JPH07506828A - 肝臓が損われた患者での抗ヒスタミン剤としてのターフェナジン誘導体の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 肝臓が損われた患者での抗ヒスタミン剤としてのターフェナジン誘導体の用途 発明の背景 本発明は１９９２年５月１１日出願の０７／８８０８０１米国出願番号の一部継 続出願である。

ターフェナジン、すなわちα−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］− ４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ビペリジンアタノールは、セルダン （３）の名で現在市販されている既知の抗ヒスタミン剤であり、その推められる 適１　＋、ｔ　６０Ｂ　Ｂ、１．Ｄ、テアルＣＰＨＹｓＩｃＩＡＮ’ｓ　ＤＥＳ Ｋ　ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ。

第４６版、１９９２年、＋３４９−５０頁、メディカル−Ｘ　：＋　／　ミクス ・データ社（メディカル・エコノミクス・カンパニーの事業部門）、ニューシャ ーシー州モンヘール、を参照］、ターフェナジンはカー（Ｃａｒｒ）らの　’２ ＋７特許［１９７５年４月１５日発行された米国特許第３．８７８．２１７号］ て明らかにされている。

ターフェナジンは大部分（９９％）がファースト・バス代’ａ　（ｆｉｒｓｔ　 ｐａｓｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を受けて、活性酸代謝物と不活性脱アルキル 化代謝物の２つの主要代謝物を生ずる。活性酸代謝物は、４−［１−ヒドロキシ −４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］− α、α−ジメチルーヘンゼン酢酸と同定されている。酸代謝物は、カーらの　° １２９特許［１９８１年３月３日発行された米国特許第４．２５４．１２９号］ で経***性をもった抗ヒスタミン剤として開示されている。ターフェナジンの代 謝と***への肝臓障害の場合、酸代謝物の生成速度が低下するにつれて、未変化 ターフェナジンの有意の濃度が検出できる。

正常な肝臓機能をもつ患者では、未変化ターフェナジンのＩｆ［Ｌｆｌａ度は検 出されなかった。

損われた肝臓機能（アルコール肝硬変、肝炎）をもつ患者や、ケトコナゾールや トロールアンドマイシン療法を受けている患者、又はＱＴ延長に至る症状く例え ば、低カリウム血症、うっ血性ＱＴ症侯詳）のある患者は、ターフェナジンの推 められる投与量で、ＱＴ延長及び／又は心室頻拍の心臓の異常（ｃａｒｄｉａｃ 　ｅｖｅｎｔｓ）を経験しうろことが、最近わかった。

驚くべきことに、抗ヒスタミン効果を生じさせるのに十分な量のターフェナジン 酸代謝物を受けている肝臓機能の損われた患者は、ＱＴ延長及び／又は心室關拍 の心ｖｌ＆異常発生（ｃａｒｄｉａｃ　ｅｖｅｎｔｓ）を経験しないと思われる 。

発明のまとめ 本発明は、式（１） 〔式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシを表わし：Ｒ２は水素を表すか； 又はＲ１とＲ２は一緒に、ＲｏとＲ２を支える炭素原子間で第二の結合を形成し ： ｎは１−５の？！敢てあり； Ｒ１は−ｃ　ｏ　ｎ　＋＋、又は−ＣＯ１１アルキルであフて、ここでアルキル 部分は１〜６Ｉの炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖てあり： ＡとＢの各々は水素又はヒドロキシであるが、ＡとＢのすくなくとも一つは水素 である。〕の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類の 抗ヒスタミン有効量を、必要とする肝臓が損われた患者に投与することからなる 、抗ヒスタミン効果を与える方法に間する。

発明の詳細な説明 式（１）の化合物、特に、４−［ｌ−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフ ェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α、α−ジメチルベンゼン酢酸 は、ＩＩＰｌｉで本明細書に全部を取込むカー等［１９８１年３月３日発行の米 国特許第４２５４１２９］により記載されるように、製造され、使用されている 。

本発明は、肝臓を痛めた必要な患者に抗ヒスタミン効果を提供する方法に間して おり、この方法は式（１）化合物の抗ヒスタミン有旧Ｉ患者に投与することをか らなる。

式（＋）化合物類は、既知のヒスタミンＨ０−受容体拮抗剤であり、従ってそれ 自体が季節性のアレルギー性鼻炎、しんましん等のようなヒスタミン媒介性の病 気や病状と間違する症状軽減を提供する。

本明細書て用いられる「患者」という用語は、ヒスタミンで媒介される病ス又は 症状にかかった哺乳類のような温血動物のことである。犬、猫、ラット、ハツカ ネズミ、及びヒトがこの用語の意味する範囲内の例であることが理解される。

肝臓を痛めた患者とは、アルコール肝硬変や肝炎のような病気のため、又は正常 な肝臓代謝機能を抑制するケトコナゾール、エリスロマイシン、又はトロールア ンドマイシンのような薬剤の投与のために、肝臓機能が損われた患者である。肝 臓を痛めた患者では、ターフェナジンは正常な速度ではターフェナジンの酸代謝 物に代謝されない。

ターフェナジンが准められる適量で投与されると、肝ＩＩを痛めた患者は、肝臓 を痛めていない患者で予想される水準に比へ、ターフェナジンの血中水準増加と 、酸代謝物水準の減少を経験する０次に、ターフェナジン血中水準の上昇は、心 臓細胞の活動電位の低下と種々の膜電ぺの低下を生じさせ、これがＱＴ延長及び ／又は心室頻出の心臓の異常（ｃａｒｄｉａｃ　ｅｖｅｎｔｓ）の引金になりう る。

驚くべきことに、ターフェナジン酸代謝物の同様な血中水準は、心臓細胞の活動 電位や種々の膜電流のこれらの低下を生じさせない、従って、ターフェナジンが ＱＴ延長及び／又は心室ｖＡ珀の心臓の異常を誘発しうる同し血中水準で、ター フェナジン酸代謝物はこれらの心臓の異常を３発しないであろう。

とのような患者が本発明によフて恩恵を受けられるかを見つけ出すことは、当業 者の能力と知識の範囲内にある。この技術の熟練臨床医は臨床試験、物理的検査 及び既往Ｈ／家族暦を用いて、抗ヒスタミン処置の必要な、肝臓を痛めた患者を 容易に確認できる。

式（１）化合物の抗ヒスタミン有効量は、必要な患者にヒスタミンＨ１−受容体 に拮抗するのに有効な、抗ヒスタミン効果を生しさせる量である。

有効投与量は慣用の手法を用いて、また類似状況下に得られる結果を観察するこ とによって容易に決定できる。

有効投与量を決定するには、患者の種；その体格、年齢、及び全般的健康；関与 している特定の病気；病気の程度、巻きぞえ度又はひどさ；個々の患者の応答； 投与される特定化合物；投与方式；投与製剤の生物学的利用率特性：選ばれる投 薬計画；及び薬剤の同時使用を含めた種々の因子が考［ｆされるが、これらに限 定はされない。

式（１）化合物の有効抗ヒスタミン量は、１日当たり体１ｋｇ当たり０．０１ミ リグラム（−ｇＩｋｇ１日）ないし約２０　ｍｇ／ｋｇ１日で変化し、好ましく は約０．１　ｍｇ／ｋｇ／日ないし約６−ｇ／ｋｇ／日であろう。−日当り２〜 ４回、約１０−８〜約２００−ｇ投与するのが好ましい、約２０閘ｇ〜約１８０ −ｇの一日２回の投与、又は約４０〜約３６０＋ｍｇの毎日の皐−投与が最も好 ましい。

式（１）化合物類は経口及び非経口経路を含めて、化合物を有効量で生物利用可 能にするような任意の形式又は方式で投与できる６例えば、式（１）化合物類を 経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由等で投与できる。経口投与 が一般的に望ましい、処方剤調製の当業者は、選ばれる化合物の特定的な性質、 処置すべき病状、病気の段階、及びその他関連の状況に応じて、適当な投与形式 及び方式を容易に選択できる。

化合物類は単独で、又は製薬上に受入れられる担体又は付形剤と絹み合わせた製 剤組成物の形で投与でき、これらの担体や付形剤の割合と性質は選ばれる化合物 の溶解度及び化学性状、選ばれる投与経路、及びＷＡ準的薬学実施法によって決 定される０本発明化合物類は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、 溶解度の増大算の目的で、製薬上受は入れられる酸付加塩類の影で処方し、投手 できる。

本発明は、一つ以上の不活性担体と混合又はそれ以外の方法て絹み合わせた式（ １）化合物を含む組成物類を包含している。これらの組成物は、例えば検定標準 として、ばら荷輸送の都合のよい手段として、又は製剤組成物として有用である ０式（１）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認められた標準的な検定手順 及び技法によって容易に測定可能な量である１式（１）化合物の検定可能量は、 一般に組成物の約０．００１〜約７５１量％の範囲にあろう、不活性担体は、式 （１）化合物を分解しない又は分解しないとしても、共有結合により反応するこ ともない任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能γα体ク ロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析に一般に有用な水性＆！ｔｉｉｄ　；アセトニ トリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受は入れられる 担体又は付杉剤である。

更に！￥　Ｌ／　＜は、本発明は一つ以上の製薬上受は入れられる担体又は付形 剤と混合、又はそれ以外の方法で組み合わせた式（１）化合物の有効な量を含め てなる製剤組成物類を包含している。

製剤ｖＡ成物頚は、製薬技術て周知の方法によフて調製される。担体又は付形剤 は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材 料でありうる。ｊ！当な担体又は付杉剤はこの技術で周知である。

製剤組成物は経口又は非経口用に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸 濁液等の形で患者に投与できる。

本発明化合物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与できる 。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。ａ口治療投 与のためには、化合物を付形剤と共に混合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、 エリキシル剤、懸ＩＩ液、シロップ剤、ウェハース、チューインガム等の形で使 用できる。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である本発明化合物を含有 すべきであるが、特定形式によって変わり、単位の１ｌＩｉの４％〜約７０％で あるのが好都合である。Ｍｌ成物中に存在する化合物の量は、適した適量が得ら れる量である０本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口適量単位形式が本 発明化合物の５．０−３００　ｍｇを含有するように調製される。

錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤な含有 できる。すなわち結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラ チン；付杉剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、ブライモゲル 、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテ ックス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例えば蔗糖又はサ ッカリン；また香料、例えばベノく一ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ アレーン〜−を添加できる。適量単位形式がカプセルであるときＬよ、これこま 上の種類の材料に加えてτα体担体、例えばボ１ノエチレング＋７コール又は脂 肪油を含有し得る。他の適量単位形式ζよ、適量単位の物理的形廿を変更するよ うな他の種々の奢才料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又乙よ丸薬ζよ 、ｌｉｔ糖、シェラツク又は他の腸溶被覆剤で被覆されマ尋る。シロップ剤は活 性成分のほか、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を 含有できる。これらの積々の組成物を製造するのに使用される十才料１ｉ、製薬 学的に純粋なもので、使用される量ζこお℃）で無毒であるへきである。

非経口治療投与の目的には、本発明化合物類１を溶液又は懸濁澄に混入できる。

これらの製剤ζよ少なくとも０゜１％の本発明化合物を含有すべきである力１、 製剤重量の０゜１〜約５０％の範囲に及びうる。このような組成物中ζこ存在す る本発明化合物の量は、適当な投与量力１マ尋られる量である。本発明による好 ましい組成物及び！！斉Ｈよ、シト経口適量！Ｌ位が５．０〜３００ｍｇの範囲 の本発明化合物を含有するように調製さｔ）る。

溶液又は懸濁類はまた、一つ又はそれ以上のン欠の助剤を含有できる。無菌希釈 剤、例えば注射用水、食塩水溶框、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グ１ ノセ１ノン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗繍菌剤、例えば・＼ン ジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重 亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例 えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム やデキストロース、非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い 捨て可能な注射器、又は反復投与量バイアル中に封入できる。

補正書の写しくａ訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１１月１１日

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ２は水素を表すか； 又はＲ１とＲ２は一緒に、Ｒ１とＲ２を支える炭素原子間で第二の結合を形成し ： ｎは１〜５の整数であり； Ｒ３は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１〜 ６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； ＡとＢの各々は水素又はヒドロキシであるが、但し、ＡとＢのすくなくとも一つ は水素である。〕の化合物、又は製薬上受人れられるその塩類と個々の異性体類 の抗ヒスタミン有効量を、必要とする肝臓が損われた患者に投与することからな る、肝臓が損われた患者に抗ヒスタミン効果を与える方法。
2. ２．Ｒ１がヒドロキシである請求項１に記載の方法。
3. ３．ｎが３である請求項２に記載の方法。
4. ４．ＡとＢが共に水素である請求項３に記載の方法。
5. ５．化合物が、４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチ ル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチルーベンセン酢酸である請 求項１に記載の方法。
6. ６．化合物が、（Ｒ）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェ ニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢酸 である請求項１に記載の方法。
7. ７．化合物が、（Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェ ニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢酸 である請求項１に記載の方法。
8. ８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ２は水素を表すか； 又はＲ１とＲ２は一緒に、Ｒ１とＲ２を支える炭素原子間で第二の結合を形成し ： ｎは１〜５の整数であり； Ｒ３は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１〜 ６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； ＡとＢの各々は水素又はヒドロキシであるが、但し、ＡとＢのすくなくとも一つ は水素である。〕の化合物、又は製薬上受人れられるその塩類と個々の異性体類 の抗ヒスタミン有効量を、必要とする患者に投与することからなる、必要とする 患者にターフェナジン投与に関連する心臓の異常が起こること（ｃａｒｄｉａｃ 　ｅｖｅｎｔｓ）を避けながら抗ヒスタミン効果を与える方法。
9. ９．化合物が、４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチ ル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチルーベンゼン酢酸である請 求項８に記載の方法。
10. １０．化合物が、（Ｒ）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフ ェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル〕−α，α−ジメチル−ベンゼン酢 酸である請求項８に記載の方法。
11. １１．化合物が、（Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフ ェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢 酸である請求項８に記載の方法。
12. １２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ２は水素を表すか： 又はＲ１とＲ２は−緒に、Ｒ１とＲ２を支える炭素原子間で第二の結合を形成し ： ｎは１〜５の整数であり； Ｒ３は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１〜 ６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； ＡとＢの各々は水素又はヒドロキシであるが、但し、ＡとＢのすくなくとも一つ は水素である。〕の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類と個々の異性体類 の抗ヒスタミン有効量を、必要とする肝臓が損われた患者に投与することからな る、肝臓が損われた患者に抗ヒスタミン効果を与えることのための薬剤の製造用 途。
13. １３．Ｒ１がヒドロキシである請求項１２に記載の方法。
14. １４．ｎが３である請求項１３に記載の方法。
15. １５．ＡとＢが共に水素である請求項１４に記載の方法。
16. １６．化合物が、４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメ チル）−１−ピペリジニル］ブチルコ−α，α−ジメチルーベンゼン酢酸である 請求項１２に記載の方法。
17. １７．化合物が、（Ｒ）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフ ェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジノチルーベンゼン酢 酸である請求項１２に記載の方法。
18. １８．化合物が、（Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフ ェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢 酸である請求項１２に記載の方法。
19. １９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ２は水素を表すか； 又はＲ１とＲ２は一緒に、Ｒ１とＲ２を支える炭素原子間で第二の結合を形成し ： ｎは１〜５の整数であり； Ｒ３は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１〜 ６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； ＡとＢの各々は水素又はヒドロキシであるが、但し、ＡとＢのすくなくとも一つ は水素である。〕の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類、個々の異性体類 の抗ヒスタミン有効量を、必要とする患者に投与することからなる、必要とする 患者にターフェナジン投与に関連する心臓の異常（ｃａｒｄｉａｃ　ｅｖｅｎｔ ｓ）が起こることを避けながら抗ヒスタミン効果を与えるための薬剤の製造用途 。
20. ２０．化合物が、４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメ チル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチルーベンゼン酢酸である 請求項１９に記載の方法。
21. ２１．化合物が、（Ｒ）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフ ェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢 酸である請求項１９に記載の方法。
22. ２２．化合物が、（Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフ ェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢 酸である請求項１９に記載の方法。