JPH075484B2 - 血液脳関門通過性医薬品組成物 - Google Patents
血液脳関門通過性医薬品組成物Info
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- JPH075484B2 JPH075484B2 JP4259485A JP4259485A JPH075484B2 JP H075484 B2 JPH075484 B2 JP H075484B2 JP 4259485 A JP4259485 A JP 4259485A JP 4259485 A JP4259485 A JP 4259485A JP H075484 B2 JPH075484 B2 JP H075484B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は高級不飽和脂肪酸類を用いた血液脳関門通過性
医薬品組成物に関する。
医薬品組成物に関する。
更に詳細には、本発明は混血動物脳由来の高級不飽和脂
肪酸類と薬物とからなる組成物であり血液脳関門のため
に脳に分布し難い薬物の脳への分布を増加する血液脳関
門通過性医薬品組成物に関する。
肪酸類と薬物とからなる組成物であり血液脳関門のため
に脳に分布し難い薬物の脳への分布を増加する血液脳関
門通過性医薬品組成物に関する。
＜従来技術＞ 温血動物の脳内の血管は特殊な構造を有しており、血液
内の成分あるいは血液内に吸収された薬物の脳組織内へ
の無秩序な分布を防いでいる。したがつて、この特殊な
構造、すなわち血液脳関門（blood brain barrier）は
脳の機能を正常に保つ役割を果たしているわけである。
内の成分あるいは血液内に吸収された薬物の脳組織内へ
の無秩序な分布を防いでいる。したがつて、この特殊な
構造、すなわち血液脳関門（blood brain barrier）は
脳の機能を正常に保つ役割を果たしているわけである。
しかし、脳内に疾患があり該患部に薬物を配送する必要
のない場合にはこの血液脳関門が大きな障壁となる。経
口，静注，筋注等の方法によつて投与された薬物は循環
血液内に取り込まれても、脳組織内へは移行せず投与さ
れた薬物の多くは無駄になつている。
のない場合にはこの血液脳関門が大きな障壁となる。経
口，静注，筋注等の方法によつて投与された薬物は循環
血液内に取り込まれても、脳組織内へは移行せず投与さ
れた薬物の多くは無駄になつている。
＜発明が解決しようとする問題点＞ したがつて、血液脳関門を通過して薬物を効率よく脳内
へ移行させる多くの方法が従来から試みられてきた。
へ移行させる多くの方法が従来から試みられてきた。
例えば、ラポポルト（S.I.Rapoport）らはマンニトール
等の高張液を薬物と同時に投与して浸透圧を変え血液脳
関門を開き、共存する薬物の脳内取り込みを促進させよ
うとしている（Federation Proceedings Vol.43.No.2
P214〜P219（1984））。しかし、この方法では浸透圧の
変化により血液脳関門細胞が変質し後遺症の発症するお
それがある。
等の高張液を薬物と同時に投与して浸透圧を変え血液脳
関門を開き、共存する薬物の脳内取り込みを促進させよ
うとしている（Federation Proceedings Vol.43.No.2
P214〜P219（1984））。しかし、この方法では浸透圧の
変化により血液脳関門細胞が変質し後遺症の発症するお
それがある。
特開昭57−146710号号報では血液脳関門透過性リポゾー
ム状マイクロカプセルによる薬物の脳内取り込み促進方
法が開示されている。しかし、この方法は調製法が複雑
であり再現性が十分でないという欠点を有している。
ム状マイクロカプセルによる薬物の脳内取り込み促進方
法が開示されている。しかし、この方法は調製法が複雑
であり再現性が十分でないという欠点を有している。
一般に薬物の血液、脳関門透過性は薬物の脂溶性と相関
しており脂溶性が高い程透過性も高いとされている。し
たがつて薬物を脂溶性の向上した誘導体に転換する方法
も数多く検討されている。しかし、脂溶性の向上した誘
導体は標的器官である脳への取り込みのみが選択的に促
進されるわけではなく肝臓，脾臓等への臓器にも多く分
布することになり、標的器官以外の器官ヘの分布による
副作用の軽減には役立たない。
しており脂溶性が高い程透過性も高いとされている。し
たがつて薬物を脂溶性の向上した誘導体に転換する方法
も数多く検討されている。しかし、脂溶性の向上した誘
導体は標的器官である脳への取り込みのみが選択的に促
進されるわけではなく肝臓，脾臓等への臓器にも多く分
布することになり、標的器官以外の器官ヘの分布による
副作用の軽減には役立たない。
したがつて調製法が容易であり脳への薬物の分布が選択
的であり、かつ後遺症等の副作用のない血液脳関門通過
性医薬品組成物の開発が望まれていた。
的であり、かつ後遺症等の副作用のない血液脳関門通過
性医薬品組成物の開発が望まれていた。
＜問題点を解決するための手段＞ 本発明者は薬物の担体として各種の脂質を鋭意研究した
結果、ある種の高級不飽和脂肪酸類、更に詳しくは温血
動物脳由来の高級不飽和脂肪酸類と薬物とからなる医薬
品組成物を混血動物に投与すると該薬物の脳への配送が
促進され投与後の血液脳関門機能は変化せず、更にその
調製法が容易であることを見出した。
結果、ある種の高級不飽和脂肪酸類、更に詳しくは温血
動物脳由来の高級不飽和脂肪酸類と薬物とからなる医薬
品組成物を混血動物に投与すると該薬物の脳への配送が
促進され投与後の血液脳関門機能は変化せず、更にその
調製法が容易であることを見出した。
温血動物の脳内には多くのリン脂質，糖脂質等の脂質が
あるがそれらを構成する脂肪酸組成については現在次第
に明らかになりつつある。すなわち該脂質類は微量でし
か存在せず不安定であるところから構造決定がなされる
には高度の分析方法の開発が必要であつた。現在までに
ドコサペンタエン酸，ドコサヘキサエン酸等が知られて
いる。しかし、これらの高級不飽和脂肪酸類の生理学的
作用についてはほとんど不明であり、いわんやこれらの
高級不飽和脂肪酸類を薬物の担体として利用する試みは
従来全く知られていない未知の技術であつた。
あるがそれらを構成する脂肪酸組成については現在次第
に明らかになりつつある。すなわち該脂質類は微量でし
か存在せず不安定であるところから構造決定がなされる
には高度の分析方法の開発が必要であつた。現在までに
ドコサペンタエン酸，ドコサヘキサエン酸等が知られて
いる。しかし、これらの高級不飽和脂肪酸類の生理学的
作用についてはほとんど不明であり、いわんやこれらの
高級不飽和脂肪酸類を薬物の担体として利用する試みは
従来全く知られていない未知の技術であつた。
本発明者らはこれらの高級不飽和脂肪酸類と薬物との組
成物を混血動物に投与すると薬物の脳への分布が従来の
方法と比較して促進されることを認めた。
成物を混血動物に投与すると薬物の脳への分布が従来の
方法と比較して促進されることを認めた。
従つて高級不飽和脂肪酸類と薬物とからなる医薬品組成
物より製剤化することにより該薬物の脳への分布が増加
する製剤が得られることを見出し本発明に到達したもの
である。
物より製剤化することにより該薬物の脳への分布が増加
する製剤が得られることを見出し本発明に到達したもの
である。
すなわち、本発明は高級不飽和脂肪酸類と薬物とからな
る血液脳関門通過性医薬品組成物である。
る血液脳関門通過性医薬品組成物である。
本発明で用いられる好ましい高級不飽和脂肪酸類は温血
動物の脳内にある脂質を構成する高級不飽和脂肪酸類と
同じ高級不飽和脂肪酸類であり、C18〜C26の高級不飽和
脂肪酸類が好ましく具体的には 4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸（C22H34O2）,4,7,1
0,13,16,19−ドコサヘキサエン酸（C22H32O2）,4,7,10,
13−ドコサテトラエン酸（C22H36O2）,7,10,13,16−ド
コサテトラエン酸（C22H36O2）,4,8,12,16−イコサテト
ラエン酸（C20H32O2）,5,8,11,14−イコサテトラエン酸
（C20H32O2）,5,8,11−イコサトリエン酸（C20H34O2）,
11,14−イコサジエン酸（C20H36O2）,15−テトラコセン
酸（C24H46O2）,2−ヒドロキシ−15−テトラコセン酸
（C24H46O3），（ヒドロキシネルボン酸） 等があげられる。
動物の脳内にある脂質を構成する高級不飽和脂肪酸類と
同じ高級不飽和脂肪酸類であり、C18〜C26の高級不飽和
脂肪酸類が好ましく具体的には 4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸（C22H34O2）,4,7,1
0,13,16,19−ドコサヘキサエン酸（C22H32O2）,4,7,10,
13−ドコサテトラエン酸（C22H36O2）,7,10,13,16−ド
コサテトラエン酸（C22H36O2）,4,8,12,16−イコサテト
ラエン酸（C20H32O2）,5,8,11,14−イコサテトラエン酸
（C20H32O2）,5,8,11−イコサトリエン酸（C20H34O2）,
11,14−イコサジエン酸（C20H36O2）,15−テトラコセン
酸（C24H46O2）,2−ヒドロキシ−15−テトラコセン酸
（C24H46O3），（ヒドロキシネルボン酸） 等があげられる。
これらの中でも 4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸， 4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸， 4,7,10,13−ドコサテトラエン酸， 7,10,13,16−ドコサテトラエン酸 が特に好ましい。
本発明で用いられる薬物は混血動物の脳へ多く供給され
ると有利である薬物であれば何れでもよい。それらの薬
物としては薬物の作用点が脳内にある薬物や、脳内疾患
部位に対する有効薬物等があげられるが更に具体的には
下記の薬物があげられよう。
ると有利である薬物であれば何れでもよい。それらの薬
物としては薬物の作用点が脳内にある薬物や、脳内疾患
部位に対する有効薬物等があげられるが更に具体的には
下記の薬物があげられよう。
催眠鎮静剤としては、プロムワレリル尿素，メタカロ
ン，グルテチミド，抱水クロラール，エスタゾラム，フ
ルラゼパム，トリアゾラム，ニトラゼパム，ニメタゼパ
ム，ハロキサゾラム，フルニトラゼパム，アモバルビタ
ーン，バルビタール，フエノバルビタール，フエノバル
ビタール，プロパリロナール，ヘキソバルビタール，ペ
ントバルビタール，エチナメート，セミコハク酸ブトク
タミド，パツシフローラエキス，ペルラピン，セコバル
ビタール等があげられる。
ン，グルテチミド，抱水クロラール，エスタゾラム，フ
ルラゼパム，トリアゾラム，ニトラゼパム，ニメタゼパ
ム，ハロキサゾラム，フルニトラゼパム，アモバルビタ
ーン，バルビタール，フエノバルビタール，フエノバル
ビタール，プロパリロナール，ヘキソバルビタール，ペ
ントバルビタール，エチナメート，セミコハク酸ブトク
タミド，パツシフローラエキス，ペルラピン，セコバル
ビタール等があげられる。
抗てんかん剤としては、アセチルフエネトライド，エチ
ルフエナセミド，エトトイン，フエニトイン，トリネタ
ジオン，ネタルビタール，ネホバルビタール，プリシド
ン，スルチアム，エトスクシミド，カルバパゼピン，ク
ロナゼパム，バルプロ酸等があげられる。
ルフエナセミド，エトトイン，フエニトイン，トリネタ
ジオン，ネタルビタール，ネホバルビタール，プリシド
ン，スルチアム，エトスクシミド，カルバパゼピン，ク
ロナゼパム，バルプロ酸等があげられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、アセトアミノフエン，フエナ
セチン，フルフエナム酸，メフエナム酸，ベンジダミ
ン，アスピリン，エテンザミド，サザピリン，サリチル
アミド，サリチル酸コリン，アンチピリン，イソピロピ
ルアンチピリン，オキシフエンブタゾン，クロフエゾ
ン，ケトフエニルブタゾン，スルピリン，ニフエナゾ
ン，フエニルブタゾン，ミグレニン，アルクロフエナツ
ク，イブプロフエン，エモルフアゾン，チアラミド，チ
ノリジン，レフエタミン，ペリソキサール，グラフエニ
ン，クリダナク，クロロブタノール，ケトプロフエン，
ジクロフエナク，ジフルニサル，スリンダグ，トリメチ
ンナトリウム，ナプロキセン，ピロキシカム，フエニル
アセチルグリシンジメチルアミド，フエノプロフエン，
フエンチアザク，フエンブフエン，プコローム，プラノ
プロフエン，フルルビプロフエン，フルルビプロフエ
ン，プロチジン酸，メチル酸ジメトテアジン，メチアジ
ン酸，メピリゾール，チアプロフエフ酸等があげられ
る。
セチン，フルフエナム酸，メフエナム酸，ベンジダミ
ン，アスピリン，エテンザミド，サザピリン，サリチル
アミド，サリチル酸コリン，アンチピリン，イソピロピ
ルアンチピリン，オキシフエンブタゾン，クロフエゾ
ン，ケトフエニルブタゾン，スルピリン，ニフエナゾ
ン，フエニルブタゾン，ミグレニン，アルクロフエナツ
ク，イブプロフエン，エモルフアゾン，チアラミド，チ
ノリジン，レフエタミン，ペリソキサール，グラフエニ
ン，クリダナク，クロロブタノール，ケトプロフエン，
ジクロフエナク，ジフルニサル，スリンダグ，トリメチ
ンナトリウム，ナプロキセン，ピロキシカム，フエニル
アセチルグリシンジメチルアミド，フエノプロフエン，
フエンチアザク，フエンブフエン，プコローム，プラノ
プロフエン，フルルビプロフエン，フルルビプロフエ
ン，プロチジン酸，メチル酸ジメトテアジン，メチアジ
ン酸，メピリゾール，チアプロフエフ酸等があげられ
る。
興奮覚醒剤としては、メタンフエタン，ストリキニー
ネ，ベメグリド等があげられる。
ネ，ベメグリド等があげられる。
鎮暈剤としては、ジメンヒドリナート，メクリジン，ジ
フエニドール，イソプレナリン，プロメタジン，チエチ
ルペラジン，ベタヒスチン等があげられる。
フエニドール，イソプレナリン，プロメタジン，チエチ
ルペラジン，ベタヒスチン等があげられる。
精神神経用剤としては、メプロバメート，クロルプロマ
ジン，スピクロマジン，チオリダジン，トリフルプロマ
ジン，フルフエナジン，チオプロペラジン，ペラジン，
ペルフエナジン，プロペリシアジン，ペルフエナジン，
トリフロペラジン，プロクロルペラジン，レボメプロマ
ジン，アルプラゾラム，クロルジアゼポキシド，オキサ
ゼパム，クロキサゾラム，クロルジアゼポキシド，ジア
ゼパム，フルジアゼパム，プロマゼパム，メキソゾラ
ム，メダゼパム，ロラゼパム，サフラジン，イミプラミ
ン，オピプラモール，カルピプラミン，クロカプラミ
ン，クロミプラミン，デシプラミン，ロフエプラミン，
カルピプラミン，トリミプラミン，アモキサピン，エチ
ゾラム，アミトリプチリン，クロルプロチキセン，ジベ
ンゼピン，ノルトリプチリン，ヒドロキシジン，ピパン
ペロン，ピプラドロール，フルペンチキソール，マプロ
チリン，ミアンセリン，メチルフエニデート，メリトラ
セン，モペロン，オキシペンチル，クロチアゼパム，ク
ロチアピン，クロルプロチキセン，スピペロン，スルピ
リド，チオチキセン，チミペロン，ハロペリドール，ピ
モジド，フエニルイソヒダントインゾテピン等があげら
れる。
ジン，スピクロマジン，チオリダジン，トリフルプロマ
ジン，フルフエナジン，チオプロペラジン，ペラジン，
ペルフエナジン，プロペリシアジン，ペルフエナジン，
トリフロペラジン，プロクロルペラジン，レボメプロマ
ジン，アルプラゾラム，クロルジアゼポキシド，オキサ
ゼパム，クロキサゾラム，クロルジアゼポキシド，ジア
ゼパム，フルジアゼパム，プロマゼパム，メキソゾラ
ム，メダゼパム，ロラゼパム，サフラジン，イミプラミ
ン，オピプラモール，カルピプラミン，クロカプラミ
ン，クロミプラミン，デシプラミン，ロフエプラミン，
カルピプラミン，トリミプラミン，アモキサピン，エチ
ゾラム，アミトリプチリン，クロルプロチキセン，ジベ
ンゼピン，ノルトリプチリン，ヒドロキシジン，ピパン
ペロン，ピプラドロール，フルペンチキソール，マプロ
チリン，ミアンセリン，メチルフエニデート，メリトラ
セン，モペロン，オキシペンチル，クロチアゼパム，ク
ロチアピン，クロルプロチキセン，スピペロン，スルピ
リド，チオチキセン，チミペロン，ハロペリドール，ピ
モジド，フエニルイソヒダントインゾテピン等があげら
れる。
中枢神経系用薬としては、γ−アミノ−β−ヒドロキシ
酪酸，ホパンテン酸，ホパンテン酸カルシウム等があげ
られる。
酪酸，ホパンテン酸，ホパンテン酸カルシウム等があげ
られる。
鎮けい剤としては、ピペタナート，臭化エチルピペタナ
ート，臭化メチルベナクチジウム，スコポラミン，臭化
ブチルスコポラミン，臭化ブトロピウム，臭化メチルア
トロピン，臭化メチルアニソトロピン,N−メチルスコポ
ラミン，ヨウ化チエモニウム，アトロピン，パパベリ
ン，アマンタジン，トリヘキシフエニジル，ビペリデ
ン，ピロヘプチン，プロフエナミン，マザチコール，ベ
ンズトロピン，レボドバ、アフロクアロン，エトミドリ
ン，エペリゾン，塩酸ジフエニルヒドロキシプロピオン
酸ジエチルアミノエチル，ジフエニルピペリジノブタノ
ール，トリペリゾン，メチキセン，臭化チメピジウム，
バクロフエン，フロプロピオン，ロートエキス，マグネ
ゾール，ピペリデン，レボドパ，臭化チメピジウム，ア
カミロフエニン等があげられる。
ート，臭化メチルベナクチジウム，スコポラミン，臭化
ブチルスコポラミン，臭化ブトロピウム，臭化メチルア
トロピン，臭化メチルアニソトロピン,N−メチルスコポ
ラミン，ヨウ化チエモニウム，アトロピン，パパベリ
ン，アマンタジン，トリヘキシフエニジル，ビペリデ
ン，ピロヘプチン，プロフエナミン，マザチコール，ベ
ンズトロピン，レボドバ、アフロクアロン，エトミドリ
ン，エペリゾン，塩酸ジフエニルヒドロキシプロピオン
酸ジエチルアミノエチル，ジフエニルピペリジノブタノ
ール，トリペリゾン，メチキセン，臭化チメピジウム，
バクロフエン，フロプロピオン，ロートエキス，マグネ
ゾール，ピペリデン，レボドパ，臭化チメピジウム，ア
カミロフエニン等があげられる。
血圧降下剤としては、ジヒドロエルゴトキシン，クロニ
ジン，メチルドパ，メブタメート等があげられる。
ジン，メチルドパ，メブタメート等があげられる。
血管収縮剤としては、エルゴタミン，ジヒドロエルゴタ
ミン，フエニレフリン，メトキサシン等があげられる。
ミン，フエニレフリン，メトキサシン等があげられる。
血管拡張剤としては、エフロキサート、エタフエノン，
オキシフエドリン，カルボメクロン，ジラゼプ，ジルチ
アゼム，トリメタジジン，ベラパミル，ジピリダモー
ル，硝酸イソソルビド，トラピジル，ニコランジル，ニ
トログリセリン，ニフエジピン，プレニラミン，モルシ
ドミン，イノシトールヘキサニコチネート，イソクスプ
リン，ナイリドリン，クエン酸ニカメタート，シクラン
デレート，シンナリジン，ニコチニツクアルコール，ヘ
プロニカート等があげられる。
オキシフエドリン，カルボメクロン，ジラゼプ，ジルチ
アゼム，トリメタジジン，ベラパミル，ジピリダモー
ル，硝酸イソソルビド，トラピジル，ニコランジル，ニ
トログリセリン，ニフエジピン，プレニラミン，モルシ
ドミン，イノシトールヘキサニコチネート，イソクスプ
リン，ナイリドリン，クエン酸ニカメタート，シクラン
デレート，シンナリジン，ニコチニツクアルコール，ヘ
プロニカート等があげられる。
循環器官用剤としては，ニカルジピン，ピリチオキシ
ン，メクロフエノキサート，ガンマーアミノ酪酸，イン
フエンプロジル，チトクロームC,ニコチン酸トコフエロ
ール，ピリジノールカルバメート，ピリチオキシン，ビ
ンポセチン，ペントキシフイリン，マレイン酸シネパジ
ド等があげられる。
ン，メクロフエノキサート，ガンマーアミノ酪酸，イン
フエンプロジル，チトクロームC,ニコチン酸トコフエロ
ール，ピリジノールカルバメート，ピリチオキシン，ビ
ンポセチン，ペントキシフイリン，マレイン酸シネパジ
ド等があげられる。
ホルモン剤としては、ヒト成長ホルモン，オキシトシ
ン，バソプレシン，インシユリン，ニユーロフイシン，
グルカゴン，モチリン，ガストリン，セルレイン，コレ
シストキニン，サブスタンスP,ニユーロテンシン，カル
シトニン等があげられる。
ン，バソプレシン，インシユリン，ニユーロフイシン，
グルカゴン，モチリン，ガストリン，セルレイン，コレ
シストキニン，サブスタンスP,ニユーロテンシン，カル
シトニン等があげられる。
抗悪性腫瘍剤としては、チオテパ，メルカプトプリン，
メトトレキサート，アセグラトン，プロカルバジン，カ
ルボコン，カルモフール，クエン酸タモキシフエン，ク
レスチン，シクロホスフアミドチオイノシン，デガフー
ル，トシル酸インプロスルフアン，ピポブロマン，ブス
ルフアン５−フルオロウラシル，ミトブロニトール，メ
ルフアラン，リン酸エストラムスチンナトリウム等があ
げられる。
メトトレキサート，アセグラトン，プロカルバジン，カ
ルボコン，カルモフール，クエン酸タモキシフエン，ク
レスチン，シクロホスフアミドチオイノシン，デガフー
ル，トシル酸インプロスルフアン，ピポブロマン，ブス
ルフアン５−フルオロウラシル，ミトブロニトール，メ
ルフアラン，リン酸エストラムスチンナトリウム等があ
げられる。
プロスタグランジン類としては、プロスタグランジン
D2，プロスタグランジンD2メチルエステル,7−チアプロ
スタグランジンE1類,6−チアプロスタグランジンE1類,5
−チアプロスタグランジンE1類,4−チアプロスタグラン
ジンE1類,7−フルオロプロスタグランジンI2類，イソカ
ルバサイクリン（９（０）−メタノ−△6(9α）−PG
I1）類,7−オキソプロスタグランジンE1類，カルバサイ
クリン（９（０）−メタノ−PGI1）類,6（９α）−イミ
ノープロスタグランジンI1類等があげられる。
D2，プロスタグランジンD2メチルエステル,7−チアプロ
スタグランジンE1類,6−チアプロスタグランジンE1類,5
−チアプロスタグランジンE1類,4−チアプロスタグラン
ジンE1類,7−フルオロプロスタグランジンI2類，イソカ
ルバサイクリン（９（０）−メタノ−△6(9α）−PG
I1）類,7−オキソプロスタグランジンE1類，カルバサイ
クリン（９（０）−メタノ−PGI1）類,6（９α）−イミ
ノープロスタグランジンI1類等があげられる。
かかる薬物と前記高級不飽和脂肪酸類とを混合して本発
明の組成物が得られるが薬物は高級不飽和脂肪酸類中に
溶解もしくは分散されるか、あるいは薬物を高級不飽和
脂肪酸類中に溶解もしくは分散せしめ、該高級不飽和脂
肪酸類を水中に均一に分散せしめることにより得られ
る。なかでも薄物を高級不飽和脂肪酸類中に溶解もしく
は分散せしめ、該高級不飽和脂肪酸類を水中に均一に微
粒子状に分散せしめたものがより好ましい。
明の組成物が得られるが薬物は高級不飽和脂肪酸類中に
溶解もしくは分散されるか、あるいは薬物を高級不飽和
脂肪酸類中に溶解もしくは分散せしめ、該高級不飽和脂
肪酸類を水中に均一に分散せしめることにより得られ
る。なかでも薄物を高級不飽和脂肪酸類中に溶解もしく
は分散せしめ、該高級不飽和脂肪酸類を水中に均一に微
粒子状に分散せしめたものがより好ましい。
薬物を高級不飽和脂肪酸類に溶解もしくは分散する場合
の薬物の含有量は薬物によつて異なるが一般的には100m
g〜0.1ng/mlの範囲である。
の薬物の含有量は薬物によつて異なるが一般的には100m
g〜0.1ng/mlの範囲である。
薬物を高級不飽和脂肪酸類中に溶解もしくは分散せし
め、該高級不飽和脂肪酸類を水中に均一に分散する場合
には薬物を高級不飽和脂肪酸類中に溶解もしくは分散せ
しめたものを水中に添加し適当なホモジナイザーにより
水中油型の分散液とすることにより行なわれる。上記の
如き本発明の組成物の製造工程においては、必要に応じ
て分散補助剤，安定化剤，防腐剤，等張化剤，抗酸化剤
等を添加することができる。
め、該高級不飽和脂肪酸類を水中に均一に分散する場合
には薬物を高級不飽和脂肪酸類中に溶解もしくは分散せ
しめたものを水中に添加し適当なホモジナイザーにより
水中油型の分散液とすることにより行なわれる。上記の
如き本発明の組成物の製造工程においては、必要に応じ
て分散補助剤，安定化剤，防腐剤，等張化剤，抗酸化剤
等を添加することができる。
分散補助剤としては、ホスフアチジルコリン，ホスフア
チジルエタノールアミン，ホスフアチジルイノシトー
ル，ホスフアチジルセリン，スフインゴミエリン等のリ
ン脂質；コール酸，デオキシコール酸，リトコール酸，
ケノデオキシコール酸，等の胆汁酸類及びその塩；ポリ
アルキレングリコール，ポリオキシアルキレン共重合
体，硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体，ヒマシ
油ポリオキシアルキレン誘導体等の非イオン性界面活性
剤類；アルブミン，ポリビニルピロリドン類等があげら
れる。
チジルエタノールアミン，ホスフアチジルイノシトー
ル，ホスフアチジルセリン，スフインゴミエリン等のリ
ン脂質；コール酸，デオキシコール酸，リトコール酸，
ケノデオキシコール酸，等の胆汁酸類及びその塩；ポリ
アルキレングリコール，ポリオキシアルキレン共重合
体，硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体，ヒマシ
油ポリオキシアルキレン誘導体等の非イオン性界面活性
剤類；アルブミン，ポリビニルピロリドン類等があげら
れる。
安定化剤としてはコレステロール，シトステロール，フ
コステロール，ホスフアチジン酸等があげられる。
コステロール，ホスフアチジン酸等があげられる。
防腐剤としてはパラベン類，ソルビン酸類等があげられ
る。
る。
等張化剤としてはグリセリン，ブドウ糖などがあげられ
る。
る。
抗酸化剤としてはアスコルビン酸，ブチルヒドロキシト
ルエン，ブチルヒドロキシアニソール，没食子酸プロピ
ル等があげられる。薬物を高級不飽和脂肪酸類中に溶解
もしくは分散せしめ、該高級不飽和脂肪酸類を水中に微
粒子状に分散する場合には、高級不飽和脂肪酸類と水と
の比率は95:5〜5:95（重量比）であり、より好ましくは
80:20〜20:80（重量比）である。薬物の含有量は薬物に
よつて異なるが通常100mg〜0.1ng/mlの範囲である。
ルエン，ブチルヒドロキシアニソール，没食子酸プロピ
ル等があげられる。薬物を高級不飽和脂肪酸類中に溶解
もしくは分散せしめ、該高級不飽和脂肪酸類を水中に微
粒子状に分散する場合には、高級不飽和脂肪酸類と水と
の比率は95:5〜5:95（重量比）であり、より好ましくは
80:20〜20:80（重量比）である。薬物の含有量は薬物に
よつて異なるが通常100mg〜0.1ng/mlの範囲である。
薬物を高級不飽和脂肪酸類中に溶解もしくは分散せし
め、該高級不飽和脂肪酸類を例えば分散補助剤等の他の
成分とともに水中に微粒子状に分散する場合には高級不
飽和脂肪酸類５〜80部，分散補助剤0.25〜30部，適当量
の水及び１部以下の安定化剤,1部以下の防腐剤,1部以下
の等張化剤,1部以下の抗酸化剤とともに全体を100部と
なす。薬物の含有量は薬物によつて異なるが通常100mg
〜0.1ng/mlの範囲である。
め、該高級不飽和脂肪酸類を例えば分散補助剤等の他の
成分とともに水中に微粒子状に分散する場合には高級不
飽和脂肪酸類５〜80部，分散補助剤0.25〜30部，適当量
の水及び１部以下の安定化剤,1部以下の防腐剤,1部以下
の等張化剤,1部以下の抗酸化剤とともに全体を100部と
なす。薬物の含有量は薬物によつて異なるが通常100mg
〜0.1ng/mlの範囲である。
本発明の組成物は溶液あるいは分散液の形態で投与され
るが、薬物を高級不飽和脂肪酸類に溶解もしくは分散せ
しめ、該高級不飽和脂肪酸類を水中に分散せしめて得ら
れる分散液の場合は水中油型であり油滴の粒子径は小さ
い方が好ましい。通常数10μ〜0.001μであり数μ〜0.0
1μ程度がより好ましい。これらの平均粒子径を有する
分散液は加圧噴射型ホモジナイザーあるいは超音波ホモ
ジナイザーなどで均質化処理することにより製造され
る。
るが、薬物を高級不飽和脂肪酸類に溶解もしくは分散せ
しめ、該高級不飽和脂肪酸類を水中に分散せしめて得ら
れる分散液の場合は水中油型であり油滴の粒子径は小さ
い方が好ましい。通常数10μ〜0.001μであり数μ〜0.0
1μ程度がより好ましい。これらの平均粒子径を有する
分散液は加圧噴射型ホモジナイザーあるいは超音波ホモ
ジナイザーなどで均質化処理することにより製造され
る。
本発明の組成物はそのままの状態で注射剤として非経口
で投与することが好ましく、特に静脈投与がより好まし
い。
で投与することが好ましく、特に静脈投与がより好まし
い。
＜発明の効果＞ 本発明の医薬品組成物によれば通常血液脳関門を通過し
にくい薬物を有効に脳内に配送することが可能となり、
脳腫瘍等の治療に有効であるばかりでなく精神神経用
剤，脳血流改善剤，脳代謝賦活剤等の効力増強，副作用
軽減等に有効であり新たな脳疾患治療用医薬品組成物を
提供するものとして本発明の意義は大きい。
にくい薬物を有効に脳内に配送することが可能となり、
脳腫瘍等の治療に有効であるばかりでなく精神神経用
剤，脳血流改善剤，脳代謝賦活剤等の効力増強，副作用
軽減等に有効であり新たな脳疾患治療用医薬品組成物を
提供するものとして本発明の意義は大きい。
＜実施例＞ 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明する。
実施例１ 4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸60部，フオスフアチ
ジルコリン２部，水38部及び〔Ｎ−メチル−3H〕−ジア
ゼパムをとり、ホモジナイザー（ポリトロンPT75TODS
型）で撹拌した後超音波ホモジナイザー（SMURT NR−2
0型）で乳化し均質な分散液を得た。〔Ｎ−メチル−
3H〕−ジアゼパム濃度は20μCi/mlであつた。
ジルコリン２部，水38部及び〔Ｎ−メチル−3H〕−ジア
ゼパムをとり、ホモジナイザー（ポリトロンPT75TODS
型）で撹拌した後超音波ホモジナイザー（SMURT NR−2
0型）で乳化し均質な分散液を得た。〔Ｎ−メチル−
3H〕−ジアゼパム濃度は20μCi/mlであつた。
上記の分散液をSDラット（雄性，体重約160g）の尾静脈
に0.5mlを注射し、注射５分後に脱血死させ、頭蓋部を
割り脳を取り出し、常法通りホモジネートして脳組織中
の放射能量を測定した。同時に肝臓についても同様に放
射能量を測定した。
に0.5mlを注射し、注射５分後に脱血死させ、頭蓋部を
割り脳を取り出し、常法通りホモジネートして脳組織中
の放射能量を測定した。同時に肝臓についても同様に放
射能量を測定した。
同時に4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸のかわりにオ
レイン酸を使用し、その他は実施例１と全く同様に製し
た対照例１及びジアゼパムの0.2％アラビアゴム懸濁液
（〔Ｎ−メチル−3H〕−ジアゼパム濃度＝20μCi/ml）
である対照例２についても同様に試験した。
レイン酸を使用し、その他は実施例１と全く同様に製し
た対照例１及びジアゼパムの0.2％アラビアゴム懸濁液
（〔Ｎ−メチル−3H〕−ジアゼパム濃度＝20μCi/ml）
である対照例２についても同様に試験した。
放射能量を脳単位グラム及び肝臓単位グラムあたりにつ
いて算出し実施例1,対照例１及び２の三者について比較
した結果を第１表に示す。
いて算出し実施例1,対照例１及び２の三者について比較
した結果を第１表に示す。
対照例１及び２に比し、4,7,10,13,16−ドコサペンタエ
ン酸を使用した実施例１のジアゼパム脳内濃度が著しく
上昇すること及び肝臓内濃度は脳程上昇しないことがわ
かる。
ン酸を使用した実施例１のジアゼパム脳内濃度が著しく
上昇すること及び肝臓内濃度は脳程上昇しないことがわ
かる。
実施例２ 実施例１の4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸のかわり
に4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸を用いて実施
例１と同様に均質な分散液を調製した。
に4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸を用いて実施
例１と同様に均質な分散液を調製した。
対照例３には4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸の
かわりにオレイン酸を用い、対照例４にはジアゼパムの
アラビアゴム懸濁液を用いた。何れも〔Ｎ−メチル−
3H〕−ジアゼパム濃度は20μCi/mlとなるように調製し
た。
かわりにオレイン酸を用い、対照例４にはジアゼパムの
アラビアゴム懸濁液を用いた。何れも〔Ｎ−メチル−
3H〕−ジアゼパム濃度は20μCi/mlとなるように調製し
た。
実施例１と同様にSDラットに静注し、５分後の脳内及び
肝臓内放射能量を測定して比較した。
肝臓内放射能量を測定して比較した。
対照例３及び４に比し、4,7,10,13,16,19−ドコサヘキ
サエン酸を使用した実施例２のジアゼパム脳内濃度が高
く、肝臓内濃度は脳程上昇していないことがわかる。
サエン酸を使用した実施例２のジアゼパム脳内濃度が高
く、肝臓内濃度は脳程上昇していないことがわかる。
実施例３ 4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸60部，フオスフアチ
ジルコリン２部，水38部及び５−フルオロ〔６−14C〕
ウラシルをとりホモジナイザー（ポリトロンPT75TODS
型）で撹拌した後超音波ホモジナイザー（SMURT NR−2
0型）で乳化し均質な分散液を得た。５−フルオロ〔６
−14C〕ウラシル濃度は20μCi/mlであつた。
ジルコリン２部，水38部及び５−フルオロ〔６−14C〕
ウラシルをとりホモジナイザー（ポリトロンPT75TODS
型）で撹拌した後超音波ホモジナイザー（SMURT NR−2
0型）で乳化し均質な分散液を得た。５−フルオロ〔６
−14C〕ウラシル濃度は20μCi/mlであつた。
上記の分散液をSDラット（雄性，体重約160g）の尾静脈
に0.5mlを注射し、注射５分後に脱血死させ、頭蓋部を
割り脳を取り出し常法通りホモジネートして脳組織中の
放射能量を測定した。同時に肝臓についても同様に放射
能量を測定した。
に0.5mlを注射し、注射５分後に脱血死させ、頭蓋部を
割り脳を取り出し常法通りホモジネートして脳組織中の
放射能量を測定した。同時に肝臓についても同様に放射
能量を測定した。
同時に4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸のかわりにオ
レイン酸を使用し、その他は実施例３と全く同様に製し
た対照例５及び５−フルオロウラシルの0.2％アラビア
ゴム懸濁液（５−フルオロフ〔６−14C〕ウラシル濃度
＝20μCi/ml）である対照例６についても同様に試験し
た。
レイン酸を使用し、その他は実施例３と全く同様に製し
た対照例５及び５−フルオロウラシルの0.2％アラビア
ゴム懸濁液（５−フルオロフ〔６−14C〕ウラシル濃度
＝20μCi/ml）である対照例６についても同様に試験し
た。
放射能量を脳単位グラム及び肝臓単位グラムあたりにつ
いて算出し実施例3,対照例５及び６の三者について比較
した結果を第３表に示す。
いて算出し実施例3,対照例５及び６の三者について比較
した結果を第３表に示す。
対照例５及び６に比し、4,7,10,13,16−ドコサペンタエ
ン酸を使用した実施例３の５−フルオロウラシル脳内濃
度が著しく上昇すること及び肝臓内濃度は脳程上昇しな
いことがわかる。
ン酸を使用した実施例３の５−フルオロウラシル脳内濃
度が著しく上昇すること及び肝臓内濃度は脳程上昇しな
いことがわかる。
実施例４ 実施例３の4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸のかわり
に4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸を用いて実施
例３と同様に均質な分散液を調製した。
に4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸を用いて実施
例３と同様に均質な分散液を調製した。
対照例７には4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸の
かわりにオレイン酸を用い、対照例８には５−フルオロ
ウラシルのアラビアゴム懸濁液を用いた。何れも５−フ
ルオロ〔６−14C〕ウラシル濃度は20μCi/mlとなるよう
に調製した。
かわりにオレイン酸を用い、対照例８には５−フルオロ
ウラシルのアラビアゴム懸濁液を用いた。何れも５−フ
ルオロ〔６−14C〕ウラシル濃度は20μCi/mlとなるよう
に調製した。
実施例３と同様にSDラットに静注し、５分後の脳内及び
肝臓内放射能量を測定して比較した。結果を第４表に示
す。
肝臓内放射能量を測定して比較した。結果を第４表に示
す。
対照例７及び８に比し、4,7,10,13,16,19−ドコサヘキ
サエン酸を使用した実施例４の５−フルオロウラシル脳
内濃度が高く、肝臓内濃度は脳程上昇していないことが
わかる。
サエン酸を使用した実施例４の５−フルオロウラシル脳
内濃度が高く、肝臓内濃度は脳程上昇していないことが
わかる。
実施例５ 4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸60部，フオスフアチ
ジルコリン２部，水38部及び〔3H〕−プロスタグランジ
ンD2メチルエステルをとりホモジナイザー（ポリトロン
PT75TODS型）で撹拌した後超音波ホモジナイザー（SMUR
T NR−20型）で乳化し均質な分散液を得た。〔3H〕−
プロスタグランジンD2メチルエステル濃度は20μCi/ml
であつた。
ジルコリン２部，水38部及び〔3H〕−プロスタグランジ
ンD2メチルエステルをとりホモジナイザー（ポリトロン
PT75TODS型）で撹拌した後超音波ホモジナイザー（SMUR
T NR−20型）で乳化し均質な分散液を得た。〔3H〕−
プロスタグランジンD2メチルエステル濃度は20μCi/ml
であつた。
上記の分散液をSDラット（雄性，体重約160g）の尾静脈
に0.5mlを注射し、注射５分後に脱血死させ、頭蓋部を
割り脳を取り出し常法通りホモジネートして脳組織中の
放射能量を測定した。同時に肝臓についても同様に放射
能量を測定した。
に0.5mlを注射し、注射５分後に脱血死させ、頭蓋部を
割り脳を取り出し常法通りホモジネートして脳組織中の
放射能量を測定した。同時に肝臓についても同様に放射
能量を測定した。
同時に4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸のかわりにオ
レイン酸を使用し、その他は実施例１と全く同様に製し
た対照例９及びプロスタグランジンD2メチルエステル0.
2％アラビアゴム懸濁液（〔3H〕−プロスタグランジンD
2メチルエステル濃度＝20μCi/ml）である対照例10につ
いても同様に試験した。
レイン酸を使用し、その他は実施例１と全く同様に製し
た対照例９及びプロスタグランジンD2メチルエステル0.
2％アラビアゴム懸濁液（〔3H〕−プロスタグランジンD
2メチルエステル濃度＝20μCi/ml）である対照例10につ
いても同様に試験した。
放射能量を脳単位グラム及び肝臓単位グラムあたりにつ
いて算出し実施例5,対照例９及び10の三者について比較
した結果を第５表に示す。
いて算出し実施例5,対照例９及び10の三者について比較
した結果を第５表に示す。
対照例９及び10に比し、4,7,10,13,16−ドコサペンタエ
ン酸を使用した実施例５のプロスタグランジンD2メチル
エステル脳内濃度が著しく上昇すること及び肝臓内濃度
は脳程上昇しないことがわかる。
ン酸を使用した実施例５のプロスタグランジンD2メチル
エステル脳内濃度が著しく上昇すること及び肝臓内濃度
は脳程上昇しないことがわかる。
実施例６ 実施例５の4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸のかわり
に4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸を用いて実施
例５と同様に均質な分散液を調製した。
に4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸を用いて実施
例５と同様に均質な分散液を調製した。
対照例11には4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸の
かわりにオレイン酸を用い、対照例12にはプロスタグラ
ンジンD2メチルエステルのアラビアゴム懸濁液を用い
た。何れも〔3H〕−プロスタグランジンD2メチルエステ
ル濃度は20μCi/mlとなるように調製した。
かわりにオレイン酸を用い、対照例12にはプロスタグラ
ンジンD2メチルエステルのアラビアゴム懸濁液を用い
た。何れも〔3H〕−プロスタグランジンD2メチルエステ
ル濃度は20μCi/mlとなるように調製した。
実施例５と同様にSDラットに静注し、５分後の脳内及び
肝臓内放射能量を測定して比較した。結果を第６表に示
す。
肝臓内放射能量を測定して比較した。結果を第６表に示
す。
対照例11及び12に比し、4,7,10,13,16,19−ドコサヘキ
サエン酸を使用した実施例６のプロスタグランジンD2メ
チルエステル脳内濃度が高く、肝臓内濃度は脳程上昇し
ていないことがわかる。
サエン酸を使用した実施例６のプロスタグランジンD2メ
チルエステル脳内濃度が高く、肝臓内濃度は脳程上昇し
ていないことがわかる。
実施例７ ニカルジピンを4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸に濃
度が100μg/mlとなるように溶解せしめて本発明の組成
物を得た。このものはそのままの形態で、注射剤として
用いられる。
度が100μg/mlとなるように溶解せしめて本発明の組成
物を得た。このものはそのままの形態で、注射剤として
用いられる。
Claims (8)
- 【請求項１】高級不飽和脂肪酸類と薬物とからなる血液
脳関門通過性医薬品組成物。 - 【請求項２】高級不飽和脂肪酸類が温血動物の脳脂質の
構成成分と同じ高級不飽和脂肪酸類である特許請求の範
囲第１項記載の血液脳関門通過性医薬品組成物。 - 【請求項３】高級不飽和脂肪酸類がC18〜C26の高級不飽
和脂肪酸類である特許請求の範囲第１項又は第２項記載
の血液脳関門通過性医薬品組成物。 - 【請求項４】高級不飽和脂肪酸類が、4,7,10,13,16−ド
コサペンタエン酸（C22H34O2）,4,7,10,13,16,19−ドコ
サヘキサエン酸（C22H32O2）,4,7,10,13−ドコサテトラ
エン酸（C22H36O2）,7,10,13,16−ドコサテトラエン酸
（C22H36O2）,4,8,12,16−イコサテトラエン酸（C20H32
O2）,5,8,11,14−イコサテトラエン酸（C20H32O2）,5,
8,11−イコサトリエン酸（C20H34O2）,11,14−イコサジ
エン酸（C20H36O2）,15−テトラコセン酸（C24H46O2）
及び２−ヒドロキシ−15−テトラコセン酸（C24H46O3）
からなる群から選ばれた一種あるいは二種以上である特
許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の血液
脳関門通過性医薬品組成物。 - 【請求項５】薬物が催眠鎮静剤，抗てんかん剤，解熱鎮
痛消炎剤，興奮覚醒剤，鎮暈剤，精神神経用剤，中枢神
経系用剤，鎮痙剤，血圧降下剤，血管収縮剤，血管拡張
剤，循環器用剤，ホルモン類，抗悪性腫瘍剤又はプロス
タグランジン類である特許請求の範囲第１項〜第４項の
いずれか１項記載の血液脳関門通過性医薬品組成物。 - 【請求項６】薬物が抗てんかん剤，精神神経用剤，循環
器用剤，抗悪性腫瘍剤，ホルモン類又はプロスタグラン
ジン類である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
１項記載の血液脳関門通過性医薬品組成物。 - 【請求項７】薬物が高級不飽和脂肪酸中に溶解もしくは
分散している特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか
１項記載の血液脳関門通過性医薬品組成物。 - 【請求項８】薬物が高級不飽和脂肪酸類中に溶解あるい
は分散しており該高級不飽和脂肪酸類が水中に均一に分
散している特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１
項記載の血液脳関門通過性医薬品組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4259485A JPH075484B2 (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | 血液脳関門通過性医薬品組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4259485A JPH075484B2 (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | 血液脳関門通過性医薬品組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61204136A JPS61204136A (ja) | 1986-09-10 |
| JPH075484B2 true JPH075484B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=12640386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4259485A Expired - Fee Related JPH075484B2 (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | 血液脳関門通過性医薬品組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075484B2 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994392A (en) | 1988-02-26 | 1999-11-30 | Neuromedica, Inc. | Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid |
| JPH0741421A (ja) * | 1993-05-28 | 1995-02-10 | Suntory Ltd | ロイコトリエンｂ４ （ｌｔｂ４ ）による医学的症状の予防及び改善剤 |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| AU723553C (en) | 1996-07-23 | 2005-04-14 | Nagase & Co., Ltd. | Process for preparing docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid |
| US6197764B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-03-06 | Protarga, Inc. | Clozapine compositions and uses thereof |
| US6225444B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-05-01 | Protarga, Inc. | Neuroprotective peptides and uses thereof |
| US6596766B1 (en) | 1999-03-04 | 2003-07-22 | Suntory Limited | Utilization of material containing docosapentaenoic acid |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| US7550286B2 (en) | 2004-11-04 | 2009-06-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Docosahexaenoic acid producing strains of Yarrowia lipolytica |
| BR112012012391A2 (pt) * | 2009-11-25 | 2020-10-20 | Cytometix, Inc. | análogos de ácido araquidônico e métodos para tratamento analgésico utilizando o mesmo |
-
1985
- 1985-03-06 JP JP4259485A patent/JPH075484B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61204136A (ja) | 1986-09-10 |
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