JPH07506369A - 炎症を処置するためのデアザアミノプテリン - Google Patents
炎症を処置するためのデアザアミノプテリンInfo
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- JPH07506369A JPH07506369A JP5519472A JP51947293A JPH07506369A JP H07506369 A JPH07506369 A JP H07506369A JP 5519472 A JP5519472 A JP 5519472A JP 51947293 A JP51947293 A JP 51947293A JP H07506369 A JPH07506369 A JP H07506369A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
炎症を処置するためのデアザアミノプテリン発明の技術分野
本発明は、たとえばリューマチ様関節炎のような炎症病の処置に有用な成る種の
デアザアミノプテリン化合物、並びにこの種の化合物の製造方法、およびこれら
化合物の使用方法に関するものである。
発明の背景
1983年1月19日付は発効のデグロー等に係る米国特許第4. 369.
319号公報は、式:
の構造を有する種類の10−デアザアミノプテリン化合物を開示している。
この化合物10−デアザアミノプテリンにおいてR1およびR2の両者は水素で
ある。米国特許第4.369.319号のアルキル誘導体においては、R3およ
びR2のいずれか一方または両者は1〜約8個、好ましくは1個もしくは2個の
炭素原子を有するアルキルである。R,およびR2の一方のみがアルキルである
場合、他方は水素である。R1およびR2のアルキルの例はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、5ec−ブチル、t−ブチル、ア
ミル、イソアミル、5eC−アミル、t−アミル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘ
プチル、イソへブチル、オキチル、イソオクチル、2−エチルヘキシルおよびt
−オクチルを包含する。
デグロー等[ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第17巻、第552頁(1
974)]は、]IO−デアザアミノプテリの合成およびアンチフオレート活性
につき報告している。強力なジヒドロフオレートレダクターゼ阻止剤であるアミ
ノプテリンおよびそのN−10メチル誘導体であるメトトレキセートの抗微生物
および抗腫瘍活性が周知されており、これら化合物の効能、細胞浸透性および毒
性をさらに向上させるべく多くの同族体が作成されている。葉酸同族体における
構造−活性の関係を検討する継続プログラムの1部として、デグロー等はアミノ
プテリンの側鎖における窒素原子の置換の作用に興味を持ち、lO−デアザアミ
ノプテリンの合成および生物学的活性につき報告した。lO−デアザアミノプテ
リンおよびそのIO−アルキル誘導体を用いる研究を継続した結果、その抗白血
病活性を見出すと共に各種の腹水腫瘍系の処置における効能を見出した。
米国特許第4,369,319号によれば、白血病および腹水腫瘍を含む他の悪
性腫瘍は10−デアザアミノプテリン(メトトレキセートの重要な同族体)、す
なわち白血病の処置につき臨床的に選択する現在の薬物、並びにlO−デアザア
ミノプテリンの10−アルキル誘導体を投与することにより温血低級動物にて緩
解しうろことが確認され、これら化合物は人間においても同様な効果を示すと予
想される。
リューマチ様関節炎は、一般に未知の原因である感染性、代謝性もしくは構造的
原因から生ずる関節の炎症である。これは運動の重大な制限および病弱をもたら
しつる。リューマチ様関節炎は米国だけでも2〜3百万人に影響を及ぼす一般的
病気であるため、重大な処置問題を提示する。相当な割合の罹患患者はびらん性
関節病を発現し、たとえば全錯体、ベラノラミン、抗マラリャ剤およびメトトレ
キセートのような病気改善用抗リューマチ剤を含む治療法にも拘らず外科的関節
処置を必要とする。重度のリューマチ様関節炎を有する成る種の患者においては
アザチオプリン、メトトレキセート、ノクロホスファミドおよびこれら薬物の組
合せなどを含め免疫抑制剤が有益であると証明されている。しかしながら、骨髄
毒性および新形成を包含するこれら薬物の強力な副作用は、その使用頻度および
その投与量を制限している。
病気は多くの形態の増殖病の1ってあり、この病気を緩解し或いは治癒するため
の薬物の開発は長年にわたり研究機関の注目を集めているが、極く最近まで顕著
な成功を治めていない。
抗葉酸剤であるメトトレキセートが1955年以来抗腫瘍剤として使用されてい
る。腫瘍におけるその細胞毒性作用は、テトラヒドロフオレートの生合成に必要
とされる重要な酵素、すなわちジヒドロフオレートレダクターゼを抑制(実質的
に不可逆的)する能力に関係する。テトラヒドロフオレートは細胞における1−
炭素代謝における重要な成分てあって、DNAおよびRNAのプリンおよびピリ
ミジンヌクレオシドの生合成に必要とされる。この薬物は強力な細胞毒性剤であ
って、その主たる毒性は肝臓、腎臓および粘膜組織で生ずる。肝臓毒性は、関節
炎のような病気における慢性療法に使用するには重大な問題である。
リューマチ様関節炎の炎症症状に影響を及はすメトトレキセートの能力はその細
胞毒性挙動に関連する。これは免疫抑制の性質であって、たとえばマクロファー
ジもしくは好中球のような炎症性食細胞および滑液領域におけるT−ヘルパー細
胞に対する侵襲を含みうる。動物における関節炎に対しては極めて僅かなメトト
レキセート同族体しか評価されておらず、関節炎防止特性が細胞毒性に正比例す
るかどうか明確な示唆がない。ガリバン等「ケミカル・バイオロジカル・プテリ
ジン、デガイター、ベルリン、第847頁(1986)Jは、ラットにおける副
関節炎およびストレプトコンカス細胞壁関節炎がリューマチ様関節炎の処置につ
き人間で使用する量と対比しメトトレキセートの投与に反応することを示した。
さらに炎症を減少させるには、投与の時間が最も重要であることも見出された。
メトトレキセートおよびアミノプテリンの両者は炎症を抑制することも見出され
たが、2,4.−ジアミノピリミジン単位もしくはベンゾイルグルタメート側鎖
を持たない他の抗葉酸化合物は有効でなかった。
パイパー等「ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第25巻、第877〜88
0頁(1982)JはメトトレキセートのN−10−プロピル、オクチルおよび
プロパルギル同族体を作成して評価した。これら3種の化合物の生物学的評価は
、酵素抑制[(ジヒドロフオレートレダクターゼ(EC1,5,1,3)および
チミジレートンンターゼ)]、L1210細胞増殖抑制、インビボ(マウス)に
おける種々のネズミ細胞型(L1210.5180、エーリッヒおよび表皮細胞
)活性を有する細胞膜移動とL l 210白血病および8180腹水との関係
、およびマウスにおける血漿清浄に対する作用の研究であった。インビボの結果
と8180腹水との関係は、プロパルギル化合物がこの腫瘍に対しメトトレキセ
ートよりも良好な治療指数を有するごとを証明したが、これら化合物からの他の
結果はメトトレキセートよりも顕著に優秀であることを示唆しなかった。
ティラー等「ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第48巻、第4852
〜4860頁(1983)]は、L−5−デアザアミノプテリンが牛肝臓ジヒド
ロフォ17−トレダクターゼおJ:びL l 21 Qネズミ白血病細胞の両押
制剤としてメトトレキセートと同等な効能を有することを報告している。これは
、BDF、マウスにおけるL1210およびP388白血病の両者に対してもイ
ンビボにてメト1−レキセードと同等な効能を示す。
パイパー1ジヤーナル・メジカル・ケミストリー、第29巻、第1080〜10
87頁(1986)]は、従来の葉酸抗代謝剤の5−および10−位置における
改変が腫瘍における好適な差別膜移動と正常な増殖組織との関係を有する化合物
をもたらずことを示す証拠を報告している。5−メチル−5−デアザアミノプテ
リン、5−メチル−5−デアザメトトレキセートおよび5−メチル−10−エチ
ル−5−デアザアミノプテリンを包含する5−アルキル−5−デアザ同族体も検
討されt−65−メチル−5−デアザ同族体、並びに従来報告されている5−デ
アザアミノプテリンおよび5−デアザメトトレキセートの、L1020細胞から
分離されたジヒドロフォiノートレダクターゼ(DHFR)の抑制、並びに細胞
増殖抑制、移動特性およびL l 020細胞におけるポリグルタメート型の正
味の蓄積に関する生物学的評価は、これら同族体が適する粗化合物、すなわちア
ミノプテリンも(7くはメトトレキセートとほぼ同し性質を有することを示した
が、ただし最後に挙げた2種の化合物はメトトレキセートよりも約10倍高い増
殖抑制を示した。マウスにおけるP388./’QおよびP388/メトトレキ
セート白血病に対するインビボ試験においてこれら同族体はメトトレキセートに
匹敵する活性を示し、P38810試験においてはメトトレキセートと同し反応
を1/4の投り量にて20倍の効能で示したが、P388/メトトレキセートに
対しては全く活性を示さなかった。
デグロー等[ジャーナル・ヘテロシフリック・ケミストリー、第88巻、第1頁
(1986)]は、2種の独立したルートによる5、lO−ジブアザアミノプテ
リンの合成につき記載している。4−p−カルボメトキンフェニルブチルアルデ
ヒドのピペリジンエナミンとエトキシメチレンマロノニトリルとの縮合に続くメ
タノール性アンモニアによる得られたアリールエチレンアミノマロノニトリルの
処理は、2−アミノ−3−シアノ−5−p−カルボメトキシフェネチルピリジン
を生成した。グアニジンによるアミノシアノピリジンの環化は4−アミノ−4−
デオキシ−5,10−ジブアザブチロン酸を生成した。ブチロン酸中間体とグル
タメートとのカップリングは、目的とする5、lO−ジブアザアミノブチリンを
与えた。或いは、硼水素化ナトリウムによる2、4−ジアミノ−6−ホルミル−
5−デアザプテリジンの還元は6−ヒドロキシメチル化合物を与えた。臭化物へ
の変換に続きジメチルホモテレフタレートをアルキル化して、4−アミノ−4−
デオキシ−IO−カルボメトキシ−5,lO−ジブアザアミノブチロン酸メチル
を生成させた。エステル開裂を伴なう脱カルボキシル化(180’cにおけるジ
メチルスルホキシド中でのシアン化ナトリウムによる)もジアミノブチロン酸を
与えた。5.lO−ジブアザアミノブチリンは葉酸依存性細菌、すなわちS、フ
ェシウム(S、faecium)およびり、カゼイ(L、casei)の効果的
な増殖抑制剤であった。
シロトナク等[キャンサー・リサーチ、第5686〜5691頁(1988)]
は、アアミノブテリおよびメトトレキセートのN−5位置におけるN→C変換お
よびアルキル置換により改変された新規な種類の4−アミノフオレート同族体を
検査する研究につき記載している。これら同族体は全て、腫瘍細胞ジヒドロフオ
レートレダクターゼの抑制剤としてアミノプテリンおよびメトトレキセートと同
等であった(K、=3.49〜5.16pM)。
パイパー等[ケミストリー・アンド・バイオロジー・オン・プテリジン(198
9)、ワルター・デ・グルイタ−・アンド・カンパニー社、ベルリン−ニューヨ
ーク〕は、従来の抗葉酸構造の5−およびlO−位置における改変がメトトレキ
セートよりも優れた抗腫瘍活性を有する物質を生成したと述べている。アミノプ
テリンおよびメトトレキセートの5−アルキル−5−デアザ同族体、並びに10
−デアザアミノプテリン系列、特に10−エチル−10−デアザアミノプテリン
における例が見られ、その用いられている臨床試験は極めて好適な結果を与えて
いる。5−デアザアミノプテリンおよび5−デアザメトトレキセートの5−アル
キル(メチルもしくはエチル)誘導体は、腫瘍細胞ジヒドロフオレートレダクタ
ーゼの抑制剤として粗化合物、並びにアミノプテリンおよびメトトレキセートと
同等であり、全体として5−アルギル−5−デアザメトトレキセート誘導体の活
性はIL−アルキル−lO−デアザアミノプテリン型の活性と同等であると思わ
れる。位置5および10における改変の効果に対する研究を継続した際、lO−
エチル−5−メチル−5,10−ジブアザアミノブチリン、lO−プロパルギル
−5−デアザアミノプテリンおよび10−プロパルギル−5−メチル−5−デア
ザアミノプテリンが合成された。その合成および生物学的評価からの人手しうる
データが報告されている。
デグロー等[ンヤーナル・メジカル・ケミストリー、第83巻、第678頁(1
990)]は]5.10−ジデアザテトラヒドロ葉酸DDTHF) 、すなわち
グリンナミドリボチド(GAR)ポルミルトランスフェラーゼの有力な抑制剤の
10−一メチルおよび10−エチル同族体の合成につき報告している。この合成
法における重要な中間体は10−メチル−および10−エチル−4−アミノ−4
−デオキシ−5,IO−シブアザブチロン酸であった。分枝鎖4−(p−カルボ
メトキシフェニル)ブチルアルデヒドのピペリジンエナミンと(アセトキシメチ
レン)マロノニトリルとの縮合は1.l−ジシアノ−4−ピペリジノブタジェン
を与えた。その後のアルコール性水酸化アンモニウムとの反応は、適当に置換さ
れた2−アミノ−3−シアノピリジンを生成した。グアニジンによる閉環は10
−メチル−およびlO−エチル−4−アミノ−4−デオキシ−5,10−ジブア
ザブチロン酸を与えた。グルタミン酸ジエチルとのカップリングに続くエステル
加水分解は10−アルキル−5,lO−ジブアザアミノブチリン同族体を生成し
、これら同族体はL1020から誘導されたDHPRの効果的な抑制剤であった
が、培養におけるL1020増殖の抑制についてはメトトレキセートよりも効能
が低かった。
必要とすることは、たとえばリューマチ様関節炎のような炎症病に関し現在の処
置と対比して比較的低い毒性しか示さない効果的処置である。
本発明によれば、式■:
[式中、AはCHもしくはNであり;
Xは
R,は水素または1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは
アルキニルであり:
R,は水素または1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは
アルキニルであるコ
の構造を有する5−アルキル、5−アルケニル、5−アルキニルおよびヘテロア
ロイル−5−デアザアミノプテリン、並びに5.lO−ジブアザアミノブチリン
化合物が提供される。
R1およびR3のアルキルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、5ec−ブチル、t−ブチル、アミル、イソアミル、5eC
−アミル、t−アミル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソへブチル、オ
クチル、イソオクチル、2−エチルヘキシルおよびt−オクチルを包含する。
R2のアルケニルの例はアリル、■−プロペニル、クロチル(2−ブテニル)、
2−ペンテニル、4−ペンテニル、2−へキセニル、5−へキセニル、3−イソ
プロペニル、3−イソブテニルおよび4−オクテニルを包含する。
R2のアルキニルの例はプロパルギル、2−ブチニル、3−ブチニル、4−ペン
チニル、5−へキシニルおよび7−オクテニルを包含する。
さらに本発明はリューマチ様関節炎および他の増殖病の治療方法をも提供し、こ
の方法は関節の炎症または他の病気の徴候を有する温血動物に対し、治療上無毒
量の上記式Iにより規定される5−アルキル、5−アルケニル、5−アルキニル
もしくはヘテロアロイル−5−デアザアミノプテリンまたは5.10−ジブアザ
アミノブチリン化合物をそのままで或いはその医薬上許容しうる塩として投与す
ることを特徴とする。これら塩は、5−デアザアミノプテリンもしくは5. 1
0−ジブアザアミノブチリン化合物における1個もしくはそれ以上の遊離HI2
基および/またはCOOH基によって生成される。
AがNであり、Xが
てあり、さらにR1およびR2が3〜約8個の炭素原子、好ましくは3〜約5個
の炭素原子を有するような化合物は新規であると思われ、さらにR1およびR。
が1個もしくは2個の炭素原子を有する化合物よりも6〜lo倍効果的であると
いう事実において関節炎の処置につき極めて効果的であって広義の種類における
特定のサブ種類を構成する。したがって、これら化合物が特に好適である。
したがって本発明におけるこのサブ種類の化合物は、式■I:[式中、R1およ
びR2は3〜約8個、好ましくは3〜5個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニルもしくはアルキニルである]の構造により規定される。
AがCHでありかつXが
であり、R,およびR2が3〜約8個の炭素原子、好ましくは3〜約5個の炭素
原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである化合物も新規であ
ると思われ、関節炎の処置に有効である。
したがって本発明におけるこのサブ種類の化合物は、式III:[式中、R1お
よびR2は3〜約8個、好ましくは3〜5個の炭素原子を有するアルキル、アル
ケニルもしくはアルキニルである]の構造により規定される。
式1.IIもしくはIIIに含まれる5−デアザアミノブチ1ルおよび5.10
−ジブアザアミノブチリン化合物のIAIを下表IAに示す。
−一立宜!±し一一一一一−2+ −一一一一一一一一肛−−−−−−−3 C
2H5
4HC3Hフ
5 CH2<HO12−
61(−0(ICCH2−
〕Hc514+1
8Hcsl(rt
+0 0(3CH3
11013CxR5
120(3(、H7
13013C)+2−CHCH3
+4 013 0(ICCH)
150f3C$H17
16C2H5H
I3 C2H5013
1iI C,R5C2H5
+9 C2H50珍、CHCH2
211) C1H5(Hm((+4゜
2]0(2−CBCI(2,)l
コ (32j:1(CH2oi3
29CJ411111 CCH2R
30C)I m1ccH2013
本発明の範囲内におけるlサブ種類のチェニル化合物およびチェニル同族体は、
式IV・
CH2
■
C,OOH
[式中、AはNもしくはCl−(であり。
XIは
R1は水素または1〜約8個、好ましくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル
であり;
R2は水素または1〜約8個、好ましくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル
、アルケニルもしくはアルキニルであるコにより規定される。
本発明の範囲内である他のサブ種類のピリジル化合物は、式■:H2
ooH
1式中、AはCHもしくはNであり。
x2は
R1は水素または1〜約8個、好ましくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル
てあり:
R2は水素または1〜約8個、好ましくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル
、アルケニルもしくはアルキニルである1により規定される。
式]、IVおよび■に含まれるデアザアミノプテリン化合物の例を下表IBおよ
びIIBに示す。
化合物 RI RI X
±二一一一一−一一一一−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−実
施例A′
8 Hcg)11フ
9 HC)12wcHCH2−
108HC−α12・
実施例B′
11 C1(3,H
化合物 RI R2X
No。
実施例C′
12 013 CH3
+3 CH3C%5
+6 ’ 013 012−CH2CH2−lフ CH3H(jwCCH2゜
111 C2H5H
実施例D′
19 C2H5013
20C2H5C2H5
° 実施例E′
21 C387H
22C3H7013
化合物 RI R2X
No。
23 HH
u H0!3
211 HHCMCCHI−
29CH3H
30CH3C2H5
31CH3C3H11
32C2H5H
33C2H5013
34C3H)H
化合物 RI R2X
36 H0(3
40)I H()xCHCH2−
41CH3H
42CH3C2H5
43CH3C3HI I
44 C2H5H
45C2H5013
46C3H7H
化合物 RI R2X
4g )l CH3
51HC1(2シHCH2−
52HHC■CHCH2−
53CH3H
54CH3C2H5
55CH3C3H11
56C2H5H
57C2H50(3
511C3H〕H
化合物 RI R2X
63)1 cH2scHcH2−
64HHC■CHCH2−
65013H
66CH3C2H5
67043C3)111
68 C285H
69c21(5013
70C387H
化合物 !l R2X
No。
実施例F′
u CH3()13
113 CH3C2H5
化合物 RI R2X
No。
!¥4 CH3C3H7
115CH31−C3H7
86CI(3矧にH2CH2゜
n CH3HCmCCH2・
u C2)15 H
89C2H5013
9oC2’5 C2H5
91C3H7)1
92C3)+フ〔コ(3
化合物 RI R2X
No。
実施例G′
93 HI(
94HC)13
95 8 C3H7
実施例H′
99 C1(3H
IO2013C2H5
1ot 043 C3H11
+02 C2H5H
103C2I75 0(3
104C3H〕H
5.10−ジアザアミノプテリン化合物(A=CH)化合物 RI R2X
106 H0(3
110HHCWICHCrH2・
+11 CH3R
112013C2)15
113 C1(3C58B
+14 C2H5H
+15 C2H50(3
116C3H〕H
化合物 RI R2X
11[1)1 0(3
119HC3H)
122 HHCl1lICHCH2+
123 013 R
124CH3C2H5
125013C3HH
!26C2H5R
127C2)15 CH3
1211c31(7H
5、IO−ジアザアミノプテリン化合物(A = CH)化合物 RI R2X
No。
129 8 R
130HO(3
131HC3H7
134HHCwOICH2−
+35 CH3R
136C83CC2H
513)CH3c5H1
113C21(58
13g C2H5C1(3
140C3H〕H
AがNでありかつXが
である式IIの化合物の合成はパイパー等「ジャーナル・メジカル・ケミストリ
ー、第29巻、第1080〜1087頁(1986)コにより報告された通りで
あり、下記の手順Iに要約する。
sa、b
手順1
AがNであり、Xがこれら式につき示した任意の複素環である式LIVおよび■
の化合物の合成は、下記に要約する手順IIにより行うことができる。
AがCHである式LIVおよび■の化合物の合成は、下記に要約する手順III
およびIVのいずれかにより行うことができる。手順IIIおよびIVは新規で
あると思われ、同時特許出願の主題である。
手順11
実施例F
手順III
手順1v
以下の実施例A−Bは、手順■を用いた式LIIおよびIIIにより示される化
合物の典型的な製造を示す。各化合物を所定の手順により少なくとも2回作成し
た。各実施例における参照番号は、手順Iにて示した工程またはその工程により
作成される化合物、或いは表IAに挙げた化合物を意味する。
実施例A:5−プロピルー5−デアザアミノプテリン(6a)の合成2(a):
2−アミノ−6−クロル−4−プロピル−3,5−ピリジンジカルボニトリル。
トリメチルオルトブチレート(la;loog、0.670モル)とマロノニト
リル(89,1g、1.35モル)とピリジン(270ml)との溶液を1時間
にわたり還流させた。次いで過剰のピリジンを減圧下で蒸発除去した(H20ア
スピレータ、浴温60°C)。残留物を12N HCI (1,15リツトル)
で処理し、混合物を温度計と凝縮器と機械攪拌機(テフロンパドル)とが装着さ
れた5リツトルの3つ首フラスコに移した。混合物を急速撹拌しながら85〜9
0℃にて1時間加熱した。この時間中に固形物質が生成した。混合物を20〜2
5℃まで冷却し、冷H20(3リツトル)を添加した。混合物を冷蔵庫内に1晩
保った後、固体を集め、H,Oで充分洗浄し、次いで減圧乾燥させた。生成物は
薄層クロマトグラフィー(TLC)(EtOAc−シクロヘキサン、1:1)に
より均質であった:収率28%(42,4g)。スペクトルデータ:質量、m/
z221 、 MH” 、C+oHo CI N+。
3(a)+2−アミノ−4−プロピル−3,5−ピリジンジカルボニトリル。
ジメチルホルムアミド(600m1)とトリエチルアミン(Et+N)(70m
l)とのPdCl□ (1,1g)を含有する化合物2a (42,3g、 0
. 193モル)の溶液を45psi (310,3kPa)にてH2下でパー
ル装置により16時間振とうした。TLCによる検査は変換が不完全であること
を示した。この混合物を少量のDMFにより触媒から濾過した。新鮮なPdCl
2 (1゜1g)およびさらにEt、N (35ml)を濾液に添加し、45p
si(310,3kPa)における水素化を再開した。3時間の後、TLCは化
合物2aが全て変換されことを示した。この混合物を濾過し、濾液を減圧(<1
mm、浴温30°C)下にて約75〜loomlまで濃縮した。冷H20(1リ
ツトル)で希釈して化合物3aを沈澱させた。収率91%(32,6g)、TL
Cにより均質。
スペクトルデータ 質量、m/2 187.MH= 、CloH1oN* :
’HNMR(Me2So−da)d 0.95 (t、3.CH3)、1.65
(m、2゜CH,)、2.75 (t、2.CH2)、7.88 (br s
、2.NHa)。
8、 52 (s、1. C’−H)。
4 (a) :2. 4−ジアミノ−5−プロピルピリド[2,3−d] ピリ
ミジン−6−カルボニトリル。
無水グアニジン・HCI (6,15g、0.0640モル)とNaOMe (
3,49g、0.0650モル)とを乾燥2−(2−メトキシエトキシ)エタノ
ール(270ml)中で合し、混合物を約0. 5時間にわたり撹拌した後、こ
れを2−(2−メトキシエトキン)エタノール(335m1)における化合物3
a(12,0g、0.0640モル)の溶液と合した。撹拌混合物をNl下で1
50〜160℃にて7時間加熱した。この混合物を約110’Cまで冷却し、そ
の間にさらに2−(2−メトキシエトキシ)エタノールにおけるグアニジンの溶
液(上記量の半分)を作成した。第2のグアニジン溶液を添加し、150−16
0℃における加熱を再開した。5時間の後、混合物を冷却し、次いで減圧(<1
mm)下に粘性混合物まで蒸発させた。冷H20(〜500m1)を添加して粗
製固形物を得、これを集めて減圧乾燥した。粗生成混合物(11,4g)をDM
Fに溶解し、この溶液をシリカゲル(約40g、60〜200メツンユ)と共に
回動させた。上記と同様に減圧蒸発して粗生成混合物とシリカゲルとの固体分散
物を得た。この分散物を粉末化し、さらに減圧乾燥させ、次いでカラム(シリカ
ゲル60〜200メツンユ、CHCl、て注ぎ込む)の9X50cmカラム)に
施した。CHCI h MeOH(95: 5)による重力溶出を行い、次いで
化合物4aの均質フラクション(CHC13−MeOH15川を用イTLCI:
でR,0゜55)を合して蒸発させ、純粋な化合物4aを得た(3. 3g、収
率23%)。
スペクトルデータ:質量、m/z 229.MH”、Cl1HI2NG ; ’
HNMR(Met So d6) d 0. 92 (t、3. CH3)、1
. 62 (m、2゜CHI CHI CHI)、3.20 (m、2.CH2
CH2CH))、6.8−7、O(br、2. NH2) 、7.32 (br
s、2. NH+)、8. 78 (s、l、C’−H)。
5 (a) :N −[4−[[(2,4−ジアミノ−5−プロピルピリド[2
,3−d] ピリミジン−6−イル)メチルコアミノコーベンゾイル]−L−グ
ルタミン酸ジエチル。
湿ったラネーニッケル(約8g)を含有する氷酢酸(250ml)における化合
物4a(1,21g、5.30ミリモル)とN−(4−アミノベンゾイル)−L
−グルタミン酸ジエチル(2,33g、7゜23ミリモル)との撹拌溶液を大気
圧にてH2下に約4時間、すなわちガスビウレットからのH2吸収が240m1
近くで止まるまで保った。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた(H2
0アスピレータ、浴温30℃)。残留物を最小容積のEtOH(12〜15m1
)に溶解させ、撹拌溶液を徐々に3%Na25O+溶液によりpH7,8まで処
理した。得られた粗生成混合物を冷H20により集め、乾燥させ、次いで先駆体
4aにつき上記したようにシリカゲル(60〜200メツシユ)上に分散させた
。この分散物を、CHCl3から注ぎ入れたシリカゲルカラム(5x50cm)
に施した。CHCl s MeOH(95: 5)での重力流下による溶出を行
った。TLCがN−(4−アミノベンゾイル)−L−グルタミン酸ジエチルの全
部と化合物5aよりも移動性の高い少量の汚染物とが溶出したことを示した後、
このシステムを85+15のCHCl、−MeOHに切り換えた。化合物5aに
関し均質なフラクション(CHCl、−MeOH13;lを用いてR,〜0.5
)を合して蒸発させ、純化合物5aを収率16%(470mg)にて得た。スペ
クトルデータ、質量、m/z 538.MH” ; ’HNMRd 0092
(t、3.CH,)、1.12−1.22 (2t、6.CH,CH20オーバ
ーラツプ)、1.54 (m、2.CH2CH2CH2)、1.98および2.
06(2m、2.CHCH2CH2、非当量) 、2. 42 (t、2. C
H2CHt C0)、3.02 (t、2.CH2CH+CH+)、4,00
4.14 (br m、4.CHI CH20オーバーラツプ)、4. 32
(d、2. CHs NH)。
4.38 (m、I、C0NHCH)、6.35 (br s、2.NH+)、
6゜56 (t、i、CH2NH)、6.66および7. 68 (2d、4.
Cs H+ )、7. 05 (s、2. NH2)、8. 25 (d、1
. C0NH)、8. 52 (s、l、C’−H)。 分析: C2,1(、
、N、 O6−0,5Ht 0(7)計算値、c、59. 33 、H,6,6
4、N、17. 94゜実測値:Ca 59. 24. 59. 55、H,6
,56,6,49,N、17.68.17.71゜6 (a) :N−[4−[
[(2,4−ジアミノ−5−プロピルピリド[2,3−d] ピリミジン−6−
イル)メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸(5−プロピル−5−
デアザアミノプテリン)。
MeOH(800m1)における化合物5a (400mg、0.732ミリモ
ル)の溶液をIN NaOH(1,7m1)で処理し、この溶液を20〜25℃
にて64時間保った。MeOHを減圧下(H20アスピレータ、浴温2o〜25
℃)にて蒸発除去した。残留物を14z O(50m l)で処理した際に溶液
は生ぜず、これは未変化の化合物6aがまだ存在することを示した。この混合物
を再び、水性懸濁物にMeOH(300m1)を添加して透明溶液にした。この
溶液を20〜25℃にてさらに48時間放置した際、高性能液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)[パイパー等「ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第29
巻、第1080頁(1986)]はほぼ全部の化合物5aが化合物6aの二ナト
リウム塩または−ナトリウム塩のいずれかに変換したことを示した。MeOHを
再び除去し、水性残留物(50mlに調整)をさらにIN NaOH(0,8m
1)で処理した。20〜25℃にてさらに4〜5日間の後、HP L Cは化合
物6aへの変換が完結したことを示した。この溶液を清澄させ(ノリット、セラ
イト)、次いてIN MCIで処理して化合物6aをpH3,8で淡ベージュ色
固体として沈澱させた:収率69%(260mg)、下記するように水和。HP
LCによる分析は生成物が均質であることを示した。スペクトルデータ、質量、
m/z 482、MH’ ;U〜’、l、、、、228nm (C38,300
)、299 (22,500)、pH1;225nm(C34,400)、28
4 (26,500)、pH7;225nm(C32,000)、284 (2
6,700)、I)HI3; ’HNMR(Me、5o−dO)dO,92(t
、3.CHl)、1.56 (m、2. CH2CL12 CHI )、1.
96および2. 02 (2m、2. CHCH*CI1.、非当j1)、2.
32 (t、2 CHICIICO)、3.4 (t、2゜CH2CH,CH,
)、4.30 (d、2 CH,NH)、4.32 (m、l。
C0NHCH)、6.54 (t、l、CH,NH)、6.64および7.66
(2d、4.Ca Hl)、6.65 (br、2 NH2)、7.24 (b
r、2゜NH+ )、 8.06 (d、 l、 C0NH)、 8.52 (
s、 1. C’ H)。分析:C,、H,、N、O,・2HIOの計算値:C
,53,38:H,6,04;N、18.94゜実測値:(:、53. 72.
53. 61 、H,5,86,5,84、N、18. 74. 18. 7
5゜実施例B:5−ブチルー5−デアザアミノプテリンの合成2(b)+2−ア
ミノ−6−クロル−4−ブチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル。
ピリジン(50ml)におけるオルトバレリン酸トリメチル(lb;20.1g
、0.124モル)とマロノニトリル(16,4g、0.248モル)との溶液
を45分間にわたり還流させ、冷却し、次いで蒸発させた。残留物を12NHC
I (210ミリ)と共に85℃(浴温)で45分間撹拌して化合物2bを不溶
性固形物として得た。Ht O(100m l)で希釈した後、混合物を冷却し
、固体を集めて化合物2bを27%収率(7,96g)で得た。TLC(シクロ
ヘキサン−EtOAc、1 : 1)により均質。スペクトルデータ:質量、m
/z235、MH“、C,、H,、CIN、。
3(b):2−アミノ−4−ブチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル。
PdCl2を含有するDMF (88ml)およびEtx N (9ml)にお
ける化合物2b (7,32g、31.2ミリモル)の水添分解をパール振とう
器にて40psiで16時間行った。TLCによる検査は化合物2bの不存在を
示した。触媒を濾過により除去し、濾液をH20で希釈して化合物3bを沈澱さ
せた。
集めた固体を、ノリット処理されかつ濾過(セライト)したDMF(120ミリ
)における溶液からH20の添加により再沈澱させた;収率90%(5,6g)
、TLC(シクロヘキサン−EtOA仁 21:l)により均質。スペクトルデ
ータ:質量、m/Z 201.MH’ 、C11H+aN+ : ’HNMR(
Met 5O−d、)d O,92(t、3. CH,)、1. 38 (m、
2. CH2CH2CH2CH3)、1.58 (m、2.CI−LCH2CH
zCHs)、2.75 (t、2.CHI CH2CH2CH3)、7.88
(br、2.NH2)、8.52 (s、1.C’−H)。
4 (b) 2.4−7アミノー5−ブチルピリド[2,3−dコピリミジン=
6−カルボニトリル。
グアニジノによる化合物3bの環化を化合物3aから4aへの変換につき記載し
たように行った。カラムクロマトグラフ精製(化合物4aにつき記載)の後の純
化合物4bの典型的収率は20%であった;TLC(CHC1+ MeOH17
1)により均質。スペクトルデータ、質量、m/ z 342. MH”、Cl
2H,,N、; ’I−I NMRd 0. 88(t、3.CH4)、1.
34(m、2、CH,CH,Clh Ci(、)、 1. 56 (m、2.
CH,CH2CH2CH。
)、3.24 (t、2.CH2CH2CH2CH3)、6.9 (br、2.
NH2)、7.34(br、2.NH2)、8.76(S、l、C’ H)。
5 (b) :N [4[[(2,4−ジアミノ−5−ブチルピリド[2,3−
d]ピリミジン−6−イル)メチル]アミ刈−ベンゾイルーし一グルタミン酸ジ
エチル。
N−(4−アミノベンゾイル)−1、−グルタミン酸ジエチルによる化合物4b
の還元縮合を化合物5aにつき記載したように行った。さらに純化合物5bを化
合物5aにつき記載したと同様に単離した。純化合物5bの典型的収率は15%
であった。スペクトルデータ:質量、m/z 552. MH” 、C11H+
aN+Oi : ’HNMR(MezSO−da)d 0.85 (t、a、c
■]l)、1、 12−1. 22 (2t、6. CHI Clh O,オー
バーラツプ)、1.35(m、2.CH2CH2CHI CHa)、1.52
(m、2.CH2CH2CH2C1−(、’) 、1. 98および2. 05
(2m、2. CHCHz CH2、非当量)。
2.42 (t、2.CHICH,CO)、3.04 (t、2.CH2CHI
CH+ CH,)、4. 0−4. 15 (br m、4. CHI CH2
0,オーバーラツプ)、4.30 (d、2.CH,NH)、4.38 (m、
1.C0NHCH)。
6、 24 (br s、2. NH+)、6. 52(t、1. CHINH
)、6. 66および7. 68 (2d、4. C6Hl)、6. 92 (
br s、2. NH2)、8. 24 (d、l、C0NH)、5. 40
(s、1. C’−H)。
6 (l〕) :N −[[(2,4−ジアミノ−5−ブチルピリド[2,3−
d] ピリミジン−6−イル)メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン
酸(5−ブチル−5−デアザアミノプテリン)。
MeOH(150m1)における化合物5b(50mg、0.091ミリモル)
のlN NaOH(0,24m1)で処理された溶液を20〜25℃にて4日間
保った。MeOHを減圧下(H20アスピレータ、浴温25℃)で蒸発させ、残
留物をH,O(3ml)に溶解させた。20〜25℃にて30時間の後、溶液を
INHc+によりpH3,8まで慎重に処理し、ここで化合物6bが沈澱した。
収率51%(24mg)。HP L Cによる分析は生成物が純度99.4%で
あることを示した。スペクトルデータ・質量、m/z 496.MH” ;UV
。
1、、.300nm(C23,900)、pH1;287nm(C25,900
)、pH7;287nm (C26,100)、pH13; ’HNMR(Me
t SOdO)0.85 (t、3.CH2)、1.35 (m、2.CH2C
H−CH2CH1)、1.52 (m、2.CH2CH2CH2CH3)、1.
96および2.02 (2m、2.CHCHz CHI 、非当量)、2. 3
2 (t、2 ct−bCH+CO)、3.06 (t、2.CH2CH2CH
2CH3)、4.3 (m。
3、 CH2NHオーバーラツプC0NHCH)、6.54 (t、i、CH,
NH)、6.66および7. 66 (2d、4. Cs Hz )、7. 1
8 (br s。
2、NH2)、8.08 (d、1.C0NH)、8.54 (s、l、C’
−H)。分析: C2,H,、N、O,弓、5HzOの計算値:C,55,17
;比 6゜17;N、1B、76゜実測値:C,55,+2;l七 6. 03
:N、18. 59゜
AがCHてありかつR2がH、メチルもしくはエチルである式IIIの化合物の
合成についてはティラー等「ジャーナル・メンカル・ケミストリー、第263巻
、第914頁(1985)およびティラー等r1989年7月4日付は発効の米
国特許第4,845,216号および1987年8月4日付は発効の第4,68
4.653号、並びに1986年9月12日付けPCT国際特許公報W0 86
105181号]に記載されている。これら引例は、これら化合物が抗新形成剤
として有用であることを示し、R2が3個もしくはそれ以上の炭素原子を有する
化合物も同様な用途を有することが予想される。 以下の実施例A′〜H′は式
1.mVおよびVの特定化合物を製造するための手順ILIIIおよびIVの使
用を示し、本発明の好適実施例である。これら実施例における参照番号は手順I
LIIIおよびIVに記載した工程もしくはこれら工程により製造される化合物
または表IBに挙げた化合物を意味する。
実施例A′ :手順TIによる化合物l、表IBの合成N−(5−アミノチオフ
ェン−2〜カルボニル)−L−グルタミン酸ジエチルエステル(1−1)。
この化合物はマルシャム等「ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第34巻、
第1594頁(1991)]の方法により作成した。
6−(ブロモメチル)−2,4−ジアミノピリド[2,3−diピリミジン(■
−3)。
この中間体はパイパー等「ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第35巻、第
332頁(1992)コの手順により2.4−ジアミノピリド[2,3−d]ピ
リミジン−6−メタノールから作成した。この特定の調製物を1.75HBr・
0.25CH,Coo)(塩につき分析した(分子量406.7)。この物質は
表IBにおける化合物!−7、ll−7およびlll−7への変換に適した。
N−[5−[[(2,4−ジアミノピリド[2,3−d]ピリジン−6−イル)
メチル〕アミノ]−チオフェン−2−カルボニル’1−L−グルタミン酸(1−
7)。
ブロモメチル化合物1−3および側鎖先駆体1−1 (それぞれ1.2ミリモル
)をMe、NAc (15m1)中でCaCO5(2,4ミリモル)と共に20
〜25℃にて4日間にわたり撹拌した。この混合物を濾過し、透明濾液を過剰の
2.5%NaHCO,溶液に撹拌しながら滴下した。生成した沈殿物を集め、脱
水し、次いでCHC++ −MeOH(2: I)により溶出させるシリカゲル
上でのクロマトグラフにかけて、はぼ純粋なジエチルエステルを得た。質量スペ
クトル、m/e502 (M)(” 、C22H2+N+ 013);HPLC
により主として1個のピーク(〉92%);収量91mg(15%)。加水分解
のため、エステル(9omg)をIN NaOH(1,8m1)と共に5時間撹
拌した(1.5時間後に溶液が生じた)。pH3,8まで酸性化して生成物を沈
澱させた;収量67mg(75%)。質量スペクトル、m/e446、MH+、
C1,Hl、N70.56−(ブロモメチル)−2,4−ジアミノ−5−メチル
ピリド[2,3−dコビリミジン(1−4)。
2.4−ジアミノ−5−メチルピリド[2,3−dl ピリミジン−6−メタノ
ール[パイパー等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第35巻、第300
2頁(1992)コ (4,5g、22.0ミリモル)を95℃にて氷酢酸(2
00ml)に溶解させた。この溶液を25℃まで冷却し、次いで撹拌しながらA
cOH(400m1)中で30%乾燥HBrで処理した。添加が完了した後、透
明溶液が残留した。このフラスコにしっかり栓を取付け、溶液を20〜25℃に
保った後、撹拌しなからEt20 (2,2リツトル)に添加した。生成した沈
殿物をNI下で集め、EtiOで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた(Pros
およびNaOHペリット);収量9.5gのAcOHにより溶媒和した化合物1
−4の臭化水素塩;収率99%(下記に示す式に基づく)、質量スペクトル、m
/e268および270、MH+、Co H+oBrNs ; IHNMR(M
et s。
d6)d 2.78 (s、3.CH3)、4.93 (S、2.CHtBr)
。
8.1T(s、2.NH+)、8.75(s、1.C,H)、9.32(s、2
、NH2); CH,Co、Hによる溶媒和はdl、90におけるメチル基シン
グレットにより証明され、その積分高さは化合物I−4のct−tt基の半分で
ある。
したがって、化合物1−4とCHI COa Hとのモル比はl:0.5である
。分析:Cm H+oBrNh ・1.7HBr Ho、5CH3COx Hの
計算値(分子量435.7):C,27,57,H,3,17;N、16.07
゜実測値:C927、53,H,3,37;N、16. 11゜N−[5−[し
く2. 4−’)7ミ/−5−メチルピリド(2,3−dl ピリミジン−6−
イル)メチルコアミノコチオフェン−2−カルボニル]−L−グルタミン酸(1
−8)。
ブロモメチル化合物1−4 (3,5g、8.0ミリモル)と側鎖先駆体1−1
(2,7g、8.2ミリモル)とCaCO5(1,63g、16.3ミリモル)
とをMet NAc (50m1)中で合した。この撹拌混合物を短時間(5〜
10分間)にわたり70℃にて加温した。CaC0+以外の反応体が急速に溶解
した。この混合物を栓付フラスコ内てN2下に20〜25℃にて7日間撹拌した
。無機物質を濾去し、シリカゲル(25g)を濾液に添加した。スラリーを減圧
蒸発させ、分散物をシリカゲルカラム(4x5Qcm)に施すべく粉末化した。
CI(CL MeO)1 (95: 5)による溶出で、最初に流出する不純物
を除去した。生成物をCHCl1 MeOH(85: I 5)で溶出させた。
適するフラクションを合し、次いで蒸発させて化合物I−8のジエチルエステル
を得た(3.4g、収率81%)。質量スペクトル、m/e516、MH” 、
CmzHz*N7O−80化合物1−8ジエチルエステル(258mg、0.5
0ミリモル)をN2下で3時間にわたりIN NaOH(5,0m1)と共に撹
拌した。得られた透明溶液を2N HCIによりpH3,5まで処理して化合物
I−8を得た;収率46%(0,11g)、質量スペクトル、460. MH+
; I HNMR(Me *5o−d6)d 1.88,1.98 (2m、
2.CHCHt 、非当量)、2゜30 (t、21 C82Co)、2. 6
6 (S、3. CHs)、4.25(m、1、CHCHt)、5.94 (d
、1.4−ArH,5−ArNHlこ隣接)、6゜88 (S、 2. NHa
)、 7. 2 7. 35 (m、 3. NH2オーツく−ラ・ノブ5−A
rNH)、7.48 (d、1.3−ArH)、7.98 (d、1.C0NH
)、8. 52 (s、l、C7−H)、分析: C,、H,、N70s S・
2. 8HsOの計算値:C,44,74,H,5,26;N、19.23゜実
測値:C144,78,比5.18;N、 19.490実施例C′ 二手類T
Iによる化合物12、表IBの合成N−[5−(メチルアミノ)チオフェン−2
−カルボニル〕−し一グルタミン酸ジエチルエステル(1−2)。
化合物1−1 (1,78g、5.42ミリモル)と(i−Pr) 2 NEt
(1,0ml、0.74g、5.7ミリモル)とMe2SO,(0,59m1
.0゜79g、6.2ミリモル)とを含有するN、 N−ジメチルホルムアミド
(DMF、20m1)における溶液を60℃にて2時間加温し、次いで20〜2
5℃Cごて42時間放置した。この溶液を減圧(1mm、浴温25〜30℃)1
こで蒸発させ、残留物をEtOAc−シクロヘキサン(容積1 : 1)に溶解
させてシリカゲルカラムに施した。同じ溶剤系による溶出は、化合物I−2がT
LCにより均質なフラクションを与えた。これらフラクションを合すると共に蒸
発させて、収率16%(287mg)の化合物1−2をコノ1り電油状物として
得た。質量スペクトル、m/e343、MH”、 Cls 822 N IOs
S ON−[5−[[(2,4−ジアミノ−5−メチルピリド[2,3−dl
ピリミジン−6−イル)メチル〕メチルアミノ]チオフェン−2−カルボニル
グルタミン酸(1−9)。
この化合物は、化合物1−8の製造につき記載したと実質的に同じ手順により化
合物I−4 (0.91ミリモル)と側鎖先駆体1−2 (0.96ミリモル)
とから作成した。濾過の後、反応溶液を蒸発させた(<tmm,浴温40℃)。
残留物をCHCIs −Men)( (6 : 1)に溶解させてシリカゲルカ
ラムlこ施した。CHC I h Me OH (8 : 1 )による溶出は
TLC (CHCl.−MeOH、4:l;R1〜0.5)により均質なフラク
ションを与え、これらを合して蒸発させることにより化合物I−9のジエチルエ
ステルを得た;収率27%(132mg)、質量スペクトル、m/e53 0,
MH” 、C14HslN? os Sにの試料を化合物1−8につき記載した
ように加水分解して純化合物I−9・3HtOを80%収率(to9mg)で得
た。質量スペクトル、 m/e 4 7 4, MH+; lH NMR (M
e2So d6)d 1.90,200. (2m,2,CH C H r非当
量)、2. 32 (t. 2. CH2CO)、2. 60 (s, a,
5−CIh)、2.87 (S.3,CHI N)、4.30 (m.1.CH
CHり。
4、50 (s. 2. CH2 N)、6. 05 (d. 1. 4−Ar
H. 5−ArNiこ隣接)、6.68 (s.2.NHa)、7.32 (s
.2,N)(t)、7.58(d, 1. 3−ArH)、8. 06 (d,
1, (:ONH)、8. 35 (s, 1。
C7H)。分析:02。H.、N,O.S・3H,0の計算値:C, 45.
53;H、5.54,N,1B.59。実測値:C. 45. 60, H,
5. 2B,N, 16−(プロモメチルメ)−2.4−ジアミノ−5−エチル
ピリド[2. 3−d]ピリミジン(I−5)。
5 CHs同族体しパイパー等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第35
巻、第3002頁(1992)]につき記載したように作成した2、4−ジアミ
ノ−5−エチルピリド[2,3−dl ピリミジン−6−メタノール(2,80
g、12.8ミリモル)を化合物I −4につき記載したように化合物I−5ま
で変換させた:収量5.3g、質量スペクトル、m/c 282および284.
MH+、CloH1zBrNi ; IHNMR(MeSO−d6)d 1.2
4 ct。
3、CHI)、3.24 (Q、2.CHI)、4.94 (S、2.CHtB
r)、8.14(s、2.NHr)、8.80(s、l、C7H)、9.22(
s、2.NHr ); CH,Cot Hによる溶媒和はdl、92におけるメ
チル基シングレットにより証明され、その積分高さは化合物1−5のCHx基の
1/3である。これらの結果に基づき、生成物の組成はI−5・1.4HBr−
0,33CH2Co、H(分子量416.7)である。
N−[5−[[(2,4−ジアミノ−5−エチルピリド[2,3−dl−ピリミ
ジン−6−イル)メチルコメチルアミノコーチオフエン−2−カルポニルコーL
−グルタミン酸(1−10)。
化合物1−5による化合物l−2(それぞれ0.84ミリモル)のアルキル化を
化合物I−8およびI〜9の製造につき記載したと同様に行った。生成したエス
テルの精製を、CI(C13MeOH(7: 1)を溶出剤として用い化合物I
−9につき記載したように行った。化合物[−10の純ジエチルエステルの収率
は27%(124mg)であった;質量スペクトル、m/e544、MH”、C
2、H13N、Oi Soこの試料を化合物■−8(または■−9)につき記載
したように加水分解して化合物l−10・3H20を82%収率(l O2mg
)で得た、質量スペクトル、m/e MH→−; IHNMR(Me、5o−d
6)d 1.16 (t、CH,CH2)、1.90,2.00 (2m、2.
CHCH2非当量)、2. 30 (t、2. CHI Co)、2. 86
(s、3. CHlN)、3゜00 (q、2.CI、CH2)、4.28 (
m、CHCH2)、4.52 (S。
2、CH2N)、6. 05 (d、1. 4 ArH,5ArNに隣接)、6
.60(s、2.NHr)、7.22(S、2.NH2)、7.61(d、1.
3−ArH)、8.06 (d、1.C0NH)、8.40 (s、1.C7H
)、分析: C2+HIIN−Os S ・3Hz Oの計算値:C,46,5
7;H,5,77、N、18.10゜実測値:C,46,55,H,5,52,
N、18.15゜実施例E′ :手順IIによる化合物21、表IBの合成6−
プロモメチルー2.4−ジアミノ−5−プロピルピリド(2,3−d)ピリミジ
ン(1−6)の製造。
2−アミノ−6−クロル−4−プロピル−3,5−ピリジンジカルボニトリルオ
ルト酪酸トリメチル(la+loog、0.670モル)とマロノニトリル(8
9,1g、1.35モル)とピリジン(270ml)との溶液を1時間還流させ
た。次いで過剰のピリジンを減圧(H,Oアスピレータ、浴温60℃)下での蒸
発により除去した。残留物を12N HCI (1,15リツトル)で処理し、
混合物を温度計と凝縮器と機械攪拌機(テフロンパドル)とが装着された5リツ
トルの3つ首フラスコに移した。混合物を急速撹拌すると共に85〜90℃にて
1時間加熱した。この時間中に固形物質が生成した。混合物を20〜25℃まで
冷却し、冷H20(3リツトル)を添加した。混合物を冷蔵庫内で1晩保った後
、固形物を集め、H,Oで充分洗浄し、次いで減圧乾燥させた。生成物はTLC
(EtOAc−シクロヘキサン、l:1)により均質であった:収率28%(4
2,4g)。スペクトルデータ:質量、m/e 221. MH+、C,0I(
I CIN、。
2−アミノ−4−プロピル−3,5−ピリジンジカルボニトリル。
ジメチルホルムアミド(DMF、600m1)およびトリエチルアミン(Et、
N、70m1)におけるPdC12(1,1g)を含有する化合物2a(42,
3g、0.193モル)の溶液をパール装置にてH2下で45psi (310
,3kPa)にて16時間振とうした。TLCによる検査は変換が不完全である
ことを示した。この混合物を少量のジメチルホルムアミド(DMF)により触媒
から濾過した。新鮮なPdCL (1,1g)とさらにEts N (35m1
)とを濾液に添加し、45psi (310,3kPaでの水素化を再開した。
3時間の後、TLCは化合物2aの全部が変換したことを示した。この混合物を
濾過し、濾液を減圧下(<1mm、浴温30°C)で約75〜loOmlまで濃
縮した。
冷HzO(1リツトル)で希釈して化合物3aを沈澱させた:収率91%(32
,6g) 、TLCにより均質。スペクトルデータ 質量、m/z 187.M
H+、Cl01lION4 ; IHNMR(Me2SO−d6)d 0.95
(t。
3、CH3)、1.65 (m、2.CH2)、2.75 (t、2.CH2)
、7.88(br s、2.NH2)、8.52(S、1.CM H)。
2.4−ジアミノ−5−プロピルピリド[2,3−dl ピリミジン−6−カル
ボニトリル。
無水グアニジン・HCI (6,15g、0.0640モル)とNaOMe(3
,49g、0.0650モル)とを乾燥2−(2−メトキシエトキン)エタノー
ル(270ml)中で合し、混合物を約0. 5時間にわたり撹拌した後、これ
を2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(335ml)における化合物3a
(12,0g、0.0640モル)の溶液と合した。撹拌混合物をN2下で15
0〜160℃にて7時間加熱した。この混合物を約110℃まで冷却すると共に
2=(2−メトキシエトキシ)エタノールにおけるグアニジンの他の溶液(上記
量の半分)を作成した。第2のグアニジン溶液を添加し、150〜160℃での
加軌を再開した。5時間の後、混合物を冷却し、次いで減圧下(<1mm)で粘
性混合物まで蒸発させた。冷H20(〜500m1)の添加により粗製固形物を
得、これを集めて減圧乾燥させた。粗生成混合物(11,4g)をDMFに溶解
し、溶液をノリ力ゲル(約40g、60〜200メソシユ)と共に回動させた。
上記と同様に減圧蒸発させて粗生成混合物とノリ力ゲルとの固体分散物を得た。
この分散物を粉末化し、減圧下でさらに乾燥し、次いでシリカゲル(CHCl、
から注ぎ入れた60〜200メツ/ユ)のカラム(9x50cm)に施した。C
HCI+ MeOH(95: 5)による重力溶出を行い、化合物4aの均質フ
ラクション(CHCl、−MeOH15:lを用いTLCにてR,〜0.55)
を集めて蒸発させ、純化合物4a (3,3g、収率23%)を得た。スペクト
ルデータ・質量、m/z 229. MH+、 C11l−TllN6 ; I
HNMR(Me2S。
−d6)d 0.92(t、3.CH,)、1.62(m、2 CH2CHIC
H3)、3.20 (m、2.CH2CHICH1)、6.8−7.0 (br
、2、NH,)、7.32(br s、2.NHr)、8.78(s、1.C,
−H)。
2.4−ジアミノ−5−プロピルピリド[2,1−dl ピリミジン−6−カル
ボキサアルデヒド。
ラネーNi (1,2g、湿潤)を95〜97%HCO2H(7m l )によ
り、95〜97%HCO2H(5ml)における2、4−ジアミノ−5−プロピ
ルピリド[2,3−dl ピリミジン−6−カルボニトリル(500mg、2.
19ミリモル)の溶液に添加した。撹拌混合物を75〜80℃にて1.5時間加
熱した。ラネーNiを濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残留物を熱H!
O(20ml)に溶解し、この溶液を濾過し、次いで冷却し、さらに濃NHI
OHによりpH7まで処理して固体を沈澱させた。混合物を0〜5℃にて1晩
保った後、固体を集め、冷H20で洗浄した。この粗製物質をシリカゲルカラム
に施し、CHCl、−MeOH(7: l)で溶出させた。生成物フラクション
を蒸発させてアルデヒドを得た:収率8%(41mg)、分析: C,、H,、
NS O−0゜2H。
0の計算値 C,56,26、H,5,75、N、29. 82゜実測値:C9
56、26、H,5,70,N、29. 72゜MS、m/e 232.MH+
;UV、1max (e¥1O−3) O,IN HCI中、235 (22,
9)、257 (19,5)、316 (9,15);pH7緩衝剤、234
(15,7)。
265 (17,4)、318 (11,0)、34B (12,2);0.I
N NaOH中、234 (17,5)、265 (16,6)、347 (1
2,8);IHNMR(Me2So−66)、do、92 (t、3.CH=)
、1.55 (sext、2.CH2CH2CH3)、3.46 (t、2.C
Hx CH2CHI)、6.84(br s、2.NH2)、7.30(S、2
.NH2)、8.88 (s、l、C,−H) 、11. 0 (s、l、CH
O)。
2.4−ジアミノ−5−プロピルピリド[2,3−dl ピリミジン−6−メタ
ノール。
アルデヒド(95mg、0.41ミリモル)をMeOH(20ml)と共に撹拌
し、近似溶液を15分間隔で添加した3回のNaBHl(全部で17mg、0.
45ミリモル)で処理した。N a B H+を最初に添加した後に完全な溶解
が生じた。この溶液を20〜25℃にて1時間放置した。溶液をH20(1ml
)で処理し、氷酢酸で中和しくpH7まで)、次いでほぼ蒸発乾固させた。固形
残留物を少量の冷HsO(1mlまで)と共に撹拌し、回収し、次いで乾燥させ
て最初の6−ヒドロキシメチル化合物のクロップを得た;収率31%(30mg
);MS、m/e 234.MH+、C++HtsNs O: IHNMR(M
et S。
−d6)、d O,96(t、3.CH,)、1.56 (sext、2.CH
+CH,CH=)、3.C6(t、2.CH,CH,CHs)、4.52 (s
、2、CHiOH)、6.22 (s、2.NH+)、6.90 (s、2.N
Hり。
8、 48 (s、l、 C,−H)。この試料からの濾液を蒸発乾固させ、残
留物を沸騰EtOAcにより数回抽出して、さらにヒドロキシメチル化合物(8
0mg)のクロップを得た。MS%m/e234゜6−(ブロモメチル)−2,
4−ジアミノ−5−プロピルピリド[2,3−d]ピリミジン(1−6)。
ヒドロキシメチル化合物を、メチル同族体(1−4)につき記載したように、A
cOH中で乾燥HBrにより処理した。EtzOを添加して黄色固体を沈澱させ
、これをEt20により回収すると共に減圧乾燥して生成物のHBr塩を得た;
MS、m/e296および29B、MH” 、C++H++BrN5 aただし
、より高い質量ピークが存在した。生成混合物のH’ NMRスペクトルはCH
tBr(4,62)およびC,−H(s、7 s)に基づき予想のシンブレ・ノ
ドを示した。相対的な積算値は約10モル%の生成物を示した。
N−[5−[[(2,4−ジアミノ−5−プロピルピリド[2,3−d] ピリ
ミジン−6−イル)メチルコアミノコチオフェン−2−カルボニル]L−グルタ
ミン酸(1−11)。
上記粗製ブロモメチル調製物(0,55g)とN−(5−アミノチオフェン−2
−カルボニル)−L−グルタミン酸ジエチル(0,40g、1.2ミリモル)と
CaC0+ (160mg)とのMe2NAc (7ml)における混合物を2
0〜25℃にて4日間にわたり撹拌した。不溶物質を濾過によって除去し、濾液
を蒸発乾固させた。残留物をCHCl、−MeOH(5: l)で溶出させるシ
リカゲル上でのクロマトグラフにかけて、所望生成物の均質フラクションを得た
。集めたフラクションを蒸発させてジエチルエステルを淡橙色固体(20mg)
として得た;MSSm/e545、MH’ 、C2−Hz+N70i S0エス
テル加水分解のため、この試料をIN Na0H(0,37m1)に溶解し、溶
液を20〜23℃にて5時間保った。この溶液を清澄させ(セライトマット)、
次いでpH3、B〜4.0まで2N HCIにより酸性化した。混合物を冷凍し
た後、固形物を集めて乾燥させた。収量6mg、MSSm/e488、MH”
、CgIHi&NtsS−
実施例F′ 二手順IIIによる化合物7【、表11Bの合成2−カルボキシチ
オフェン−5=酢酸ジメチルエステル(II〜2)。
250m1の乾燥テトラヒドロフラン(T)(F)における新たに蒸留したジイ
ソプロピルアミン(24,6g、0.24モル)をアルゴン下で0℃まで冷却し
、次いで98m1 (0,24モル)のヘキサン中の2.5M BuLiにより
滴下処理した。1時間の後、LDA溶液を撹拌しながら、300m1の乾燥TH
Fにおける15.0g(0,11モル)の5−メチルチオフェン−2−カルボン
酸(I l−1)の−30℃混合物に滴下した。得られた赤色溶液の温度を0℃
まで上昇させ、この温度にさらに2時間維持した。二酸化炭素を溶液中にバブリ
ングさせて黄色沈殿物を生成させた。この混合物を室温にて2時間撹拌し、次い
で濾過した。黄色の濾過ケーキを300m1のMeOHに懸濁させ、混合物を0
℃まで冷却し、次いで乾燥HCIが飽和した100m1のMeOHで処理した。
混合物を室温にて72時間撹拌し、減圧濃縮し、次いで残留物をEtzO(50
0ml)と250m1の飽和NaHCO=溶液との間に分配させた。Ett O
抽出物をH2O(3X 250m l)で洗浄し、M g S O+で脱水し、
次いで蒸発させて暗色油状物(15g)を得た。フラッシュシリカゲルでのクロ
マトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、1:19)により11.4gの生成物
(51%)を白色ワックス状固体として得た。NMR(CDCII ) d 7
. f31 (d、IH,3−H);6.90 (d、IH,4−H);3.8
7 (m、5H,ArC00CH、+CH,);3.82 (S、3H,CH2
C00CHs);分析: (C,H,。
O,S> ;計算値:C,50,5;H,4,71,実測値:C,50,6;H
。
4.79゜
5−[l−カルボメトキシ−2−(2,4−ジアミノ [2,3−dコピリミジ
ン−6−イル)エチルコチオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(I l−
3)。
2−カルボメトキシチオフェン−5−酢酸メチルエステル(I l−2)のナト
リウム誘導体(12,0ミリモル)を、NaH(油中の60%分散物480mg
、12.0ミリモル)を用いてDMF中で作成した。この混合物を10m1のD
MFにおける化合物1−3(1,6g、4.0ミリモル)の溶液で一25℃にて
処理した。混合物を一10℃に1時間保ち、次いで室温にて1時間撹拌し、続(
1て固体C02で中和した。シリカゲルを添加し、次いで減圧蒸発させた。固体
残留物をシリカゲルカラムに施し、生成物をCHCl s Me OH(9:
1 )で溶出させて化合物11−3を23%収率で得た(350mg);質量ス
ペクトル、m/e388、MH″、C,、H,、N、O,S。
5−[l−カルボキン−2−(2,4−ジアミノ[2,3−d] ピリミジン−
6−イル)エチルコチオフェン−2−カルボン酸(I l−4)。
エステルI I−3(35omg)を4N NaOH(0,5m1)によりジメ
チルスルホキシド(DMSO)中で20時間にわたり加水分解し、次いでDMS
Oを40℃にて減圧除去した。pH4,0までIN HCIで処理してHgOに
おけるNa塩の溶液から化合物I I−4を沈澱させることにより、ゲル状沈殿
物を得た。このゲルは、混合物を凍結固体にし、次いで解凍させた後に粒状固形
物となった。次いで、この固形物を濾過により容易に集めた;収率85%(27
5mg);1i量スペクトル、m/e360、MH’″、C,、H,、N50.
5oHPLCによる分析は〉93%純度であった。
5− [2−(2,4−ジアミノ [2,3−d]ピリミジン−6−イル)エチ
ルコチオフェン−2−カルボン酸(II−5)。
DMSO(8ml)における化合物ll−4(235mg、0.65ミリモル)
の溶液を120〜125℃に20分間保った。減圧(<1mm、浴温40℃まで
)におけるDMSOの除去により化合物T I−5を得た。質量スペクトル、m
/e316、MH” 、C,、H,、N、02 Soこの物質を化合物ll−6
まで変換させるべく直接使用した。
N−[5−[2−(2,4−ジアミノ[2,3−di ピリミジン−6−イル)
エチルコチオフェン−2−カルボニル]−L−グルタミン酸ジエチルエステル(
II−6)。
DMF (25ml)における化合物11−5 (210mg、0.66ミリモ
ル)の撹拌混合物をEt3N (0,37m1.26mg、2.64ミリモル)
で処理した後、1−BuOCOCI (0,09m1.92mg、0.66ミリ
モル)で処理し、次いで20〜23℃にて15分間撹拌した後、L−グルタミン
酸ジエチル・HCl (158mg、0.66ミリモル)を添加した。さらに3
回i −BuOcOc] (0,33,0,17および0,17ミリモル)を1
5分間の間隔で添加し、それぞれ1分間の後に等モル量のし一グルタミン酸ジエ
チル・HCIを添加した。変換の経過をTLC(CHCl3 MeOH13:1
)で追跡し、最後に添加してから2時間後に観察したクロマトグラムは1つの主
たるUV吸収スポットを示した。次いでDMFを除去した(<1mm、25〜3
0℃)。残留物をM e OHに溶解し、溶液をシリカゲル(2,0g、60〜
200メツシユ)で処理した。蒸発によりシリカゲルにおける粗生成物の乾燥分
散物を得、これをシリカゲルカラムの上部に施した。このカラムをCHCl5
MeOH(5: 1)で溶出させ、各フラクションをTLCにより検査した。適
するフラクションを集め、蒸発させ、次いで残留物をEttoと共に撹拌し、次
いで濾過により回収した。ジエチルエステル(II−6)の収率は36%であっ
た(120mg);質量スペクトル、m/e501.MH” 、Cz*HtsN
s Os S。
N−(5−(2−C2,4−ジアミノ[2,3−d] ピリミジン−6−イル)
チオフェン−2−カルボニル]−L−グルタミン酸(II−7)。
エステル(11−6,120mg)をMeOH(10m1)中にIN NaOH
(0,5m1)と共に溶解させた。光から保護された栓付フラスコ内で20〜2
3℃にて2日間の後、溶液を減圧下(浴温25℃)で蒸発させてMeOHを除去
し、これをHlo (l 0m1)で置換した。さらにIN Na0H(0,2
5m1)を添加し、水溶液を20〜23℃にて2日間放置した後、これをIN
HClで処理した(pH4,O)。沈澱生成物を集め、水洗し、次いで減圧乾燥
させて化合物11−7を37%収率で得た(43mg);MS、m/e 445
゜MH+o分析 C,、N2.NI O,S ・2HI Oの計算値:C,47
,49;H。
5.03.N、17.49゜実測値:c、47. 23.H,4,81、N、1
7.13゜
実施例G′ 1手順IVによる化合物93、表IIの合成3−カルボキシビリジ
ン−6−酢酸ジメチルエステル(I I l−2)。
このジエステルは、6−メチルニコチン酸(III−1)から化合物11−2ト
同様に黄色固体(mp56〜57℃として作成した。NMR(CDC12)d9
、10(m、 IH,6−H) :8.2] (m、 IH,4−H) ;7.
33(m、 LH,3−H) ; 3.84 (m、 8H,CH2C00CH
−dArcOOcHl):分析: (C,。H,、NO,);計算値:C,57
,4,比 5.30.N、6.700実測値:C,57,5,比 5.33.N
、6.54゜IO−カルボメトキノ−4−デオキシ−4−アミノ−5,10−ジ
ブアザ−3′−アザブチロン酸メチルエステル(I I l−3)。
化合物1−3により化合物I I l−3を生成させる3−カルボメトキシ−6
−ピリジル酢酸メチルエステル(I I l−2)のナトリウム誘導体のアルキ
ル化を化合物ll−3の製造につき記載したように行った。収率9o%以上で得
られた生成物はTLC(CICI、−MeOH15: l)によりほぼ均質てあ
り、m/e393、MH” 、C,、I4.、N60.の予想の質1スペクトル
ピークを与えた。
HP L Cによる純度分析は、UV吸収性物質に関し主成分が〉86%である
ことを示した。この物質をそのまま化合物111−4への変換につき使用した。
10−カルボキン−4−デオキソ−4−アミノ−5,10−ジブアザ−3′−ア
ザブチロン酸(I I 1−4)。
化合物111−3のエステル加水分解を化合物I I−3からI I−4への変
換につき記載したように行った。化合物1−3からの化合物I [−4の全収率
は86%であった(1.66gから1.25g、4.08ミリモルの化合物■−
3)。質量スペクトル、m/e355、Mll’ 、C,GI(、、N、 0.
。
4−デオキ/−4−アミノー5.10−ジデアザ−3′−アザブチロン酸(11
15)。
化合物+ 11−4 (1,25g)をDMF (30m l )に懸濁させ、
撹拌混合物を75℃にて20分間加熱した。COtの発生は10分間後に止まる
と思われたが、溶解は生じなかった。DMFを減圧除去し、残留物をH,Oと共
に撹拌し、回収し、次いて乾燥させて化合物l11−5を得た(0.88g、収
率84%):質量スペクトル、m/ e 311 、 MH” 、C++1(+
tNs Ox。
N−[2−[2−[(2,4−ジアミノピリド[2,3−d] ピリミジン−〇
−イル)エチル]−5−ピリジル]カルボニル]−L−グルタミン酸(Ill−
7)、 (5,10−ジブアザ−3′−アザアミノプテリン)。
化合物I I I−5を、化合物1l−6(実施例F’)につき記載したと同様
にL−グルタミン酸ジエチルとカップリングさせた。TLC(CHCL −Me
O■]、5・l;R,〜0.5)により均質な純エステルの収率は約18%であ
った(740mgから215mg、2.38ミリモルの化合物lll−5);質
量スペクトル、m/e496、MH” 、C,、H,、N、O,。化合物ll−
7の製造につき記載したような、この生成物(175mg、0.353ミリモル
)のエステル基の加水分解は純化合物l11−7・3H20を収率77%で与え
た(119mg) 、質量スペクトル、m/e 440;IHNMRd 1.9
5,2゜08 (2m、2.CHCN2非当41) 、2. 34 (t、2.
CH2Co) 、3゜o 6 (m、2. Co N2又はClOH2) 、
3. 17 (m、2. Cl N2又はC8゜N2)、4.38 (m、1.
CHCHi)、6.85 (s、2.NH+)、7゜36(d、l、ピリジルー
3 8)、7.84 (s、2.NHり、8. 12 (m、l、ピリジル−4
−H)、8.37 (d、1.C3−H)、8.54 (d。
1、C,−H)、8.68 (d、!、C0NH)、8.97 (d、l、ピリ
ジルー6−H,Nとカルボキサミドとの間)。分析: C2゜N21N、Or
・3Hz 0(7)計算値:C,48,68;H,5,51,N、19.87゜
実測値:C,48゜45;比5.55:N、 19.75゜実施例H′ 二手順
IVによる化合物99、表IIBの合成10−カルボメトキシ−4−デオキシ−
4−アミノ−5−メチル−5,lO−ジブアサ−3′−アザブチロン酸メチルエ
ステル(I I 1−8)。
NaH(480mgの油中60%、12.0ミリモル)をDMF (12m1)
に懸濁させ、混合物を0℃まで冷却し、次いてDMF (12m1)における3
−カルナメトキシ−6−ビリシル酢酸メチルエステル(I I I−2,2,5
0g、12.0ミリモル)の溶液で処理した。0°Cにて0. 5時間の後、撹
拌混合物を一25℃まで冷却し、DMF(12ml)におけるl−41,7HB
r−0゜5AcOH(1,71g、3.92ミリモル)の溶液で処理し、次いで
一10℃まで加温し、た。−10℃近くて1時間の後、溶液を室温まで加温した
。20〜23℃にて1時間の後、混合物を少量の固体CO2の添加により中和し
た。シリカゲル(7,5g、60〜200メツツユ)の添加を行い、得られた混
合物を蒸発乾固さ+i(<1mm、浴温40℃まで)、ノリカゲルにおける粗生
成物の分散物を得、これを7リカゲルのカラムに施した。CHCl、−MeOH
(9: 1)による溶出は、TLC(CHCl、−MeOH13: 1 ;R,
〜0. 6)により化合物I I I−8の均質フラクションを与えた。フラク
ションを合して蒸発させ、化合物111−8を収率43%で得た(668mg)
;質量スペクトル、m/e397、MH,、C,9H)。N60.。
10−カルボキシ−4−チオキシ−4−アミノ−5−メチル−5,IO−シブア
サ−3′−アザブチロン酸(I I l−9)。
DMSOにおける化合物111−8 (668mg、l、69ミリモル)の懸濁
物を4N NaOH(1,0m1)で処理した。得られた透明溶液をN2下で光
から保護された栓付フラスコ内にて20時間保った。溶剤を減圧(<1mm、浴
1f440℃まで)における短路蒸留により除去した後、残留物をN20 (3
0m l)に溶解させ、濾過溶液を氷酢酸によりpH5まで酸性化(7た。この
混合物を冷蔵庫内で数時間保った後、固体を集め、水洗し、次いで減圧乾燥させ
た(P、 05による)。この物質はH)) L C分析の結果および質量スペ
クトルデータにより8896の化合物111−9 (m/e369、MH” 、
C,、H,、N、O,)と12%の生成物111−10 (m、、、/e325
、MH” 、C,6H,、N、O,)とよりなる混合物であることか判明した。
61合物の重量(594mg>は97%の変換率に相当する。
4−アミノ−4−デオキ/−5−メチルー5,10−ンデアザ−3′−アザブチ
ロン酸(+1■−10)。
上記物質+ 1 I−9(594mg)をDMF(15ml)に懸濁させ、撹拌
混合物を60〜65℃に12分間保った。この温度にて脱カルボキシル化は緩徐
てあり、浴温を80〜85℃まで上昇させた。加熱をさらに15分間続けた。完
全な反応を確保するため、DMFを減圧除去し、DMSOで置換した。得られた
透明溶液を60〜65℃に15分間保ち、次いでHP L Cにより検査して脱
カルボキシル化が完結したことを示した。DMSOを減圧除去し、生成物をその
ナトリウム塩の清澄(ノリット、セライト)水溶液から、pH5までAcOHを
添加して沈澱させた;収率77%(443mg):質量スペクトル、m/e 3
25゜MH+。分析: C1gH16Ns 02の計算値:C,54,69,H
,5,45,N、23.92゜実測値:C,54,77H比 5.13;N、2
4.41ON−[2−[2−[(2,4−7アミノー5−メチルビリド[2,:
3−d] ピリミジン−6−イル)エチル]−5−ビリジルコカルボニル]−L
−グルタミン酸ノエチルエステル(I I I−11)。
DMF (40ml)における化合物II l−10(382mg、1.09ミ
リモル)の撹拌混合物をE t+ N (0,61ml、0.44mg、44ミ
リモル)で処理した後、1−BuOCOCI (0,14m1.0.15g、1
.08ミリモル)で処理し、次いで20〜23℃にて15分間撹拌した後、L−
グルタミン酸ジエチル・HCI (261mg、1.09ミリモル)を添加した
。さらに3回1−BuOCOCI (0,55,0,27および0.27ミリモ
ル)を15分間隔で添加し、それぞれ1分間の後に等モル量のL−グルタミン酸
ジエチル・HClを添加した。変換の経過をTLC(CHC1,−MeOH23
:1)により追跡し、最後の添加の2時間後に観察したクロマトグラムは1個の
主たるUV吸収スポットを示した。次いてDMFを除去した(<1mm、25〜
30℃)。残留物をM e O!−(に溶解し、溶液をシリカゲル(2,0g、
60〜200メツシユ)で処理した。蒸発により/リカゲルにおける粗生成物の
乾燥分散物を得、これをノリ力ゲル(〜300m1.230〜400メノンユ)
のカラムの頂部に施した。このカラムをCHCl、−MeOH(5: 1)で溶
出させ、各フラクションをTLCにより検査した。適するフラクションを合して
蒸発させ、残留物をEt20と共に撹拌し、次いて濾過によって回収した。空気
乾燥した試料をN20と共に撹拌し、H,O不溶性の固体を乾燥させてジエチル
エステル(I I I−11)(281mg、三水塩として47%)を得た。質
量スペクトル、m/e510.MH+。分析: C25Hz+N−Os ・2
H20(7)計算値:C,55,04;)(。
6.47.N、17.97゜実測値:C,55,01,H,6,23,N、17
.88゜
N−[2−[2−[(2,4−ジアミノ−5−メチルピリド[2,3−d] ピ
リミジン−6−イル)エチルツー5−ビリジルコカルボニル]−L−グルタミン
酸(I I r−12)、(5−メチ/I/−5,10−’)デアザ−3′−ア
ザアミノプテリン)。
エステル(261mg、0.478ミリモル)を、IN NaOH(1,1m1
)を含有するMeOH(20m1)に溶解させた。光から保護された栓付フラス
コにて20〜23℃で2日間の後、溶液を減圧(浴温25℃)下で蒸発させてM
eOHを除去し、これをH20(20ml)で置換させた。さらにIN NaO
H(0,5m1)を添加し、水溶液を20〜23℃にてさらに2日間にわたり放
置した後、これをIN HCIによりpH4,0まで処理して沈澱を生ぜしめた
。生成物を集め、水洗し、次いで乾燥して化合物111−12を収率88%で得
た(204mg) 、質量スペクトル、m/e 454. MH+ ; UV
(Imax、e¥1O−3)0.1N HCI、228 (38,6)、270
(17,6)、319 (7,96);pH7,233(38,5)、268
(16,6)。
334 (6,01);O,IN NaOH,233(37,4)、269 (
18,1)、345 (6,72);IHNMr (Me2So d6)d 1
.95.2.06 (2m、2.CHCH2非当量)、2. 34 (t、2.
CH2Co)、2.68 (s、3.CH,)、3.06 (m、4.CaH
2C+oHx)、4゜38(Q、l、CHCH2)、6.90(s、2.NH,
)、7.34(m、3、NH2)、7.34 (m、3.N82オーバーラツプ
ビリジルー3−H)。
8、I O(m、1. ビリジルー4 H)、8. 30 (s、1. CI
H)、8゜64 (d、]、C0NH)、8.96 (d、1. ビリジルー6
−H:ビリジルNとカルボキサミドとの間)。分析: C21H21N70s
’ 1.6H20の計算値:C,52,30;H,5,48;N、20.33゜
実測値:CI 52. 19;H、5,34、N、20. 45゜
このデアザアミノプテリン化合物はそのままで或いは医薬上許容しうる希釈剤も
しくはキャリヤと一緒に投与することができる。したがって本発明は、l投与単
位当り0. 1〜約500mgのデアザアミノプテリン化合物を医薬上許容しう
る無毒性の不活性キャリヤもしくは希釈剤と共に含んでなる投与単位形態物の医
薬組成物をも提供する。
デアザアミノプテリン化合物はそのままで或いは酸付加塩として使用することが
できる。これら塩類はデアザアミノプテリン分子の1個もしくはそれ以上の遊離
NH,基で生成される。典型的には、これら化合物は水溶液におけるそのナトリ
ウム塩として注射される。他の塩(たとえばK 、Ca % HN tなど)を
適する水酸化物もしくは炭酸塩から作成して使用することができる。
酸付加塩は好ましくはたとえば無機酸(たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸
および燐酸);並びに有機酸(たとえば有機カルボン酸、たとえばグリコール酸
、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル
酸、0−アセチルオキシ安息香酸、ニコチン酸およびイソニコチン酸);さらに
有機スルホン酸(たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキ
シェタンスルホン酸、トルエン−p−スルホン酸およびナフタレン−2−スルホ
ン酸)のような適する酸との医薬上許容しうる無毒性の付加塩である。
酸付加塩は公知方法により、たとえばこれを塩基(たとえば金属水酸化物もしく
はアルコキシド、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、た
とえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カル
シウム;金属炭酸塩、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩も
しくは水素炭酸塩、たとえばナトリウム、カリウムもしくはカルシウムの炭酸塩
もしくは水素炭酸塩:アンモニア;またはヒドロキシルイオン交換樹脂;または
他の任意適する試薬)で処理して遊離化合物に変換することができる。
さらに酸付加塩は、公知方法により他の酸付加塩まで変換することもできる。
たとえば無機酸との塩を金属塩(たとえば得られる無機塩が不溶性であり、した
がって反応媒体から除去される適する希釈剤における酸のナトリウム、バリウム
もしくは銀塩)で処理することができる。さらに酸付加塩は、陰イオン交換樹脂
での処理により他の酸付加塩まで変換することもできる。
グルタミン酸C0OH基は、たとえばアンモニウム(NH,) 、アルカリ金属
塩(Na” 、K”″)または無毒性のアルカリ土類金属塩(Ca”つのような
グルタメートC0OH基の塩型とすることもできる。
デアザアミノプテリン化合物またはその塩は、たとえば軽口的および非経口的(
静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内)投与を含む任意適するルートにより動物に
投与することができる。投与量は関節炎または他の増殖病を緩解するのに充分な
量であり、関節炎の種類、動物の種類および動物の体重に依存する。たとえば人
間に投与する場合、毎日的0. 1〜約500mg/kgの範囲のデアザアミノ
プテリン化合物の投与量にて充分である。500mg/kgに達する高い範囲の
投与量は、一般にロイコポリン(dl−r−ホルミルテトラヒドロフオレート)
と組合わせて投与することにより毒性を減少させる。低級試験動物の処置には、
同様な投与量範囲が治療的となる。投与量の上限は毒性副作用により決定され、
人間を含む処置すべき動物につき試行錯誤によって決定することができる。
投与を容易化するため、デアザアミノプテリン化合物またはその塩は組成物型(
好ましくは投与単位形態物)として供することができる。化合物はそのままで投
与しつるが一般に医薬上許容しうるキャリヤと組合せて投与され、このキャリヤ
は化合物を希釈して取扱いを容易化させる。「医薬上許容しうる」という表現は
、キャリヤ(びに得られる組成物)が無菌かつ無毒性であることを意味する。
キャリヤもしくは希釈剤は固体、半固体もしくは液体とすることができ、ベヒク
ル、賦形薬もしくは化合物用の媒体として作用することができる。希釈剤および
キャリヤの例は乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マニトール、澱粉
、アカシャゴム、燐酸カルシウム、鉱油、ココア脂、テオンロマ油、アルギネー
トトラガカントゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレート、メチル−およびプロピル−ヒドロキシ安息香酸、タル
クまたはステアリン酸マグネシウムを包含する。
取扱いを便利にするため、デアザアミノプテリン化合物とキャリヤもしくは希釈
剤とはカプセル、カシェ剤、ゼラチン、紙または他の容器に特に投与単位型で使
用することを意図する場合に包封もしくはカプセル化することができる。投与単
位形態はたとえば錠剤、カプセル、座薬またはカシェ剤とすることができる。
以下の実施例1〜7は、デアザアミノプテリン化合物またはその塩を調製しうる
各種の投与単位形態物を例示する:
実施例1
錠剤組成 mg/1錠
デアザアミノプテリン化合物 15
乳糖 86
コーンスターチ(乾燥) 45.5
ゼラチン 2.5
ステアリン酸マグネシウム 1.0
デアザアミノプテリン化合物を粉末化し、篩に通過させ、次いで両者とも篩に通
過させた乳糖および30mgのコーンスターチと充分混合する。
混合した粉末をゼラチン温溶液(これはゼラチンを水中で撹拌し、次いで加熱し
てlO%w/wの溶液を生成させて作成)により塊状にする。この塊状物を篩に
通過させて粒状化し、濡れた粒子を40℃で乾燥させる。
乾燥した粒子を再び篩に通過させて粒状化させ、澱粉とステアリン酸マグネシウ
ムとの残部を添加すると共に充分混合する。
粒子を圧縮して、それぞれ重量150mgの錠剤を得る。
実施例2
錠剤組成 mg/1錠
デアザアミノプテリン化合物 100
乳糖 39
コーンスターチ(乾燥)80
ゼラチン 4° 0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
作成方法は実施例1と同一であるが、ただし60mgの澱粉を粒状化工程で用い
ると共に20mgを錠剤形成の際に用いた。
実施例3
カプセル組成 mg/lカプセル
デアザアミノプテリン化合物 250
乳糖 150
デアザアミノプテリン化合物と乳糖とを篩に通過させ、粉末を充分に混合した後
、適する寸法の硬質ゼラチンカプセルに充填して、各カプセルが400mgの混
合粉末を含有するようにした。
実施例4
座薬 mg/座薬1個
デアザアミノプテリン化合物 50
テオブロマ油 950
デアザアミノプテリン化合物を粉末化して篩に通過させ、45℃におけるテオン
ロマ溶融油と共にトリチュレートして滑らかな懸濁物を形成させた。
この混合物を充分撹拌すると共に、それぞれ公称1g容量の金型に注ぎ入れて座
薬を形成させた。
実施例5
カシェ剤 mg/カシェ剤1個
デアザアミノプテリン化合物 100
乳糖 400
デアザアミノプテリン化合物を篩に通過させると共に、予め篩分された乳糖と混
合し、それぞれ500mgを含有する適する寸法のカシェ剤に処理した。
実施例6
筋肉的注射
(水性ベヒクルにおける無菌懸濁液)mgデアザアミノプテリン化合物 lO
クエン酸ナトリウム 5.7
ナトリウムカルポキシメチルセルロース 2.0(低粘度級)
パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル 1. 5パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル
0.21.0mlまでの注射用水
実施例7
腹腔内、静脈内もしくは皮下注射
(水性キャリヤ系における無菌溶液) mgデアザアミノプテリン化合物、塩酸
付加塩 15クエン酸ナトリウム 5.7
ナトリウムカルボキンメチルセルロース(低粘度級)2.0パラーヒドロキシ安
息香酸メチル 1. 5バラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.21.0ml
までの注射用水
実施例8:AがNである式TIの表IAにおける5−デアザアミノプテリン化合
物を用いるタイプll型コラーゲン関節炎およびメトトレキセート処置のインビ
ボ生物学
以下のデータは、マウスに対する数種の本発明によるデアザアミノプテリン化合
物およびメトトレキセートの抗炎症活性を評価する投与を例示する。これらデー
タは2種の別々の観察、すなわちマウスにおける肉眼観察される炎症の存在およ
びマウスの後足の腫れにおけるカリパス測定の程度として示す。
効能評価は、タイプII型コラーゲンの抗原投与に反応して生ずるマウスモデル
の炎症病を用いた[J、S、 コーテネイ等、ネイチャー、第283巻、第66
6〜668頁 (1980) コ 。
このモデルの基本的特徴は、人間の病気を代表するのに役立つ。マウスモデルと
リューマチ様関節炎との既知の特徴間の相似性は、結合組織に存在する抗原に対
し抗体が生成されて抗原投与が細胞媒介の免疫特性を伴なう体液反応を含む。
生ずる結合組織の炎症は骨膜炎、滑液ライング過形成、骨および軟骨の劣化、並
びにバンヌスおよび新たな骨形成の側面をもたらす。
このモデルの基本的要素は胎児牛タイプII型コラーゲン(1mg/ml)の完
成フロインドアジュバントで作成された懸濁物によるDBA/マウス1匹の免疫
化を含む。0.1mlのコラーゲン乳液を用いて全体てO,1mgのタイプII
型コラーゲンをマウス1匹当りに投与して、主たる注射を行った。次いで動物に
はタイプTI型コラーゲン(0,01M酢酸における100μg)を腹腔内注射
により21日目にブースト注射した。
メトトレキセートのインビボ試験における結果は、薬物を抗原(タイプII型コ
ラーゲン)の投与の2日前に開始した予防方式を用いれば19日目(すなわち最
初の投与の2日前)に出発してタイプII型コラーゲンのみをブースト投与する
場合よりも効果的であることを示(7た。典型的には、このモデルにて未処理の
陽性比較動物は44日目に注射動物における90〜100%の範囲で関節炎の発
生を示す。 炎症の程度に対するメトトレキセートおよび試験化合物の作用を借
りバス測定を用いる足腫れの直接分析により測定した。その結果を表IIAに示
し、これは病気を有する動物数の減少と足腫れにより測定される炎症程度の減少
との間の直接的相関関係を示す。
表示した日1に 30〜44日′にわたるおケルマウスなし 後足の平均厚さく
mm)なし 31/43 311/43 41/435−Me−10−HIj
O,112/11 6/8 (L12−2j5) (2コ3.2J7)(5−M
e−5−DA)
5−Me−10−Me 1.3 1/8478 578 (1,26−2,44
) Qコ3−Ls力(5−Me−5−DMTX)
5−El−IQ−H1,02/if 5/+1 2/+1 (2,19−124
) (ZJ6−2.98)(5−Eト5−DA)
5−a−10−Me 0.75 0/7 1/7 1/7 (2,20−2,1
8) (2,24−2,63)(5−El−5−Dh4Tη
5−Pr−TO−H1,50n O/7 0/7 (2,14−2,15) (
2,24−2,63)(5−Pr、5−DA)
5−H−辱プロバルギル 12J) 378 2/11 618(2,22−2
,3力 (2,シトL78)(10−Prgl−5−DA)
5−Me−10−プロパルギル 13 3/8 3/8 2/R(2,29−1
29) 1.56−2.911)(5−Me−1111LPrgl−5−DA)
5−Me−10−7リル3.0 0/8 a/8Q/11 (2,12−2,1
6) (2,32−2,72)(5−Me−IQ−7す/L−5−DA)MTX
a 9.0 1/22 1/22 6fn (2,18−2,34) (2,2
4−2,98)註 a:メトトレキセート(MTX)および未処理比較は複数試
験からの合成である。
b:炎症の肉眼観察。
C:括弧内の数値は30日目および44日目の測定値と未処理比較の数値との関
係を示し、炎症の減少と比較との関係は44日目で最も顕著である上記の結果か
ら明らかなように、影響を受けた試験マウス数はデアザアミノプテリン化合物の
投与により極めて著しく減少した。これら結果は、デアザアミノプテリン化合物
が同様な投与量レベルにてメトトレキセートと少なくとも同程度に効果的である
ことを示し、メトトレキセートは効果的であると認められているのでデアザアミ
ノプテリン化合物も同様な条件下でメトトレキセートと少なくとも同等に効果的
であると予想される。試験したデアザアミノプテリン化合物の有力な関節炎防止
活性はこれら結果から明らかである。
同様な投与量レベルにて少なくともメトトレキセートと同様に効果を示す他、本
発明の化合物は低毒性の利点を有し、これはメトトレキセートよりも多い投与量
が可能であるごとを意味する。表111Aにおけるデータはヒト肝臓細胞ライン
(チャック肝臓)に対しメトトレキセートよりも細胞毒性が低いことを示し、こ
れは細胞毒性能力の比率において1.00であるメトトレキセートと対比される
。すなわち、この比が1より高いほど、メトトレキセートに対する化合物の毒性
が低い。
表111A
MTX 1.00
5−Me−10−NH4,39
5−Me−10−NMe 2. 79
5−Et−10−NH4,50
5−Et−10−NMe 3. 18
5−Pr−10−NH1,78
5−Bu−10−NH7,20
5−Me−10−N−プロパルギル 21.185−H−10−N−プロパルギ
ル 1.265−Me−10−N−アリル
5.10−ジブアザアミノブチリン 2.4610−Me−5,10−ジブアザ
アミノブチリン 2.69以下の例は、マウスに対する抗炎症活性を評価する際
の数種の本発明による5−デアザアミノプテリン化合物およびメトトレキセート
の投与を示す。これらデータは下表IVAにて2種の別々の観察、即ちマウスに
おける肉眼観察された炎症の存在および肉眼観察されたマウスにおける後足の腫
れの存在として示す。
効能評価はタイプII型コラーゲンによる抗原投与に反応して生ずるマウスモデ
ルの炎症病を用いる[J、S、 コーテネイ等、ネイチャー、第283巻、第6
66〜668頁(1980)]、上記実施例8に説明したと同様。
表IVA
肉眼観察
化合物 投与量 炎症 腫れの存在
なし
5−Me−10−H1,5あり あり
5.10−ジブアザ
5−Me−10−Me 1. 5 あり あり5、lO−ジブアザ
5−Et−10−H1,0あり あり
5.10−ジブアザ
5−Et−10−Me 0. 75 あり あり5.10−ジブアザ
5−5−Pr−1O−1,5あり あり5、lO−ジブアザ
5−H−10−プロパルギル12.0 アリ あり5、lO−ジブアザ
5−Me−10−プロパルギル 1.5 あり あり5、lO−ジブアザ
5−Me−10−アリル 3. 0 あり あり5、IO−ノブアザ
これらの結果は、デアザアミノプテリン化合物が同様な投与量レベルにてメトト
レキセートと少なくとも同程度に効果的であることを示し、メトトレキセートは
効果的であると認められるのでデアザアミノプテリン化合物も同様な条件下でメ
トトレキセートと少なくとも同程度に効果的であると予想される。試験したデア
ザアミノプテリン化合物の関節炎防止活性がこれら結果により確認された。
実施例1O:表TBにおけるヘテロアロイル−5−デアザアミノプテリン化合物
以下のデータは、マウスに対する抗炎症活性を評価する際の本発明による表IB
の化合物No、A’〜H′およびメトトレキセートの投与を示す。これらデータ
は2種の別々の観察、すなわち肉眼観察されたマウスにおける炎症の存在および
マウスにおける後足のカリパス測定された腫れ程度の存在として示す。
効能評価は、タイプII型コラーゲンによる抗原投与に反応して生ずるマウスモ
デルの炎症病を用いた[コーテネイ等、ネイチャー、第283巻、第666〜6
68頁(1980)]、上記実施例8に説明したと同様。
炎症程度に対するメトトレキセートおよび試験化合物の効果は、カリバス測定を
用いる足腫れの直接的分析により測定した。これらの結果を表11Bに示し、足
腫れにより測定して病気を有する動物数の減少と炎症程度の減少との間の直接的
な相関関係を示す。
表JIB
表示した日5における 30〜44日間6にわたる投与量 影響マウスなし 後
足の平均厚さく+nm)化合物 (mg/kg) 30日目 37日目 44日
目 処理 未処理なし 31/43 38/43 41/43 2.29−2.
73A′
B’ 6.0 015 215 215 2.19−2.33C’ 6.0 0
/8 1/8 3/8 2.13−2.27D’ 6.0 2/8 4/8 7
/8 2.13−2.32E′
F’ 8.0 2/8 7/8 7/8 2.19−2.63G’ 12.0
5/8 7/8 7/8 2.28−2.67H′
MTX 9.0 1/22 1/22 6/22 2.128−2.34註 a
・MTXおよび未処理比較は複数試験からの合成である。
b:炎症の肉眼観察。
C・括弧内の数値は30日日目よび44日口の測定値と未処理 比較の数値との
関係を示し、炎症の減少と比較との関係は44日口の最も顕著である。
上記の結果から判るように、影響を受けた試験マウス数はヘテロアロイル−5−
デアザアミノプテリンもしくは5.10−ジブアザアミノブチリン化合物の投与
により極めて著しく減少した。これらの結果は、同様な投与量レベルにてヘテロ
アロイル−5−デアザアミノプテリンもしくは5.lO−ジブアザアミノブチリ
ン化合物がメトトレキセートと少なくとも同程度に効果的であることを示し、メ
トトレキセートは有効であると認められるのでヘテロアロイル−5−デアザアミ
ノプテリンもしくは5.lO−ジブアザアミノブチリン化合物も同様な条件下で
メトトレキセートと少なくとも同程度に効果的であると予想される。試験したヘ
テロアロイル−5−デアザアミノプテリンもしくは5.lO−ジブアザアミノブ
チリン化合物の有ツノな関節炎防止活性がこれらの結果から明らかである。
国際調査報告
、 、ム−11+ PCT/υS 93103965PCT/US 93103
965
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(81)指定国 EP(AT、BE、、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、PT、SE)
、AU、CA、JP、KR(72)発明者 コルウェル、ウィリアム・ティーア
メリカ合衆国カリフォルニア用 94025メンロ・パーク、デル・ノート 1
055(72)発明者 シロトナク、フランシス・エムアメリカ合衆国ニューヨ
ーク州 10021ニユー・ヨーク、イースト・エンド・アヴエニュー 80
(72)発明者 スミス、アール・レーンアメリカ合衆国カリフォルニア用 9
4306−2618 パロ・アルド、イリマ・ウェイ
Claims (23)
- 1.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、AはCHもしくはNであり; Xは ▲数式、化学式、表等があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;▲数 式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼および▲数 式、化学式、表等があります▼の1つであり; R1は水素または1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルであり; R2は水素または1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルであり; ただしXが ▲数式、化学式、表等があります▼ でありかつAがNであればR1はアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであ り、またR1がアルキルであればR2は水素またはアルケニルであり、さらにX が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、AがCHでありかつR1が水素もしくはアルキルであればR2はアルケ ニルもしくはアルキニルである]により示される5−デアザアミノプテリンおよ び5,10−ジデアザアミノプテリン化合物。
- 2.Xが ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;およ び▲数式、化学式、表等があります▼の1つであり; R1が水素または1〜約8個の炭素原子を有するアルキルであり;R2が水素ま たは1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで ある 請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 3.R1が水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり、R2が水素 または1〜3個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで ある請求の範囲第2項に記載の化合物。
- 4.Xが ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼の 1つであり; R1が水素または1〜約8個の炭素原子を有するアルキルであり;R2が水素ま たは1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで ある 請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 5.R1が水素または1〜約3個の炭素原子を有するアルキルであり、R2が水 素または1〜約3個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニ ルである請求の範囲第4項に記載の化合物。
- 6.Xが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり; AがCHであり、さらにR1およびR2の少なくとも一方が独立して3〜約5個 の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである請求の範囲 第1項に記載の化合物。
- 7.Xが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり; AがNであり、さらにR1およびR2の少なくとも一方が独立して3〜約5個の 炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである請求の範囲第 1項に記載の化合物。
- 8.Xが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり; R1およびR2の少なくとも一方が3〜約5個の炭素原子を有するアルキルであ る請求の範囲第7項に記載の化合物。
- 9.アルキルがプロピルもしくはブチルである請求の範囲第8項に記載の化合物 。
- 10.Xが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり; R1およびR2の少なくとも一方がアルケニルである請求の範囲第1項に記載の 化合物。
- 11.アルケニルがアリルもしくはブテニルである請求の範囲第10項に記載の 化合物。
- 12.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、AはCHもしくはNであり; Xは ▲数式、化学式、表等があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;▲数 式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼および▲数 式、化学式、表等があります▼の1つであり; R1は3〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル であり; R2は1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル である〕 により示される5−デアザアミノプテリンおよび5,10−ジデアザアミノプテ ン化合物。
- 13.Xが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり; AがNであり、さらにR1およびR2の少なくとも一方が独立して3〜約5個の 炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニルである請求の範囲第12項に記載 の化合物。
- 14.Xが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり; R1およびR2の一方がアルキルでありかつR1およびR2の他方がアルケニル である請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 15.Xが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり; R1およびR2の一方がアルキルでありかつR1およびR2の他方がアルキニル である請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 16.関節の炎症または他の病気の徴候を有する温血動物に対し、治療的かつ比 較的無毒性の量の式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、AはCHもしくはNであり; Xは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;▲数 式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼および▲数 式、化学式、表等があります▼の1つであり; R1は水素または1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルであり; R2は水素または1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルである] を有する5−デアザアミノプテリンもしくは5,10−ジデアザアミノプテリン 化合物を投与することを特徴とする関節炎および他の増殖病の治療方法。
- 17.化合物をその医薬上許容しうる塩として投与する請求の範囲第16項に記 載の方法。
- 18.化合物を毎日約0.1〜約500mgの範囲の量にて投与する請求の範囲 第16項または第17項に記載の方法。
- 19.化合物を不活性希釈剤もしくはキャリヤと共に投与する請求の範囲の第1 6項または第17項に記載の方法。
- 20.化合物を経口的または非経口的に投与する請求の範囲の第16項または第 17項に記載の方法。
- 21.1投与単位当り約0.1〜約500mgの範囲の関節炎または他の増殖病 を緩解するのに治療上有効な量の5−デアザアミノプテリンもしくは5,10− ジデアザアミノプテリン化合物を医薬上許容しうる無毒性キャリヤもしくは希釈 剤と共に含み、前記化合物が式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、AはCHもしくはNであり; Xは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;▲数 式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼および▲数 式、化学式、表等があります▼の1つであり; R1は水素または1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルであり; R2は水素または1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルである] を有することを特徴とする関節炎または他の増殖病を治療するための投与単位形 態物における医薬組成物。
- 22.医薬上許容しうる酸付加塩の形態である請求の範囲第13項に記載の医薬 組成物。
- 23.無菌の水溶液、水性分散物、カプセル、カシェ剤もしくは座薬の形態であ る請求の範囲第21項または第22項に記載の医薬組成物。
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