JPH0753707B2 - Substituted benzophenone oxime ether derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は，医薬品として優れた作用を有する新規な置換
ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体に関する。更に
詳細に述べれば，次の一般式 〔式中R¹およびR²は同一または相異なる水素原子，低級
アルコキシ基またはハロゲン原子を意味し,Xは式 （式中R³およびR⁴は同一または相異なる水素原子若しく
は低級アルキル基を意味する）で示される基，式 （式中環Ａは窒素，酸素を含んでよい）で示される基，
またはシアノ基を意味する。ｎは１〜３の整数を意味す
る。但し，R¹およびR²がいずれも水素原子で且つｎ＝２
の場合は除く。〕 で示される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
またはその薬学的に許容される酸付加塩；およびその製
造方法；ならびにそれを有効成分とする抗血小板・抗血
栓剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel substituted benzophenone oxime ether derivative having an excellent action as a medicine. More specifically, the general formula [Wherein R ¹ and R ² represent the same or different hydrogen atom, lower alkoxy group or halogen atom, and X represents (Wherein R ³ and R ⁴ represent the same or different hydrogen atoms or lower alkyl groups) (Wherein ring A may contain nitrogen and oxygen),
Or, it means a cyano group. n means an integer of 1 to 3. However, R ¹ and R ² are both hydrogen atoms and n = 2
Except for. ] It is related with the substituted benzophenone oxime ether derivative shown by these or its pharmaceutically acceptable acid addition salt; and its manufacturing method; and the antiplatelet and antithrombotic agent which makes it an active ingredient.

本発明化合物（Ｉ）の定義中，低級アルキル基とは，炭
素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基，例えば
メチル，エチル,n−プロピル，イソプロピル,n−ブチ
ル，イソブチル,1−メチルプロピル,tert−ブチル,n−
ペンチル，（−エチルプロピル，イソアミル,n−ヘキシ
ルなどのアルキル基を意味する。また低級アルコキシ基
とはこれらに基づく基を意味する。In the definition of the compound (I) of the present invention, the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1 -Methylpropyl, tert-butyl, n-
It means an alkyl group such as pentyl, (-ethylpropyl, isoamyl, n-hexyl, etc.) and a lower alkoxy group means a group based on these.

環Ａの例をあげれば，モルホリノ基，イミダゾイル基，
ピペラジル基，ピロリジル基，ピペリジル基などをあげ
ることができる。Examples of ring A include morpholino group, imidazoyl group,
Examples thereof include piperazyl group, pyrrolidyl group and piperidyl group.

本発明化合物（Ｉ）は，薬学的に許容される無機酸また
は有機酸と反応させて容易に酸付加塩とすることができ
る。かかるに無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ
化水素酸，硫酸などをまた有機酸としては，マレイン
酸，フマール酸，コハク酸，酢酸，マロン酸，クエン
酸，安息香酸，修酸，メタンスルホン酸などを例示する
ことができる。The compound (I) of the present invention can be easily converted to an acid addition salt by reacting with a pharmaceutically acceptable inorganic acid or organic acid. Thus, inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and the like, and organic acids include maleic acid, fumaric acid, succinic acid, acetic acid, malonic acid, citric acid, benzoic acid, oxalic acid. , Methanesulfonic acid, etc. can be exemplified.

本発明によって提供される置換ベンゾフェノンオキシム
エーテル化合物は，優れた血小板凝集抑制作用を有し，
この作用に基づく治療剤，すなわち，抗血小板剤，抗血
栓剤として有用である。具体的には、TIA（一過性脳虚
血発作），脳梗塞（血栓，塞栓）脳動脈硬化症などの脳
血管障害，血管手術および血液体外循環に伴う術後の血
栓と塞栓ならびに血流障害,Buerger病，閉塞性動脈硬化
症，末梢動脈硬化症,SLE,白ろう病などの慢性動脈閉塞
症，狭心症，心筋梗塞などの虚血性心疾患などの治療・
予防，更にはこれらの疾患の再発防止や予後の改善など
に有用である。The substituted benzophenone oxime ether compound provided by the present invention has an excellent inhibitory effect on platelet aggregation,
It is useful as a therapeutic agent based on this action, that is, an antiplatelet agent and an antithrombotic agent. Specifically, TIA (transient cerebral ischemic attack), cerebral infarction (thrombosis, embolism), cerebrovascular disease such as cerebral arteriosclerosis, postoperative thrombosis and embolism and blood flow associated with vascular surgery and extracorporeal blood circulation. Treatment of chronic ischemic heart disease such as disorders, Buerger's disease, arteriosclerosis obliterans, peripheral arteriosclerosis, SLE, white fistula, angina pectoris, myocardial infarction, etc.
It is useful for prevention, prevention of recurrence of these diseases, and improvement of prognosis.

本発明化合物（Ｉ）は，種々の方法によって製造するこ
とができるが，その中で通常用いられる方法の一例を示
せば次の如くである。The compound (I) of the present invention can be produced by various methods, and an example of the method usually used therein is as follows.

製造方法１ 図式で示せば次のとおりである。Manufacturing Method 1 The following is a schematic representation.

（式中R¹，R²,Xおよびｎは前記の意味を有し,Halはハロ
ゲン原子を意味する） すなわち，式（II）で表わされるベンゾフェノン化合物
に、ヒドロキシルアミンを反応させ，式（III）で表わ
されるベンゾフェノンオキシムを得（工程１），次いで
これに式（IV）で表わされるハライド体を縮合反応させ
目的物質である（Ｖ）を得る（工程２）。更に必要によ
りこれを常法により酸付加塩とする。 (Wherein R ¹ , R ² , X and n have the above-mentioned meanings and Hal means a halogen atom) That is, a benzophenone compound represented by the formula (II) is reacted with hydroxylamine to form a compound represented by the formula (III Benzophenone oxime represented by the formula (1) is obtained (step 1), and then a halide represented by the formula (IV) is subjected to a condensation reaction to obtain a target substance (V) (step 2). If necessary, this is converted to an acid addition salt by a conventional method.

工程１は，通常反応温度は約０〜200℃，好ましくは室
温〜100℃で，溶媒としては，例えばメタノール，エタ
ノール，プロパノール，ベンゼン，トルエン，水などを
用いることができる。In step 1, the reaction temperature is usually about 0 to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C., and the solvent can be, for example, methanol, ethanol, propanol, benzene, toluene, water or the like.

工程２は，通常反応温度約０〜100℃で，溶媒として
は，例えばジメチルホルムアミド（DMF），ジメチルス
ルホキシド（DMSO），メタノール，エタノール，プロパ
ノール，ベンゼン，トルエンなどを用いることができ
る。この際，水素化ナトリウム（NaH），トリエチルア
ミン，ジメチルアニリン，水酸化カリウム，メトキシナ
トリウム（NaOMe），エトキシナトリウム（NaOEt）、タ
ーシャリーブトキシカリウムなどの塩基の存在下で反応
をおこなうことにより好ましい結果を与える。In step 2, the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., and as the solvent, for example, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), methanol, ethanol, propanol, benzene, toluene and the like can be used. At this time, preferable results can be obtained by carrying out the reaction in the presence of a base such as sodium hydride (NaH), triethylamine, dimethylaniline, potassium hydroxide, sodium methoxy (NaOMe), sodium ethoxy (NaOEt), and potassium tert-butoxide. give.

次に本発明の代表的化合物につい列挙するが，その目的
とするところは，本発明の理解を容易にするためであっ
て、本発明の範囲がこれによって限定されることがない
ことはいうまでもない。なお，以下の記載はすべてフリ
ー体の形で記載する。Next, representative compounds of the present invention will be enumerated, but the purpose thereof is to facilitate understanding of the present invention, and it goes without saying that the scope of the present invention is not limited thereby. Nor. In addition, all the following descriptions are in free form.

4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）プロピ
ル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）プロピ
ル〕 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム ４−メトキシ−４′−エトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム ４−メトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム ４−クロル−４′−メトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジクロルベレゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）プロピル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）プロピル〕オキシム 次に本発明化合物の効果を詳細に説明するために薬理実
験例を掲げる。4,4'-dichlorobenzophenone, O- [2- (dimethylamino) ethyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone, O- [2- (dimethylamino) ethyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone , O- [2- (N-morpholino) ethyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone, O- [2- (N-pyrrolidino) ethyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone, O- [2- (N-piperidino) ethyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone, O- [2- (N-piperazino) ethyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone, O- [2- (N'-methyl- N-piperazino) ethyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone, O- [2- (N'-ethyl-N-piperazino) ethyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone, O -[3- (Dimethylamino) propyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone, O- [3- (diethylamino) propyl] 4,4'-dichlorobenzophenone, O- [3- (N-morpholino) propyl ] 4,4'-Dichlorobenzophenone, O- [3- (N-pyrrolidino) propyl] 4,4'-dichlorobenzophenone, O- [3- (N-piperidino) propyl] 4,4'-dichloro Benzophenone, O- [3- (N-piperazino) propyl] 4,4'-dichlorobenzophenone, O- [3- (N'-Methyl-N-piperazino) propyl] 4,4'-dichlorobenzophenone, O -[3- (N'-ethyl-N-piperazino) propyl] 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (dimethylamino) ethyl] oxime 4,4'-diethoxybenzopheno , O- [2- (diethylamino) ethyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (N-morpholino) ethyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (N -Pyrrolidino) ethyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (N-piperidino) ethyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (N-piperazino) ethyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (N'-methyl-N-piperazino) ethyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (N'-ethyl-N-piperazino] ) Ethyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (dimethylamino) propyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- Diethylamino) propyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (N-morpholino) propyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (N-pyrrolidino) propyl] oxime 4 , 4'-Diethoxybenzophenone, O- [2- (N-piperidino) propyl] oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- [2- (N-piperazino) propyl] oxime 4,4'-diethoxy Benzophenone, O- [2- (N'-methyl-N-piperazino) propyl] oxime 4,4'-Diethoxybenzophenone, O- [2- (N'-ethyl-N-piperazino) propyl] oxime 4,4 ′ -Dimethoxybenzophenone, O- [2- (dimethylamino) ethyl] oxime 4,4′-dimethoxybenzophenone, O- [2- ( Ethylamino) ethyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [2- (N-morpholino) ethyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [2- (N-pyrrolidino) ethyl] oxime 4, 4'-dimethoxybenzophenone, O- [2- (N-piperidino) ethyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [2- (N-piperazino) ethyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [2- (N'-methyl-N-piperazino) ethyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [2- (N'-ethyl-N-piperazino) ethyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [3- (dimethylamino) propyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [3- (diethylamino) Propyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [3- (N-morpholino) propyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [3- (N-pyrrolidino) propyl] oxime 4,4'- Dimethoxybenzophenone, O- [3- (N-piperidino) propyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [3- (N-piperazino) propyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [3- (N'-Methyl-N-piperazino) propyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- [3- (N'-ethyl-N-piperazino) propyl] oxime 4-methoxy-4'-ethoxybenzophenone, O -[2- (Dimethylamino) ethyl] oxime 4-methoxybenzophenone, O- [2- (dimethyla Mino) ethyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (dimethylamino) ethyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (diethylamino) ethyl] oxime 4,4'-difluoro Benzophenone, O- [2- (N-morpholino) ethyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (N-pyrrolidino) ethyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- ( N-piperidino) ethyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (N-piperazino) ethyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (N'-methyl-N-piperazino) ) Ethyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (N'-ethyl-N-piperazino) ethyl] o Sim 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (dimethylamino) propyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (diethylamino) propyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (N-morpholino) propyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (N-pyrrolidino) propyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (N-piperidino)] Propyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (N-piperazino) propyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (N'-methyl-N-piperazino) propyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- [2- (N'-ethyl-N-piperazino) propyl] o Shim 4-chloro-4'-methoxybenzophenone, O- [2- (N-piperidino) propyl] oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (cyanomethyl) oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- ( Cyanomethyl) oxime 4,4'-dichloroberezophenone, O- (cyanomethyl) oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O- (cyanomethyl) oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O-[(N-imidazoyl) ethyl ] Oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O-[(N-imidazoyl) propyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone, O-[(N-imidazoyl) ethyl] oxime 4,4'-dichlorobenzophenone , O-[(N-imidazoyl) propyl] oxime 4,4'-difluorobenzophene , O-[(N-imidazoyl) ethyl] oxime 4,4'-difluorobenzophenone, O-[(N-imidazoyl) propyl] oxime Next, in order to explain the effect of the compound of the present invention in detail, pharmacological experimental examples To raise.

実験例 1.血小板凝集抑制作用（in vitro） ヒト肘静脈から3.8％クエン酸ナトリウム溶液を1/10量
含有するように採血し、Packhamらの方法〔Packham,M.
A.et al,J.Exp.Med.126,171-189（1967）〕に準じて血
小板浮遊血漿（PRP……Platelet Rich Plasma）を調製
した。このヒトPRP0.2mlに，各種濃度の本発明化合物
（化合物Ａ〜Ｇ）溶液25μｌを加え,37℃で３分間イン
キュベートし，アラキドン酸，コラーゲン,ADPおよびPA
Fで血小板凝集を惹起せしめた。血小板凝集は，シェン
コ社製，あるいは二光バイオサイエンス社製のAggregom
etorを用い,Mustardらの方法〔Mustard,J.F.,et al,J.L
ab Clin.Med.64,548-559（1964）〕に準じて測定した。Experimental Example 1. Platelet aggregation inhibitory effect (in vitro) Blood was collected from human cubital vein so as to contain 1/10 volume of 3.8% sodium citrate solution, and the method of Packham et al. [Packham, M.
A. et al, J. Exp. Med. 126 , 171-189 (1967)] was used to prepare platelet floating plasma (PRP ... Platelet Rich Plasma). To 0.2 ml of this human PRP, 25 μl of a solution of the compound of the present invention (compounds A to G) of various concentrations was added, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 3 minutes to obtain arachidonic acid, collagen, ADP and PA.
F caused platelet aggregation. Platelet aggregation is performed by Schenko or Nikko Bioscience Aggregom
Using etor, the method of Mustard et al. [Mustard, JF, et al, JL
ab Clin. Med. 64 , 548-559 (1964)].

結果を表１に示す。The results are shown in Table 1.

なお，化合物Ａは後記実施例６の化合物，化合物Ｂは同
実施例５の化合物，化合物Ｃは同実施例４の化合物，化
合物Ｄは同実施例３の化合物，化合物Ｅは同実施例２の
化合物，化合物Ｆは同実施例１の化合物をそれぞれ意味
する。 Compound A is the compound of Example 6 below, compound B is the compound of Example 5 above, compound C is the compound of Example 4 below, compound D is the compound of Example 3 above, compound E is the compound of Example 2 below. The compound and the compound F mean the compound of Example 1, respectively.

2.血小板凝集抑制作用（ex vivo） モルモットに，本発明化合物の代表化合物である化合物
B,化合物D,化合物Ｅおよび化合物Ｆを経口投与し,2時間
後にエーテル麻酔下，腹部大動脈から採血し，コラーゲ
ン（３μg/ml），アラキドン酸（50μＭ）,ADP（１μ
Ｍ）による血小板凝集抑制作用を検討した。溶媒投与率
を求め,50％有効用量（ADP凝集の場合は20％有効用量）
を表２に示す。2. Platelet aggregation inhibitory activity (ex vivo) In guinea pigs, compounds that are representative compounds of the compound of the present invention
B, compound D, compound E and compound F were orally administered, and 2 hours later, blood was collected from the abdominal aorta under ether anesthesia, collagen (3 μg / ml), arachidonic acid (50 μM), ADP (1 μm
The inhibitory effect on platelet aggregation by M) was examined. Solvent dose rate calculated 50% effective dose (20% effective dose for ADP aggregation)
Is shown in Table 2.

3.急性毒性 本発明化合物の代表化合物（化合物Ａ〜Ｇ）について，
ラット（体重300〜400g Wistar系♂）を用いて急性毒性
試験をおこなったところ，LD₅₀はいずれも500ml/μｇ以
上であった。 3. Acute toxicity Regarding representative compounds (compounds A to G) of the compound of the present invention,
When an acute toxicity test was carried out using rats (Wistar system weight: 300 to 400 g), the LD ₅₀ was 500 ml / μg or more in all cases.

本発明化合物を，抗血小板剤，抗血栓剤として使用する
場合は，経口投与若しくは非経口投与（筋肉内，皮下，
静脈内等）により投与される。投与量は，疾患の相違，
症状の程度，年齢などにより異なり，特に限定されない
が成人の場合通常１日あたり約1mg〜1,000mg,好ましく
は約10mg〜500mg,更に好ましくは約20〜100mgである。When the compound of the present invention is used as an antiplatelet agent or an antithrombotic agent, oral administration or parenteral administration (intramuscular, subcutaneous,
It is administered intravenously). The dose depends on the disease
It varies depending on the degree of symptoms, age, etc., but is not particularly limited, but in the case of an adult, it is usually about 1 mg to 1,000 mg, preferably about 10 mg to 500 mg, more preferably about 20 to 100 mg per day.

本発明の化合物を製剤化するためには，製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル
剤，注射剤，坐薬等の剤型とする。In order to formulate the compound of the present invention, tablets, granules, powders, capsules, injections, suppositories and the like are formed into a dosage form by a conventional method in the technical field of preparation.

すなわち，経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤，更に必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色
剤，矯味矯臭剤などを加えた後，常法により錠剤，被覆
錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤などとする。That is, when preparing a solid preparation for oral administration, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added to the main drug, and then tablets or coatings are prepared by a conventional method. Tablets, granules, powders, capsules, etc.

賦形薬としては，例えば乳糖，コーンスターチ，白糖，
ブドウ糖，ソルビット，結晶セルロースなどが，結合剤
としては例えば，ポリビニルアルコール，ポリビニール
エーテル，エチルセルロース，メチルセルロース，アラ
ビアゴム，トラガント，ゼラチン，シェラック，ヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルスター
チ，ポリビニルピロリドンなどが，崩壊剤としては例え
ば，デンプン，寒天，ゼラチン末，結晶セルロース，炭
酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸カルシウ
ム，デキストリン，ペクチン等が，滑沢剤としては例え
ば，ステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレン
グリコール，シリカ，硬化植物油等が，着色剤としては
医薬品に添加することが許可されているものが，矯味矯
臭剤としては，ココア末，ハッカ脳，芳香酸，ハッカ
油，竜脳，桂皮末等が用いられる。これらの錠剤，顆粒
剤には糖衣，ゼラチン衣，その他必要により適宜コーテ
ィングすることはもちろんさしつかえない。Examples of excipients include lactose, corn starch, sucrose,
Glucose, sorbit, crystalline cellulose, etc., and as the binder, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone, etc. Examples thereof include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin and the like, and examples of lubricants include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hardening. Vegetable oils and the like are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, but as flavoring agents, cocoa powder, mentha brain, aromatic acid, peppermint oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. It is needed. Of course, these tablets and granules may be sugar-coated, gelatin-coated, or any other suitable coating if necessary.

注射剤を調製する場合には，主薬に必要によりpH調製
剤，緩衝剤，安定化剤，保存剤などを添加し，常法によ
り皮下，筋肉内，静脈内用注射剤とする。When preparing an injection, a pH adjusting agent, a buffering agent, a stabilizer, a preservative, etc. are added to the main drug as necessary, and a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection is prepared by a conventional method.

次に本発明の実施例を掲げるが，本発明がこれらのみに
限定されることがないことはいうまでもない。Next, examples of the present invention will be listed, but it goes without saying that the present invention is not limited to these.

実施例１ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムジメチルア
ミノエチルエーテル・塩酸塩 ｛（4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔２−（ジ
メチルアミノ）エチル〕オキシム｝ （１）4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムの合
成 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン242g（１モル）を2,0
00mlのエタノールに懸濁させ，これに塩酸ヒドロキシル
アミン210g（３モル）,10N-NaOH水溶液300ml（３モル）
を加え，加熱還流させる。２〜３時間後エタノールを減
圧溜去させ，次いで食塩水を加えクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層は，水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
し，クロロホルムを溜去後，残渣をエタノールにより再
結晶させると無色針結晶の標題化合物240gが得られる。Example 1 4,4′-dimethoxybenzophenone oxime dimethylaminoethyl ether / hydrochloride {(4,4′-dimethoxybenzophenone, 0- [2- (dimethylamino) ethyl] oxime} (1) 4,4′-dimethoxy Synthesis of benzophenone oxime 242 g (1 mol) of 4,4'-dimethoxybenzophenone was added to 2,0
Suspend in 00 ml of ethanol, and add 210 g (3 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 300 ml (3 mol) of 10N-NaOH aqueous solution.
And heat to reflux. After 2-3 hours, ethanol is distilled off under reduced pressure, then saline is added and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, the chloroform is distilled off, and the residue is recrystallized from ethanol to obtain 240 g of the title compound as colorless needle crystals.

融点（℃）:131〜132 NMR(CDCl₃)δ:9.60（ｂ−s,1H）,7.50（m,8H）,3.83
（s,3H）,3.80（s,3H） （２）4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムジメ
チルアミノエチルエーテルの合成 （１）で得られた4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオ
キシム308g（1.2モル）を1,500mlの無水ジメチルホルム
アミドに溶解させ，氷冷下これに58g（1.32モル）の55
％水素化ナトリウムを少しずつ加える。Melting point (° C): 131-132 NMR (CDCl ₃ ) δ: 9.60 (bs, 1H), 7.50 (m, 8H), 3.83
(S, 3H), 3.80 (s, 3H) (2) Synthesis of 4,4'-dimethoxybenzophenone oxime dimethylaminoethyl ether 308g (1.2 mol) of 4,4'-dimethoxybenzophenone oxime obtained in (1) Dissolve it in 1,500 ml of anhydrous dimethylformamide and add 58g (1.32mol) of 55 under ice cooling.
% Sodium hydride is added in small portions.

水素の発生が終了した後，これに155g（1.44モル）のジ
メチルアミノエチルクロライドを加え，室温下撹拌す
る。４〜５時間後，反応液を氷にあけ，酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層は食塩水で洗浄した後溜去する。
残渣を10％塩酸に溶解させ,n−ヘキサン−酢酸エチル
（1:1）で洗浄した後,NaOH水溶液で塩基性にし，酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層は，食塩水で洗浄した
後，硫酸マグネシウム乾燥後溜去すると,340gの目的物
質4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムジメチル
アミノエチルが得られる。After the generation of hydrogen is completed, 155 g (1.44 mol) of dimethylaminoethyl chloride is added, and the mixture is stirred at room temperature. After 4 to 5 hours, the reaction solution is poured into ice and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with brine and then evaporated.
The residue is dissolved in 10% hydrochloric acid, washed with n-hexane-ethyl acetate (1: 1), made basic with aqueous NaOH solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with brine, dried over magnesium sulfate, and then distilled off to obtain 340 g of the objective substance 4,4'-dimethoxybenzophenone oxime dimethylaminoethyl.

上記の方法で得られた4,4′−ジメトキシベンゾフェノ
ンオキシムジメチルアミノエチルエーテルを,2,000mlの
酢酸エチルに溶解させ，氷冷下塩酸ガスの酢酸エチル溶
液を1.2〜1.3当量加え,30分間撹拌する。減圧下酢酸エ
チルを溜去し，エタノールより再結晶すると,330gの無
色針状晶の,4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシム
ジメチルアミノエチルエーテル・塩酸塩が得られる。Dissolve 4,4'-dimethoxybenzophenone oxime dimethylaminoethyl ether obtained by the above method in 2,000 ml of ethyl acetate, add 1.2 to 1.3 equivalents of ethyl acetate solution of hydrochloric acid gas under ice cooling, and stir for 30 minutes. . After distilling off ethyl acetate under reduced pressure and recrystallizing from ethanol, 330 g of colorless needle crystals of 4,4'-dimethoxybenzophenone oxime dimethylaminoethyl ether hydrochloride are obtained.

融点（℃）:181〜183 実施例２〜６ 実施例１と同様な方法により以下の実施例２〜６の化合
物を合成した。Melting point (° C.): 181-183 Examples 2-6 By the same method as in Example 1, the following compounds of Examples 2-6 were synthesized.

実施例２ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔２−（Ｎ−モ
ルフォリノ）エチル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:119〜122 実施例３ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:134〜136 実施例４ 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン,0−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:160〜163 実施例５ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:126〜127 実施例６ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−（シアノメチ
ル）オキシム 融点（℃）:126〜127Example 2 4,4'-dimethoxybenzophenone, 0- [2- (N-morpholino) ethyl] oxime / hydrochloride Melting point (° C): 119-122 Example 3 4,4'-dimethoxybenzophenone, 0- [3 -(Dimethylamino) propyl] oxime / hydrochloride melting point (° C): 134 to 136 Example 4 4,4'-difluorobenzophenone, 0- [2- (dimethylamino) ethyl] oxime / hydrochloride melting point (° C): 160 to 163 Example 5 4,4'-dimethoxybenzophenone, 0- [2- (dimethylamino) ethyl] oxime / hydrochloride Melting point (° C): 126 to 127 Example 6 4,4'-dimethoxybenzophenone, 0- (Cyanomethyl) oxime Melting point (° C): 126-127

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 田中 倫子 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page Examiner Rinko Tanaka

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 〔式中R¹およびR²は，同一または相異なる水素原子，低
級アルコキシ基，またはハロゲン原子を意味し,Xは式 （式中R³およびR⁴は同一または相異なる水素原子若しく
は低級アルキル基を意味する）で示される基，式 （式中環Ａは窒素，酸素，を含んでもよい）で示される
基，またはシアノ基を意味する。ｎは１〜３の整数を意
味する。但し，R¹およびR²がいずれも水素原子で且つｎ
＝２の場合は除く〕 で示される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
またはその薬学的に許容される酸付加塩。1. A general formula [Wherein R ¹ and R ² represent the same or different hydrogen atom, lower alkoxy group, or halogen atom, and X represents the formula (Wherein R ³ and R ⁴ represent the same or different hydrogen atoms or lower alkyl groups) (In the formula, ring A may contain nitrogen and oxygen) or a cyano group. n means an integer of 1 to 3. However, R ¹ and R ² are both hydrogen atoms and n
= Except when 2], a substituted benzophenone oxime ether derivative represented by: or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 【請求項２】R¹，R²のいずれもが低級アルコキシ基であ
る特許請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノンオキ
シムエーテル誘導体またはその薬学的に許容される酸付
加塩。2. A substituted benzophenone oxime ether derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim ¹ , wherein both R ¹ and R ² are lower alkoxy groups. 【請求項３】R¹，R²のいずれもがメトキシ基である特許
請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノンオキシムエ
ーテル誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。3. The substituted benzophenone oxime ether derivative or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim ¹ , wherein both R ¹ and R ² are methoxy groups. 【請求項４】R¹，R²のいずれもがハロゲンである特許請
求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノンオキシムエー
テル誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。4. A substituted benzophenone oxime ether derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim ¹ , wherein both R ¹ and R ² are halogen. 【請求項５】Ｘが式 （式中R¹およびR²は前記の意味を有する）で示される基
である特許請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノン
オキシムエーテル誘導体またはその薬学的に許容される
酸付加塩。5. X is an expression The substituted benzophenone oxime ether derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 1, which is a group represented by the formula (wherein R ¹ and R ² have the above meanings). 【請求項６】一般式 （式中R¹およびR²は同一または相異なる水素原子，低級
アルコキシ基，またはハロゲン原子を意味する） で表わされる化合物に，一般式 Hal-(CH₂)n-X 〔式中Ｘは式 （式中R³およびR⁴は同一または相異なる水素原子若しく
は低級アルキル基を意味する）で示される基，式 （式中環Ａは窒素，酸素を含んでもよい）で示される基
またはシアノ基を意味し,nは１〜３の整数を意味する。
Halはハロゲン原子を意味する。〕 で表わされるハロゲン体とを縮合反応せしめ、 一般式 （式中R¹，R²,Xおよびｎは前記の意味を有する。但し，
R¹およびR²がいずれも水素原子で且つｎ＝２の場合は除
く。） で示される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
を得，必要により得られた置換ベンゾフェノンオキシム
エーテル誘導体を造塩反応に付することを特徴とする前
記置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体またはそ
の薬学的に許容できる酸付加塩の製造方法。6. A general formula (Wherein R ¹ and R ² represent the same or different hydrogen atom, lower alkoxy group, or halogen atom), and the compound represented by the general formula Hal- (CH ₂ ) nX (Wherein R ³ and R ⁴ represent the same or different hydrogen atoms or lower alkyl groups) (Wherein ring A may contain nitrogen or oxygen) or a cyano group, and n means an integer of 1 to 3.
Hal means a halogen atom. ] The halogenated compound represented by (In the formula, R ¹ , R ² , X and n have the above-mentioned meanings.
Except when both R ¹ and R ² are hydrogen atoms and n = 2. ] The substituted benzophenone oxime ether derivative represented by the formula (1) and the optionally substituted substituted benzophenone oxime ether derivative are subjected to a salt forming reaction, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Manufacturing method. 【請求項７】一般式 〔式中R¹およびR²は，同一または相異なる水素原子，低
級アルコキシ基，またはハロゲン原子を意味し,Xは式 （式中R³およびR⁴は同一または相異なる水素原子若しく
は低級アルキル基を意味する）で示される基，式 （式中環Ａは窒素，酸素を含んでもよい）で示される
基，またはシアノ基を意味する。ｎは１〜３の整数を意
味する。但し，R¹およびR²がいずれも水素原子で且つｎ
＝２の場合は除く。〕 で示される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
またはその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分とす
る抗血小板・抗血栓剤。7. General formula [Wherein R ¹ and R ² represent the same or different hydrogen atom, lower alkoxy group, or halogen atom, and X represents the formula (Wherein R ³ and R ⁴ represent the same or different hydrogen atoms or lower alkyl groups) (In the formula, ring A may contain nitrogen or oxygen) or a cyano group. n means an integer of 1 to 3. However, R ¹ and R ² are both hydrogen atoms and n
Excluding when = 2. ] An antiplatelet / antithrombotic agent comprising a substituted benzophenone oxime ether derivative represented by or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.