ES2263033T3 - Derivados de pirodoindolona sustituidos en posicion 3 con un grupo heterociclico, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de pirodoindolona sustituidos en posicion 3 con un grupo heterociclico, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.Info
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula: (Ver fórmula) en la que: - R R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4); - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4); - R3 representa un tienilo mono- o poli-sustituido con un grupo metilo; o un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico seleccionado de: un piridilo, un N-oxidopiridilo, un pirazol, un (N-fenil)pirazol, un (N-halógenofenil)pirazol, un furilo, un indolilo, un (N-bencil)indolilo, un (N-halógenobencil)indolilo, un benzotienilo, un benzofurilo, no estando sustituidos dichos radicales o están sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi; - R4 y R5 son idénticos o diferentes y representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, un hidroximetilo, alquilo(C1-C4), trifluorometilo, alcoxi(C1-C4), alcoxicarbonilo(C1-C4), un ciano. así como en el estado de base o de sal por adición de un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de pirodoindolona sustituidos en
posición 3 con un grupo heterocíclico, su preparación y su
aplicación en terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de
piridoindolona sustituidos en posición 3 con un grupo heterocíclico,
a su preparación y a su aplicación en terapéutica.
La patente francesa nº 97 08409 describe
compuestos de fórmula:
en la
que:
- x representa un átomo de hidrógeno o de cloro
o un grupo metilo o metoxi;
- r_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo o etilo;
- r_{2} representa un grupo metilo o etilo; o
bien
- r_{1} y r_{1} forman juntos un grupo
(CH_{2})_{3};
- r_{3} representa, o bien un grupo fenilo
eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo
o metoxi, o bien un grupo tienilo.
En la descripción de este documento, se menciona
que los compuestos de fórmula (A) que tienen afinidad por los puntos
moduladores omega asociados a los receptores GABA_{A}, se pueden
utilizar en el tratamiento de afecciones asociadas a trastornos de
la transmisión gabaérgica asociados a los subtipos de receptores
GABA_{A}, tales como ansiedad, trastornos del sueño, epilepsia,
etc...
La presente invención tiene como objeto
compuestos que tienen una actividad anticancerígena, que responden a
la fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo(C_{1}-C_{4});
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo(C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un tienilo mono- o
poli-sustituido con un grupo metilo; o un radical
heterocíclico monocíclico o bicíclico seleccionado de: un piridilo,
un N-oxidopiridilo, un pirazol, un
(N-fenil)pirazol, un
(N-halógenofenil)pirazol, un furilo, un
indolilo, un (N-bencil)indolilo, un
(N-halógenobencil)indolilo, un benzotienilo,
un benzofurilo, no estando sustituidos dichos radicales o están
sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo
metilo o metoxi;
- R_{4} y R_{5} son idénticos o diferentes y
representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo hidroxilo, un hidroximetilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}), un
ciano.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
el estado de bases o de sales por adición de ácidos. Tales sales de
adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos
útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también son parte de la
invención.
En el marco de la presente invención se entiende
por:
- un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o
yodo;
- un grupo
alquilo(C_{1}-C_{4}): un grupo alifático
saturado lineal o ramificado, que lleva 1 a 4 átomos de carbono.
Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo y ter-butilo;
- un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{4}): un radical
-O-alquilo en el cual el grupo alquilo es tal como
se ha definido anteriormente;
Muy especialmente, la presente invención tiene
por objeto los compuestos de fórmula (I) en la que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo(C_{1}-C_{4});
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo(C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un tienilo mono- o
poli-sustituido con un grupo metilo; o un radical
heterocíclico monocíclico o bicíclico seleccionado de: un piridilo,
un pirazol, un (N-fenil)pirazol, un
(N-halógenofenil)pirazol, un furilo, un
indolilo, un (N-bencil)indolilo, un
(N-halógenobencil)indolilo, un benzotienilo,
un benzofurilo, no estando sustituidos dichos radicales o están
sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo
metilo;
- R_{4} y R_{5} son idénticos o diferentes y
representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo hidroxilo, hidroximetilo,
alquilo-(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}), un
ciano.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención se pueden citar los compuestos preferidos que se definen
como sigue:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo;
- y/o R_{2} representa un grupo metilo;
- y/o R_{3} representa un radical
heterocíclico seleccionado de un N-oxidopiridilo, un
piridilo, un benzotienilo, no estando sustituidos estos radicales o
están sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un
grupo metilo o metoxi;
- y/o R_{4} representa un grupo metilo;
y/o R_{5} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo metilo.
La presente invención tiene particularmente como
objeto, los siguientes compuestos:
\bullet
1,6-dimetil-3-piridin-4-il-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
1,6,9-trimetil-3-piridin-4-il-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
1,6-dimetil-3-(1-oxidopiridin-4-il)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(1-benzotien-5-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(5-cloro-1-benzotien-3-il)-1,6,9-trimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(1H-indol-1-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(3-cloropiridin-4-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-1,6,9-trimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
así como sus sales, hidratos y solvatos.
Conforme a la invención, se pueden preparar los
compuestos de fórmula (I) según el procedimiento siguiente:
Este procedimiento se caracteriza porque:
se hace reaccionar un
2-aminoindol de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I), con un éster de
fórmula:
en la cual R_{3} es tal como se
ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Alk representa un
alquilo(C_{1}-C_{4)}.
La reacción se efectúa en un disolvente aprótico
y polar, preferentemente básico, por ejemplo en piridina, a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente.
Los aminoindoles de fórmula (II) se pueden
preparar por métodos tales como los descritos en Khim. Geterosikl.
Soedin., 1973, 12, 647-652 y en J.
Heterocycl. Chem., 1975, 12,
135-138.
Ciertos derivados del
2-aminoindol de fórmula (II) son conocidos y se
describen en Khim. Geterotsikl. Soedin., 1973, 4,
511-515; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992,
27 (9), 908-918; Chem. Heterocycl. Compd.
(traducción de inglés.), 1970, 6, 338-343;
Tetrahedron, 1971, 27, 775-785; Pharm. Chem.
J. (traducción de inglés), 1990, 24 (11),
810-812; Tetrahedron Lett., 1996, 37 (28),
4931-4932.
Los ésteres de fórmula (III) se pueden preparar
según el esquema de reacción siguiente:
Los ésteres acéticos de fórmula (IV) o los
derivados de ácido correspondientes son en general conocidos y/o
comerciales.
El éster metílico del ácido
2-(4,5-dimetil-2-tienil)acetato
se describe en J. Heterocycl. Chem., 1988, 25,
\hbox{1571-1581.}
Los compuestos según la invención se pueden
preparar igualmente por un procedimiento caracterizado en que:
se hace reaccionar un -aminoindol de
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I), con un éster de
fórmula:
en la cual R_{3} es tal como se
ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Alk representa un
alquilo(C_{1}-C_{4}).
La reacción se efectúa en un disolvente aprótico
y polar, preferentemente en medio ácido, a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
La preparación del compuesto de fórmula (VI) se
efectúa por medio de
dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (VII)
según un método similar al descrito en J. Org. Chem., 1982,
47, 2846-2851 o utilizando el reactivo de
Bredereck
(terc-butoxibis(dimetilamino)metano)
según J. Org. Chem., 1982, 15, 2846-2851 y según el
esquema de reacción siguiente:
Los ejemplos siguientes describen la preparación
de algunos compuestos conformes a la invención. Estos ejemplos no
son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención.
Los números de los compuestos de los ejemplos llevan a los que se
dan en la Tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y
las propiedades físicas de algunos compuestos según la
invención.
Las señales observadas en la resonancia
magnética nuclear (RMN) del protón se registran en el
DMSO-d_{6} que contiene eventualmente TFA, la
referencia se dispone en el DMSO que se sitúa en 2,50 ppm de
tetrametilsilano. Los desplazamientos químicos \delta se expresan
en ppm, las señales se expresan así: s: singlete; se: singlete
ancho; d: doblete; d.d: doblete desdoblado; t: triplete; td:
triplete desdoblado; q: cuadruplete; m: macizo; mt: multiplete.
En las preparaciones y ejemplos que van a
continuación, se utilizan las abreviaturas siguientes:
- TFA: ácido trifluoroacético;
- DMSO: sulfóxido de dimetilo
- DCM: diclorometano
- DMF: dimetilformamida
- AcOEt: acetato de etilo
- AcOH: ácido acético
- MTBE: metil-terc-butil-éter
- TA: temperatura ambiente
- CCF: cromatografía en capa delgada.
Los compuestos de fórmula (II) pueden existir
bajo 2 formas tautómeras:
Preparación
1.1
104,8 g de clorhidrato de
1-(4-metilfenil)hidrazina se suspenden en 525
ml de acetato de isopropilo, se añade una solución de 104,8 g de
carbonato de potasio en 300 ml de agua, después se agita hasta la
desaparición del sólido. Manteniendo la temperatura por debajo de
20ºC, se añaden 77,4 g de anhídrido acético, después se deja bajo
agitación a 20ºC, se observa la formación de un precipitado que
desaparece cuando se calienta en torno a 55-60ºC. La
fase orgánica se lava 2 veces con 200 ml de agua, después se enfría
a 0-5ºC durante una noche. El producto formado se
recupera por filtración y después se lava 2 veces con 100 ml de
MTBE.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,02 ppm: s: 3H;
2,29 ppm: s: 3H; 6,14 ppm: d: 1H; 6,73 ppm: d: 2H; 7,03 ppm: d: 2H;
7,72 ppm: s: 1H.
60 g de la hidrazina de la etapa anterior y 11,8
g de bromuro de tetrabutilamonio se suspenden en 240 ml de tolueno y
se añaden 292 g de NaOH al 50% en agua, después 155,6 g de yoduro de
metilo. Se añaden entonces 83 g de sosa en pastillas, después se
calienta el medio de reacción a 80ºC durante 6 horas. Se refrigera
en torno a 30-35ºC, después se añaden 500 ml de
agua. La fase orgánica se lava 3 veces con 100 ml de agua. La fase
orgánica se seca por destilación azeotrópica del agua a presión
reducida.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,15 ppm: s: 3H; 2,31
ppm: s: 3H; 2,95 ppm: s: 3H; 3,10 ppm: s: 3H; 6,63 ppm: d: 2H; 7,13
ppm: d: 2H.
El producto obtenido en la etapa anterior se
disuelve en tolueno y se añaden 61,5 g de oxicloruro de fósforo y se
calienta a 80ºC durante 2 horas. Se añaden 100 ml de acetato de
etilo a 80ºC, después de refrigera el medio a la TA. El precipitado
se filtra, después se lava 2 veces con 50 ml de acetato de etilo, F
= 222ºC.
RMN DMSO-d_{6} (200 MHz): 2,36
ppm: s: 3H; 3,11 ppm: s: 3H; 3,49 ppm: s: 3H; 4,29 ppm: s: 1H;
7,25-7,35 ppm: m: 3H; 10,07 ppm: m: 1H.
Preparación
1.2
A continuación se describe otro procedimiento de
preparación de este compuesto.
Se disuelven 5 g de clorhidrato de
1-(4-metilfenil)hidrazina en agua, después se
añade trietilamina hasta la neutralización de la sal. Se extrae con
AcOEt y después se evapora hasta la sequedad. El precipitado formado
se disuelve en 30 ml de éter, después se añade, gota a gota, una
solución de 4,6 ml de anhídrido acético disuelto en 30 ml de éter.
Se agita durante 15 minutos a 0ºC y después se filtra el precipitado
formado para obtener 3 g del compuesto esperado.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,02 ppm: s: 3H; 2,29
ppm: s: 3H; 6,14 ppm: d: 1H; 6,73 ppm: d: 2H; 7,03 ppm: d: 2H; 7,72
ppm: s: 1H.
0,8 g de NaH al 60% se suspenden en 30 ml de
DMF. A 0ºC se añaden, gota a gota, 3,2 g de la hidrazina obtenida en
la etapa anterior en 20 ml de DMF. Cuando ya no hay más
desprendimiento gaseoso se añaden 1,8 ml de yoduro de metilo y se
agita durante 1 hora a la TA. Se vierte sobre una solución saturada
de NH_{4}Cl, y después se extrae con AcOEt. Se lava varias veces
con una solución saturada de NaCl y después se evapora hasta la
sequedad. Se purifica por cromatografía en columna de sílice y se
eluye con una mezcla de AcOEt/heptano (25/75; v/v) hasta (50/50;
v/v) para obtener 1,0 g del compuesto esperado en forma de polvo
blanco.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,21 ppm: s: 3H; 2,32
ppm: s: 3H; 3,15 ppm: s: 3H; 5,88 ppm: s: 1H; 6,64 ppm: d: 2H; 7,12
ppm: d: 2H.
1,0 g del compuesto de la etapa anterior se
disuelve en 20 ml de POCl_{3}, después se calienta a 100ºC durante
2 horas. La mezcla reactiva se refrigera y después se añade éter. El
precipitado formado se filtra y se lava con éter para obtener 1,3 g
del compuesto esperado.
RMN DMSO-d_{6} (300 MHz): 2,31
ppm: s: 3H; 3,05 ppm: s: 3H; 4,14 ppm: s: 2H;
7,07-7,23 ppm: m: 3H; 10,51 ppm: s: 1H; 12,37 ppm:
d: 1H.
Los compuestos (IIn) pueden existir en 2 formas
tautómeras:
Preparación
2.1
Se mezclan 10 g de
2-(2-piridinil)acetato de etilo, 39 ml de
dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina y
1,5 ml de N,N,N',
N'-tetrametilendiamina y se calienta a 130ºC durante 18 horas. Se recogen en 120 ml de una mezcla equivolúmica de AcOEt y de una solución saturada de NH_{4}Cl. La fase orgánica se decanta, se lava con una solución saturada de NaCl, después se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora para obtener el producto esperado en forma de aceite.
N'-tetrametilendiamina y se calienta a 130ºC durante 18 horas. Se recogen en 120 ml de una mezcla equivolúmica de AcOEt y de una solución saturada de NH_{4}Cl. La fase orgánica se decanta, se lava con una solución saturada de NaCl, después se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora para obtener el producto esperado en forma de aceite.
RMN (250 MHz, DMSO): 1,1 ppm: t: 3H; 2,6 ppm: s:
6H; 4 ppm: q: 2H; 7,1-7,3 ppm: m: 2H. 7,5 ppm: s:
1H; 7,6 ppm: mt: 1H; 8,5 ppm: d: 1H.
Preparación
2.2
Se mezclan 9 g de
2-(4-piridinil)acetato de etilo y 1,35 g de
NaH al 95% en 90 ml de tolueno. Se calienta durante 30 minutos a
100ºC, después se enfría y se añaden 8,8 ml de formiato de etilo. Se
deja bajo agitación durante 1 hora a la TA y 45 minutos a 100ºC. El
medio de reacción se refrigera, después se añaden 25,5 ml de HCl 2
N. Se escurre y después se recoge el precipitado formado con AcOEt y
después con éter para obtener 5,65 g del compuesto
esperado.
esperado.
RMN (200 MHz, DMSO): 1,1 ppm: t: 3H; 4 ppm: q:
2H; 8 ppm: d: 2H; 8,6 ppm: d: 2H; 9,7 ppm: s: 1H.
Operando tal como se describe en la Preparación
2.1, se prepararon los compuestos intermedios reunidos en la tabla
siguiente: (Me representa metilo)
\vskip1.000000\baselineskip
(a): el compuesto intermediario 2,8 se preparó a
partir de
(1-oxidopiridin-4-il)acetato
de etilo por acción del reactivo de Bredereck calentando a 85ºC
durante 2 horas y media.
(b): el compuesto de la Preparación 2.10 se
obtuvo por acción del reactivo de Bredereck sobre el
(3-cloropiridin-4-il)acetato
de metilo, así mismo preparado como sigue. A 160 ml de THF se
añaden, a –78ºC, 13,25 ml de diisopropilamina y 58,79 ml de BuLi 1,6
M en hexano, después se añaden, en 10 ml de THF, 10 g de
3-cloro-4-metilpiridina
(preparada según J. Organomet. Chem., FR, 1981, 216 (2),
139-147). Se deja durante 30 minutos bajo agitación
a 50ºC, después se añaden 12,11 ml de carbonato de dimetilo y se
agita durante 30 minutos a 50ºC, después 18 horas a la TA. Se añaden
100 ml de acetato de etilo, después se extrae con 100 ml de acetato
de etilo (3 veces). Se seca sobre MgSO_{4} y se evapora, después
se cromatografía sobre sílice para obtener 310 mg del
compuesto
esperado.
esperado.
RMN DMSO/THA (200 MHz): 3,6 ppm: m: 3H; 3,85
ppm: s: 2H; 7,45 ppm: d: 1H; 8,4 ppm: d: 1H; 8,6 ppm: s: 1H.
(c): el compuesto de la Preparación 2.11 se
preparó por acción del reactivo de Bredereck sobre
(2,6-dimetoxipiridin-4-il)acetato
de metilo. Este compuesto se preparó según las etapas
siguientes.
En 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se disuelve 1 g de
(2,6-dimetoxipiridin-4-il)metanol
preparado según J. Heterocl. Chem., 1974, 11, 251, se añaden
0,84 ml de PBr_{3}, después se deja bajo agitación durante 10
horas a la TA. Se añade pentano, el precipitado formado se escurre,
se lava con pentano, después se seca para obtener 850 mg del
compuesto espe-
rado.
rado.
RMN DMSO (200 MHz): 3,75 ppm: s: 6H; 4,45 ppm:
s: 2H; 6,35 ppm: s: 2H.
Se mezclan 4,3 g del compuesto de la etapa
anterior con 40 ml de EtOH y 2,33 g de KCN, se calienta durante 2
horas a reflujo, después se evapora el disolvente. El residuo se
recoge en CH_{2}Cl_{2}, después se lava con agua, se seca y se
evapora. El sólido obtenido se lava con pentano y se obtienen 1,8 g
del compuesto esperado.
RMN DMSO (200 MHz): 3,9 ppm: s: 6H; 4,1 ppm: s:
2H; 6,4 ppm: s: 2H.
Se disponen 1,62 g del compuesto de la etapa
anterior en 50 ml de EtOH y se añaden 2,96 ml de NaOH 10 N, después
se calienta a reflujo durante 3 horas. Se evapora hasta la sequedad,
se recoge en el mínimo de agua y después se lleva a pH = 6 por
adición de DTICI concentrado. Se extrae con AcOEt, se seca y evapora
para obtener 1,5 g del compuesto esperado.
RMN DMSO (200 MHz): 3,5 ppm: s: 2H; 3,8 ppm: s:
6H; 6,25 ppm: s: 2H; 12,50 ppm: se: 1H.
Se disponen 1,7 g del compuesto de la etapa
anterior en 15 ml de MeOH, se refrigera a +4ºC, después se añaden
gota a gota 2,5 ml de cloruro de tionilo. Se deja durante 1 hora
bajo agitación a la TA, se evapora hasta la sequedad, se recoge con
MeoH, después se evapora de nuevo y se seca para obtener 1 g del
compuesto esperado.
Operando como se describe en la Preparación 2.2,
se preparó el compuesto intermedio siguiente
\newpage
Preparación
2.16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
F =
119ºC.
Ejemplo
1
Compuesto
3
Se mezcla 1 g del compuesto de la Preparación
1.1 y 1,25 g del compuesto de la Preparación 2.1 en 5 ml de AcOH y
se calienta a 100ºC durante 18 horas. El medio de reacción se vierte
en 80 ml de agua y se lleva a pH = 9 por adición de una solución
concentrada de NaOH. La goma obtenida se disuelve en 30 ml de una
mezcla de AcOEt y DCM (1/1; v/v), después se lava con una solución
saturada de NaCl. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora para
obtener un aceite amarillo que se recoge en éter clorhídrico. El
precipitado formado se escurre y se seca para dar 200 mg del
compuesto esperado en forma de polvo amarillo, F > 260ºC.
RMN (200 MHz DMSO/TFA): 2,2 ppm: s: 3H; 3,9 ppm:
s: 6H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,6 ppm: m: 2H;
8,2-8,5 ppm: m: 3H; 8,9 ppm: s: 1H.
Ejemplo
2
Compuesto
2
Se mezcla 1 g del compuesto de la Preparación
1.1 y 0,744 g del compuesto de la Preparación 2.2 en 10 ml de
piridina. Se calienta a 100ºC hasta la desaparición en CCM del
compuesto de la preparación 2.2, después se evapora la piridina y el
residuo se recoge en una mezcla de AcOEt/H_{2}O (1/1; v/v). Se
seca sobre Na_{2}SO_{4,} después se evapora la fase orgánica; el
residuo se recoge en AcOEt y se forma un precipitado por adición de
éter clorhídrico. El precipitado formado se escurre y se seca para
dar 180 mg del compuesto esperado en forma de polvo amarillo,
F > 250ºC.
F > 250ºC.
RMN (200 MHz DMSO): 2,6 ppm: s: 3H; 4 ppm: s:
3H; 4,1 ppm: s: 3H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,5 ppm: d: 1H; 7,9 ppm: s: 1H;
8,8 ppm: s: 4H; 9,2 ppm: s: 1H.
Ejemplo
3
Compuesto
4
Se disuelven 1,5 g del compuesto de la
Preparación 1.2 y 2 g del compuesto de la Preparación 2.2 en 20 ml
de AcOH. Se calienta durante 18 horas a 100ºC, después el medio de
reacción se vierte en 100 ml de agua. Se extrae con Et_{2}O, la
fase < acuosa se lleva después a pH = 10 por adición de NaOH
concentrado. Se extrae varias veces con una mezcla de
AcOEt/CH_{2}Cl_{2} (1/1; v/v). La fase acuosa se lava con agua,
se seca y después se evapora. El residuo se disuelve en un mínimo de
MeOH, después se precipita con éter clorhídrico. Se escurre, se lava
con Et_{2}O, después se seca para obtener 0,680 g del compuesto
esperado.
\newpage
Ejemplo
4
Compuesto
10
2 g del compuesto de la Preparación 1.2 se
disuelven en 10 ml de AcOH y se calienta a 100ºC, después se añaden
2,66 g del compuesto de la Preparación 2.6 en 10 ml de AcOH y se
calienta a 100ºC durante 2 horas. Se refrigera, después se escurre
el precipitado que se lava a continuación 2 veces con Et_{2}O,
después se seca para dar 2,47 g del compuesto esperado.
Ejemplo
5
Compuesto
9
Se disuelven 2,46 g del compuesto del ejemplo
anterior en 25 ml de DMSO y se añaden 2,7 g de K_{2}CO_{3} y 5
ml de yoduro de metilo, después se deja bajo agitación durante 18
horas a 40ºC. El medio de reacción se escurre, después el filtrado
se vierte en 300 ml de agua. Se escurre de nuevo y el sólido se lava
3 veces con agua. Se seca, se lava 3 veces con éter y se seca de
nuevo para obtener 2,44 g del compuesto esperado.
Ejemplo
6
Compuesto
13
Se mezclan 300 mg del compuesto 2 y 30 ml de
MeOH, después se añaden a 0ºC 373 mg de ácido
m-cloroperbenzoico en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
agita durante 3 horas a la TA. Se evapora, se recoge en una solución
de bisulfito de sodio, después se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se
seca, se evapora, después se recoge en Et_{2}O, se escurre y se
seca de nuevo para obtener 235 mg del compuesto esperado.
La tabla que sigue ilustra las propiedades
físicas de algunos compuestos según la invención. En esta tabla Me
representa metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de fórmula (I) según la presente
invención se han ensayado in vitro sobre un línea celular
humana de cáncer de mama: la línea
MDA-MB-231 disponible dirigiéndose a
la American Type Culture Collection (referencia HTB26).
La evaluación del efecto antiproliferativo se ha
efectuado según J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998,
425, 419-425: se mide el nivel de
incorporación de la [3H]timidina en el ADN de las células
tratadas, después de 96 horas de incubación de un compuesto de
fórmula (I). La concentración inhibidora 50 (CI_{50}) se define
como la concentración que inhibe la proliferación celular en un
50%.
Los compuestos según la invención presentan una
CI_{50} generalmente inferior a 10 \muM sobre la línea
MDA-MB-231.
Los compuestos de fórmula (I) se han ensayado
igualmente sobre otra línea celular humana de cáncer de mama, la
línea multirresistente MDR, (del inglés
multi-drug-resistant) y denominada
MDA-A_{1}. Esta línea se describe por E. Collomb,
C. Dussert y P.M. Martin en Cytometry, 1991, 12(1),
15-25.
El término "multirresistente" que califica
esta línea, significa que de manera general dicha línea es poco
sensible a los fármacos para quimioterapia comúnmente utilizados y,
en particular, a los antimitóticos de origen natural tales como
paclitaxel, vincristina, vinblastina.
Los compuestos según la invención presentan una
CI_{50} generalmente inferior a 10 \muM sobre la línea
MDA-MB.
Los compuestos según la invención se han
ensayado igualmente in vivo en modelos murinos de xenógrafos
de tumores humanos según los métodos descritos en la bibliografía:
Mooberry SL et al., Int. J. Cancer, 2003, 104 (4),
512-521; Polin L et al., Invest. New Drugs,
2002, 20 (1), 13-22; Corbett TH et
al., Invest. New Drugs, 1999, 17 (1),
17-27. Fragmentos de tumores humanos de 2 a 3 mm de
diámetro son implantados de forma subcutánea en ratones SCID (del
inglés Severe Combined Immunodeficiency) de cepa Balb/C
(Iffa-Credo, Lyon, Francia). Cuando estos tumores
alcanzan un peso de 50-60 mg, los compuestos se
administran por vía oral o intravenosa todos los días o cada dos
días durante todo el tiempo que dura la experiencia (20 a 40 días)
en dosis que varían entre 10 a 300 mg/kg por administración. El peso
de los tumores se estima según la fórmula: P (peso del tumor en mg)
= (axb^{2})/2, en donde a y b representan respectivamente la
longitud y la anchura en mm del implante tumoral. La medida de a y
de b se realiza con ayuda de un pie de rey. La eficacia antitumoral
se evalúa comparando el peso medio de los tumores en el grupo de
animales tratados con el compuesto a estudiar (T) con el del grupo
de los animales del grupo de control a los que se ha administrado
únicamente el disolvente del compuesto (C). Esta medida, expresada
en % de la relación T/C, se realiza cuando C alcanza aproximadamente
1000 mg. Los compuestos según la invención demostraron una actividad
antitumoral in vivo (relación T/C inferior a 100%), algunos
de forma muy significativa con una relación T/C inferior o igual al
42%.
Así, según la presente invención, parece que los
compuestos de fórmula (I) inhiben la proliferación de células
tumorales, incluyendo la proliferación de células que presentan una
multirresistencia. Parece, pues, que los compuestos según la
invención poseen una actividad anticancerígena.
Así, según otro de estos aspectos, la invención
tiene por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de
fórmula (I), o una sal de adición de este último con un ácido
farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del
compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su empleo en
terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de
enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de células
tumorales.
Como inhibidor de la proliferación de células
tumorales, estos compuestos son útiles en el tratamiento de tumores
sólidos a la vez primarios y metastásicos, de carcinomas y cánceres,
en particular: cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer del
intestino delgado, cáncer de colon y de recto; cáncer de las vías
respiratorias, de orofaringe y de hipofaringe; cáncer de esófago;
cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de los canales
biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres
de las vías urinarias incluyendo riñón, urotelio y vejiga; cánceres
del tracto genital femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello
del útero, de los ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres
del tracto genital masculino, incluyendo cáncer de próstata, de las
vesículas seminales, de los testículos, tumores de las células
germinales; cánceres de las glándulas endocrinas, incluyendo cáncer
de tiroides, de hipófisis, de las glándulas suprarrenales; cánceres
de la piel, incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas, que
incluyen el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios,
de los ojos, de las meninges, incluyendo astrocitomas, gliomas,
glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas,
schwanomas, meningiomas; tumores sólidos que proceden de tumores
malignos hematopoyéticos, que incluyen leucemias, cloromas,
plasmacitomas, micosis fungoide, linfoma o leucemia de las células
T, linfoma no hodgkiniano, hemopatías malignas, mielomas.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que
comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al
menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se seleccionan según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la
materia.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención, para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local,
intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio
activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato
opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración,
mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a
los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los
trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y
disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica,
subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se
pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles,
pomadas o lociones.
Los compuestos de fórmula (I) anterior se pueden
utilizar en dosis diarias de 0,002 a 2000 mg por kilogramo de peso
corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en dosis
diarias de 0,1 a 300 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar
preferentemente de 0,02 a 10000 mg por día, más particularmente de 1
a 3000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de
tratamiento: profiláctico o curativo.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no salen del
marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación
apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de
administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las
patologías anteriormente indicadas que comprende la administración,
a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la
invención, o de una des sus sales farmacéuticamente aceptables o
hidratos o solvatos.
Según la presente invención, el o los compuestos
de fórmula (I) se pueden administrar en asociación con uno (o
varios) principio(s) activo(s) anticancerígenos, en
particular compuestos antitumorales tales como los agentes
alquilantes tales como los alquilsulfonatos (busulfán), dacarbazina,
procarbazina, mostazas nitrogenadas (clormetina, melfalán,
clorambucilo), ciclofosfamida, ifosfamida; las nitrosoureas tales
como carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina; los
alcaloides antineoplásicos tales como vincristina, vinblastina; los
taxanos tales como paclitaxel o taxotere; los antibióticos
antineoplásicos tales como actinomicina; los agentes intercalantes,
los antimetabolitos antineoplásicos, los antagonistas de folatos,
metotrexato; los inhibidores de la síntesis de las purinas, los
análogos de la purina tales como mercaptopurina,
6-tioguanina; los inhibidores de la síntesis de
pirimidinas, los inhibidores de aromatasa, la capecitabina, los
análogos de la pirimidina tales como fluorouracilo, gemcitabina,
citarabina y citosina arabinósida; brequinar; los inhibidores de
topoisomerasas tales como camptotecina o etopósido; los agonistas y
antagonistas hormonales anticancerígenos que incluyen tamoxifeno;
los inhibidores de quinasa, imatinib; los inhibidores de factores de
crecimiento; los antiinflamatorios tales como pentosano polisulfato,
corticosteroides, prednisona, dexametasona; las antitopoisomerasas
tales como etopósido, antraciclinas que incluyen doxorubicina,
bleomicina, mitomicina y metramicina; los complejos metálicos
anticancerígenos, los complejos de platino, cisplatino,
carboplatino, foxaliplatino; interferón alfa,
trifeniltiofosforamida, altretamina; los agentes antiangiogénicos;
talidomida; los adyuvantes de inmunoterapia; vacunas.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere a un método de tratamiento de las patologías
anteriormente indicadas que comprende la administración, a un
paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o
de una des sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o
solvatos.
Claims (8)
1. Compuesto que responde a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});
- -
- R_{3} representa un tienilo mono- o poli-sustituido con un grupo metilo; o un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico seleccionado de: un piridilo, un N-oxidopiridilo, un pirazol, un (N-fenil)pirazol, un (N-halógenofenil)pirazol, un furilo, un indolilo, un (N-bencil)indolilo, un (N-halógenobencil)indolilo, un benzotienilo, un benzofurilo, no estando sustituidos dichos radicales o están sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi;
- -
- R_{4} y R_{5} son idénticos o diferentes y representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, un hidroximetilo, alquilo(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}), un ciano.
así como en el estado de base o de
sal por adición de un ácido, así como en el estado de hidrato o de
solvato.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
- -
- y/o R_{2} representa un grupo metilo;
- -
- y/o R_{3} representa un radical heterocíclico seleccionado de un N-oxidopiridilo, un piridilo, un benzotienilo, no estando sustituidos estos radicales o están sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi; - y/o R_{4} representa un grupo metilo;
- y/o R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
en estado de base o d sal por
adición de un ácido, así como en estado de hidrato o de
solvato.
3. Compuestos según la reivindicación 1,
seleccionados entre:
\bullet
1,6-dimetil-3-piridin-4-il-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
1,6,9-trimetil-3-piridin-4-il-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
1,6-dimetil-3-(1-oxidopiridin-4-il)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(1-benzotien-5-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(5-cloro-1-benzotien-3-il)-1,6,9-trimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(1H-indol-1-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(3-cloropiridin-4-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
\bullet
3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-1,6,9-trimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
en estado de base o de sal por
adición de un ácido, así como en estado de hidrato o de
solvato.
4. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque:
se hace reaccionar un
2-aminoindol de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I) en la reivindicación 1, con un éster de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3} es tal como se
ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1
y Alk representa un
alquilo(C_{1}-C_{4}).
5. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque:
se hace reaccionar un aminoindol de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I) en la reivindicación 1, con un éster de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3} es tal como se
ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1
y Alk representa un
alquilo(C_{1}-C_{4}).
6. Medicamento, caracterizado porque
comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, o una sal de adición de este compuesto a un ácido
farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del
compuesto de fórmula (I).
7. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable
o un hidrato o un solvato.
8. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la
proliferación de células tumorales.
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