JPH07504198A

JPH07504198A - デヒドロエピアンドロステロンおよびその類縁体を用いる処置によって発癌を抑制する方法

Info

Publication number: JPH07504198A
Application number: JP5515052A
Authority: JP
Inventors: ニース　ジョナサン　ダブリュー．
Original assignee: イーストカロライナユニバーシティ
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1995-05-11
Also published as: WO1993016704A1; DE69328771T2; CA2117532C; EP0627921A1; US5527789A; EP0627921B1; CA2117532A1; AU3731793A; ATE193447T1; ES2146228T3; DE69328771D1; AU676470B2; EP0627921A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】デヒドロエピアンドロステロンおよびその類縁体を用いる処置によって発癌を抑制する方法０　の　１本発明はデヒドロエピアンドロステロン（Ｄ　ＨＥ　Ａ　）またはその類縁体を、心機能不全を抑えるのに十分量のユビキノンとともに投与して癌を攻撃する方法に関するものである。

−〇　の　ｄＤ　ＨＥ　Ａは天然に存在するステロイドであって、副腎皮質から分泌され、ケモブロテクティブな性質をもっている。病理学的な研究によれば、身体の中に内在する天然型ステロイド、デヒドロエピアンドロステロン（Ｄ　ＨＥΔ）が少量であることが閉経期前の女性における乳癌や、男女の膀胱癌など、ある種の癌の発病リスクを増加させることがわかっている。この点に関しては、Ｒ，Ｄ、　Ｂｕｌｂｒｏｏｋ　ｅｔａｌ、、　１．ａｎｃｅｔ、　２．３９５−３９８　（１９７１）の記載、　Ｂ、　Ｚｕｍｏｆｆ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４１．３３６０−３３６３　（１９８１）、　Ｇ、Ｂ、　Ｇｏｒｄｏｎ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　５１、１３６６−１３６９　（１９９１）の記載、　Ｋ、Ｊ、　Ｈｅ１ｚｌｓｏｕｅｒ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　５２゜１− ５　（１９９２）の記載を参照のこと。ＤＨＥＡやその類縁体が発癌を抑える能力はそれらが非拮抗的に酵素グルコース−６−フォスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＩ（）を阻害するためであろうと考えられている。

Ｇ　６　Ｐ　Ｄ　Ｈはヘキソースモノフォスフニー１・経路の律速酵素であって、細胞内のりブロース−５−フォスフェートとＮＡＤ　Ｐ　Ｈの主要な原料になっている。この点に関しては、Ｐ、ａ、　Ｍａｒｋｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　４６．４４７−４５２　（１９６０）ノ記ｆｉｔ４照サレタい。リブロース−５−フォスフェートはＲＮＡやＤＮＡの合成に使われるリボ核酸とデオキシリボ核酸の合成に必要である。ＮＡＤＰＨは核酸の生合成やヒドロキシメチルグルタリル　コエンザイムＡ還元酵素（ＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素）の合成に必要なコファクターである。この点に関しては、Ｓ、　５ｃｈｕｌｚ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｌ５ｏｐｒｅｎｙｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐ２１ｒａｓ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｙ　ＤＨＥＡｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｃｏ１ｏｎｉｃ　Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　Ｃｅ１ｌｓ　ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　（インビトロでヒト結腸のアデノカルシノーマ細胞におけるタンパク質のイソプレニル化とｐ　２１　ｒａｓメンプランアソシエーションがＤＨＥＡによって阻害される）　、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　（Ｄｅｃ、　１５．１９９１）の記載を参照されたい。

ＨＭＧＣｏＡ還元酵素はたいへん態度りな酵素で、−分子のメバロネートを生成するのに二分子のＮＡＤＰＨを要求する。したがって、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素はＤＨＥＡが引き起こすＮＡＤＰＨの欠損にきわめて敏感であり、Ｄ　ＨＥ　Ａで処理した細胞はすみやかに細胞内にプールされていたメバロネートを使いきってしまう。メバロネートはＤＮＡ合成に必要で、ＤＨＥＡは直接ＨＭＧＣｏＡ還元酵素を阻害するロバスタチンと同じように、ヒトのセルサイクルの６１相を阻害する。この点に関しては、Ｓ、　５ｃｈｕｌｚ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｍｅｃｈａｎｉｓｒｎ　ｏｆ　Ｃｅ１ｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃｅ１ｌ　Ｃｙｃｌｅ　Ａｒｒｅｓｔ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｃｏ１ｏｎｉｃ　Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　Ｃｅ１ｌｓ　ｂｙ　ＤＨＥＡ：　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｌ５ｏｐｒｅｎｏｉｄ　Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（ヒト結腸のアデノカルシノーマ細胞におけるＤ　ＨＥ　Ａによる細胞成長阻害と細胞増殖抑制の機構：イソブレノイド生合成の役割）　、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　（ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）を参照されたい。Ｇ６ＰＤＨはタンパク質のイソプレニル化やドリコール（糖タンパクの前駆体）の合成のような細胞内生化学反応に使われるメバロン酸を生成するので、Ｄ　ＨＥ　Ａはメバロン酸を枯渇させ、それによってタンパク質のインプレニル化や糖タンパク合成を阻害することによって発癌を抑制する。

メバロネートはコレステロールの主要な前駆体であり、タンパク質に翻訳した後になされる修飾に関与する非ステロール型のさまざまな化合物の合成前駆体である（ファルネシルパイロフォスフェートやゲラニルパイロフォスフェートなど）。メバロネートから生成するドリコールは細胞間のコミュニケーションや細胞構造に重要な糖タンパクの合成に必要である。またメバロネートから生成するユビキノンは細胞内の呼吸に重要な働きをすることがよくわかっている抗酸化剤である。Ｐ、　Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、　Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎ、Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。

心臓が正常に機能しつづけるためには適当なユビキノンが不可欠で、慢性的な心不全患者にユビキノンを投与するとよい効果があることが最近わかった。この点に関しては、Ｓ、　Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、、　ＪＣｌｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３０．５９６−６０８　（１９９０）の記載、及びＳ、Ａ、　Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅａｃ、　チテ吋、　１５５−１６２　（１９９０）の記載を参照されたい。さらに、ユビキノンは直接ＨＭＧＣｏＡ還元酵素を阻害するロバスタチンを投与したヒトおよび動物では失われることがわかッテきた。コノ点に関しては、Ｋ、　Ｆｏｌｋｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒ。

Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　８７．８９３１−８９３４　（１９９０）の記載、及びＲ，Ａ、　Ｗｉｌｌｉｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　８７．８９２８−８９３０　（１９９０）の記載を参照のこと。ロバスタチンによって引き起こされるユビキノンのこのような枯渇は慢性的な心不全をまねくこと（ないしは軽微な心不全を致死的なものにすること）がわがっている。この点に関しては文献に、　Ｆｏｌｋｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏ、　Ｎａｔ、　ｓｅｔ、　ＵＳＡ　８７．８９３１− ８９３４　（１９９０）を参照のこと。

Ｄ　ＨＥ　Ａはロバスタチンとは異なり、Ｇ６ＰＤＨを阻害してＮＡＤ　Ｐ　Ｈを欠損させることによって間接的にＨＭ　Ｇ　Ｃｏ　Ａ還元酵素を阻害する。しかしＤ　ＨＥ　ＡにょるＨＭＧＣｏＡ還元酵素の間接的な阻害は、細胞内のメバロネートを枯渇させるには十分である。この点に関しては、Ｓ、　５ｃｈｕｌｚ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｌ５ｏｐｒｅｎｙｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐ２１ｒａｓ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｙ　ＤＨＥＡ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｃ。

１ｏｎｉｃ　Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　Ｃｅ１ｌｓ　ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　（インビトロでヒト結腸のアデノカルシノーマ細胞におけるタンパク質のイソプレニル化とｐ２１　ｒａｓメンプランアソシエーションがＤＨＥＡによって阻害される）、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　（Ｄｅｃ、　１５．　（１９９１）の記載を参照。だがらこそこれはユビキノンの欠損につながり、長期間使用すれば結果的に慢性心不全を起こすのである。

したがって、以前はＤＨＥＡは安全な薬剤と考えられていたが、現在ではＤ　ＨＥ　Ａやその類縁体を長期間投与すればやつがいな副作用として慢性心不全が起きることが十分予想できる。しがもＤＨＥＡの類縁体の中にはＤＨＥＡ自身よりも強力な０６ＰＤＨの阻害剤であると報告されているものもあって、副作用もＤＨＥＡをうゎまわる。

Ｈの　Ｉ・本発明の第一番目の要旨は癌を攻撃する方法に関するものである。

この方法では、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）ないしはその類縁体を被験対象に癌と闘うのに十分な■投与し、併せて、ＤＨＥＡないしはその類縁体によって引き起こされる心不全の発症を抑えるのに十分量のユビキノンを投与する。発明の実施例ではデヒドロエピアンドロステロンないしはその類縁体を次の構造式Ｉで表す。

ここで、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子、Ｒ１は、水素原子またはＳ　０２０　Ｍ基ただし、Ｍは水素、ナトリウム、スルファチド基、フオスファチド基であり、ここでＲ２、［（３は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した炭素数１から１４までのアルキルラジカル、またはグルクロン酸基破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が５位にαまたはβ配座で結合している力＼　または両異性体の混合物である。

ユビキノンは次の構造式ＩＩで表される。

ここで、ｎは１から１０である。

好ましくはＲはハロゲン、Ｒ＋は水素で、二重結合があった方がよく、ｎは６から１０までの整数である。さらに好ましいのはデヒドロエピアンドロステロンおよびその類縁体が１６−α−フルオロエピアンドロステロンで、ｎが１０のものである。

本発明の二番目の要旨は、癌を攻撃しうる十分量のＤＨＥＡおよびその類縁体と心不全を抑えるのに十分量のユビキノン、および薬学上許容できる担体とから成る薬学製剤に関するものである。

本発明の三番目の要旨は、ＤＨＥＡないしはその類縁体を用いる抗癌治療を受けている患者に起こる心不全を抑えるための薬物を調製するのにユビキノンを使用することに関するものである。

の　ｊｐ　な　！　ａ発明の一部を成す図には次のようなものがある。

図１はＤＨＥＡによるＨ　Ｔ　−２９Ｓ　Ｆ細胞の阻害の様子を示したものである。

図２はＨＴ−２９ＳＦ細胞の細胞周期（セルサイクル）の分布に対するＤ　ＨＥ　Ａの効果を示したものである。

図３八と図３ＢはＤＨＥＡによるＨＴ−２９ＳＦ細胞の増殖阻害のりバーサルを示したものである。

図４Ａと図４ＢはＤ　ＨＥ　ＡによるＨＴ−２９ＳＦ細胞の細胞周期のＧ１期に対する阻止効果のりバーサルを示したものである。

−〇の夛−な１■ 本発明では被験対象に対して抗癌作用を示すに十分な量のＤＨＥＡないしはその類縁体を、心不全を抑えるのに十分な量のユビキノンとともに投与する。ＤＨＥＡ　（デヒドロエピアンドロステロン）は既知である（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ　Ｎｏ、７７１０参照）。たくさんのＤＨＥＡ類縁体も知られている。たとえば、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、４．９５６゜３５５、　ＵＫ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、２，２４０，４７２．　Ｅｐｏ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ、４２９，１８７、　ＰＣＴ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ、９１１０４０３０に記載されたものなどがあり、この引用によってその内容をここに含める。本発明に言うところのＤＨＥＡとその類縁体の実例は次の構造式■で示される化合物である。

ここで、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子（例えば臭素、フッ素、塩素）、Ｒ１は、水素原子またはＳ　Ｏ２０Ｍ基ただし、Ｍは水素、ナトリウム、であり、ここでＲ２、Ｒ２は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した炭素数１から１４までのアルキルラジカル　またはグルクロン酸基である。

破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が５位にαまたはβ配座で結合している力＼　または両異性体の混合物である。

上記構造式Ｉで具体的に示される化合物には次のようなものがある。ＲとＲ１がそれぞれ水素で、二重結合を持ったＤＨＥＡ、１６−α−臭化エビアンド口ステロンで、ＲがＢｒ５Ｒ’がＨ，かつ二重結合があるもの。１６−α−フルオロエビアンドロステロンで、ＲがＦ、Ｒ１がＨｌ　かつ二重結合があるもの。エチオコラノロンでＲとＲ１が水素で、二重結合のないもの。デヒドロエピアンドロステロン硫酸で、ＲがＨ，Ｒ１がＳ　Ｏ２０Ｍ、　ＭがＮａ、かつ二重結合のないもの。デヒドロエピアンドロステロン硫酸で、ＲがＨ，Ｒ１が５０２０Ｍ、Ｍが上で定義したスルファチド基で、かつ二重結合のないもの。好ましくはＤＨＥＡとその類縁体はハロゲン化されたＤＨＥＡ類縁体で、構造式Ｉに従って、ＲはＢｒかＦかＣ１で、Ｒ１はＨで、二重結合を持つものである。もつとも好ましいのはＲがＦｌＲｌがＨで、二重結合をもつものである。

構造式Ｉの化合物は当業者にはよく知られた既知の方法かその変法に従って合成できる。Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　４，９５６，３５５．　ＵＫ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　２，２４０，４７２．　ＥＰＯＰａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　４２９．１８７．　ＰＣＴ　Ｐａｔｅｎｔ　ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ、　９１１０４０３０の記載を参照のこと。またＭ、　ＡｂｏｕＧｈａｒｂｉａ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ＞　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　７０．１１．５４−１１５７　（１９８１）の記載も参照のこと。この引用によってその内容をここに含める。

ユビキノンは２．３−デメトキシ−５−メチルベンゾキノンを母核とし、１から１２個のモノ不飽和トランス型イソプレンユニツトから成るいろいろなテルペン酸の側鎖をもつ。このような化合物は当業者の間ではコエンザイムＱ。とじて知らり、ｎは１がら１２である。これらの化合物はユビキノン（Ｘ）としても知らゎ、Ｘは側鎖を構成する炭素原子の総数で、５の倍数である。本発明で言うところのユビキノンは次の構造式ＩＩで表される化合物である。

ここでｎは１から１０である。

好ましくは、本発明の方法では、構造式ＩＩに従えばｎ＝６がら１０（すなわち、コエンザイムＱ、−，，）のユビキノンで、もっとも好ましいのはｎ＝１０　（すなわち、コエンザイムＱ＋９）のユビキノンである。

この明細書中で用いている「同時投与」という用語は、ＤＨＥＡないしはその類縁体とユビキノンを（ａ）時間的に同時に（場合によってはこれら二種類の化合物をひとつの担体中に製剤化することによって）、または（ｂ）同じ治療スケジュールの過程における別々の時間に、投与することを意味している。後者のような場合、二つの化合物は十分に接近した時間間隔で投与さベユビキノンがＤＨＥＡないしはその類縁体の投与による心機能の悪化を防ぐように働く。

本発明の方法で治療する被験対象にはヒトと動物（たとえＧｆ、犬、）成牛、馬）を想定しているが、好ましいのは哺乳動物である。

活性な化合物（つまり、ユビキノンとＤ　ＨＥ　Ａないしはその類縁体）は被験対象に経口、または経皮的方法を含む局所的投与方法、ないしは非経口的に（たとえば、腹腔内投与、静脈注射、皮下注射、筋肉注射などによって）投与する。

投与量は当業者に既知の投与量でよい。この点に関しては、たとえばＵ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　４，９５６，３５５゜ＵＫ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　２．２４０，４７２．　ＥＰＯＰａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ、　４２９，１８７、　ＰＣＴ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ、　９１１０４０３０の記載を参照されたい。これらの内容はこの引用をもってここに含める。またＳ、Ａ、　Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅａｃ狂■氾、１５５−１６２　（１９９０）の記載、Ｓ、　Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｍ、　３０．５９６−６０８　（１９９０）の記載、Ｋ、　Ｆｏｌｋｅｒｓ、　ｅｔ、　ａｌ、、　Ｐｒｏ、　Ｎａｔ、　Ｓｃｉ、　８７．８９３１−８９３４　（１９９０）の記載もこの引用によってその内容をここに含める。

この際、Ｄ　Ｉ（Ｅ　Ａまたはその類縁体の投与期間が、内在するユビキノンを枯渇させるはと長期にわたっても差しつかえはないことは注目に値する。かりにＤ　ｌ−（Ｅ　Ａまたはその類縁体の投与期間が内在するユビキノンを枯渇させるはと長期にわたった場合は、外からユビキノンを投与してユビキノンのレベルをもとにもどすことができる。もしまたＤ　ＨＥ　Ａまたはその類縁体の投与期間が内在するユビキノンを枯渇させるほど長期にわたった場合でも、外から与えたユビキノンは将来起きるかもしれないその枯渇を相殺する。

一般に、ユビキノンは心不全を抑えるのに十分な量を投与するが、投与量は被験対象の状態や投与方法によって変える。ユビキノンの投与量は、好ましくは１日に計約１から１２００ｍｇ／ｋｇ体重であるか、もっとも好ましいのは約５０から１５０ｍｇ／ｋｇ体重である。ユビキノンは１日に一回から数回投与してよい。

ＤＨＥＡまたはその類縁体は一般に抗癌作用を表すのに十分な量を投与するが、投与量は同様に被験対象の状態や投与方法によって変える。Ｄ　ＨＥ　Ａまたはその類縁体の投与量は好ましくは１日に計約１から３６００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重であるが、より好ましいのは約５から１８００ｍｇ／ｋｇ体重であり、もっとも好ましいのは約２０から１００ｍｇ／ｋｇ体重である。ＤＨＥＡまたはその類縁体は１日に一回から数回投与してよい。

構造式Ｉの化合物はそのまま投与してもよいが、薬学的に許容できる塩の形で投与してもよい。薬物として使用するときは構造式■の化合物の塩は薬理学的にも製薬学的にも許容できるものでなければならないが、製薬学的には許容されない塩もソルトフリーの活性な化合物や製薬学的に許容される塩を調製するために用いることができるので、本発明の請求の範囲から除外しないことにする。薬理学的にも製薬学的にも許容される塩としては以下の酸から調製されるものがありうるが、これのみに限定されるわけではない。すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などである。また、製薬学的に許容される塩はカルボン酸基のナトリウムやカリウム、カルシウムなどのアルカリ金属ないしはアルカリ土類の塩としても調製できる。このように本発明は、医学および獣医学用に使用できる薬剤の製剤法をも提供するものであって、ユビキノンならびに、ひとつまたはそれ以上の製薬学的に許容できる担体と場合によってはその他の治療効果のある成分とから成る。担体は薬学的に許容されたものでなくてはならないが、これは他の成分と共存しうるちので、投与されたものに悪い作用をおよぼさないという意味である。

本発明にかかる薬学製剤はＤ　ＨＥ　Ａまたはその類縁体を含むものであるが、好ましいのは上記のようなものである。そのような薬学製剤はＤＨＥＡまたはその類縁体をユビキノンと一緒に上記のような方法で投与するのに有用である。

薬学製剤には経口から、肛門から、局所的に、経皮的に、鼻から、非経口的に皮下注射や静脈注射によって、投与するのに適したものがある。経口的ないしは非経口的に皮下注射や静脈注射によって投与できる薬学製剤が好ましい。

薬学製剤はユニットドース形式で調製するのが簡便であり、薬学に通じた当業者にはその方法はよく知られている。どんな方法を用いるにしても、活性な化合物をひとつまたはそれ以上の付属的な成分を含む担体に混ぜるステップが必要である。一般に、薬学製剤は活性な化合物を液状や細かく砕いた固体の担イ札　またはその両者に均質かつ緊密に混ぜ、もし必要ならば、生成物を希望の形状に成形する。

本発明にかかる経口投与に適した薬学製剤は、あらかじめ決められた量の粉末または顆粒状にした有効成分を含むカプセルやカシェ−１錠ＩＩ、菓子錠剤のような単位で調製することができる。あるいは本発明にかかる経口投与に適した薬学製剤は、シロップやエリキシルのような水溶性のアルコールまたは非水溶性の液体に懸濁させたり、エマルジョンや水薬にしてもよい。

錠剤は加圧したり型にいれて作るが、必要に応じてひとつまたはそれ以」二の成分を含む。加圧成形錠の場合は、それに適した機械の中で、粉末ないしは顆粒のような混合し易い形状にしたにした活性な化合物を結着剤や錠剤崩壊７１ｆ１１．潤滑斉に不活性な希釈剤り表面活性剤り分散剤などと混合して製剤する。鋳型成形の場合は、粉末状にした活性な化合物を適当な担体と混ぜ、適当な機械の中で型に人れて成形する。

シロップは活性な化合物を濃縮した糖、たとえばショ糖などの水溶液に加えて作る。この際、ショ糖の水溶液には添加剤成分が入っていてもよい。そのような添加剤成分には、芳香剤や適当な保存剤り糖の析出を抑えるための薬品、他の成分の溶解性を増すための薬品、たとえばグリセロールやソルビトールのようなポリヒドロキシアルコールなどがある。

非経口投与に適した薬学製剤には活性な化合物の滅菌水溶液が考えられるが、これは投与を受ける対象の血液と等偏波でなくてはいけない。

点鼻薬は活性な化合物と保存？ｌ　等偏波とから成る精製した水溶液である。そのような薬学製剤は好ましくは鼻粘膜に対応するｐＨおよび等偏性を備えているのがよい。

肛門からの投与に適した薬学製剤はココアバターとか水添された脂肪、または水添された脂肪酸などのような適当な担体から成る坐薬として利用できる。

点眼薬は点鼻薬と同様の方法によって作られるが、ｐＨや等偏性は目のそれに合わせるという点だけか異なる。

局所的投与のための薬学製剤は、ひとつまたはそれ以上の媒体、たとえば鉱物油や石油、ポリヒドロキシアルコールないしは局所投与薬剤に使われるその他の基剤に活性な化合物を溶解または懸濁してつくる。添加剤成分を加える必要があることは前述した例と同様である。

これまでに述べた成分に加えて、本発明の薬学製剤はさらに次のような付属的な成分（添加剤成分）をひとつまたはそれ以上含むことも有り得る。それらは希釈剤り緩衡剤り芳香斉り結着剤、崩壊？Ｊ。

表面活性剤に固化斉（潤滑７１ｉ′ｌＫ　保存剤（抗酸化剤を含める）のようなものである。

以下の実施例は本発明を具体的に説明するためのものであって、これによって特許請求の範囲を減縮するものではない。

実　施　例　１大−モデルの□ セルカルチ　− ）−（Ｔ　−２９Ｓ　Ｆ細胞はＨＴ　−２９細胞（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ　）のサプラインであり、完べきに成分のわかったセーラムフリー（ｓｅｒｕｍ−ｔｒｅｅ）のＰＣ−１培地（Ｖｅｎｔｒｅｘ、　ＰＯｒｔｌａｎｄｏＭＥ）で増殖するように適応させたものである。ストックカルチャーはこの培地中、３７℃で５％のＣＯ２を含む加湿した雰囲気下に保存する。コンフルエントになったカルチャーはトリプシン／　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　（Ｇｉｂｃｏ、　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、　ＮＹ）を使ってデイソシエート（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）　Ｌ、たのち、別のプレートにまき、２４時間毎に栄養を与えた。このような条件下、）ｉＴ−２９ＳＦ細胞のダブリングタイムは対数増殖期で２４時間である。

スＰニデし頂上ノ」ぜＬコニ細胞は１０５／６０ｍｍディツシュで二枚にプレートした。細胞周期の分布を解析するために、カルチャーを０１２５．５０、あるいは２００μＮ１のＤ　Ｉ（Ｅ　Ａにさらした。Ｄ　ＨＥ　Ａの細胞周期に対する効果のりバーサルを解析するためには、カルチャーをＯまたは２５μＭのＤＨＥＡにさらし、培地にＭＶＡ、ＣＨＳ　ＲＮ、ＭＶＡ＋ＣＨ５またはＭ　Ｖ　Ａ　＋　ＣＨ＋　ＲＮを補う力＼　あるいはこれらをまったく補わずに実験を行つ總　カルチャーは０１２４．４８、ないしは７４時間後にトリプシナイズ（ｔｒｙｐｓｉｎｉｚｅｄ）　Ｌ、、固定した後、Ｂａｕｅｒ　ｅｔ　ａｌ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　４６．３１７３−３１７８　（１９８６）に記載された方法の変法に従って染色した。簡単に説明すると、細胞を遠心分離して集め、冷たいリン酸バッファーセーライン（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ）に再懸濁した。細胞を７０％エタノールで固定し、洗浄してから、リン酸バッファーセーラインに再懸濁した。その後１ｍｌのハイポトニック染色液（５０μｇ／ｍｌヨウ化プロビヂウム（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、２０μｇ／ｍ　ｌ　ＲＮａ　ｓ　ｅＡ　（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ　ａｎｎｈｅｉｍ、　Ｔｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、　Ｉｎｄｉａｎａ）、３０ｍｇ／ｍ！ポリエチレングリコール、５ｍＭクエン酸バッファーに溶解した０、１％トリトンＸ−１００１を加え、パルス幅／パルス面積ダブレットディスクリミネーションを備えたフローサイトメーター（ａ　ｆｌｏｗ　ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ：　Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、　Ｓａｎ　Ｊｏｓｅ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ）を使って細胞を解析した。蛍光ビーズを使ってカリブレーション（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）を行ってから、最小２Ｘ１０’細胞／サンプルを解析し、データは１０２４チヤンネル中、蛍光強度の増大した割合から細胞総数を表示させた。その結果得られるヒストグラムはセルフイツトアナリシスプログラム（ｔｈｅ　Ｃｅ１ｌｆｉｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ：　Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｃｋｉｎｓｏｎ）を使って解析しｔら実　施　例　２細胞は四枚に２５，０００細胞／３０ｍｍディツシュプレートし、三日後０，１２．５．２５．５０、ないしは２００μＭのＤ　ＨＥ　Ａを与えた。細胞数は０１２４．４８．７２時間後にクルターカウンター（ａ　Ｃｏｕｌｔｅｒ　ｃｏｕｎｔｅｒ：　ｍｏｄｅｌ　Ｚ；　Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｉｎｃ、。

Ｈｉａｌｅａｈ、　Ｆｌ）を使って計数し總ＤＨＥＡ　（ＡＫＺＯ；　Ｂａ５ｅｌ、　Ｓｗｆｔｚｅｒｌａｎｄ）をジメチルスルフオキシドに溶解し、濾過滅菌し、−２０℃で使用するまで保存した。

図１はＨＴ−２９細胞のＤＨＥＡによる増殖阻害を示したものである。点は細胞の数、バーはＳＥＭを示す。各データポイントは四枚の平均で、実験は三回繰り返した。ＳＥＭバーが明確でない場合はＳＥＭはシンボルよりも小さくなっている。ＤＨＥＡを与えることにより、細胞数かコントロールに比べて小さくなっている。７２時間後では１２．５μＭのＤＨＥＡで、４８時間後では２５ないしは５０μＭのＤＨＥＡで、２４時間後では２００μＭのＤＨＥＡで効果が現れている。このことはＤＨＥＡが時間および投与量に依存して増殖を抑えることを示している。

ＤＨＥＡによる　。　のＤ　ＨＥ　Ａが細胞周期分布におよぼす効果を調べるため、ＨＴ−２９ＳＦ細胞をプレートしく１０５細胞１５０ｍｍディツシュ）、４８時間後に、０１２５．５０、あるいは２００μＭのＤＨＥＡを与えた。図２はＤ　ＨＥ　ＡがＨＴ−２９ＳＦ細胞の細胞周期分布におよぼす効果を示したものである。２４．４８．７２時間後に細胞を７１−ベストし、エタノールで固定してから、ヨウ化プロピヂウムで染色し、細胞あたりのＤＮＡコンテントをフローサイトメトリー分析で測定しｆ島Ｇ＋、Ｓ、Ｇ２Ｍの各フェーズにおける細胞のパーセントはセルフイツトセルサイクルアナリシスプログラムで計算しｔラ　わかりやすく四角形でＳフェーズを表しｔ−二つの値の平均から得られたヒストグラムを示しである。実験は三回繰り返し總２５ないしは５０μＭのＤＨＥＡで処理したカルチャーの細胞周期分布は最初の２４時間は変化がなかった。しかし処理時間が長くなるにつり、Ｓフェーズの細胞の割合が徐々に減少し、Ｇ、フェーズの細胞の割合が７２時間後には増加していた。４８時間後では一時的にＧ　２　Ｍフェーズの細胞が増加した。　２００μＭのＤＨＥＡで処理すると、同じようではあるが、よりすみやかにＧ、フェーズのものか増加し、２４時間後でもすでにＳフェーズの細胞の割合が減少した。そしてこれが実験している間中継続した。このことはＤＨＥＡがＨＴ−２９ＳＦ細胞を時間および投与量依存的に０１フエーズに停止させることを示している。

実　施　例　３細胞を上記のようにプレートに植え付け、三日後にＯないし２５μＭのＤＨＥＡを含み、メバロン酸（ＭＶＡ、２ｍＭ）、スクアレン（ＳＱ、８０μＭ）、コレステロール（ＣＨ，１５μｇ／ｍｌ）、ＭＶＡ＋ＣＨ，リボヌクレオシド（ＲＮ、ウリジン、シチジン、アデノシン、グアノシス　各最終濃度３０μＭ）、デオキシリボヌクレオシド（ＤＮ、チミジン、デオキシシチジン、デオキシアデノシス　デオキシグアノシン、各最終濃度２０μＭＬ　ＲＮ十ＤＮ、　あるいはＭ　Ｖ　Ａ、　＋　ＣＨ＋　ＲＮ、などを補足した培養液、またはＤＨＥＡのみを含む培養液を与えた。これらの化合物はすべて、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、（Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ、　１Ｊｉｓｓｏｕｒｉ）から購入した。コレステロールは使用直前にエタノールに溶解し總　ＲＮ、、！：ＤＮは上記の最大濃度で使用したが、ＤＨＥＡがないときは増殖にまったくなんの影響も及ぼさなかっｔら図３はＩ（Ｔ　−２９Ｓ　Ｆ細胞のＤＨＥＡによる増殖阻害のり）く−サルを示したものである。図３八では培養液は２μＭのＭＶＡ、８０μＭのＳＱ、１５μ ｇ／ｍｌのＣＨｌあるいはＭ　Ｖ　Ａ　＋　ＣＨで補足しであるか、これらを全く含まない。図３Ｂでは培養液はウリジン、シチジン、アデノシン、グアノシンを各最終濃度３０μＭで含むＲＮｌ　チミジン、デオキシシチジン、デオキシアデノシス　デオキシグアノシンを、各最終濃度２０μＭで含むＤＮＳ　ＲＮ＋ＤＮ、またはＭＶ八へＣＨ＋　ＲＮで補足しである。細胞数は処理の４８時間前と後で測定しｔ：、、カルチャーの増殖は、細胞数が処理を施してから４８時間でどれくらい増加したかで計算した。カラムはＤＨＥＡで処理しなかったコントロールと比較した細胞増殖のノく−セントである。バーはＳＥＭを表している。コントロールにおける細胞数の増加は１７３，３７０±６５１８てあつ總各データポイントは四回の独立した試行から得られた四枚のプレートの平均である。統計分析は５ｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ　Ｔｅ５ｔを用いて行った。コントロールに比べて、＊はＰｒｏ、０１、＊＊はＰ＜０．００１である。補足した試薬はＤＨＥＡ不在下ではカルチャーの増殖に影響を及ぼしていないこと（ご注意せよ。

このような条件下、ＤＨＥＡによる増殖阻害は部分的にはＭＶＡやＭＶΔ十ＣＨを加えることで打ち消される。ＳＱやＣＨを加えてもそのような効果は全くない。このことはＤＨＥＡの細胞増殖抑制活性は、内在するメバロネートの枯渇によっている部分も０＜らｈ）はあり、細胞増殖には欠かせないコレステロール経路の最初の方の中間体か生合成されるのを抑えることによって引き起こされると０うことを示唆している。しかもＲＮやＲＮ＋ＤＮを加えた後にも増殖が部分的に回復するが、ＤＮだけを加えたときはそのようなことは起きないということがわかった。このことはメバロネートとヌクレオチドのプールが両方とも枯渇してしまうことがＤ　ＨＥ　Ａによる増殖阻害において起こっているということを示唆するものである。

しかし、ＭＶＡとＣＨとＲＮを全部−緒に加えてもＤＨＥＡの増殖阻害効果を打ち消すことかできないことから、これは細胞毒的な（サイトトキンソクな）効果である力＼　または別の生化学経路が含まれていることも考えられる。

Ｄ　ＨＥ　Ａによる　。　止の１バーサルＨＴ−２９ＳＦ細胞を２５μＭのＤＨＥＡならび＋：ＭＶＡ、ＣＨ。

またはＲＮを含む多数の化合物とともに処理し、Ｄ　ＨＥ　Ａが細胞のある周期を特異的に抑える効果を調べた。細胞の周期分布は４８時間および７２時間後にフローサイトメトリーで測定し縮図４Ａおよび図４ＢはＨＴ−２９ＳＦ細胞におけるＤＨＥＡによる細胞周期停止のリハーサルを図示したものである。細胞をプレートにまき（１０５細胞／６０ｍｍディツシュ）、４８時間後にＯまたは２５ μＭのＤＨＥＡで処理した。培養液としては２μＭのＭＶＡｌ　１５μｇ／ｍｌのＣＨ，ウリジン、シチジス　アデノシス　グアノシンを各最終濃度３０μＭで含むＲＮの混合物、ＭＶＡ＋ＣＨ。

またはＭ　Ｖ　Ａ、　＋　ＣＨ＋　ＲＮで補足した培養液力＼　またはこれらをまったく含まない培養液を使用した。細胞を４８時間、ないしは７２時間後にハーベストし、エタノールで固定し、ヨウ化プロピヂウムで染色した。細胞あたりのＤＮＡフンテントはフローサイトメトリーで測定し７−ｏＧｌ、Ｓ、Ｇ２Ｍの各フェーズにある細胞の割合はセルフイツトセルサイクルプロファイルアナリシスプログラムで計算しｔ：４５Ｓフエーズはわかりやすく四角で表した。ヒストグラムは二枚のプレートの平均を示す。実験は二回繰り返した。補足した試薬はＤＩ−ＩＥＡ不在下では細胞周期の進行に影響を及ぼしていないことに注意せよ。

処理時間が長くなるにつれて、ＤＨＥＡが徐々にＳフェーズにある細胞の割合を減少させていく。最初の４８時間ではＭＶＡが部分的にこの効果を抑えるものの、７２時間後ではそのようなことはなく、またＭＶＡ＋ＣＨを加えると７２時間後でも部分的にＳフェーズの欠損を抑えられることなどから、長時間ＤＨＥＡにさらすときはＭＶＡとＣＨの両方がないと細胞周期が進行しないことが示唆される。ＭＶＡ、ＣＨＳ　ＲＮなどを加えると見かけ上細胞周期の進行が回復するが、しかしそれでもまだコントロールカルチャーで見られるほどにはＳフェーズの細胞の割合は回復しない。ＣＩ（またはＲＮ単独では４８時間後でほとんど効果がなく、７２時間ではまったく効果がない。形態学的には細胞はＤＨＥＡに反応してまるみをおびてくるが、これはＭＶＡを培地に加えるだけで抑えられる（データは示してない）。図４Ａおよび図４Ｂにおいて、ＤＨＥＡにさらして７２時間後のＤＮＡのヒストグラムの中には見かけ上ＤＮＡコンテントが下がった細胞の副次集団（ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）の存在を示すものがある。ＨＴ−２９セルラインにはいろいろな数のクロモソーム（６８−７２；　ＡＴＣＣ）を含む細胞のポピユレーションが混ざっていることが知られているので、これはクロモソーム数の少ない細胞集団によるものと考えてよいだろう。

ここに示した実施例は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてＨＴ−２９ＳＦヒト結腸アデノカルシノーマ細胞に内在するメバロネートを欠損させることが知られているＤＨＥＡを与えれば増殖阻害が起こり、６１期で細胞周期が停止し、ＭＶＡを培地に加えれば部分的にこれらの効果が抑えられるという証拠をなすものである。ＤＨＥＡはプロティンイソプレニル化に作用を及ぼすが、これは多くの点でロバスタチンやコンパクチンなどのような特異的な３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤について観察される現象と似ている。しかしメバロネートの直接的な合成阻害剤とは異なり、ＤＨＥＡは細胞周期の進行や細胞増殖に対して、リボヌクレオチドやデオキシリボヌクレオチド、さらにはその他の要因も含めて多相遺伝的に効いている。

上述の実施例は本発明を具体的に説明したものであり、発明の内容をこれによって狭く制限するものではない。発明の範囲は以下の請求の範囲によって決められるものである。

第１図ＤＨＥＡＩ！：、理鐵の咎盈崎Ｍ（時間）第２１！ｉ第３Ａ図第３８図

Claims

【特許請求の範囲】

１．被験対象の癌を攻撃する方法において、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）あるいはその類縁体を前記被験対象に癌と闘うのに十分な量投与し、更に前記ＤＨＥＡあるいはその類縁体によって引き起こされる心不全の発症を抑えるのに十分量のユビキノンを投与することを特徴とする癌を攻撃する方法。
２．前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体は次の構造式Ｉ、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子、Ｒ１は、水素原子またはＳＯ２ＯＭ基ただし、Ｍは水素ナトリウム、スルファチド基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ フォスファチド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ２、Ｒ３は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した炭素数１から１４までのアルキルラジカル、またはグルクロン酸基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である。破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が５位にαまたはβ配座で結合しているか、または両異性体の混合物である。で表され、ユビキノンは次の構造式ＩＩ、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ここで、ｎは１から１０である。で表されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の癌を攻撃する方法。
３．前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体は次の構造式Ｉ、即ち ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは、臭素原子、フッ素原子または塩素原子、Ｒ１は、水素原子、破線の箇所が二重結合である。で表されることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の癌を攻撃する方法。
４．前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体が、１６−α−フルオロエピアンドロステロンであることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の癌を攻撃する方法。
５．前記ｎは６から１０までの整数であることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の癌を攻撃する方法。
６．前記ｎが１０であることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の癌を攻撃する方法。
７．前記デヒドロエビアンドロステロンあるいはその類縁体は前記被験対象に非経口投与され、また前記ユビキノンもその被験対象に非経口投与されることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の癌を攻撃する方法。
８．デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）あるいはその類縁体の前記被験対象に癌と闘うのに十分な量を、前記ＤＨＥＡあるいはその類縁体によって引き起こされる心不全の発症を抑えるのに十分な量のユビキノンと同時に投与することにより被験対象の癌を攻撃する方法において、前記デヒドロエビアンドロステロンあるいはその類縁体は次の構造式Ｉ、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子、Ｒ１は、水素原子またはＳＯ２ＯＭ基ただし、Ｍは水素、ナトリウム、スルファチド基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ フォスファチド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ２、Ｒ３は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した炭素数１から１４までのアルキルラジカル、またはグルクロン酸基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である。破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が５位にαまたはβ配座で結合しているか、または両異性体の混合物である。で表され、前記ユビキノンは次の構造式ＩＩ、即ち、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ここで、ｎは１から１０である。で表されることを特徴とする癌を攻撃する方法。
９．デヒドロエビアンドロステロン（ＤＨＥＡ）あるいはその類縁体の前記被験対象に癌と闘うのに十分な量を、前記ＤＨＥＡあるいはその類縁体によって引き起こされる心不全の発症を抑えるのに十分な量のユビキノンと同時に投与することにより被験対象の癌を攻撃する方法において、前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体は次の構造式Ｉ、即ち、ここで、Ｒは、ハロゲン原子、Ｒ１は、水素原子である。破線の箇所が二重結合であってもよく、水素原子が５位にαまたはβ配座で結合しているか、または両異性体の混合物である。で表され、前記ユビキノンは次の構造式ＩＩ、即ち、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ここで、ｎは１から１０である。で表されることを特徴とする癌を攻撃する方法。
１０．前記デヒドロエビアンドロステロンあるいはその類縁体か、１６−α−フルオロエビアンドロステロンであり、ここでｎ＝１０であることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の癌を攻撃する方法。
１１．癌を攻撃しうる十分量のＤＨＥＡおよびその類縁体と心不全を抑えるのに十分量のユビキノンとをともに、薬学上許容できる担体に担持させたことを特徴とする薬学製剤。
１２．請求の範囲第１１項に記載された薬学製剤において、前記デヒドロエビアンドロステロンあるいはその類縁体が次の構造式Ｉ、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子、Ｒ１は、水素原子またはＳＯ２ＯＭ基ただし、Ｍは水素、ナトリウム、スルファチド基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ フォスファチド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ２、Ｒ３は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した炭素数１から１４までのアルキルラジカル、またはグルクロン酸基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である。破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が５位にαまたはβ配座で結合しているか、または両異性体の混合物である。で表され、前記ユビキノンは次の構造式ＩＩ、即ち、▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、ｎは１から１０である。で表されることを特徴とする薬学製剤。
１３．前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）あるいはその類縁体は次の構造式Ｉ、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒは、臭素原子、フッ素原子または塩素原子、Ｒ１は、水素原子、破線の箇所が二重結合である。で表されることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の薬学製剤。
１４．前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体が、１６−α−フルオロエピアンドロステロンであることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の薬学製剤。
１５．前記ユビキノンが次の構造式ＩＩ、即ち、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ここで、ｎは６から１０の整数である。で表されることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の薬学製剤。
１６．前記ユビキノンが次の構造式ＩＩ、即ち、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ここで、ｎは１０である。で表されることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の薬学製剤。
１７．前記薬学上許容できる担体が、水様の担体であることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の薬学製剤。
１８．前記薬学上許容できる担体が、固体状の担体であることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の薬学製剤。
１９．癌を攻撃しうる十分量のＤＨＥＡおよびその類縁体と心不全を抑えるのに十分量のユビキノンとをともに、薬学上許容できる担体に担持させた薬学製剤において、前記デヒドロエピアンドロステロンあるいはその類縁体が次の構造式Ｉ、即ち、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子、Ｒ１は、水素原子またはＳＯ２ＯＭ基ただし、Ｍは水素、ナトリウム、スルファチド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ フォスファチド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ２、Ｒ３は同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐した炭素数１から１４までのアルキルラジカル、またはグルクロン酸基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である。破線の箇所は二重結合であってもよく、水素原子が５位にαまたはβ配座で結合しているか、または両異性体の混合物である。で表され、前記ユビキノンは次の構造式ＩＩ、即ち、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ここで、ｎは１から１０である。で表されることを特徴とする薬学製剤。