JPH07504192A - ５−ｈｔ３受容体拮抗剤としての２，６‐メタノ‐２ｈ‐キノリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　５−ＨＴ３受容体拮抗剤としての２，Ｇ−メタノー２Ｈ−キノリジ ン誘導体 本発明は新規な５−ＨＴ３受容体拮抗剤である５−クロロー２，３−ジヒトロ− ２，２−ジメチルベンゾフラン−７−カルボン酸−オクタヒドロ−３−ヒドロキ シー２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イルエステル、その製法、及び、 放射線療法と化学療法で誘発される吐き気と嘔吐のような、５−ＨＴ３受容体の 拮抗に応答する症状の処置、片頭痛と関係した痛みの処置、アルツハイマー病の ような認識障害の処置、精神***症と躁病の患者に示されるタイプの幻覚性内在 性精神病の処置、刺激性又は炎症性腸症侯群の処置、又は薬剤乱用をやめさせる ことへの最終用途への応用に関する。

より詳しくは、本発明は式 の化合物類、その互変異性体、立体及び幾何異性体及びその混合物、並びに製薬 上受け入れられる塩類に間する．本明細書で使用されているエステル部分の酸素 原子をオクタヒドロ−２，６−メタノー２Ｈ−キノリジン部分（以下にメタノ架 橋キノリジニル部分と呼ぶ場合もある）に結合させている波線は、その結合がエ ンド（トランス）又はエキソ（ンス）立体配置にあることを示す。好ましい立体 配置はエンドである。このような幾何異性体類の調製は、米国特許第４，９０６ ，７５５号の方法と技術によって行ない得るが、このことは１　ｐ、ｇによって 本明細書に取り入れられる。メタノ架橋キノリジニル部分の３−位置にキラリテ ア−が存在し、ｄ−又は１−異性体、及びそのラセミ体混合物を生しる。所望に より、上記のラセミ体の分割はこの技術分野で周知のｅ準手順及び手法によって 実施できる。（＋）エナンチオマーが好ましい。

上に述べた製薬上受は入れられる酸は加塩類は、Ｐ！機酸類、例えば塩酸、臭化 水素酸、硝酸、硫酸又はリン酸のような適当な酸類；又は有機カルボン酸類、例 えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、 リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、２−アセチロキン安息香酸、ニコチ ン酸、又はイソニコチン酸；又は有機スルホン酸類、ηりえばメタンスルホン酸 、エタンスルポン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、４−トルエノスルホン 酸、又は２−ナフタレンスルホン酸のような有ｎｒＩＩ類との無毒性の塩類であ りうる。

本発明化合物類の調製は、以下に実施例にηり示されて５−クロ自−２，３−ジ ヒドロ−２，２−ジメチルへンゾフラン−７゜カルボン酸トランスーオク久ヒド ロ−３−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イルエステル段 階Ａ　：　ｌ＝リホスゲン使用 ５−クロロ−２，３−ジヒト１ｍ−２，２−ジメプルへンゾフラン・７−カルボ ン酸トランス・オクタヒトロー３−オキソ−２，６−メタノ−２１（−キノリジ ン−８−イルエステルジクロロメタン（７５ｉｌ）中のトリエチルアミン（１， ７９８）、４−ジメチルアミノピリジン（１，０９８）及び５−クロロ−２，３ −ジヒドロ−２，２−ジメチルへンゾフランー７−カルボン酸（３，８ｇ）の溶 液を、ジクロロメタン（１００ｍ１）中のトリホスゲン（５，２８ｇ）のかきま ぜた溶液に０℃でゆっくりと加え、）ｎ合物中に窒素を継続的に吹き込んだ、添 加後、混合物を室温で窒素下に一夜かきまぜ、１１！過し、蒸発させた。

無水トルエン中の残留物の懸濁液をヘキサヒトロートヒドロキシ−２，６−メタ ノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン（３゜２５ｇ）のかきまぜた懸濁液と 一緒に一夜還流させた。冷却溶液を濾過し、トルエンを炭酸カリウム水溶液で洗 い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、表題化合物を含有する残留物（ ４，８ｇ）を生した。次に、これを酢酸エチル（２００ｍｌ）とＩＮメタンスル ホンＭ（４０ｉｌ）との間に分配することによってＭ製した。分離したメタンス ルボン酸溶液を炭酸カリウム飽和水溶液で塩基性にすると結晶固体を生し、これ を更に、例えばメタノール水溶液からの結晶化又はシリカゲル・クロマトグラフ ィによって精製すると、表題化合物の純粋な試料を生じた。

段階Ａ’（段階Ａの代わり）ニトリクロロメチルクロロホルメートの使用 ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−カルボン 酸トランス−オクタヒドロ−３−オキソ−２，６−メタノ・２■−キノリジン− ８−イルエステルジクロロメタン（ｆｏｗｌ）中のトリクロロメチルクロロフォ ノしメート（１，７６ｇ、　１．０８ｍ１）の溶ンαを、ジクロロメタン（３０ ｉｌ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルへンゾフラン−７ 一カルボ；Ｍ（２ｇ）とトリエチルアミン（１，４ｍ１）のかきまぜた溶液に０ ℃で加えた。混合物を室温で一夜かきまぜ、塩（ヒアンモニウムの水冷飽和水溶 ｉαて洗い、硫酸マグネシウムて乾燥し、蒸発させると油（２，２ｇ）を生した 。その油（２，２ｇ）　、ヘキサヒトロー８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２ ）（−キノリジン−３（４１１）−オン（１゜６ｇ＞及びトルエン（３０ｉｌ） のかき混ぜた混合物を一夜還流させた。未反応のすへてのｌ＼キサヒトロギノリ ジンオンを除くために、冷却、ｎ合物を炭酸カリウム飽和水溶液で洗い、次ミこ ２１回水洗した。乾燥トルエン溶液（ＭｇＳＯ４）を蒸発させると固体残留物を 生し、これを酢酸エチル／・＼キサンから再結晶させると、表題（ヒ合物（ｏ、 ３ｇｇ）を生した。

段ＰｉＢ： ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−ユ／Ｉ、 　；ｔ？　＞　Ｆｔ、　ｌ二１２二しにと’ｚｔ＝ｌ’旦二と］−り巨」」仁≦ 工辷メタノー２Ｈ−キノリジン・８−イルエステルエタノール（７５ｉｌ）中の ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルへンゾフランー７−カルボン 酸トランス−オクタヒドロ−３−オキソ−２，６−メタノ−２１１−キノリジン −８−イルエステル（３，９ｇ）のかきまぜた溶液に、室温で水素化ホウ素ナト リウム（１，５２ｇ）を徐々に加え、混合物を室温で一夜かきまぜた。エタノー ルを蒸発させ、残留物を水（２０１）と２Ｎ塩酸（２Ｏｎ＋ｌ）の混合物に溶解 し、酸性溶液を過剰量の炭酸カリウム飽和水溶液の添加によってほとんどすぐに 塩基性にした。テトラヒドロフラン／酢酸エチル（１：Ｉ）ｉＨｎ合物抽出し、 乾燥抽出液を蒸発させると、表題化合物を生した。融点：１９２−１９３℃。

メタンスルホネート塩への転化は、メタンスルホン酸のアルコール溶液１当量の 添加と溶媒蒸発によって実施された。

ラセミ混合物は、標準的な手法によってその別個のエナンチオマーに分離できる 。

本発明化合物類は、５ＨＴ３受容体として知られる心性感覚ニューロン上の５− ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）に対するん１受容体を遮断する。　５ＨＴ３ 受容体に対する本発明化合物類の活性は、ジエイ・アール・フォザード（Ｊ。

Ｒ，Ｆ’ｏｚａｒｄ）　ら、Ｅｕｒ、Ｊ、ｔ”ｈａｒｍａｃｏｌ、５０巻＋９５ −２１０頁（１９７９年）に記載されているとおり、単離されたウサギ心臓でＰ Ａ２Ｍを測定することにより評価できる。生体内の５ＨＴ３受容体拮抗剤活性は 、ラットへ静脈内注射された５）（Ｔて誘発されるフォノ・ベゾルドーヤリッシ ュ反躬に対する化合物の影響を測定することによって評価できる［ベインタル・ エイ・ニス（１’ａｉｎｔａｌ、　Ａ、Ｓ、）　、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｒｅｖ、 ５３を１５９−２２７頁（１９７３年）；ジエイ・アール・フォザ−）’　、　 Ｎａｕｎｙｎ−５ｃｈ＋ｗｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、　３２６巻３６−４４頁（１９８４年）を参照）。

上の標準手順、並びに上記の最終用途への適用のために５１（Ｔ３受容体拮抗剤 活性を示すのに認められたその池の標準手順を使用し、並びにこのような目的に 有用であることがグロられている池の５−１−Ｉ　Ｔ　３受容体拮抗剤との比較 により、本発明（ヒ合物類は種々の治療に利用できる。

＋１２に、本発明化合物類は、５−　Ｉｆ　Ｔ　３受容体の拮抗に応答する症状 を治療するのに有用である。５−１１Ｔ、受容体への拮抗に応答する症状の例は 、当業者に周λ〇である。これらの症状の幾つかの例は、不安、精神病、緑内障 の処置、及び胃の運動性のΦり激（米国特許第５，０１１，８４６号）、恐慌疾 想、及び／又は臨場恐怖症又は強迫反応症（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ　ｃｏＩＩｌｐ ｕｌｓｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置（特許ＣＰ　４２２，１５４）；遅 鈍（ｍｅｔａｌ　ｒｅｔａｒｒｌａｔｉｏｎ）がある幼年時代に起こる自閏症そ の他の障害の処置（特許Ｅｌ’　４５０，７５７）　：アルツハイマー病のよう な認識障害の処置（米国特許出願第８０６゜９８７号）；食はを誘発する効果の 創出く米国特許出願第７４２．９５１号）；セロトニン誘発性の鼻の疾患、鼻炎 、又はストレス状況下における人に近づこうとする行動の減退（ｉｎｐａｉｒｅ ｄ　ａｐｐｒｏａＣｈ−ｏｒｉｅｎｔｅｄ　ｂｅｈａｖｉｏｒ）、又は不眠症の 進行（特許Ｇ［ｌ　２，１！７３．Ｇ３：Ｊ）　；薬物又は物質への依存の常習 及び／又は依存の抑圧から生ずる禁断症状の軽減又は予防（特許Ｅｌ”　２７！ １．１目及びＧ８２．２０（ｉ、７８Ｂ）　；肺塞栓症の処置（特許Ｇｌｌ　２ ，２３１．２０５）　；咳及び／又は気管支収縮の処置（特：’ＦＥＰ　３４０ ．２７０）　；心筋の不安定と関連する吐き気、徐脈、及び／又は低血圧の処置 （特許Ｗ　Ｏ９１／　ＯＤ　５０３）：ｒ：ｆ、失ｇ　（Ｊ）処置（１キ許ＥＰ 　４Ｇ７．３Ｇ５）　：及びＡＣＥ阻害阻害上類合せる療法（特許Ｅｌ’　４７ ７．６２５及Ｕ　Ｅｌ’　４７７、Ｇ３４）　；　３−［２−（ツメデルアミノ ）エチルコートメチル−１１１−インドール−５−メタンスルホンアミドと組合 せる療法（特許ＥＰ　４３３，０４３）、及びヒスタミン１（２−受容体拮抗剤 （特許ＥＰ　２７５，６６９）と絹み合わせる療法である。上のすへては、参照 によって本明細書に取り入れられている。

本発明化合物類の好ましい用途は、特ζこ癌の治療を受けている患者で族１１ｊ 線や（ヒ学療法によって誘発される、吐き気と嘔吐の治療、片頭痛と神経痛に関 連する痛みの処置、記憶及び学Ｖ′２障害の３Ｌうな認識機能不全、並びに選沢 的に注意することの機能不全の処置、精神***症と繰病Ｑ〕、巴汁に現れるタイ プの幻覚性内在性精神病の処置、とめることでの有用性を包含している。

患者への１９　ｆｆ　ｆｆｉは体用ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇの範囲内 にあり、体重ｋｇ当たり０．０１〜Ｉｍｇが非経口投与に好ましく、体重１当た り０．２５１ｍｇが腸内投与に好ましい。当然ながら、上の病状の処置に要する 適量は、特定の疾病の程度と段階、患者の年齢と状態なとの要因、及びみている 診断者によって検討されるその他の要因によって変わる。処置とは患者の病気又 は症状を予防又は軽減することを意味する。

ｍ１「芒、者Ｊ　（１、ラソｌ−、ハッカネズミ、犬、描、モルモット、τ長類 、及びヒトのような心血動物を意味している。

式（１）化合物類は、所望の効果を達成するために、種々の方法て投９てきる。

経口投与には、化合物類をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤（Ｉｏｚｅｒ＋ ｇｅｓ）、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳濁（夜のような固体や液体の製剤に処 方できる。固体単位ａ量杉式は例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、ｒｔ！糖 、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充填剤を含有している、通常のゼラチン 型のカプセル剤でありえ、またこれらは持続放出製剤でありうる。

別の畦様では、式（１）化合ｆＩ７１類を乳糖、庶糖、及びトウモロコン澱粉の ような慣用の錠剤基剤と一緒に、アラビアブム、トウモロコノ、η扮、又はゼラ チンのような結合ｍ、朋壊刑、けちえはバレイショ澱粉やアルギン酸；及びステ アリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような表面活性剤と組み合わせて錠剤 化できる。液体製剤は、この技術で知られたとおりに懸濁剤、甘味剤、風味剤、 及び防腐剤をも含有しうる製薬上受は入れられる水性又は非水性溶媒中に活性成 分を溶解することによって調製される。

非経口投与には、生理学的に受け入れられる製薬担体中に化合物を溶解し、ｍ　 ’（ｌ又は！Ｑ濁ｌαとして投与できる。

適当な製菓担体の例は、水１食塩水、デギストロース溶液、果糖溶ｉα、エタノ ール、又は動植物又は合成起源の油類である。製菓担体は、この技術で知られた とおりに、防腐剤、緩衝液等も含有しうる。

本発明化合物類は局所的にも投与でさる。これは、好ましくは経皮吸収を促進す ることがグロられているエタノールやジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のよう な溶媒を使用し・で、またその他のけ形削を伴って、又は伴わずに、単に投与化 合物の溶液をつくることによって達成できる。

局所投与は、貯液型と多孔膜型の、又は固体基材型のパッチを使用して達成する のが好ましい。

幾つかの適当な経皮デバイスは、米国特許第３，７４２，９５１号、第３，７９ ７．４！’１．１号、第３．９９１３．９３４号、及び第４，０３１，８９４号 に記載され、これらは本明細書に含める。これらのデバイスは一般ζこ、その表 面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしている活性剤透過性接着剤層 、及び両表面閏にはさまれた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液層を含有 している。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル 中に活性剤は含められことができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミク ロカプセルから、膜を通して、受容者の皮膚又は粘膜に接触している活性剤透過 性接着剤層へ持続的に運ばれる。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤 のル制御された所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプ セル化剤は膜としても機能しうる。

本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイスでは、製薬活性化合物は基 材の中に含有され、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運 ばれる。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の放出に対して透過性である 。放出は速度調節的である。膜を必要としないこのような系は、米国特許第３， ９２１，６３６号に記載されており、本明細書に含める。少なくとも２１１１の 放出がこれらの系で可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に生ず る。製薬学的に有効な化合物は基材自体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性 の流れによる放出は、製薬上有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれ る時に生ずる。

本発明の特定的な処方剤は、Ｕ藁技術に周知の方法でつくられ、通常、製薬上受 は入れられる担体又は希釈剤と混合、又は他の形で関連づけられた本発明の一つ 以上の活性化合物類を含めてなる。活性成分は、担体と混合されるか、希釈剤で 希釈され、又はカプセル、サシニー、カシェ−１紙、又はその他の容器に封入、 又はカプセル封入される。担体や希釈剤は固体、半固体、又は液体であり、活性 成分のビヒクル、助剤、又は媒体としての役目をもつ。適当な担体又は希釈剤は 、この技術で周知である。このような処方剤のＦＡ製の記載については、本明細 書に含められた「レミントン製薬科学１　（マック出版社、ペンシルヘニア用イ ーストン）を参照のこと。

国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物類、その互変異性体、立体及び幾何学異性体、及びそれらの混合物、並 びに製薬上受け入れられるその塩類。
2. ２．製薬上活性な化合物として使用ざれる請求項１に記載の化合物。
3. ３．吐き気と嘔吐の処置、片頭痛の処置、認識障害の処置、精神***症と躁病の 処置、刺激性又は炎症性腸症候群の処置、又は薬剤乱用の処置に使用される請求 項１に記載の化合物。
4. ４．製薬上受け入れられる担体と組み合わせ、請求項１に記載の化合物を含めて なる薬学組成物。
5. ５．吐き気と嘔吐の処置、片頭痛の処置、認識障害の処置、精神***症と躁病の 処置、刺激性又は炎症性腸症候群の処置、又は薬剤乱用の処置に使用ざれる請求 項４に記載の薬剤組成物。
6. ６．吐き気と嘔吐の処置、片頭痛の処置、認識障害の処置、精神***症と躁病の 処置、刺激性又は炎症性腸症候群の処置、又は薬剤乱用の処置用の製剤組成物を 調製するための、必要なら製薬上受け入れられる担体と組み合わせる場合もある 請求項１に記載の化合物の用途。
7. ７．吐き気と嘔吐の処置、片頭痛の処置、認識障害の処置、精神***症と躁病の 処置、刺激性又は炎症性腸症候群の処置、又は薬剤乱用の処置用の請求項１に記 載の化合物の有効量で、このような治療を必要とする患者を処置する方法。
8. ８．アルコール ▲数式、化学式、表等があります▼ がつくられるまで、ほぼ室温で、オキソ誘導体▲数式、化学式、表等があります ▼ を適当な還元剤と反応させ、そして必要ならは製薬上受け入れられる塩をつくる ことによる、式▲数式、化学式、表等があります▼ をもった化合物の製法。