JPH075530B2 - カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、心臓血管障害、腎毒素症および痛み症状の治
療において有用な、エンドペプチダーゼのカルボキシア
ルキルカルボニルアミノ酸阻害剤に関する。

本発明の化合物によって治療することができる心臓血管
症状としては、高血圧症、うっ血性心不全、水腫および
腎不全がある。免疫抑制療法の結果による腎毒素症（Ne
phrotoxicity）も、本発明の化合物によって治療するこ
とができる。

ヒトの高血圧症は多数の病因を有する疾患である。これ
らに含まれるものは、ナトリウムおよび容積依存低レニ
ン型高血圧症である。高血圧症の一つの態様を制御する
作用をする薬剤は、他の態様を制御するのには必ずしも
有効ではない。

エンケファリンは、ラットの脳室中に注入された場合に
深い無痛覚を生じることが知られている天然のアヘン剤
受容体アゴニストである。エンケファリンは、エンケフ
ァリナーゼまたはエンドペプチダーゼとして知られてい
る天然に存在する一群の酵素によって失活することが知
られている。

エンドペプチダーゼ阻害剤として知られている様々な化
合物は、鎮痛剤としておよび／または高血圧症の治療に
おいて有用である。例えば、欧州特許出願第274,234号
明細書に、特に、式 （式中、R⁵は、各種のアルキル若しくはアミノ誘導体ま
たは複素環であることができる） を有するスピロ置換グルタルアミド利尿剤化合物が開示
されている。欧州特許第358,398号明細書に、カルボキ
シ置換シクロアルキルアミノ基がフェニルアラニルなど
の置換アラニル基で置換されている同様の化合物が開示
されている。

欧州特許第38,046号明細書に、特に、式 （式中、R²は低級アルキルまたはメチルチオメチルであ
り、Phは、場合により置換フェニルである） を有するエンケファリナーゼ阻害剤が開示されている。

米国特許第4,513,009号明細書に、特に、式 （式中、R¹は、好ましくは水素またはフェニルであり、
R²は、好ましくは、水素、アルキル、ベンジルまたはベ
ンジルオキシアルキルである） を有するα−アミノ酸誘導体が開示されている。その化
合物は、エンケファリナーゼ阻害活性および血圧降下活
性を有するといわれている。

米国特許第4,939,261号明細書に、式 （式中、R¹およびR²はアルキルまたはアリールアルキル
であり、Ａは、アルキレン、置換アルキレン、フェニレ
ンまたはシクロヘキシレンである） を有するエンケファリナーゼ阻害Ｎ−置換ブチルアミド
誘導体が開示されている。

米国特許第4,610,816号明細書に、特に、式 （式中、R¹およびR³は、好ましくはフェニルエチルであ
り、R⁴は、好ましくは、水素、メチルまたはベンジルで
ある） を有する置換ジペプチドエンケファリナーゼ阻害剤が開
示されている。

同様に、独国特許出願第3,819,539号明細書に、特に、
式 （式中、R¹およびR⁸は、好ましくはベンジルであり、R⁵
は、好ましくは水素または低級アルキルである） を有するカルボキシアルキル化合物が開示されている。

最近、心臓が、心房性ナトリウム***増加因子（ANF）
と称される、血圧、血液容積並びに水、ナトリウムおよ
びカリウムの***を調節するのに寄与する一連のペプチ
ドホルモンを分泌するということが発見された。ANF
は、血圧を短期間に低下させ且つうっ血性心不全の治療
において有用であることが分かっていた。ピー・ニード
ルマン（P.Needleman）ら、「アトリオペプチン：体
液、電解質および血圧の恒常性に密接に関係した心臓ホ
ルモン（Atriopeptin:A Cardiac Hormone Intimately I
nvolved in Fluid,Electrolyte and Blood−Pressure H
omostasis）」，N.Engl.J.Med.，314,13（1986）828〜8
34頁およびエム・カンティン（M.Cantin）ら、「内分泌
腺としての心臓（The Heart as an Endocrine Glan
d）」，Scientific American，254（1986）76〜81頁を
参照されたい。

アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤は、若干の種
類の高血圧症を治療するのに有効であることが知られて
いる別の種類の薬剤である。ACE阻害剤は、アンギオテ
ンシンＩからのアンギオテンシンIIの生成による血管抵
抗および体液容積の増加によって引き起こされる血圧の
上昇を阻止するのに有用である。ACE阻害剤の論評につ
いては、エム・ワイブラット（M.Wyvratt）ら、「アン
ギオテンシン変換酵素阻害剤の設計における最近の開発
（Recent Developments in the Design of Angiotensin
Converting Enzyme Inhibitors）」，Med.Res.Rev.,5
巻,4号（1985）487〜531頁を参照されたい。

発明の要約 本発明の新規の化合物は、式 （式中、R¹は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリ
ールまたはアリールオキシアルキルであり； R²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ
またはアルキルチオであり、但し、そのアルキル部分
は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルキルチオ、アリール、アルコキシアルキルチオ、ア
リールアルコキシおよびアリールアルキルチオから成る
群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換さ
れ； R³およびR⁴は独立して、アルキルまたはアリールアルキ
ルであり；またはR³およびR⁴が、それらが結合している
炭素と一緒に、５員環、６員環または７員環を形成し、
但し、前記の環は、硫黄および酸素からなる成る群より
選択される０〜１個のヘテロ原子を含み、前記の環は非
置換であるかまたは炭素原子環員に対してアルキル基若
しくはアリール基で置換され、或いは、前記の環は縮合
ベンゼン環で置換され； R⁵は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
オアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシア
ルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり； R⁶は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリー
ルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアル
キル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキル
チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； R⁷は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリ
ールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアル
キルアミノであり； ｍは０または１であり； ｎは、０、１、２または３である） によって表わされ、または薬学的に許容し得るそれらの
塩である。

本発明の化合物の好ましい群は、R²がアリールアルキ
ル、特に、フェニルエチルかまたはアルコキシアルコキ
シアルキル、特に、メトキシエトキシメチルであるもの
である。もう一つの好ましい群は、R³およびR⁴が、それ
らが結合している炭素と一緒に、５員環、６員環または
７員環、特に、炭素環式環を形成しているものであり；
特に好ましいのは５員環である。また更に別の好ましい
群は、R⁵が水素であり、R⁶がヒドロキシまたは水素であ
り、ｍが１であり、そしてｎが０であるものである。更
に好ましいのは、R⁶がアルキルチオアルキルであり且つ
ｍおよびｎがそれぞれ０である化合物であり、特に好ま
しいアルキルチオアルキルは、メチルチオエチルであ
る。

式Ｉを有する他の好ましい化合物は、R¹が水素であるも
のである。R⁷は、好ましくは、ヒドロキシ、エトキシま
たはベンジルオキシである。

更に、本発明は、本発明のカルボキシアルキルカルボニ
ルアミノ酸および心房性ナトリウム***増加因子（AN
F）の組合せによるかまたは本発明のカルボキシアルキ
ルカルボニルアミノ酸およびアンギオテンシン変換酵素
（ACE）阻害剤の組合せによる心臓血管疾患または腎毒
素症の治療に関する。

本発明の他の態様は、本発明のカルボキシアルキルカル
ボニルアミノ酸を単独でかまたはANF若しくはACE阻害剤
との組合せで含む薬剤組成物、並びに心臓血管疾患の治
療を必要としている哺乳動物に対して本発明のカルボキ
シアルキルカルボニルアミノ酸を単独でかまたはANF若
しくはACE阻害剤との組合せで投与することを含む心臓
血管疾患の治療方法に関する。

本発明のまた更に別の態様は、本発明のカルボキシアル
キルカルボニルアミノ酸を投与することによって、哺乳
動物でのエンドペプチダーゼの作用を阻害し且つ鎮痛性
効果を引き出すことによる痛みの症状を治療する方法に
関する。前記のカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸
化合物を含む鎮痛性薬剤組成物も考えられる。

詳細な説明 本明細書中で用いる「アルキル」という用語は、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状低級アルキル
鎖を意味し、；同様に、「アルケニル」は、２〜６個の
炭素原子を有する低級アルケニル鎖を意味し；「アルキ
ニル」は、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニル
鎖を意味し；そして同様に、「アルコキシ」は、１〜６
個の炭素原子を有する低級アルコキシ鎖を意味する。

「アリール」は、フェニル環若しくはナフチル環；アル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメ
チル、フェニル、フェノキシおよびフェニルチオから成
る群より選択される１〜３個の置換基で置換されたフェ
ニル環若しくはナフチル環；または隣接し合うアルキル
置換基またはアルキル置換基およびアルコキシ置換基が
５員環または６員環（例えば、インダニル、ジヒドロベ
ンゾフラニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルおよび
イソクロマニル）を形成するフェニル環を意味する。

「ヘテロアリール」は、５〜10個の環員を有し、その１
〜２個の環員が、酸素、窒素および硫黄から成る群より
独立して選択され且つ１〜３個の炭素環員が、アリール
について前記に定義の置換基で置換されていてよい単環
式または縮合環二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリ
ール基の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ベンゾ
フラニル、チアナフテニル、インドリルおよびピリジル
である。

アリール基およびヘテロアリール基の位置異性体全部、
例えば、２−ピリジルおよび３−ピリジル、α−ナフチ
ルおよびβ−ナフチルが考えられる。

ハロは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード
基を意味する。

本発明のある種の化合物は酸性であり、例えば、カルボ
キシル基を有するそれらの化合物である。これらの化合
物は、無機塩基および有機塩基と一緒に薬学的に許容し
得る塩を生成する。このような塩の例は、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム塩で
ある。更に、薬学的に許容し得るアミン、例えば、アン
モニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、
Ｎ−メチルグルカミン等と一緒に生成されるた塩が挙げ
られる。

塩は、生成物の遊離酸または遊離塩基形態を、当量また
はそれ以上の適当な塩基または酸と、塩が不溶性である
溶媒もしくは媒質中で、または引き続き真空中でまたは
凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中で反応させ
ることによってまたは既存の塩の陽イオンを適当なイオ
ン交換樹脂上の別の陽イオンに交換することによるよう
な慣用的な手段によって生成することができる。

式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不整炭素原子を有
し、したがって、種々の立体異性体を含む。本発明は、
純粋形態およびラセミ混合物を含む混合物双方でのこの
ような異性体全部を含む。

前記に記載した本発明の態様は、式Ｉの化合物とANFと
の組合せに関する。ニードルマン（Needleman）らによ
って示されたように、多数のANFがこれまでに単離さ
れ、いずれも、システインジスルフィド橋内に17個のア
ミノ酸の同一のコア配列を有するが、Ｎ末端の長さは異
なる。これらのペプチドは、通常のプレプロホルモン
（ヒトおよびラットについてそれぞれ151個および152個
のアミノ酸）のＮ末端の先端を切断した断片（21〜48個
のアミノ酸）を表わす。ヒト、ブタおよびウシのカルボ
キシ末端の28−アミノ酸ペプチドは同一であり、ラット
およびマウスでの同様のペプチドとは異なり、前者は12
位にメチオニン基を含むが、後者はイソロイシンを含
む。更に、天然に存在するANFの種々の合成類似体は、
比較し得る生物活性を有することが分かった。本発明で
用いるために考えられたANFの例は、αヒトAP21（アト
リオペプチンＩ）、αヒトAP28、αヒトAP23（アトリオ
ペプチンIIまたはAPII）、αヒトAP24、αヒトAP25、α
ヒトAP26、αヒトAP33および、Met12がIIeである前記の
それぞれの対応するラット配列である。ペプチドの比較
については表１を参照されたい。

但し、アミノ酸はそれらの一文字略語、すなわち、 A Ala アラニン M Met メチオニン C Cys システイン N Asn アスパラギン D Asp アスパラギン酸 P Pro プロリン F Phe フェニルアラニン Q Gln グルタミン G Gly グリシン R Arg アルギニン I Ile イソロイシン S Ser セリン L Leu ロイシン Y Tyr チロシン によって表示されている。

M^*は、ラットペプチドではＩ（Ile）で置き換えられ;2
個の （Cys）残基は、ジスルフィド橋によって結合してい
る。

本発明のもう一つの態様は、ACE阻害剤および式Ｉの化
合物の組合せを投与することである。

ACE阻害剤の例は、上記に引用したワイブラットらによ
る論文および以下の米国特許明細書、すなわち、いずれ
も参考文献として後述される、米国特許第4,105,776号
明細書、第4,468,519号明細書、第4,555,506号明細書、
第4,374,829号明細書、第4,462,943号明細書、第4,470,
973号明細書、第4,470,972号明細書、第4,350,704号明
細書、第4,256,761号明細書、第4,344,949号明細書、第
4,508,729号明細書、第4,512,924号明細書、第4,410,52
0号明細書および第4,374,847号明細書；並びに以下の外
国特許または公開特許出願に開示されたものである。

1982年10月６日公開の英国特許第2095682号明細書に、
Ｎ−置換−Ｎ−カルボキシアルキルカルボニルアミノカ
ルボキシアルキルグリシン誘導体が開示されており、そ
れはアンギオテンシン変換酵素阻害剤であるといわれ且
つ式 ［式中、（Ａ）R^bおよびR₉ ^bは、OH、１〜6Cアルコキ
シ、２〜6Cアルコニルオキシ、ジ−（１〜6Cアルキル）
アミノ−（１〜6C）アルコキシ、１〜6Cヒドロキシアル
コキシ、アシルアミノ−（１〜6C）アルコキシ、アシル
オキシ−（１〜6C）アルコキシ、アリールオキシ、アリ
ールオキシ−−（１〜6C）アルコキシ、NH₂、モノ−若
しくはジ−（１〜6Cアルキル）イミノ、ヒドロキシアミ
ノまたはアリール−（１〜6C）アルキルアミノであり； R₁ ^b〜R₅ ^b、R₇ ^bおよびR₈ ^bは、１〜20Cアルキル、２〜20C
アルコニル、２〜20Cアルキニル、アリール、７〜12Cを
有するアリール−（１〜6C）アルキルまたは７〜12Cを
有するヘテロサイクリル−（１〜6C）アルキルであり； R₆ ^bは、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、部分的
に飽和したシクロアルキル若しくはポリシクロアルキ
ル、３〜20Cを有するシクロアルキル−−（１〜6C）ア
ルキル、６〜10Cアリール、アリール−（１〜6C）アル
キル、アリール−（２〜6C）アルケニルまたはアリール
−（２〜6C）アルキニルであり；または R₂ ^bおよびR₃ ^bが、それらが結合しているＣ原子およびＮ
原子と一緒にまたはR₃ ^bおよびR₅ ^bが、それらが結合して
いるＮ原子およびＣ原子と一緒に、３〜5Cまたは２〜4C
およびＳ原子を有するＮ−ヘテロ環を形成し； アルキル、アルコニルおよびアルキニルはいずれも、場
合により、OH、１〜6Cアルコキシ、チオ（原文どお
り）、１〜6Cアルキルチオ、NH₂、モノ−若しくはジ−
（１〜6Cアルキル）アミノ、ハロゲンまたはNO₂で置換
され； 「シクロアルキル」基（ポリおよび部分的不飽和を含
む）はいずれも、場合により、ハロゲン、１〜6Cヒドロ
キシアルキル、１〜6Cアルコキシ、アミノ−（１〜6Cア
ルキル）アミノ、ジ−（１〜6Cアルキル）アミノ、SH、
１〜6Cアルキルチオ、NO₂でまたはCF₃置換され；そして アリール基は、場合により、OH、１〜6Cアルコキシ、NH
₂、モノ−若しくはジ−（１〜6Cアルキル）アミノ、S
H、１〜6Cアルキルチオ、１〜6Cヒドロキシアルキル、
１〜6Cアミノアルキル、１〜6Cチオアルキル、NO₂、ハ
ロゲン、CF₃、OCH₂O、ウレイドまたはグアニジノで置換
されているか；或いは、 （Ｂ）R^bおよびR₉ ^bは、Ｈまたは１〜6Cアルコキシであ
り； R₁ ^bおよびR₂ ^bは、Ｈ、１〜6Cアルキル、７〜12Cを有す
るアリール−（１〜６）アルキルまたは６〜12Cを有す
るヘテロサイクリル−（１〜6C）アルキルであり； R₃ ^b〜R₅ ^b、R₇ ^bおよびR₈ ^bは、Ｈまたは１〜6Cアルキルで
あり；R₆ ^bは、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、
部分的に飽和したシクロアルキル若しくはポリシクロア
ルキル、３〜20Cを有するシクロアルキル−（１〜6C）
アルキル、アリールまたはアリール−（１〜6C）アルキ
ルであり；そして アリールは６〜10Cを有し、場合により、１〜6Cアルキ
ル、２〜6Cアルコニル、２〜6Cアルキニル、OH、１〜6C
アルコキシ、NH₂、モノ−若しくはジ−（１〜6Cアルキ
ル）アミノ、SH、１〜6Cアルキルチオ、１〜6Cヒドロキ
シアルキル、１〜6Cアミノアルキル、１〜6Cチオアルキ
ル、NO₂、ハロゲン、CF₃、OCH₂O、ウレイドまたはグア
ニジノで置換されている］を有する。

1982年５月５日公開の欧州特許出願第0050800号明細書
に、アンギオテンシン変換酵素阻害剤であるといわれ且
つ式 （式中、R^cおよびR^6cは同じであるかまたは異なるもの
であり、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコニル
オキシ、ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシ
ルアミノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキ
シ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒ
ドロキシアミノ、アリール低級アルキルアミノまたは置
換アリールオキシ若しくは置換アリール低級アルコキシ
であり、但し、その置換基はメチル、ハロまたはメトキ
シであり； R^1cは、水素、１〜10個の炭素原子を有するアルキル、
置換低級アルキルであり、但し、その置換基は、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリール
オキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオ
キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキル
アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、置換アリール
アミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、低級
アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カル
ボキシ、カルバモイル、低級アルコキシカルボキシル、
アリール、置換アリール、アラルキルオキシ、置換アラ
ルキルオキシ、アラルキルチオまたは置換アラルキルチ
オであり、前記の置換したアリールオキシ基、ヘテロア
リールオキシ基、アリールアミノ基、アリールチオ基、
アリール基、アラルキルオキシ基、アラルキルチオ基の
アリール部分またはヘテロアリール部分は、ハロ、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミ
ノメチル、カルボキシル、シアノまたはスルファモイル
から選択される基で置換され； R^2cおよびR^7cは同じであるかまたは異なるものであり、
水素または低級アルキルであり； R^3cは、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、
アミノエチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニ
ル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシルアミ
ノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、ジメチルアミノ
低級アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル
低級アルキル、インドリル低級アルキルまたは低級アル
キルチオ低級アルキルであり； R^4cおよびR^5cは同じであるかまたは異なるものであり、
水素、低級アルキルまたはZ^cであるかまたはR^4cおよびR
^5cが一緒になって、Q^c、U^c、V^c、Y^c、D^cまたはE^cで表わ
される基を形成し、但し、 であり、式中、X^1cおよびX^2cは互いに独立して、Ｏ、Ｓ
またはCH₂であり、 R^8cおよびR^9cは互いに独立して、低級アルキル、低級ア
ルコニル、低級アルキニル、３〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは−
（CH₂)_n ^cAr^cであり、但し、n^cは０、１、２または３で
あり且つAr^cは非置換であるかまたは置換したフェニ
ル、フリル、チエニルまたはピリジルであり、前記の置
換したフェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジ
ル基は、C₁〜C₄アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロ、CF₃およびヒドロキシから独立して選択
される少なくとも１個の基で置換されているかまたは、
R^8cおよびR^9cが一緒になって橋W^cを形成し、そのW^cは、
X^1cおよびX^2cの少なくとも一方がメチレンである場合、
単結合またはメチレン橋若しくは置換メチレン橋であ
り、またはW^cはアルキレン橋かまたは２個若しくは３個
の炭素原子を有する置換アルキレン橋であり、前記の置
換メチレン橋または前記の置換アルキレン橋は、低級ア
ルキル基、アリール基およびアリール低級アルキル基か
ら選択される１個または２個の置換基を有し、そしてp^c
は０、１または２であり；但し、R^4cおよびR^5cの少なく
とも一方がZ^cであることを条件とし、R^4cがZ^cであり且
つp^cが０である場合、X^1cおよびX^2cは双方ともメチレン
でなければならないことを条件とし、そしてX^1cおよびX
^2cが双方ともメチレンである場合、R^8cおよびR^9cはアル
キレン橋W^cを形成しなければならないことを条件とし； Q^cは、 であり、式中、R^8c、R^9c、X^1cおよびX^2cは前記に定義の
通りであり、p^cは０、１または２であり、q^cは０、１ま
たは２であり、但し、p^cおよびq^cの合計は１、２または
３でなければならないことを条件とし、p^cが０である場
合、X^1cおよびX^2cはメチレンでなければならないことを
条件とし、そしてX^1cおよびX^2cがメチレンである場合、
R^8cおよびR^9cが一緒になって橋W^cを形成することを条件
とし、W^cは前記に定義の通りであり； V^cは、 であり、式中、R^8c、R^9c、X^1cおよびX^2cは前記に定義の
通りであり、p^cは０、１または２であり、そしてq^cは
０、１または２であり、但し、p^cおよびq^cの合計は１、
２または３であることを条件とし、X^1cおよびX^2cがCH₂
である場合、R^8cおよびR^9cが一緒になって橋W^cを形成す
ることを条件とし、W^cは前記に定義の通りであり； U^cは、 であり、式中、W^cは（X^1cおよびX^2cが酸素または硫黄で
ある場合、W^cがメチレン橋であってもよいことを除き）
前記に定義の通りであり、X^1cおよびX^2cは前記に定義の
通りであり、p^cは０、１または２であり、そしてq^cは
０、１または２であり、但し、p^cおよびq^cの合計は１ま
たは２であることを条件とし、そしてp^cが０である場
合、X^1cはCH₂でなければならないことを条件とし； Y^cは、 であり、式中、G^cは、酸素、硫黄またはCH₂であり、a^c
は２、３または４であり、そしてb^cは１、２、３、４ま
たは５であり、但し、a^cおよびb^cの合計は５、６または
７であることを条件とし、または G^cはCH₂であり、a^cは０、１、２または３であり、b^cは
０、１、２または３であり、但し、a^cおよびb^cの合計は
１、２または３であることを条件とし、R^1cがアラルキ
ルチオまたはアラルキルオキシで置換された低級アルキ
ルである場合にのみ、a^cおよびb^cの合計が１、２または
３であることができることを条件とし； D^cは、 であり、式中、F^cはＯまたはＳであり、j^cは０、１また
は２であり、そしてk^cは０、１または２であり、但し、
j^cおよびk^cの合計は１、２または３でなければならない
ことを条件とし、m^cは１、２または３であり且つt^cは
１、２または３であり、但し、m^cおよびt^cの合計は２、
３または４でなければならないことを条件とし； E^cは、 であり、式中、L^cはＯまたはＳであり、u^cは０、１また
は２であり、そしてv^cは０、１または２であり、但し、
u^cおよびv^cの合計は１または２でなければならないこと
を条件とし、h^cは１または２であり且つS^c１または２で
あり、但し、h^cおよびs^cの合計は２または３でなければ
ならないことを条件とする） を有するカルボキシアルキルジペプチド誘導体またはそ
れらの薬学的に許容し得る塩が開示されている。

1983年５月25日公開の欧州特許出願第0079522号明細書
に、アンギオテンシン変換酵素阻害剤であるといわれ且
つ式 ［式中、R^dおよびR^2dは、独立して、水素；低級アルキ
ル；アラルキル；またはアリールであり； R^1dは、水素；分枝状または直鎖のC₁〜₁₂アルキルおよ
びアルコニル；C₃〜C₉シクロアルキルおよびベンゾ縮合
アルキル；置換低級アルキル（但し、その置換基はハ
ロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、ア
ミノ、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ、アシル
アミノ、アリールアミノ、グアニジノ、メルカプト、低
級アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキ
サミドまたは低級アルコキシカルボニルである）；アリ
ール；置換アリール（但し、その置換基は低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロである）；アル低級アル
キル；アル低級アルケニル；ヘテロアル低級アルキル；
ヘテロアル低級アルケニル；置換アル低級アルキル、置
換アル低級アルケニル、置換ヘテロアル低級アルキルま
たは置換ヘテロアル低級アルケニル（但し、そのアリー
ル置換基およびヘテロアリール置換基は、ハロ、ジハ
ロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ、アミノ低級アルキル、アシルアミノ、モノ−若しく
はジ−低級アルキルアミノ、カルボキシル、ハロ低級ア
ルキル、ニトロ、シアノまたはスルホンアミドであり、
アル低級アルキルの低級アルキル部分はアミノ、アシル
アミノまたはヒドロキシルで置換されていてよい）であ
り； であり、但し、X^dおよびY^dは一緒になって、−CH₂−CH₂
−； R^4dは、水素；低級アルキル；アリール；置換アリール
であり； R^5dは、水素；低級アルキル；アリールまたは置換アリ
ールであり； n^dは、１〜３であり； W^dは、不在；−CH₂−；または であり； Z^dは、−（CH₂)_m ^dであり、但し、m^dは０〜２であり、そ
して同時にm^dは０ではないし且つW^dは不在ではないとい
うことを条件とし；そして R^6dは、水素、低級アルキル；ハロ；またはOR^4dであ
り； R^2dは、−（CH₂)_r ^d−B^d−（CH₂)_s ^d−NR^7dR^15dであり、
但し、r^dおよびs^dは独立して０〜３であり； B^dは、不在；−Ｏ−；−Ｓ−；または−NR^8dであり、但
し、 R^8dは、水素；低級アルキル；アルカノイル；またはア
ロイルであり；そして であり、但し、 R^9dは、低級アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロ
アリール；またはヘテロアル低級アルキルおよび、ヒド
ロキシ、低級アルコキシまたはハロで置換されたこれら
の基；カルボキシル；カルボキサミド；ニトロメチルで
あり； R^10dは、水素；低級アルキル；アリール；またはアミジ
ノであり； R^11dは、水素；低級アルキル；シアノ；アミジノ；アリ
ール；アロイル； −SO₂NH₂；またはSO₂R^13dであり； R^12dは、水素；低級アルキル；ハロ；アラルキル；アミ
ノ；シアノ；モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ；
またはOR^4dであり； R^13dは、水素；低級アルキル；またはアリールであり； R^15dは、水素；低級アルキル；アラルキル；またはアリ
ールであり； は、５個または６個の原子を有する塩基性ヘテロ環また
はそれらのベンゾ縮合類似体を含み、場合により、１〜
３個のＮ原子、酸素基、硫黄基、基Ｓ＝Ｏまたは基SO₂
を含み、場合により、それらはアミノ基、低級アルキル
アミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ
基またはアラルキル基で置換されており； R^3dは、C₃〜₈シクロアルキルおよびベンゾ縮合C₃〜₈シ
クロアルキル；ペルヒドロベンゾ縮合C₃〜₈シクロアル
キル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換
ヘテロアリールであり； R^14dは、水素または低級アルキル基である］ を有するＮ−カルボキシメチル（アミジノ）リシルプロ
リン化合物および薬学的に許容し得るそれらの塩が開示
されている。

1983年５月18日公開の欧州特許第79022号明細書に、Ｎ
−アミノアシル−アザビシクロオクタンカルボン酸誘導
体が開示されており、それは式 を有し、環の１位および５位の水素原子は互いにシスで
あり、３位のカルボキシ基は末端配向を有し； R^1eは、Ｈ、アリル、ビニルまたは、場合により保護さ
れた天然に存在するα−アミノ酸の側鎖であり； R^2eは、Ｈ、１〜6Cアルキル、２〜6Cアルコニルまたは
アリール（１〜4Cアルキル）であり； Y^eは、Ｈ若しくはOHであり且つZ^eはＨであるかまたはY^e
およびZ^eが一緒に酸素であり； X^eは、１〜6Cアルキル、２〜6Cアルコニル、５〜9Cシク
ロアルキル、（場合により、１〜３個の１〜4Cアルキル
若しくはアルコキシ、OH、ハロ、ニトロ、（場合によ
り、１個または２個の１〜4Cアルキルで置換された）ア
ミノまたはメチレンジオキシで置換された）６〜12Cア
リールまたはインドール−３−イルである。

1982年３月10日公開の欧州特許第46953号明細書に、ア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤であり且つ式 （式中、n^fは、０または１であり； は、ベンゼン環またはシクロヘキサン環であり； R₁ ^fおよびR₂ ^fはそれぞれ、１〜6Cアルキル、２〜6Cアル
コニル、５〜7Cシクロアルキル、５〜7Cシクロアルケニ
ル、７〜12Cシクロアルキルアルキル、場合により部分
的に水素化した６〜10Cアリール、７〜14Cアラルキルま
たは、１個若しくは２個のＳ若しくはＯおよび／または
１〜４個のＮ原子を有する５〜７員環単環式または８〜
10員環二環式のヘテロサイクリルであり；基R₁ ^fおよび
基R₂ ^fはいずれも、場合により置換され； R₃ ^fは、Ｈ、１〜6Cアルキル、２〜6Cアルコニルまたは
７〜14Cアラルキルである）を有するＮ−アミノアシル
−インドリンカルボン酸およびテトラヒドロイソキノリ
ンカルボン酸が開示されている。

下記の表IIに、本発明の組合せで用いるのに好ましいAC
E阻害剤を記載する。

本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、例え
ば、下記に記載した方法の１種類以上によって製造する
ことができる。下記に記載した縮合に関与しない反応性
基、例えば、カルボキシ等は、カップリング反応の前に
ペプチド化学の標準法によって保護され、引き続き脱保
護されて、所望の生成物を得ることができる。操作につ
いての下記の説明の式において、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、
R⁶およびR⁷は、式Ｉについて前記に定義した通りであ
り、適当なところに適当な保護を含む。

式IIを有する酸を、式IIIを有するアミンと縮合させる
ことができ、 式中、R¹〜R⁷、ｍおよびｎは式Ｉに対して定義した通り
である。この反応はペプチド化学から周知である。反応
は、縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（DEC）、ジ
シクロヘキシル−カルボジイミド（DCC）、アジ化ジフ
ェニルホスホリル（DPPA）またはN,N−ジスクシンイミ
ジルカーボネート存在下の不活性溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド中で行うことができる。前述したように、
反応性基は、カップリング反応が生じる前に保護される
が、化合物IIのカルボキシ基は、活性エステル、例え
ば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導される
もの、その混合無水物（クロロカルボン酸エステルから
誘導される）またはそのアジ化物の仲介によって活性化
されることができる。

前記の操作によって得られた式Ｉを有する化合物を、当
該技術分野で周知の方法によって式Ｉを有する別の化合
物に転移させることができることは明らかである。

この反応での出発化合物は既知の化合物でありおよび／
または既知の方法によって製造することができる。式II
を有する化合物は、例えば、式IVを有する二陰イオンを
求電子性試薬、例えば、式Ｖまたは式VIを有する化合物
によってアルキル化することによって製造することがで
き、 式中、R¹〜R⁴は、式Ｉに対して定義の通りであり且つＸ
はハロ、アルカンスルホネート（例えば、メタンスルホ
ネート）またはアレンスルホネート（例えば、ベンジル
またはトリルスルホネート）である。或いは、R²置換基
を式II（ａ）の化合物中に導入することができる。

上記のスキームにおいて、R¹〜R⁴は式Ｉに対して定義の
通りであり且つＸは上記に定義の通りであり、適当な塩
基は強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド
（LDA）、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびリ
チウムテトラメチルピペリジンである。これらの操作
は、THFなどの不活性溶媒中、−78℃〜室温の温度で行
うことができる。

上記の操作は、既知の方法で保護基を除去することによ
って行うことができる。保護されたカルボキシ基は、例
えば、−OR¹およびR⁷が、例えばアルコキシ（メトキ
シ、エトキシ、第三ブチルオキシ）、ニトロベンジルオ
キシまたはベンジルオキシである場合、加水分解または
水素添加によって脱保護される。加水分解は、（例え
ば、ハロゲン水素酸またはトリフルオロ酢酸を用いる）
酸性条件下でまたは塩基性条件下で行うことができる。
例えば、R⁷がベンジルオキシであり且つR¹がアルキルで
ある式Ｉのベンジルエステルの加水分解により、R¹がア
ルキルであり且つR⁷がヒドロキシである式Ｉを有する化
合物が生じ；R⁷がアルコキシであり且つR¹がベンジルで
ある化合物は、酸加水分解によってR¹が水素であり且つ
R⁷がアルコキシである式Ｉを有する化合物を生じ、引き
続き塩基性加水分解によって、R⁷がヒドロキシである化
合物を生じる。

本出願人は、本発明の新規の化合物が、心臓血管障害、
例えばうっ血性心不全、水腫、腎不全および様々な種類
の高血圧症、特に、容積膨脹高血圧症を治療するのに有
効であることを発見した。これらの新規の化合物は、内
因性ANFの抗高血圧作用およびナトリウム***増加作用
の大きさおよび持続期間の双方を増大させる。カルボキ
シアルキルカルボニルアミノ酸およびACE阻害剤を組合
せて投与することにより、カルボキシアルキルカルボニ
ルアミノ酸かまたはACE阻害剤が単独であるよりも大き
い抗高血圧作用が与えられる。したがって、式Ｉを有す
るカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸および内因性
ANFまたはACE阻害剤を組合せて投与することは、高血圧
症またはうっ血性心不全を治療するのに特に有用であ
る。

化合物の特徴に加えて、本発明は、それによって更に、
式Ｉのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を用いて
または式Ｉのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を
ANFまたはACE阻害剤と組合せて用いて心臓血管障害を治
療することに関し、その方法は、そのような治療を必要
とする哺乳動物に対して、高血圧症、うっ血性心不全、
水腫または腎不全を治療するのに有効な一定量のカルボ
キシアルキルカルボニルアミノ酸または一定量の組合せ
のカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびANFま
たはACE阻害剤を投与することを含む。薬剤または薬剤
の組合せは、例えば、経口または非経口投与用の薬学的
に許容し得る担体中で投与されるのが好ましい。薬剤の
組合せは、単一の組成物で一緒に投与してよいしまたは
組合せ療法の成分を別個に投与してもよい。成分を別個
に投与する場合、任意の好都合な剤形の組合せ、例え
ば、経口用カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸／経
口用ANF、経口用カルボキシアルキルカルボニルアミノ
酸／非経口用ACE阻害剤、非経口用カルボキシアルキル
カルボニルアミノ酸／経口用ANF、非経口用カルボキシ
アルキルカルボニルアミノ酸／非経口用ACE阻害剤を用
いることができる。

カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびANFの組
合せの成分を別個に投与する場合、カルボキシアルキル
カルボニルアミノ酸を最初に投与するのが好適である。

本発明は、更に、高血圧症、うっ血性心不全、水腫また
は腎不全を治療するのに用いるためのカルボキシアルキ
ルカルボニルアミノ酸を含む薬剤組成物、カルボキシア
ルキルカルボニルアミノ酸およびANF双方を含む薬剤組
成物並びにカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およ
びACE阻害剤双方を含む薬剤組成物に関する。

カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸の抗高血圧作用
は、下記の方法によって決定された。

体重100〜150gの雄のスプラーク・ドーリー（Spraque D
awley）ラットをエーテルで麻酔し、右の腎臓を除去し
た。DOCアセテート含有ペレット（酢酸デオキシコルチ
コステロン、DOCA、25mg/ペレット）３個を皮下に植え
込んだ。手術から回復した被験動物を普通のラット用食
物で飼育し且つ水道水の代わりに１％NaClおよび0.2％K
Clの液体を17〜30日間自由に摂取させた。この方法は、
結果として血圧の持続した上昇を引き起こし、ラットで
DOCA塩高血圧症を発症させるのに用いられてきた公表さ
れた方法［例えば、ブロック（Brock）ら、1982］を僅
かに改良した方法である。

実験当日に、被験動物を再度エーテルで麻酔し、その尾
動脈に血圧測定用のカニューレを挿入した。尾動脈カニ
ューレの開存性は、水中デキストロースを0.2ml/時の速
度で連続注入することによって維持された。被験動物を
拘束ケージに入れ、そこで意識を回復させた。血圧は、
ベックマン（Beckman）オシログラフ記録計に接続した
スタッタム（Statham）圧力変換器を用いて尾動脈カテ
ーテルから測定された。更に、心臓血管監視装置［ブク
スコ・エレクトロニクス・インコーポレーテッド（Buxc
o Electronics,Inc.）］およびディジタル型計算機を用
いて平均血圧を計算した。

最低1.5時間の平衡時間後に、被験動物に、賦形剤（メ
チルセルロース、以下MC）またはカルボキシアルキルカ
ルボニルアミノ酸を皮下投与し（1ml/kg）、そして血圧
をその後４時間監視した。

同様の方法を用いて、ACE阻害剤との組合せでのカルボ
キシアルキルカルボニルアミノ酸の作用を決定した。

ANFとの組合せでのカルボキシアルキルカルボニルアミ
ノ酸の抗高血圧作用は、下記の方法によって決定するこ
とができる。

雄の自発的高血圧症ラット（SHR）、16〜18週令、270〜
350gをエーテルで麻酔し、その腹部大動脈に、尾動脈を
介してカニューレを挿入する。次に、被験動物を固定装
置に入れて麻酔から回復させ（10分間未満内）、実験の
間中入れたままにする。圧力変換器［グールド（Goul
d）P23系］を介して、アナログ血圧シグナルをベックマ
ン612記録計で記録する。ブクスコディジタル型計算機
を用いて平均動脈圧を得る。動脈用カニューレの開存性
は、５％デキストロースを0.2ml/時で連続注入すること
で維持される。被験動物に90分間の平衡時間が与えられ
る。被験動物は、最初に、ANF、例えばアトリオペプチ
ンII（APII）またはAP28を30μg/kg静脈内に用いて試験
投与され、そして60分間の最後に、薬物賦形剤またはカ
ルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を皮下に処置され
る。第二のANF試験投与を15分後に投与し、そして血圧
をその後90分間監視する。

単独および組合せでのカルボキシアルキルカルボニルア
ミノ酸およびACE阻害剤のSHRでの抗高血圧作用は、下記
のように決定することができる。

被験動物を、前記に記載したように血圧測定用に調製す
る。安定化後、被験動物に、試験薬剤またはプラシーボ
を皮下にまたは経口によって投与し、そして血圧をその
後４時間監視する。

構造式Ｉを有する化合物は、更に、エンケファリナーゼ
と称される酵素の活性を阻害することが分かった。化合
物は、ラットおよびヒトの双方の線条体から誘導される
エンケファリナーゼＡの阻害に特に有用である。当業者
に周知のエンケファリナーゼＡ阻害についての試験方法
を用いるインビトロ試験において、構造式Ｉを有する選
択された化合物は前述の酵素の活性を阻害することが分
かった。したがって、本発明は、更に、哺乳動物でのエ
ンケファリナーゼの作用を阻害し、それによって、式Ｉ
の化合物による鎮痛作用を引き出す方法および式Ｉの化
合物を含む鎮痛性薬剤組成物に関する。

免疫抑制シクロスポリンに関係した腎毒素症の治療にお
いて心房性ナトリウム***増加性ペプチドを用いること
は、カパッソ（Capasso）ら、American Jonrnal of Hyp
ertension，３，（1990）,204〜210頁に報告された。本
発明の化合物は内因性ANFを増大させるので、それらを
単独で用いて腎毒素症を治療することができるしまたは
それらを内因性ANFと組合せて投与することができる。

本発明の組成物は、カルボキシアルキルカルボニルアミ
ノ酸またはカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およ
びANFまたはカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸お
よびACE阻害剤を哺乳動物に対する投与用の薬学的に許
容し得る担体との組合せで含む。種々の薬剤形態が、好
ましくは経口または非経口投与用に適当であるが、機械
的送出システム、例えば、経皮性剤形も考えられる。

高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎不全の治療用
の本発明の化合物または組合せの日用量は下記の通りで
あり、すなわち、カルボキシアルキルカルボニルアミノ
酸単独での典型的な投薬量は、１回でまたは分割量で投
与される一日当り１〜100mg/kg（哺乳動物体重）であ
り；カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびANF
の組合せでの典型的な投薬量は、１回でまたは分割量で
一日当りカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸１〜10
0mg/kg（哺乳動物体重）に、１回でまたは分割量で一日
当りANF0.001〜0.1mg/kg（哺乳動物体重）を加え；そし
てカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびACE阻
害剤の組合せでの典型的投薬量は、１回でまたは分割量
で一日当りカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸１〜
100mg/kg（哺乳動物体重）に、１回でまたは分割量で一
日当りACE阻害剤0.1〜30mg/kg（哺乳動物体重）を加え
る。投与される任意の成分または組合せの正確な用量は
担当の臨床医によって決定され、投与される化合物の効
力、患者の年齢、体重、症状および反応に依存する。

一般的には、高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎
不全を有するヒトを治療する場合、本発明の化合物また
は組合せを下記のような投与量範囲で患者に対して投与
することができ、すなわち、カルボキシアルキルカルボ
ニルアミノ酸単独での治療に対しては、一日に１〜４回
与えられる投与量当り約10〜約500mgで、全日用量約10
〜2000mg/日が与えられ；カルボキシアルキルカルボニ
ルアミノ酸およびANFの組合せでは、投与量当りカルボ
キシアルキルカルボニルアミノ酸約10〜約500mgが一日
に１〜４回与えられ且つANF約0.001〜約1mgが一日に１
〜６回与えられ（全日用量範囲はそれぞれ、10〜2000mg
/日および0.001〜6mg/日）；そしてカルボキシアルキル
カルボニルアミノ酸およびACE阻害剤の組合せでは、投
与量当りカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸約10〜
約500mgが一日に１〜４回与えられ且つACE阻害剤約５〜
約50mgが一日に１〜３回与えられる（全日用量範囲はそ
れぞれ、10〜2000mg/日および５〜150mg/日）。組合せ
の成分を別個に投与する場合、一日に与えられる各成分
の投与回数は必ずしも同じである必要はなく、例えば、
一つの成分の活性持続期間が一層大きい場合は、したが
ってあまり頻繁に投与する必要はない。

鎮痛作用を生じるためには、本発明の化合物を、約１〜
約100mg/kgの投与量範囲で投与する。投薬は３〜８時間
間隔で投与される。しかしながら、投薬の量および頻度
は、痛みの苛酷さ、患者の一般的な身体的症状、患者の
年齢および体重並びに熟練した臨床医によって認められ
る他の因子のような因子に依存する。

免疫抑制療法に関係した水腫、腎不全または腎毒素症の
治療に対して、本発明の化合物の投薬量範囲は、カルボ
キシアルキルカルボニルアミノ酸を単独でまたはANFと
組合せて用いることによる高血圧症の治療の場合と同一
である。

典型的な経口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤および懸濁剤がある。典型的な注
射用製剤としては、水剤および懸濁剤がある。

前記に記載した製剤で用いるための典型的な許容し得る
薬剤担体は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マ
ンニトールおよびソルビトール；デンプン、例えば、コ
ーンスターチ、タピオカデンプンおよび馬鈴薯デンプ
ン；セルロースおよび誘導体、例えば、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチ
ルセルロース；リン酸カルシウム、例えば、リン酸二カ
ルシウムおよびリン酸三カルシウム；硫酸ナトリウム；
硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリビニルア
ルコール；ステアリン酸；アルカリ土類金属ステアレー
ト、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリ
ン酸カルシウム；ステアリン酸；植物油、例えば、落花
生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン油；非
イオン性、陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤；
エチレングリコールポリマー；β−シクロデキストリ
ン；脂肪アルコールおよび加水分解セリアル加工穀物固
体；並びに他の無毒性の相溶性賦形剤、結合剤、崩壊
剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、着香剤およ
び薬物製剤に一般的に用いられる類似のものによって例
示される。

本発明は、活性成分を別個に投与することができる該成
分の組合せによる高血圧症の治療に関するので、本発明
は、更に、別個の薬剤組成物をキット形態で組合せるこ
とに関する。すなわち、２種類のキットが考えられ、そ
れぞれ、２種類の別個の単位、すなわち、一つのキット
にカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸薬剤組成物お
よびANF薬剤組成物、そして第二のキットにカルボキシ
アルキルカルボニルアミノ酸薬剤組成物およびACE阻害
剤薬剤組成物を組合せる。キット形態は、別個の成分を
異なる剤形（例えば、経口用および非経口用）で投与し
なければならない場合または異なる投与間隔で投与する
場合に特に好都合である。

以下は、式Ｉを有する化合物を製造するための方法の例
である。

製法１ Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−イソセリンエチルエステルpTSA
塩 1.N−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル−
（Ｓ）−イソセリンメチルエステル：炭酸セシウム（6.
2g）およびＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル−（Ｓ）−イソセリン（10g）をジメチルホルムアミ
ド（DMF）（50ml）中で１時間攪拌した後、ヨウ化メチ
ル（5.4g）を加える。得られた混合物を18時間攪拌し且
つ真空中で濃縮する。残留物をEtOAc/水、次にブライン
の間に分配する。乾燥した（MgSO₄）EtOAc溶液を真空中
に濃縮して、琥珀色油を生じる。この油を、EtOAc:ヘキ
サン（9:1）を溶離剤として用いるフラッシュシリカゲ
ル（1100ml）のカラムでクロマトグラフィーを行って、
琥珀色油、［α］²⁶ _D＝＋16.9°（MeOH）を生じる。

2.N−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル−Ｏ−
ベンジル−（Ｓ）−イソセリンメチルエステル：無水ジ
メトキシエタン（250ml）中の工程１からの生成物（7.4
5g）に対して、臭化ベンジル（9.3ml）および酸化銀
（9.3g）を加える。反応混合物を72時間攪拌した後、還
流化で３時間加熱する。冷却し、濾過し、そして真空中
で濃縮して油を生じる。この油を、EtOAc:ヘキサン2:18
（４リットル）;3:17（４リットル）;4:16（８リット
ル）;5:15（４リットル）;6:14（４リットル）、次にEt
OAcで溶離するフラッシュシリカゲル（1500ml）上での
クロマトグラフィーを行って、無色油、［α］²⁶ _D＝−3
4.6°（MeOH）を生じる。

3.無水EtOH（100ml）中の工程２からの生成物（1.2g）
に対して、pTSA・H₂O（1.3g）を加え、得られた混合物
を４時間加熱する。濃HCl（５滴）を加え、得られた混
合物を34時間加熱する。混合物を真空中で濃縮して淡褐
色固体、m.p.148〜52℃、［α］²⁶ _D＝−40.4°（MeOH）
を生じる。

実施例１ Ｎ−［１−（２（R,S）−カルボキシ−４−フェニルブ
チル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｌ）−メチオニ
ン 1.1−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルブ
チル）シクロペンタンカルボン酸：テトラヒドロフラン
（THF）（20ml）中、−60℃でのジイソプロピルアミン
（5.13g、50.9ミリモル）に対して、ｎ−BuLiヘキサン
溶液（2.5モルを20.3ml、50.9ミリモル）を加える。０
℃まで加温し、再度−60℃まで冷却し、そしてシクロペ
ンタンカルボン酸（2.89g、25.4ミリモル）を加える。
０℃まで2.5時間加温し、再度冷却し、そしてTHF（10m
l）中の２−（２−フェニルエチル）アクリル酸ｔ−ブ
チル（5.90g、25.4ミリモル）を加える。２時間後、０
℃まで加温し、5N−HClで急冷し、ヘキサンで抽出し、1
N−NaHCO₃で洗浄し、そして固体になるまで濃縮する。
ヘキサン−エーテル−HOAc60:40:1で溶離するシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーを行って油を得る。

2.N−［１−（２（R,S）−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−
（Ｓ）−メチオニンエチルエステル：工程１の生成物
（1.50g、4.33ミリモル）を、メチオニンエチルエステ
ル塩酸塩（0.92g、4.33ミリモル）、トリエチルアミン
（0.65g、6.5ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（HOBT）（0.66g、4.33ミリモル）および１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（DEC）（0.91g、4.8ミリモル）と、ジメチルホ
ルムアミド（DMF）25ml中で混合する。18時間攪拌し、E
tOAc−H₂O間に分配し、1N−NaHCO₃で洗浄し、そして濃
縮する。得られた残留物を、ヘキサン−エーテル1:1で
溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーを行って油が
得られ、［α］²⁶ _D＝−17.4°（EtOH）である。

3.N−［１−（２（R,S）−カルボキシ−４−フェニルブ
チル）シクロペンタンカルボニル］−Ｓ−メチオニンエ
チルエステル：工程２の生成物（1.0g、2.0ミリモル）
を、トリフルオロ酢酸（20ml）に加える。45分後に、濃
縮し且つEt₂O−H₂O間に分配する。乾燥させ且つ濃縮し
て油が得られ、［α］²⁶ _D＝−22.6°（EtOH）である。

4.EtOH（30ml）中の工程３からの生成物（0.30g、0.61
ミリモル）に対して、1.ON−NaOH（3.0ml）を加える。
２時間後に濃縮し、1.ON−HCl（3.0ml）を加え、そして
EtOAcで抽出する。乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物
が固体として得られ、［α］²⁶ _D＝−5.4°（EtOH）であ
る。

実施例２ Ｎ−［１−（２（R,S）−カルボキシ−４−フェニルブ
チル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリ
ン 1.N−（１−（２（R,S）−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−
（Ｓ）−イソセリンエチルエステル：実施例１の工程２
と同様の方法で、実施例１の工程１の生成物を、（Ｓ）
−イソセリンエチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩
と混合して、無色泡が得られる。

2.N−［１−（２（R,S）−カルボキシ−４−フェニルブ
チル）シクロペンタンカルボニル］−Ｓ−イソセリンエ
チルエステル：実施例１の工程３と同様の方法で、工程
１の生成物を処理して油が得られ、［α］²⁶ _D＝＋8.1°
（EtOH）である。

3.実施例１の工程４に記載したのと同様の方法で、工程
２の生成物を処理して標題化合物が得られ、［α］²⁶ _D
＝＋0.5°（EtOH）である。

実施例３ Ｎ−［１−（２（R,S）−カルボキシ）−３−（２−メ
トキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニ
ル］−（Ｓ）−メチオニン 1.N−［１−（２（R,S）−ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタ
ンカルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル:3
−（１−カルボキシシクロペンチル）−２−（２−メト
キシエトキシメチル）−プロパン酸ｔ−ブチルエステル
（1.50g、4.6ミリモル）を、（Ｓ）−メチオニンエチル
エステル塩酸塩（0.99g）、Ｎ−メチルモルホリン（1.0
ml）、HOBT（0.71g）およびDEC（1.08g）と、DMF（24m
l）中で混合する。混合物を18時間攪拌し、真空中で濃
縮し、そしてEtOAc/H₂O、続いて0.1N−HCl、飽和NaHCO₃
およびブラインの間に分配する。乾燥した（MgSO₄）EtO
Ac溶液を真空中で濃縮して淡琥珀色油を生じる。その油
をフラッシュシリカゲル（300ml）のカラムでクロマト
グラフィーを行い且つEtOAc:ヘキサン（1:4）で溶離し
て、無色の粘性油が得られ、［α］²⁶ _D＝−26.1°（MeO
H）である。

2.N−［１−（２（R,S）−カルボキシ）−３−（２−メ
トキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニ
ル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル： 工程１の生成物（0.g）を、トリフルオロ酢酸（5ml）、
チオアニソール（0.4ml）およびｍ−クレゾール（0.4m
l）と、CH₂Cl₂（15ml）中で混合する。５時間後、反応
混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、溶離剤と
してCH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH170/27/3を用いるシリカゲル分
取層プレート（10×1000μ）上でのクロマトグラフィー
を行って粘性油が得られ、［α］²⁶ _D＝−26.0°（MeO
H）である。

3.窒素雰囲気下で、工程２の生成物（0.42g、1.0ミリモ
ル）を無水EtOH（5ml）に溶解させ、1N−NaOH（2ml）を
加える。18時間後、混合物をEtOAc/0.1HCl（200ml/500m
l）、次に水の間に分配する。乾燥した（MgSO₄）EtOAc
を真空中で濃縮して、標題化合物が無色油として得ら
れ、［α］²⁶ _D＝−15.9°（MeOH）である。

実施例４ Ｎ−［１−（２（R,S）−カルボキシ）−３−（２−メ
トキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニ
ル］−β−アラニンベンジルエステル 1.N−［１−（２（R,S）−ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチ
ル−１−カルボニル］−β−アラニンベンジルエステ
ル：実施例３の工程１の方法において、メチオニンエス
テルの代わりにβ−アラニンベンジルエステルpTSA塩
（1.62g）を代用し、EtOAc:ヘキサン（6:14）でシリカ
ゲルを溶離して、無色油、M⁺491が得られる。

2.工程１の生成物（1.33g）を、CH₂Cl₂（15ml）中のト
リフルオロ酢酸（5ml）で処理する。1.5時間後、反応混
合物を真空中で濃縮し、残留物を、溶離剤としてCH₂Cl₂
/MeOH/NH₄OH170/27/3を用いるフラッシュシリカゲル上
および溶離剤としてCH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH170/27/3を用い
るシリカゲル分取層プレート（12×1000μ）上でのクロ
マトグラフィーを行って、標題化合物が粘性油として得
られる。

実施例５ Ｎ−［１−（２（R,S）−カルボキシ）−３−（２−メ
トキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニ
ル］−（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル 1.N−［１−（２（R,S）−ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタ
ンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリンベンジルエステ
ル：実施例３の工程１に記載したのと同様の方法で、メ
チオニン化合物の代わりに（Ｓ）−イソセリンベンジル
エステル塩酸塩を代用し且つEtOAc/ヘキサン（7:13）で
シリカゲルを溶離して、無色の油が得られ、［α］²⁶ _D
＝＋10.4°（MeOH）である。

2.工程１の生成物（1.04g）を、CH₂Cl₂（20ml）中のト
リフルオロ酢酸（20ml）で処理する。18時間後、反応混
合物を真空中で濃縮し、残留物を、溶離剤としてCH₂Cl₂
/MeOH/NH₄OH170/27/3を用いるシリカゲル分取層プレー
ト（12×1000μ）上でのクロマトグラフィーを行って、
標題化合物が粘性油として得られ、［α］²⁶ _D＝＋8.1°
（MeOH）である。

実施例６ Ｎ−［１−（２（R,S）−カルボキシ）−３−（２−メ
トキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニ
ル］−Ｏ−ベンジル−イソセリン 1.N−［１−（２（R,S）−ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタ
ンカルボニル］−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−イソセリンエ
チルエステル：実施例３の工程１の方法で、メチオニン
エステルの代わりにＯ−ベンジル−（Ｓ）−イソセリン
エチルエステルｐ−TSA塩（0.75g）を代用し且つEtOAc/
ヘキサン（1:3）でシリカゲルを溶離して、無色の油が
得られ、［α］²⁶ _D＝−21.7°（MeOH）である。

2.N−［１−（２（R,S）−カルボキシ−３−（２−メト
キシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］
−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−イソセリンエチルエステル：
工程１の生成物（0.60g）を、CH₂Cl₂（10ml）中のトリ
フルオロ酢酸（10ml）で処理する。0.5時間後、反応混
合物を真空中で濃縮して無色油を生じ、、［α］²⁶ _D＝
−23.8°（MeOH）である。

3.実施例３の工程３に記載したのと同様の方法で、メチ
オニンエステルの代わりに、前記の工程２からの生成物
（0.271g）を代用して標題化合物を粘性無色油を生じ、
［α］²⁶ _D＝−37.8°（MeOH）である。

下記の配合物は、本発明の組成物の若干の剤形を例示す
る。それぞれにおいて、「活性化合物」という用語は、
式Ｉを有する化合物、好ましくは、Ｎ−［１−（２−カ
ルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボ
ニル］−（Ｓ）−イソセリンのことである。しかしなが
ら、この化合物は、式Ｉを有する他の化合物の同等の有
効量で置き換えることができる。

薬物剤形例 製造方法 品目番号１および２を適当なミキサー中で10〜15分間混
合する。その混合物を品目番号３と一緒に造粒する。湿
った顆粒を、必要ならば荒目スクリーン（例えば、1/
4″、0.63cm）を介して微粉砕する。湿った顆粒を乾燥
させる。乾燥した顆粒を、必要ならば篩分けし、品目番
号４と混合し、そして10〜15分間混合する。品目番号５
を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を適当な錠剤成
形機で適当な寸法および重量に圧縮する。

製造方法 品目番号１、２および３を適当なブレンダー中で10〜15
分間混合する。品目番号４を加え且つ１〜３分間混合す
る。混合物を、適当なカプセル封入機で適当な二部分硬
質ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｃ 非経口用製剤成分 mg／バイアル mg／バイアル 活性化合物滅菌粉末 100 500 再構成するために、注射用滅菌水または注射用静菌水を
加える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＤ 38/22 38/55 Ｃ０７Ｃ 233/63 237/12 237/24 319/20 323/60 323/64 Ｃ０７Ｄ 207/325 209/14 209/18 217/26 307/68 307/79 333/38 (72)発明者 ハスランジャー，マーティン・エフ アメリカ合衆国ニュージャージー州07450, リッジウッド，ウエスト・グレン・アベニ ュー 53

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中、R¹は、Ｈ、（C₁−C₆）アルキル、アリール（C₁
   −C₆）アルキル、アリールまたはアリールオキシ（C₁−
   C₆）アルキルであり； R²は、（C₁−C₆）アルキル、（C₂−C₆）アルケニル、
   （C₂−C₆）アルキニル、（C₁−C₆）アルコキシまたは
   （C₁−C₆）アルキルチオであり、但し、そのアルキル部
   分は、ヒドロキシ、（C₁−C₆）アルコキシ、（C₁−C₆）
   アルコキシ（C₁−C₆）アルコキシ、（C₁−C₆）アルキル
   チオ、アリール、（C₁−C₆）アルコキシ（C₁−C₆）アル
   キルチオ、アリール（C₁−C₆）アルコキシおよびアリー
   ル（C₁−C₆）アルキルチオから成る群より独立して選択
   される０〜３個の置換基で置換され； R³およびR⁴はそれらが結合している炭素と一緒に、５員
   環、６員環または７員環の炭素環式環を形成し； R⁵は、Ｈ、（C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルコキシ
   （C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルキルチオ（C₁−
   C₆）アルキル、アリール、アリール（C₁−C₆）アルキ
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C₁−C₆）アルキ
   ル、アリール（（C₁−C₆）アルコキシ（C₁−C₆）アルキ
   ルまたはアリール（C₁−C₆）アルキルチオ（C₁−C₆）ア
   ルキルであり； R⁶は、Ｈ、ヒドロキシ、（C₁−C₆）アルコキシ、（C₁−
   C₆）アルキル、アリール（C₁−C₆）アルコキシ、（C₁−
   C₆）アルコキシ（C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルキ
   ルチオ（C₁−C₆）アルキル、アリール（C₁−C₆）アルコ
   キシ（C₁−C₆）アルキル、アリール（C₁−C₆）アルキル
   チオ（C₁−C₆）アルキル、アリールまたはヘテロアリー
   ルであり；但し、ｍが１であり、そしてｎが０である場
   合、R⁵およびR⁶が同時に水素となることはなく； R⁷は、ヒドロキシ、（C₁−C₆）アルコキシ、アリールオ
   キシ、アリール（C₁−C₆）アルコキシ、アミノ、（C₁−
   C₆）アルキルアミノまたはジ（C₁−C₆）アルキルアミノ
   であり； ｍは０または１であり； ｎは０、１、２または３であり； ここでアリールとは、フェニル、ナフチル、置換フェニ
   ルまたは置換ナフチルであり、この置換基は（C₁−C₆）
   アルキル、ヒドロキシ、（C₁−C₆）アルコキシ、ハロ、
   トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシおよびフェ
   ニルチオから成る群より選択される１〜３個の置換基で
   あり；ヘテロアリールとは、５〜10個の環員を有し、そ
   の１〜２個の環員が酸素、窒素および硫黄から成る群よ
   り独立して選択され、且つ１〜３個の炭素環員が、アリ
   ールについて前記に定義する置換基で置換されていてよ
   い単環式または縮合環二環式芳香族基を意味する）によ
   って表される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
2. 【請求項２】Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニ
   ルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｌ）−メチ
   オニン； Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シ
   クロペンタンカルボニル］−（Ｌ）−メチオニンエチル
   エステル； Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シ
   クロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン； Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シ
   クロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリンエチル
   エステル； Ｎ−［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエト
   キシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）
   −メチオニン； Ｎ−［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエト
   キシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）
   −メチオニンエチルエステル； Ｎ−［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエト
   キシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］−β−ア
   ラニンベンジルエステル； Ｎ−［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエト
   キシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）
   −イソセリンベンジルエステル； Ｎ−［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエト
   キシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］−Ｏ−ベ
   ンジル−（Ｓ）−イソセリンエチルエステル；または Ｎ−［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエト
   キシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］−Ｏ−ベ
   ンジル−（Ｓ）−イソセリン； である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】有効量の請求項１に記載の化合物を単独で
   かまたは心房性ナトリウム***増加性因子若しくはアン
   ギオテンシン変換酵素阻害剤との組合わせで薬学的に許
   容し得る担体中に含む、高血圧症、うっ血性心不全、水
   腫、腎不全、腎毒素症または痛みを治療するための薬剤
   組成物。