〕ウラ
シルを2.7g（61％）得た。
に窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミドのテトラ
ヒドロフラン2.0M溶液11ml（22mmol）を加えた。これに
１−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メタル〕−５−エチルウラシル3.3g（10mmol）の14
mlテトラヒドロフラン溶液を反応液を−70℃以下に保ち
ながら滴下し、−70℃で１時間攪拌した。次にベンズア
ルデヒド1.3ml（13mmol）のテトラヒドロフラン溶液10m
lを滴下し、１時間反応させた。反応混合物に酢酸1.3ml
を加えて室温にもどし、酢酸エチル−水で分配し、有機
層を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムに吸着さ
せ、クロロホルムで溶出させ１−〔（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエトキシ）メチル〕−５−エチル−
６−〔（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル〕ウラ
シルを2.7g（61％）得た。
得られた上記化合物2.7g（6.1mmol）をメタノール15ml
に溶解し、1N塩酸を加えpHを１とした後、室温で１時間
放置後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、濃縮乾固
し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ、５−エチル
−１−〔（ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６−〔（１
−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル〕ウラシル1.8g
（90％）を得た。
に溶解し、1N塩酸を加えpHを１とした後、室温で１時間
放置後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、濃縮乾固
し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ、５−エチル
−１−〔（ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６−〔（１
−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル〕ウラシル1.8g
（90％）を得た。
得られた上記化合物1.8g（5.5mmol）をエタノール75ml
に溶解し、20％水酸化パラジウム−炭素0.2gを加え、水
素雰囲気下、60℃で14時間攪拌反応させた後、触媒を濾
去し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより
結晶化させ目的化合物1.6g（93％）を得た。
に溶解し、20％水酸化パラジウム−炭素0.2gを加え、水
素雰囲気下、60℃で14時間攪拌反応させた後、触媒を濾
去し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより
結晶化させ目的化合物1.6g（93％）を得た。
融点:121〜121.5℃ 実施例７ ６−（3,5−ジメチルベンジル）−５−エチ
ル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕ウラシ
ル（表−１中の化合物No.12）の製造 実施例６においてベンズアルデヒドの代わりに3,5−ジ
メチルベンズアルデヒドを用いた他は同様の方法によ
り、目的化合物を得た。
ル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕ウラシ
ル（表−１中の化合物No.12）の製造 実施例６においてベンズアルデヒドの代わりに3,5−ジ
メチルベンズアルデヒドを用いた他は同様の方法によ
り、目的化合物を得た。
融点:175〜177℃ 実施例８ １−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕
−６−フェニルチオ−５−イソプロピル−２−チオウラ
シル（表−１中の化合物No.20）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−イソプロピル−２−チオウラシルを用いた他は
同様の方法により、目的化合物を得た。
−６−フェニルチオ−５−イソプロピル−２−チオウラ
シル（表−１中の化合物No.20）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−イソプロピル−２−チオウラシルを用いた他は
同様の方法により、目的化合物を得た。
融点:145〜147℃ 実施例９ ６−（3,5−ジメチルフェニルチオ）−１−
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−イソプロ
ピルウラシル（表−１中の化合物No.21）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−イソプロピルウラシルを用い、ジフェニルジス
ルフィドの代わりに3,3′,5,5′−テトラメチルジフェ
ニルジスルフィドを用いた他は同様の方法により、目的
化合物を得た。
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−イソプロ
ピルウラシル（表−１中の化合物No.21）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−イソプロピルウラシルを用い、ジフェニルジス
ルフィドの代わりに3,3′,5,5′−テトラメチルジフェ
ニルジスルフィドを用いた他は同様の方法により、目的
化合物を得た。
融点:138〜139℃ 実施例10 ６−（3,5−ジメチルフェニルチオ）−１−
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−イソプロ
ピル−２−チオウラシル（表−１中の化合物No.22）の
製造 実施例１において、５−エチル−２−チオウラシルの代
わりに５−イソプロピル−２−チオウラシルを用い、ジ
フェニルジスルフィドの代わりに3,3′,5,5′−テトラ
メチルジフェニルジスルフィドを用いた他は同様の方法
により、目的化合物を得た。
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−イソプロ
ピル−２−チオウラシル（表−１中の化合物No.22）の
製造 実施例１において、５−エチル−２−チオウラシルの代
わりに５−イソプロピル−２−チオウラシルを用い、ジ
フェニルジスルフィドの代わりに3,3′,5,5′−テトラ
メチルジフェニルジスルフィドを用いた他は同様の方法
により、目的化合物を得た。
融点:140〜141℃ 実施例11 ６−（3,5−ジメチルベンジル）−１−
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−イソプロ
ピルウラシル（表−１中の化合物No.31）の製造 実施例６において、５−エチルウラシルの代わりに５−
イソプロピルウラシルを用い、ベンズアルデヒドの代わ
りに3,3′,5,5′−テトラメチルベンズアルデヒドを用
いた他は同様の方法により目的化合物を得た。
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−イソプロ
ピルウラシル（表−１中の化合物No.31）の製造 実施例６において、５−エチルウラシルの代わりに５−
イソプロピルウラシルを用い、ベンズアルデヒドの代わ
りに3,3′,5,5′−テトラメチルベンズアルデヒドを用
いた他は同様の方法により目的化合物を得た。
融点:187.5〜188.5℃ 実施例12（錠剤の製造） ５−エチル−１−〔（２−ヒドロキシ エトキシ）メチル〕−６−フェニルチ オ−２−チオウラシル 10g コーンスターチ 65g カルボキシセルロース 20g ポリビニルピロリドン 3g ステアリン酸カルシウム 2g 全量 100g 上記各成分をよく混合し、直接打錠法により１錠100mg
の錠剤を調製した。この錠剤１錠は、５−エチル−１−
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６−フェニル
チオ−２−チオウラシルを1.0mg含有している。
の錠剤を調製した。この錠剤１錠は、５−エチル−１−
〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６−フェニル
チオ−２−チオウラシルを1.0mg含有している。
実施例13（散剤およびカプセル剤の製造） ５−エチル−１−〔（２−ヒドロキシ エトキシ）メチル〕−６−フェニルチ オ−２−チオウラシル 20g 結晶セルロース 80g 全量 100g 両粉末をよく混合して散剤を得た。またこの散剤100mg
を５号のハードカプセルに充填してカプセル剤を得た。
を５号のハードカプセルに充填してカプセル剤を得た。
実施例14（HIV感染の防止効果） 20mMのHepes緩衝液、10％の牛胎仔血清と20μg/mlのゲ
ンタマイシンを含むRPMI 1640DM培地中でMT−４細胞
（HIVの感染を受けると死ぬヒトＴ細胞クローン）３×1
04個に、50％の細胞が感染するHIV量の100倍量のHIVを
感染させ、直ちにジメチルスルフォキシドで50mg/mlに
調製した検体を所定量添加し、37℃で培養した。
ンタマイシンを含むRPMI 1640DM培地中でMT−４細胞
（HIVの感染を受けると死ぬヒトＴ細胞クローン）３×1
04個に、50％の細胞が感染するHIV量の100倍量のHIVを
感染させ、直ちにジメチルスルフォキシドで50mg/mlに
調製した検体を所定量添加し、37℃で培養した。
培養５日後に生存細胞数を測定し、MT−４細胞の細胞死
を50％防ぐのに要する化合物濃度を求めた。また、HIV
を感染させない他は上記と同様にして培養し、MT−４細
胞の50％が死ぬのに要する化合物濃度を求めた。両結果
を表−２に示す（化合物No.は、前記表−１に対応）。
を50％防ぐのに要する化合物濃度を求めた。また、HIV
を感染させない他は上記と同様にして培養し、MT−４細
胞の50％が死ぬのに要する化合物濃度を求めた。両結果
を表−２に示す（化合物No.は、前記表−１に対応）。
〔発明の効果〕 本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体は、従来の類似
化合物に比べ、抗レトロウイルス活性において顕著な効
果を示し、しかも宿主細胞に対する毒性が低いことによ
り、優れた抗ウイルス剤を提供し得る。
化合物に比べ、抗レトロウイルス活性において顕著な効
果を示し、しかも宿主細胞に対する毒性が低いことによ
り、優れた抗ウイルス剤を提供し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード トーマス ウォーカー イギリス国 バーミンガム セリー オー ク ミドル パーク ロード 50 (72)発明者 姥沢 賢 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕 （上記式中、R1はエチル基またはイソプロピル基を表わ
し、R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子、C1〜C3の
アルキル基または塩素原子を表わし、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子を表わし、Ｚは硫黄原子またはメチレン基を
表わす。但し、Ｘが酸素原子を表わし、かつＺが硫黄原
子を表わすとき、R2およびR3は同時に水素原子を表わさ
ない。）で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導体。 - 【請求項２】請求項１記載のピリミジンヌクレオシド誘
導体を有効成分とする抗ウイルス剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002039039A CA2039039C (en) | 1990-03-29 | 1991-03-26 | Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as active ingredient |
| EP91400819A EP0449726B1 (en) | 1990-03-29 | 1991-03-26 | Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as active ingredient |
| DE69126469T DE69126469T2 (de) | 1990-03-29 | 1991-03-26 | Pyrimidin-Nukleosid-Derivate und antivirale Mittel, die diese Derivate als aktiven Bestandteil enthalten |
| US07/676,912 US5318972A (en) | 1990-03-29 | 1991-03-28 | Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as active ingredient |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8184390 | 1990-03-29 | ||
| JP2-81843 | 1990-03-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03284670A JPH03284670A (ja) | 1991-12-16 |
| JPH075570B2 true JPH075570B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=13757756
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2200896A Expired - Lifetime JPH075570B2 (ja) | 1990-03-29 | 1990-07-27 | ピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 |
| JP2200897A Expired - Fee Related JPH075465B2 (ja) | 1990-03-29 | 1990-07-27 | 抗ウイルス剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2200897A Expired - Fee Related JPH075465B2 (ja) | 1990-03-29 | 1990-07-27 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH075570B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| AR039540A1 (es) | 2002-05-13 | 2005-02-23 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina |
-
1990
- 1990-07-27 JP JP2200896A patent/JPH075570B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-27 JP JP2200897A patent/JPH075465B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH075465B2 (ja) | 1995-01-25 |
| JPH03284624A (ja) | 1991-12-16 |
| JPH03284670A (ja) | 1991-12-16 |
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