JPH07506352A - フラビウイルス感染の治療におけるヘテロポリタングステン酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フラビウイルス感染の治療におけるヘテロポリタングステン酸塩本願発明はへテ ロポリタングステン酸塩およびその薬学的に許容される誘導体を含有する医薬品 組成物、および該組成物をフラビウィルスのファミリーであると確認されている かあるいは予測されるウィルスによる感染症、例えば黄熱、デング熱、オースト ラリア脳炎、日本脳炎およびＣ型肝炎、の処置または予防のための治療への使用 に関する。

フラビウイルスは、人類の節足動物由来ウィルスによる疾病の最も重篤なもの一 デング、黄熱、および日本脳炎−を含む、多くのヒトの疾病の原因となる物質と して知られている。さらに、８種類のワラビウィルスが地域的の疾病または経済 的に重要な野生動物の病気の原因となる。黄熱およびデング熱は広く拡散してお り、また、熱帯地方の蚊に由来する疾病であることがよく知られている。年間、 ３億から６億人の間のワラビウィルス感染者がおり、そのうちの１００万人は日 本脳炎症である。Ｃ型肝炎の蔓延の程度はいずれの確からしさにおいても知られ ていない、というのは、Ｃ型肝炎は症状が発現することなく感染が何年間も潜伏 し得るからである。Ｃ型肝炎は、多くの国で危険が認識されているＢ型肝炎より 、かなり高率で慢性となっている。およそ５０％の患者が慢性的な感染を示すの に対し、Ｂ型肝炎の感染者では慢性率は５から１０％である。慢性的な感染は肝 臓の硬変、肝機能低下につながり、さらに２０〜３０年後には肝不全の原因とな る。

感染率の研究から、感染者はオーストラリアの人口の１％を越えることが推定さ れている。Ｃ型肝炎に対する確立した治療法もワクチンも無い。

有効なワクチンは幾つかのウィルス、例えば黄熱、日本脳炎およびダニ由来の脳 炎等、に対するもののみが入手し得る。デング熱およびオーストラリア脳炎の治 療は患者自身の免疫防御に頼っている。感染は致死症となりうる。

フラビウイルスの感染を制御する抗ウィルス薬は従って、高く所望されている。

ウィルスの復製を制御もしくは阻害する薬は、幾つかの他のウィルスを制御する のに有用であることが証明されている。しかしながら、非感染細胞を傷付けずに ウィルスを阻害することが困難であり、現在広く医療用途に用いられている抗ウ ィルス薬はほとんどない。

フラビビリダエ（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科は新規に認識された、１０キロ ベースのポジティブ−センスＲＮＡを含有する、小さなエンベロープウィルスの 大きな群（７０以上の種を含む）である。上述の困難性および、フラビウィルス がユニークな複製ストラテジを示すユニークなウィルスであるという近年の知見 から、フラビウイルスの感染の制御のための抗ウイルス組成物に対しては注意が 払われていなかった。

フラビビリダ工科の全てのメンバーは、本発明の組成物によって阻害されるユニ ークな複製経路を有する。複製に含まれると考えられている非構造遺伝子ＮＳ３ およびＮＳ５は種の間で非常に大きな配列の相同性を有し、それゆえ、複製の阻 害剤は全てのフラビウィルス類に有効なのである。

従来技術 ヘテロポリタングステン酸塩化合物は１００年以上前から知られている。その適 応の殆どは酸化還元化学、また、高いイオン重量と荷電に由来するものである。

酸化還元能を有するため、本化合物は例えばプロピレンをアクリル酸へ、エチレ ンをアセトアルデヒドへ酸化するごとき有機基質の酸化のための触媒として用い られている。生物学の分野においてへテロポリタングステン酸塩は、電子顕微鏡 のための電子密度染料として、タンパク質の分析試薬として使用し得ることが見 いだされ、およびいくつかはウィルスのＤＮＡポリメラーゼおよびＲＮＡポリメ ラーゼを阻害することも示されている（ジャーマン（Ｊ、　Ｃ，Ｃｈｅｒｍａｎ ）ら、バイオヶ本発明の範囲となるヘテロポリタングステン酸塩には、ケギン（ Ｋｅｇｇｉｎ）とダウリン（Ｄａｗｓｏｎ）（ウエルスータウリン（ｆｅｌｌｓ −Ｄａｗｓｏｎ）としても知られている）タイプの構造のものを含有し、１また は複数のタングステン原子が除かれ、はとんどの場合には他の金属原子と置き換 えられているこれらの構造をベースとする化合物も含まれる。構造中の空格子点 は、ケギン（ＸＶ／＋ｚＯ４゜°−）もしくはダウリン（Ｐ２Ｗ＋８０６□１） 種からのＷＯ４’またはＷ、０６６’を抽出することにより製造される。これら の不飽和（空格子点を有する）ポリアニオン類の異性体は、空格子点の位置の違 いによって生じ得る（マサート（Ｒ，Ｍａｓｓａｒｔ）、コンタント（Ｒ，Ｃｏ ｎｔａｎｔ）、フル／ヤード（Ｊ、　Ｍ、　Ｆｒｕｃｈａｒｔ）、シアブリーニ （Ｊ、　Ｍ、　Ｃ１ａｂｒｉｎｉ）とフォーニエール（Ｍ。

Ｆｏｕｒｎｉｅｒ）、インオーグ・ケム（Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）、　１ ９７７、１６．２９１６　；ジョリス（Ｔ、　Ｌ。

Ｊｏｒｒｉｓ）、コシツクＣＭ、　Ｋｏｚｉｋ）、カザンーパスター（Ｎ、　Ｃ ａ５ａｎ−Ｐａｓｔｏｒ）、トメイル（Ｐ。

Ｊ、　Ｄｏｍａｉｌｌｅ）、フイシン（Ｒ，Ｇ、Ｆｉｎｋｅ）、ミラー（Ｗ、　 Ｋ、　１ｌｉｌｌｅｒ）とべ一カー（Ｌ、　Ｃ，？ブ（Ｍ、　Ｔ、　Ｐｏｐｅ） 、「ヘテロポリおよびイソポリオキシメタレート」スブリンジャーーフエアラグ 、ベルリン、１９８３）。Ｐ２Ｗ＋ｔＯ，、＋ｏ−内の空格子点の位置は、先に 固定したベルト空格子点α１またはキャップ空格子点α２により規定することが できる。構造中のＷ、−酸化物三組元素の回転によっていくつかの異性体が得ら れる。すなわちＷ３−三組元素キャップを６０°の回転させると、例えばα−異 性体をβ−異性体へ転換することができる。ＸＷ、０．４“−タイプの３空格子 ポリアニオンにおいて、コーナーにリンクしたＷ３酸化物三組元素が失われるか （Ａ−形）または端にリンクしたＷ３酸化物三組元素が除かれるか（Ｂ−形）の いずれかによってＡまたはＢ形が得られる。

不飽和ヘテロポリアニオン類はその空格子部位において金属イオンと結合するこ とによってリガンドとして行動し得る。金属イオンは、立体的に混んでいない場 合には水、有機配位化合三種または有機金属基のごときリガンドを運ぶことがで きる。有機金属部分はまた、例えば三置換ケギンまたはダウリン構造の上に露出 した酸素原子と反応することができる（フイシンとドローゼ、ジェイ・アム・ケ ム・ツク、　１９８４．１０６，７２７１：フイシン、ラブコとトメイル、オル ガノメタリシス、１９８６、塁、１７５）。ケギン構造上の酸素原子はまた、ト リメチルオキソニウム塩のごとき試薬によってアルキル化されることもある（ノ ス（ｆ、　Ｈ，Ｋｎｏｔｈ）とバーロウ（Ｒ，Ｌ。

Ｈａｒｌｏｔ）、ジェイ・アム・ケム・ツク、　１９ｇ１，１０３．４２６５） 。ヘテロポリタングステン酸塩上のいくつかの酸素原子はフッ素原子と置換する こともできる（シャウビュ−（Ｆ、　Ｃｈａｕｖｅａｕ）、ドラベルト（Ｐ、　 Ｄｏｐｐｅｌ　ｔ）、レフェブーレ（Ｊ、　Ｌｅｆｅｂｖｒｅ）、インオーグ・ ケム、　１９８０．１９．２８０３；ジョリス（Ｔ、　Ｌ、　Ｊｏｒｒｉｓ）、 コシツクとべ一カー）、インオーグ・ケム、　１９９０．競、　４５８４）。

他のヘテロポリアニオン種は２つのＷ、Ｏ，、Ｈ６−イオンとランタノイド類の ごとき金属イオンとの反応によって合成し得る（ピーコック（Ｒ，Ｄ、　Ｐｅａ ｃｏｃｋ）とつニークレイ、ジェイ・ケム・ツクＡ　（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏ ｃ、＾）　、　１９７１．１３８６）。ｐｗｔホスホタングステン酸塩基を有す るヘテロポリアニオンは、一般にホスフェート基により架橋されており、公知で ある（フシュス０．　Ｆｕｃｈｓ）とバルム（Ｒ，Ｐａ１ｍ）セット・ネーチャ ーホーシュ（Ｚ、　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ）１９８８．４３ｂ、　１５２９お よびアセレート（Ｒ，＾ｃｅｒｅｔｅ）、セルベールーキャリオ（Ｊ、　５ｅｒ ｖｅｒ−Ｃａｒｒｉｏ）、ベガス（Ａ、　Ｖｅｇａｓ）とマルチネスーリボール （Ｍ、麗ａｒｔｉｎｅｚ−Ｒｉｐｏｌｌ）、ジエイ・アム・ケム・ツク、　１９ ９０．１１２．９３８６）。

化合物の中心原子を、特により単純なケギン構造上場合には広範囲で変えること ができる。タウリン型構造の中心原子は最も多くの場合リンである。

ヘテロポリタングステン酸塩種はしばしば対応するヘテロポリモリブデン酸塩と 比して溶液中でより安定である。ニオビウムおよびバンダジウムのごとき他の金 属のへテロポリ化合物を作成することは可能であるが、しばしばより制限された ｐＨ範囲においてのみ安定である。

我々は今や予期しなかった、本発明すなわち「中心」種（以下に挙げた構造型の 例においてＸで示した）を含有するヘテロポリタングステン酸塩ポリアニオンが フラビビリダ工科に属するウィルスに対抗する活性を有することを発明した。

特に、これらはかかるウィルスの複製を阻害し、感染の発現を停止する。

本発明においては、フラビウィルスに関連する感染症の治療または予防のために 用いる、活性成分として１またはそれ以上の、以下の式１から１２へテロポリタ ングステン酸化合物もしくは薬学的の許容し得るその誘導体を含有する組成物を 提供する。本発明の組成物は電気的中性とするためのカチオン（Ａ）と化合した ポリアニオンである。生成物回収およびその後の処理の条件によっては、結晶化 の水の分子の様々な数と共に結晶となる。すべてのかかる含水化合物も本発明の 範囲内である。

「薬学的に許容し得る誘導体」は、薬学的に受け入れられる塩またはレシピエン ドへ投与した場合に本発明の組成物またはその活性代謝物もしくはその残基を（ 直接または間接的に）提供し得る化合物すべてを意味する。

本発明の医薬組成物は、式１〜１２から選択される１またはそれ以上の化合物の 有効量を、薬学的に許容し得る１またはそれ以上の担体もしくは希釈剤、および 所望により他の成分と共に含有する。各担体は組成物の他の成分と共存性であり 、患者に害を及ぼさないという観点において薬学的に「許容性」である。特に言 及した成分に加えて、本発明の組成物には、例えば経口投与に適した薬にはさら に甘味料、増粘剤および香料剤を含有してもよいというように、当業者により通 常添加される成分を含有していてもよい。

経口、腸内、鼻内、局所（口腔内および舌下を含む）、膣または非経口投与（皮 下、筋肉内、静脈内、皮肉を含む）投与に適した組成物が本発明に含まれる。組 成物は投与単位の剤形であるのが使い易く、薬品分野においては良く知られてい るいずれの方法を用いて調製してもよい。かかる方法は活性成分を、１またはそ れ以上のアクセサリ−成分を含有する担体と化合させる工程を含む。一般に、組 成物は、活性成分と液体担体もしくは微分散固形担体またはその両方とを均一に 、そして直接化合させ、その後所望により生成物を成形して製造される。

本発明はさらに、有効量の１またはそれ以上の式１〜１２より選択される化合物 を含有する組成物を投与することを含むフラビウイルス関連感染症の治療または 予防法に関する。

化合物は文献記載の方法または反応物および条件を標的とする化合物を得るため のその変法により製造し得る。様々な化合物の合成、構造および性質を説明しオ キソメタレート、スブリンジャーーフェアラグ、ベルリン１９８３；ウェークレ イ、ミューラー、アンギュー・ケム・インド・ニド・アングル（Ａｎｇｅｗ、　 Ｃｈｅｗ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄいｇｌ、　）、１９９１．観、３４゜が含まれる。

本発明の組成物の活性成分として有用な化合物を下の式１〜１２に各サブタイプ を調製するのに適した方法を挙げた。

Ａ　ケギン構造をベースとする化合物 １）Ａｎ［ＹＭＸＷＢｏ３ｓコ 式中、 Ｙ＝リガンド（例えば Ｈ２Ｏ，ＯＨ−、０２−、ＮＨ３，ＮＣ５−、ＮＯ２−、ＯＪ−、ＳＯ３２−。

芳香族／脂肪族アミン類またはノクロペンタジエニル基）この化合物は以下の文 献記載の方法により製造し得る：例えばＣ，Ｍ、）ウルネ（ＣＭ、Ｔｏｕｒｎり 、Ｇ、Ｆ、トウルネ（Ｇ、　Ｆ、　Ｔｏｕｒｎり、マリツク（Ｓ、　Ａ、　Ｍａ ｌｉｋ）とウェーフレ０およびその参考文献、ポーンエツト（Ｍ、　Ｂａｕｃｈ ｅｔ）、Ｃ，Ｍ、トウルネとＧ、Ｆ、）ウル不、Ｃ，Ｒアカド・サイ・パリ（Ｃ ，Ｒ，Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｐａｒｉｓ）、　１９７２．Ｃ２７５，４０７；ゾン ネビジュール（Ｆ、　Ｚｏｎｎｅｖｉ　ｊｌｌｅ）、Ｃ，Ｍ、トウル不とＧＦ　 トウルネ、インポーン・ケＬｉｕ）、ワグ（ｆ、　ｔａｇ）、ズー（Ｚ、Ｚｈｕ ）、Ｅ　ワン（Ｅ、　ｒａｎｇ）とＺ　ワン（Ｚ、Ｔａｎｇ）、トラン−（Ｒ， Ｋ、　Ｃ，Ｈａ）とクレムベーレール（Ｗ、　Ｇ、　Ｋｌｅｍｐｅｒｅｒ）、ノ エイ・アム・ケム・ツク。

１９７ｇ、　１００．６７７２、まタハノス、ノエイ・アム・ケム・ツク、　１ ９７９．ＩＯｌ、２２１１の方法により！ｌｌ製される。

２）Ａｎ　［Ｍ（ＸＷ１＋０３ｅ）２〕式中、 この化合物は以下の文献記載の方法により製造し得る・例えばリウ、Ｗ、ワン、 ズーとＥ　ワン、トランノノヨン・メト・ケム、１９９１．１６．１６９および その参考文３）　、へ、［ＸＭｚＷ、。０４゜〕 この化合物は以下の文献記載の方法により製造し得る。トメイル、インポーン・ ンンセ（Ｉｎｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、）、　１９９０．２７．１０２−１０４（／ ：ｚスバーグ（Ａ、　Ｐ、　Ｇｉｎｓｂｅｒｇ）偏集）ホワイレイーインターサ イエンス（Ｔｈｉｌｅｙ〜Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）およびその参考文献：キ ャニ−（Ｊ、　Ｃａｎｎｙ）、ゾーベノノト（Ｒ，Ｔｈｏｕｖｅｎｏｔ）、テセ （Ａ、　Ｔｅｚｅ）、ヘルベ、レパルローケム・ツク・ダルトン・トランス、　 １９８８．２４１１：フリン・ジュニア（Ｃ，Ｍ、　Ｆｌｙｎｎ　ｌｒ、　）と ポーン、インポーン・ケム、１９７１．Ｉｏ、２７４５゜４　）　Ａｎ［ＸＭ３ ＷｇＯ４ｏ、コ 式中、 化合物は以下の文献記載の方法により製造し得る。トメイル、ジエイ・アム・ケ ム・その参考文献；　ユン（Ｐ、　Ｊｕｎ）、ルンーユ（すＬｕｎ−ｙｕ）とヤ ーグアン（Ｃ，Ｙａ−ｇｕａｎｇ）、インポーン・キム・アクタ（Ｉｎｏｒｇ、 Ｃｈｉｌｌ、Ａｃｔａ）、１９９１．１８３．＋５７：ニドランド（Ｄ、　Ｊ。

Ｅｄｌｕｎｄ）、サクストン（Ｒ，Ｊ、　５ａｘｔｏｎ）、ライオンス（Ｄ、　 Ｋ、　Ｌｙｏｎｓ）とフィフク、オルガＢ　タウリン構造をベースとする飽和化 合物５）Ａｎ［Ｘ２ＭＷ＋ｔＯｇ！］ 式中、 （式中、Ｒ＝有機残基） この化合物は以下の文献記載の反応により合成し得る。マリツクとウェークレイ 、ジエイ・ケム・ツク、ケム・コミュン、　１９６７．１０９４：ノエイ・ケム ・ツク（Ａ）、　１９６８．２６４７、ライオン（Ｄ、　Ｋ、　Ｌｙｏｎ）、ミ ラー、ノーベット（Ｔ、　Ｎｏｖｅｔ）、トメイル、エビット（Ｅ。

６）Ａｎ［Ｍ（Ｘ２Ｗ＋ｔＯｇ＋）ｚ］式中、 この化合物は、ピーコックとウェークレイ、ジエイ・ケム・ツク（＾）、　１９ ６８．１８３６：７）　Ａ−［ＸｚｌＶｈＷ＋５Ｏｓｚコ式中、 上記のうちＭ＝Ｖである化合物は以下の文献記載の方法で製造し得る：フイシン 、ラブコ、サクストンとトメイル、ノエイ・アム・ケム・ツク、　１９８６．１ ０８．２９４７゜Ｍ＝Ｎｂである種、モノマーおよびダイマーはニドランド、サ クストン、ライオンスとフィフク、オルガノメタリシス、　１９８８４．１６９ ２記載の方法により製造し得る。Ｍ＝Ｍｏである化合物はノアブリｍ：、コンタ ントとフルノヤートのポリへドロン。

１９８３、２．１２２９に従って製造し得る。

Ｃ，２または３つの三空格子へ−もしくはＢ−ＸＷｏＯｓ４’−または２つのＢ −Ｘ２Ｍ／＋５Ｏｓｓ’−ポリアニオンを遷移金属またはランタノイド金属イオ ンを介して結合させた化合物。

８）Ａ−［Ｍａ（Ｈ２Ｏ）−（ＸＷ＊０８ａ）ｚ］式中、 ｙは１〜６、最も好ましくは２である。

これらの化合物は以下の文献記載の方法によって製造し得る。エバンス、ＣＭ、 トウルネ、Ｇ、Ｆ、ｌ−ウルネとウェークレイ、ノエイ・ケム・ツク・ダルトン ・トランス。

１９８６、２６９９：フィフク、ドローゼとトメイル、インオーグ・ケム、１９ ８７．２６．３８８６．ワスフィ（Ｓ、　Ｈ，Ｔａ５ｆｉ）、レインコールド（ ＾、　Ｌ、　Ｒｅｉｎｇｏｌｄ）、ココスズ力（Ｇ、　Ｆ、　Ｋｏｋｏｓｚｋａ ）とゴールドスタイン（＾、　Ｓ、　Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ）、インオーグ・ケム 、　１９８７．２６．２９３４　；　Ｃ、Ｍ、トウル不、Ｇ、Ｆ、）ウルネとジ ン不ビジュール、ノエイ・ケム・ツク・ダルトン・トランス、１９９１．１４３ ゜ ９）ＡＪ（ＦｅＯＡ）４（ＰＷｅＯｚ４）ｚコこの化合物は国際特許出願ＰＣＴ ／Ａｔ１９１１００２８０に記載のごとく△−Ｎ　ａ　＠　ＨＰ　Ｗ　ｓ　Ｏ３ ４とＦ　ｅ　（ＩＩＩ）アセテート種のモル比１．２の混合水溶液の還流により 製造し得る。

ポリアニオンの構造は知られていない。例えばカリウム化合物のＩＣＰ分析によ りに：Ｐ：Ｆｅ：Ｗ比が７：１：２：９であることがわかった。アンモニウム塩 の結晶構造を決定するための試みを行ったが、ポリアニオン内の原子の位置を確 実に決定するには結晶の純度が不十分であった。単位セルの寸法は３２．３６　 Ｘ　２７．３０Ｘ　２４．４２人、ｂ＝１１２．２８“であった。

１０）Ａｎ［Ｍａ（ＸＷ＊０３−）２］式中、 ｘ＝ｐゝまたはＳ　１ＩＶ ａが１または２の場合、Ｍ＝ＷＯ！ Ａが３の場合、 ５７３およびその参考文献二Ｃ，トウルネ（Ｃ，Ｔｏｕｒｎ６）、レベル（＾Ｒ ｅｖｅｌ）とＧ、）ウル不（Ｇ、　Ｔｏｕｒｎ６）　、レブ・キム・ミネラル、 　１９７７、１４．５３７（［Ｃｏ２（ＷＯ２）］＋７ｚ）：Ｃ，Ｍトウルネと Ｇ、Ｆ、トウルネ、ンエイ・ケム・ツク・ダルトン・トランス、　１９８８．２ ４１１に記載された方法により製造し得る。

１１）Ａｎ［Ｃｏ＊（ＯＨ）ｓ（Ｈｚ○）ｓ（ＨＰＯ４）２（ＰＷｓＯ３ｓ）３ ］以下の文献記載の方法により製造し得る。ウェークレイ、ジエイ・ケム・ツク 、ケム・コミュン、　１９８４．１４０６；ノエイ・ケム・ツク・ダルトン・ト ランス、１９°８６．２６９９゜１２）Ａｎ［１ＶＬ（Ｈ２Ｏ）２（ＸｚＷ＋ｓ Ｏｓｇ）２］式中、 これらの化合物は以下の文献記載の一般的方法により製造し得る：フイシン、ド ローゼとトメイル、インオーグ・ケム、　１９ｇ７．２６．３８８６゜コバルト 化合物（例えばナトリウム塩）を水溶液中で８０〜９０℃に数時間加熱した場合 、溶液を室温へ冷却する間に、溶液から結晶化する赤茶色の化合物を化合物の［ 高温形（ｈｉｇｈ　ｔｅｍｐｆｏｒｍ）Ｊと呼ぶ。

式１〜１２の化合物において、構造内の１または複数のタングステン原子が遷移 金属原子と置換された場合、遷移金属原子上の酸素は二水素化されるか（Ｈ２Ｏ ）、−水素化（ＯＨ）されるか、または完全に脱水素化（○）のいずれかかされ 得る。これらの水素の酸性度および得られる化合物は、ヘテロポリタングステン 酸塩化学の分野における当業者には周知のごとく、遷移金属原子の性質、その酸 化状態、形成されたポリアニオンの塩基性および化合物が単離された溶液の塩基 性に依存する。本発明の化合物において、すべての酸素原子が必要なオキソ基で あるわけではなくまた、ポリアニオン上のチャージ（そして従ってカウンターカ チオン（Ａ）の数）はこの酸素原子に結合した水素の数に依存するであろう。ま たさらに、例えばＭＯＨのごとき基を有する化合物は分子内縮合反応によりダイ マーを形成し得る。リストに挙げた化合物のダイマーもまた、本発明の範囲に含 まれる。

本発明の多くの化合物はいくつかの異性体を含んでいてもよい。実際、現在では まだ異性体を含まない化合物を得ることは困難である。すべての異性体または異 性体の混合物もまた本発明に含まれる。

多くの化合物は１または複数の電子還元を受ける。還元された化合物も本発明に 含まれる。

ポリアニオンのチャージは、ポリアニオンの水素化の度合によって上述のごとく 変化し得、また金属原子の酸化状態によっても変化し得る。化合するカウンター カチオン（Ａ）の数もそれに従って変化する。Ａは水素であってもアルカリ金属 イオンであっても、アルカリ土類金属イオンであってもまたはアンモニウム、も しくはＲ，、Ｈ，Ｎ’　（式中、Ｒは１から６の炭素原子を有するアルキル鎖） タイプのアルキルアンモニウムイオンであってもよい。必要なカチオンは一般に 化合物内にイオン交換樹脂の使用または当該カチオンの過剰の塩と共に沈殿させ ることによって化合物内へ導入される。

ヘテロポリアニオン化学の分野の当業者であれば、式１から１２に示された要素 のすべての組み合わせが単離可能であるわけではないことを知っていることを指 摘しておく。

組成物の調製 本発明による経口投与用組成物は、あらかじめ決められた量の有効成分を含有す る個別的な投与形態（例えば、カプセル、小包装（ｓａｃｈｅｔ）、および錠剤 等）、粉末、顆粒、水性液もしくは非水性液を媒体とする溶液もしくは懸濁液、 または水中油型もしくは油中水型のエマルション等の形態に調製してもよい。有 効成分は丸塊、舐剤またはペースト等の形態に調製してもよい。

錠剤は、１種または複数種の補助成分と共に組成物を圧縮もしくは成形処理に付 すことによって調製してもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤（例えば、不活性希 釈剤等）、防腐剤、崩壊剤（例えば、スターチグリコール酸ナトリウム、架橋ポ ビドンおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、界面活性剤また は分散剤と混合した易流動性形態（例えば、粉状または顆粒状）の有効成分を適 当な圧縮機を用いて圧縮することによって調製してもよい。成形錠剤は、不活性 な液状希釈剤で加湿した粉状の混合配合物を適当な成形機を用いて成形すること によって成形してもよい。これらの錠剤は、随意に被覆処理もしくは刻み目を入 れる処理に付してもよく、あるいは、例えば、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロ ースを種々の割合で配合することによって、有効成分が所望の放出速度で放出さ れる徐放性形態に調製してもよい。また、これらの錠剤は、随意に、胃以外の消 化管において有効成分を放出するように溶場性成分で被覆してもよい。

口腔内での局所投与用組成物は、香味基剤（通常は、スクロースおよびアカシア ゴムもしくはトラガカントゴム）に有効成分を配合したドロップ、不活性基剤（ 例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアゴム）に 有効成分を配合したトローチ、または適当な液状キャリヤーに有効成分を配合し た含徹剤等の形態に調製してもよい。

直腸投与用組成物は、例えばカカオバターもしくはサリチル酸塩を含む適当な基 剤に有効成分を配合した座剤等の形態に調製してもよい。

膣投与用組成物は、当該分野で既知の適当なキャリヤーに有効成分を配合したペ ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオーム（ｆｏａｍ）または スプレー等の形態に調製してもよい。

非経口投与用組成物は、等張性の水性もしくは非水性無菌注射液（該注射液には 、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および該注射液の浸透圧をレシピエンド（ｒｅ ｃｉｐｉｅｎｔ）の血液の浸透圧に等しくする溶質を配合してもよい）、および 沈澱防止剤や増粘剤を含有していてもよい水性もしくは非水性無菌懸濁液等の形 態に調製してもよい。このような組成物は単位投与量もしくは複数回投与量で封 止容器、例えば、アンプルまたはバイアル（ｖｉａｌ）に封入してもよ（、また 、凍結乾燥状態で貯蔵して使用直前に液状無菌キャリヤー、例えば、注射用蒸留 水を加えて使用に供してもよい。即時調合される注射液および懸濁液は、前記の 無菌状の粉末、顆粒または錠剤から調製してもよい。

好ましい単位投与形態の組成物は、前記のように、有効成分を一日あたりの投与 量もしくは亜投与量もしくはこれらの適当な分割量で含有する組成物であっても よい。

本発明による化合物は獣医用組成物の形態に調製してもよく、該組成物は、例え ば、当該分野で常套の方法で調製してもよい。この種の獣医用組成物としては、 次の（ａ）〜（ｄ）に示すものが例示される：（ａ）経口投与用または外用組成 物、例えば、トレンチ（例えば、水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液）、 錠剤もしくは丸塊、飼料と混合するための粉末、顆粒もしくはベレット、および 舌に塗布するペースト、（ｂ）非経口投与用組成物、例えば、皮下、筋肉もしく は静脈注射用の無菌溶液もしくは！ｉ＆濁液、適当な場合には、乳首から乳腺へ の***注射用溶液もしくは懸濁液、 （Ｃ）局所投与用組成物、例えば、皮膚に塗布するためのクリーム、軟膏または スプレー、 （ｄ）経膣投与用組成物、例えば、ペッサリー、クリームまたはフオーム。

本発明による組成物には、前記の成分のほかに、問題となる組成物のタイプに応 じて、当該分野において常套の他の成分を適宜配合してもよい。例えば、経口投 与用組成物には、甘味料、増粘剤および香味料等を配合してもよい。

投与および投与量 本発明による組成物は治療のために、適当な経路、例えば、口腔、直腸、鼻腔、 局部（頬および舌下を含む）、膣および非経口部（皮下、筋肉、静脈および皮層 を含む）を介して投与してもよい。一般的には経口投与が好ましいが、レシピエ ンドの状態や年令、組成物の特性および選択される有効成分によって好適な投与 経路は異なる。

一般的には、有効成分の適当な１日あたりの投与量（レシピエンドの体重１ｋｇ あたりの量）は３０〜１２０ｍｇ、好ましくは、６〜９０■ｇ１最も好ましくは １５〜６０１１ｇである。望ましい投与法は、１日を通じて適当な時間間隔をお いて２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の回数に分けて投与する方法 である。このような分割投与は、単位投与物、例えば、有効成分を１０〜１５０ ０ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、最も好ましくは５０〜７００１１ｇ含 有する単位投与物を投与することによっておこなってもよい。

理想的には、有効成分のピークプラズマ（ｐｅａｋ　ｐｌａｓｍａ））１度が約 １〜約１００μＭ、好ましくは約２〜５０μＭになるように、有効成分を投与す べきである。

このような投与は、例えば、随意の生理的食塩水に加えた有効成分の０．１〜５ ％溶液を静脈注射するか、または、有効成分を約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ含 有する丸塊を経口投与することによっておこなってもよい。有効成分の望ましい 血中濃度は、連続注入によって約０．４〜約１５ｍｇ／ｍｇに保ってもよい。

以下の実施例は本発明を例示的に説明するものであって、本発明の範囲を限定す るものではない。実施例３〜６において用いる「有効成分（ａｃｔｉｖｃ　ｉｎ ｇｒｅｄｉｅｎｔ）Ｊという用語は、式（１）〜（１２）で表される化合物およ び薬学的に許容されるこれらの誘導体から選択される１種または複数種の化合物 を意味する。

実施例１：本発明による化合物 以下の表１に示す化合物は、後記の実施例２に記載の試験に使用するために田製 し、二倍量の蒸留水に溶解させた。

表１ 表　１　（続き） 実施例２：抗ウィルス活性 実施例１記載の化合物について、生体外でのポリメラーゼアッセイにおけるＲＮ Ａ合成の阻止能に関する試験をおこなった［チュー（Ｃｈｕ）およびウェストア ウェイ（Ｗｅｓｔａｗａｙ）、１９８５年、１９８７年ニブラン（Ｂｒｕ口）お よびプリントン（Ｂｒｉｎｔｏｎ）、１９８６年］。このアッセイにおいては、 ゲノム４４Ｓ　ＲＮＡ、二本鎖複製型（ＲＦ）および部分二本鎖複製型中間体（ Ｒ１）を有するフラビウイルスＲＮＡを、［α−”ＰＩＧＴＰを組み入れること によって検出する。

Ａ、ウィルスで感染されたヴ工ロ（Ｖｅｒｏ）細胞抽出物の調製ヴ工ロ細胞に２ 型デング熱（ＤＥＮ−２）ウィルス［ニューギニアＣ菌株；ザビン（Ｓ　ａｂｉ ｎ）およびシュレジンガー（Ｓ　ｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ）、１９４５年］または クンジン（ＫＵＮ）ウィルス［ＭＲＭ６１Ｃ菌株；ポールトン（Ｂｏｕｌｔｏｎ ）およびウェストアウェイ、１９７２年］を７回感染させた。ＤＥＮ−２ウイル スで感染された細胞から誘導された抽出物であって、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメ ラーゼ（ＲＤＲＰ）活性を有する抽出物を、ポリメラーゼ活性が最大になる３０ 〜３５ｈｐ、ｉ、のときに調製した。同様に、ＫＵＮウィルスで感染された細胞 の抽出物を、ポリメラーゼ活性が最大になる２４ｈｐ、ｉ、のときに調製した（ チューおよびウィルスアウェイ、１９８５年）。

これらの細胞を遠心分離処理によってベレット状にした後、酢酸ナトリウム１０ ｏＭ溶液中に、２Ｘ１０７細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。これを２１ゲージ の針の中を２０回通過させた後、２６ゲージの針の中を２０回通過させることに よって破砕した。この破砕細胞を８００ｇで７分間の遠心分離処理に付すことに よって、核を含むペレットと上澄みとに分離した。すべてのＲＤＲＰアッセイに おいては、この上澄み（以下、細胞抽出物という）を−７０℃で保存し、凍結と 解凍を１回おこなった後、使用に供した。

Ｂ、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼアッセイ細胞抽出物のＲＤＲＰ活性は、先 に説明した方法に次の修正を加えた方法によって評価した（チューおよびウェス トアッセイ、１９８５年）。各々のＲＤＲＰアッセイにおいて、ウィルス感染細 胞抽出物は４．５〜５ｍｇ／ｍｌのタンパク質を含有していた。２倍量の蒸留水 に溶解させた被検化合物とＲＮＮアシン０．５ユニツト／１１１、ブロマガ（Ｐ 　ｒｏｍａｇａ））を、ＲＤＲＰアッセイに使用する他の化合物を添加する１０ 分前に、細胞抽出物に加えた。最終反応混合物（全体積５０μｍ）の含有成分は 次の通りである：５０ｍＭ）リス−ＨＣＩ（ｐＨ８，０）、１０ｍＭ酢酸マグネ シウム、７５ｍＭ酢酸カリウム、１０ｏＭ２−メルカプトエタノール、６μｇア クチノマイシンＤ（ＡＭＤ）、５ｍＭホスホエノールピルビン酸塩、３ユニット ／μｍピルベートキナーゼ、０．５１℃Ｍ　ＡＴＰＳｏ、５ｗＭ　ＣＴＰ、０． ５ｍＭ　ＵＴＰ。

２５μＭ　ＧＴＰ、５μＣｉ［α−３２ＰコＧＴＰ［アメルンヤム（Ａ＋ｏｅｒ ｓｈａ１１）、比活性４１０　Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ｌ、０　、５　ユニー　ット／ ｍｌ’ＲＮアジン、３０μｍ感染細胞抽出物、および被検化合物（０５〜１００ μＭ）。反応は、３７℃で３０分間おこなった後、ＥＤＴＡの添加によって停止 させた（ＥＤＴＡの最終濃度：１０ｍＭ）。等容量のＴＮＥ−３ＤＳ［５０ｍＭ 　トリス−アセテート（ｐＨ７，６）、０．１Ｍ酢酸ナトリウム、１ｍＭ　ＥＤ ＴＡおよび２％ＳＤＳ］を破砕膜に加えた。ＲＮＡはフェノールを用いて抽出し た後、エタノールを用いて沈澱させた。

Ｃ，ＲＮＡの電気泳動 ＲＮＡ試料を、ＴＢＥ（８９ｍＭトリス−ＨＣｌ、８９ｍＭホウ酸、２．５ｍＭ 　ＥＤＴＡ）中に尿素７Ｍ含有する等容量の試料緩衝液および０．５％ブロモフ ェノールブルーと混合した後、ＴＢＥ中に尿素を７Ｍ含有する３％ポリアクリル アミドゲルを用いる電気泳動によって分離した。このゲルを１０％酢酸中で固定 させ、乾燥後、放射能標識帯をオートラジオグラフィーによって検出した。

結果 被検化合物は、ＤＥＮ−２およびＫＵＮによるＲＦ　ＲＮＡの合成を阻害した。

化合物の濃度の増加に伴って、検出されるＲＩの量は減少した。阻害濃度を表１ に示す。

参考文献 前記の文献の詳細は次の通りである： （１）ボールトン（Ｂｏｕｌｔｉｎ、　Ｒ，Ｗ、）およびウェストアウェイ（Ｗ ｅｓｔａｖａｙ、　Ｅ。

Ｇ）、 「トガウィルス、シンドビスウイルス（Ａ群）およびクンジンウィルス（Ｂ群） の比較」、パイロロノー（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、第４９巻、第２８３頁〜第２８ ９頁（１９７２年） （１ｉ）チュ（Ｃｈｕ、　Ｐ、Ｗ、Ｇ、）およびウェストアウェイ、「クンジン ウィルスの複製法、リサイクリングの証拠、生保存的で非対称な複製における鋳 型としての複製型ＲＮＡの役割」、パイロロジー、第１４０巻、第６８頁〜第７ ９頁（１９８５年）、（ｆｉ）チューおよびウェストアウェイ、「クンジンウィ ルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによる生体外合成の再開始の特徴」、パ イロロノー、第１５７巻、第３３０頁〜第３３７頁（１９８７年） （ｔｖ）グラン（Ｇｒｕｎ、　Ｊ、Ｂ、）およびプリントン（ＢｒｉｎｔｏｎＳ Ｍ、　Ａ、　）、「ウェスドナイルウィルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ 並びに細胞のアデニルイルおよびウリジルイルトランスフェラーゼの細胞不含抽 出物中における特徴」、ジャーナル・オブ・パイロロジー（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　 ｏｆｖ４ｒｏｔｏｇｙ）、第６０巻、第１１１３頁〜第１１２４頁（１９８６年 ）、および （ｖ）サビン（ＳａｂｉｎＳＡ、　Ｂ、）およびシュレジンガー（Ｓｃｈｌｅｓ ｉｎｇｅｒ、Ｒ，Ｗ、）、「マウスの体内での増殖によって修飾したウィルスを 用いるデング熱に対する免疫性の発現」、サイエンス（Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）、第 １０１巻、第６４０頁〜第６４２頁（１９４５年）。

実施例３：錠剤の処方 以下の配合処方による成分を、ポビドン溶液を用いる湿式粗砕処理に付し、ステ アリン酸マグネシウムを添加した後、圧縮することによって錠剤Ａを調製した有 効成分　２５０　２５０ ラクトースＢ、Ｐ、　２１０　２６ ポビドンＢ、　Ｐ、　１５　９ スターチグリコール酸ナトリウム　２ｏ　１２ステアリン酸マグネシウム　」」 以下の配合成分から成る混合物を直接圧縮することによって錠剤Ｂを調製した有 効成分　２５０ あらかじめゼラチン化したスターチＮＦ１５’　１５０以下の配合処方による成 分を、ポビドン溶液を用いる湿式粗砕処理に付し、ステアリン酸マグネ／ウムを 添加した後、圧縮することによって、徐放性の錠剤Ｃを調製した： 配合成分　配合量（ｍｇ／錠剤） 有効成分　５００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２［メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ　 Ｋ　４　Ｍブレミウム（Ｐ　ｒｅｍｉｕｗ）］ ラクトースＢ、　Ｐ、　５３ ポビドンＢ、　Ｐ、　２　Ｂ ステアリン酸マグネシウム　−−ユ 実施例４：カプセルの処方 実施例３の錠剤Ｂの配合成分から成る混合物を二つ割り形の硬質ゼラチンカプセ ル内に充填することによってカプセルＡを調製した。

カプセルＡの場合と同様にして、以下の配合成分を用いてカプセルＢを調製した ・ 有効成分　２５０ ラクトースＢ、　Ｐ、　１４３ スターチグリコール酸ナトリウム　２５ステアリン酸マグネシウム　２ 徐放性のカプセルＣを次の様にして調製した。有効成分２５０ｍｇ／カプセル、 微品質セルロース１２５　ｍｇ／カプセルおよびラクトースＢ、　Ｐ、　１２５ ｍｇ／カプセルを押出機を用いる押出処理に付し、該押出物を球状に成形した後 、乾燥した。

この球状ペレットを、徐放性膜となるエチルセルロース１３ｍｇ／カプセルを用 いて被覆した後、二つ割り形の硬質ゼラチンカプセル内に充填した。

実施例５：注入可能製剤の処方 以下の配合処方によって注入可能製剤を調製した。

配合成分　配合量 有効成分　０．２００ｇ Ｏ３ＩＭ塩酸溶液　系のｐｉ−ｉを５．０〜７．０にする量０．１Ｍ水酸化ナト リウム溶液　系のｐＨを５．０〜７．０にする量殺菌水　系全体を１０−１にす る量 有効成分を大部分の水（３５〜４０℃）に溶解させ、該溶液のｐＨを、適当量の 塩酸水溶液または水酸化ナトリウム溶液を用いて５．０〜７．０に調製した。こ のバッチに水を加えて増量させ、殺菌した微孔フィルターを用いる濾過処理に付 した後、１（ｂｌの琥珀ガラス製バイアル（タイプ１）に注入し、該バイアルを 、殺菌したクロージヤー（ｃｌｏｓｕｒｅ）とオーバーシール（ｏｖｅｒｓｅａ ｌ）を用いて封止した。

国際調査報告　Ｉｎ＋ｒｒｎａｕＯ，、ｍｌｍｐｐｕｃａ−ｎＮ。

国際調査報告　ｍｅｎｕ＋ｍ＋ｕｌａｐｐ１ｗ−Ｎ。

Ｆｅ＋ｖｎにτ／ＩｓＡ／２１０１ｃｅｎｌ＋ｎｕｓｕｏｅ　ｏｆｍｅｍ藺＋ｈ ａｗ）ｆｌｕｌｙ　１９９２瞳−■国際調査報告　−ｍｌａｐｐ−Ｎ。

＝渭＝＝？二＝へ：ｅｒｎ：＋；ｏｎ’ｌ；＝：ｃ、“・・・・′・−・”ｙ　 ｍｅｍｂｅｒｓ　ｒｅｌａｔｉｎｇ・由ｅ、ｐａＬｅｒ＋Ｉ@ｄへ・−・ 、。、Ｃｈａｓｅ　ｐａｒｉｉｃｕｌａｒｓ　ｗｈｉｃｈ　ａｒ。ｍｅｒｅｌｙ 　ｇｉｖｅｎ　、、、、ｒ、ｅｐｏ、ｎ、Ｔｈ話：ｓＡ：ｍAＰ＝ｔ　（Ｘｆｉ ｅｅ　＋ｓ　＋ｎ　ｎｏ　ｗａｙ　１ｉａｂｌｅフロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、Ｍ（７２）発明者　バーソ ロメウズ、アシジェリン・イングリッド オーストラリア連邦３１６７ビクトリア、サウス・オーフレイブ、コーワン・ロ ード２８番、ユニット２ （７２）発明者　ホラン、ジョージ オーストラリア連邦３１８６ビクトリア、ブライトン、ワー・ストリート８６番 ）発明者　マルクッキオ、セバスチャン・マリオオーストラリア連邦３９７６ヴ イクトリア、ハンプトン・パーク、スチュアート・アベニュー９番 ）発明者　ライト、ベーター・ジェームスオーストラリア連邦３１３２ヴイクト リア、ミッチャム、オリエント・アベニュー７８番

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．フラビウイルス関連感染症の治療または予防を必要とする患者へ以下の式１ 〜１２の化合物： １）Ａｎ〔ＹＭＸＷ１１Ｏ３９］ 式中、 Ｘ＝ＢＩＩＩ，ＰＶ、ＳｉＩＶ，ＧｅＩＶ，ＺｎＩＩ，ＣｏＩＩ，ＣｏＩＩＩ， ＦｅＩＩＩ，ＧａＩＩＩ，ＴｉＩＶ，またはＭ＝ＭｎＩＩ，ＭｎＩＩＩ，ＦｅＩ Ｉ，ＦｅＩＩＩ，ＣｕＩＩ，ＣｏＩＩ，ＣｏＩＩＩ，ＧａＩＩＩ，にＩＩ，Ｚｎ ＩＩ，ＴｉＩＶ，ＺｒＩＶ，ＡｌＩＩＩ，ＩｎＩＩＩ，ＶＩＶ，ＶＶ，ＭｏＶＩ ，ＰｂＩＩ，ＮｂＶ，Ｙ＝リガンド ２）Ａｎ［Ｍ（ＸＷ１１Ｏ３９）２］ 式中、 Ｘ＝ＧａＩＩＩ、ＰＶ，ＳｉＩＶ、ＧｅＩＶまたはＴｉＩＶ．Ｍ＝ＬａＩＩ，Ｃ ｅＩＩＩ，ＣｅＩＶ，ＰｒＩＩＩ，ＳｍＩＩＩ，ＮｄＩＩＩ，ＥｕＩＩＩ，Ｇｄ ＩＩＩ，ＴｄＩＩＩ，ＤｙＩＩＩ，ＨＯＩＩＩ，ＴｍＩＩＩ，またはＹｂＩＩＩ ．３）Ａｎ［ＸＭ２Ｗ１０Ｏ４０］ 式中、 Ｘ＝ＰＶ，ＳｉＩＶまたはＶＶ． Ｍ＝ＴｉＩＶ，ＺｒＩＶ，ＶＶ，ＺｎＩＩ，ＣｏＩＩ，ＦｅＩＩ，またはＦｅＩ ＩＩ．４）Ａｎ［ＸＭ３Ｗ９Ｏ４０］ 式中、 Ｘ＝ＰＶ，ＦｅＩＩＩ，ＳｉＩＶまたはＶＶ．Ｍ＝ＶＶ，ＦｅＩＩＩ，ＮｂＶ， ＣｒＩＩＩ，ＺｒＩＶまたはＴｉＩＶ．５）Ａｎ［Ｘ２ＭＷ１７Ｏ６２］ 式中、 Ｘ＝ＰＶ． Ｍ＝ＣｏＩＩ，ＣｏＩＩＩ，ＮｉＩＩ，ＺｎＩＩ，ＭｎＩＩ，ＭｎＩＩＩ，Ｆｅ ＩＩＩ，ＡｌＩＩＩ，ＧａＩＩＩ，ＩｎＩＩＩ，ＴｉＩＶ，ＺｒＩＶ，ＶＶ，Ｍ ｏＶＩ，または■５−ＲＣ５Ｈ４Ｔｉ（式中、Ｒ＝有機残基） ６）Ａｎ［Ｍ（Ｘ２Ｗ１７Ｏ６１）２］式中、 Ｘ＝ＰＶ Ｍ＝ＥｕＩＩＩ，ＣｅＩＩＩ，ＣｅＩＶ，ＳｍＩＩＩ，または他の安定なランタ ノイド金属イオン７）Ａｎ［Ｘ２Ｍ３Ｗ１５Ｏ６２］ 式中、 Ｘ＝ＰＶ． Ｍ＝ＶＶ，ＴｉＩＶ，ＭｏＶＩ，またはＮｂＶ８）Ａｎ［Ｍ４（Ｈ２Ｏ）ｙ（Ｘ Ｗ９Ｏ３４）２］式中、 Ｘ＝ＰＶ，ＦｅＩＩ，ＺｎＩＩまたはＣｏＩＩ，Ｍ＝ＭｎＩＩ，ＦｅＩＩ，Ｃｏ ＩＩ，ＮｉＩＩ，ＣｕＩＩ，ＺｎＩＩ，ＺｒＯ，［ＦｅＣｕ］１／２，［ＷＺｎ ３］１／４［ＷＺｎＭｎＩＩ２］１／４，［ＷＺｎＭｎＩＩＩ２］１／４，［Ｗ ＭｎＩＩ３］１／４，［ＷＭｎＩＩＩ３］１／４，［ＷＦｅＩＩ３］１／４，［ ＷＦｅＩＩＩ３］１／４，［ＷＮｉＩＩ３］１／４［ＷＣｕＩＩ３］１／４，［ ＷＺｎＶＩＶ２］１／４，［ＷＺｎＩＩＦｅＩＩ２］１／４，［ＷＺｎＩＩＣｏ ＩＩ２］１／４，ＷＮｉ３ＩＩ，［ＷＺｎＩＩＮｉＩＩ２］１／４，［ＷＺｎＩ ＩＶＩＶ２］１／４，［ＷＺｎＩＩＰｄＩＩ２］１／４，［ＷＣｏＩＩＮｉＩＩ ２］１／４，または、［ＷＣｏＩＩＺｎＩＩ２］１／４， ｙは１〜６ ９）Ａｎ［（ＦｅＯＡ）４（ＰＷ９Ｏ３４）２］１０）Ａｎ［Ｍａ（ＸＷ９Ｏ３ ４）２〕式中、 Ｘ＝ＰＶまたはＳｉ■■ ａ＝１または２の場合、Ｍ＝ＷＯ２ ａ＝３の場合、 Ｍ＝Ｚｒ（ＯＨ），ＣｅＯ，Ｃｕ，Ｃｕ（ＮＯ３）１／３，Ｃｕ（ＮＯ２）１／ ３，ＷＯ２，ＺｎＩＩ，ＭｎＩＩ，ＭｎＩＩＩ，ＦｅＩＩ，ＦｅＩＩＩ，ＮｉＩ Ｉ，ＣｏＩＩ，［Ｆｅ２（ＷＯ２）］１／３，［ＦｅＣｏ（ＷＯ２）］１／３， ［ＣｏＩＩＣｕＩＩＷＯ２］１／３，］［ＣｕＩＩ２ＣｏＩＩ］１／３，［Ｃｕ ＩＩ２ＣｏＩＩＮＯ３］１／３，［Ｚｎ２（ＷＯ２）］１／３，［Ｎｉ２（ＷＯ ２）］１／３，［Ｃｏ２（ＷＯ２）］１／３，または［■−Ｃ５Ｈ５ＴｉＩＶ（ ＯＨ２）］１１）Ａｎ［ＣＯ９（ＯＨ）３（Ｈ２Ｏ）６（ＨＰＯ４）２（ＰＷ９ Ｏ３４）３］１２）Ａｎ［Ｍ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｘ２Ｗ１５Ｏ５６）２］式中、 Ｘ＝ｐＶ Ｍ＝ＭｎＩＩ，ＦｅＩＩ，ＣｏＩＩ，ＮｉＩＩ，ＣｕＩＩまたはＺｎＩＩ（上述 のいずれの式においても、Ａはカチオンでありｎは分子を電気的中性とするのに 必要なカチオンの数である） およびこれらのダイマー、アイソマー、溶媒化合物もしくは還元体、またはこれ らの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される１または複数の化合物 の有効量を投与することを含む、フラビウイルス関連感染症の治療または予防方 法。
2. ２．Ａが水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはアンモニウムカチオン 、または式Ｒ４−ｍＨｍＮ＋（式中Ｒは炭素原子１から６のアルキル鎖であり、 ｍは０、１、２または３である）のアルキルアンモニウムカチオンである第１項 記載の方法。
3. ３．該化合物を薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に含有する医薬組成物 の形態で投与する第１項または２項記載の方法。
4. ４．フラビウイルス関連感染症の治療または予防用薬物の製造のための、第１項 または第２項に規定した化合物の使用方法。
5. ５．第１項記載の化合物または当該化合物を薬学的に許容し得る担体もしくは希 釈剤と共に含有する、フラビウイルス関連感染症の治療または予防用医薬組成物 。