HU216831B - Eljárás 5-HT3-receptor antagonista 2,6-metano-2H-kinolizin-származék és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására - Google Patents
Eljárás 5-HT3-receptor antagonista 2,6-metano-2H-kinolizin-származék és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216831B HU216831B HU9402436A HU9402436A HU216831B HU 216831 B HU216831 B HU 216831B HU 9402436 A HU9402436 A HU 9402436A HU 9402436 A HU9402436 A HU 9402436A HU 216831 B HU216831 B HU 216831B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- compound
- methano
- pharmaceutically acceptable
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 5-klór-2,3-dimetil-benzőfűrán-7-karbőnsav-őktahidrő-3-hidrőxi-2,6- metanő-2H-kinőlizin-8-il-észter, geőmetriai izőmerei vagy ezek keverékei, valam ntgyógyszerészetileg elfőgadható sói előállítására. A találmány tárgyatővábbá eljárás az (I) képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó, 5-HT3-receptőr antagőnista hatású gyógyszerkészítmény előállítására. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás az 5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán-7-karbonsav-oktahidro-3-hidroxi-2,6metano-2H-kinolizin-8-il-észter, geometriai izomerei és ezek keverékei, valamint sói előállítására, amelyek új 5-HT3-receptor antagonisták. A találmány ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.
A gyógyszerkészítmények 5-HT3-receptor antagonistákkal befolyásolható betegségek kezelésére, például rádió- és kemoterápia által indukált hányinger és hányás, továbbá migrénes fájdalom, illetve felismerési rendellenességek, mint például Alzheimer-betegség, hallucinogén, endogén pszichózis kezelésére, amely utóbbi a skizofréniában és mániákus depresszióban szenvedő betegekben jelentkezik, továbbá gyulladásos vagy irritációs bélszindróma, illetve túlzott hatóanyag-fogyasztás kezelésére alkalmazhatók.
Az 517984 számú európai szabadalom bizonyos metano-áthidalt-kinolinok amidanalógjait ismerteti, mely vegyületek 5-HT3-antagonisták.
A találmány tárgya tehát eljárás az I képletű vegyület, ennek geometriai izomerei és ezek keverékei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület képletében a 8-helyzetben az oktahidro-2,6-metano-2H-kinolizin-csoport (a továbbiakban esetenként metano-áthidalt-kinolizinil-csoport) oxigénatomjához kapcsolódó kötés hullámvonallal történő jelölése azt jelzi, hogy a kötés endo- (transz-) vagy exo- (cisz-) konfigurációjú is lehet. Az előnyös konfiguráció az endo-konfiguráció. Az ilyen geometriai izomerek előállítását ismerteti például a 4,906,755 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, melyet referenciaként adunk meg. A metano-áthidalt-kinolizinilcsoportban a 3-helyzetben királis centrum található és ez d- vagy 1-izomereket vagy ezek racém keverékeit jelentheti. Amennyiben kívánatos a fenti racemátok reszolválása, a szakirodalomban leírt standard eljárások segítségével elvégezhető. Előnyös a (+)-enantiomer.
A találmány szerinti eljárás során a II képletű vegyületet redukáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk, és/vagy az izomerkeverékből az izomereket elválasztjuk.
Az I képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói lehetnek nemtoxikus, szervetlen savakkal képzett sók, ahol a savak lehetnek például sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav vagy foszforsav; vagy szerves savakkal képzett sók, mint például szerves karbonsavakkal képzett sók, ahol a karbonsavak lehetnek például ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, szalicilsav, 2-acetil-oxi-benzoesav, nikotinsav vagy izonikotinsav; vagy lehet szerves szulfonsav, mint például metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, 4-toluolszulfonsav vagy 2naftolszulfonsav.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példán részletesen is bemutatjuk.
Példa
5-Klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán- 7-karbonsav-transz-oktahidro-3-hidroxi-2,6-metano2H-kinolizirt-8-il-észter
A reakciólépés: trifoszgén alkalmazása
5-Klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán-7-karbonsav-transz-oktahidro-3-oxo-2,6-metano-2Hkinolizin-8-il-észter
1,79 g trietil-amin, 1,09 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 3,8 g 5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán-7karbonsav 75 ml diklór-metánban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadagoljuk 5,28 g trifoszgén 100 ml diklór-metánban készült oldatához. Az oldaton az adagolás közben folyamatosan nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül. A beadagolás után a reakcióelegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keveijük, majd leszűijük és az oldatot bepároljuk.
A maradékból vízmentes toluolban szuszpenziót képzünk, majd 3,25 g hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano2H-kinolizin-3(4H)-on vegyületet adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd leszűrjük, és a kapott toluolos oldatot vizes kálium-karbonátoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 4,8 g maradékot nyerünk, amely a címbeli vegyületet tartalmazza. Ezután a terméket 200 ml etil-acetát és 40 ml In metánszulfonsav között megosztjuk. Az elválasztott metánszulfonsavas oldatot telített vizes kálium-karbonátoldattal meglúgosítjuk, és így szilárd, kristályos anyagot nyerünk, amelyet a továbbiakban kristályosítás, például vizes metanolból történő átkristályosítás segítségével tisztítunk. A tisztítást végezhetjük más esetben szilikagélen kromatográfia segítségével. így a címbeli vegyület tiszta mintáját nyerjük.
A ' reakciólépés (A reakciólépés más megvalósítása) : triklór-metil-klór-formiát alkalmazása 5-Klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán-7-karbonsav-transz-oktahidro-3-oxo-2,6-metano-2Hkinolizin-8-il-észter
1,76 g (1,08 ml) triklór-metil-klór-formiát 10 ml diklór-metánban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadagoljuk 2 g 5-klór-2,3-dihidro2,2-dimetil-benzofurán-7-karbonsav és 1,4 ml trietilamin 30 ml diklór-metánban készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük, majd jegesen hűtött, telített, vizes ammónium-kloridoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 2,2 g olajos maradékot nyerünk. 2,2 g olajos maradék és 1,6 g hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on 30 ml toluolban készült elegyét keverés közben, éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal, és ezután négyszer vízzel mossuk. A mosás segítségével a hexahidro-kinolizinon-vegyület nem reagált maradékát eltávolítjuk. A kapott toluolos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Szilárd maradékot kapunk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből
HU 216 831 Β átkristályositunk, és így 0,35 g címbeli vegyületet nyerünk.
B reakciólépés:
5-Klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán-7-karbonsav-transz-oktahidro-3-hidroxi-2,6-metano2H-kinolizin-8-észter
3,9 g 5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofűrán-7karbonsav-transz-oktahidro-3-oxo-2,6-metano-2H-kinolizin-8-il-észter 75 ml etanolban készült oldatához szobahőmérsékleten lassan hozzáadagolunk 1,52 g nátriumbórhidridet. Az adagolást keverés közben végezzük, majd a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot 20 ml víz és 20 ml 2n sósav elegyében oldjuk. A savas oldatot csaknem azonnal feleslegben alkalmazott, telített, vizes kálium-karbonát-oldat segítségével meglúgosítjuk. Az elegyet ezután tetrahidrofurán-etilacetát 1:1 eleggyel extraháljuk, és az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet nyeljük. Olvadáspont: 192-193 °C.
A metánszulfonátsóvá történő átalakítást úgy végezzük, hogy metánszulfonsav alkoholos oldatának ekvivalens mennyiségét adagoljuk a vegyülethez, majd az oldószert elpárologtatjuk.
A racém keveréket az egyes enantiomerekre standard eljárások segítségével választhatjuk szét.
A találmány szerinti vegyületek blokkolják az 5hidroxi-triptamin (5HT) afferens érzékelőneuronokon található M-receptorokat, amelyeket egyébként 5HT3receptor néven ismernek. A találmány szerinti vegyületek 5HT3-receptorellenes aktivitását pA2-értékük meghatározásával határozhatjuk meg izolált nyúlszív alkalmazásával [J. R. Fozard és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 59, 195-210. (1979)]. Az in vivő 5HT3-receptor antagonista hatást a találmány szerinti vegyületek Von Bezold-Jarisch-reflexre kifejtett hatásával mérhetjük, amelyet intravénásán patkányba injektált 5HT segítségével indukálunk [lásd Paintal A. S., Physiol. Rév. 53, 159-227. (1973); J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 326, 36-44. (1984) közleményét].
A fenti standard eljárásokkal és más standard vizsgálatokkal kimutathatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók mint 5HT3-receptor antagonisták, továbbá más, a szakirodalomban ismert, ilyen célra alkalmazott 5HT3-receptor antagonistákhoz hasonlítva a találmány szerinti vegyületek különféle kezelésekben alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek általában olyan esetekben alkalmazhatók, amikor a fennálló betegség 5HT3receptor antagonistákkal befolyásolható, mely betegségek a szakember előtt jól ismertek. Ilyen betegségek például a szorongás, a pszichózis, a glaukóma kezelése, illetve a gyomormotilitás stimulálása (5,011,846 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom); a pánik és/vagy tériszony, vagy rögeszme jellegű kényszerbetegségek kezelése (EP 444,154 számú szabadalom); autizmus vagy más, entális visszamaradásból, gyermekkorból eredő betegségek kezelése (EP 450,750 számú szabadalom); felismerési rendellenességek, mint például Alzheimer-betegség kezelése (652009 ausztrál szabadalom); étvágygerjesztő hatás kifejtése; szerotonin indukált nasalis betegségek, nátha vagy nem megfelelő helyzetfelismerés stresszhelyzetekben vagy megnövekedett álmatlanság (GB 2,193,633 számú nagy-britanniai szabadalom); kábítószer vagy kábító hatású anyagtól való függőség csökkentése vagy megszüntetése, illetve a megvonási tünetek csökkentése vagy megakadályozása (EP 279,114 számú és GB 2,206,788 számú nagybritanniai szabadalom); tüdőembólia kezelése (GB 2,231,265 számú nagy-britanniai szabadalom); köhögés és/vagy hörgőszűkület kezelése (EP 340,270 számú európai szabadalom); émelygés, valamint szívizom-instabilitásból következő alacsony szívfrekvencia és/vagy alacsony vérnyomás kezelése, amely (WO 91/09593 számú szabadalmi bejelentés); vizelet-visszatartási képesség kezelése (EP 467365 számú szabadalom); kombinált terápia ACE-inhibitorokkal (EP 477,625 számú és EP 477,624 számú szabadalom); 3-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-lH-indol-5-metán-szulfonamiddal (EP 433,043 számú szabadalom); hisztamin H2-receptor antagonistákkal történő együttes adagolás (EP 275,669 számú szabadalom).
A találmány szerinti vegyületek előnyös alkalmazása, például az émelygés és hányás, különösen a rádió- és kemoterápiás rákellenes kezelés esetében fellépő mellékhatások kezelése, továbbá a migrénes fájdalom és neuralgia kezelése, a kognitív rendellenességek, mint például a memória és tanulási rendellenességek kezelése, valamint a szelektív figyelem kezelése, a skizofréniában vagy mániás betegségben szenvedő betegekben hallucinogén endogén pszichózis kezelése, továbbá az irritábilis gyulladásos bélszindróma kezelése és a túlzott kábítószer-fogyasztással kapcsolatos betegségek kezelése.
A találmány szerinti vegyületeket a kezelést igénylő betegeknek körülbelül 0,01-10 mg/kg testtömeg dózisban, előnyösen 0,01-1 mg/kg testtömeg dózisban adagoljuk. Ez az adagolás parenterális adagolás, a béltraktuson keresztül történő adagolás esetében a dózis 0,25-1 mg/kg testtömeg. Természetesen az alkalmazott dózis a fenti betegségek kezelésében nagymértékben függ például az adott betegség típusától és súlyosságától, a beteg korától és állapotától és egyéb más olyan tényezőktől, amelyeket a szakember ismer.
A „beteg” elnevezés alatt meleg vérű állatokat, mint például patkányt, egeret, kutyát, macskát, tengerimalacot, főemlősöket és embert értünk. A „kezelés” elnevezés alatt azt értjük, hogy az adott betegséget vagy rendellenes körülményt megakadályozzuk, illetve ennek állapotát csökkentjük.
Az I képletű találmány szerinti vegyületeket a kezelés során különböző úton adagolhatjuk. Orális adagolás esetében a találmány szerinti vegyületeket szilárd vagy folyadékkészítménnyé alakíthatjuk, amelyek lehetnek például kapszula-, pilula-, tabletta-, pirula-, olvadék-, por-, szuszpenzió- vagy emulzióformák. A szilárd dózisformák lehetnek például kapszulák, amelyek lehetnek szokásos zselatin típusú kapszulák. Ezek a formált alakok például tartalmazhatnak felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyago3
HU 216 831 Β kát, amely utóbbiak lehetnek laktóz, szukróz és kukoricakeményítő vagy ezek a készítmények lehetnek fenntartott hatóanyag-kibocsátású formák. Más eljárás szerint az I képletű találmány szerinti vegyületeket tablettaformává alakíthatjuk, amely tabletták szokásos tabletta-alapanyagokkal, mint például laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel készülhetnek. A tablettaformában alkalmazhatunk kötőanyagokat, mint például akáciát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, dezintegrálószereket, mint például burgonyakeményítőt vagy alginsavat, továbbá kenőanyagokat, mint például sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot. Folyékony készítményt állíthatunk elő úgy, hogy az aktív hatóanyagot vizes vagy nemvizes, gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel elegyítjük, amely egyben tartalmazhat szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, illetve tartósítószereket. Mindezen anyagok a szakirodalomban ismertek.
Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket fiziológiailag elfogadható gyógyszerészeti hordozóanyaggal elegyíthetjük, és oldat- vagy szuszpenzióformában adagolhatjuk. Ebben az esetben alkalmazható, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok például a víz, a fiziológiás sóoldat, a dextrózoldatok, a fruktózoldatok, az etanol és az állati, növényi vagy szintetikus olajok. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag továbbá tartalmazhat tartósítóanyagokat, puffereket stb., amelyek a szakirodalomban ismertek.
A találmány szerinti vegyületeket ezen túlmenően helyileg is adagolhatjuk. Ezt az adagolást egyszerűen úgy végezhetjük, hogy a találmány szerinti adagolandó vegyület oldatát képezzük előnyösen olyan oldószerben, amely elősegíti a vegyületek bőrön keresztüli abszorpcióját, mint például etanol vagy dimetil-szulfoxid (DMSO). A készítményben alkalmazhatunk más adalékanyagokat is, vagy ezeket elhagyhatjuk. Előnyös helyi adagolás úgy végezhető, hogy tapaszformát készítünk, amely hatóanyagtartót vagy porózus, membrán típusú anyagot vagy szilárd, mátrix típusú anyagot tartalmaz.
Alkalmas transzdermális adagolókészítményeket írtak le a 3,742,951 számú, a 3,797,494 számú, a 3,996,934 számú és a 4,031,894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyeket referenciaként adunk meg. Az ilyen készítmények általában egy hátsó lapot tartalmaznak, amelyik meghatározza a készítmény egyik felületét, továbbá tartalmaznak egy aktív hatóanyaggal szemben permeábilis adhéziós, azaz tapadóréteget, amelyik a másik felületet határozza meg. A készítmények továbbá tartalmaznak legalább egy tartóréteget, amely az aktív hatóanyagot tartalmazza a fenti két felület között. Más eljárás szerint az aktív hatóanyagot a permeábilis adhéziós rétegben található számos mikrokapszulában elosztva alkalmazzuk. Ezekben az esetekben az aktív hatóanyag folyamatosan kerül a bőrrel kapcsolatba a tartályból vagy a mikrokapszulákból egy membránon keresztül, amely a tapadó permeábilis rétegben található. Ez a permeábilis réteg a beteg bőrével vagy nyálkahártyájával kerül kapcsolatba. Amennyiben ilyen eszközt alkalmazunk, az aktív hatóanyagot szabályozott és előre meghatározott sebességgel juttathatjuk a betegbe. A mikrokapszula alkalmazása esetében a mikrokapszulaképző anyag szolgál membránként.
Amennyiben transzdermális adagolás esetében a találmány szerinti vegyületek felhasználásával valamely mátrixformát alkalmazunk, a gyógyszerészetileg aktív hatóanyag egy mátrixban található, és egy meghatározott, fokozatos, állandó és szabályozott sebességgel szabadul fel. A mátrix a találmány szerinti vegyület számára diffúzió vagy mikropórusokon keresztül történő áramlás segítségével permeábilis. A kibocsátás sebessége meghatározott. Ilyen, membránt nem igénylő berendezést írtak le a 3,921,636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként adunk meg. Legalább két típusú hatóanyag-kibocsátás jöhet létre az ilyen rendszerekben. A kibocsátás történhet diffúzió útján, ebben az esetben a mátrix nem porózus típusú. A gyógyszerészetileg elfogadható hatóanyag oldódik, és a mátrixon belül diffundál. A mikropórus árammal történő kibocsátás akkor történik, amikor a gyógyszerészetileg elfogadható hatóanyag folyadékfázison keresztül áramlik a mátrix pórusain belül.
A találmány szerinti készítményeket a szakirodalomban ismert módon állíthatjuk elő, és általában egy vagy több aktív hatóanyagot elegyítünk vagy más módon keverünk gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal. Az aktív hatóanyagot általában hordozóanyaggal keveijük, vagy hígítjuk, vagy valamilyen módon kapszulába helyezzük, vagy befoglaljuk egy zacskó kapszula-, tasak-, papír- vagy más tartályba. A hordozóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú, és ez egyben hordozóanyagként, kiszerelőanyagként, illetve az aktív hatóanyag közegeként szolgálhat. Alkalmas hordozóanyagokat írtak le a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania közleményben, amelyet referenciaként adunk meg.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű vegyület, geometriai izomerei és ezek keverékei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet alkalmas redukálószerrel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet, geometriai izomerét vagy ezek keverékét, vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját megfelelő hordozóanyaggal, és adott esetben adalékanyagokkal elegyítve gyógyszerkészítménynyé alakítjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás émelygés és hányás, migrén, kognitív betegségek, skizofrénia és mániás betegségek, irritábilis vagy gyulladásos bélszindróma, vagy kábítószer-függőség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő komponenseket készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92400474 | 1992-02-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402436D0 HU9402436D0 (en) | 1994-10-28 |
| HUT68249A HUT68249A (en) | 1995-06-28 |
| HU216831B true HU216831B (hu) | 1999-09-28 |
Family
ID=8211614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402436A HU216831B (hu) | 1992-02-24 | 1993-02-03 | Eljárás 5-HT3-receptor antagonista 2,6-metano-2H-kinolizin-származék és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0628043A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07504192A (hu) |
| KR (1) | KR100287933B1 (hu) |
| AU (1) | AU675060B2 (hu) |
| CA (1) | CA2130563C (hu) |
| FI (1) | FI105917B (hu) |
| HU (1) | HU216831B (hu) |
| IL (1) | IL104821A (hu) |
| MX (1) | MX9300948A (hu) |
| NO (1) | NO943101L (hu) |
| NZ (1) | NZ249346A (hu) |
| TW (1) | TW226374B (hu) |
| WO (1) | WO1993017019A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA931146B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002537255A (ja) | 1999-02-18 | 2002-11-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | リウマチ性炎症性プロセスに対する５−ｈｔ３レセプターアンタゴニストの全身的使用 |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| MX2007010833A (es) | 2005-03-07 | 2009-02-17 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioides para atenuar proliferacion y migracion de células endoteliales. |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0329932B1 (en) * | 1988-02-23 | 1995-10-18 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments |
| EP0517984A1 (en) * | 1991-06-11 | 1992-12-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines |
-
1993
- 1993-02-03 NZ NZ249346A patent/NZ249346A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-03 EP EP93904797A patent/EP0628043A1/en not_active Withdrawn
- 1993-02-03 CA CA002130563A patent/CA2130563C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-03 AU AU36034/93A patent/AU675060B2/en not_active Expired
- 1993-02-03 KR KR1019940702945A patent/KR100287933B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-03 WO PCT/US1993/000880 patent/WO1993017019A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-03 HU HU9402436A patent/HU216831B/hu unknown
- 1993-02-03 JP JP5514868A patent/JPH07504192A/ja active Pending
- 1993-02-18 ZA ZA931146A patent/ZA931146B/xx unknown
- 1993-02-19 TW TW082101189A patent/TW226374B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-02-22 IL IL10482193A patent/IL104821A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-22 MX MX9300948A patent/MX9300948A/es unknown
-
1994
- 1994-08-23 NO NO943101A patent/NO943101L/no unknown
- 1994-08-23 FI FI943872A patent/FI105917B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9300948A (es) | 1993-08-01 |
| KR100287933B1 (ko) | 2001-05-02 |
| AU675060B2 (en) | 1997-01-23 |
| CA2130563A1 (en) | 1993-09-02 |
| JPH07504192A (ja) | 1995-05-11 |
| WO1993017019A1 (en) | 1993-09-02 |
| FI105917B (fi) | 2000-10-31 |
| FI943872A0 (fi) | 1994-08-23 |
| NO943101D0 (no) | 1994-08-23 |
| IL104821A0 (en) | 1993-06-10 |
| FI943872A (fi) | 1994-08-23 |
| NZ249346A (en) | 1995-10-26 |
| HU9402436D0 (en) | 1994-10-28 |
| KR950700297A (ko) | 1995-01-16 |
| CA2130563C (en) | 1997-11-11 |
| TW226374B (hu) | 1994-07-11 |
| NO943101L (no) | 1994-08-23 |
| EP0628043A1 (en) | 1994-12-14 |
| AU3603493A (en) | 1993-09-13 |
| ZA931146B (en) | 1993-09-14 |
| HUT68249A (en) | 1995-06-28 |
| IL104821A (en) | 1997-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5011846A (en) | Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof | |
| US5530125A (en) | Synthesis of α-substituted-aryl ethylamines | |
| JP2000512623A (ja) | ドーパミンｄ▲下４▼レセプターアンタゴニストとしての２，４―ジアミノピリミジン誘導体 | |
| CN101679330A (zh) | （硫代）氨基甲酰基-环己烷衍生物的代谢产物 | |
| DE69111816T4 (de) | Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste. | |
| CN101516372A (zh) | 作为血清素受体调节剂的三环的茚并吡咯衍生物 | |
| JP3377227B2 (ja) | あるメタノ架橋キノリジン類のアミド類似体類の誘導体類 | |
| US5955470A (en) | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines | |
| US4683229A (en) | 6-halo-9-alkenyleneoxy-3-alkyl-2,3,4,5-tetrahydro-(1H-3)-benzazepines and their use as selective alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| WO1998054186A1 (en) | Salts of aromatic sulphonic acids | |
| HU216831B (hu) | Eljárás 5-HT3-receptor antagonista 2,6-metano-2H-kinolizin-származék és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására | |
| IE83573B1 (en) | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines | |
| CZ286649B6 (cs) | 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US5508287A (en) | 2,6-methano-2H-quinolizin derivative as 5-HT3 -receptor antagonist | |
| EP0329932B1 (en) | Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments | |
| JPS6323880A (ja) | 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン | |
| DE102004051188A1 (de) | Cyanothiophene, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| KR800001144B1 (ko) | 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법 | |
| JPH08503448A (ja) | ５ｈｔ▲下１▼▲ａ▼受容体アゴニストによる不随意運動の処置 | |
| EP0329904A1 (en) | Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of anxiety | |
| JPH05230057A (ja) | 光学活性インダゾール―３―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とする制吐剤 | |
| JPH09507849A (ja) | 神経性情報の処理方法 | |
| EP0329905A1 (en) | Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments for increasing gastric motility | |
| GB2298421A (en) | 2-Heterocyclylmethyl-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes | |
| JPH05255265A (ja) | 薬剤組成物類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: AVENTISUB II INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): AVENTIS INC., US; MERREL DOW PHARMACEUTICALS INC., US |