JPH07504198A - デヒドロエピアンドロステロンおよびその類縁体を用いる処置によって発癌を抑制する方法 - Google Patents
デヒドロエピアンドロステロンおよびその類縁体を用いる処置によって発癌を抑制する方法Info
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- JPH07504198A JPH07504198A JP5515052A JP51505293A JPH07504198A JP H07504198 A JPH07504198 A JP H07504198A JP 5515052 A JP5515052 A JP 5515052A JP 51505293 A JP51505293 A JP 51505293A JP H07504198 A JPH07504198 A JP H07504198A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
デヒドロエピアンドロステロンおよびその類縁体を用いる処置によって発癌を抑
制する方法0 の 1
本発明はデヒドロエピアンドロステロン(D HE A )またはその類縁体を
、心機能不全を抑えるのに十分量のユビキノンとともに投与して癌を攻撃する方
法に関するものである。
−〇 の d
D HE Aは天然に存在するステロイドであって、副腎皮質から分泌され、ケ
モブロテクティブな性質をもっている。病理学的な研究によれば、身体の中に内
在する天然型ステロイド、デヒドロエピアンドロステロン(D HEΔ)が少量
であることが閉経期前の女性における乳癌や、男女の膀胱癌など、ある種の癌の
発病リスクを増加させることがわかっている。この点に関しては、R,D、 B
ulbrook etal、、 1.ancet、 2.395−398 (1
971)の記載、 B、 Zumoff、 et al、、 Cancer R
es、 41.3360−3363 (1981)、 G、B、 Gordon
、 Cancer Res、 51、1366−1369 (1991)の記載
、 K、J、 He1zlsouer、 Cancer Res、 52゜1−
5 (1992)の記載を参照のこと。DHEAやその類縁体が発癌を抑える能
力はそれらが非拮抗的に酵素グルコース−6−フォスフェートデヒドロゲナーゼ
(G6PDI()を阻害するためであろうと考えられている。
G 6 P D Hはヘキソースモノフォスフニー1・経路の律速酵素であって
、細胞内のりブロース−5−フォスフェートとNAD P Hの主要な原料にな
っている。この点に関しては、P、a、 Marks et al、、 Pro
c、 Nat、 Acad、 Sci、 USA 46.447−452 (1
960)ノ記fit4照サレタい。リブロース−5−フォスフェートはRNAや
DNAの合成に使われるリボ核酸とデオキシリボ核酸の合成に必要である。NA
DPHは核酸の生合成やヒドロキシメチルグルタリル コエンザイムA還元酵素
(HMG CoA還元酵素)の合成に必要なコファクターである。この点に関し
ては、S、 5chulz et al、、 Inhibition of P
rotein l5oprenyration and p21ras Mem
brane As5ociation by DHEAin Human Co
1onic Adenocarcinoma Ce1ls in Vitro
(インビトロでヒト結腸のアデノカルシノーマ細胞におけるタンパク質のイソプ
レニル化とp 21 rasメンプランアソシエーションがDHEAによって阻
害される) 、 Cancer Res、 (Dec、 15.1991)の記
載を参照されたい。
HMGCoA還元酵素はたいへん態度りな酵素で、−分子のメバロネートを生成
するのに二分子のNADPHを要求する。したがって、HMGCoA還元酵素は
DHEAが引き起こすNADPHの欠損にきわめて敏感であり、D HE Aで
処理した細胞はすみやかに細胞内にプールされていたメバロネートを使いきって
しまう。メバロネートはDNA合成に必要で、DHEAは直接HMGCoA還元
酵素を阻害するロバスタチンと同じように、ヒトのセルサイクルの61相を阻害
する。この点に関しては、S、 5chulz et al、、 Mechan
isrn of Ce1l Growth Inhibition and C
e1l Cycle Arrest in Human Co1onic Ad
enocarcinoma Ce1ls by DHEA: Role of
l5oprenoid Biosynthesis (ヒト結腸のアデノカルシ
ノーマ細胞におけるD HE Aによる細胞成長阻害と細胞増殖抑制の機構:イ
ソブレノイド生合成の役割) 、 Cancer Res、 (submitt
ed)を参照されたい。G6PDHはタンパク質のイソプレニル化やドリコール
(糖タンパクの前駆体)の合成のような細胞内生化学反応に使われるメバロン酸
を生成するので、D HE Aはメバロン酸を枯渇させ、それによってタンパク
質のインプレニル化や糖タンパク合成を阻害することによって発癌を抑制する。
メバロネートはコレステロールの主要な前駆体であり、タンパク質に翻訳した後
になされる修飾に関与する非ステロール型のさまざまな化合物の合成前駆体であ
る(ファルネシルパイロフォスフェートやゲラニルパイロフォスフェートなど)
。メバロネートから生成するドリコールは細胞間のコミュニケーションや細胞構
造に重要な糖タンパクの合成に必要である。またメバロネートから生成するユビ
キノンは細胞内の呼吸に重要な働きをすることがよくわかっている抗酸化剤であ
る。P、 Mitchell、 Annals of the N、Y、 Ac
ad、 Sci。
心臓が正常に機能しつづけるためには適当なユビキノンが不可欠で、慢性的な心
不全患者にユビキノンを投与するとよい効果があることが最近わかった。この点
に関しては、S、 Greenberg et al、、 JClin、 Ph
armacol、 30.596−608 (1990)の記載、及びS、A、
Mortensen et al、、 Int、 J、 Ti5s、 Rea
c、 チテ吋、 155−162 (1990)の記載を参照されたい。さらに
、ユビキノンは直接HMGCoA還元酵素を阻害するロバスタチンを投与したヒ
トおよび動物では失われることがわかッテきた。コノ点に関しては、K、 Fo
lkers et al、、 Pr。
Nat、 Acad、 Sci、 USA 87.8931−8934 (19
90)の記載、及びR,A、 Willis et al、、 Proc、 N
at、 Acad、 Sci、 USA 87.8928−8930 (199
0)の記載を参照のこと。ロバスタチンによって引き起こされるユビキノンのこ
のような枯渇は慢性的な心不全をまねくこと(ないしは軽微な心不全を致死的な
ものにすること)がわがっている。この点に関しては文献に、 Folkers
et al、、 Pro、 Nat、 set、 USA 87.8931−
8934 (1990)を参照のこと。
D HE Aはロバスタチンとは異なり、G6PDHを阻害してNAD P H
を欠損させることによって間接的にHM G Co A還元酵素を阻害する。し
かしD HE AにょるHMGCoA還元酵素の間接的な阻害は、細胞内のメバ
ロネートを枯渇させるには十分である。この点に関しては、S、 5chulz
et al、、 Inhibition of Protein l5opr
enyration and p21ras Membrane As5oci
ation by DHEA in Human C。
1onic Adenocarcinoma Ce1ls in Vitro
(インビトロでヒト結腸のアデノカルシノーマ細胞におけるタンパク質のイソプ
レニル化とp21 rasメンプランアソシエーションがDHEAによって阻害
される)、 Cancer Res、 (Dec、 15. (1991)の記
載を参照。だがらこそこれはユビキノンの欠損につながり、長期間使用すれば結
果的に慢性心不全を起こすのである。
したがって、以前はDHEAは安全な薬剤と考えられていたが、現在ではD H
E Aやその類縁体を長期間投与すればやつがいな副作用として慢性心不全が起
きることが十分予想できる。しがもDHEAの類縁体の中にはDHEA自身より
も強力な06PDHの阻害剤であると報告されているものもあって、副作用もD
HEAをうゎまわる。
Hの I・
本発明の第一番目の要旨は癌を攻撃する方法に関するものである。
この方法では、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)ないしはその類縁体
を被験対象に癌と闘うのに十分な■投与し、併せて、DHEAないしはその類縁
体によって引き起こされる心不全の発症を抑えるのに十分量のユビキノンを投与
する。発明の実施例ではデヒドロエピアンドロステロンないしはその類縁体を次
の構造式Iで表す。
ここで、Rは、水素原子またはハロゲン原子、R1は、水素原子またはS 02
0 M基ただし、Mは水素、ナトリウム、
スルファチド基、
フオスファチド基
であり、ここでR2、[(3は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐し
た炭素数1から14までのアルキルラジカル、またはグルクロン酸基
破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が5位にαまたはβ配座で結合
している力\ または両異性体の混合物である。
ユビキノンは次の構造式IIで表される。
ここで、nは1から10である。
好ましくはRはハロゲン、R+は水素で、二重結合があった方がよく、nは6か
ら10までの整数である。さらに好ましいのはデヒドロエピアンドロステロンお
よびその類縁体が16−α−フルオロエピアンドロステロンで、nが10のもの
である。
本発明の二番目の要旨は、癌を攻撃しうる十分量のDHEAおよびその類縁体と
心不全を抑えるのに十分量のユビキノン、および薬学上許容できる担体とから成
る薬学製剤に関するものである。
本発明の三番目の要旨は、DHEAないしはその類縁体を用いる抗癌治療を受け
ている患者に起こる心不全を抑えるための薬物を調製するのにユビキノンを使用
することに関するものである。
の jp な ! a
発明の一部を成す図には次のようなものがある。
図1はDHEAによるH T −29S F細胞の阻害の様子を示したものであ
る。
図2はHT−29SF細胞の細胞周期(セルサイクル)の分布に対するD HE
Aの効果を示したものである。
図3八と図3BはDHEAによるHT−29SF細胞の増殖阻害のりバーサルを
示したものである。
図4Aと図4BはD HE AによるHT−29SF細胞の細胞周期のG1期に
対する阻止効果のりバーサルを示したものである。
−〇の夛−な1■
本発明では被験対象に対して抗癌作用を示すに十分な量のDHEAないしはその
類縁体を、心不全を抑えるのに十分な量のユビキノンとともに投与する。DHE
A (デヒドロエピアンドロステロン)は既知である(Merck Index
Monograph No、7710参照)。たくさんのDHEA類縁体も知
られている。たとえば、U、S、Patent No、4.956゜355、
UK Patent No、2,240,472. Epo Patent A
pplication No、429,187、 PCT Patent Ap
plication No、91104030に記載されたものなどがあり、こ
の引用によってその内容をここに含める。本発明に言うところのDHEAとその
類縁体の実例は次の構造式■で示される化合物である。
ここで、Rは、水素原子またはハロゲン原子(例えば臭素、フッ素、塩素)、
R1は、水素原子またはS O20M基ただし、Mは水素、ナトリウム、
であり、ここでR2、R2は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した
炭素数1から14までのアルキルラジカル またはグルクロン酸基
である。
破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が5位にαまたはβ配座で結合
している力\ または両異性体の混合物である。
上記構造式Iで具体的に示される化合物には次のようなものがある。RとR1が
それぞれ水素で、二重結合を持ったDHEA、16−α−臭化エビアンド口ステ
ロンで、RがBr5R’がH,かつ二重結合があるもの。16−α−フルオロエ
ビアンドロステロンで、RがF、R1がHl かつ二重結合があるもの。エチオ
コラノロンでRとR1が水素で、二重結合のないもの。デヒドロエピアンドロス
テロン硫酸で、RがH,R1がS O20M、 MがNa、かつ二重結合のない
もの。デヒドロエピアンドロステロン硫酸で、RがH,R1が5020M、Mが
上で定義したスルファチド基で、かつ二重結合のないもの。好ましくはDHEA
とその類縁体はハロゲン化されたDHEA類縁体で、構造式Iに従って、RはB
rかFかC1で、R1はHで、二重結合を持つものである。もつとも好ましいの
はRがFlRlがHで、二重結合をもつものである。
構造式Iの化合物は当業者にはよく知られた既知の方法かその変法に従って合成
できる。U、S、 Patent No、 4,956,355. UK Pa
tent No、 2,240,472. EPOPatent No、 42
9.187. PCT Patent ApplicationNo、 911
04030の記載を参照のこと。またM、 AbouGharbia et a
l、。
J> Pharm、 Sci、 70.11.54−1157 (1981)の
記載も参照のこと。この引用によってその内容をここに含める。
ユビキノンは2.3−デメトキシ−5−メチルベンゾキノンを母核とし、1から
12個のモノ不飽和トランス型イソプレンユニツトから成るいろいろなテルペン
酸の側鎖をもつ。このような化合物は当業者の間ではコエンザイムQ。とじて知
らり、nは1がら12である。これらの化合物はユビキノン(X)としても知ら
ゎ、Xは側鎖を構成する炭素原子の総数で、5の倍数である。本発明で言うとこ
ろのユビキノンは次の構造式IIで表される化合物である。
ここでnは1から10である。
好ましくは、本発明の方法では、構造式IIに従えばn=6がら10(すなわち
、コエンザイムQ、−,,)のユビキノンで、もっとも好ましいのはn=10
(すなわち、コエンザイムQ+9)のユビキノンである。
この明細書中で用いている「同時投与」という用語は、DHEAないしはその類
縁体とユビキノンを(a)時間的に同時に(場合によってはこれら二種類の化合
物をひとつの担体中に製剤化することによって)、または(b)同じ治療スケジ
ュールの過程における別々の時間に、投与することを意味している。後者のよう
な場合、二つの化合物は十分に接近した時間間隔で投与さベユビキノンがDHE
Aないしはその類縁体の投与による心機能の悪化を防ぐように働く。
本発明の方法で治療する被験対象にはヒトと動物(たとえGf、犬、)成牛、馬
)を想定しているが、好ましいのは哺乳動物である。
活性な化合物(つまり、ユビキノンとD HE Aないしはその類縁体)は被験
対象に経口、または経皮的方法を含む局所的投与方法、ないしは非経口的に(た
とえば、腹腔内投与、静脈注射、皮下注射、筋肉注射などによって)投与する。
投与量は当業者に既知の投与量でよい。この点に関しては、たとえばU、S、
Patent No、 4,956,355゜UK Patent No、 2
.240,472. EPOPatent Application No、
429,187、 PCT Patent Application No、
91104030の記載を参照されたい。これらの内容はこの引用をもってここ
に含める。またS、A、 Mortensenet al、、 Int、 J、
Ti5s、 Reac狂■氾、155−162 (1990)の記載、S、
Greenberg et al、、 J、 Cl1n、 Pham、 30.
596−608 (1990)の記載、K、 Folkers、 et、 al
、、 Pro、 Nat、 Sci、 87.8931−8934 (1990
)の記載もこの引用によってその内容をここに含める。
この際、D I(E Aまたはその類縁体の投与期間が、内在するユビキノンを
枯渇させるはと長期にわたっても差しつかえはないことは注目に値する。かりに
D l−(E Aまたはその類縁体の投与期間が内在するユビキノンを枯渇させ
るはと長期にわたった場合は、外からユビキノンを投与してユビキノンのレベル
をもとにもどすことができる。もしまたD HE Aまたはその類縁体の投与期
間が内在するユビキノンを枯渇させるほど長期にわたった場合でも、外から与え
たユビキノンは将来起きるかもしれないその枯渇を相殺する。
一般に、ユビキノンは心不全を抑えるのに十分な量を投与するが、投与量は被験
対象の状態や投与方法によって変える。ユビキノンの投与量は、好ましくは1日
に計約1から1200mg/kg体重であるか、もっとも好ましいのは約50か
ら150mg/kg体重である。ユビキノンは1日に一回から数回投与してよい
。
DHEAまたはその類縁体は一般に抗癌作用を表すのに十分な量を投与するが、
投与量は同様に被験対象の状態や投与方法によって変える。D HE Aまたは
その類縁体の投与量は好ましくは1日に計約1から3600 m g / k
g体重であるが、より好ましいのは約5から1800mg/kg体重であり、も
っとも好ましいのは約20から100mg/kg体重である。DHEAまたはそ
の類縁体は1日に一回から数回投与してよい。
構造式Iの化合物はそのまま投与してもよいが、薬学的に許容できる塩の形で投
与してもよい。薬物として使用するときは構造式■の化合物の塩は薬理学的にも
製薬学的にも許容できるものでなければならないが、製薬学的には許容されない
塩もソルトフリーの活性な化合物や製薬学的に許容される塩を調製するために用
いることができるので、本発明の請求の範囲から除外しないことにする。薬理学
的にも製薬学的にも許容される塩としては以下の酸から調製されるものがありう
るが、これのみに限定されるわけではない。すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸、燐酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、p−トルエンスルホン酸
、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレ
ン−2−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などである。また、製薬学的に許容さ
れる塩はカルボン酸基のナトリウムやカリウム、カルシウムなどのアルカリ金属
ないしはアルカリ土類の塩としても調製できる。このように本発明は、医学およ
び獣医学用に使用できる薬剤の製剤法をも提供するものであって、ユビキノンな
らびに、ひとつまたはそれ以上の製薬学的に許容できる担体と場合によってはそ
の他の治療効果のある成分とから成る。担体は薬学的に許容されたものでなくて
はならないが、これは他の成分と共存しうるちので、投与されたものに悪い作用
をおよぼさないという意味である。
本発明にかかる薬学製剤はD HE Aまたはその類縁体を含むものであるが、
好ましいのは上記のようなものである。そのような薬学製剤はDHEAまたはそ
の類縁体をユビキノンと一緒に上記のような方法で投与するのに有用である。
薬学製剤には経口から、肛門から、局所的に、経皮的に、鼻から、非経口的に皮
下注射や静脈注射によって、投与するのに適したものがある。経口的ないしは非
経口的に皮下注射や静脈注射によって投与できる薬学製剤が好ましい。
薬学製剤はユニットドース形式で調製するのが簡便であり、薬学に通じた当業者
にはその方法はよく知られている。どんな方法を用いるにしても、活性な化合物
をひとつまたはそれ以上の付属的な成分を含む担体に混ぜるステップが必要であ
る。一般に、薬学製剤は活性な化合物を液状や細かく砕いた固体の担イ札 また
はその両者に均質かつ緊密に混ぜ、もし必要ならば、生成物を希望の形状に成形
する。
本発明にかかる経口投与に適した薬学製剤は、あらかじめ決められた量の粉末ま
たは顆粒状にした有効成分を含むカプセルやカシェ−1錠II、菓子錠剤のよう
な単位で調製することができる。あるいは本発明にかかる経口投与に適した薬学
製剤は、シロップやエリキシルのような水溶性のアルコールまたは非水溶性の液
体に懸濁させたり、エマルジョンや水薬にしてもよい。
錠剤は加圧したり型にいれて作るが、必要に応じてひとつまたはそれ以」二の成
分を含む。加圧成形錠の場合は、それに適した機械の中で、粉末ないしは顆粒の
ような混合し易い形状にしたにした活性な化合物を結着剤や錠剤崩壊71f11
.潤滑斉に不活性な希釈剤り表面活性剤り分散剤などと混合して製剤する。鋳型
成形の場合は、粉末状にした活性な化合物を適当な担体と混ぜ、適当な機械の中
で型に人れて成形する。
シロップは活性な化合物を濃縮した糖、たとえばショ糖などの水溶液に加えて作
る。この際、ショ糖の水溶液には添加剤成分が入っていてもよい。そのような添
加剤成分には、芳香剤や適当な保存剤り糖の析出を抑えるための薬品、他の成分
の溶解性を増すための薬品、たとえばグリセロールやソルビトールのようなポリ
ヒドロキシアルコールなどがある。
非経口投与に適した薬学製剤には活性な化合物の滅菌水溶液が考えられるが、こ
れは投与を受ける対象の血液と等偏波でなくてはいけない。
点鼻薬は活性な化合物と保存?l 等偏波とから成る精製した水溶液である。そ
のような薬学製剤は好ましくは鼻粘膜に対応するpHおよび等偏性を備えている
のがよい。
肛門からの投与に適した薬学製剤はココアバターとか水添された脂肪、または水
添された脂肪酸などのような適当な担体から成る坐薬として利用できる。
点眼薬は点鼻薬と同様の方法によって作られるが、pHや等偏性は目のそれに合
わせるという点だけか異なる。
局所的投与のための薬学製剤は、ひとつまたはそれ以上の媒体、たとえば鉱物油
や石油、ポリヒドロキシアルコールないしは局所投与薬剤に使われるその他の基
剤に活性な化合物を溶解または懸濁してつくる。添加剤成分を加える必要がある
ことは前述した例と同様である。
これまでに述べた成分に加えて、本発明の薬学製剤はさらに次のような付属的な
成分(添加剤成分)をひとつまたはそれ以上含むことも有り得る。それらは希釈
剤り緩衡剤り芳香斉り結着剤、崩壊?J。
表面活性剤に固化斉(潤滑71i′lK 保存剤(抗酸化剤を含める)のような
ものである。
以下の実施例は本発明を具体的に説明するためのものであって、これによって特
許請求の範囲を減縮するものではない。
実 施 例 1
大−モデルの□
セルカルチ −
)−(T −29S F細胞はHT −29細胞(ATCC,Rockvill
e、Maryland )のサプラインであり、完べきに成分のわかったセーラ
ムフリー(serum−tree)のPC−1培地(Ventrex、 POr
tlandoME)で増殖するように適応させたものである。ストックカルチャ
ーはこの培地中、37℃で5%のCO2を含む加湿した雰囲気下に保存する。コ
ンフルエントになったカルチャーはトリプシン/ E D T A (Gibc
o、 Grand l5land、 NY)を使ってデイソシエート(diss
ociation) L、たのち、別のプレートにまき、24時間毎に栄養を与
えた。このような条件下、)iT−29SF細胞のダブリングタイムは対数増殖
期で24時間である。
スPニデし頂上ノ」ぜLコニ
細胞は105/60mmディツシュで二枚にプレートした。細胞周期の分布を解
析するために、カルチャーを0125.50、あるいは200μN1のD I(
E Aにさらした。D HE Aの細胞周期に対する効果のりバーサルを解析す
るためには、カルチャーをOまたは25μMのDHEAにさらし、培地にMVA
、CHS RN、MVA+CH5またはM V A + CH+ RNを補う力
\ あるいはこれらをまったく補わずに実験を行つ總 カルチャーは0124.
48、ないしは74時間後にトリプシナイズ(trypsinized) L、
、固定した後、Bauer et al、Cancer Res、、 46.3
173−3178 (1986)に記載された方法の変法に従って染色した。簡
単に説明すると、細胞を遠心分離して集め、冷たいリン酸バッファーセーライン
(phosphate−buffered 5aline)に再懸濁した。細胞
を70%エタノールで固定し、洗浄してから、リン酸バッファーセーラインに再
懸濁した。その後1mlのハイポトニック染色液(50μg/mlヨウ化プロビ
ヂウム(Sigma Chemical Co、)、20μg/m l RNa
s eA (Boeringer annheim、 Tndianapol
is、 Indiana)、30mg/m!ポリエチレングリコール、5mMク
エン酸バッファーに溶解した0、1%トリトンX−1001を加え、パルス幅/
パルス面積ダブレットディスクリミネーションを備えたフローサイトメーター(
a flow cytometer: Becton Dickinson I
mmunocytometry Systems、 San Jose、 Ca
1ifornia)を使って細胞を解析した。蛍光ビーズを使ってカリブレーシ
ョン(calibration)を行ってから、最小2X10’細胞/サンプル
を解析し、データは1024チヤンネル中、蛍光強度の増大した割合から細胞総
数を表示させた。その結果得られるヒストグラムはセルフイツトアナリシスプロ
グラム(the Ce1lfit analysis: Becton Dck
inson)を使って解析しtら
実 施 例 2
細胞は四枚に25,000細胞/30mmディツシュプレートし、三日後0,1
2.5.25.50、ないしは200μMのD HE Aを与えた。細胞数は0
124.48.72時間後にクルターカウンター(a Coulter cou
nter: model Z; Coulter Electronics、I
nc、。
Hialeah、 Fl)を使って計数し總DHEA (AKZO; Ba5e
l、 Swftzerland)をジメチルスルフオキシドに溶解し、濾過滅菌
し、−20℃で使用するまで保存した。
図1はHT−29細胞のDHEAによる増殖阻害を示したものである。点は細胞
の数、バーはSEMを示す。各データポイントは四枚の平均で、実験は三回繰り
返した。SEMバーが明確でない場合はSEMはシンボルよりも小さくなってい
る。DHEAを与えることにより、細胞数かコントロールに比べて小さくなって
いる。72時間後では12.5μMのDHEAで、48時間後では25ないしは
50μMのDHEAで、24時間後では200μMのDHEAで効果が現れてい
る。このことはDHEAが時間および投与量に依存して増殖を抑えることを示し
ている。
DHEAによる 。 の
D HE Aが細胞周期分布におよぼす効果を調べるため、HT−29SF細胞
をプレートしく105細胞150mmディツシュ)、48時間後に、0125.
50、あるいは200μMのDHEAを与えた。図2はD HE AがHT−2
9SF細胞の細胞周期分布におよぼす効果を示したものである。24.48.7
2時間後に細胞を71−ベストし、エタノールで固定してから、ヨウ化プロピヂ
ウムで染色し、細胞あたりのDNAコンテントをフローサイトメトリー分析で測
定しf島G+、S、G2Mの各フェーズにおける細胞のパーセントはセルフイツ
トセルサイクルアナリシスプログラムで計算しtラ わかりやすく四角形でSフ
ェーズを表しt−二つの値の平均から得られたヒストグラムを示しである。実験
は三回繰り返し總25ないしは50μMのDHEAで処理したカルチャーの細胞
周期分布は最初の24時間は変化がなかった。しかし処理時間が長くなるにつり
、Sフェーズの細胞の割合が徐々に減少し、G、フェーズの細胞の割合が72時
間後には増加していた。48時間後では一時的にG 2 Mフェーズの細胞が増
加した。 200μMのDHEAで処理すると、同じようではあるが、よりすみ
やかにG、フェーズのものか増加し、24時間後でもすでにSフェーズの細胞の
割合が減少した。そしてこれが実験している間中継続した。このことはDHEA
がHT−29SF細胞を時間および投与量依存的に01フエーズに停止させるこ
とを示している。
実 施 例 3
細胞を上記のようにプレートに植え付け、三日後にOないし25μMのDHEA
を含み、メバロン酸(MVA、2mM)、スクアレン(SQ、80μM)、コレ
ステロール(CH,15μg/ml)、MVA+CH,リボヌクレオシド(RN
、ウリジン、シチジン、アデノシン、グアノシス 各最終濃度30μM)、デオ
キシリボヌクレオシド(DN、チミジン、デオキシシチジン、デオキシアデノシ
ス デオキシグアノシン、各最終濃度20μML RN十DN、 あるいはM
V A、 + CH+ RN、などを補足した培養液、またはDHEAのみを含
む培養液を与えた。これらの化合物はすべて、Sigma Chemical
Co、(St、 Louis、 1Jissouri)から購入した。コレステ
ロールは使用直前にエタノールに溶解し總 RN、、!:DNは上記の最大濃度
で使用したが、DHEAがないときは増殖にまったくなんの影響も及ぼさなかっ
tら
図3はI(T −29S F細胞のDHEAによる増殖阻害のり)く−サルを示
したものである。図3八では培養液は2μMのMVA、80μMのSQ、15μ
g/mlのCHlあるいはM V A + CHで補足しであるか、これらを全
く含まない。図3Bでは培養液はウリジン、シチジン、アデノシン、グアノシン
を各最終濃度30μMで含むRNl チミジン、デオキシシチジン、デオキシア
デノシス デオキシグアノシンを、各最終濃度20μMで含むDNS RN+D
N、またはMV八へCH+ RNで補足しである。細胞数は処理の48時間前と
後で測定しt:、、カルチャーの増殖は、細胞数が処理を施してから48時間で
どれくらい増加したかで計算した。カラムはDHEAで処理しなかったコントロ
ールと比較した細胞増殖のノく−セントである。バーはSEMを表している。コ
ントロールにおける細胞数の増加は173,370±6518てあつ總各データ
ポイントは四回の独立した試行から得られた四枚のプレートの平均である。統計
分析は5tudent’s t Te5tを用いて行った。コントロールに比べ
て、*はPro、01、**はP<0.001である。補足した試薬はDHEA
不在下ではカルチャーの増殖に影響を及ぼしていないこと(ご注意せよ。
このような条件下、DHEAによる増殖阻害は部分的にはMVAやMVΔ十CH
を加えることで打ち消される。SQやCHを加えてもそのような効果は全くない
。このことはDHEAの細胞増殖抑制活性は、内在するメバロネートの枯渇によ
っている部分も0<らh)はあり、細胞増殖には欠かせないコレステロール経路
の最初の方の中間体か生合成されるのを抑えることによって引き起こされると0
うことを示唆している。しかもRNやRN+DNを加えた後にも増殖が部分的に
回復するが、DNだけを加えたときはそのようなことは起きないということがわ
かった。このことはメバロネートとヌクレオチドのプールが両方とも枯渇してし
まうことがD HE Aによる増殖阻害において起こっているということを示唆
するものである。
しかし、MVAとCHとRNを全部−緒に加えてもDHEAの増殖阻害効果を打
ち消すことかできないことから、これは細胞毒的な(サイトトキンソクな)効果
である力\ または別の生化学経路が含まれていることも考えられる。
D HE Aによる 。 止の1バーサルHT−29SF細胞を25μMのDH
EAならび+:MVA、CH。
またはRNを含む多数の化合物とともに処理し、D HE Aが細胞のある周期
を特異的に抑える効果を調べた。細胞の周期分布は48時間および72時間後に
フローサイトメトリーで測定し縮図4Aおよび図4BはHT−29SF細胞にお
けるDHEAによる細胞周期停止のリハーサルを図示したものである。細胞をプ
レートにまき(105細胞/60mmディツシュ)、48時間後にOまたは25
μMのDHEAで処理した。培養液としては2μMのMVAl 15μg/ml
のCH,ウリジン、シチジス アデノシス グアノシンを各最終濃度30μMで
含むRNの混合物、MVA+CH。
またはM V A、 + CH+ RNで補足した培養液力\ またはこれらを
まったく含まない培養液を使用した。細胞を48時間、ないしは72時間後にハ
ーベストし、エタノールで固定し、ヨウ化プロピヂウムで染色した。細胞あたり
のDNAフンテントはフローサイトメトリーで測定し7−oGl、S、G2Mの
各フェーズにある細胞の割合はセルフイツトセルサイクルプロファイルアナリシ
スプログラムで計算しt:45Sフエーズはわかりやすく四角で表した。ヒスト
グラムは二枚のプレートの平均を示す。実験は二回繰り返した。補足した試薬は
DI−IEA不在下では細胞周期の進行に影響を及ぼしていないことに注意せよ
。
処理時間が長くなるにつれて、DHEAが徐々にSフェーズにある細胞の割合を
減少させていく。最初の48時間ではMVAが部分的にこの効果を抑えるものの
、72時間後ではそのようなことはなく、またMVA+CHを加えると72時間
後でも部分的にSフェーズの欠損を抑えられることなどから、長時間DHEAに
さらすときはMVAとCHの両方がないと細胞周期が進行しないことが示唆され
る。MVA、CHS RNなどを加えると見かけ上細胞周期の進行が回復するが
、しかしそれでもまだコントロールカルチャーで見られるほどにはSフェーズの
細胞の割合は回復しない。CI(またはRN単独では48時間後でほとんど効果
がなく、72時間ではまったく効果がない。形態学的には細胞はDHEAに反応
してまるみをおびてくるが、これはMVAを培地に加えるだけで抑えられる(デ
ータは示してない)。図4Aおよび図4Bにおいて、DHEAにさらして72時
間後のDNAのヒストグラムの中には見かけ上DNAコンテントが下がった細胞
の副次集団(subpopulation)の存在を示すものがある。HT−2
9セルラインにはいろいろな数のクロモソーム(68−72; ATCC)を含
む細胞のポピユレーションが混ざっていることが知られているので、これはクロ
モソーム数の少ない細胞集団によるものと考えてよいだろう。
ここに示した実施例は、in vitroにおいてHT−29SFヒト結腸アデ
ノカルシノーマ細胞に内在するメバロネートを欠損させることが知られているD
HEAを与えれば増殖阻害が起こり、61期で細胞周期が停止し、MVAを培地
に加えれば部分的にこれらの効果が抑えられるという証拠をなすものである。D
HEAはプロティンイソプレニル化に作用を及ぼすが、これは多くの点でロバス
タチンやコンパクチンなどのような特異的な3−ヒドロキシ−3−メチル−グル
タリル−CoA還元酵素阻害剤について観察される現象と似ている。しかしメバ
ロネートの直接的な合成阻害剤とは異なり、DHEAは細胞周期の進行や細胞増
殖に対して、リボヌクレオチドやデオキシリボヌクレオチド、さらにはその他の
要因も含めて多相遺伝的に効いている。
上述の実施例は本発明を具体的に説明したものであり、発明の内容をこれによっ
て狭く制限するものではない。発明の範囲は以下の請求の範囲によって決められ
るものである。
第1図
DHEAI!:、理鐵の咎盈崎M(時間)第21!i
第3A図
第38図
Claims (19)
- 1.被験対象の癌を攻撃する方法において、デヒドロエピアンドロステロン(D HEA)あるいはその類縁体を前記被験対象に癌と闘うのに十分な量投与し、更 に前記DHEAあるいはその類縁体によって引き起こされる心不全の発症を抑え るのに十分量のユビキノンを投与することを特徴とする癌を攻撃する方法。
- 2.前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体は次の構造式I、即 ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここで、Rは、水素原子またはハロゲ ン原子、R1は、水素原子またはSO2OM基 ただし、Mは水素ナトリウム、 スルファチド基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ フォスファチド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでR2、R3は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した 炭素数1から14までのアルキルラジカル、またはグルクロン酸基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が5位にαまたはβ配座で結合 しているか、または両異性体の混合物である。 で表され、 ユビキノンは次の構造式II、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)ここで、nは1から10である。 で表されることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の癌を攻撃する方法。
- 3.前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体は次の構造式I、即 ち ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Rは、臭素原子、フッ素原子または塩素原子、R1は、水素原子、 破線の箇所が二重結合である。 で表されることを特徴とする請求の範囲第2項に記載の癌を攻撃する方法。
- 4.前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体が、16−α−フル オロエピアンドロステロンであることを特徴とする請求の範囲第2項に記載の癌 を攻撃する方法。
- 5.前記nは6から10までの整数であることを特徴とする請求の範囲第2項に 記載の癌を攻撃する方法。
- 6.前記nが10であることを特徴とする請求の範囲第2項に記載の癌を攻撃す る方法。
- 7.前記デヒドロエビアンドロステロンあるいはその類縁体は前記被験対象に非 経口投与され、また前記ユビキノンもその被験対象に非経口投与されることを特 徴とする請求の範囲第2項に記載の癌を攻撃する方法。
- 8.デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)あるいはその類縁体の前記被験 対象に癌と闘うのに十分な量を、前記DHEAあるいはその類縁体によって引き 起こされる心不全の発症を抑えるのに十分な量のユビキノンと同時に投与するこ とにより被験対象の癌を攻撃する方法において、 前記デヒドロエビアンドロステロンあるいはその類縁体は次の構造式I、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここで、Rは、水素原子またはハロゲ ン原子、R1は、水素原子またはSO2OM基 ただし、Mは水素、ナトリウム、 スルファチド基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ フォスファチド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでR2、R3は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した 炭素数1から14までのアルキルラジカル、またはグルクロン酸基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が5位にαまたはβ配座で結合 しているか、または両異性体の混合物である。 で表され、 前記ユビキノンは次の構造式II、即ち、▲数式、化学式、表等があります▼( II)ここで、nは1から10である。 で表されることを特徴とする癌を攻撃する方法。
- 9.デヒドロエビアンドロステロン(DHEA)あるいはその類縁体の前記被験 対象に癌と闘うのに十分な量を、前記DHEAあるいはその類縁体によって引き 起こされる心不全の発症を抑えるのに十分な量のユビキノンと同時に投与するこ とにより被験対象の癌を攻撃する方法において、 前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体は次の構造式I、即ち、 ここで、Rは、ハロゲン原子、 R1は、水素原子 である。 破線の箇所が二重結合であってもよく、水素原子が5位にαまたはβ配座で結合 しているか、または両異性体の混合物である。 で表され、 前記ユビキノンは次の構造式II、即ち、▲数式、化学式、表等があります▼( II)ここで、nは1から10である。 で表されることを特徴とする癌を攻撃する方法。
- 10.前記デヒドロエビアンドロステロンあるいはその類縁体か、16−α−フ ルオロエビアンドロステロンであり、ここでn=10であることを特徴とする請 求の範囲第9項に記載の癌を攻撃する方法。
- 11.癌を攻撃しうる十分量のDHEAおよびその類縁体と心不全を抑えるのに 十分量のユビキノンとをともに、薬学上許容できる担体に担持させたことを特徴 とする薬学製剤。
- 12.請求の範囲第11項に記載された薬学製剤において、前記デヒドロエビア ンドロステロンあるいはその類縁体が次の構造式I、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここで、Rは、水素原子またはハロゲ ン原子、R1は、水素原子またはSO2OM基 ただし、Mは水素、ナトリウム、 スルファチド基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ フォスファチド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでR2、R3は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した 炭素数1から14までのアルキルラジカル、またはグルクロン酸基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が5位にαまたはβ配座で結合 しているか、または両異性体の混合物である。 で表され、 前記ユビキノンは次の構造式II、即ち、▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、nは1から10である。 で表されることを特徴とする薬学製剤。
- 13.前記デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)あるいはその類縁体は次 の構造式I、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここで、Rは、臭素原子、フッ素原子 または塩素原子、R1は、水素原子、 破線の箇所が二重結合である。 で表されることを特徴とする請求の範囲第12項に記載の薬学製剤。
- 14.前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体が、16−α−フ ルオロエピアンドロステロンであることを特徴とする請求の範囲第12項に記載 の薬学製剤。
- 15.前記ユビキノンが次の構造式II、即ち、▲数式、化学式、表等がありま す▼(II)ここで、nは6から10の整数である。 で表されることを特徴とする請求の範囲第12項に記載の薬学製剤。
- 16.前記ユビキノンが次の構造式II、即ち、▲数式、化学式、表等がありま す▼(II)ここで、nは10である。 で表されることを特徴とする請求の範囲第12項に記載の薬学製剤。
- 17.前記薬学上許容できる担体が、水様の担体であることを特徴とする請求の 範囲第11項に記載の薬学製剤。
- 18.前記薬学上許容できる担体が、固体状の担体であることを特徴とする請求 の範囲第11項に記載の薬学製剤。
- 19.癌を攻撃しうる十分量のDHEAおよびその類縁体と心不全を抑えるのに 十分量のユビキノンとをともに、薬学上許容できる担体に担持させた薬学製剤に おいて、 前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体が次の構造式I、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここで、Rは、水素原子またはハロゲ ン原子、R1は、水素原子またはSO2OM基 ただし、Mは水素、ナトリウム、 スルファチド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ フォスファチド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでR2、R3は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した 炭素数1から14までのアルキルラジカル、またはグルクロン酸基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が5位にαまたはβ配座で結合 しているか、または両異性体の混合物である。 で表され、 前記ユビキノンは次の構造式II、即ち、▲数式、化学式、表等があります▼( II)ここで、nは1から10である。 で表されることを特徴とする薬学製剤。
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