HUT71677A - Process for producing pharmaceutical compositions against flavivirus infections containing heteropolytungstates - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions against flavivirus infections containing heteropolytungstates Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71677A HUT71677A HU9403128A HU9403128A HUT71677A HU T71677 A HUT71677 A HU T71677A HU 9403128 A HU9403128 A HU 9403128A HU 9403128 A HU9403128 A HU 9403128A HU T71677 A HUT71677 A HU T71677A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- active ingredient
- compound
- cations
- diluent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya hetero-poliwolfrámátokat, illetve gyógyszerészetileg elfogadható származékaikat tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás a vegyületek alkalmazására vírusok által okozott fertőzések kezelésében vagy megelőzésében, ahol a vírusok a Flaviviridae család tagjai vagy vélhetően ehhez a családhoz tartoznak és a kezelt fertőzések lehetnek sárgaláz, dengue láz, ausztráliai agyvelőgyulladás, japán agyvelőgyulladás és Hepatitis C.
A flavivírusok jól ismerten számos emberi betegség kiváltói és ezek az egyik legjelentősebb ízeltlábúakban kifejlődő vírusos fertőzések az ember számára - dengue láz, sárgaláz és japán agyvelőgyulladás. Ezen túlmenően a flavivírusok közül 8 gazdaságilag jelentős háziállatokban vagy vadállatokban is betegséget okoz. A sárgalázról, illetve a dengue lázról jól ismert, hogy ez széles körben elterjedt betegség és közismerten moszkító által terjesztett a trópusi országokban. Évente 30-60 millió flavivírus fertőzést tartanak nyilván és ezek között 1 millió japán agyvelőgyulladás fertőzést. A Hepatitis C mértéke nem ismert teljes biztonsággal, mivel a fertőzés több éven át anélkül jelen lehet az ember szervezetében, hogy a beteg ennek szimptómáit észlelné. A Hepatitis C sokkal nagyobb arányban eredményez krónikus máj fertőzést, mint a Hepatitis B, amely utóbbi ennek ellenére számos országban mint veszélyes fertőzés ismert. A Hepatitis C fertőzött betegek közül kb. 50% krónikus fertőzést szenved, míg a Hepatitis B fertőzés esetében ez az érték 5-10%. A krónikus fertőzés máj cirrhosist okoz, a májfunkciót károsítja és 20-30 év eltelvével a máj működésének megszűnését eredményezi. Becslések szerint Ausztrália lakosságának 1%-át érinti ez a fertőzés. A Hepatitis
- 3 C-vel szembeni gyógyítási eljárást vagy vakcinát eddig nem találtak.
Csak néhány vírus esetében rendelkezünk hatásos vakcinákkal, mint például a sárgaláz, a japán agyvelőgyulladás és a kullancs által terjesztett agyvelőgyulladás. A dengue láz és az ausztráliai agyvelőgyulladás kezelése a beteg saját immunvédekezésének függvénye és a fertőzés gyakran halálos.
A flavivirusos fertőzések kezelésére alkalmas vírusellenes hatóanyag iránt nagy igény mutatkozik. A replikációt szabályozó vagy inhibiáló hatóanyagok egyes más vírusok kezelésében hatásosnak bizonyultak. Mivel a vírusok inhibiálása igen nehéz anélkül, hogy a nem fertőzött sejteket sérülésmentesen megőrizzük, csak nagyon kis számú vírusellenes hatóanyag klinikai alkalmazása történik napjainkban.
A Flaviviridae víruscsalád újabban felismert nagy csoport (több mint 70 fajt tartalmaz). Ezek kisméretű burokkal rendelkező vírusok, amelyek egyetlen pozitív irányú RNS láncot tartalmaznak, amely 10 kilobase méretű. Mivel a fent említett nehézségek fennállnak, illetve amiatt, hogy a flavivírusokról kimutatták, hogy ez egyetlen speciális csoport, speciális replikáció stratégiával nem fordítottak figyelmet, olyan vírusellenes vegyületek kifejlesztésére, amelyek alkalmasak flavivirusos fertőzések kezelésére.
A Flaviviridae család valamennyi tagja speciális replikációs stratégiát mutat és ezt a találmány szerinti készítmények inhibiálják. Az NS3 és NS5 nem strukturális génekről azt feltételezik, hogy a replikációban szerepet játszanak és ezek szekvenciájukban nagyon hasonlítanak egymáshoz a különböző fajok esetében. Ebből eredően feltételezhető, hogy amennyiben replikáció inhibitor hatóanyagot fedezünk fel, ez valószínűleg valamennyi flavivírus ellen aktív lesz.
A hetero-poliwolfrámát vegyületek 100 éve ismertek. Legjelentősebb alkalmazási területük a redox-kémia, valamint abból ered, hogy magas iontömeggel és töltéssel rendelkeznek. Redox-kémiai jellemzőikből következett, hogy katalizátorként alkalmazzák ezeket a vegyületeket szerves vegyületek, mint például propilén akrilsavvá vagy etilén acetaldehiddé történő oxidációjában. A biológiai alkalmazás területén a hetero-polivolfrámátokat elektronsűrűség festékként alkalmazzák elektronmikroszkópiái vizsgálatokban, illetve fehérjék analitikai reagenseként használják, számos ilyen vegyületről pedig kimutatták, hogy inhibiálják a vírus DNS és RNS polimerázokat (J. C. Cherman, és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun., 1975, 65, 1229; M. Hervé, és munkatársai, ibid, 1983, 116,222.).
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott, illetve a találmány tárgykörébe tartozó hetero-poliwolfrámátok a Keggin és Dawson típusú szerkezetűek (Wells-Dawson néven is ismertek) és olyan fenti szerkezeten alapuló vegyületek, amelyekben egy vagy több volfrám atomot eltávolítottunk és az esetek többségében más fématomokra cseréltünk. A különféle szerkezetekben létrehozott változtatások leggyakrabban úgy történtek, hogy a Keggin (XW1204on_) vagy a Dawson (P2W18°62^~) vegyületekből a WO4+ vagy W-jOgG4· extrakciót elvégeztük. Az ilyen telítetlen (hézagos) poli-anionok esetében izomerek is lehetségesek, mivel ezekben az üregek helyzete változhat. (R. Massart R. Contant, J. M. Fruchart, J. M. Ciabrini, M. Fournier, Inorg. Chem. 1977, 16,
2916; T. L. Jorris, M. Kozik, N. Casan-Pastor, P. J. Domaille, R. G. Finke, W. K. Miller and L. C. W. Baker, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7402; T. J. R. Weakley, Polyhedron 1987, 6, 931; R. Contant and J.-P. Ciabrini, J. Chem. Rés. (S), 1977, 222; R. G. Finke, M. W. Droege and P. J. Domaille, Inorg. Chem., 1987, 26, 3886; Μ. T. Popé, Heteropoly and Isopoly Oxometalates, Springer-Verlag, Berlin, 1983. A P2W17°611^_~ban a hiányhely helyzetét előtaggal jelöljük, amennyiben övszerű (köztes helyzetű) vagy a2 előtaggal jelöljük, amennyiben kupakszerű (véghelyzetű. A W^-oxid hármas szimmetriatengelyek rotációja számos izomerhez vezet. Amennyiben a W3 hármas szimmetriatengelyt kupakként véghelyzet 60° értékkel elforgatjuk, például egy a-izomer egy β-izomerré alakul. A három hiányhelyet tartalmazó XW9°34n_típusú polianionok, A- vagy B-formákkal rendelkezhetnek attól függően, hogy egy sarokhoz kötött W3 oxid hármas szimmetriatengely elveszett (A-forma) vagy egy élhez kötött W3 oxid hármas szimmetriatengelyt eltávolítottunk (B-forma).
A telítetlen hetero-polianionok ligandumként viselkedhetnek, mert üres helyzeteiken keresztül fémionokhoz kötődhetnek. Ezek a fémionok, amennyiben szférikusán nem zsúfoltak, különféle ligándumokat, mint például vizet, szerves koordinációs ligandumokat vagy organofém-csoportokat hordozhatnak. Az organofém-csoportok reagálhatnak továbbá külső oxigénatomokkal, amelyek például triszubsztituált Keggin vagy Dawson szerkezeteken találhatók.
(R. G. Finke and M. W. Droege, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 7274 és R. G. Finke, B. Rapko és P. J. Domaille, Organometallics 1986,
5, 175). A Keggin szerkezeten valamely oxigénatom különféle reagensekkel, mint például trimetil-oxónium-sókkal alkilezhető is.
I (W. H. Knoth és R. L. Harlow, J. /km. Chem. Soc. 1981, 103, 4265). A hetero-poliwolfrámátokon található oxigénatomok közül néhány továbbá fluoratomra cserélhető. (F. Chauveau, P. Doppelt és J. Lefebvre, Inorg. Chem. 1980, 19, 2803; T. L. Jorris, M. Rozik és L. C. W. Baker, Inorg. Chem. 1990, 29, 4584).
Egyéb hetero-polianionokat képezhetünk úgy, hogy két w5°18h^” iont reagáltatunk fémionokkal, mint például lantanida fém ionokkal. (R. D. Peacock és T. J. R. Weakley, J. Chem. Soc. A. 1971, 1836). A PW-?-foszfo-volframát-csoportokat tartalmazó hetero-polianionok általában foszfát-csoportokkal áthidaltak és ismert vegyületek. (J. Fuchs és R. Palm. Z. Naturforsch. 1988, 43b, 1529 és R. Acerete, J. Server-Carrio, A. Vegas és M. Martinez-Ripoll, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9386).
A vegyületek központi atomja nagymértékben változhat különösen az egyszerűbb Keggin típusú szerkezetekben. A Dawson típusú szerkezetekben a központi atom leggyakrabban foszfor.
A hetero-poliwolframát vegyületek gyakran oldatban stabilabbak, mint a megfelelő hetero-polimolibdátok. Előállították egyéb fémek hetero-poli vegyületeit, mint niobium és vanadium vegyületeket, azonban ezek csak bizonyos pH határértékeken belül stabilak.
Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a hetero-poliwolframát polianion-vegyületek, amelyek központi részecskével rendelkeznek (a leírásban a szerkezetekben X jellel jelölt) aktívak a Flaviviridae család vírusaival szemben. Részletesebben, ezek a vegyületek az ilyen vírusok replikációját inhibiálják, és így a fertőzés kifejlődését megakadályozzák.
•••·
- 7 A találmány tárgya készítmény, amely alkalmas flavivírussal kapcsolatos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként egy vagy több (1)-(12) alábbi általános képletü hetero-poliwolfrámát vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékát tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek poliaminok, ezekhez kötődő elektromos semlegességet biztosító (A) kationokkal. A vegyületek vízből, különféle molekula formában kristályosodnak és a kristályosodás a termék kinyerésétől, illetve a kezeléstől függ. A találmány tárgykörébe beleértjük valamennyi hidrát formát is.
A gyógyszerészetileg elfogadható származék elnevezésbe beleértjük valamennyi gyógyszerészetileg elfogadható só formát vagy bármely más vegyületet, amely a betegnek történő adagolás során képes közvetlen vagy közvetett módon a találmány szerinti vegyület vagy a találmány szerinti vegyület aktív metabolitja kibocsátására.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak hatásos mennyiségű egy vagy több (1)-(12) általános képletü vegyületet egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóvagy higítóanyaggal együtt vagy kívánt estben más terápiás hatóanyagokkal kombinációban. A hordozóanyagok gyógyszerészetileg elfogadhatóak legyenek, azaz az egyéb alkotóelemekkel kompatibilisek és a beteg számára nem jelentenek veszélyt. Természetesen a találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkotóelemei között lehetnek a szakirodalomban szokásosan alkalmazott adalékanyagok, amelyek az adott formuláit készítmények előállításához szükségesek, ahol a készítmények orális adagolásra alkalmasak. Ezek lehetnek például édesítőszerek, sűrítőszerek és ízesítőszerek.
• ·
A készítmények körébe beleértjük az orális, rektális, nazális, helyi (szájban, illetve nyelv alatti), vaginális vagy parenterális (szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) adagolásra alkalmas készítményeket. A készítmények alkalmasan egységdózis formájúak és bármely, a szakirodalomban ismert gyógyszerészeti eljárással előállíthatok. Az ilyen eljárások például az aktív hatóanyag és a hordozóanyag elegyítése, amely hordozóanyag egy vagy több szükséges segédanyagot foglal magában. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot egyenletesen és alaposan elegyítve folyékony hordohóanyagokkal vagy finom porrá eloszlatott szilárd hordozóanyagokkal vagy ezek keverékével elegyítjük, majd amennyiben szükséges a kapott elegyet formuláljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás flavivírussal kapcsolatos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a kezelés során a készítményt adagoljuk, amely készítmény az (1)(12) általános képletü vegyületek közül egy vagy több hatásos mennyiségét tartalmazza.
A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomban ismert eljárásokkal vagy ezek módosításával a reaktánsok változtatásával, illetve a körülmények módosításával állíthatók elő abból a célból, hogy a kívánt vegyületet nyerjük. Az előállítási eljárások általános összefoglaló közleményei az alábbiak: P. Souchay, Ions Minéraux Condensés, Masson, Paris, 1969; Μ. T. Popé, Heteropoly and Isopoly Oxometalates, Springer-Verlag, Berlin, 1983; T. J. R. Weakley, Structure and Bonding, Springer-Verlag, Berlin, 1974, 18, 131; Μ. T. Popé és A. Müller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 34.
• ·
A találmány szerinti eljárásban aktív hatóanyagként alkalmazható vegyületeket az (1)-(12) alábbi általános képletekkel írhatjuk le és egyben megadjuk az egyes alcsoportok megfelelő előállítási eljárását.
A. Keggin szerkezet típusú vegyületek
1.) An[YMXW11O39] ahol
X = B111, Pv, SiVI, GeIV, Zn11, Co11, Co111, Fe111,
III 1 | , TiIV | vagy | ZrIV, | |||
II r | Mn111, | , Fe11 | , Fe111, | Cu11, | , Co11, Co111, | Ga111 |
II | Zn11, | TiIV, | ZrIV, Ai | III f | VVI, VV, MOVI, | , Pb·'··1· |
Nbv,
Y = ligandum (például H20, OH-, Ο2-, NH3, NOS-, NO2_, CN-, SO3 2-, aromás/alifás aminok vagy ciklopentadienil-csoport)
A vegyületeket az alábbi eljárások segítségével állíthatjuk elő: pl. C. M. Tourné, G. F. Tourné, S. A. Malik és T. J. R.
Weakley, J. Inorg. Nucl. Chem. 1970, 32, 3875-3890 és idézett irodalmak: M. Bauchet, C. M. Tourné és G. Tourné, C. R. Acad,
Sci. Paris, 1972, C275, 407; F. Zonnevijlle, C. M. Tourné és G.
F. Tourné, Inorg. Chem. 1982, 21, 2742-2750, 2751-2757 és idézett irodalmak: P. J. Domaille, J. Am. Chem. Sox., 1984, 106, 7677; T.
J. R. Weakley, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1973, 341; L. C. W.
Baker és T. P. McCutcheon, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4503 és követő közlemények: M. Michelon és G. Hervé, C. R. Acad. Sci.
Paris, 1972, C274, 209; J. Liu, W. Wag, Z. Hu, E. Wang és Z.
Wang, Transition Met. Chem. 1991, 16, 169; F. Ortéga és Μ. T.
Popé, Inorg. Chem. 1984, 23, 3292. A ciklopenta-dienil vegyüle10 teket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: R. K. C. Ho és W.
G. Klemperer, J. Am. Chem. Sox. 1978, 100, 6772 vagy W. H. Knoth,
J. Tűn. Chem. Soc. 1979, 101, 2211.
2.) An[M(XW11O39)2] ahol
X = Ga111, Pv, SiIV, GeIV vagy TiIV,
M = La111, Ce111, CeIV, Pr1*1, SnJn nő111, Eu111, GdIII; TbHI, DyIH, nőm, Tm^I vagy Yb^--1-·1-.
A vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: pl.
J. Liu, W. Wang, Z. Zhu, E. Wang és Z. Wang, Transition Met.
Chem. 1991, 16, 169 és idézett irodalmak; Gh. Marcu és M. Rusu, Rév. Roum. Chim. 1977, 22, 227.
3.) An[XM2W10O40] ahol
X = Pv, SiIV vagy Vv,
M = TiIV, ZrIV, Vv, Zn11, Co11, Fe11 vagy Fe111.
A vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: P. J.
Domaille, Inorg. Synth., 1990, 27, 102-104 (Ed. A. P. Ginsberg)
Whiley-Interscience és idézett irodalmak: J. Canny, R. Thouvenot,
A. Tézé, G. Hervé, M. Leparulo-Loftus és Μ. T. Popé, Inorg. Chem.
1991, 30, 976; P. J. Domaille és W. H. Knoth, Inorg. Chem. 1983,
22, 818; C. M. Tourné és G. F. Tourné, J. Chem. Soc.
Dalton
Trans. 1988, 2411; C. M. Flynn Jr. és Μ. T. Popé, Inorg. Chem.
1971, 10, 2745.
4.) An[XM3W9O40] ahol
X = Pv, Fe111, SiIV vagy Vv,
M = vv, Fe111, Nbv, Cr111, ZrIV vagy TiIv.
• ·
- 11 A vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: P. J.
Domaille, J. Tűn. Chem. Soc., 1984. 106, 7677; R. G. Finke, C. A.
Green és B. Rapko, Inorg. Synth., 1990, 27, 129 (Ed. A. P.
Ginsberg) Whiley-Interscience és idézett irodalmak: P. Jun, Q.
Lun-yu és C. Ya-guang, Inorg. Chim. Acta 1991, 183, 157; D. J.
Edlund, R. J. Saxton, D.K. Lyons és R. G. Finke, Organometallics 1988, 7, 1692; C. M. Flynn Jr. és Μ. T. Popé, Inorg. Chem. 1971, 10, 2745.
B. Dawson szerkezet alapú telített vegyületek
5. ) An[X2MW17O62]
X = PV,
M = Co11, Co111, Ni^·*·, Zn11, Mn11, Mn·'··^, Fe^·'··^, Al
Ga111, In111, TiIV, ZrIV, Vv, MoVI vagy ^5-RC5H4Ti, ahol
R = szerves-csoport.
A vegyületeket az alábbi eljárásoknak megfelelő állíthatjuk elő: S. A. Malik és T. J. R. Weakley, J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1967, 1094; J. Chem. Soc. (A), 1968, 2647; D. K. Lyon, W.
K. Miller, T. Novet, P. J. Domaille, E. Evitt, D. C. Johnson és
R. G. Finke, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7209 és idézett irodalmak: J. F. W. Keana és M. D. Ogan, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7951.
6. ) An[M(X2W17O61)2] ahol
X = Pv
M = Eu111, Ce111, CeIV, Sm111 vagy más stabil lantanida fémion.
·: ···: .·♦. ι * « · a · ·
A vegyületeket az alábbi eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő: R. D. Peacock és T. J. R. Weakley, J. Chem. Soc. (A), 1968, 1836; A. V. Botár és Rév. Roum. Chim. 1973, 18, 1155; Gh. Marcu, M. Rusu és A. V. Botár, Rév. Roum. Chim. 1974, 19, 827.
7.) An(X2M3W15O62) ahol
X = pv,
M = vv, TiIV, MoVI vagy Nbv.
A vegyületeket, ahol Μ = V, az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: R. G. Finke, B. Rapko, R. J. Saxton és P. J.
Domaille, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2947. A vegyületeket, ahol M = Nb és monomerek vagy dimerek, az alábbiaknak megfelelő eljárásokkal állíthatjuk elő: D. J. Edlund, R. J. Saxton, D. K. Lyons és R. G. Finke, Organometallics 1988, 7, 1962. A vegyületeket, ahol M = Mo, az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: J. P.
Ciabrini, R. Contant és J. M. Fruchart, Polyhedron 1983; 2, 1229.
C. Vegyületek, amelyekben két vagy három háromszorosan üres A- vagy B-XWgC>34n“ vagy két B-X2W15O5gn” polianion kötött átmeneti fémionon vagy lantanida fémionon (ionokon) keresztül .
8.) An[M4 (H20)y (XW9O34) ahol
X = Pv, Fe·'··'··'·, Zn11 vagy Co·'--'·,
M = Mn11, Fe11, | Co11, Ni11, Cu | •3 Zn11, ZrO, | [FeCu]4/2, |
[WZn3] jl/4 i | [WZnMn1^] 1/4, | [WZnMnIII2]1/4 | t |
[WMn11!]1/4 | , [WMnIII3]4/4, | [WFeIT3]1/4, | [WFeII-1-e] 4/4 |
[WNi1^] 1/4 | , [WCuTI3]1/4, | [WZnVIV2]1/4, |
[WZnIIFeII2] 1/4, [WZnIICoII2] 1/4, WNí3 i:e, [WZnIINiII2]1/4, [WZnTIVIV2]1/4, [WZnIIPdII2]1/4 , [Wco3 n]1/4, [WCoIIMnII2]1/4, [WCoIIFeIII2]1/4, [WCoIINiII2]1/4 vagy [WCoIIZnII2]1/4.
y jelentése 1-6, általánosan 2.
A vegyületekt az alábbi eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő: Η. T. Evans, C. M. Tourné, G. F. Tourné és T. J. R.
Weakley, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1986, 2699; R. G. Finke, M.
W. Droege és
P. J. Domaille,
Inorg. Chem., 1987, 26, 3886; S. H.
Wasfi, A. L.
Reingold, G. F.
Kokoszka és A. S. Goldstein, Inorg.
Chem., 1987,
26, 2934; C. M.
Tourné, G. F. Tourné és F.
Zonnevijlle,
J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1991, 143.
9.) An[(FeOA)4(PW9O34)2]
A vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a ArNa8HPW9O34 vegyületet 1:2 molarányban valamely Fe(III)-acetáttal vizes elegyben visszafolyatás mellett forraljuk, amely eljárást a PCT/AU91/00280 számú szabadalmi bejelentésben írtak le. A polianion szerkezete nem ismert. ICP analízis szerint például a kálium-vegyület K:P:Fe:W 7:1:2:9 arányt mutat. Az ammónium-só kristályszerkezetét meg kívántuk határozni, azonban a kristályok nem megfelelő minőségűek voltak ahhoz, hogy biztonsággal meghatározzuk a poli14 anionon belül az atomok helyzetét. Az egységsejt méretek 32,36 x 27,30 x 24,42 Á, ahol b = 112,28°.
10.) An[Ma(XW9O34)2) ahol
X = Pv vagy SiIV, amennyiben a = 1 vagy 2, M = WO2 amennyiben a = 3, M = Zr(OH), CeO, Cu, Cu(NO3)1/3,
Cu(NO2)4/3, | wo2 | , Zn11, Mn11, Mn111, |
Fe11, Fe111 | , Ni | IT, Co11, [Fe2(WO2)]1/3 |
[FeCo(W02)] | 1/3' | [C0IICuIIW02]1/3, |
[CuII2Co11] | 1/3' | [CuII2CoIIN03]1/3, |
[Zn2(WO2)]3, [Ni2(WO2)]3, [Co2(W02)l 1/3 vagy [η-Ο5Η5Τίιν(OH2)].
A vegyületeket az alábbi eljárásoknak megfelelően állítjuk elő: R. G. Finke, B. Rapko és T. J. R. Weakley, Inorg. Chem. 1989, 28, 1573 és idézett irodalmak: C. Tourné, A. Revei és G.
Tourné, Rév. Chim. Minerale 1977, 14, 537 ([Co2(WO2)]^/3); C. M. Tourné és G. F. Tourné, J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1988, 2411.
11. ) An[Cog(OH)3(H2O)6(HPO4)2(PWgO34)β]
A vegyületeket az alábbi eljárásnak megfelelően állítjuk elő: T. J. R. Weakley, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1406; J. chem. Soc., Dalton Trans., 1986, 2699.
12. ) An[M4(H2O)2(X2W15O56)2] ahol
X = PV,
M = Mn11, Fe11, Co11, Ni11, Cu11 vagy Zn11.
A vegyületeket az alábbi általános eljárásnak megfelelően állítjuk elő: R. G. Finke, M. W. Droege és P. J. Domaille, Inorg.
·: ···: .·*. :
• · « « · · • ·· ·····
Chem., 1987, 26, 3886. Az eljárás során a kobalt-vegyületet (például Na-sót) vizes oldatban 80-90°C hőmérsékletre melegítjük több órán át és az oldatból hűtésre kristályosodó vörös-barna vegyületet szobahőmérsékletre hűtjük és ezt magas hőmérséklet vegyületformának nevezzük.
Az (1)-(12) általános képletü vegyületekben, amennyiben egy átmeneti fématom vagy atomok helyettesítenek egy vagy több wolfrám atomot a szerkezetben, az átmeneti fém atomon vagy atomokon található oxigénatom vagy kétszeresen protonált (H2O), egyszeresen protonált (OH) vagy teljesen protonmentes (O). Mint a hetero-poliwolfrámát kémiában járatos szakember ismeri, a nyert vegyületek fenti protonjai, illetve a vegyületek savassága függ az átmeneti fématom típusától, ennek oxidációs fokától, a kapott polianion bázicitásától és az oldat bázicitásától, amelyből a vegyületet izoláltuk. A találmány szerinti vegyületekben nem valamennyi oxigénatom szükségszerűen oxocsoport és a töltés [ebből eredően a partner (A) kationok száma] a polianionon függ az oxigén atomokhoz vagy atomhoz kapcsolódó protonok számától. Ezen túlmenően az olyan vegyületek, amelyek például MOH csoportokat tartalmaznak, intermolekuláris kondenzációs reakció segítségével dimerizálhatnak. Amennyiben dimerek képződnek, a képződő dimereket ugyancsak beleértjük a találmány tárgykörébe.
Számos találmány szerinti vegyület izomer formákban létezhet. A gyakorlat szerint igen nehéz izomer formában tiszta vegyületek előállítása. A találmány tárgykörébe beleértünk valamennyi izomert és izomer keveréket is.
A vegyületek közül számos egy vagy több elektron redukciós eljárást szenvedhet. A redukált vegyületeket ugyancsak beleértjük ···· ···· ···· ·4 · « ·····* ·«····* • · · · ·· ··*··
- 16 a találmány tárgykörébe.
A polianionok töltése változhat attól függően, hogy a polianionok a fentiek szerint milyen mértékben protonáltak, illetve, hogy a fém atomok milyen oxidációs állapotúak. Ezzel összefüggésben az (A) iker kationok száma is változik. Az (A) kation lehet proton, alkálifém ion, alkáliföldfém ion vagy ammónium ion vagy alkil-ammónium-ion, amely R4-nHnN+ általános képletü ion, ahol R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport. A kívánt kationt a vegyületbe vagy ioncserélő gyanta vagy a kation sója feleslegéből történő csapadékleválasztás segítségével vezethetjük be.
Megjegyzendő, hogy a hetero-polianion kémiában járatos szakember felismeri, hogy az (1)-(12) általános képletü vegyületek kombinációi közül nem valamennyi izolálható.
A találmány szerinti készítmények orális adagolásra alkalmasak és ezek lehetnek elkülönülő egységek, mint például kapszulák, ostya vagy tabletta formák, amelyek mindegyike az aktív hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; por vagy granulátum formák; oldat vagy szuszpenzió vizes vagy nem vizes folyadékban képzett formák; vagy olaj-vízben emulzió vagy víz-oldajban folyékony emulzió formák. Az aktív hatóanyagot ezen túlmenően pilula, electuarium vagy kenőcs formában is formulálhatjuk.
A tabletta formát préseléssel vagy olvasztással állíthatjuk elő kívánt esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával. A préselt tabletta formát úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot szabadon folyó por formában, amely lehet por vagy granulátum, alkalmas gépen tablettává préseljük, ahol ez a forma kívánt esetben kötőanyaggal, inért higítóanyaggal, tartósító • · · · ♦ · · • · · · · · ····· • · · ·4 ·* ·
- 17 anyaggal, dezintegráló szerrel (például nátrium-keményítő-glikollát, térhálósított povidone, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz), felületaktív anyaggal vagy diszpergáló anyaggal együtt alkalmazható. Az olvasztott tabletta formát úgy állíthatjuk elő, hogy alkalmas berendezésben a porított találmány szerinti vegyületet, amely inért folyékony higítóanyaggal nedvesített, megolvasztjuk. A tablettákat kívánt esetben bevonattal láthatjuk el vagy rétegesen képezhetjük és úgy alakíthatjuk ki, hogy lassú vagy szabályozott hatóanyagkibocsátást biztosítsanak. Például erre a célra alkalmazhatunk különböző mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulózt és ezzel a kívánt hatóanyagkibocsátási profilt biztosíthatjuk. A tablettákat ezen túlmenően bélben felszívódó borítással is elláthatjuk, és így biztosíthatjuk, hogy a hatóanyag a gyomortól eltérő béltraktusban szabaduljon fel.
A szájban helyi kezelésre alkalmazható készítmények például az öblítők, amelyek az aktív hatóanyagot ízesített alakban tartalmazzák. Az ízesítőszer általában szukróz és akácia vagy tragakant gumi. A fenti készítmények lehetnek pasztilla formák, amelyek az aktív hatóanyagot inért közegben, mint például zselatinban vagy glicerinben vagy szukrózban és gumi akáciában tartalmazzák. A készítmény tovább lehet száj öblítő oldat, amely az aktív hatóanyagot alkalmas folyékony hordozóanyagban tartalmazza.
A rektális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek kúp formák, amelyek alkalmas alapanyagot, mint például kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmaznak.
A vaginális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spré készítmények, amelyek az aktív hatóanyag mellett a szakirodalom• · · · • · · · * « • · • · · · • · · bán ismert megfelelő hordozóanyagokat tartalmazhatják.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények vizes és nem vizes izotóniás steril injektálható oldatok, amelyek tartalmazhatnak továbbá antioxidánsokat, puffereket, baktériumölő szereket és oldott anyagokat, amelyek a készítményt izotóniássá alakítják, továbbá lehetnek vizes és nem vizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószereket és sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények egységdózis vagy többszörös dózisformában képezhetők leforrasztott tartókban, például ampullákban és fiolákban, továbbá tárolhatók fagyasztva szárított (liofilizált) körülmények között úgy, hogy a steril folyékony hordozóanyagot, mint például injektálásra alkalmas vizet, közvetlenül a felhasználás előtt elegyítjük ezekkel a készítményekkel. Azonnali felhasználásra alkalmas közvetlenül a felhasználás előtt előállított injekció oldatok és szuszpenziók készíthetők steril por, granulátum és tabletta formákból, amelyek a korábban leírtak lehetnek.
A találmány szerinti előnyös egységdózis készítmény a napi dózist vagy a napi dózis meghatározott rész mennyiségét tartalmazza a fentieknek megfelelően vagy az aktív hatóanyag megadott részét tartalmazza.
A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően állatgyógyászati készítményekben is alkalmazhatók, amelyeket például a szakirodalomban leírt eljárásoknak megfelelően állíthatunk elő. Ilyen állatgyógyászati készítmények például az alábbiak:
(a) orális adagolás céljára alkalmazott készítmény lehet például folyékony állati orvosság (például vizes vagy nem vizes oldat vagy szuszpenzió); tabletta vagy nagy pilula; por, granulárum vagy labdacs, amely tápanyaggal keverhető; nyelvre alkal« «
A ······* • · · · ·« ····« • · · ·« ·· ·
- 19 mázható kenőcs;
(b) perenterális adagolásra például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció céljára alkalmas készítmény, mint például steril oldat vagy szuszpenzió; vagy amennyiben szükséges emlőn belüli alkalmazású injekció, ahol a szuszpenzió vagy oldat formát a mellbimbón keresztül a tőgyőn át adagoljuk;
(c) helyi alkalmazás, mint például krém, kenőcs vagy spré, amely a bőrre adagolt; vagy (d) vaginális adagolású forma, mint például pesszárium, krém vagy hab forma.
Természetesen a fentieknek megfelelően a különféle alkotóelemek adagolása is a találmány tárgykörébe értendő és ezek egyéb adalékanyagok lehetnek, amelyeket az adott készítményben alkalmazhatnak, például az orális adagolásra alkalmas készítményben alkalmazhatunk édesítőszereket, sűrítőanyagokat, illetve ízesítőszereket.
Adagolás és dózis
A találmány szerinti készítményeket terápiás eljárás céljára bármely alkalmas módon adagolhatjuk, amely lehet orális, rektális, nazális, helyi (szájbani és nyelv alatti adagolást is beleértve), vaginális és parenterális (szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális adagolást is beleértve) adagolás. Az előnyös adagolási út az orális adagolás, azonban természetesen a beteg korától és a betegségétől, valamint az adagolt készítmény fajtájától függően, illetve az aktív hatóanyag típusától függően ez az adagolás változtatható.
Általában az aktív hatóanyag alkalmazható dózisa 3,0-120 mg/kg testtömeg/nap beteg, előnyösen 6-90 mg/kg testtömeg/nap és • · * • ·« Λ · * «
- 20 legelőnyösebben 15-60 mg/kg testtömeg/nap közötti. A kívánt dózist a nap folyamán megfelelő időközönként általában két, három, négy, öt, hat vagy több aldózis formában adagoljuk. Az aldózisok egységdózis formában adagolhatok, amely egységdózisok például tartalmazhatnak 10-1500 mg, előnyösen 20-1000 mg és legelőnyösebben 50-700 mg aktív hatóanyagot.
Ideális esetben az aktív hatóanyagot olyan dózisban adagoljuk, hogy plazma koncentrációja kb. 1-100 μπιοί, előnyösen kb.
2-50 μτποί közötti értéket érjen el. Ezt általában például 0,1-5%-os kívánt esetben fiziológiás sóoldatban képzett aktív hatóanyag oldat intravénás injektálásával érhetjük el vagy nagy pirula formában orális adagolással biztosíthatjuk, amely pirula kb. 0,1-100 mg/kg aktív hatóanyagot tartalmaz. A kívánt vér koncentrációt a folyamatos hatóanyag adagolásával is elérhetjük, ahol az infúzió kb. 0,4-15 mg/mg aktív hatóanyagot tartalmaz.
Az alábbi példákban bemutatjuk a találmány szerinti készítményeket. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását. Az aktív hatóanyag elnevezés alatt a 3-6. példákban egy vagy több (1)-(12) általános képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait értjük.
1. példa
A találmány szerinti vegyületek
Az 1. táblázatban leírt vegyületeket előállítjuk, majd kétszer desztillált vízben oldjuk és az alábbi 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően tesztvizsgálatnak vetjük alá.
« ♦
1. táblázat
Aktivitás
Kunj in Dengue
- 21 Anion típusa
Molekula képlet
1 | κ4[C5H5TiPW11O39]-nH2O | 50-100 | |
1 | K6[C0SiWii04oH2]-nH2O | 10 | |
1 | (CN3H6)5[C0SíW11O40H2]-nH2O | 10-50 | |
1 | K6[FePW11O40]-nH2O | 50 | |
1 | K7 [C0ZnWuO40] -nH2O | 5 | |
1 | K8[FeFeW11O4Q]-nH2O | >100 | |
2 | K41[La(PWXXO3 9 )2’nH2O | 10-50 | >100 |
2 | Κχ 3[La(SiW41^39)2^ ^H2O | 10 | |
2 | Ki3[Nd(TiWχχΟ39)2] ‘nH2O | 0,5 | |
3 | K7Ti2PW10°40’nH2° | 50-100 | 50 |
3 | K6HZr2PW10°40’nH2° | 50-100 | >100 |
3 | K7Zr2PW10O40-nH2O | 5-10 | |
3 | K3H3Zr2SiW4qO4q·nH2O | 100 | |
4 | K6H7[A-a-SiW9Fe3O40]-nH2O | 5 | |
4 | Kg[A-B-HSÍW9V3O40]-nH2O | 50-100 | |
4 | CSg [a-1,2,3-PW9V3O40] -nH2O | 50-100 | |
4 | (NMe3H)3Hg[PW9Zr3O40]-nH2O | 10-50 | |
4 | (NMe4)3H7[SÍW9Zr3O40]-nH2O | 50 | |
4 | KgH4[A-a-SiW9Ti3O40]-nH2O | 5 | |
4 | KgHg[FeWgFe3O40]*nH2O | 50-100 | |
5 | K?[C5H5TiP2W17O61]·ηΗ2Ο | 50 | |
5 | K7[Fep2Wi7O62H2]*nH2O | 10-50 | |
5 | K7[TiP2W17Og2H]-nH2O | 10-50 | |
5 | K7[ZrP2W170g2H]-nH2O | 10-50 | |
5 | Κ-γ [Α1Ρ2^17θ62^2·Ι *^·^2θ | 50 | |
6 | Kχ7 [Sm(P2W]_7θβ]_)2^ ΠΗ20 | 50 | |
7 | K8HP2W15V3°62’nH2° | 10-50 | |
7 | K8H4P2W15Ti3°62'nH2° | 10 | |
8 | K1Q[CO4(H20)2(PW9O34)2]-nH2O | 5 | 5 |
8 | Li10[Co4(H2O)2(PW9O14)2]-nH2O | 1-2 | |
8 | K1Q [Zn4 (H20) 2 (PW9O34) 2] -nH2O | 10 | |
8 | Na10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O | 5-10 | |
8 | [NH4Jiq[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]·ηΗ2Ο | 10-50 |
V · · • ·· » ·
Aktivitás
Kunj in Dengue
1. táblázat folytatása
Anion Molekula képlet típusa
8 | K10 [Fe4 (H2o) 2 (PW9O34) 2] -nH20 | 10-50 | |
8 | K1Q [Mn4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] -nH2O | 5-10 | |
8 | K10 [Cu4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] -DH20 | 5 | |
8 | K10 [Ni4 (H2o) 2 (PW9O34) 2] -nH20 | 0,5-1 | |
8 | Nai2[Zn3W(H2O)2(ZnW9 0 3 4)2)'nH20 | 5 | |
8 | Na12[CO3W(H2O)2(CoW9034)2]-nH2O | 1 | |
8 | Na12[Zn(Fe2O)W(H20)2(ZnW9O34)2]-nH20 | 1-5 | |
9 | K1Q[(FeOK)4(PW9O34)2]-nH20 | 10 | 10 |
9 | [NH4]10[(FeONH4)4(PW9O34)2] -nH20 | 50 | |
9 | Na10[(FeONa)4(PW9O34)2] -nH20 | 1-5 | |
10 | K12[(CeO)3(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O | 10 | |
11 | K16[Co9(OH)3(H20)6(HPO4)2(PW9O34)3]-nH20 | 10 | |
11 | [NH4]16[Co9(OH)3(H2O)6(HPO4)2(PW9O34)3]-nH20 | 1-5 | |
12 | Na16[Zn4(H2O)2(P2W15O56)2)-nH2O | 10-50 | 10 |
12 | Na16[Fe4(H2O)2(P2 w15°56)2^ -nH2° | 50 | |
12 | Na16[Mn4(H2O)2(p2w15°56)2]*nH2° | 1-5 | |
12 | Li4g[Co4(H2O)2(P2W15°56)2^ ’nH2° (magas hőm.) | 5 | |
12 | Na4g[Co4(H2O)2(P2 W15°56)2^ ’nH2° (alacsony hőm.) | 5 | |
12 | Na16 [Co4(H2O)2(p2w15°56^2^ ’nH2° (magas hőm.) | 10-50 |
2. példa
Vírusellenes aktivitás
Az 1. példában leírt vegyületeket teszvizsgálatnak vetjük alá és meghatározzuk, hogy in vitro polimeráz tesztvizsgálatban milyen mértékben képesek az RNS szintézis inhibiálására (Chu és Westaway, 1985, 1987; Brun és Brinton, 1986). A tesztvizsgálatban flavivírus RNS-t vizsgálunk, amely azzal jellemezhető, hogy a genom 44S RNS, amely egy kétláncú replikatív forma (RF), illetve egy részlegesen kétláncú replikatív közbenső termék (Rí) meghatározandó a [a-32P]GTP beépülés vonatkozásában.
··♦· «··· ·»Μ 999 • · · ·9 « • · 4 · · ·· • · « * · 9 · *999 »« » ** ··4
A. Vírusfertőzött Verő sejt extraktumok előállítása
Verő sejteket fertőzünk többszörösen (7 alkalommal) 2 típusú Dengue vírussal (DEN-2) (New Guinea C strain; Sabin és Schlesinger, 1945) vagy Kunjin vírussal (KUN) (MRM 61C törzs; Boulton és Westaway, 1972). Az RNS-függő RNS polimeráz (RDRP) aktivitást tartalmazó extraktumokat preparálunk, amely aktivitás a DEN-2 vírusfertőzött sejtekből ered. A preparálást 30-36 óra p.i. értéknél végezzük, amikor a polimeráz aktivitás maximális. Hasonlóan a KUN vírus-fertőzött sejtekből, extraktumokat képezünk, amikor a polimeráz aktivitás 24 óra p.i. maximális értékű (Chu és Westaway, 1985).
A sejteket centrifugálással labdaccsá alakítjuk, majd 10 mmol nátrium-acetát oldatban 2 x 107 sejt/ml koncentrációban újra szuszpendáljuk. Ezután a sejteket roncsoljuk úgy, hogy 20 alkalommal 21 méretű tűn, majd 20 alkalommal 26 méretű tűn bocsátjuk keresztül. A roncsolt sejteket 800 g alkalmazásával 7 percen át centrifugáljuk, és így egy felúszót és labdacsot kapunk, amely a maghoz kapcsolódó anyag. Az RDRP vizsgálatokat a felúszó alkalmazásával végezzük, amelyet a továbbiakban sejt extraktumnak nevezünk. A sejt extraktumot -70°C hőmérsékleten tároljuk és egyetlen fagyasztási/felolvasztási ciklus után alkalmazzuk.
B. RNS-függő RNS polimeráz tesztvizsgálat
A sejt extraktumban az RDRP aktivitást a korábban szakirodalomban leírt eljárásoknak megfelelően végezzük (Chu és Westaway, 1985) az alábbi módosításokkal. Valamennyi RDRP tesztvizsgálatban a vírusfertőzött sejt extraktum 4,5-6 mg/ml fehérjét tartalmazott. A teszvizsgálatnak alávetett vegyületet kétszer desztillált vízben és RNasin (0,5 egység/ml, Promaga) elegyben • « · » · ♦ · • · · · · · · <··· #· · ·» ·· · oldjuk. Az utóbbi adalékanyagot az egyéb RDRP tesztvizsgálatban alkalmazott adalékanyagok beadagolása előtt 10 perccel adagoljuk a vizes sejt extraktumhoz. A végső reakcióelegy (összes térfogat 50 μΐ) 50 mmol Tris-HCl pH 8,0, 10 mmol magnézium-acetát 7,5 mmol kálium-acetát 10 mmol 2-merkapto-etanol 6 μς actinomycin D (AMD) 5 mmol foszfoenol-piruvát, 3 egység/μΙ piruvát-kináz, 0,5 mmol ATP, 0,5 mmol CTP, 0,5 mmol UTP, 25 μπιοί GTP, 5 μθί [a-^^pjgTp (Amersham, fajlagos aktivitás 410 Ci/mmol) 0,5 egység/ml RNasln, 30 μΐ fertőzött sejt extraktum és 0,5-100 μτηοΐ közötti tesztvizsgálati vegyület tartalmú. A reakciót 30 percen át 37°C hőmérsékleten végezzük, majd EDTA adagolásával leállítjuk úgy, hogy az adagolás az EDTA koncentrációját végső értékben 10 mmol értékre állítja be. Ezután az elegyhez egyenlő térfogatú TNE-SDS (50 mmol Tris-acetát pH 7,6, 0,1 mól nátrium-acetát, 1 mmol EDTA és 2% SDS) adagolásával a membránokat megbontjuk. Az RNS vegyületet ezután fenollal extraháljuk, majd etanollal csapadékként leválasztjuk.
C. RNS elektroforézis
RNS mintákat egyenlő térfogatú minta pufferrel elegyítünk, amely TBE oldatban 7 mól karbamidot tartalmaz (89 mmol Tris-HCl, 89 mmol bórsav, 2,5 mmol EDTA), illetve 0,5% bróm-fenol-kék indikátor tartalmú. Ezután a mintákat elektroforézis segítségével 3%-os poliakrilamid-gélen elválasztjuk, amely gél 7m karbamid TBE oldatot tartalmaz. A gélt 10%-os ecetsavban fixáljuk, szárítjuk, majd radioaktívan jelezzük és az egyes sávokat autoradiográfia segítségével mutatjuk ki.
• · »» *· *· · * X « * · · * · * · · , ···· • ·· ·. ·
- 25 Eredmények.
A teszvizsgálatnak alávetett vegyületek inhibiálják a DEN-2 és a KUN RF RNS vegyületek szintézisét. Ezen túlmenően a vegyületek a hatóanyag növelésével az IR jelzett mennyiségét csökkentik. Az inhibiálási koncentrációkat az 1. táblá-zatban adjuk meg.
Referenciák
Boulton, R.W. and Westaway, E.G. (1972).
Comparisons of Togaviruses: Sindbis vírus (Group A) and
Kunjin vírus (Group B).
Virology 49, 283-289.
Chu, P.W.G. and Westaway, E.G. (1985).
Replication strategy of Kunjin vírus: evidence fór recycling, role of the replicative form RNA as template in semiconservative and asymmetric replication.
Virology 140, 68-79.
Chu. P.W.G. and Westaway, E.G. (1987).
Characterization of Kunjin vírus RNA-dependent RNA polimerasereinitiation of synthesis in vitro.
Virology 157, 330-337.
Grun, J.B. and Brinton, M.A. (1986)
Characterisation of West Nile vírus RNA-dependent RNA polymerase and cellular adenylyl and uridyly transferases in cell-free extracts.
Journal of Virology 60, 1113-1124.
Sabin, A.B. and Schlesinger, R.W. (1945).
Production of immunity to dengue with vírus modified by propagation in mice.
Scinece 101, 640-642.
• ·
3. példa: Tabletta készítmény
Az alábbi A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az alkotóelemeket povidone oldattal granuláljuk, majd az elegyhez magné zium-sztearátot adagolunk és a keveréket tablettává préseljük.
A készítmény (a) Aktív hatóanyag (b) Laktóz B.P.
(c) Povidone B.P.
(d) Nátrium-kemény!tő-glikolát (e) Magnézium-sztearát
Az alábbi B készítményt úgy tett alkotóelegyeket közvetlenül B készítmény
Aktív hatóanyag
Előzselatinezett keményítő NF15 mg/tabletta
250 | 250 |
210 | 26 |
15 | 9 |
20 | 12 |
5 | 3 |
500 | 300 |
állítjuk elő, hogy az elegyítablettává préseljük.
mg/kapszula
250
150
400
C készítmény (szabályozott hatóanvaqkibocsátású készítmény)
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az alábbi alkotóelemeket granuláljuk povidone oldattal majd a granulátumhoz magnézium-sztearátot adagolunk és ezt tablettává préseljük.
• · mg/tabletta (a) Aktív hatóanyag500 (b) Hidroxi-propil-metil-cellulóz112 (methocel K4M Prémium) (c) Laktóz B.P.53 (d) Povidone B.P.C.28 (e) Magnézium-sztearát7
700
4, példa: kapszula készítmény
A készítmény
Kapszula készítmény állítunk elő úgy, hogy a 3. példa szerinti B készítmény alkotóelemeit elegyítjük, majd kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük. A B készítmény (lásd alább) hasonló eljárással állítható elő.
B készítmény mg/kapszula
(a) | Aktív hatóanyag | 250 |
(b) | Laktóz B.P. | 143 |
(c) | Nátrium-keményítő-glikollát | 25 |
(d) | Magnézium-sztearát | 2 |
420
C készítmény (szabályozott hatóanyagkibocsátású kapszula forma)
A szabályozott hatóanyagkibocsátású kapszula formált alakot úgy állíthatjuk elő, hogy az a, b és c alkotóelemeket extruderen
r extrudáljuk, majd az extrudált anyagot gömbbé alakítjuk és szárítjuk. A szárított labdacsokat ezután hatóanyagkibocsátást szabályozó membránnal (d) bevonjuk és kétrészes kemény zselatin
kapszulába töltjük.
mg/kapszula
(a) | Aktív hatóanyag | 250 |
(b) | Mikrokristályos cellulóz | 125 |
(c) | Laktóz B.P. | 125 |
(d) | Etil-cellulóz | 13 |
513
5. példa: Injektálható készítmény
Készítmény
Aktív hatóanyag
0,200 g sósav oldat pH
5,0-7,0-hez szükséges mennyiség nátrium-hidroxid pH
5,0-7,0-hez szükséges mennyiség
Steril oldat víz ml-re kiegészítő mennyiség
Az aktív hatóanyagot a víz legnagyobb részében (35°-40°C közötti hőmérsékleten) oldjuk, majd pH értékét 5,0-7,0 értékre állítjuk be sósav vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával. Ezután a keveréket úgy állítjuk elő, hogy vízzel a kívánt térfogatra hígítjuk, majd steril mikropórusos szűrőn szűrjük és 10 ml-es steril borostyánkő üveg fiolákba (1 típus) töltjük, majd ezeket sterilen lezárjuk.
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás flavivirussal kapcsolatos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést vagy megelőző kezelést igénylő betegnek az (1)-(12) általános képletü vegyületek és dimerjeik, izomerjeik, szolvátjaik vagy redukált formáik közül egy vagy több vegyület hatásos mennyiségét ada goljuk:1.) An[YMXW11O39] aholX = B111, Pv, SiVI, GeIV, Zn11, Co11, Co111, Fe111,
Ga111, , TiIV vagy Zr-^, Mn11, Μη111, . Fe11, Fe111, Cu11, Co11, Co111, Ga111 Ni11, Zn11, TiIV, ZrIV, Ai111, VVI, VV, MoVI, , Pb11 Nbv, ligandum - 2.) An[M(XW11O39)21 ahol
X = Ga111, PV, Si IV t Ge Iv vagy TiIV, M = La111, Ce111, Ce IV f prIII, Sm111, Nd111 , Eu111 Gd111, Tb111, Dy III , HO111, , Tm111 vagy Ybin - 3.) An [XM2W10O40] aholX = Pv, SiIV vagy Vv,M = TiIV, ZrIV, Vv, Zn11, Co11, Fe11 vagy Fe111
- 4.) An[XM3W9O40] aholX = Pv, Fe111, SiIV vagy Vv,M = Vv, Fe111, Nbv, Cr111, ZrIV vagy TiIV • · » · ·
- 5. ) An [X2MW17O62]X = PV,Μ = Co11, Co111, Ni11, Zn11, Mn11, Mn111, Fe111, Al111, Ga111, In111, TiIV, ZrIV, Vv, MoVI vagy η5-RC5H4Ti, aholR = szerves-csoport
- 6. ) An[M(X2W17O61)2] aholX = PvM = Eu111, Ce111, Cezv, Sm111 vagy más stabil lantanida fémion
- 7. ) An[X2M3W15O62] aholX = Pv,M = Vv, TiIV, MoVI vagy Nbv
- 8. ) An[M4(H2O)y(XW9O34)2] ahol
X = Pv, Fe111, Zn11 vagy Co11, M = Mn11, Fe11, Co11, Ni11, Cu ZI, Zn11, ZrO, [FeCu]1/2, [WZn3]1/4, [WZnMnIZ2]1/4, [WZnMnIIZ2] χ/4 f [WMn113]1/4, [WMnIIT3]1/4, [WFeIZ3]1/4, [WFeZIIe]1/4 [WNiII3]1/4, [WCuZI3] 1/4 , [WZnVIV2]1/4, [WZnIIFeII2] 1/4, [WZnIICoII2] 1/4 , WNi-j11, [WZnIINiII2] 1/4, [WZnIZVIV2]1/4, [WZnIIPdII2] 1/4 , [Wco3II]1/4, [WCoIIMnII2]1/4, [WCoIIFeIII2]1/4, [WCoIINiII2]4/4 vagy [WCoIIZnII2]4/4.y jelentése 1-6I - 9.) An[(FeOA)4(PW9O34)2]
- 10.) An[Ma(XW9O34)21 aholX = Pv vagy SiIV, amennyiben a = 1 vagy 2, M = W02 amennyiben a = 3, M = Zr(OH), CeO, Cu, Cu(NO3)4/3, Cu(NO2)1/3, wo2, Zn11, Mn11, Mn111, Fe11, Fe111, Ni11, Co11, [Fe2(WO2)]1/3, [FeCo(W02)]1/3, [COIICuIIWO2]1/3, [CuII2Co11]1/3, [Cuii2CoiiN03]1/3, [Zn2(WO2)]4/3, [Ni2(wo2)]1/3, [co2(wo2)]1/3 vagy [^-C5H5TiIV(OH2)]
- 11.) An[Co9(OH)3(H2o)5(HPO4)2(PW9O34)31
- 12.) An[M4(H20)2(X2W15056)2] ahol xM = Mn11, Fe11, Co11, Ni11Cu11 vagy Zn11 ahol valamennyi képletben A jelentése valamely kation és n jelentése a kationok azon száma, amelyek szükségesek a molekula elek tromosan semleges állapotának megvalósításához vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékaikat adagoljuk.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolt vegyüiet általános képletében A jelentése proton, valamely alkálifém kation, alkáliföldfém kation vagy ammónium kation vagy alkil-ammónium kation, amely az R4-mHm + általános képletű, ahol R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport és m jelentése 0, 1, 2 vagy 3.3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyagot gyógyszerkészítmény formában adagoljuk, amely azzal jellemezhető, hogy a fenti aktív hatóanyag vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt tartalmazza.4. Eljárás flavivírus fertőzés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítményben aktív hatóanyagként az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.5. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas flavivírussal kapcsolatos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a készítmény az 1. vagy 2. igénypontban leírt vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal együtt tartalmazza.6. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas flavivírussal kapcsolatos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az (1) általános képletű egy vagy több vegyületet vagy dimerjeit, izomerjeit, szolvátjait vagy redukált formáit
An[YMXW11 °39] ahol X = B111, Pv, SiVI, GeIV, Zn11, Co ΙΣ, Co111, Fe111, Ga111 , TiIV vagy ZrIV, M = Mn11, Mn111, Fe11, Fe111, Cu11 , Co11, Co111, Ga111, Ni11, Zn11, TiIV, ZrIV, Ai111, VVI, VV, MoVI, Pb11, Nbv, Y - ligandum • · « · • · · · • * · · · • ·· ·· és A jelentése kation, valamint n jelentése azon kationok száma, amelyek a molekula elektromos semlegesítéséhez szükségesek; vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait;gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyaggal ele gyítve tartalmazza.7. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a dimerjeit, izomerjeit, szolvátj ait vagy redukált formáit:An [M(XW11O 39} 2] ahol X = Ga111, PV, Si IV, GeIV vagy TiIV, M = La111, Ce111, CeIV, Pr111, Sm111, Nd111, Eu111, Gd111, Tb111, DylII, ho111, , Tm111 vagy Yb111 valamint n jelentése a kationok azon és A jelentése kation, száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.8. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (3) általános képletü vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:3.) An[XM2W10O40] aholX = Pv, SiIV vagy Vv,M = TiIV, ZrIV, Vv, Zn11, Co11, Fe11 vagy Fe111J > .» • ·- 34 és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.9. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (4) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:4.) An[xm3w9o40] aholX = Pv, Fe111, SiIV vagy Vv,M = Vv, Fe111, Nbv, Cr111, ZrIV vagy TiIV és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.10. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (5) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját4 1 >« *5. ) An[X2MW17O62)X = PV,Μ = Co11, Co111, Ni11, Zn11, Mn11, Mn111, Fe111, Al111, Ga111, In111, TiIV, ZrIV, Vv, MoVI vagy η5-RC5H4Ti, aholR = szerves-csoport és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.11. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (6) általános képletü vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:6. ) An[M(X2W17O61)2] aholX = PvM = Eu111, Ce111, CeIV, Sm111 vagy más stabil lantanida fémion és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.♦ * >• · • · · « • · · · • · · · ·· ··»·· ·· * ·· ·· «12. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (7) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:7·) An[X2M3W15O62] aholX = Pv,M = Vv, TiIV, MoVI vagy Nbv és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza. - 13. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (8) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:8.) An[M4(H20)y(XW9O34)2] aholX = Pv, Fe111, Zn11 vagy Co11,M = Mn11, Fe11, Co11, Ni11, Cu11, Zn11, ZrO, [FeCuJ1/2, [WZn3]1/4, [WZnMnIT2]1/4, [WZnMnTII2] 1/4, [WMnTI3] 1/4, [WMnTII3] 1/4, [WFeII3J1/4, [WFeIi:Ee] 1/4 , [WNiH3]1/4, [WCuII3]1/4, [WZnVIV2] 1/4, [WZnIIFeII2] 1/4, [WZnIICoII2] 1/4 , WNi-j11, [WZnIINiII2] 1/4, [WZni:[VIV2] 1/4, [WZn^Pd1^] 1/4 , [Wco311]4/4, [WCoIIMnII2]4/4, [WCoIIFeIII2]4/4, [WCoIINiII2] 4/4 vagy [WCoIIZni:i2] 1/Z4 .y jelentése 1-64 - * • <· • · · · · · · • · · « · » ···« •· · ·« ·· ·- 37 és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.
- 14. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (9) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:9. ) An[ (FeOA)4(PW9O34)2] és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.
- 15. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (10) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:10. ) An[Ma(XW9O34)2] aholX = Pv vagy SiIV, amennyiben a - 1 vagy 2, M = WO2 * ‘ >* · · * • · · · · * * ···< ·· · ·9 β amennyiben a = 3, Μ - Zr(OH), CeO, Cu, Cu(NO3)1/3,
cu(N02)1/3 - wo2 , Zn11, Mn11, Mn111, Fe11, Fe111, Ni ΣΙ, Co11, [Fe2 (W02)]1/3 [FeCo(W02) ] 1/3' [COIICuIIWO2]1/3, [CuII2Co11 1 1/3 ' [CuII2CoIIN03]1/3, [Zn2(W02)] 1/3 - [Ní2(W02)]1/3, [co2 (wo2) ] 1/3 vagy [nj-C5H5TiIV (OH2) ] és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza. - 16. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (11) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:11. ) An[COg(OH)3(H20)6(HPO4)2(PWgO34)3] és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.
- 17. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (12) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját • · · · <• · 9 · · · « 99 9 ···· ·· · ·· ·· · tartalmazza:12.) An[M4(H2O)2(X2W15O56)2] aholM = Mn11, Fe11, Co11, Ni11, Cu11 vagy Zn11 és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AUPL221392 | 1992-05-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9403128D0 HU9403128D0 (en) | 1995-02-28 |
HUT71677A true HUT71677A (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=3776137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9403128A HUT71677A (en) | 1992-05-01 | 1993-04-30 | Process for producing pharmaceutical compositions against flavivirus infections containing heteropolytungstates |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07506352A (hu) |
CN (1) | CN1082892A (hu) |
CA (1) | CA2134877A1 (hu) |
HU (1) | HUT71677A (hu) |
MX (1) | MX9302578A (hu) |
WO (1) | WO1993021934A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5824706A (en) * | 1994-09-26 | 1998-10-20 | Schinazi; Raymond F. | Method, compositions, and apparatus for treating and preventing respiratory viral infections |
AUPO820197A0 (en) * | 1997-07-24 | 1997-08-14 | Biomolecular Research Institute Limited | Inorganic angiogenesis inhibitors |
AUPO995297A0 (en) * | 1997-10-24 | 1997-11-13 | Starpharma Limited | Inorganic antiviral compounds |
CN1325309A (zh) * | 1998-08-21 | 2001-12-05 | 维洛药品公司 | 用于治疗或预防病毒感染和相关疾病的化合物、组合物和方法 |
DE102006023394A1 (de) * | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Gerd Prof. Wengler | Herstellung und Verwendung eines antiviralen Chemotherapeutikums welches eine Wirtszelle dahingehend beeinflusst, dass die Replikation von Viren in der Zelle blockiert wird |
CN107226462A (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-03 | 李泽琳 | 多酸化合物、其制备方法和医药用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2117803B1 (hu) * | 1970-12-18 | 1974-03-22 | Anvar | |
WO1990006756A1 (en) * | 1988-12-16 | 1990-06-28 | Terumo Kabushiki Kaisha | Antiviral agent |
GB8906189D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
GB9003430D0 (en) * | 1990-02-15 | 1990-04-11 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
GB9025847D0 (en) * | 1990-11-28 | 1991-01-09 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
-
1993
- 1993-04-30 CA CA002134877A patent/CA2134877A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-30 MX MX9302578A patent/MX9302578A/es unknown
- 1993-04-30 WO PCT/AU1993/000192 patent/WO1993021934A1/en active Application Filing
- 1993-04-30 HU HU9403128A patent/HUT71677A/hu unknown
- 1993-04-30 JP JP5518767A patent/JPH07506352A/ja active Pending
- 1993-05-01 CN CN93106560A patent/CN1082892A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1993021934A1 (en) | 1993-11-11 |
JPH07506352A (ja) | 1995-07-13 |
CN1082892A (zh) | 1994-03-02 |
MX9302578A (es) | 1994-08-31 |
HU9403128D0 (en) | 1995-02-28 |
CA2134877A1 (en) | 1993-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR890000209B1 (ko) | 하이드로탈시트상 결정구조를 갖는 화합물의 수열처리된 생성물의 제조방법 | |
CA1334574C (en) | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents | |
TWI237024B (en) | A novel crystalline form of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid and process therefor | |
WO1995011033A1 (en) | Polyoxometallates in the treatment of flavivirus infections | |
MIYAZAKI et al. | Antitumor effect of pluronic F-127 gel containing mitomycin C on sarcoma-180 ascites tumor in mice | |
HUT71677A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions against flavivirus infections containing heteropolytungstates | |
KR20070082918A (ko) | 약제적으로 활성인 인산염 결합제, 그의 제조, 이를 포함한조성물 및 그의 이용 | |
WO2012130122A1 (zh) | 控制血糖、血脂及体重的药物组合物 | |
EP2919744B1 (en) | Effervescent tablet | |
US20040101573A1 (en) | Injectable composition for cancer treatment | |
CN109481396B (zh) | 一种富勒烯水溶液、注射剂及其制备方法 | |
EP3250213B1 (en) | Compositions containing arsenic for use in methods of treatment | |
CN103315947B (zh) | 一种注射用替加环素组合物 | |
CN116850192A (zh) | 一种核苷类衍生化合物的药物组合物及其制备方法和用途 | |
WO1994012192A1 (en) | Antiviral agents | |
JPS6328045B2 (hu) | ||
AU4255593A (en) | Heteropolytungstates in the treatment of flavivirus infections | |
CZ20011998A3 (cs) | Troferutin s vysokým obsahem trihydroxietylrutinu a způsob jeho výroby | |
WO1997045132A1 (fr) | Agent antiviral, procede de production et application de cet agent | |
JP2018516253A (ja) | 安定化された薬学組成物およびその製造方法 | |
CN114832020B (zh) | 一种用于防治儿童发育障碍的药物组合物及其制备方法 | |
KR100367877B1 (ko) | 구연산칼륨을 주제로 한 요로결석 치료제중 분말 및 미립제형 의 제조방법 | |
Choi et al. | The Next Generation COVID‐19 Antiviral; Niclosamide‐Based Inorganic Nanohybrid System Kills SARS‐CoV‐2 | |
CN113491668B (zh) | 注射用药物组合制剂及其制备方法与应用 | |
CN105859869B (zh) | 粒细胞巨噬细胞刺激因子及其制剂和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |