JPH07504656A - Process for producing substituted and unsubstituted phenylglyoxals from corresponding substituted and unsubstituted acetophenones - Google Patents
Process for producing substituted and unsubstituted phenylglyoxals from corresponding substituted and unsubstituted acetophenonesInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は対応する米国特許出願０７／７５５，９１３号（１９９１年９月６日出 願）に関連する。[Detailed description of the invention] The present invention is based on corresponding U.S. patent application Ser. No. 07/755,913, filed September 6, 1991. related to (applications).
発明の技術分野 本発明は、置換および非置換フェニルグリオキサール、特にそれらの製造方法に 関するものである。より詳細には、本発明は置換および非置換フェニルグリオキ サールを対応する置換および非置換アセトフェノンから製造する方法を開示する 。Technical field of invention The present invention relates to substituted and unsubstituted phenylglyoxals, particularly to processes for their production. It is related to More particularly, the present invention relates to substituted and unsubstituted phenyl glyoxygen Discloses a method for preparing Sahl from the corresponding substituted and unsubstituted acetophenones .
発明の背景 置換フェニルグリオキサール、たとえばヒドロキシフェニルグリオキサール（以 下、’ ＨＰＧＯ’と呼ぶことがある）は、薬剤の製造に用いられる中間生成物 の製造に有用な周知の化合物である。Ｏｒ ａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｅｓ、 Ｃａ１ｌ Ｖｏｌ、２．ブラット（Ａ、Ｂｌａｔｔ）編、 （１９４３）、ｐ、 ５０９には、アセトフェノンから非置換フェニルグリオキサールを製造する方法 が示されている。その方法は有毒物質である二酸化セレン（Ｓｅａりを使用し、 これによって望ましくない健康上の害および廃棄の問題が生じる。Background of the invention Substituted phenylglyoxal, such as hydroxyphenylglyoxal Below, sometimes referred to as 'HPGO') is an intermediate product used in the manufacture of drugs. is a well-known compound useful in the production of Or anic 5 syntheses, Ca1l Vol, 2. Blatt (A.), ed. (1943), p. 509 includes a method for producing unsubstituted phenylglyoxal from acetophenone It is shown. The method uses selenium dioxide, a toxic substance, This creates undesirable health hazards and disposal problems.
タノール中で反応させると、収率１２．４％のフェニルグリオキサールジエチル アセクールが得られることが示されている。その反応ではさらに他の反応生成物 も生成する。Phenylglyoxal diethyl with a yield of 12.4% when reacted in tanol. It has been shown that acecool can be obtained. The reaction also produces other reaction products. is also generated.
米国特許第４．０１３，６８０号明細書には、メチルケトンを水溶液中で無機亜 硝酸塩および塩酸または硫酸で酸化することによる、α−ケト酸、たとえばフェ ニルグリオキシル酸の２段階製造方法が示されている。それは、その反応過程が グリオキサール中間体の形成を経て進行することを示唆する。U.S. Pat. No. 4,013,680 discloses that methyl ketone is α-keto acids, e.g. A two-step process for the preparation of nylglyoxylic acid is presented. It is because the reaction process It is suggested that the process proceeds via the formation of a glyoxal intermediate.
米国特許第４，２７２．４５３号明細書には、四塩化炭素中でｐ−メトキシアセ トフェノンをニトロシルクロリドに付加することによる１−クロロ−１−ｐ−メ トキシベンゾイルホルムアルドキシムの製造方法が示されている。米国特許第３ ．７９４，６２０号明細書には、ニトロシルクロリドと芳香族アセチル誘導体の 反応が示されている。その明細書によれば、各アセタール基につき３モルのニト ロシルクロリドが必要である。U.S. Pat. No. 4,272,453 discloses p-methoxyacetic acid in carbon tetrachloride. 1-Chloro-1-p-methane by addition of tophenone to nitrosyl chloride A method for making toxybenzoyl formaldoxime is presented. US Patent No. 3 ．． No. 794,620 describes nitrosyl chloride and aromatic acetyl derivatives. The reaction is shown. According to the specification, 3 moles of nitrate for each acetal group. Rosyl chloride is required.
ドイツ特許ＤＥ ２，４３２．５６３号明細書には、置換アセトフェノンをアル コールおよび塩酸中で亜硝酸アルキルにより酸化して、置換フェニルグリオキサ ールアセタールを製造することが示されている。ドイツ特許ＤＥ ３． ５３９ ゜６２９号明細書には、置換アセトフェノンをアルコール／塩酸中で二酸化二窒 素により酸化して、適宜置換されたフェニルグリオキサールアセタールを製造す る方法が示されている。German patent DE 2,432.563 discloses that substituted acetophenones are Oxidation with alkyl nitrite in cole and hydrochloric acid produces substituted phenylglyoxas. has been shown to produce alcohol acetals. German patent DE 3. 539 No. 629 discloses that substituted acetophenones are treated with dinitrogen dioxide in alcohol/hydrochloric acid. to produce appropriately substituted phenylglyoxal acetals. It shows how to
出願中の米国特許出願０７／７５５．９１３号明細書（１９９１年９月６日出願 ）には、置換アセトフェノンと第一または第二アルコールを水素イオン（Ｈつ源 およびニトロソニウムイオン（Ｎｏっ源の存在下で反応させて、対応する置換フ ェニルグリオキサールアセタールを製造することが示されている。しかしその明 細書には置換フェニルグリオキサールの生成は示されていない。Pending U.S. Patent Application No. 07/755.913 (filed September 6, 1991) ), substituted acetophenone and primary or secondary alcohol are combined with hydrogen ions (H sources). and nitrosonium ion (reacted in the presence of a No source to It has been shown to produce phenylglyoxal acetal. But the light The specification does not indicate the formation of substituted phenylglyoxals.
本発明は置換または非置換フェニルグリオキサールを対応する置換または非置換 アセトフェノンから製造するための改良法を開示する。本方法は反応体の添加に 伴う段階がより少な（、有毒物質および複雑な抽出処理の採用が避けられ、かつ 反応を１Ｎの反応器内で行うことができる。The present invention provides substituted or unsubstituted phenylglyoxal with corresponding substituted or unsubstituted phenylglyoxal. An improved method for production from acetophenone is disclosed. This method is suitable for the addition of reactants. fewer steps involved (e.g., the use of toxic substances and complex extraction processes is avoided; and The reaction can be carried out in a 1N reactor.
これらおよび他の本発明の利点および目的は以下の記載から明らかになるであろ う。These and other advantages and objects of the invention will become apparent from the description below. cormorant.
発明の概要 置換または非置換フェニルグリオキサールが、対応する置換または非置換アセト フェノン、好ましくはヒドロキシ芳香族メチルケトン、より好ましくは４−ヒド ロキシアセトフェノンから製造される。第１形態においては、第１段階で置換ま たは非置換アセトフェノンと第一または第二アルキルアルコールを水素イオン源 およびニトロソニウムイオン源の存在下で反応させて、対応する置換または非置 換フェニルグリオキサールアセタールを形成する。水素イオン源は強い鉱酸、た とえば塩酸または硫酸である。ニトロソニウムイオン源は、酸層、たとえば硫酸 または塩酸と併用した亜硝酸アルキルもしくは亜硝酸塩、または外部供給源から 得られる化合物ＮＯ′″Ｘ−（Ｘはハロゲン、スルファイト、スルフェート、ボ スファイトまたはホスフェートである）である。次いでこの置換または非置換フ ェニルグリオキサールアセタールを第２段階で同一反応器内において加水分解し て、置換または非置換フェニルグリオキサールを形成する。第２段階で生成した アルコールまたはアルコール類を直ちに気化により除去する。Summary of the invention A substituted or unsubstituted phenylglyoxal is substituted with a corresponding substituted or unsubstituted acetate. Phenone, preferably hydroxy aromatic methyl ketone, more preferably 4-hydro Manufactured from roxyacetophenone. In the first form, the first step is to replace or or unsubstituted acetophenone and primary or secondary alkyl alcohol as hydrogen ion sources. and the corresponding substituted or unsubstituted to form phenylglyoxal acetal. The hydrogen ion source is a strong mineral acid, For example, hydrochloric acid or sulfuric acid. The nitrosonium ion source is an acid layer, e.g. sulfuric acid. or alkyl nitrites or nitrites in combination with hydrochloric acid, or from external sources. The resulting compound NO'''X- (X is halogen, sulfite, sulfate, boron sphite or phosphate). Then this substituted or unsubstituted The phenylglyoxal acetal was hydrolyzed in the same reactor in a second step. to form substituted or unsubstituted phenylglyoxal. generated in the second stage Immediately remove alcohol or alcohols by vaporization.
第２形態においては、置換または非置換アセトフェノンとニトロソニウムイオン 源を水中で強酸の存在下に反応させて、置換または非置換フェニルグリオキサー ルを直接に１段階で形成する。ニトロソニウムイオン源は亜硝酸塩（これが上記 の酸と反応して、ニトロソニウムイオンをその場で生成する）、または反応器に 外部供給源から導入される上記の化合物ＮＯ”Ｘ−である。In the second form, substituted or unsubstituted acetophenone and nitrosonium ion Substituted or unsubstituted phenylglyoxer is obtained by reacting the source in water in the presence of a strong acid. directly in one step. The nitrosonium ion source is nitrite (this is the (to form nitrosonium ions in situ) or in a reactor. The above compound NO''X- is introduced from an external source.
１１’ ）の置換または非置換アセトフェノンから製造される。式１およびＩＩ において、Ｒ１は１−１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基 、１−１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、 ハロゲン、または水素である。さらに式ＩおよびＩＩにおいて、Ａ「は置換され ていないフェニルもしくはナフチル基、オルト、パラもしくはメタ位のうち１ま たは２以上において置換された置換フェニル基、または置換可能な位置のうち１ または２以上において置換された置換ナフチル基を表し、その際フェニルまたは ナフチル基に対する置換基はヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、 置 換または非置換、分枝または非分枝アルキル基Ｒ（１−１０個の炭素原子を 含む）、置換または非置換フェニル基Ｒ４、および置換または非置換ベンジル基 Ｒ６よりなる群から独立して選ばれる。置換アルキル基Ｒは１または２以上の位 置において、ハロゲン、ヒドロキシル基、スルホン酸基および硫酸基よりなる群 から独立して選ばれる基で置換されている。置換フェニル基Ｒ４、および置換ベ ンジル基Ｒ，は、１または２以上の位置において、ヒドロキシル基、スルホン酸 基、スルフィン酸基、１−１０個の炭素原子を有するアルキル基、および１−８ 個の炭素原子を有するアルコキシ基よりなる群から選ばれる基で独立して置換さ れている。11') from substituted or unsubstituted acetophenones. Formulas 1 and II , R1 is a straight-chain or branched alkyl group having 1-10 carbon atoms. , cycloalkyl group having 1-10 carbon atoms, phenyl group, naphthyl group, Halogen or hydrogen. Furthermore, in formulas I and II, A" is substituted a phenyl or naphthyl group, one of the ortho, para or meta positions or a substituted phenyl group substituted at two or more positions, or at one of the substitutable positions. or represents a substituted naphthyl group substituted at two or more positions, in which case phenyl or Substituents for naphthyl group include hydroxyl group, alkoxy group, acyloxy group, Substituted or unsubstituted, branched or unbranched alkyl group R (having 1-10 carbon atoms) ), substituted or unsubstituted phenyl group R4, and substituted or unsubstituted benzyl group independently selected from the group consisting of R6. Substituted alkyl group R is in 1 or 2 or more positions a group consisting of halogen, hydroxyl group, sulfonic acid group and sulfuric acid group in substituted with groups independently selected from Substituted phenyl group R4, and substituted base R, represents a hydroxyl group, a sulfonic acid group, at one or more positions. groups, sulfinic acid groups, alkyl groups having 1-10 carbon atoms, and 1-8 independently substituted with groups selected from the group consisting of alkoxy groups having It is.
本発明により製造される置換フェニルグリオキサールの例は、４−ヒドロキシ− アセトフェノンから製造される４−ヒドロキシフェニルグリオキサール（以下、 ’ＨＰＧＯ’と呼ぶ）である。Examples of substituted phenylglyoxals produced according to the invention include 4-hydroxy- 4-Hydroxyphenylglyoxal (hereinafter referred to as (referred to as 'HPGO').
Ｒ１が水素である場合、式Ｉの化合物の表示は一般には上記の式で受け入れられ るが、それのより厳密な構造式は、置換または非置換フェニルグリオキサール品 本発明の１形態においては、第１段階で置換アセトフェノンと式Ｒ２−０Ｈ（以 下、１式１１１’ ）の第一または第二アルコールを、水素イオン（Ｈつ源およ びニトロソニウムイオン（Ｎｏつ源の存在下で反応させて、対応する置換フェニ ルグリオキサールアセタールを形成することにより、アセトフェノンを酸化する 。次いでこのフェニルグリオキサールアセタールを第２段階で酸触媒の存在下に 加水分解して、式Ｉの置換フェニルグリオキサールを形成する。本発明の他〕形 態１ニオいては、式ＩＩの対応する置換アセトフェノンとニトロソニウムイオン （ＮＯａ源を水溶液中で強い鉱酸の存在下に反応させることにより、式Ｉの置換 フェニルグリオキサールを１段階法で製造する。When R1 is hydrogen, the designation of compounds of formula I is generally accepted in the above formula. However, its more precise structural formula is a substituted or unsubstituted phenylglyoxal product. In one form of the invention, in the first step a substituted acetophenone and a compound of formula R2-0H (hereinafter Below, the primary or secondary alcohol of Formula 1 111') is treated with hydrogen ions (H source and and nitrosonium ion (no source) to form the corresponding substituted phenyl Oxidizes acetophenone by forming luglyoxal acetal . This phenylglyoxal acetal is then subjected to a second step in the presence of an acid catalyst. Hydrolysis forms the substituted phenylglyoxal of Formula I. Other forms of the present invention In Form 1, the corresponding substituted acetophenone of formula II and the nitrosonium ion (Substitution of formula I by reacting a NOa source in aqueous solution in the presence of a strong mineral acid) Phenylglyoxal is prepared in a one-step process.
式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は一般に１−１０個の炭素原子を含む第一または第二ア ルキル基である。特に指示しない限りＡｒ、Ｒ，およびＲ２についての以上の定 義は以下においても適用されると解すべきである。In formula III, R2 is generally a first or second atom containing 1-10 carbon atoms. It is a rukyl group. Unless otherwise specified, the above definitions for Ar, R, and R2 It should be understood that the definition also applies to:
本発明を以下の具体例においてより詳細に記述する。The invention will be described in more detail in the following specific examples.
（ａ）置換または非置換フェニルグリオキサールの製造のための２段階法第１形 態においては、式ＩＩの置換または非置換アセトフェノンを２段階法で式Ｉの置 換フェニルグリオキサールに変換する。この２段階法は同一反応器内で順次実施 される。(a) Two-step process form 1 for the production of substituted or unsubstituted phenylglyoxal In embodiments, a substituted or unsubstituted acetophenone of formula II can be substituted with a substituted or unsubstituted acetophenone of formula I in a two-step process. Convert to phenylglyoxal. This two-step process is carried out sequentially in the same reactor. be done.
第１段階においては、置換または非置換アセトフェノンと式Ｒ１−ＯＨの第一ま たは第二アルキルアルコールを水素イオン（Ｈつ源およびニトロソニウムイオン （ＮＯａ源の存在下で反応させて対応する置換フェニルグリオキサールアセター ルを形成することにより、置換または非置換アセトフェノンを酸化する。In the first step, a substituted or unsubstituted acetophenone and a first compound of formula R1-OH are added. or secondary alkyl alcohol to hydrogen ions (H sources and nitrosonium ions). (The corresponding substituted phenylglyoxal aceters can be obtained by reacting in the presence of a NOa source.) oxidizes substituted or unsubstituted acetophenones by forming a molecule.
第一または第ニアルコールＲ，−ＯＨは一般にメチルアルコール、イソプロピル アルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｎ−ブチルアルコールまたはイソアミ ルアルコールである。それは反応に要求される化学量論的量より大過剰に存在す ることが好ましい。置換アセトフェノンが４−ヒドロキシアセトフェノンである 場合、アルコールＲ１−ＯＨの使用量は４−ヒドロキシ−アセトフェノンの重量 の約２＝約１０倍、より好ましくは４−ヒドロキシ−アセトフェノンの重量の約 ２−約５倍である。The primary or secondary alcohol R, -OH is generally methyl alcohol, isopropyl Alcohol, 5ec-butyl alcohol, n-butyl alcohol or isoamide alcohol. It is present in large excess over the stoichiometric amount required for the reaction. It is preferable that The substituted acetophenone is 4-hydroxyacetophenone In this case, the amount of alcohol R1-OH used is the weight of 4-hydroxy-acetophenone. about 2 = about 10 times the weight of the 4-hydroxy-acetophenone, more preferably about 2 times the weight of the 4-hydroxy-acetophenone. 2-about 5 times more.
水素イオン（Ｈつ源は強い鉱酸、好ましくは塩化水素または硫酸である。理論的 には酸は少なくとも触媒量で、置換または非置換アセトフェノンのモル当たり約 ０．０１−約０．９モルの範囲で存在すべきである；ただしそれは置換または非 置換アセトフェノン、たとえば４−ヒドロキシアセトフェノンの量の約１−約６ モル当量、より好ましくは約１＝約３モル当量、極めて好ましくは約１−約２モ ル当量の量で存在すべきである。Hydrogen ions (H source is a strong mineral acid, preferably hydrogen chloride or sulfuric acid. Theoretical The acid is present in at least a catalytic amount per mole of substituted or unsubstituted acetophenone. It should be present in the range of 0.01 to about 0.9 mole; provided that it is substituted or unsubstituted. from about 1 to about 6 of the amount of substituted acetophenone, such as 4-hydroxyacetophenone molar equivalents, more preferably about 1=about 3 molar equivalents, most preferably about 1 to about 2 molar equivalents. should be present in an amount equivalent to 1.
ニトロソニウムイオン（Ｎｏつ源は、酸層、たとえば硫酸または好ましくは塩化 水素と併用された式Ｒ３−０−Ｎ＝Ｏ（以下、′式ＩＶ″）の亜硝酸アルキルで あってもよい。Ｒ３は一般に１−１０個の炭素原子を含むアルキル基である。Nitrosonium ions (no source is an acid layer, e.g. sulfuric acid or preferably chloride) With an alkyl nitrite of the formula R3-0-N=O (hereinafter 'Formula IV') used in combination with hydrogen There may be. R3 is generally an alkyl group containing 1-10 carbon atoms.
特に指示しない限りＲ３のこの定義は以下においても適用される。これらの亜硝 酸アルキルの例は亜硝酸メチル、亜硝酸エチルまたは亜硝酸イソプロピルである 。Unless otherwise indicated, this definition of R3 also applies below. These nitrous Examples of alkyl acids are methyl nitrite, ethyl nitrite or isopropyl nitrite .
亜硝酸アルキルＲ３−０−Ｎ＝Ｏは上記の酸と反応して、反応に利用しつるニト ロソニウムイオン（Ｎｏつを生成する化合物、および式Ｒ５−ＯＨ（以下、′式 ｖ′）のアルコールを形成する。亜硝酸アルキルは、好ましくは置換または非置 換アセトフェノンの量の約１−約５モル当量、より好ましくは約１−約３モル当 量の量で存在する。Alkyl nitrite R3-0-N=O reacts with the above acid to produce nitrates that can be used in the reaction. Compounds that generate rosonium ion (No) and formula R5-OH (hereinafter, 'formula v′) alcohol is formed. Alkyl nitrite is preferably substituted or unsubstituted. about 1 to about 5 molar equivalents, more preferably about 1 to about 3 molar equivalents of the amount of converted acetophenone. Exists in quantities of quantities.
ニトロソニウムイオン（ＮｏＤ源が式ＩＶの亜硝酸アルキル（式中のＲ１は第一 級または第二級の基である）である場合、次式の置換または非置換フェニルグリ オキサールアセタールが生成する： 次いでこれらの化合物を後記のように、第２段階で式■の置換フェニルグリオキ サール、ならびに式ＩＩＩおよびＶのアルコール類に変換する。Ｒ３が第三級の 基である場合、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの置換または非置換フェニルグリオキサ ールアセタールは生成しない。The nitrosonium ion (NoD source is an alkyl nitrite of formula IV (wherein R1 is the primary or secondary), substituted or unsubstituted phenyl glycol of the formula Oxal acetal is produced: These compounds are then converted into substituted phenylglyoxygens of the formula (2) in a second step as described below. Searl, and alcohols of formulas III and V. R3 is tertiary substituted or unsubstituted phenylglyoxa of formulas VII and VIII, No acetal is produced.
酸化反応は液相で実施される。現時点では、式Ｖｌ、ＶＩＥおよびＶＩＩＩの置 換または非置換フェニルグリオキサールアセクールの製造に用いられる反応混合 物の成分はいかなる順序で混合してもよいと思われる。反応混合物は無水である ことが好ましい。反応は発熱性であり、反応を駆動させるための加熱は不必要で ある。反応物を適宜な作業温度に冷却してもよい。反応は好ましくは約−２０℃ から約５０℃、またはより好ましくは約−１０℃から約４０℃、または極めて好 ましくは約Ｏ℃の温度で実施される。反応温度に応じて、置換または非置換アセ トフェノンから対応する置換または非置換フェニルグリオキサールアセタールへ の変換は約１−約４時間で完了する。The oxidation reaction is carried out in the liquid phase. At present, the placement of formulas Vl, VIE and VIII Reaction mixture used in the production of substituted or unsubstituted phenylglyoxal acecool It is believed that the components of the product may be mixed in any order. reaction mixture is anhydrous It is preferable. The reaction is exothermic and no heating is required to drive the reaction. be. The reactants may be cooled to a suitable working temperature. The reaction is preferably carried out at about -20°C from about 50°C, or more preferably from about -10°C to about 40°C, or very preferably from about -10°C to about 40°C. Preferably, it is carried out at a temperature of about 0°C. Depending on the reaction temperature, substituted or unsubstituted acetate Tophenones to the corresponding substituted or unsubstituted phenylglyoxal acetals Conversion is complete in about 1 to about 4 hours.
ニトロソニウムイオン（Ｎｏつ源は亜硝酸塩、好ましくは亜硝酸アルカリ金属塩 、より好ましくは亜硝酸ナトリウムであってもよい。この塩は強い鉱酸、好まし くは塩酸または硫酸と併用すると、反応に利用しうるニトロソニウムイオン（Ｎ ｏつを生成する化合物をその場で形成する。その場で亜硝酸塩および酸から化合 物ＮＯ”Ｘ−を形成するのは、それにより反応混合物中に水が生成するので好ま しくはない。Nitrosonium ions (the source is nitrite, preferably an alkali metal salt of nitrite) , more preferably sodium nitrite. This salt is a strong mineral acid, preferably When used in combination with hydrochloric acid or sulfuric acid, nitrosonium ions (N A compound is formed in situ that produces two. Combined in situ from nitrite and acid The formation of the compound NO”X− is preferred because it results in the formation of water in the reaction mixture. It's not right.
ニトロソニウムイオン（Ｎｏつ源は、反応外部供給源から得られる反応体ＮＯ” Ｘ−（式中のＸはハロゲン、アセテート、スルフェート、またはホスフェートで ある）であってもよい。Ｘは好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素である。The nitrosonium ion (NO source is the reactant NO obtained from a source external to the reaction) X- (wherein X is halogen, acetate, sulfate, or phosphate ). X is preferably halogen, more preferably chlorine.
ニトロソニウムイオン源が亜硝酸塩または外部供給源から得られる反応体Ｎ０１ Ｘ−である場合、生成する置換または非置換フェニルグリオキサールアセタール は式Ｖｌのものである。Reactant N01 where the source of nitrosonium ions is obtained from nitrite or an external source When X-, substituted or unsubstituted phenylglyoxal acetal produced is of formula Vl.
置換または非置換アセトフェノンを酸化して、対応する非置換フェニルグリオキ サールアセタールまたはアセタール類を形成したのち、第１形態の第２段階は、 こうして形成された非置換フェニルグリオキサールアセタールまたはアセタール 類を同一反応器内で加水分解することにより実施される。加水分解は反応素材に 水を添加することにより実施される。加水分解段階は触媒量の強い鉱酸の存在を 必要とする。本発明においては、この酸は第１段階、すなわち酸化段階で必要で あるため、既に反応素材中に存在する。加水分解反応の生成物は式Ｉの置換フェ ニルグリオキサール、およびアルコールまたはアルコール類である。 ニトロソ ニウムイオン（Ｎｏつ源が式ＩＶの亜硝酸アルキルである場合、アルコール生成 物は式ＩＩＩおよびＶのアルコール類である。ニトロソニウムイオン（Ｎｏつ源 が亜硝酸塩、または外部供給源から得られる反応体ＮＯ”Ｘ−である場合、生成 アルコールは式ＩＩＩのアルコールである。加水分解反応を実質的に完全な転化 率になるまで行わせるためには、アルコール生成物をそれらの生成に伴って気化 させることによって連続的に除去する。従って加水分解反応は生成物アルコール またはアルコール類が気化するのに十分なほど高い温度で実施される。一般に加 水分解反応は約２５−約１００℃、好ましくは約５０−約１００℃の温度で実施 され、水は熱湯または蒸気として添加される。加水分解反応は約３０分ないし約 ６時間実施される。Oxidation of substituted or unsubstituted acetophenones to form the corresponding unsubstituted phenylglyoxygen After forming the sal acetal or acetals, the second stage of the first form is Unsubstituted phenylglyoxal acetals or acetals thus formed and the like in the same reactor. Hydrolysis is a reactive material It is carried out by adding water. The hydrolysis step requires the presence of catalytic amounts of strong mineral acids. I need. In the present invention, this acid is required in the first step, i.e. the oxidation step. Therefore, it is already present in the reaction material. The product of the hydrolysis reaction is a substituted compound of formula I. Nilglyoxal and alcohol or alcohols. Nitroso alcohol formation when the source is an alkyl nitrite of formula IV The compounds are alcohols of formula III and V. Nitrosonium ion (No source) is nitrite, or the reactant NO”X− obtained from an external source, the formation The alcohol is an alcohol of formula III. Virtually complete conversion of hydrolysis reactions The alcohol products must be vaporized as they are produced. Continuously remove by Therefore, the hydrolysis reaction produces the product alcohol or at a temperature high enough to vaporize the alcohol. generally join The water splitting reaction is carried out at a temperature of about 25 to about 100°C, preferably about 50 to about 100°C. and water is added as boiling water or steam. The hydrolysis reaction takes about 30 minutes to about It will be held for 6 hours.
生成した置換または非置換フェニルグリオキサールは溶液から析出するので、周 知の方法で分離することができる。さらにフェニルグリオキサールを反応素材中 に残留させておき、同一反応器内で後続生成物を製造するために用いることもで きる。The generated substituted or unsubstituted phenylglyoxal precipitates from the solution, so it is It can be separated using knowledgeable methods. Furthermore, phenylglyoxal is added to the reaction material. It can also be left in the reactor and used to produce subsequent products in the same reactor. Wear.
４−ヒドロキシアセトフェノンを２段階法で４−ヒドロキシフェニルグリオキサ ールに変換し、その際ニトロソニウムイオン源が亜硝酸メチルであり、水素イオ ン源が塩化水素であり、かつアルコールＲ，−ＯＨがメチルアルコールである場 合、２段階のプロセスは下記のように表される：第２形態においては、式ＩＩの 置換または非置換アセトフェノンを１段階法で式■の置換または非置換フェニル グリオキサールに変換する。置換アセトフェノン、たとえば４−ヒドロキシアセ トフェノンとニトロソニウムイオン源を水中で、強い鉱酸の存在下に反応させる 。この形態において、先に定めたＡｒは、式ＩＩの化合物が反応体間の反応が進 行するのに十分なほどの反応体間の接触が得られるのに十分な程度に水に可溶性 であるものでなければならないことを理解すべきである。4-Hydroxyacetophenone was converted into 4-hydroxyphenylglyoxa in a two-step process. in which the nitrosonium ion source is methyl nitrite and the hydrogen ion source is methyl nitrite. When the carbon source is hydrogen chloride and the alcohol R,-OH is methyl alcohol, In the second form, the two-step process is expressed as follows: In the second form, Substituted or unsubstituted acetophenone can be converted into substituted or unsubstituted phenyl of formula ■ in one step process. Convert to glyoxal. Substituted acetophenones, such as 4-hydroxyacetophenones Reacting tofenone and a nitrosonium ion source in water in the presence of a strong mineral acid . In this form, the Ar defined above is such that the compound of formula II undergoes a reaction between the reactants. soluble in water to provide sufficient contact between the reactants to It should be understood that it must be .
ニトロソニウムイオン源は化合物ＮＯ’Ｘ−であり、式中のＸはハロゲン、スル ファイト、スルフェート、ホスファイトまたはホスフェートである。Ｘは好まし くはハロゲン、極めて好ましくは塩素である。反応体Ｎｏ″″Ｘ−は外部供給源 から得られるか、または好ましくはその場で亜硝酸塩、好ましくは亜硝酸アルカ リ金属塩、より好ましくは亜硝酸ナトリウムと、強酸、たとえば塩酸または硫酸 との反応により生成させることができる。The nitrosonium ion source is the compound NO'X-, where X is a halogen, sulfur phyto, sulfate, phosphite or phosphate. X is preferable or halogen, most preferably chlorine. Reactant No″″X- is an external source or preferably in situ nitrite, preferably nitrite alkali a metal salt, more preferably sodium nitrite, and a strong acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. It can be produced by reaction with
亜硝酸ナトリウムを塩酸と反応させてその場でニトロソニウムイオン（Ｎｏつ源 を生成させ、このニトロソニウムイオン源を式ＩＩの置換または非置換アセトフ ェノン、たとえば４−ヒドロキシアセトフェノンと反応させる場合、主な反応は 下記のとおりである： ＮａＮＯ２＋■Ｃ１−ＨＯＮＯ＋ ＮａＣ１（反応１）ＨＯＮＯ＋ＨＣＩ −Ｎ ０ＣＩ ＋ ｔｌ、Ｏ（反応２）反応３は、トモル当量の置換または非置換アセ トフェノンを変換するためには化学量論的に２モル当量のニトロソニウムイオン （Ｎｏわが必要であることを示す。従って置換または非置換アセトフェノンの最 大変換を行うために化学量論的に必要なニトロソニウムイオン（Ｎｏつを生成す るには、少な（とも２モルの亜硝酸ナトリウムが必要である。しかしこれより少 ない量を用いても、十分な変換は達成される。従って反応は、置換または非置換 アセトフェノンのモル当たり約１−約３モル、好ましくは約２．２モルの亜硝酸 ナトリウム、および置換または非置換アセトフェノンのモル当たり約１＝約１０ モル、好ましくは約６モルの塩酸を用いて実施される。反応は約３０−約９０℃ 、好ましくは約４０−約６５℃の温度で実施される。Reacting sodium nitrite with hydrochloric acid produces nitrosonium ions (no source) on the spot. and convert this nitrosonium ion source into substituted or unsubstituted acetophyl of formula II. When reacting with a phenone, for example 4-hydroxyacetophenone, the main reaction is The following are: NaNO2+■C1-HONO+ NaC1 (reaction 1) HONO+HCI-N 0CI + tl, O (reaction 2) Reaction 3 is a tomolar equivalent of substituted or unsubstituted acetate To convert tophenone, two stoichiometric equivalents of nitrosonium ion are required. (Indicates that No. is required. Therefore, the maximum of substituted or The nitrosonium ions stoichiometrically required to perform large conversions (no A small amount (2 moles of sodium nitrite is required to Sufficient conversion is achieved even if less than 100% is used. Therefore the reaction can be substituted or unsubstituted. from about 1 to about 3 moles, preferably about 2.2 moles of nitrous acid per mole of acetophenone. about 1 = about 10 per mole of sodium and substituted or unsubstituted acetophenone It is carried out using mol, preferably about 6 mol of hydrochloric acid. The reaction is about 30-90℃ , preferably at a temperature of about 40°C to about 65°C.
置換または非置換アセトフェノンの変換に際して、ある種の副反応が反応３と競 合する。たとえば４−ヒドロキシアセトフェノンを変換する場合、副反応により ４−ヒドロキシベンゾイル蟻酸および４−ヒドロキシ安息香酸が形成される。During the conversion of substituted or unsubstituted acetophenones, certain side reactions compete with reaction 3. match. For example, when converting 4-hydroxyacetophenone, due to side reactions, 4-hydroxybenzoyl formate and 4-hydroxybenzoic acid are formed.
副反応およびＮ０ＣＩの損失を最小限に抑えるために、水溶液状の亜硝酸ナトリ ウムを置換または非置換アセトフェノンの水溶液および塩酸に、約１５−約１０ 時間にわたって、より好ましくは約１−約４時間にわたって徐々に添加すること が好ましい。Sodium nitrite in aqueous solution to minimize side reactions and loss of NOCI. in an aqueous solution of substituted or unsubstituted acetophenone and hydrochloric acid, about 15-10 Add gradually over an hour, more preferably about 1 to about 4 hours. is preferred.
発明の範囲を限定するものではないが、反応３は数種の中間体を経て行われ、最 終的に置換または非置換フェニルグリオキサールを形成すると仮定される。たと えば４−ヒドロキシアセトフェノンの変換の場合、亜硝酸ナトリウムと塩酸の反 応により生成した最初の１当量のＮ０ＣＩはエノール形の４−ヒドロキシアセト フェノンと反応してニトロソ化合物を生成し、次いでこれが互変異性化して４− ヒドロキシ−α−イソニトロソアセトフェノン（以下、’ＨＩＮＡＰ’）となる 。Without limiting the scope of the invention, Reaction 3 is carried out via several intermediates, the most It is assumed that a substituted or unsubstituted phenylglyoxal is ultimately formed. and For example, for the conversion of 4-hydroxyacetophenone, the reaction between sodium nitrite and hydrochloric acid The first equivalent of NOCI produced by the reaction is 4-hydroxyacetate in the enol form. Reacts with phenone to form a nitroso compound, which then tautomerizes to the 4- becomes hydroxy-α-isonitrosoacetophenone (hereinafter referred to as 'HINAP') .
次いでＨＩＮＡＰが２モル目のＮ０ＣＩと反応して中間体を形成し、これが水分 子により攻撃され、プロトン伝達により他の中間体を形成する。後者がＮｏｔお よびＨ，Ｏを失ってヒドロキシフェニルグリオキサールを形成する。HINAP then reacts with the second mole of N0CI to form an intermediate that converts water into attacked by the protons and form other intermediates by proton transfer. The latter is not and loses H and O to form hydroxyphenylglyoxal.
以下の例は本発明をさらに説明するものであって、本明細書において意図する本 発明の範囲を限定するためのものではない。The following examples further illustrate the invention and serve as a guideline for the purposes herein. It is not intended to limit the scope of the invention.
実施例１ アルコール溶液中における４−ヒドロキシフェニルグリオキサールの製造（２段 ！茎と 約０．８０８ｍｏｌの亜硝酸メチルを、２００ ｍ、 １のメタノールおよび８ ｇの塩酸（ＨＣＩ）中に５０ｇ （０，３６７２ｍｏｌ）の４−ヒドロキシアセ トフェノンを含有する溶液に添加した。反応期間中および亜硝酸メチル添加後の 短期間、反応器を撹拌した。酸化の終了後、反応器を約３０℃にまで放冷した。Example 1 Production of 4-hydroxyphenylglyoxal in alcoholic solution (2 steps) ! stem and Approximately 0.808 mol of methyl nitrite was added to 200 m, 1 part of methanol and 8 50 g (0,3672 mol) of 4-hydroxyacetic acid in 1 g of hydrochloric acid (HCI) was added to the solution containing tophenone. During the reaction period and after addition of methyl nitrite The reactor was stirred for a short period of time. After the oxidation was completed, the reactor was allowed to cool to about 30°C.
４００ｍ１の蒸留水をフラスコに添加し、ディーンスタークトラップ内へ蒸留し た。Add 400ml of distilled water to the flask and distill into the Dean-Stark trap. Ta.
４００ｍ１を留去したのち、さらに４００ｍ１の水を反応器に添加した。溶液を ６０°に加熱し、４８．０３ｇの濃ＨＣＩを添加した。約６０分後に反応器を冷 却して、収率６５％の４−ヒドロキシフェニルグリオキサールを水溶液状で得た 。After distilling off 400 ml, a further 400 ml of water was added to the reactor. solution Heat to 60° and add 48.03 g of concentrated HCI. Cool the reactor after about 60 minutes. 4-hydroxyphenylglyoxal was obtained in the form of an aqueous solution with a yield of 65%. .
実施例２ 水溶液中における４−ヒドロキシフェニルグリオキサールの製造（１段階法）水 １３０ｍ１中の４５゜５ｇ （０，６６ｍｏ＋）のＮａＮｏｎの溶液を４時間に わたって、２００ｍ１の６Ｎ ＨＣＩ中の４０．８ｇ （０，３ｍｏｌ）の４− ヒドロキシアセトフェノンからなる温（６０℃）溶液に添加した。添加する期間 中、溶液を６０℃に保持した。ＮａＮＯ２溶液の添加速度を次表に示す：時間（ 分） ＮａＮｏｔ／ＨｔＯ 添加終了後に反応混合物を１０℃に冷却すると、ＨＰＧＯが溶液から沈殿した。Example 2 Preparation of 4-hydroxyphenylglyoxal in aqueous solution (one-step method) water A solution of 45°5 g (0,66 mo+) of NaNon in 130 ml for 4 hours. Over 40.8 g (0.3 mol) of 4- in 200 ml of 6N HCI Added to a warm (60° C.) solution consisting of hydroxyacetophenone. Addition period The solution was maintained at 60° C. during the reaction. The addition rate of NaNO2 solution is shown in the following table: Time ( minute) NaNot/HtO After the addition was complete, the reaction mixture was cooled to 10° C. and HPGO precipitated out of solution.
この固体を濾過し、乾燥させて、収率５０％のＨＰＧＯを得た。The solid was filtered and dried to give a 50% yield of HPGO.
本発明を特定の形態につき記載したが、当業者は本発明の精神から逸脱すること なくその変更をなしつる。以下の請求の範囲に示した範囲以外は、上記の形態の 詳細事項を限定と解すべきでない。Although the invention has been described in a particular form, it will be apparent to those skilled in the art that departing from the spirit of the invention Make the change without any problems. Except for the scope indicated in the following claims, Details should not be construed as limitations.
フロントページの続き （５１） Ｉｎｔ、 Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号Ｃ０７Ｃ４９／８４ Ｃ９０４９−４Ｈ（７２）発明者 タフェシュ、アーメドアメリカ合衆国テキサ ス州７８４１３．コーパス・クリスティ、ノース・フィールド・ドライブ ７６ ０６ ＩContinuation of front page (51) Int, C1,' Identification symbol Internal office reference number C07C49/84 C9049-4H (72) Inventor Tafesh, Ahmed Texas, USA Su state 78413. 76 North Field Drive, Corpus Christi 06 I
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