JPH07103082B2 - Substituted benzophenone oxime ether derivative - Google Patents
Substituted benzophenone oxime ether derivativeInfo
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- JPH07103082B2 JPH07103082B2 JP61065963A JP6596386A JPH07103082B2 JP H07103082 B2 JPH07103082 B2 JP H07103082B2 JP 61065963 A JP61065963 A JP 61065963A JP 6596386 A JP6596386 A JP 6596386A JP H07103082 B2 JPH07103082 B2 JP H07103082B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は，医薬として優れた作用を有する置換ベンゾフ
ェノンオキシムエーテル誘導体およびその薬理的に許容
できる塩，その製造方法およびそれを含有する医薬に関
する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a substituted benzophenone oxime ether derivative having excellent action as a medicine, a pharmacologically acceptable salt thereof, a method for producing the same, and a medicine containing the same.
従来技術 現在，人類にとって重大な健康上の危険の要因となる病
気の一つとして，急性血管病，例えば心筋梗塞，脳卒
中，脳血栓，脳梗塞，肺塞栓症，深部静脈血栓症，末梢
動脈閉塞症などがある。2. Description of the Related Art At present, as one of the diseases that cause a serious health risk for humankind, acute vascular diseases such as myocardial infarction, stroke, cerebral thrombosis, cerebral infarction, pulmonary embolism, deep vein thrombosis, peripheral arterial occlusion. and so on.
近年，これらの疾患の治療剤の一つとして，抗血小板剤
が臨床的に注目され広く用いられつつあるが，抗血小板
剤の歴史は比較的新しく今後より優れた薬剤の開発が期
待されている。In recent years, as one of the therapeutic agents for these diseases, antiplatelet agents have received clinical attention and are being widely used. However, the history of antiplatelet agents is relatively new, and it is expected that more excellent agents will be developed in the future. .
本発明の目的 本発明の目的は，医薬品として優れた作用を有する置換
ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体およびその薬理
的に許容できる塩を提供することであり，更に，該置換
ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体およびその薬理
的に許容できる塩の製造方法を提供することであり，更
に，該置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体およ
びその薬理的に許容できる塩を有効成分とする医薬を提
供することである。OBJECT OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a substituted benzophenone oxime ether derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof, which have excellent effects as pharmaceuticals. It is an object of the present invention to provide a method for producing an acceptable salt, and further to provide a medicine containing the substituted benzophenone oxime ether derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
発明の構成および効果 本発明の目的化合物は，次の一般式（Ｉ）で示される置
換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体またはその薬
理的に許容できる塩である。Structure and Effect of the Invention The object compound of the present invention is a substituted benzophenone oxime ether derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔式中R1,R2は同一または相異なる水素原子または低級
アルコキシ基を意味する。 [In the formula, R 1 and R 2 represent the same or different hydrogen atoms or lower alkoxy groups.
Ｘは，式 （式中R3は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で示される基，式 （式中R5は水素原子または低級アルキル基を意味し，R4
は低級アルキル基を意味する）で示される基、または式 （式中R6は水素原子または低級アルキル基を意味し,nは
１〜３の整数を意味する）で示される基を意味する。〕
で表わされる置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導
体。X is the formula (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group)
Groups and expressions (In the formula, R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4
Means a lower alkyl group) or a formula (Wherein R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 1 to 3). ]
A substituted benzophenone oxime ether derivative represented by.
上記の定義においてR3,R4,R5およびR6にみられる低級ア
ルキル基とは，炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のア
ルキル基，例えばメチル，エチル,n−プロピル,n−ブチ
ル，イソプロピル，イソブチル,1−メチルプロピル,ter
t−ブチル,n−ペンチル,1−エチルプロピル，イソアミ
ル,n−ヘキシルなどを意味し，R1およびR2にみられる低
級アルコキシ基とは上記の低級アルキル基から誘導され
るすべての低級アルコキシ基を意味する。これらのうち
で，最も好ましいものは低級アルキル基では，メチル
基，エチル基であり，低級アルコキシ基ではメトキシ基
である。In the above definition, the lower alkyl group represented by R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, n -Butyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, ter
t-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl, n-hexyl and the like, and the lower alkoxy group found in R 1 and R 2 means all lower alkoxy groups derived from the above lower alkyl groups. Means Among these, the most preferable ones are methyl group and ethyl group in the lower alkyl group, and methoxy group in the lower alkoxy group.
薬理的に許容できる塩とは，目的物質の構造式（Ｉ）に
おいてR3,R5および１または，R6が水素である場合，例
えばNa,K,Ca,Mgなどの金属塩をあげることができる。The pharmacologically acceptable salt is, for example, a metal salt such as Na, K, Ca or Mg when R 3 , R 5 and 1 or R 6 in the structural formula (I) of the target substance is hydrogen. You can
また，目的物質によっては，薬理的に許容される無機酸
または有機酸と反応させて容易に酸付加塩とすることが
できる。かかる無機酸としては，塩酸，臭化水素酸，ヨ
ウ化水素酸，硫酸などを，また有機酸としてはマイレン
酸，フマール酸，コハク酸，酢酸，マロン酸，クエン
酸，安息香酸，修酸，メタンスルホン酸などを例示する
ことができる。Further, depending on the target substance, it can be easily converted into an acid addition salt by reacting with a pharmacologically acceptable inorganic acid or organic acid. Such inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, etc., and organic acids include maleic acid, fumaric acid, succinic acid, acetic acid, malonic acid, citric acid, benzoic acid, oxalic acid, Examples thereof include methanesulfonic acid.
製造方法 本発明化合物（Ｉ）の製造方法については種々考えられ
るが，これらのうち代表的な方法について述べれば次の
とおりである。Production Method There are various possible methods for producing the compound (I) of the present invention. Typical methods among these are as follows.
（式中R1,R2およびＸは前記の意味を有し,Halはハロゲ
ン原子を意味する）。すなわち，式（II）で表わされる
ベンゾフェノン化合物に，ヒドロキシルアミンを反応さ
せ，式（III）で表わされるベンゾフェノンオキシムを
得（工程１），次いでこれに式（IV）で表わされるハラ
イド体を縮合反応させ目的物質である（Ｖ）を得る（工
程２）。更に必要によりこれを常法により薬理的に許容
できる塩とする。 (In the formula, R 1 , R 2 and X have the above-mentioned meanings, and Hal means a halogen atom). That is, a benzophenone compound represented by the formula (II) is reacted with hydroxylamine to obtain a benzophenone oxime represented by the formula (III) (step 1), and then a halide compound represented by the formula (IV) is subjected to a condensation reaction. Then, the target substance (V) is obtained (step 2). Further, if necessary, this is converted into a pharmacologically acceptable salt by a conventional method.
工程１は，通常反応温度は約０〜200℃，好ましくは室
温〜100℃で，溶媒としては，例えばメタノール，エタ
ノール，プロパノール，ベンゼン，トルエン，水などを
用いることができる。In step 1, the reaction temperature is usually about 0 to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C., and the solvent can be, for example, methanol, ethanol, propanol, benzene, toluene, water or the like.
工程２は，通常反応温度約０〜100℃で，溶媒として
は，例えばジメチルホルムアミド（DMF），ジメチルス
ルホキシド（DMSO），メタノール，エタノール，プロパ
ノール，ベンゼン，トルエンなどを用いることができ
る。この際，水素化ナトリウム（NaH），トリエチルア
ミン，ジメチルアニリン，水酸化カリウム，メトキシナ
トリウム（NaOMe），エトキシナトリウム（NaOEt）ター
シャリーブトキシカリウムなどの塩基の存在下で反応を
おこなうことにより好ましい結果を与える。In step 2, the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., and as the solvent, for example, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), methanol, ethanol, propanol, benzene, toluene and the like can be used. At this time, preferable results can be obtained by carrying out the reaction in the presence of a base such as sodium hydride (NaH), triethylamine, dimethylaniline, potassium hydroxide, sodium methoxy (NaOMe), sodium ethoxy (NaOEt) potassium tert-butoxide. .
製造方法２ 一般式（Ｉ）においてＸの定義中R3,R5およびR6が水素
原子である場合 式 （式中Ｘ′は，式（Ｉ）の定義において，R3,R5,R6が水
素である場合を除いた場合，すなわち低級アルキル基で
ある場合を意味する）で表わされるエステル体を，常法
により，例えばカセイソーダなどアルカリで加水分解し
て目的物質を得ることができる。Production Method 2 When R 3 , R 5 and R 6 in the definition of X in the general formula (I) are hydrogen atoms (In the formula, X ′ means a case where R 3 , R 5 and R 6 are hydrogen in the definition of the formula (I), that is, a lower alkyl group). The target substance can be obtained by a conventional method by hydrolysis with an alkali such as caustic soda.
製造方法３ 一般式（Ｉ）において,Xが式 （式中R4は低級アルキル基を意味し，R5は水素原子また
は低級アルキル基を意味する）で表わされる基である場
合 （式中R1,R2,R4,R5は前記の意味を有する） すなわち，化合物（VI）に，（VII）で表わされるアミ
ン体を常法により縮合反応せしめ，目的物質の一つであ
る化合物（VIII）とする。この反応は，約−20〜200℃
の温度が好ましく，溶媒としてはメタノール，エタノー
ル，プロパノール，ベンゼン，トルエン，水などが使用
できる。Production method 3 In the general formula (I), X is a formula (Wherein R 4 represents a lower alkyl group and R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) (In the formula, R 1 , R 2 , R 4 and R 5 have the above-mentioned meanings.) That is, the compound (VI) is subjected to a condensation reaction with an amine represented by (VII) by a conventional method to obtain one of the target substances. The compound (VIII) is This reaction is about -20 to 200 ℃
Is preferable, and as the solvent, methanol, ethanol, propanol, benzene, toluene, water or the like can be used.
次に，本発明の代表的化合物を列挙するが，その目的と
するところは，本発明の理解をより容易にするためであ
って，本発明の範囲がこれによって限定されることがな
いことはいうまでもない。なお，以下の記載はすべてフ
リー体の形で記載する。Next, representative compounds of the present invention will be enumerated, but the purpose thereof is to facilitate the understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereby. Needless to say. In addition, all the following descriptions are in free form.
4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（３−メトキ
シカルボニル−２−オキソプロピル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（３−エトキ
シカルボニル−２−オキソプロピル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（３−メトキ
シカルボニル−２−メトキシイミノプロピル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（３−エトキ
シカルボニル−２−メトキシイミノプロピル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（３−カルボ
キシ−２−メトキシイミノプロピル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ
−３−メトキシカルボニルプロピル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ
−３−エトキシカルボニルプロピル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ
−３−カルボキシプロピル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ
−４−メトキシカルボニルブチル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ
−４−カルボキシブチル）オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン,O−（３−エトキ
シカルボニル−２−オキソプロピル）オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン,O−（３−エトキ
シカルボニル−２−メトキシイミノプロピル）オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン,O−（３−カルボ
キシ−２−メトキシイミノプロピル）オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ
−３−エトキシカルボニルプロピル）オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ
−３−カルボキシプロピル）オキシム ４−メトキシベンゾフェノン,O−（３−エトキシカル
ボニル−２−オキソプロピル）オキシム ４−メトキシベンゾフェノン,O−（３−エトキシカル
ボニル−２−メトキシノミノプロピル）オキシム ４−メトキシベンゾフェノン,O−（３−カルボキシ−
２−メトキシイミノプロピル）オキシム ４−メトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ−３−
エトキシカルボニルプロピル）オキシム ４−メトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ−３−
カルボキシプロピル）オキシム 本発明によって提供される置換ベンゾフェノンオキシム
エーテル誘導体は，優れた血小板凝集抑制作用を有し，
この作用に基づく治療剤，すなわち，抗血小板剤，抗血
栓剤として有用である。具体的には,TIA（一過性脳虚血
発作），脳梗塞（血栓，塞栓），脳動脈硬化症などの脳
血管障害，血管手術および血液体外循環に伴う術後の血
栓と塞栓ならびに血流障害,Buerger病，閉塞性動脈硬化
症，末梢動脈硬化症,SLE,白ろう病などの慢性動脈閉塞
症，狭心症，心筋梗塞などの虚血性心疾患などの治療・
予防，更にはこれらの疾患の再発防止や予後の改善など
に有用である。4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (3-methoxycarbonyl-2-oxopropyl) oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl) oxime 4,4'-dimethoxy Benzophenone, O- (3-methoxycarbonyl-2-methoxyiminopropyl) oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (3-ethoxycarbonyl-2-methoxyiminopropyl) oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (3-Carboxy-2-methoxyiminopropyl) oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (1-cyano-3-methoxycarbonylpropyl) oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (1-cyano-3 -Ethoxycarbonylpropyl) oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- 1-cyano-3-carboxypropyl) oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (1-cyano-4-methoxycarbonylbutyl) oxime 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (1-cyano-4-carboxy Butyl) oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- (3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl) oxime 4,4'-diethoxybenzophenone, O- (3-ethoxycarbonyl-2-methoxyiminopropyl) oxime 4,4'-Diethoxybenzophenone, O- (3-carboxy-2-methoxyiminopropyl) oxime 4,4'-Diethoxybenzophenone, O- (1-cyano-3-ethoxycarbonylpropyl) oxime 4,4 ' -Diethoxybenzophenone, O- (1-cyano-3-carboxypropyl) oxime 4-methoxyben Phenone, O-(3- ethoxycarbonyl-2-oxopropyl) oxime 4-methoxybenzophenone, O-(3- ethoxycarbonyl-2-methoxy fleas Roh propyl) oxime 4-methoxybenzophenone, O-(3- carboxy -
2-Methoxyiminopropyl) oxime 4-methoxybenzophenone, O- (1-cyano-3-
Ethoxycarbonylpropyl) oxime 4-methoxybenzophenone, O- (1-cyano-3-
Carboxypropyl) oxime The substituted benzophenone oxime ether derivative provided by the present invention has an excellent platelet aggregation inhibitory action,
It is useful as a therapeutic agent based on this action, that is, an antiplatelet agent and an antithrombotic agent. Specifically, cerebrovascular disorders such as TIA (transient cerebral ischemic attack), cerebral infarction (thrombus, embolus), cerebral arteriosclerosis, postoperative thrombosis and embolism associated with vascular surgery and extracorporeal blood circulation, and blood Treatment of chronic arterial occlusion such as flow disorder, Buerger disease, arteriosclerosis obliterans, peripheral arteriosclerosis, SLE, and white fistula, angina pectoris, ischemic heart disease such as myocardial infarction, etc.
It is useful for prevention, prevention of recurrence of these diseases, and improvement of prognosis.
次に本発明化合物の効果を詳細に説明するために薬理実
験例を掲げる。Next, in order to explain the effect of the compound of the present invention in detail, pharmacological experimental examples are given.
実験例 1.血小板凝集抑制作用（in vitro） ヒト肘静脈から3.8％クエン酸ナトリウム溶液を1/10量
含有するように採血し,Packhamらの方法〔Packham,M.A.
et al,J.Exp.Med.126,171-189（1967）〕に準じて血小
板浮遊血漿（PRP……Platelet Rich Plasma）を調製し
た。このヒトPRP0.2mlに，各種濃度の本発明化合物（化
合物Ａ〜Ｇ），溶液25μｌを加え,37℃で３分間インキ
ュベートし，アラキドン酸，コラーゲン,ADPおよびPAF
で血小板凝集を惹起せしめた。血小板は，シェンコ社
製，あるいは二光バイオサイエンス社製のAggregometor
を用い,Mustardらの方法〔Mustard,J.F.,et al,J.Lab C
lin.Med.64,548-559（1964）〕に準じて測定した。Experimental example 1. Inhibition of platelet aggregation (in vitro) Blood was collected from human cubital vein containing 1/10 volume of 3.8% sodium citrate solution and the method of Packham et al. [Packham, MA
et al, J. Exp. Med. 126, 171-189 (1967)], and platelet floating plasma (PRP ... Platelet Rich Plasma) was prepared. To 0.2 ml of this human PRP, various concentrations of the compounds of the present invention (compounds A to G) and 25 μl of solution were added and incubated at 37 ° C. for 3 minutes to obtain arachidonic acid, collagen, ADP and PAF.
Platelet aggregation was induced by. Platelets are Aggregometor manufactured by Schenko or Nikko Bioscience
Using the method of Mustard et al. [Mustard, JF, et al, J.Lab C
lin.Med.64,548-559 (1964)].
結果を表１に示す。The results are shown in Table 1.
2.血小板凝集抑制作用（ex vivo） モルモットに本発明化合物の代表化合物である化合物Ａ
〜Ｇを経口投与し,2時間後にエーテル麻酔下，腹部大動
脈から採血し，コラーゲン（３μg/ml）およびアラキド
ン酸（50μＭ）による血小板凝集抑制作用を検討した。
溶媒投与率を求め,50％有効用量を表２に示す。 2. Platelet aggregation inhibitory effect (ex vivo) Compound A, which is a representative compound of the compounds of the present invention, is applied to guinea pigs.
G was orally administered, and 2 hours later, blood was collected from the abdominal aorta under ether anesthesia, and the inhibitory effect of collagen (3 μg / ml) and arachidonic acid (50 μM) on platelet aggregation was examined.
The solvent administration rate was determined and the 50% effective dose is shown in Table 2.
3.急性毒性 本発明化合物の代表化合物（化合物Ａ〜Ｅ）について，
ラット（体重300〜400g Wistar系♂）を用いて急性毒性
試験をおこなったところ，LD50はいずれも500mg/μｇ以
上であった。 3. Acute toxicity Regarding the representative compounds (compounds A to E) of the compound of the present invention,
When an acute toxicity test was carried out using rats (body weight 300-400 g Wistar system ♂), the LD 50 was 500 mg / μg or more in all cases.
本発明化合物を，抗血小板剤，抗血栓剤として使用する
場合は，経口投与若しくは非経口投与（筋肉内，皮下，
静脈内等）により投与される。投与量は，疾患の相違，
症状の程度，年齢などにより異なり，特に限定されない
が成人の場合通常１日あたり約0.1〜300mg,好ましくは
0.1〜60mg,更に好ましくは0.3〜30mg,更に好ましくは0.
6〜10mgである。When the compound of the present invention is used as an antiplatelet agent or an antithrombotic agent, oral administration or parenteral administration (intramuscular, subcutaneous,
It is administered intravenously). The dose depends on the disease
It depends on the degree of symptoms and age, but is not particularly limited, but in the case of an adult, it is usually about 0.1 to 300 mg per day, preferably
0.1-60 mg, more preferably 0.3-30 mg, even more preferably 0.
6 to 10 mg.
本発明の化合物を製剤化するためには，製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル
剤，注射剤，坐薬等の剤型とする。In order to formulate the compound of the present invention, tablets, granules, powders, capsules, injections, suppositories and the like are formed into a dosage form by a conventional method in the technical field of preparation.
すなわち，経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤，更に必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色
剤，矯味矯臭剤などを加えた後，常法により錠剤，被覆
錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤などとする。That is, when preparing a solid preparation for oral administration, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added to the main drug, and then tablets or coatings are prepared by a conventional method. Tablets, granules, powders, capsules, etc.
pH調整剤，緩衝剤，安定化剤，保存剤などを添加し，常
法により皮下，筋肉内，静脈内用注射剤とする。Add pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives, etc. to make subcutaneous, intramuscular, and intravenous injections according to the usual method.
実施例１ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（３−エトキシ
カルボニル−２−オキソプロピル）オキシム （１）4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムの合
成 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン242g（１モル）を2,0
00mlのエタノールに懸濁させ，これに塩酸ヒドロキシル
アミン210g（３モル）,10N-NaOH水溶液300ml（３モル）
を加え，加熱還流させる。２〜３時間後エタノールを減
圧溜去させ，次いで食塩水を加えクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層は，水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
し，クロロホルムを溜去後，残渣をエタノールにより再
結晶させると無色針結晶の標題化合物240gが得られる。Example 1 4,4′-Dimethoxybenzophenone, O- (3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl) oxime (1) Synthesis of 4,4′-dimethoxybenzophenone oxime 242 g (1 mol) 4,4′-dimethoxybenzophenone To 2,0
Suspend in 00 ml of ethanol, and add 210 g (3 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 300 ml (3 mol) of 10N-NaOH aqueous solution.
And heat to reflux. After 2-3 hours, ethanol is distilled off under reduced pressure, then saline is added and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, the chloroform is distilled off, and the residue is recrystallized from ethanol to obtain 240 g of the title compound as colorless needle crystals.
触点（℃）:131〜132 NMR（CDCl3）δ:9.60（ｂ−s,1H）,7.50（m,8H）,3.83
（s,3H）,3.80（s,3H） （２）4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（３−エ
トキシカルボニル−２−オキソプロピル）オキシムの合
成 （１）で得られた4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオ
キシム2.57g（0.01mol）ジメチルホルムアミド5mlに溶
解させ，氷冷下1.2gのカリウム−ターシャリーブトキサ
イドを加え,10分間攪拌する。この中に,1.8gのエチル−
４−クロルアセテートを加え，室温下攪拌する。２時間
後，希塩酸に反応液を注ぎ，エチルアルコールで抽出す
る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製すると3.1gの標題化合物が得られる。Tactile point (° C): 131-132 NMR (CDCl 3 ) δ: 9.60 (bs, 1H), 7.50 (m, 8H), 3.83
(S, 3H), 3.80 (s, 3H) (2) Synthesis of 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl) oxime 4,4'obtained in (1) -Dissolve in 2.57 g (0.01 mol) dimethylformamide of dimethoxybenzophenone oxime, add 1.2 g of potassium-tert-butoxide under ice cooling, and stir for 10 minutes. In this, 1.8 g of ethyl-
Add 4-chloroacetate and stir at room temperature. After 2 hours, pour the reaction solution into dilute hydrochloric acid and extract with ethyl alcohol. Purification of the crude product by silica gel column chromatography gives 3.1 g of the title compound.
NMR（CDCl3）δ： 6.7-7.4（8H）,4.6（2H）3.9-4.2（2H） 3.8（6H）3.5（2H）,1.2（3H） 実施例２ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（３−エトキシ
カルボニル−２−メトキシイミノプロピル）オキシム 実施例１で得られた4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,
O−（３−エトキシカルボニル−２−オキソプロピル）
オキシム3.85gを5mlのピリジンに溶解させ，この中に1g
のメトキシルアミン塩酸塩を加え，室温下攪拌する。２
時間後反応液を酢酸エチルに注ぎ，希塩酸，飽和食塩水
で洗條したのちシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ると,4gの標題化合物が無色油状物として得られる。NMR (CDCl 3 ) δ: 6.7-7.4 (8H), 4.6 (2H) 3.9-4.2 (2H) 3.8 (6H) 3.5 (2H), 1.2 (3H) Example 2 4,4′-dimethoxybenzophenone, O- (3-Ethoxycarbonyl-2-methoxyiminopropyl) oxime 4,4′-dimethoxybenzophenone obtained in Example 1,
O- (3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)
Dissolve 3.85 g of oxime in 5 ml of pyridine and add 1 g
Add the methoxylamine hydrochloride of and stir at room temperature. Two
After the lapse of time, the reaction solution was poured into ethyl acetate, washed with diluted hydrochloric acid and saturated saline, and then purified by silica gel chromatography to obtain 4 g of the title compound as a colorless oil.
NMR（CDCl3）δ： 6.7-7.4（8H）,5.0,4.7（2H）,3.8-4.2（2H）3.8（9H）
3.3,3.4（2H）1.0-1.2（3H） 実施例３ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（３−カルボキ
シ−２−メトキシイミノプロピル）オキシム 実施例２で得られた4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,
O−（３−エトキシカルボニル−２−メトキシイミノプ
ロピル）オキシム4.14gを20mlのメタノールに溶解さ
せ，これに５規定カセイソーダ水溶液3mlを加え，室温
で５時間攪拌する。反応終了後，反応液を希塩酸で酸性
としたのち，酢酸エチルで抽出すると3.8gの標題化合物
が無色油状物として得られる。NMR (CDCl 3 ) δ: 6.7-7.4 (8H), 5.0, 4.7 (2H), 3.8-4.2 (2H) 3.8 (9H)
3.3,3.4 (2H) 1.0-1.2 (3H) Example 3 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (3-carboxy-2-methoxyiminopropyl) oxime 4,4'-dimethoxy obtained in Example 2 Benzophenone,
Dissolve 4.14 g of O- (3-ethoxycarbonyl-2-methoxyiminopropyl) oxime in 20 ml of methanol, add 3 ml of 5N caustic soda aqueous solution, and stir at room temperature for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate to obtain 3.8 g of the title compound as a colorless oil.
NMR（CDCl3）δ:9.50（1H）,6.8-7.5（8H）,5.0,6.8
（2H）,3.8-3.9（9H）,3.5,3.3（2H） 実施例４ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ−
３−エトキシカルボニルプロピル）オキシム エチル−４−クロルアセトアセテートのかわりに,4−ブ
ロム−４−シアノ酪酸エチルエステル2.2gを用い，実施
例１の方法に準じて次の物性を有する標題化合物3.6gを
得た。NMR (CDCl 3 ) δ: 9.50 (1H), 6.8-7.5 (8H), 5.0, 6.8
(2H), 3.8-3.9 (9H), 3.5,3.3 (2H) Example 4 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (1-cyano-
3-Ethoxycarbonylpropyl) oxime Ethyl-4-chloroacetoacetate was replaced by 2.2 g of 4-bromo-4-cyanobutyric acid ethyl ester, and 3.6 g of the title compound having the following physical properties was obtained according to the method of Example 1. Got
NMR（CDCl3）δ:6.8-7.5（8H）,5.0（1H）,4.0-4.3
（2H）,3.8（6H）,2.2-2.6（4H）,1.2（3H） 実施例５ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ−
３−カルボキシプロピル）オキシム 実施例４で得られた4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,
O−（１−シアノ−３−エトキシカルボニルプロピル）
オキシム3.96を20mlのジオキサンに溶解させ，これに3m
lの5N苛性ソーダ水溶液を加え,60℃で５時間反応させ
る。NMR (CDCl 3 ) δ: 6.8-7.5 (8H), 5.0 (1H), 4.0-4.3
(2H), 3.8 (6H), 2.2-2.6 (4H), 1.2 (3H) Example 5 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (1-cyano-
3-carboxypropyl) oxime 4,4′-dimethoxybenzophenone obtained in Example 4,
O- (1-cyano-3-ethoxycarbonylpropyl)
Oxime 3.96 was dissolved in 20 ml of dioxane, and
l of 5N caustic soda solution was added and reacted at 60 ° C. for 5 hours.
反応終了後，反応液を酸性とした後，酢酸エチルで抽出
すると3.6gの標題化合物が無色油状物として得られる。After completion of the reaction, the reaction solution is acidified and then extracted with ethyl acetate to obtain 3.6 g of the title compound as a colorless oil.
NMR（CDCl3）δ： 6.7-7.5（8H）,5.0（1H）3.8（6H） 2.1-2.7（4H） 実施例６ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ−
４−メトキシカルボニルブチル）オキシム エチル−４−クロルアセトアセテートのかわりに,5−ブ
ロム−５−シアノペンタン酸メチルエステル2.2gを用
い，実施例１の方法に準じて反応および処理をおこない
次の物性を有する標題化合物3.7gを得た。NMR (CDCl 3 ) δ: 6.7-7.5 (8H), 5.0 (1H) 3.8 (6H) 2.1-2.7 (4H) Example 6 4,4′-dimethoxybenzophenone, O- (1-cyano-
4-Methoxycarbonylbutyl) oxime In place of ethyl-4-chloroacetoacetate, 2.2 g of 5-bromo-5-cyanopentanoic acid methyl ester was used and the reaction and treatment were carried out according to the method of Example 1 to give the following physical properties. 3.7 g of the title compound are obtained.
NMR（CDCl3）δ:6.8-7.6（8H）,4.9（1H）,3.8（6
H）,3.6（3H）,2.4（2H）,1.6-2.2（4H） 実施例７ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,O−（１−シアノ−
４−カルボキシブチル）オキシム 実施例５の方法に準じて反応をおこない，次の物性を有
する標題化合物を得た。NMR (CDCl 3 ) δ: 6.8-7.6 (8H), 4.9 (1H), 3.8 (6
H), 3.6 (3H), 2.4 (2H), 1.6-2.2 (4H) Example 7 4,4'-dimethoxybenzophenone, O- (1-cyano-
4-Carboxybutyl) oxime The reaction was carried out according to the method of Example 5 to obtain the title compound having the following physical properties.
NMR（CDCl3）δ:6.7-7.5（8H）,4.9（1H）,3.8（6
H）,2.4（2H）,1.6-2.2（4H）NMR (CDCl 3 ) δ: 6.7-7.5 (8H), 4.9 (1H), 3.8 (6
H), 2.4 (2H), 1.6-2.2 (4H)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 251/56 251/58 253/30 255/62 9357−4Ｈ (72)発明者 阿部 信也 茨城県稲敷郡牛久町大字女化1083−44 (72)発明者 生田 博憲 茨城県稲敷郡牛久町栄町２−35−12 (72)発明者 林 憲司 茨城県筑波郡谷田部町二ノ宮３−７−１ (72)発明者 吉村 寛幸 茨城県筑波郡谷田部町春日４−19−13 エ ーザイ紫山寮 (72)発明者 藤森 徹 茨城県筑波郡豊里町東光台２―９―９ (72)発明者 原田 耕吉 茨城県筑波郡谷田部町春日４−19−13 エ ーザイ紫山寮 (72)発明者 山津 功 茨城県稲敷郡牛久町柏田3605−669 審査官 田中 倫子─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Reference number within the agency FI technical display location C07C 251/56 251/58 253/30 255/62 9357-4H (72) Inventor Shinya Abe Ibaraki Prefecture 1083-44 Ushiku-cho, Ushiku-cho, Inashiki-gun (72) Hironori Ikuta 2-35-12 Sakae-cho, Ushiku-cho, Inashiki-gun, Ibaraki Prefecture (72) Kenji Hayashi 3-7-1 Ninomiya, Yatabe-cho, Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture (72) ) Inventor Hiroyuki Yoshimura 4-19-13 Kasuga, Yatabe-cho, Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture Eisai Shiyama Dormitory (72) Tohru Fujimori 2-9-9 Tokodai, Toyosato-cho, Tsukuba-gun, Ibaraki (72) Kokichi Harada Ibaraki-prefecture 4-19-13 Kasuga, Yatabe-cho, Tsukuba-gun Eisai Shizan Dormitory (72) Inventor Isao Yamazu 3605-669 Kashida, Ushiku-cho, Inashiki-gun, Ibaraki Prefecture Examiner Rinko Tanaka
Claims (13)
アルコキシ基を意味する。Ｘは式 （式中R3は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で示される基、式 （式中R5は水素原子または低級アルキル基を意味し、R4
は低級アルキル基を意味する）で示される基、または式 （式中R6は水素原子または低級アルキル基を意味し、ｎ
は１〜３の整数を意味する）で示される基を意味する］
で表される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
またはその薬理学的に許容される塩。1. A general formula [In the formula, R 1 and R 2 represent the same or different hydrogen atoms or lower alkoxy groups. X is the formula (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group)
Group represented by (In the formula, R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4
Means a lower alkyl group) or a formula (In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n
Means an integer of 1 to 3)]
A substituted benzophenone oxime ether derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
あり、Ｘが式 （式中R3は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で示される基である特許請求の範囲第１項記載の置換ベ
ンゾフェノンオキシムエーテル誘導体またはその薬理学
的に許容される塩。2. R 1 and R 2 are both lower alkoxy groups, and X is a formula (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group)
The substituted benzophenone oxime ether derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a group represented by:
あり、Ｘが式 （式中R5は水素原子または低級アルキル基を意味し、R4
は低級アルキル基を意味する）で示される基である特許
請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノンオキシムエ
ーテル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。3. R 1 and R 2 are both lower alkoxy groups and X is a formula (In the formula, R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4
Represents a lower alkyl group), and the substituted benzophenone oxime ether derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.
あり、Ｘが式 （式中R6は水素原子または低級アルキル基を意味し、ｎ
は１〜３の整数を意味する）で示される基である特許請
求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノンオキシムエー
テル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。4. R 1 and R 2 are both lower alkoxy groups and X is a formula (In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n
Represents an integer of 1 to 3), and the substituted benzophenone oxime ether derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.
Ｘが式 （式中R5は水素原子または低級アルキル基を意味し、R4
は低級アルキル基を意味する）で示される基である特許
請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノンオキシムエ
ーテル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。5. R 1 and R 2 are both methoxy groups,
X is an expression (In the formula, R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4
Represents a lower alkyl group), and the substituted benzophenone oxime ether derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.
Ｘが式 である特許請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノン
オキシムエーテル誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩。6. R 1 and R 2 are both methoxy groups,
X is an expression The substituted benzophenone oxime ether derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Ｘが式 （式中R6は水素原子または低級アルキル基を意味し、ｎ
は１〜３の整数を意味する）で示される基である特許請
求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノンオキシムエー
テル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。7. R 1 and R 2 are both methoxy groups,
X is an expression (In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n
Represents an integer of 1 to 3), and the substituted benzophenone oxime ether derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.
Ｘが式 である特許請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノン
オキシムエーテル誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩。8. R 1 and R 2 are both methoxy groups,
X is an expression The substituted benzophenone oxime ether derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Ｘが式 である特許請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノン
オキシムエーテル誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩。9. R 1 and R 2 are both methoxy groups,
X is an expression The substituted benzophenone oxime ether derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
アルコキシ基を意味する）で表されるベンゾフェノンオ
キシム化合物に、一般式Hal-X［式中、Halはハロゲン原
子を意味し、Ｘは、式 （式中R3は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で示される基、式 （式中R5は水素原子または低級アルキル基を意味し、R4
は低級アルキル基を意味する）で示される基、または式 （式中R6は水素原子または低級アルキル基を意味し、ｎ
は１〜３の整数を意味する）で示される基を意味する］
で表されるハロゲン体とを縮合反応せしめ 一般式 （式中R1,R2およびＸは前記の意味を有する）で示され
る置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体を得、必
要により得られた置換ベンゾフェノンオキシムエーテル
誘導体を造塩反応に付することを特徴とする前記置換ベ
ンゾフェノンオキシムエーテル誘導体またはその薬理学
的に許容される塩の製造方法。10. General formula (Wherein R 1 and R 2 represent the same or different hydrogen atoms or lower alkoxy groups), and a benzophenone oxime compound represented by the general formula Hal-X [wherein, Hal represents a halogen atom, X Is the expression (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group)
Group represented by (In the formula, R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4
Means a lower alkyl group) or a formula (In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n
Means an integer of 1 to 3)]
Condensation reaction with a halogenated compound represented by the general formula A substituted benzophenone oxime ether derivative represented by the formula (wherein R 1 , R 2 and X have the above-mentioned meanings), and the substituted benzophenone oxime ether derivative thus obtained is subjected to a salt-forming reaction. A method for producing the substituted benzophenone oxime ether derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
アルコキシ基を意味する。 Ａは式 （式中R3は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で示される基、式 （式中R5は水素原子または低級アルキル基味する）で示
される基、または式 （式中R6は水素原子または低級アルキル基を意味し、ｎ
は１〜３の整数を意味する）で示される基を意味する］
で表されるエステエル化合物を加水分解して 一般式 ［式中R1,R2は同一または相異なる水素原子または低級
アルコキシ基を意味する。 Ｂは式 （式中R3は水素原子を意味する）で示される基、式 （式中R5は水素原子または低級アルキル基味する）で示
される基、または式 （式中R6は水素原子を意味し、ｎは１〜３の整数を意味
する）で示される基を意味する］で表される置換ベンゾ
フェノンオキシムエーテル誘導体を得、必要により得ら
れた置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体を造塩
反応に付することを特徴とする前記置換ベンゾフェノン
オキシムエーテル誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩の製造方法。11. General formula [In the formula, R 1 and R 2 represent the same or different hydrogen atoms or lower alkoxy groups. A is the formula (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group)
Group represented by (Wherein R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group), or a formula (In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n
Means an integer of 1 to 3)]
By hydrolyzing the ester compound represented by [In the formula, R 1 and R 2 represent the same or different hydrogen atoms or lower alkoxy groups. B is the formula (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom), a group represented by the formula (Wherein R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group), or a formula (Wherein R 6 represents a hydrogen atom, and n represents an integer of 1 to 3) and a substituted benzophenone oxime ether derivative represented by A method for producing the above-mentioned substituted benzophenone oxime ether derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises subjecting an oxime ether derivative to a salt forming reaction.
アルコキシ基を意味する。R5は水素原子または低級アル
キル基を意味する）で表されるアミン体と反応せしめ
て、 一般式 （式中R1,R2,R4およびR5は前記の意味を有する）で表さ
れる置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体を得、
必要により得られた置換ベンゾフェノンオキシムエーテ
ル誘導体を造塩反応に付することを特徴とする前記置換
ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体またはその薬理
学的に許容される塩の製造方法。12. General formula (Wherein R 1 and R 2 represent the same or different hydrogen atom or a lower alkoxy group, and R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) and reacted with an amine compound represented by the general formula (Wherein R 1 , R 2 , R 4 and R 5 have the above meanings) to obtain a substituted benzophenone oxime ether derivative,
A method for producing the above-mentioned substituted benzophenone oxime ether derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises subjecting the obtained substituted benzophenone oxime ether derivative to a salt-forming reaction.
アルコキシ基を意味する。Ｘは式 （式中R3は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で示される基、式 （式中R5は水素原子または低級アルキル基を意味し、R4
は低級アルキル基を意味する）で示される基、または式 （式中R6は水素原子または低級アルキル基を意味し、ｎ
は１〜３の整数を意味する）で示される基を意味する］
で表される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗
血小板・抗血栓剤。13. General formula [In the formula, R 1 and R 2 represent the same or different hydrogen atoms or lower alkoxy groups. X is the formula (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group)
Group represented by (In the formula, R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4
Means a lower alkyl group) or a formula (In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n
Means an integer of 1 to 3)]
An antiplatelet / antithrombotic agent comprising a substituted benzophenone oxime ether derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Priority Applications (43)
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|---|---|---|---|
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| IE69087A IE63993B1 (en) | 1986-03-17 | 1987-03-16 | Diphenylethylene derivative preparation pharmaceutical composition and use |
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