JPH07503723A

JPH07503723A - Piperazine and piperidine derivatives and their use as antipsychotics

Info

Publication number: JPH07503723A
Application number: JP5513907A
Authority: JP
Inventors: ノーマン、マーク・ヘンリー; ナバス・ザ・サード、フランク
Original assignee: ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド
Priority date: 1992-02-12
Filing date: 1993-02-11
Publication date: 1995-04-20
Also published as: NO942977L; NO942977D0; HU9402343D0; HUT72309A; WO1993016073A1; FI943718A; FI943718A0; RU94038064A; SK96494A3; IL104690A0; AU3460393A; CA2117434A1; KR950700290A; MX9300786A; ZA93958B; CZ194994A3; GB9202915D0; EP0625978A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ピペラジン及びピペリジン誘導体、これらを製造するための方法、これらを含有する薬学的組成物、並びに治療、特に精神障害の治療におけるこれらの使用に関する。[Detailed description of the invention] The present invention relates to piperazine and piperidine derivatives, methods for producing them, and Pharmaceutical compositions containing them, as well as their use in therapy, particularly in the treatment of mental disorders. Regarding the use of.

化学的伝達物質のレセプターは、線条及び辺縁領域に局在していることが知られており、このようなレセプターは、レセプターの結合試験、及び該レセプターとアデニレートシクラーゼ活性との陽性のカップリングがあるかないかを基にして、Ｄｌ及びＤ２として分類されている。Ｄルセブターの活性化は、アデニレートシクラーゼの刺激に関連づけられており、一方Ｄ２レセプターは、この酵素を直接に刺激しないドーパミン作動性効果を媒介している（Ｋａｂａｂｉａｎ　＆　Ｃａ１ｎｅ、　Ｎａｔｕｒｅ　１９７９．２２７．９３及びＨａｒｒｏｌｄら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９８７．　３０．　１６３１参照）、Ｄ、レセプターの独特な機能は、明らかになっていないが、Ｄ２レセプター拮抗作用と抗精神活性との間に強い相関関係があると信じられている　（Ｓｅｅｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｒｅｖ、１９８１．　３Ｌ２２９゜Ｓｅｅｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８５．　３ＡＪ１５１゜Ｃｒｅｅｓｅら、５ｃｉｅｎｃｅ　１９７６、　１９２　４８１　及びＬｅｙｓｅｎＤａｈｌ、Ｇｒａｍ　ａｎｄ　Ｌｉｎｇｊａｅｒｄｅ、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ：　Ｂａｓｉｎｇｓ　ｔ　ｏ　ｋ　ｅ　、１９８２　；　ｐ　ｐ　３５　・５２　Ｇ　照）　。Receptors for chemical messengers are known to be localized in the striatal and limbic regions. Such receptors have been tested for receptor binding and Based on the presence or absence of positive coupling with adenylate cyclase activity , Dl and D2. Activation of D-Rusebuter is caused by adenylate has been associated with stimulation of cyclase, whereas D2 receptors directly stimulate this enzyme. mediates dopaminergic effects that are not directly stimulated (Kababian & Calne, Nature 1979.227.93 and Harrold et al. J. Med. Chem., 1987. 30. 1631), D, receptor Although its unique functions are not clear, it has D2 receptor antagonism and antipsychotic activity. It is believed that there is a strong correlation between macol, Rev, 1981. 3L229° Seeman et al., Bioche m Pharmacol, 1985. 3AJ151゜Creese et al., 5ci ence 1976, 192 481 and Leysen Dahl, Gram and Lingjaerde, Macmillan: Basings ok e, 1982; p p 35, 52 G reference).

化学伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は中枢神経系に広く見出され、行動の制御に関係していることが知られている。多くの異なった５−ＨＴレセプター及びレセプターサブタイプが同定されている。Ｄ２−レセプターの遮断に加えて、必要とされていることは、５−ＨＴ２レセプター拮抗作用も抗精神剤において望まれることである（Ｊａｎｓｓｅｎら、　、Ｐｈａｒｍ、ａｎｄ　Ｅｘ　ｅｒ、Ｔｈｅｒ、、１９８８．　２Ｗυ、６８５参照）。特に、中枢性ドーパミンＤ２−レセプターの遮断は、精神***症の陽性の徴候（例えば、妄想及び幻覚）を制御しうるが、５−ＨＴ、レセプターの遮断は、精神***症の負の徴候（例えば、無関心及び社会的引きこもり）の改善を補助しうろことが必要とされる。５−ＨＴ２レセプターの遮断は、多くの公知の抗精神薬を用いた神経弛緩性メンテナンス療法の場合に起こることが知られている錐体外路の副作用の減少を起こすことも示唆されている。The chemical messenger 5-hydroxytryptamine (5-HT) is widely found in the central nervous system. It is known that it is involved in the control of behavior. Many different 5-HTs Receptors and receptor subtypes have been identified. D2-receptor blockade What is needed is that 5-HT2 receptor antagonism is also an antipsychotic. (Janssen et al., Pharm, and Exer, Ther, 1988. (See 2Wυ, 685). In particular, central -pamine D2-receptor blockade may be associated with positive symptoms of schizophrenia (e.g., delusions and However, blockade of 5-HT receptors is associated with negative symptoms of schizophrenia. There is a need to help improve symptoms (e.g. apathy and social withdrawal). It will be done. Blockade of 5-HT2 receptors inhibits neuroleptic therapy using many known antipsychotic drugs. Reduced extrapyramidal side effects known to occur with sexual maintenance therapy It has also been suggested that it may cause

向精神性のベンゾイソチアゾール及びベンズイソオキサゾールが、ＵＳ４９６８７９２、ＥＰＯ３５７１３４及びＥＰＯ１９６１３２に開示されている。更に、抗精神性ピペリジン及びピペラジンが、ＤＥ２５０３８１６、ＥＰＯ３２９１６８及びＥＰＯＯ１３６１２に開示されている。Psychoactive benzisothiazole and benzisoxazole are No. 792, EPO 357134 and EPO 196132. Furthermore, Antipsychotic piperidine and piperazine are DE2503816, EPO32916 8 and EPOO 13612.

一群のピペラジン及びピペリジン誘導体は、ドーパミンＤ２レセプター及び／又は５−ＨＴ２レセプターの強力な拮抗剤であり、従って精神障害の治療に有用であることが見出されている。A group of piperazines and piperidine derivatives are known for their use in dopamine D2 receptors and/or is a potent antagonist of 5-HT2 receptors and is therefore useful in the treatment of psychiatric disorders. Something has been discovered.

本発明は、式（Ｉ）の化合物、これらの生理学的に許容しうる塩、これらの生理学的に許容しうる溶媒化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）　、及びこれらの生理学的に機能的な誘導体を提供することにある。The present invention provides compounds of formula (I), physiologically acceptable salts thereof, physiologically acceptable salts thereof, physiologically acceptable solvates and their physiologically The purpose of this invention is to provide functional derivatives.

但し、Ｙは式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基を表し、ここで、破線を伴った直線（：＝）は、単結合若しくは二重結合を表わし；ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１− ６アルキル、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ　（Ｒ’）　２、ニトロ、Ｓ　（０）　、、Ｒ’　（た特表平？−５０３７２３（７）だし、ｎは０、ｌ若しくは２である。）、ｃ；Ｎ、ＣＯＮ　（Ｒ’）　、、ＣＯＲ’、Ｃｏ、Ｒ’、ＣＯ−アリール、アジド、ベンジルオキシ、−ＮＲ’Ｎ　（Ｒ’）　２、ＮＲ’Ｃ’Ｏ□Ｒ４、−ＮＲ’Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）　２、−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ　（Ｒ’）　２）Ｒ’及び−ＮＲ’　（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’を含有する１以上の環状置換基を表し、Ｒ２は、−ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１−Ｓ−１−ＮＲ３−１−Ｎ＝Ｎ−又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’−を表し；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；Ｒ４は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ５は、−Ｎ＝Ｃ−若しくは− Ｃ＝Ｎ−を表し；Ｒ６は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表す；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩ　Ｇ及びＲＩ　＋は、同じでも異なっていてもよく、各々が水素、ハロゲン、ニトロ、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ　アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ　（０）、Ｒ ’　（但しｎは０．１又は２である。）　、ｃ＝Ｎ、　ＣＯＮ　（Ｒ’）　２、Ｃ０Ｒ４、Ｃｏ２Ｒ’、ＣＯ−アリール、アジド、ベンジルオキシ、−Ｎ　ＣＲ ’）　、、ＮＲ’Ｎ　ＣＲ’）、、−ＮＲ’Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）　２、−ＮＲ’　（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ　（Ｒ４）２）Ｒ４、−ＮＲ’　（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルコキシーカルボニルアミノ若しくはＰｈＮ＝Ｎを表すか、隣り合った組合せ（ｐａｉｒｗｉｓｅｃｏｍｂ　１ｎａＬ　１ｏｎ）を考慮する場合は、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９、若しくはＲ９及びＲＩ　Ｃ１若しくはＲｌ　Ｇ及びＲｌ　ｌは、下式を表し；ＶはＯ若しくはＳを表し；Ｚは、Ｃ４−、アルキレンであって−Ｓ　（０）　、、−（但し、ｎはＣ１１若しくは２である。）で任意に分断されているもの、Ｃアルケニレン、又はＣ４− ８アルキニレンを表し；Ｘは、Ｎ若しくはＣを表し；Ｗは、式（ｄ）の基を表す。However, Y represents a group of formula (a), (b) or (c), Here, a straight line (:=) with a broken line represents a single bond or a double bond; Here, R1 is hydrogen, halogen, or C1- optionally substituted with one or more halogens. 6 alkyl, C1-6 alkoxy optionally substituted with one or more halogens, hydro Kishi, -N (R') 2, Nitro, S (0),, R' (ta special table flat? -5 03723(7) However, n is 0, l or 2. ), c; N, CON (R’),, CO R', Co, R', CO-aryl, azide, benzyloxy, -NR'N ( R') 2, NR'C'O□R4, -NR'N=C(R') 2, -NR'(C =O)CH(N (R') 2) Contains R' and -NR' (C=O)R' Represents one or more cyclic substituents, R2 is -CH2-1-CH2CH2-1-CH2 CH2CH2-1-S-1-NR3-1-N=N- or -(C=O)NR'- Representation; R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 alkoxycarbonyl death; R4 represents hydrogen or C1-6 alkyl; R5 is -N=C- or - C=N-; R6 represents hydrogen or C1-6 alkyl; R7, R8, R9, RIG and RI+ may be the same or different, and each halogen, nitro, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogens, one or more halogens, C alkoxy, hydroxy, S (0), R optionally substituted with the above halogen ' (However, n is 0.1 or 2.), c=N, CON (R') 2, C0R4, Co2R', CO-aryl, azide, benzyloxy, -N CR ’),,NR’N CR’),,-NR’N=C(R’)2,-NR’( C=O)CH(N (R4)2)R4, -NR' (C=O)R', NR'CO 2R4, represents C1-6 alkoxycarbonylamino or PhN=N, Consider adjacent combinations (pairwise comb 1naL 1on) If R7 and R8, or R8 and R9, or R9 and RI C1 or or Rl G and Rl represent the following formula; V represents O or S; Z is C4-, alkylene -S (0), - (however, n is C11 or Actually it is 2. ), C alkenylene, or C4- 8 represents alkynylene; X represents N or C; W represents a group of formula (d).

ここで、ＡはＣＲ’若しくはＮを表し、Ｂは酸素、んＲ４若しくはＳ　（０）　、、（但し、ｎ及びＲ４は先に定義した通りであり、Ｒ１２は水素若しくはハロゲンを表す。　）式（Ｉ）の化合物は、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）　、特に水和物若しくは部分的な水和物を形成し得、このような水和物も全て本発明の範囲に含まれる。Here, A represents CR' or N, and B represents oxygen, R4 or S (0) ,, (however, n and R4 are as defined above, and R12 is hydrogen or halo Represents Gen. ) Compounds of formula (I) can be used as solvates, especially hydrates or may form partial hydrates, and all such hydrates are within the scope of the present invention. .

ここで使用される基若しくは基の一部としての「アルキル」の語は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、プロポ−２−イル、ブチル、ブチル−２−イル若しくは２−メチルプロボー２−イルでありうる。アルキル基は、メチル若しくはエチルが最も好ましい。As used herein, the term "alkyl" as a group or part of a group refers to straight-chain or is a branched alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl, prop-2-yl, but It can be methyl, butyl-2-yl or 2-methylprobox-2-yl. Al Most preferably the kill group is methyl or ethyl.

ここで使用される「アルキレン」の語は、直鎖、分岐若しくはＣ５−６環状アルキレン基、例えばブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、シクロヘキシレン、又は −（ＣＨ２）　−Ｃ３−６シクロアルキル（ＣＨ２）＋ｎ−（ここでｍ＝０〜４）であって、特に０３−６シクロアルキルがシクロプロピレン基であるものをいう。The term "alkylene" as used herein refers to straight chain, branched or C5-6 cyclic alkylene. Kylene groups, such as butylene, pentylene, hexylene, cyclohexylene, or -(CH2) -C3-6 cycloalkyl (CH2) + n- (where m = 0 to 4 ), in particular, 03-6 cycloalkyl is a cyclopropylene group. cormorant.

ここで使用される「アリール」の語は、フェニル、ナフチル、チェニル、ピリジニル、フラニル又はピロリルであって、１以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルチオ、アミノ、モノ− 及びジ−アルキルアミノ若しくはアルカノイルで任意に置換されたものをいう。As used herein, the term "aryl" refers to phenyl, naphthyl, chenyl, pyridine, nyl, furanyl or pyrrolyl, with one or more halo, hydroxy, nitro, silyl Ano, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkylthio, amino, mono- and optionally substituted with di-alkylamino or alkanoyl.

ここで使用される「アルケニレン」の語は、４から８の爽素原子を有する直鎖、分岐若しくは環状アルケニル基、例えばブテニレン、ペンテニレン、ヘキシニレン等をいう。As used herein, the term "alkenylene" means a straight chain having from 4 to 8 nitrogen atoms; Branched or cyclic alkenyl groups, such as butenylene, pentenylene, hexynylene This refers to

ここで使用される「アルキニレン」の語は、４から８の欠素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキニル基、例えばブ升ニレン、ベンチニレン、ヘキセニレン等ヲいう。As used herein, the term "alkynylene" refers to a straight chain group having from 4 to 8 missing atoms. or branched alkynyl groups, such as butenylene, bentylene, hexenylene, etc. say.

ここで使用される「ハロ」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。The term "halo" as used herein refers to fluoro, chloro, bromo and iodo. .

ここで使用される「生理学的に機能的な誘導体」という語は、式（Ｉ）の化合物、又は患者に投与したときにこのような化合物又はその活性代謝物若しくは残基を（直接又は間接に）与えることができる化合物の、任意の生理学的に許容しうるエステル又はこのようなエステルの塩を意味する。As used herein, the term "physiologically functional derivative" refers to a compound of formula (I) , or such compound or its active metabolite or residue when administered to a patient. of any physiologically acceptable compound capable of giving (directly or indirectly) or salts of such esters.

ここで使用されるｌ　Ａｃｌは−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３部分を示す。lAcl used here indicates a -(C=O)CH3 moiety.

本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、及びラセミ混合物を含めたこれらの混合物を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何異性体とこれらの混合物を包含する。The present invention includes all optical isomers and racemic mixtures of the compounds of formula (I). It includes mixtures thereof. The present invention also covers all geometric isomers of the compounds of formula (I). and mixtures thereof.

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和化合物及び誘導体であって、式（Ｉ）において示されるＺに隣接した位置の窒素原子が、Ｎ−オキシドとしてその酸化された形態であるものを提供する。The invention further provides compounds of formula (I) and their salts, solvates and derivatives. Therefore, the nitrogen atom at the position adjacent to Z in formula (I) is N-oxide. in its oxidized form as

本発明は、式（Ｉ）の生理学的に許容しうる塩の形態の式（Ｉ）の化合物を包含する。適切な塩は、特に酸付加塩であり、これには、有機及び無機酸の両方で形成されるものが包含される。このような酸は、通常生理学的に許容しうるであろうが、生理学的に許容し得ない酸の塩であっても問題の化合物の調製及び精製に使用することができる。従って、好ましい塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、琥珀酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサゾール、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びイセチオン酸から形成されるものが含まれる。式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離の塩の形態の適切な化合物を適切な酸と反応することによって調製されうる。The present invention includes compounds of formula (I) in the form of physiologically acceptable salts of formula (I). do. Suitable salts are especially acid addition salts, which include both organic and inorganic acid forms. What is done is included. Such acids would normally be physiologically tolerable. However, even salts of acids that are physiologically unacceptable can be used in the preparation and purification of the compound in question. can be used. Therefore, preferred salts include hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, citric acid, acids, tartaric acid, phosphoric acid, lactic acid, pyruvic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, succinic acid, Oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, oxazole, methanesulfonic acid, ethanesulfate From fonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and isethionic acid This includes things that are formed. The salts of the compounds of formula (I) are suitable salts of the compound of formula (I) in the free salt form. It can be prepared by reacting the compound with a suitable acid.

本発明の好ましい態様に従えば、Ｙが式（ａ）の基である場合、各々の場合でニーが二重結合を表し；Ｒ１がＨ若しくはＣＩ、最も好ましくはＨであり；Ｒ２が −ＣＨ，−１−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ，−１−ｓ−１−Ｎ＝Ｎ− １−ＮＲ３若しくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−１より好ましくは−Ｎ＝Ｎ−１−ＣＨ，、−ＣＨ２ＣＨ，−若しくは−ＣＨ。According to a preferred embodiment of the invention, if Y is a radical of formula (a), in each case two - represents a double bond; R1 is H or CI, most preferably H; R2 is -CH, -1-CH2CH2-1-CH2CH,CH, -1-s-1-N=N- -N=N-1-CH, more preferably than 1-NR3 or -(C=O)NH-1, , -CH2CH, - or -CH.

ＣＨ２ＣＨ２−１最も好ましくは−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２ＣＨ２−を表Ｌ；　Ｒ’が−Ｃｏ２Ｅｔ若しくはＲ１最も好ましくはＨであり；Ｒ４がＨ若しくはメチル、最も好ましくはＨである。CH2CH2-1 most preferably -CH2- or -CH2CH2- in Table L; R' is -Co2Et or R1 is most preferably H; R4 is H or Methyl, most preferably H.

本発明の更に好ましい態様に従えば、Ｙが式（ｂ）の基である場合、Ｒ１は好ましくはＨ，ＣＬ　Ｆ、Ｍｅ、ＯＨｌＯＭｅ、Ｎｏ２若しくはジーＣＩ、より好ましくはＨ，Ｍｅ、Ｆ、Ｎｏ　若しくはＯＭｅ、最も好ましくはＲ１若しくはＮ０２を表し、Ｒ５は好ましくは−Ｃ＝Ｎ−である。According to a further preferred embodiment of the invention, when Y is a group of formula (b), R1 is preferably or H, CL　F, Me, OHlOMe, No2 or GCI, more preferably or H, Me, F, No or OMe, most preferably R1 or N0 2, and R5 is preferably -C=N-.

本発明の更に好ましい態様に従えば、Ｙが式（Ｃ）の基である場合、Ｒ６は、ＨもしくはＭｅ、最も好ましくはＨであり；Ｒ７は、Ｈ，ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＯＨ１ＯＭｅ若しくはＮＨＡｃ、より好ましくはＮＨ２、ＯＭｅ、ＮＨＡｃ若しくはＮ　ＨＭ　ｅ、最も好ましくはＮＲ２若しくはＮＨＭｅであり；Ｒ８は、Ｈ，ＣＩ、ＮＨＣＯ２ニーＢｕ、Ｂｒ若しくはＮＨ、より好ましくはＨ若しくはＢｒ、最も好もしくはＨであり、Ｒ９は、Ｈ，ＯＭｅ、ＣＦ、、ニーＢｕ、−Ｎ＝Ｎ− Ｐｈ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ２ニーＢｕ、ＮＲ２若しくはＢｒ、より好ましくはＨ若しくはＢｒ、最も好ましくはＢｒであり；　ＲＩ　ＯはＨ，Ｎｏ２、Ｂｒ若しくはＣＩ、より好ましくはＨ若しくはＢｒ、最も好ましくはＨであり；Ｒ１１は、ＨｌＯＭ　ｅ若しくはＯＨ１より好ましくはＯＭｅ若しくはＯＨ１最も好ましくはＯＨである。According to a further preferred embodiment of the invention, when Y is a group of formula (C), R6 is H or Me, most preferably H; R7 is H, NH2, NHMe, OH 1OMe or NHAc, more preferably NH2, OMe, NHAc or NHMe, most preferably NR2 or NHMe; R8 is H,C I, NHCO2, Bu, Br or NH, more preferably H or Br, The most preferred is H, and R9 is H, OMe, CF, Ni Bu, -N=N- Ph, NHAc, NHCO2, Bu, NR2 or Br, more preferably H or Br, most preferably Br; RIO is H, No2, Br or or CI, more preferably H or Br, most preferably H; R11 is , HlOM　e or OH1 more preferably OMe or OH1 most preferably is OH.

本発明の更に好ましい態様に従えば、ＶはＯ若しくはＳ、好ましくはＯであり；ＺはＣ４−６アルキレン、好ましくはＣアルキレンであり；Ｂは−Ｓ−１ＮＨ若しくは一〇−１より好ましくは−８−若しくは一〇−１最も好ましくは−Ｓ−であり；Ａは、ＣＨ若しくはＮ、好ましくはＮであり、Ｒ１２は、Ｈ若しくはＦ、好ましくはＨである。According to a further preferred embodiment of the invention, V is O or S, preferably O; Z is C4-6 alkylene, preferably C alkylene; B is -S-1NH or or 10-1 more preferably -8- or 10-1 most preferably -S- Yes; A is CH or N, preferably N, R12 is H or F, Preferably it is H.

好ましい式（Ｉ）の化合物には、２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１−イソインドリノン；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）ベンズアミド；６−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−６，７−シヒドロー５Ｈ −ピロロ（３，４−Ｂ）ピリジン−５，７−ジオン；Ｎ−（４−（４−（１，２ −ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−（メチルアミノ）ベンズアミド；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メドキシベンズアミド；２ −アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ペンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）ベンズアミド；並びにこれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物、特に水和物及びこれらの生理学的に機能的な誘導体及びＮ−オキシドが含まれる。Preferred compounds of formula (I) include: 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipera (dinyl)butyl)-1-isoindolinone; N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-3,4-dihydro-1(2H)-isoquinolinone; 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)pi) peridino)butyl)benzamide; 6-(4-(4-(1,2-benzisothio) azol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-6,7-sihydro 5H -pyrrolo(3,4-B)pyridine-5,7-dione; N-(4-(4-(1,2 -benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-(metal) thylamino)benzamide; N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)benzamide; 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benz isothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)benzamide; N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-3-bromo-2-hydroxy-6-medoxybenzamide; 2 -amino-N-(4-(4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)- 1-piperazinyl)butyl)benzamide; 2-amino-N-(4-(4-benzo(b)thiophen-3-yl)-1-pipe Radinyl)butyl)benzamide; 2-Amino-N-(4-(4-(6-fluoro) rho-1,2-penzisoxazol-3-yl)piperidino)butyl)benz Amide; and their physiologically acceptable salts and solvates, especially their hydrates and Physiologically functional derivatives and N-oxides thereof.

より好ましい式（Ｉ）の化合物には、Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メドキシベンズアミド；２ −アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン）ブチル）ベンズアミド；並びにこれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物、特に水和物及びこれらの生理学的に機能的な誘導体及びＮ−オキシドが含まれる。More preferred compounds of formula (I) include: N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-3-bromo-2-hydroxy-6-medoxybenzamide; 2 -amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1 -piperazinyl)butyl)benzamide; 2-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl)butyl)benzamide; 2-amino-N-(4-(4-benzo(b)thiophen-3-yl)-1-pipe Radinyl)butyl)benzamide; 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzamide) diisothiazol-3-yl)piperidine)butyl)benzamide; their physiologically acceptable salts and solvates, especially their hydrates and their physiologically acceptable salts and solvates; Includes chemically functional derivatives and N-oxides.

最も好ましいしくＩ）の化合物は、２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩並びにその溶媒和化合物及び生理学的に機能的な誘導体である。The most preferred compound I) is 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1-piperazinyl)butyl)benzamide hydrochloride and its solvates and raw materials It is a physically functional derivative.

式（Ｉ）の化合物は薬学的活性の有利な側面を示し、多くの症状の治療に有効である。該化合物は、例えば抗不安作用、中枢作用性筋弛緩作用、及び抗営作用活性を示す。これらはまた、老人性痴呆に付随した攻撃（ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ）　、境界人格異常、及び広域スペクトの制吐作用に関連した治療に有効でありうる。特にこれらの化合物は、精神***症のような精神障害の治療に有効である。Compounds of formula (I) exhibit advantageous aspects of pharmaceutical activity and are effective in the treatment of many conditions. be. The compounds exhibit, for example, anxiolytic, centrally acting muscle relaxant, and anti-agonistic activities. Show your gender. These are also the attacks associated with senile dementia. 　It may be effective in the treatment of borderline personality disorder and broad-spectrum antiemetic effects. Ru. In particular, these compounds are effective in treating mental disorders such as schizophrenia.

可能な抗精神活性は、マウスのアポモルフイン誘導クライミングをブロックする化合物の能力として評価されうる（Ｏｒｇａｎ　ｅｔ　ａｌ、Ｅｕｒ、、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９８Ｃ１Ｌ４５９、Ｉｖｅｒｓｅｎ、５ｃｉｅｎｃｅ　１９７５．　１８８　１０８４　及びＧｕｄｅｌｓｋｙ　＆　Ｍｏｏｒｅ、、Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ、、１９７Ｌ　３Ｌ９５参照）。カタレプシーを誘導する化合物の傾向、及びアポモルフインで誘導される雷同症をブロックするその能力は、錐体外路の副作用を誘導する化合物の傾向を表す行動に関する尺度である。Possible antipsychoactivity blocks apomorphine-induced climbing in mice It can be evaluated as the ability of a compound (Organ et al, Eur, Pha rmacol, 198C1L459, Iversen, 5science 19 75. 188 1084 and Gudelsky & Moore, Neu ral Transm, 197L 3L95). induce catalepsy The propensity of the compound and its ability to block apomorphine-induced lightning syndrome is a behavioral measure of a compound's tendency to induce extrapyramidal side effects.

一般に、式（Ｉ）の化合物は、ドーパミンＤ２レセプター及び５−ＨＴ２レセプターの強い拮抗薬であり、これは抗精神薬と、しての可能な有用性を示唆するものである。この活性の側面は、マウスのクライミングアッセイにおける式（Ｉ）の化合物の有効性によって、及びカタレプシーを誘導するために必要な投与量に対するこのアッセイにおける有効性に必要な投与量の比が良いことによって確認される。In general, compounds of formula (I) are effective for controlling dopamine D2 receptors and 5-HT2 receptors. It is a strong antagonist of antipsychotics, suggesting possible usefulness as an antipsychotic. It is. This aspect of activity was demonstrated by formula (I) in mouse climbing assays. by the effectiveness of the compound and by the dose required to induce catalepsy. Confirmed by a good ratio of doses required for efficacy in this assay to be done.

式（Ｉ）の特定の化合物は、５−ＨＴ　、Ａレセプターにも強い作動薬である。Certain compounds of formula (I) are also strong agonists at the 5-HT, A receptor.

この活性は、抗営作用及び抗不安効果、並びに錐体外路の副作用の減少に関連している。式（Ｉ）の好ましい化合物に見出されうる強いドーパミンＤ２レセプター拮抗作用及び５−ＨＴ、Ａ作動作用を伴う５−ＨＴ２レセプター拮抗作用の組合せは、抗精神薬及び特に精神***症の治療に使用する薬剤に対して、活性の特に有利な側面である。This activity is associated with anti-inflammatory and anxiolytic effects, as well as a reduction in extrapyramidal side effects. ing. Strong dopamine D2 receptors that can be found in preferred compounds of formula (I) - A combination of 5-HT2 receptor antagonism with antagonism and 5-HT, A agonism The combination has active properties for antipsychotics and especially for drugs used to treat schizophrenia. This is an advantageous aspect.

更なる側面に従えば、本発明は、以下のもつから選択される動物の障害の治療若しくは予防のための方法も提供する。According to a further aspect, the invention provides methods for treating or treating disorders in animals selected from: It also provides methods for prevention.

該障害は不安、筋痙彎、雪、老人性痴呆に関連した攻撃、境界人格異常、嘔吐及び精神病である。ここで、該治療若しくは予防には、効果的な治療量の式（Ｉ）の化合物若しくはこれらの生理学的に許容しうる塩、若しくは溶媒和化合物若しくは生理学的に機能的な誘導体若しくはＮ−オキシドを哺乳類に投与することが含まれる。特に本発明は、哺乳類の精神障害を治療若しくは予防するための方法であって、抗精神病薬として効果的な治療量の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物又はそれらの生理学的に機能的な誘導体若しくはＮ−オキシドを哺乳類に投与することを具備した方法を提供する。特に本発明はこのような方法であって、精神障害が精神***症である方法を提供する。The disorders include anxiety, muscle spasm, snow, senile dementia-related aggression, borderline personality disorder, vomiting and and mental illness. wherein said treatment or prevention includes an effective therapeutic amount of formula (I) or their physiologically acceptable salts or solvates or or physiologically functional derivatives or N-oxides can be administered to mammals. included. In particular, the present invention provides methods for treating or preventing mental disorders in mammals. a therapeutic amount of a compound of formula (I) or its physiology effective as an antipsychotic; physiologically acceptable salts or solvates or physiologically functional derivatives thereof Alternatively, a method comprising administering an N-oxide to a mammal is provided. especially The present invention provides such a method, wherein the mental disorder is schizophrenia. .

更なる側面に従えば、本発明は、治療、特に精神***症のような精神障害の治療若しくは予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はそれらの生理学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物又はそれらの生理学的に機能的な誘導体若しくはＮ−オキシドを提供する。本発明はまた、精神***症のような精神障害を治療若しくは予防するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物の使用を提供する。According to a further aspect, the invention provides treatment, in particular treatment of mental disorders such as schizophrenia. or a compound of formula (I) for prophylactic use, or a physiologically tolerated compound thereof salts or solvates or their physiologically functional derivatives or Provides N-oxide. The invention is also useful for treating mental disorders such as schizophrenia. compounds of formula (I) or their physiology for the manufacture of medicaments for the prevention or prevention of provides the use of a commercially acceptable salt or solvate.

本発明の化合物は、そのままの化学品として投与することが可能であるが、薬学的製剤としてこれらを存在させることが好ましい。更なる側面に従えば、本発明は、式（１）の化合物又はそれらの生理学的に許容しろる塩若しくは溶媒和化合物又はそれらの生理学的に機能的な誘導体若しくはＮ−オキシドを、１以上のこれらに対する薬学的に許容しうる担体、及び任意に１以上の他の治療成分と共に含有する薬学的製剤を提供する。担体は、製剤の他の成分・と適合し得るという意味、及びそれらの受容者の心身に有害でないという意味において「許容し得」なければならない。Although the compounds of the invention can be administered as neat chemicals, they can also be administered as pharmaceutical agents. Preferably, these are present as a specific formulation. According to a further aspect, the invention is a compound of formula (1) or a physiologically acceptable salt or solvate thereof or their physiologically functional derivatives or N-oxides in one or more together with a pharmaceutically acceptable carrier for these and optionally one or more other therapeutic ingredients. A pharmaceutical formulation containing the present invention is provided. The carrier may be compatible with the other ingredients of the formulation. "acceptable" in the sense that they are not harmful to the mind or body of their recipients; There must be.

該製剤には、経口、非経口（皮下、経皮、皮肉、筋肉内及び静脈内を包含する）、直腸及び局所（皮膚、頬側及び舌下を包含する）投与が含まれるが、適切な経路は、例えば、患者の症状及び疾患に依存する。製剤は、適切には単位投与形態で提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されうる。全ての方法は、ここで定義したような本発明の化合物又はこれらの生理学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物（「活性成分」）を１以上の補助成分を構成する担体と混合するステップを含んでいる。一般に製剤は、活性成分を液体担体若しくは細かく砕いた固体担体又はその両方と均一で、密に混合し、次いで必要であれば、所望の製剤に生成物を成形することによって調製される。The formulations include oral, parenteral (including subcutaneous, transdermal, intramuscular, and intravenous) , rectal and topical (including dermal, buccal and sublingual) administration, but with appropriate oral administration. The path depends, for example, on the patient's symptoms and disease. The formulation is suitably in unit dosage form. and can be prepared by any method well known in the pharmaceutical art. Everyone The method comprises a compound of the invention or a physiologically acceptable compound thereof as defined herein. the salt or solvate (the "active ingredient") with a carrier that constitutes one or more accessory ingredients; Includes a mixing step. Formulations generally include the active ingredient in a liquid carrier or fine powder. homogeneously and intimately mixed with the ground solid carrier or both, and then, if necessary, It is prepared by shaping the product into the desired formulation.

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ−（ｃａｃｈｅｔｓ）又は錠剤のような独立の単位として提供されうる。この各々は、予め決められた量の活性成分を、粉末若しくは顆粒として；水溶液又は非水溶液の液体若しくは懸濁液として；又は氷中油滴型エマルジョン若しくは油中水滴型エマルジョンとして含有する。活性成分はまた、丸薬、練り薬又はペーストとしても存在しうる。Formulations of the invention suitable for oral administration may be presented in capsules, cachets or It may be provided as a separate unit such as a tablet. Each of these requires a predetermined amount of Active ingredient as powder or granules; aqueous or non-aqueous liquid or suspension as a liquid; or as an oil-in-ice emulsion or a water-in-oil emulsion contains. The active ingredient may also be present as a pill, paste or paste.

錠剤は、任意の１以上の補助成分と共に圧縮若しくはモールディングによって作成されうる。圧縮された錠剤は、粉末若しくは顆粒のような自由に流れる形態の活性成分を結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑性の界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合し、適切な機械で圧縮することによって調製されうる。モールドされた錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされ粉末化された化合物の混合物を適切な機械でモールドすることによって作成されうる。錠剤には任意にコート若しくは刻み目を付は得、更に錠剤はその中の活性成分の放出がゆっくり、又は制御されるように製剤化されうる。A tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. It can be done. Compressed tablets are free-flowing forms such as powders or granules. The active ingredient is combined with a binder, lubricant, inert diluent, lubricating surfactant or dispersant. may be prepared by optionally mixing with and compressing in a suitable machine. Mold tablets are prepared by adding a mixture of powdered compounds moistened with an inert liquid diluent to an appropriate It can be made by molding with a suitable machine. Tablets may optionally be coated or coated. The tablets may be scored, and the tablets may also have slow or controlled release of the active ingredient therein. It can be formulated to

非経口投与のための製剤には、水性及び非水性の無菌の注射溶液であって、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び予定された患者の血液と等張な製剤となる溶質を含有しうるもの、並びに水性及び非水性の無菌の懸濁液であって、懸濁剤及び濃化剤を含有しうるものが含まれる。該製剤は、単位投与量若しくは多重投与量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルで供給され得、無菌の液体担体、例えば注射用の水を使用の直前に加えることだけが必要な、フリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保存されうる。即興の注射溶液及び懸濁液は、先に説明した種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製されうる。Preparations for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions, including acid-resistant agents, buffers, bacteriostatic agents, and solutes to make the preparation isotonic with the intended patient's blood. and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, including suspending agents and concentrates. This includes those that may contain a curing agent. The formulation may be in unit dose or multiple dose volumes. sterile liquid carriers, e.g. For example, freeze-drying requires only adding water for injection immediately before use. It can be stored in a dry state. Immediate injection solutions and suspensions are as previously described. It can be prepared from various sterile powders, granules and tablets.

経皮投与のための製剤は、受動的分散又は電気的に補助された輸送、例えばイオン導入法（ｉｏｎｔｏｐｈｅｒｅｓｉｓ）　（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　３（６）、３１８　（１９８６）参照）によって伝達され得、典型的には式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩若しくは酸誘導体の任意に緩衝された水溶液の形態を取りうる。適切な製剤にはクエン酸塩若しくはビス／トリスバッファ（ｐＨ６）又はエタノール／水が含有される。Formulations for transdermal administration may be prepared by passive dispersion or electrically assisted transport, e.g. iontopheresis (e.g., Pharmaceuti Cal　Re5search　3(6), 318　(1986)) any of the compounds of formula (I) or their salts or acid derivatives It can take the form of an aqueous solution buffered with Suitable formulations include citrate or bis /Tris buffer (pH 6) or ethanol/water.

直腸投与のための製剤は、ココアバター若しくはポリエチレングリコールのような通常の担体を用いた生薬として提供されうる。Formulations for rectal administration may include cocoa butter or polyethylene glycols. It can be provided as a crude drug using a conventional carrier.

日中における局所投与、例えば頬側若しくは舌下的なもののための製剤には、活性成分を、蔗糖及びアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）若しくはトラガカントのような香味側成分に含有させたロゼンジ、並びに活性成分を、ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）に含有させたサブロー錠剤が含まれる。Formulations for topical administration during the day, e.g. buccal or sublingual, may contain active ingredients. Ingredients such as sucrose and gum arabic (acacia) or tragacanth Lozenges containing flavoring ingredients, as well as active ingredients, are made from gelatin and glycerin. Contains Saburo tablets containing sugar or sucrose and gum acacia (acacia). It will be done.

好ましい単位投与製剤は、以下に示したような活性成分の効果的な投与量、又はこれらの適切な分画を含有するのもである。Preferred unit dosage formulations contain effective dosages of active ingredients as indicated below, or It also contains appropriate fractions of these.

特に上述した活性成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関連のある分野で通常の他の薬剤を包含しうる。例えば経口投与に適したものとしては香味剤が含まれうる。In addition to the active ingredients particularly mentioned above, the formulations according to the invention contain Other agents common in the art may be included. For example, those suitable for oral administration include Flavoring agents may be included.

本発明の化合物は、好ましくは経口投与若しくは注射（腸管外内部（ｉｎｔｒａｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）若しくは皮下）によって精神***症のような神経疾患を治療するために使用される。The compounds of the invention are preferably administered orally or by injection (intra (parental) or subcutaneous) can cause neurological disorders such as schizophrenia. used for treatment.

患者に投与される化合物の正確な量は、付き添いの医者に任される。しかし、使用される投与量は、患者の年齢及び性別、依存する。また、投与の経路は症状及びその重篤度に依存して変化する。The precise amount of compound administered to a patient is left to the attending physician. However, the messenger The dosage used depends on the age and sex of the patient. In addition, the route of administration The symptoms vary depending on the severity of the disease.

本発明の化合物は、典型的には経口若しくは注射を通して、１日当たり０．０２から５０．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されうる。ヒト成人に対する投与量範囲は、一般に１．４から３５００ｍｇ／日であり、好ましくは２．８から１７５０ｍｇＺ日、より好ましくは７から７００ｍｇ／日である。Compounds of the invention are typically administered orally or via injection at 0.02 ml per day. may be administered at a dosage of 50.0 mg/kg. Dose range for adult humans is generally 1.4 to 3500 mg/day, preferably 2.8 to 1750 mg/day. mgZ day, more preferably 7 to 700 mg/day.

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及びこれらの生理学的に許容しうる塩、及び溶媒和化合物及びＮ−オキシド並びにこれらの生理学的に機能的な誘導体の調製をするための方法も提供する。一般に、式（Ｉ）の化合物は、類縁体化合物を調製するための先行技術において公知の任意の方法によって調製されうる。以下の説明において、基ｙ、ｚ、ｘ、ｗ、ｖ、Ａ、Ｂ、及びＲ１からＲｌ　２は、特に説明しない限り、式（Ｉ）でこれらに対して与えられた意味である。The invention also provides compounds of formula (I) and their physiologically acceptable salts and soluble Preparation of mediated compounds and N-oxides and their physiologically functional derivatives We also provide a method for doing so. In general, compounds of formula (I) can be used to prepare analogue compounds. may be prepared by any method known in the prior art for. The following theory In the description, the groups y, z, x, w, v, A, B, and R1 to Rl2 are particularly Unless otherwise stated, the meanings given to them in formula (I) apply.

第１の一般方法（Ａ）に従えば、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物を、ＹＨ（ｎ）適切な溶媒及び塩基の存在下で、式（ＩＩ［）の化合物と反応することによって調製される。According to the first general method (A), a compound of formula (I) is a compound of formula (II), YH(n) By reacting with a compound of formula (II[) in the presence of a suitable solvent and base prepared.

但し、Ｌは脱離基、例えば臭素、塩素若しくはヨウ素のようなハロゲン、メタンスルホニルオキシ若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアルキル若しくはアリールスルホニルオキシである。However, L is a leaving group, such as a halogen such as bromine, chlorine or iodine, or methane. Alkyl such as sulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy or arylsulfonyloxy.

この方法は、室温又は６０℃から１４０℃のような上昇された温度の何れかで行われうる。適切な溶媒に１よ、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トノレニン、キシレン等が含まれ、適切な塩基は、トリエチルアミ。The method can be carried out either at room temperature or at elevated temperatures, such as from 60°C to 140°C. I can. 1, N, N-dimethylformamide, acetonitrile in a suitable solvent. Suitable bases include triethyl alcohol, benzene, tonolenine, xylene, etc. Mi.

ン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸力１ノウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のようなアルカ１ノ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩、又は水素化ナトリウム、水素イヒカリウム等のようなアルカリ金属水素化物から選択される。Organic bases such as chlorine, pyridine, sodium carbonate, carbonate, sodium bicarbonate Alkaline metal carbonates or bicarbonates, such as aluminum, potassium bicarbonate, etc., or water. Selected from alkali metal hydrides such as sodium chloride, potassium chloride, etc. It will be done.

第２の一般方法（Ｂ）に従えば、Ｚが４若しく（よ５である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ［）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応することによって調製されうる。According to the second general method (B), compounds of formula (I) in which Z is 4 or (yo5) are , may be prepared by reacting a compound of formula (I[) with a compound of formula (IV) Ru.

但し、Ａ−は、ハロゲン、例えば臭素若しくは塩素；メシレート若しくはトシレートのような硫酸エステルのような適切なアニオンであり、Ｒｌ　３は、−（ＣＨ，）　４−若しくは−（ＣＨ２）５、特に−（ＣＨ２）４である。However, A- is a halogen, such as bromine or chlorine; mesylate or tosylate. -(C H, ) 4- or -(CH2)5, especially -(CH2)4.

反応の条件は、先の一般法（Ａ）で説明したものと同じでありうる。加えて、ｌ、４，７，１０，１３．１６−へキサオキサシクロオフタテカンのような錯化剤が含まれうる。The conditions for the reaction can be the same as those described in general method (A) above. In addition, l , 4,7,10,13.16-hexaoxacyclooftatecane. may be included.

第３の一般法（Ｃ）に従えば、式（Ｉ）の化合物叱式（Ｖ）の化合物をＹ−Ｚ７Ｌ　（Ｖ）但し、Ｌは先に定義したとおりである；式（Ｖｌ）の化合物と反応することによって調製されうる。According to the third general method (C), a compound of formula (I) and a compound of formula (V) can be Y-Z7L (V) However, L is as defined above; by reacting with the compound of formula (Vl) It can be prepared as follows.

この方法は、先の一般法（Ａ）で説明したように行うことができる。This method can be carried out as described in general method (A) above.

第４の一般法（Ｄ）に従えば、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物は、式（■）の化合物を式（■）の化合物と反応することによって調製されうる。According to the fourth general method (D), the compound of formula (I) in which X is N is compound It can be prepared by reacting with a compound of formula (■).

Ｌ−Ｗ　（■）但し、Ｌは先に定義したとおりである。L-W (■) However, L is as defined above.

この方法は、先に一般法（Ａ）で説明したように行いうる。This method may be performed as described above in general method (A).

第５の一般法（Ｅ）に従えば、Ｙが式（ａ）の基（ここでＲ２は−ＣＨ，−若しくは−Ｎ＝Ｎ−である。）であって、破線を伴った直線（＝）が二重結合を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物の環化によって調製されうる。According to the fifth general method (E), Y is a group of formula (a) (where R2 is -CH, - or Therefore, -N=N-. ), where the straight line (=) with a dashed line represents a double bond Compounds of formula (I) may be prepared by cyclization of compounds of formula (IX).

但し、■はＯであり、Ｒ”　ｉ、ｔ　−ＣＨ２０Ｈ若シくバーＮＨ２である。However, ■ is O, and R''i, t-CH20H or NH2.

ｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　５８４　ｐ８７　［１９５３］に従って行い得、Ｒ２が−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。It can be carried out according to Len der Chemie 584 p87 [1953]. , compounds of formula (I) in which R2 is -CH2- can be obtained.

ＲＩ４が−ＮＨ２である場合、該方法は、以下の文献に開示されたように行うことができ、Ｊ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｍ、、坦６１３．　（１９６１）。When RI4 is -NH2, the method can be carried out as disclosed in the following documents: can be done, J, Or, Chem, Dan613. (1961).

Ｒ２」」１工」］■ｍ、、　２Ｌ１３８３．　（１９６２）及び、Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓａｃ、７Ｌ６５６２　（１９５５）。R2""1 construction"]■m,, 2L1383. (1962) and Am, Che w, Sac, 7L6562 (1955).

Ｒ２が−Ｎ＝Ｎ−である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。Compounds of formula (I) can be obtained in which R2 is -N=N-.

第６の一般法（Ｆ）に従えば、Ｙが式（ａ）の基（但し、Ｒ２は−ＣＨ２−１− ｓ−１若しくは−Ｎ＝Ｎ−である。）又はＹが式（ｂ）若しくは（Ｃ）の基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）若しくは（Ｘｌ）の化合物を、但し、ＲＩ　５は、−ＣＨ，−又は−Ｎ　（Ｒ’）（Ｃ＝Ｖ）−であり、Ｒｌ　６は、Ｒ５若しくは−Ｃ＝Ｃ−である。According to the sixth general method (F), Y is a group of formula (a) (wherein R2 is -CH2-1- s-1 or -N=N-. ) or Y is a group of formula (b) or (C) The compound of formula (I) is a compound of formula (X) or (Xl), with the proviso that RI 5 is -CH,- or -N(R')(C=V)-, and Rl6 is R5 or or -C=C-.

但し、Ｒｌ　７は、Ｒ７、−３−Ｒ２又はＣＨ２−Ｒ２であり、Ｌｌは、例えばＣＩ、Ｂｒ、ＯＭｅ又はＯＨであり、Ｒ２は、例えばＣ１、Ｂｒ、ＯＭｓ又はＯＴｓである；式（ＸＩ）の化合物と反応することによって調製されうる。However, Rl7 is R7, -3-R2 or CH2-R2, Ll is, for example, CI, Br, OMe or OH; R2 is, for example, C1, Br , OMs or OTs; prepared by reacting with a compound of formula (XI) It can be done.

例えば、Ｙが式（ｃ）の基を表し、Ｒ７が、−Ｎ　（Ｒ’）２を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｌｌがヒドロキシを表し、■が酸素を表し、Ｒｌ　６が−Ｎ　（Ｒ’ ）　、を表す式Ｘ１の化合物を、式（ＸＩ）の化合物と、四塩化ケイ素の存在下で、無水ピリジンのような溶媒の還流下において処理することによって調製されうる［ＫｏｒｎｅＬ、Ｍ、Ｊ、、Ｈｅｔｅｒｏｃ　ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、。For example, in formula (I) where Y represents a group of formula (c) and R7 represents -N(R')2, In the compound, Ll represents hydroxy, ■ represents oxygen, and Rl 6 is -N (R' ), in the presence of a compound of formula (XI) and silicon tetrachloride. is prepared by treatment under reflux in a solvent such as anhydrous pyridine. [Korne L, M, J, Heteroc lic Chem.

輩、１０３　（１９９２）］。103 (1992)].

式（Ｉ）の化合物はまた、他の式（Ｉ）の化合物から調製されうる。以下は、このような内部変換の例である。Compounds of formula (I) may also be prepared from other compounds of formula (I). Below is this This is an example of an internal conversion such as

Ｚが０４−８アルキレンである式（Ｉ）の化合物は、ＺがＣ１アルケニレン若しくはＣアルキニレンである式％式％（Ｉ）の化合物を還元することによって調製されうる。還元は、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム等の適切な触媒の存在下で、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、エーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の適切な溶媒中において水素で触媒水素添加することによって達成される。この反応は、大気圧若しくは上昇された圧力で室温若しくは２０℃から１００℃のような上昇された温度で行われうる。アセチレン（−Ｃ＝Ｃ−）のアルキレン（− Ｃ＝Ｃ−）への部分還元は、リンドラ−触媒のような被毒された触媒を用いて還元することによって達成されうる。Compounds of formula (I) where Z is 04-8 alkylene, Z is C1 alkenylene or The formula% is C alkynylene. It can be prepared by reducing the compound of (I). reduction, palladium, white ethanol, tetrahydrochloride in the presence of a suitable catalyst such as gold, nickel, rhodium etc. Furan, methanol, ether, ethyl acetate, benzene, toluene, hexane, etc. This is achieved by catalytic hydrogenation with hydrogen in a suitable solvent. this The reaction may be carried out at room temperature or between 20°C and 100°C at atmospheric or elevated pressure. This can be done at elevated temperatures. Acetylene (-C=C-) alkylene (- Partial reduction to C=C-) can be achieved using a poisoned catalyst such as Lindlar catalyst. This can be achieved by

Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩ　Ｏ１若しくはＲＩ　ｌがＯＨである式（Ｉ）の化合物は、公知の方法によって対応するメトキシ誘導体から調製されうる［例えば、ジクロロメタンのような溶媒中において、室温で三臭化ホウ素若しくは三塩化アルミニウムのようなルイス酸で処理することによって（Ｍｃｏｍｉｅ、Ｊ、Ｆ、Ｗ。Y is a group of formula (a), (b) or (c), R1, R7, R8, R9, The compound of formula (I) in which RI　O1 or RI　l is OH can be prepared by a known method. can be prepared from the corresponding methoxy derivatives [such as dichloromethane]. oxidants such as boron tribromide or aluminum trichloride at room temperature in a suitable solvent. By treatment with isic acid (Mcomie, J, F, W.

及びＷｅｓｔ、Ｄ’、Ｅ、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、Ｃｏ１１．　Ｖｏｌ、Ｖ、、４１２（１９７３）、Ｄｉｌｌａｒｄ、Ｒ，Ｄ、ｅｔ　ａｌ、、ムーＭｅｄ、旦回１．。and West, D', E, Org, 5ynth, Co11.　Vol, V,, 4 12 (1973), Dillard, R.D., et al., MuMed, Dan. 1. .

３ＡＪ２７６８−２７７８　（１９９１）］。3AJ2768-2778 (1991)].

Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩ　１１、若しくはＲＩ　＋が、Ｎ　（Ｒ’）　若しくはＮＲ’Ｎ　（Ｒ’）　２である式（１）の化合物は、公知の方法、例えば、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ誘導体を、クロロホルムのような溶媒中において室温で、トリフルオロ酢酸のような酸、及びアニソール若しくはチオフェンのようなｔ−ブトキシカチオン補足剤で処理するような対応するアルコキシカルボニルアミノ誘導体の加水分解によって調製されうる（Ｌｕｎｄｔ、Ｂ、　Ｆ、Ｉｎｔ、、Ｐｒｅ　ｔ、Ｐｒｏｔｅｉｎ」匡！、ル　２５８　（１９７８））。Y is a group of formula (a), (b) or (c), R1, R7, R8, R9, RI 11 or RI + is N (R') or NR'N (R') The compound of formula (1) which is 2 can be prepared by a known method, for example, (tert-butoxyca The tricarbonyl)amino derivative is prepared in a solvent such as chloroform at room temperature. acids such as fluoroacetic acid, and t-butyl acids such as anisole or thiophene. Corresponding alkoxycarbonylamino derivatization as treated with xycation scavenger (Lundt, B.F., Int., Pre 　T, Protein” 匡! , Le 258 (1978)).

Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩ　Ｏ若しくはＲｌ　１が、Ｎ　（Ｒ’）　である式（Ｉ）の化合物も公知の方法によって、対応するニトロ誘導体の還元で調製されうる［例えば、白金、パラジウム、ラネーニッケルのような触媒を用いて水素で触媒水素添加することによって（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、４９．　１１６．　１９６９．　Ｊ、Ｍｅｄ。Y is a group of formula (a), (b) or (c), R1, R7, R8, R9, Compounds of formula (I) in which RIO or Rl1 is N(R') are also known can be prepared by reduction of the corresponding nitro derivatives [e.g. platinum, Catalytic hydrogenation with hydrogen using catalysts such as radium and Raney nickel Therefore (Org, 5ynth, 49. 116. 1969. J, Med.

Ｃｈｅｗ、１６．　１０４３．　１９７３；　ＬｌＪＬＬ一旦ｈｅｍ、　３Ｌ６０１９７３）］。Chew, 16. 1043. 1973; LlJLL once hem, 3L6 01973)].

Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｌ　Ｏ若しくはＲｌ　１が、ＮＲ’　（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ’ＣＯ，Ｒ’若しくは−ＮＲ’　（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ　（Ｒ’）　２）　Ｒ’である式（Ｉ）の化合物は、公知の方法によって対応するアミン誘導体のアセチル化で調製されうる［例えば、ジクロロメタンのような溶媒中において、塩化アセチル若しくはクロロ蟻酸エチルのような酸塩化物及びトリエチルアミンのような有機塩基と処理することによって］。Y is a group of formula (a), (b) or (c), R1, R7, R8, R9, Rl　O or Rl　1 is NR'　(C=O)R4, -NR'CO,R' or -NR'(C=O)CH(N(R')2)R' of formula (I) The compounds may be prepared by acetylation of the corresponding amine derivatives by known methods. [For example, acetyl chloride or chloride in a solvent such as dichloromethane] Treatment with acid chlorides such as ethyl loloformate and organic bases such as triethylamine By].

Ｙが、式（Ｃンの基であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、公知の方法で対応する２級アミドのアルキル化によって調製されうる［例えば、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中において、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、次いでヨウ化メチルのようなアルキル化剤で処理することによって］。A compound of formula (I) in which Y is a group of formula (C) and R6 is C1-6 alkyl can be prepared by alkylation of the corresponding secondary amides in known manner [e.g. For example, sodium hydride in a suitable solvent such as dimethylformamide. and then with an alkylating agent such as methyl iodide. by].

Ｙが、式（ｃ）の基（但し、■は硫黄を表す。）である式（Ｉ）の化合物は、Ｙが、式（ｃ）の基（但し、■が酸素を表す。）である式（１）の化合物を、トルエンのような溶媒中において、上昇された温度で、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’　ｓ試薬［２゜４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２゜４−ジホスフエタンー２，４−ジスルフィド］のようなスルホン化剤で処理することによって調製されうる［鉦上上胚土ｓ、９４１　（１９７９）；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３ｉ、２４３３　（１９７９）。The compound of formula (I) in which Y is a group of formula (c) (wherein ■ represents sulfur), is a compound of formula (1) which is a group of formula (c) (where ■ represents oxygen), Lawesson's reagent at elevated temperature in a solvent such as ene [2゜4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2゜4-diphosph by treatment with a sulfonating agent such as ethane-2,4-disulfide]. Tetrahedro can be prepared [Tetrahedro S, 941 (1979); n 3i, 2433 (1979).

ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎ　Ｌｅｔｔ　２１４０４．］。TetrahedrOn Lett 21404. ].

Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ″、Ｒ１０若しくはＲｌ　ｌが、ＮＨＮ＝Ｃ（Ｒ’）２である式（Ｉ）の化合物は、対応するヒドラジン誘導体及び適切なケトンから公知の方法によって調製されうる。Y is a group of formula (a), (b) or (c), R1, R7, R8, R'', The compound of formula (I) in which R10 or Rl is NHN=C(R')2, may be prepared by known methods from the corresponding hydrazine derivative and the appropriate ketone. Ru.

窒素がＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、ジクロロメタンのような適切な溶媒中においてｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤で酸化することによって調製されうる。Compounds of formula (I) in which the nitrogen is oxidized to N-oxide are oxidation of m-chloroperbenzoic acid in a suitable solvent such as chloromethane. can be prepared by oxidation with an agent.

Ｙが式（ａ）の基（但しＲ２が−ＣＨ，〜である。）であって、破線を伴った直線（二＝）が二重結合を表す式（ＩＩ）の化合物、即ち式（ｎＡ）のフタルイミドンは、対応する式（ＩＩＢ）のフタルイミドの還元によって調製され適切な還元剤には、例えば１００から１３０℃のような上昇された温度での酢酸中におけるＳｎ／ＨＣＩが含まれる。Y is a group of formula (a) (wherein R2 is -CH, ~), and a straight line with a broken line Compounds of formula (II) where the line (two=) represents a double bond, i.e. phthalimide of formula (nA) Don is prepared by reduction of the corresponding phthalimide of formula (IIB) and the appropriate reduction. The base material includes, for example, oxidation in acetic acid at elevated temperatures, such as 100 to 130°C. This includes Sn/HCI.

他の適切な還元剤には、Ｚｎ／酢酸（Ｊ上エニ、」辷匹、２０３８　（１９７７））及びＣｕＣｒ２Ｏ４／ジオキサン／Ｈ２（Ｈｅｌｖ。Other suitable reducing agents include Zn/acetic acid (J. J., 2038 (1977). )) and CuCr2O4/dioxane/H2 (Helv.

Ｃｈｉｍ　Ａｃｔａ　１６５０　（１９７７））が含まれる。Chim Acta 1650 (1977)).

幹Ｙが式（ａ）の基（但しＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２−である。）であって、破線を伴った直線（二重）が二重結合を表す式（ＩＩ）の化合物、即ち式（ＩＩＣ）のイソキノリンは、式（Ｘｌｌ）のアリールエチルアミンを、ジクロロメタンのような適切な溶媒中において、例えば０℃で、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下にクロロ蟻酸エチルと反応させ、式（■）のエチルカルバメートを製造し、次にこれを、例えば、１４０から１６０℃のような上昇された温度でポリリン酸と処理することによって環化させることで調製することができる。stem Y is a group of formula (a) (provided that R2 is -CH2CH2-), and is accompanied by a broken line. The compound of formula (II) where the straight line (double) represents a double bond, that is, the compound of formula (IIC) Soquinoline converts arylethylamines of formula (Xll) into dichloromethane-like in a suitable solvent, e.g. at 0°C, for example, a salt such as triethylamine. react with ethyl chloroformate in the presence of chloroformate to produce ethyl carbamate of formula (■) and then this, For example, processing with polyphosphoric acid at elevated temperatures such as 140 to 160°C It can be prepared by cyclization with

Ｙが式（ａンの基（但しＲ２が−ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ２−である。）であって、破線を伴った直線（二重）が二重結合を表す式（ｎ）の化合物、即ち式（ｆｆＤ）のベンズアゼピノンは、Ｇｉｌｍａｎ、亘工工、Ｃｏｍｍｕｎ、　、１２　（５）　、３７３−３８０　（１９８２）の手順に従って調製されうる。Y is a group of the formula (a (provided that R2 is -CH2CH, CH2-), and A compound of formula (n) where a straight line (double) with a line represents a double bond, i.e. formula (ffD) Benzazepinone is Gilman, Wataru Kouko, Commun, 12 (5), 373-380. (1982).

この反応スキームに従えば、ジヒドロベンズビランを、ジクロロエタンのような適切な溶媒中において、上昇された温度でピリジニウムクロロクロメートと反応することによってジヒドロベンゾビラノンに変換する。引き続き、ジヒドロベンゾピラノンを、上昇された温度（例えば２０５℃）でシアン化ナトリウムと処理し、次いで例えば７５℃で水と処理し、最後に０℃でＨＣＩと処理することによってシアノエチル安息香酸を得る。引き続き、シアノエチル安息香酸を、塩化チオニル及びメタノールと、両方とも上昇された温度で処理し、メチルシアノエチルベンゾエートを得る。この化合物を０℃において、テトラヒドロフラン中、ボランで還元し、メチルアミノプロピルベンゾエートを得、更に室温において、ナトリウムメトキシド／メタノールで処理し、ベンズアゼピノン（ｎＤ）を得る。According to this reaction scheme, dihydrobenzibilane can be converted into a React with pyridinium chlorochromate at elevated temperature in a suitable solvent It is converted to dihydrobenzobyranone by Next, dihydroben Treating zopyranone with sodium cyanide at elevated temperature (e.g. 205°C) and then, for example, by treatment with water at 75°C and finally with HCI at 0°C. to obtain cyanoethylbenzoic acid. Subsequently, cyanoethylbenzoic acid was added to nitrogen chloride. methyl cyanoethyl and methanol, both at elevated temperatures. Obtain Rubenzoate. This compound was dissolved in a bottle of tetrahydrofuran at 0°C. Ran reduction to give methylaminopropyl benzoate and further reduction at room temperature Treatment with thorium methoxide/methanol gives benzazepinone (nD).

Ｙが式（ａ）の基（但し、Ｒ２は−Ｓ−である。）であって、破線を伴った直線（＝＝）が二重結合を表す式（ｎ）の化合物、即ち式（ＩＩＥ）のベンズイソチアゾロンは、Ｙｅｖｉｃｈ　ｅＬ　ａｌ、、ムエロ互、旦回ｍ、、２９．　３５９・３６９（１９８６）の方法によって調製しうる。これには、以下の反応スキームが含まれる。Y is a group of formula (a) (however, R2 is -S-), and a straight line with a broken line Compounds of formula (n) where (==) represents a double bond, i.e. benzisothithi of formula (IIE) Azolone is Yevich eL al,, Muero mutual, Dan times m,, 29. 35 9, 369 (1986). This requires the following reaction skill: Includes

この反応スキームに従えば、２．２′　−ジチオサリチル酸を、還流トルエン中で塩化チオニル及びジメチルポルムアミドと処理し、２，２”−ジチオビスベンゾイルクロリドを得る。該酸塩化物を、ジクロロメタン中で塩素ガスを用い、ジスルフィド結合を開裂することによって１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンに変換する。得られた二塩化物を水酸化アルミニウムと反応することによってベンズイソチアゾロン（ｎＥ）を得る。According to this reaction scheme, 2,2'-dithiosalicylic acid is prepared in refluxing toluene. with thionyl chloride and dimethylpolamide to give 2,2”-dithiobisben Obtain zoyl chloride. The acid chloride was diluted with chlorine gas in dichloromethane. 1,2-benzisothiazole-3(2) by cleaving the sulfide bond H)-on. Reacting the resulting dichloride with aluminum hydroxide Benzisothiazolone (nE) is obtained by

Ｙが式（ａ）の基（但し、Ｒ２は−ＮＲ’であり、Ｒ３はアルコキシカルボニルである。）であって、破線を伴った直線（３二）が二重結合を表す式（ＩＩ）の化合物、即ち式（ｎｃ）のインダゾールは、Ｒ３がＨである対応する式（Ｉ［Ｇ）の化合物を適切なりロロホーメートＲ’ＣＩと反応することによって調製されうる。Y is a group of formula (a) (wherein R2 is -NR' and R3 is alkoxycarbonyl It is. ), where the straight line (32) with a dashed line represents a double bond of formula (II). The compound, i.e., indazole of formula (nc), has the corresponding formula (I[G ) with the appropriate roloformate R'CI. sell.

のアジド（但し、Ｒはアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ等である。）を、エタノール中において、上昇された温度でヒドラジン水和物と反応することによって調製されうる（　、Ｃｈｅｎ＋、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　ＴＩＩＬし二、１２６０　（１９７４）参照）。azide (wherein R is alkyl, such as Me, Et, etc.), by reacting with hydrazine hydrate in ethanol at elevated temperature. (, Chen+, Soc, Perkin TIIL Shi2, 1 260 (1974)).

Ｙが式（ａ）の基（但し、Ｒ２は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。）であって、破線を伴った直線（＝＝）が二重結合を表す式（Ｉ［）の化合物、即ち式（ＩＩＪ）のフタラジンジオンは、フタル酸無水物（ＸＩＸ）ヒドラジン水和物と反応することによって調製されうる（Ｌ−勤」ニー二股：ｍ、　、３２．　１９２１　（］−９６７）参照）。Y is a group of formula (a) (however, R2 is -(C=O)NH-), and the broken line A compound of formula (I[) in which the straight line (==) with represents a double bond, that is, formula (IIJ) The phthalazinedione is Phthalic anhydride (XIX) It can be prepared by reacting with hydrazine hydrate (L-function) knee bifurcation: m , , 32. (See 1921 (]-967)).

Ｙが式（ａ）の基（但し、Ｒ２は−Ｎ＝Ｎ−である。）であって、破線を伴った直線（３二）が二重結合を表す式（ＴＩ　＞の化合物、即ち式（ＩＩＫ）のベンゾドリアジノンは、参照文献として本明細書に含まれる以下の文献に開示されるように合成されうる。Y is a group of formula (a) (provided that R2 is -N=N-), and is accompanied by a broken line A compound of formula (TI) where the straight line (32) represents a double bond, that is, a ben of formula (IIK) Zodoriazinones are disclosed in the following documents, which are incorporated herein by reference: It can be synthesized as follows.

ｉ）　Ｅｌ−５ｈａｆｅｉ　ａｎｄ　Ｇｈａｔｔａｓ　Ａ、Ａ、Ｇ、、Ｌユｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、６１（１）、６５−６７　［１９８４］。i)　El-5hafei　and　Ghattas　A,A,G,,Lyund Chem, Soc, 61(1), 65-67 [1984].

ｉｉ）　Ｌａｒ　Ａ、、Ｇｕｇｎａｎｉ　Ｈ，Ｃ，、ａｎｄ　Ｍａｄｕｍｅｒｅ　Ｖ、Ａ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　３５（８）、４６６・４６８　［１９８０１゜Ｒ１がＨである式（ＩＩＫ）の化合物は、商業的に入手可能である。ii) Lar A, Gugnani H, C, and Madumere V, A, Pharmazie 35(8), 466/468 [19801゜ Compounds of formula (IIK) where R1 is H are commercially available.

Ｙが式（ｂ）の基である式（Ｉｆ）の化合物、即ち式（ＩＩＬ）の化合物は、て調製されうる（Ｃｈｅｗ、Ｚｖｅｓｔｉ、、１６．　５７４　（１９６２）　ａｎｄ　Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、、Ｃｏｏｌ、Ｖｏｌ、１．　４５７　（１９４１）参照）。Compounds of formula (If), where Y is a group of formula (b), i.e. compounds of formula (IIL), (Chew, Zvesti, 16.574 (1962)) and Org, Syn,, Cool, Vol, 1. 457 (1941) (see).

Ｙが式（ｃ）の基である式（ＩＩ）の化合物、即ち式（ＩＩＭ）は、公知の化合物であるか、又は当分野の標準的な方法によって調製されうる。The compound of formula (II) in which Y is a group of formula (c), i.e., formula (IIM), is a known compound or can be prepared by standard methods in the art.

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖｌ）の化合物を式（ＸＸＩＩ）の化合物でアルキル化することによって調製されうる。The compound of formula (III) is obtained by alkalizing the compound of formula (Vl) with the compound of formula (XXII). It can be prepared by killing.

Ｌ−Ｚ−Ｌ　（ＸＸＩＩ）但し、Ｌは、例えば、臭素、塩素又はヨウ素のようなハロゲン；メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアルキル又はアリールスルホニルオキシのような脱離基である。L-Z-L (XXII) However, L is, for example, a halogen such as bromine, chlorine or iodine; alkyl or aryl sulfur such as p-toluenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy. A leaving group such as fonyloxy.

同様な場合として、例えば両方のＬ基がハロゲンであり、ＺがＲｌ　３、特に（ＣＨ，）　４でるある場合、同様の反応で式（ｍＶ）の化合物を導くことができる（Ｌル泣匹旭ユ、１９８６゜２９、　３５９−３６９）。A similar case is, for example, when both L groups are halogen and Z is Rl 3, especially ( In certain cases where CH, ) 4, a similar reaction can lead to a compound of formula (mV). (L.R. Asahiyu, 1986゜29, 359-369).

式（Ｖ）の化合物は、適切な式（ＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＩ）の化合物でアルキル化することによって調製されうる。Compounds of formula (V) are prepared by replacing a suitable compound of formula (II) with a compound of formula (XXII). It can be prepared by alkylation.

他の方法としては、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を、公知の方法によって脱離基Ｌ　（Ｌは先に定義した通りである。）に変換することによって調製されうる。Alternatively, the compound of formula (V) may be added to the hydroxyl of the compound of formula (XXIII). The sil group is converted into a leaving group L (L is as defined above) by known methods. It can be prepared by converting.

ｙ−Ｚ−ＯＨ（ＸＸＩＩＩ）次に、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）又は（Ｘｌ）の化合物を式（ＸＸＩＶ）のアミノアルコールと縮合するか、ＨＮ−Ｚ−ＯＨ（ＸＸＩＶ）又は式（ｎ）の化合物を、式Ｌ−Ｚ−ＯＨの化合物と処理することによって調製されうる。この方法は、室温又は６０から１４０℃のような上昇された温度で行われる。適切な溶媒には、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン等が含まれ、適切な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物から選択されうる。y-Z-OH(XXIII) Next, the compound of formula (XXIII) is obtained by combining the compound of formula (X) or (Xl) with the compound of formula (XX IV) or condensed with the amino alcohol of HN-Z-OH (XXIV) or prepared by treating a compound of formula (n) with a compound of formula L-Z-OH It can be done. The method can be carried out at room temperature or at an elevated temperature such as 60 to 140°C. be exposed. Suitable solvents include N,N-dimethylformamide, acetonitrile, Suitable bases include triethylamine, pine, toluene, xylene, etc. Organic bases such as lysine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate , alkali metal carbonates or bicarbonates, such as potassium bicarbonate, or hydroxides. It can be selected from alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide.

式（Ｖｌ）の化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の方法によって調製されうる。例えば、以下のものがある。Compounds of formula (Vl) are known compounds or can be prepared by known methods. It can be done. For example:

Ｘ＝Ｎであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝Ｓである。）である場合は、Ｙｅｖｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、、２９３５Ｌ６９　（１９８６）。When X=N and W is a group of formula (d) (provided that A=N and B=S) teeth, Yevich et al, J, Med, Chew, 2935L69 (19 86).

ＵＳ−Ａ・４．５９０．１９６゜Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝Ｓである。）である場合は、ＵＳ−Ａ−４，５２８，２９２゜Ｘ＝Ｎであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝Ｏである。）である場合は、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２９３５Ｌ６９　（１９８６）。US-A・4.590.196゜ When X=C and W is a group of formula (d) (provided that A=N and B=S) teeth, US-A-4,528,292゜ When X=N and W is a group of formula (d) (provided that A=N and B=O) teeth, J. Med. Chem., 2935L69 (1986).

Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝Ｏである。）である場合は、ムー回エエ」ニジ、２８７６１−６９　（１９８５）。When X=C and W is a group of formula (d) (provided that A=N and B=O) teeth, Mukai Ee, Niji, 28761-69 (1985).

Ｘ＝Ｎであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝ＳＯ□である。）である場合は１、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３ＡＪ３３１６−３３２８　（１９９１）、他の方法としては、この中間体は、３−クロロベンズイソチアゾール−１，１−ジオキト（Ｅｕｒ、Ｐａｔ、Ａｐｐｌ、０１９６０９６）を、トルエンのような溶媒中におり）で、例えば１５０から１６０℃のような上昇された温度でピペラジンと処理することによって調製されうる。X=N, and W is a group of formula (d) (however, A=N and B=SO□) If 1 , Med, Chem, 3AJ3316-3328 (1991), and other methods. , this intermediate is 3-chlorobenzisothiazole-1,1-diochito (E ur, Pat, Appl, 0196096) in a solvent such as toluene. ) with piperazine at elevated temperatures, e.g. 150 to 160°C. It can be prepared by

Ｘ＝Ｎであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝Ｓ　（０）である。）である場合は、ムＭｅｄ、二還土ｕ　ｕ　３３１６−３３２８　（１９９１）。X=N, W is a group of formula (d) (however, A=N and B=S (0)) In some cases, Mu Med, Nikando u　u　3316-3328　(1991).

Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝ＮＲ’である。）である場合は、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、４，３３５，１２７．　Ｊｕｎｅ　１５ｔｈ、　１９８２゜Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、４，７１０，５００．　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　１ｓｔ、１９８７゜Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝Ｓである。）である場合は、以下の反応スキームに従って、即ち、適切に置換されたアミノベンゾｒｂ］チオフェンを、１−メチル−２−ピロリジノンのような溶媒中において、ピペラジンと加熱することによって調製されうる。この必要なアミノベンゾ［ｂ］チオフェンは、適切に置換された２−フルオロベンゾニトリルを、メチルチオグリコレートのアニオンで処理し、次いで得られたベンゾ［ｂ］チオフェンを脱カルボメトキシル化することによって調製されうる。X=C, and W is a group of formula (d) (provided that A=C and B=NR') In case, U,S,Pat,No,4,335,127. June 15th, 198 2゜U,S,Pat,No,4,710,500. December 1st , 1987゜ When X=C and W is a group of formula (d) (provided that A=C and B=S) according to the following reaction scheme, i.e., an appropriately substituted aminobenzo rb] Thiophene is dissolved in pipera in a solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidinone. It can be prepared by heating with gin. This required aminobenzo[b]thio Phen converts appropriately substituted 2-fluorobenzonitrile into methylthioglyco The resulting benzo[b]thiophene is then decarboxylated. It can be prepared by methoxylation.

Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝Ｓである。）である場合は。When X=C and W is a group of formula (d) (provided that A=C and B=S) teeth.

ＦＲＰａｔ、Ｎｏ、２２５３５１９　（１９７５）。FRPat, No. 2253519 (1975).

Ｘ＝Ｎであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝ＮＲ’である。）である場合は、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、４，９５７，９１６．　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　１８ｔｈ。X=N, and W is a group of formula (d) (provided that A=N and B=NR') In case, U,S,Pat,No,4,957,916. September 18th .

１９９０゜Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝ＳＯ２である。）である場合は、ＪＰ　０３２６４５８３　Ａ２．　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　２５ｔｈ、１９９１゜Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝ＮＲ’である。）である場合は、適切に置換された４−（２−フルオロアロイル）ピペリジン（Ｊ９Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、２８．　７６１．　（１９８５）　）から得られるＮが保護されたピペリニルインダゾールを、以下のスキームに従って、ｎ−ブタノールのような溶媒の還流下にヒドラジンで脱保護することによって調製されうる。1990° X=C, and W is a group of formula (d) (provided that A=C and B=SO2) In case, JP 03264583 A2. November 25th, 1991゜X =C and W is a group of formula (d) (however, A=N and B=NR'), suitable substituted 4-(2-fluoroaroyl)piperidine (J9Med , Chem, , 28. 761. (1985)) is protected. piperinyl indazole, as n-butanol, according to the scheme below. can be prepared by deprotection with hydrazine under refluxing solvents such as

ｘ＝ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝ＳＯ２である。）である場合は、ＪＰ　０３２６４５８３　Ａ２　Ｎｏｖｅ＋ｎｂｅｒ　２５ｔｈ、１９９１゜Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝ＮＲ’である。）である場合は、Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ、　ＤＥ　３５００８９８　ＡＩ　Ｊｕｌｙ　１７ｔｈ、１９８６゜式（■）の化合物は、ピペラジンを式（Ｖ）の化合物でアルキル化することによって調製することができる。x=c, and W is a group of formula (d) (provided that A=C and B=SO2) In case, JP 03264583 A2 Nove+nber 25th, 1991°X =C and W is a group of formula (d) (provided that A=C and B=NR'), If so, Ger, Offen, DE 3500898 AI July 17th, 1 986° Compound of formula (■) alkylates piperazine with compound of formula (V) It can be prepared by:

式（■）の化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の方法によって調製しうる。例えば、以下のようなものがある。The compound of formula (■) is a known compound or can be prepared by a known method. Ru. For example, there are the following.

ＬがＣＩであり、Ｗが式（ｄ）の基（Ａ＝Ｎであり、Ｂ＝Ｓである。）である場合、ＵＳ−Ａ−４，５９０，１９６゜ＬがＣＩであり、Ｗが式（ｄ）の基（Ａ＝Ｎであり、Ｂ＝Ｏである。）である場合、ムー肚立工」二ｍ、、２９．　３５９（１９８６）。When L is CI and W is a group of formula (d) (A=N and B=S), US-A-4,590,196°L is CI and W is a group of formula (d) (A= N, and B=O. ), then Mu 肚台工''2m,,29. 359 (1986).

ＬがＣＩであり、Ｗが式（ｄ）の基（Ａ　＝　Ｎであり、Ｂ＝Ｓ○２である。）である場合、Ｅｕｒ、Ｐａｔ、Ａｐｐｌ、０１９６０９６Ａ２゜Ｒ１４が−ＣＨ２０Ｈであり、■が酸素である式（ＩＸ）　ノ化合物は、Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　５８４．　８７　（１９５３）。L is CI, and W is a group of formula (d) (A = N and B = S○2). If , Eur, Pat, Appl, 0196096A2゜ The compound of formula (IX) where R14 is -CH20H and ■ is oxygen is Ann alen der Chemie 584. 87 (1953).

Ｔｅｔｒａｈｅｄ’ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、２５（２０）　ｐ２０９３．　（１９８４）及びＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、２７　（２０）、ｐ２２７５．　（１９８６）に開示された方法によって製造されうる。Ｒｌ　４が−ＮＨ２であり、■が酸素である式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶ）のイサト酸無水式（ＸＩ）の化合物と反応することによって製造されうる。この反応は、エタノールのような適切な溶媒中で、例えば室温で行われうる。Tetrahed’ron Lett, 25(20) p2093. (198 4) and TeLrahedron Lett, 27 (20), p2275.　 (1986). Rl 4 is -NH2 The compound of formula (IX) where ■ is oxygen is the isatoic anhydride formula (X It can be produced by reacting with the compound of I). This reaction is based on ethanol for example at room temperature.

式（ＸＡ）のフタリド、式（ＸＢ）のフタル酸無水物、式（Ｘｌ）の化合物、式（ＸＥ）のイサト酸無水物は、公知化合物であるか、又は公知の方法で調製されうる。phthalide of formula (XA), phthalic anhydride of formula (XB), A compound of formula (Xl), Isatoic anhydride of formula (XE) are known compounds or can be prepared by known methods.

例えば、式（ＸＥ）のイサト酸無水物は、適切に置換されたアントラニル酸を、ベンゼン若しくはジオキサンのような適切な溶媒中で、ホスゲン若しくはホスゲン置換体（即ち、クロロ蟻酸トリクロロメチル）で処理することによって調製されうる　（Ｊ、ｔ（ｅｔ、Ｃｈｅｍ、１２．　５６５　（１９７５）；　Ｊ、Ａｍｅｒ。For example, isatoic anhydride of formula (XE) can contain appropriately substituted anthranilic acid, phosgene or phosgenate in a suitable solvent such as benzene or dioxane. prepared by treatment with trichloromethyl chloroformate (i.e., trichloromethyl chloroformate). (J, t(et, Chem, 12. 565 (1975); J, A mer.

Ｃｈｐｍ、Ｓｏｃ、、７２．　４８８７．　（１９５０）；ユエユ部工匹励二。Chpm, Soc,, 72. 4887. (1950); Yueyubu Kodatsuki.

４］、、２０７０．　（１９７６））。■が酸素である式（ＸＥ）のイサト酸無水物はまた、適切に置換された式（ＸＢ）のフタル酸無水物を、クロロホルムのような適切な溶媒中でアジドトリメチルシランで処理することによっても調製されうる。■が硫黄である式（ＸＥ）のチオイサト酸無水物は、適切に置換されたイサト酸無水物を還流キシレン中でホスホラスペンタスルフィドで処理することによって調製されうる。4],,2070. (1976)). Isatoic acid of formula (XE) where ■ is oxygen The hydrate also contains a suitably substituted phthalic anhydride of formula (XB) in chloroform. It is also prepared by treatment with azidotrimethylsilane in a suitable solvent such as It can be done. Thioisatoic anhydride of formula (XE), where ■ is sulfur, is suitably substituted Treatment of isatoic anhydride with phosphorus pentasulfide in refluxing xylene It can be prepared by

式（ＸＦ）の化合物は、全てがここに含まれる米国特許第４．２８９．７８１に開示されたように調製することができる。Compounds of formula (XF) are described in U.S. Pat. No. 4,289,781, all of which are incorporated herein by reference. Can be prepared as disclosed.

但し、例えばＬｌはメトキシであり、Ｌ２は臭素である。However, for example, Ll is methoxy and L2 is bromine.

Ｒ’＝Ｈである式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｉ）のフタルイミド、即ちＹが式（ｂ）の基（但し、Ｒ５はＣ＝Ｃであり、Ｒ’＝Ｈである。）である式（Ｉ）の化合物を開裂することによって得ることができる。反応は、メタノール中でヒドラジン水和物を用゛いて行われる。Compounds of formula (XI) where R'=H are phthalimides of formula (I), i.e. Y is of formula ( b) of formula (I) (wherein R5 is C=C and R'=H) It can be obtained by cleaving the compound. The reaction is carried out with hydra in methanol. It is carried out using gin hydrate.

Ｒ’＝Ｃ＋−ｓアルキルである式（ＸＩ）の化合物は、公知の方法、例えば炭酸カリウム水溶液で保護基を除去することによって式（ＸＩ　ａ　）の化合物（ここでＰは、保護基、例えばトリフルオロアセテートである。）から、調製されうる。Compounds of formula (XI) in which R'=C+-s alkyl can be prepared by known methods, e.g. The compound of formula (XIa) (this Here P is a protecting group, for example trifluoroacetate. ) is prepared from Ru.

Ｒ’＝Ｃ，−６アルキルである式（ＸＩ　ａ　）の化合物は、Ｒ６＝Ｈである式（Ｘ［）の化合物からアミノ基を、例えばトリフルオロアセトアミドとして保護し、次いで得られた保護されたアミンを０１−６アルキルハライド、例えばヨウ化メチルでアルキル化することによって調製されうる。Compounds of formula (XIa) in which R'=C, -6 alkyl are compounds of formula (XIa) in which R'=C, -6 alkyl Protecting the amino group from the compound (X[), for example as trifluoroacetamide and then the resulting protected amine is treated with a 01-6 alkyl halide, e.g. It can be prepared by alkylation with methyl chloride.

本発明の更なる態様では、以下の化合物及びこれらの生理学的に許容しうる塩、溶媒和化合物及びＮ−オキシド及びこれらの生理学的に機能的な誘導体が含まれる。In a further aspect of the invention, the following compounds and physiologically acceptable salts thereof: Includes solvates and N-oxides and their physiologically functional derivatives. Ru.

Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド；（＋−）一旦−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８，８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン；（＋−）−）ランス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン；Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド。N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperidino)bu (+-) once -2-(4-(4-(1,2-benzisothi) azol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4A, 5,6,7,8, 8A-hexahydro-1(2H)-phthalazinone; (+-)-) lance-2-(4-(4-(1,2-benzisothiazole-3- yl)-1-piperazinyl)butyl)-4A,5,6,7,8.8A-hexahy Dro-1(2H)-phthalazinone; N-(4-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl ) piperidino) butyl) phthalimide.

本発明の更なる態様では、以下のことが包含される。以下の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド及び誘導体の１つを治療に使用すること；以下の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド及び誘導体の１つを上記の任意の疾患の治療に使用するための医薬の製造に使用すること；上記の任意の疾患の哺乳類を治療若しくは予防するための方法であって、治療に効果的な量の以下の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド及び誘導体の１つを哺乳類に投与することを具備した方法；以下の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド及び誘導体の１つを含有する薬学組成物；以下の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド及び誘導体の１つを製造するための方法：ここで、以下の化合物は、Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−ニトロフタルイミド；３−　（４’−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオン；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド；（十−）−ニー２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フィンチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）− フタラジノン；Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミドを含有する。Further aspects of the invention include the following. The following compounds and these therapeutic use of one of the salts, solvates, N-oxides and derivatives of One of the compounds below and their salts, solvates, N-oxides and derivatives Use in the manufacture of medicaments for use in the treatment of any of the diseases listed above; A method for treating or preventing a disease in a mammal that is effective for treatment. amounts of the following compounds and their salts, solvates, N-oxides and derivatives: A method comprising administering to a mammal one of the following compounds and salts thereof: A pharmaceutical composition containing a solvate, an N-oxide and one of the derivatives; compounds and one of their salts, solvates, N-oxides and derivatives. Here, the following compound is N-(4-(4-(1,2-benzi Sothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-4-nitrophthalyl)-1-piperazinyl)-butyl) Mid; 3-(4'-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipe Radinyl)butyl)-4(3H)-quinazolinone; 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipera (dinyl)butyl)-1(2H)-phthalazinone; 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipera (dinyl)butyl)-1,3(2H,4H)-isoquinolinedione; N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperidino)bu (10-)-ni2-(4-(4-(1,2-benzisothi) azol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4A, 5,6,7,8. 8A-hexahydro-1(2H)-finthiazol-3-yl)-1-pipera (dinyl)butyl)-4A,5,6,7,8.8A-hexahydro-1(2H)- Phthalazinone; N-(4-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl ) piperidino) butyl) phthalimide.

〔生物学的データ〕[Biological data]

Ａ、　抗精神作用マウスのアポモルフイン（５ｍｇ／　ｋｇ　Ｓ、　Ｃ１）誘導クライミングの拮抗作用は、中央辺縁系の（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ）脳領域のドーパミンレセプター拮抗作用の尺度であり、また可能な抗精神活性を反映している。 A. Antipsychotic effect Antagonism of apomorphine (5 mg/kg S, C1)-induced climbing in mice The counteraction is caused by dopamine receptors in mesolimbic brain regions. – is a measure of antagonism and also reflects possible antipsychotic activity.

化合物は、記録する前１時間にマウスに経口的に投与された。２−アミノ−Ｎ− （４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（例３６）は、ＥＤ、。＝１１．　Ｏｍｇ／ｋｇ、　ｐ、　ｏで；２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−１−イソインドリノン（例（３））は、ＥＤ５゜＝　６．３ｍｇ／ｋｇ、　ｐ、　ｏで；及び６−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ−（３，４−Ｂ）ピリジン−５，７−ジオン（例１８）は、Ｅ　Ｄ、。＝　１４．　４ｍｇ／ｋｇ、　Ｉ）　、Ｏで；マウスのアポモルフイン誘導クライミングを拮抗した。Compounds were administered orally to mice 1 hour prior to recording. 2-Amino-N- (4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl-1-piperazinyl) butyl)benzamide (Example 36), ED. =11. Omg/kg, p, o; 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-1-isoindolinone (Example (3)) has an ED5°= 6.3 mg/kg, p, o; and 6-(4-(4-(1,2-benz isothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-6,7-cyhydro -5H-pyrrolo-(3,4-B)pyridine-5,7-dione (Example 18) is E D. = 14. 4mg/kg, I), O; apomorphine induction in mice Competently led climbing.

［Ｃｏ５ｔａｌｌ、　Ｂ、、　Ｎａｙｌｏｒ、　Ｒ，Ｊ、　ａｎｄ　Ｎｏｈｒｉａ、　Ｖ。[Co5tall, B., Naylor, R.J., and Nohri a.V.

Ｃｌｉｍｂｉｎｇ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　１ｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ　ｉｎ　ｍ１ｓｅ：　Ａ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｅｕｒｏ　ｅａｎ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ駐二匹甚ｂ１９７８５０：　３９・５０］。Climbing behavior 1nduced by apomorp hine in m1se: A Potential model for the detection of neuroleptic activity y, Euro ean internal of Phar two animals 197850 : 39.50].

Ｂ、　制吐作用２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミドの制吐活性は、ケナガイタチ（ｆｅｒｒｅｔｓ）のシスプラチンで誘導される嘔吐を和らげる該化合物の能力によって試験された（Ｆｌｏｒｃｚｙｋ、Ａ、Ｐ、ｅｔ　ａｌ、Ｃ１５ｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄｅ　ｅｍｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｆｅｒｒｅｔ：　Ａ　ｎｅｗ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌ。B. Antiemetic effect 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- The antiemetic activity of 1-piperazinyl)butyl)benzamide was rets) by the ability of the compound to alleviate cisplatin-induced emesis of tested (Florczyk, A. P. et al., C15platin-i unduced emesis in the ferret: A new animal model.

Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ、　Ｖｏｌ、６６、　１．　１８７−１８９゜［１９８２］　）。Cancer Treatment Reports, Vol. 66, 1. 187-189° [1982]).

試験化合物は、経口的に投与された。次にシスプラチンを、頚静脈カテーテルを通して３０分後にｉ、ｖ、（１０〜１５ｍｇ　／　ｋｇ　）で与えた。６０分後に、試験化合物の第２回目の投与量が投与された。嘔吐の開始と嘔吐症状の発現の回数を３時間に渡って記録した。賦形剤処理した動物は３〜５回の嘔吐症状の発現を示したが、３■／ｋｇの例３６の化合物を与えた動物は、全く嘔吐症状の発現を示さなかった。Test compounds were administered orally. Next, administer cisplatin and insert a jugular catheter. After 30 minutes, it was given i, v (10-15 mg/kg). 60 minutes later A second dose of test compound was administered. Start of vomiting and onset of emetic symptoms The number of times was recorded over 3 hours. Vehicle-treated animals experienced 3 to 5 episodes of emesis. However, animals given 3 kg/kg of the compound of Example 36 showed no emetic symptoms. No expression was shown.

Ｃ１不安の緩解２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（例３６）をハトの葛藤方法を用いて不安活性をアッセイした場合、可能な不安の緩解活性を反映する食事を大量にとるようになる応答（ＥＤ５゜＝０．　１７ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｍ、）の増加が観測された。C1 anxiety relief 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benziisothiazol-3-yl)- 1-piperazinyl)butyl)benzamide (Example 36) using the pigeon conflict method. When assaying for anxiety activity, large amounts of food reflect possible anxiolytic activity. An increase in the response (ED5゜=0.17 mg/kg i, m,) was observed. It was done.

［Ｂａｒｒｅｔｔ、Ｊ、Ｅ、Ｗｉｔｓｋｉｎ、Ｊ、Ｍ、Ｍａｎｓｂａｃｈ、Ｒ，Ｓ。[Barrett, J.E., Witskin, J.M., Mansbach, R. S.

５ｋｏｌｎｉｃｋ、Ｐ、ａｎｄ　Ｗｅｉｓｓｍａｎ、Ｂ、Ａ、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ　ＩＩｌ、　Ａｎｔｉｐｕｎｉｓｈｍｅｎｔ　ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｉｇｅｏｎ　ｄｏ　ｎｏｔ１ｎｖｏｌｖｅ　ａ　ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ。5kolnick, P., and Weissman, B.A., Behavior. al 5 studies with anxiolytic drugs IIl , Antipunishment actions of buspiron e in the pigeon do not1nvolve a benz Odiazepine receptor mechanism.

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ、　Ｔｈｅｒ、　２３８：　１００’１ｌＯ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（例３６）を、背側縫線核のセロトニン作動性ニューロンの活性（ｆｉｒｉｎｇ）の阻害をアッセイすることによって５ＨＴ、、拮抗剤として試験した。■Ｄｓｏ”２３　ｐ　ｇ／ｋｇｉ、ｖ。J, Pharmacol, Experiment, Ther, 238: 100'11O2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazo (3-yl)-1-piperazinyl)butyl)benzamide (Example 36) on the dorsal side. Assaying inhibition of firing of serotonergic neurons in the raphe nucleus 5HT, was tested as an antagonist by ■Dso”23 pg/ kgi,v.

が観測された。was observed.

［Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｄ、Ｓ、ｅＬ　ａｌ、Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ　Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　１９８９；　２２　（ｓｕｐｐｌ、１）：　２７・３６コ　。[Robinson, D, S, eL al, Serotonergic Anx iolytics and treatment of depression , Psychopathology 1989; 22 (suppl, 1): 27.36 pieces.

Ｅ、　中枢に作用する筋弛緩２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（例３６）は、ＥＤ５゜−２，８ｍｇ／ｋｇｐ、ｏ、でマウスのモルフイン誘導されるストロー−テール（Ｓｔｒａｕｂ−ｔａｉｌ）の拮抗作用を示した。E. Muscle relaxation that acts on the central nervous system 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1-Piperazinyl)butyl)benzamide (Example 36) has an ED5°-2.8mg Morphin-induced straw-tail (Strau b-tail).

［Ｎｏｖａｃｋ、Ｇ、Ｄ、５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄＤｅｐｒｅｓｓａｎｔ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　Ｍｕｓｃｌｅ　Ｒｅ１ａｘａｎｔｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｅ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、Ｒｅｓ、２：３８：１３８６　（１９８６）］。[Novack, G, D, 5tudies on the Efficacy andDepressant Potential of Muscle Re 1axants in Mice, Drug Dev, Res, 2:38:13 86 (1986)].

薬学的製剤の例以下の例は、薬学的製剤の調製であって、活性成分が式（Ｉ）の化合物又はこれらの生理学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物、例えば、例Ｎａ３６の化合物である調製を例活性成分　１５０ｍｇ）ラクトース　２００ｍｇ）トウモロコシ澱粉　５０ｍｇ）ポリビニルピロリドン　４ｍｇ）ステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ））＝錠剤当たりの含量である。Examples of pharmaceutical preparations The following examples illustrate the preparation of pharmaceutical formulations in which the active ingredient is a compound of formula (I) or Physiologically acceptable salts or solvates of, for example, the compound of Example Na36 Example of a preparation (active ingredient: 150 mg) Lactose 200mg) Corn starch 50mg) Polyvinylpyrrolidone 4mg) Magnesium stearate 4mg) ) = Content per tablet.

活性成分をラクトース及び澱粉と混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で顆粒化した。得られた顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を得た。The active ingredient is mixed with lactose and starch and granulated with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. It became. The resulting granules were dried, mixed with magnesium stearate and compressed. Got the tablets.

本発明に従った化合物の塩を注射用の無菌の水に溶解した。The salt of the compound according to the invention was dissolved in sterile water for injection.

静脈注射剤■ 活性成分　０．２０ｇ無菌でパイロジエンフリーのリン酸バッファー（＋）Ｈ９，ｏ）　１０ｍ１まで塩としての活性成分を大部分のリン酸バッファーに３５から４０℃で溶解し、次に所定の容積にし、無菌のミクロボアフィルターを通して無菌の１０ａ＋Ｚガラスバイアル（タイプ１）に濾過し、これを無菌の栓で密封し、オーバーシールした。Intravenous injection ■ Active ingredient 0.20g Sterile and pyrogen-free Phosphate buffer (+)H9,o) Up to 10ml of most of the active ingredients as salts of phosphate buffer at 35-40°C, then brought to volume and transferred to a sterile microplate. Filter through a clobor filter into a sterile 10a+Z glass vial (type 1). This was sealed with a sterile stopper and oversealed.

Ｃ，カプセル製剤カプセル製剤Ｉ各成分を混合し、得られた混合物を２パートの硬質ゼラチンカプセルに詰め、製剤工を調製した。C. Capsule formulation Capsule formulation I The ingredients are mixed, the resulting mixture is packed into two-part hard gelatin capsules, and the The drug was prepared.

ｌＴ１ｇ／Ｔ１上ル（ａ）　活性成分　２５０（ｂ）　ラクトースＢ、Ｐ、　１４３（ｃ）ナトリウムスターチグリコレート　２５（ｄ）　ステアリン酸マグネシウム　−１（ａ）活性成分　２５０（ｂ）　マクロゲル４０００　Ｂ　Ｐ　３５０マクロゲル４０００ＢＰを融解し、活性成分を該融解物に分散し、これを２パートの硬質ゼラチンカプセルに詰めた。lT1g/T1 upper (a) Active ingredient 250 (b) Lactose B, P, 143 (c) Sodium starch glycolate 25 (d) Magnesium stearate Mu-1(a) Active ingredient 250 (b) Macrogel 4000BP 350 Melt Macrogel 4000BP , the active ingredient is dispersed in the melt, which is packed into two-part hard gelatin capsules. Ta.

カプセル製剤■（放出を制御されたカプセル）ｍｇ／カプセル（ａ）　活性成分　２５０（１〕）微結晶セルロース　１２５（ｃ）ラクトースＢ　ｐ　１２５（ｄ）　エチルセルロース　」放出が制御されたカプセル製剤は、押出機を用いて成分（ａ）から（ｃ）を押出し混合し、次いで球形にし、押出し物を乾燥することによって調製されうる。乾燥されたペレットを放出制御膜としてのエチルセルロース（ｄ）でコートし、２パートの硬質ゼラチンカプセルに詰めた。Capsule formulation (controlled release capsule) mg/capsule (a) Active ingredient 250 (1) Microcrystalline cellulose 125 (c) Lactose B p125 (d) Ethylcellulose” Controlled release capsule formulations are produced by extruding components (a) to (c) using an extruder. The extrudate may be prepared by mixing, then spheronizing, and drying the extrudate. dry The dried pellets were coated with ethylcellulose (d) as a controlled release membrane, and 2 Packed in part hard gelatin capsules.

Ｄ、シロップ製剤活性成分　０．２５００　ｇソルビトール溶液　１．５０００　ｇグリセロール　ｉ、　ｏｏｏｏ　ｇ安息香酸ナトリウム　０．００５０　ｇ香味剤　０．０１２５ｍ１純水ｑ、ｓ・　５．０ｍｔまで安息香酸ナトリウムを純水の一部に溶解し、ツルビートール溶液を加えた。活性成分を加え、溶解した。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで純水で必要な容積に調整した。D. Syrup formulation Active ingredient 0.2500g Sorbitol solution 1.5000g Glycerol i, oooo g Sodium benzoate 0.0050g Flavoring agent 0.0125ml Pure water q, s・up to 5.0mt Sodium benzoate was dissolved in a portion of pure water and trubitol solution was added. activity Ingredients were added and dissolved. The resulting solution is mixed with glycerol and then diluted with pure water. Adjusted to the required volume.

Ｅ、生薬製剤ｍｇ／坐薬生薬）　活性成分（６３μｅ）　”　２５０（ｂ）　高脂、ＢＰ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　ＨＩ５−Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ）　１７７０＊　活性成分は粉末であって、少なくとも粒子の９０％が６３／ｆｆｉの直径以下であるものを使用した。E. Herbal drug preparations mg/suppository Herbal medicine) Active ingredient (63 μe) 250 (b) High fat, BP (Witepsol HI5-Dynamit Nobel) 1770*Active The sexual component is a powder, and at least 90% of the particles have a diameter of 63/ffi or less. I used something like that.

Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｎ１５の５分の１をスチームジャッケトの付いたパンで、最大４５℃で融解した。活性成分を２００Ｐのふるいを通してふるいにかけ、カッティングヘッドを取り付けた５ｉｌｖｅｒｓｏｎを用いて混合しながら、なめらかな分散が達成されるまで融解したベースに加えた。該混合物を４５℃に保持し、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｎ１５を懸濁液に加え、これを均一な混合物になるまで撹拌した。次に、全懸濁液を２５０７ｍのステンレススチールスクリーンに通し、連続的に撹拌しながら、４０まで冷却させた。３８〜４０℃の温度で２．０２ｇアリコートの混合物を適切なプラスチックモールドに詰め、生薬を室温まで冷却させた。Heat one-fifth of Witepsol N15 in a steam-jacketed pan. It melted at 45°C. Sift the active ingredients through a 200P sieve and cut into pieces. While mixing using a 5ilverson with a mixing head, Add to the molten base until a slight dispersion is achieved. The mixture was kept at 45°C , add the remaining Witepsol N15 to the suspension and mix it into a homogeneous mixture. Stir until The entire suspension was then transferred to a 2507m stainless steel screen. Cooled to 40°C with continuous stirring. 2. At a temperature of 38-40°C. Pack 0.2g aliquots of the mixture into suitable plastic molds and store the herbal medicine at room temperature. It was cooled down.

Ｆ６　経皮製剤経皮投与に適切な組成物は、長時間患者の表皮に密接に接触したままであることが許容される独立のパッチとして提供されうる。このようなパッチは適切には、１）任意に緩衝された水溶液、又は２）接着剤に分散された、又は３）ポリマーに分散された活性化合物が含有される。活性化合物の適切な濃度は、約１％から２０％、好ましくは約３から１５％である。１つの特別な可能性として、活性化合物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ　１ｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３　（６）、３１８　（１９８６）で一般的に開示されているようなイオン導入法によってパッチから伝達されなければならない。F6 Transdermal preparation Compositions suitable for transdermal administration should remain in close contact with the patient's epidermis for extended periods of time. may be provided as a separate patch that is allowed. Such patches are properly 1) an optionally buffered aqueous solution, or 2) dispersed in an adhesive, or 3) a polymer. The active compound is dispersed in the active compound. Suitable concentrations of active compounds range from about 1% to 20%, preferably about 3 to 15%. One special possibility is activation The compound is Pharmaceut 1cal Re5earch, 3 (6), 3 18 (1986). It must be communicated from the

本発明は、以下の例によって例示される。The invention is illustrated by the following examples.

圓特に記載した以外、全ての材料は、商業的な供給者から得ることかでき、更に精製することなく使用した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、トルエン、ピリジン、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような無水の溶媒は、アルドリッチケミカルカンパニーからきちんとシールされたボトルで得られる。トリエチルアミンは、使用する前に水酸化カルシウムから蒸留された。空気−若しくは湿気に敏感な化合物を含む全反応は、窒素雰囲気下で行われた。フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ、　Ｗ、Ｃ，蛙ａ１．　Ｆ」ｌ二陶ム１９７８゜４３、２９２３）及びフラッジ、：ｚ、　（ｆ　１ｕｓｈ）クロマトグラフィー叱ＥＭ　５ｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０　（２３０−４００メ・スシュＡＳＴＭ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＦＧ　ＴＬＣＰｌａｔｅ　（２５０Ｐ）で行った。１Ｈおよび”ＣＮＭＲは、超伝導ＦＴＮＭＲスペクトロメーターを用い２００．３００及び５００ＭＨｚで操作して測定した。circle All materials, other than those specifically noted, may be obtained from commercial suppliers and may be further refined. It was used without being manufactured. Dimethylformamide (DMF), tetrahydrof Ran (THF), dichloromethane, toluene, pyridine, and dimethylsulfochloride Anhydrous solvents such as DMSO are available from Aldrich Chemical Company. Obtained in a well-sealed bottle. Triethylamine should be soaked in water before use. Distilled from calcium oxide. All products containing air- or moisture-sensitive compounds The reaction was carried out under a nitrogen atmosphere. flash chromatography (Still, W, C, Frog a1. F'12 Toum 1978゜43, 2923) and fludge, :z, (f 1ush) chromatography scold EM 5cie Performed using silica gel 60 (230-400 mm ASTM) . Thin layer chromatography (TLC): Analtech silica gel FG TL It was performed using CPlate (250P). 1H and CNMR are superconducting FTN Measured using an MR spectrometer operating at 200, 300 and 500 MHz. did.

化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側へｐｐｍで表した。’ＨＮＭＲデータの記号は、以下の順序で示されている：多重度（Ｓ、１重線；ｄ、２重線：ｔ、３重線；ｑ、４重線；ｍ、多重線）、プロトン数、及びＨｚでのカップリング定数０兄素分析は、Ａｔｒａｎｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂ、　Ｉｎｃ、、　ＮｏｒｃｒｏｓｓＧｅｏｒｇｉａ、又はＧａ１ｂｒａｉｔｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ、　Ｔｅｎｅｓｓｅｅの何れかで測定した０融点は、Ｔｈｏｍａｓ　Ｈｏｏｖｅｒ　ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ｎｅｌｔｉｎｇ　ｐｏｉｎｔ　ａｐｐａｒａｔｕｓで測定し、補正はしていない。ピペリジン及びピペラジンベンゾチアゾール中間体は、公知の手順に従って調製された：３−（４−びべりじにる）−１，２−ベンゾイソチアゾール（米国特許４５２８２９２．　Ｊｕｌｙ　９．１９８５）　、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソチアゾール及び８−　（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−５゜８−ジアザスピロ（４，５）デカンプロミド（Ｙｅｖｉｃｈ、　Ｊ、Ｐ。Chemical shifts are expressed in ppm downfield from tetramethylsilane. 'HNMR Data symbols are shown in the following order: multiplicity (S, singlet; d, doublet : t, triplet; q, quartet; m, multiplet), number of protons, and coupling at Hz. The 0-sibling factor analysis was carried out by Atlantic Microlab, Inc. Norcross Georgia or Galbraith Laborato ries, Inc., Knoxville, Tennessee. The measured 0 melting point is the Thomas Hoover capillary nel Measured using ting point apparatus and no correction was made. Pipe Lysine and piperazine benzothiazole intermediates were prepared according to known procedures. 3-(4-Viberyl)-1,2-benzisothiazole (U.S. Pat. No. 45 28292. July 9.1985), 3-(1-piperazinyl)-1, 2-Benzisothiazole and 8-(1,2-benziisothiazole-3-y) )-5°8-diazaspiro(4,5)decampromide (Yevich, J. P.

ｅＬ　ａｌ、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８６．２９．３５９−３６９）　ｏピペリジン及びピペラジンベンズイソオキサゾール中間体は、公知の手順に従って調製した。６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾール（Ｓｔｒｕｐｅｌｅｗｓｋｉ、　Ｊ、Ｔ、　ｅｔ　ａｌ。eL al, J, Med, Chem, 1986.29.359-369) o Piperidine and piperazine benzisoxazole intermediates were prepared according to known procedures. It was prepared as follows. 6-Fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benziiso Oxazole (Strupelewski, J, T, et al.

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８５．２８．７６１−７６９）及び１−　（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン（Ｙｅｖｉｃｈ、　Ｊ、Ｐ、　ｅｔこの化合物を、Ｋ、　Ｍｕｒａｔａ　（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　Ｊｐｎ、　１９７３．４６゜１７５２）の修正された方法に従って製造した。エタノールアミン（５０，０９ｇ、０．８２０ｍＺ）（アルドリッチケミカルカンパニー）をＤｅａｎ・５ｔａｒｋ　）ラップ、還流冷却器、磁気撹拌棒及び窒素導入管を取り付けた３　００　ｎ＋／の丸底フラスコに加えた。次に、フタリド（１１０，０ｇ、　０．８２　Ｏｎ＋ｏｌ、１　、　Ｏｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）を、撹拌しながら淡褐色の粉末として加えた。得られたスラリーをＮ２下に置き、オイルバスで１５０℃において４時間加熱した。J, Med, Chem, 1985.28.761-769) and 1-(1, 2-benzisoxazol-3-yl)piperazine (Yevich, J, P , et this compound, K, Murata (Bull, Chem, Sa Manufactured according to the modified method of Ta. Ethanolamine (50.09g, 0.820mZ) (Aldrich Chemical 5 tark) wrap, reflux condenser, magnetic stirring bar and and a 300 n+/ round bottom flask equipped with a nitrogen inlet tube. Next, Talid (110.0g, 0.82 On+ol, 1, Oeq) (Aldo Rich Chemical Company) was added as a light brown powder with stirring. Obtained The slurry was placed under N2 and heated in an oil bath at 150°C for 4 hours.

オイルバスの温度を２０５〜２１０℃に上げ融解物を更に１７時間加熱した。水（１２ｍｇ）がＤｅａｎ−５ｔａｒｋ　トラップに集められた。生成物を冷却して固化し、淡茶色の固体を得た。粗生成物を熱トルエンに取り、溶液を熱いまま濾過した。冷却して生成した固体を濾過し、例トルエンで洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、１２９．７５ｇ　（８８％）の２−（２−ヒドロキシエチル）− １−イソインドリノンを淡褐色の粉末として得た。The temperature of the oil bath was raised to 205-210°C and the melt was heated for an additional 17 hours. water (12 mg) was collected in a Dean-5tark trap. cool the product The mixture was solidified to obtain a light brown solid. Take the crude product in hot toluene and keep the solution hot. Filtered. Upon cooling, the resulting solid is filtered, washed with e.g. toluene and placed in a vacuum oven. 129.75 g (88%) of 2-(2-hydroxyethyl)- 1-isoindolinone was obtained as a light brown powder.

Ｉｌｐ：　１１７−１１９℃。Ilp: 117-119°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ３．２８　（ｂｒ　ｓ、　１）、　３．６９　（ｍ、　２）、　３．８５　（＋ｍ、　２）。'HNMR (CDCI3): δ3.28 (brs, 1), 3.69 (m, 2), 3.85 (+m, 2).

４．４６　（ｓ、　２）、　７．４０　（ｍ、　３）、　７．７３　（ｎ、　１）。4.46 (s, 2), 7.40 (m, 3), 7.73 (n, 1 ).

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　４５．８４．５１．６３．６１．３０．１２２．６０．１２３．４４．１２７．９１、１３１．３４．１３２．４４．１４１．５３．１６９．５５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＋ｏＨｕＮＯｚ：　Ｃ，６７，７８；　Ｈ，６，２６；　Ｎ、７．９０．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ。13CNMR (CDCh): δ 45.84.51.63.61.30.1 22.60.123.44.127.91, 131.34.132.44.14 1.53.169.55゜Anal, Ca1cd for C+oHuNOz: C, 67,78; H, 6,26; N, 7.90. Found: C.

６７．７６；　Ｈ，６，２７；Ｎ、　７．８９゜２−（２−ヒドロキシエチル） −１−イソインドリノン（１１７，９５ｇ、０．６６６ａ＋ｏｌ）及びトルエン（４００ｍｌ＞を、１ｔの丸底フラスコに加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、塩化チオニル（５５，０ｍ／、　８９．７　ｇ、　０．７５　Ａｎａｌ。67.76; H, 6,27; N, 7.89° 2-(2-hydroxyethyl) -1-isoindolinone (117.95g, 0.666a+ol) and toluene (400 ml> was added to a 1 t round bottom flask. The solution was cooled in an ice water bath and Thionyl chloride (55.0 m/, 89.7 g, 0.75 Anal.

１．１３ｅｑ）を０．５時間かけて滴下した。このスラリーを、周期的に渦を巻かせながら４時間室温で放置した。凝縮器を取り付け、該反応物を６０’Ｃで３時間管加熱した。トルエンと過剰の塩化チオニルをアスピレータの圧力下で蒸留することによって除去した。熱いままの残渣を石油エーテル（５００ｍ／）にあけ、茶色の固体を生成させた。未精製の固体を濾過し、熱トルエンに取った。この溶液を熱いまま濾過し、該熱トルエン溶液を、撹拌しながら石油エーテル（３００ｍ□にあけた。生成した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、粉末状の茶色の固体１０３．０８ｇを得た。二回目の回収で１５．９９　ｇを得、全体で１１９゜０７ｇ（９１％）の２−（２−クロロエチル） −１−イソインドリノンを得た。1.13 eq) was added dropwise over 0.5 hour. Swirl this slurry periodically The mixture was allowed to stand at room temperature for 4 hours. A condenser was attached and the reactants were heated at 60'C for 3 The tube was heated for an hour. Distill toluene and excess thionyl chloride under aspirator pressure It was removed by Place the hot residue in petroleum ether (500 m/s). This produced a brown solid. The crude solid was filtered and taken up in hot toluene. child The hot toluene solution was diluted with petroleum ether (3 Opened at 00m□. Filter the resulting solid, wash with petroleum ether, and place in a vacuum orb. The mixture was dried in a vacuum oven to obtain 103.08 g of a powdery brown solid. 15 on second collection ．． 99 g of 2-(2-chloroethyl) was obtained, totaling 119.07 g (91%) of 2-(2-chloroethyl). -1-isoindolinone was obtained.

ｍｐ：　８０・８１℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ）：　８　３．８０　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　５．４）、　３．９６　（ｔ、　２．　Ｊ　＝５．４）、４．５７　（ｓ、２）、７．５０　（ｍ、３）、７．８６　（ａ＋、１）。mp: 80・81℃ 'HNMR (CDCIi): 8 3.80 (t, 2. J = 5.4) , 3.96 (t, 2. J = 5.4), 4.57 (s, 2), 7.5 0 (m, 3), 7.86 (a+, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　８　７．５０．４８．７４．５４．９８．１２８．０１．１２８．６０．１３３．０８、　］、３６．６８．１３７．１５．１４７．１１．１７２．８０゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＋ｏＨ＋ｏＮＯＣ１ｃ、　６１．３９；　Ｈ，５，１５；　Ｎ、　７．１６．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１，２９，１１，５，１８；　Ｎ、　７．１５゜（ｃ）　２−　（２− （４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−オン　塩酸塩のし２−　（２−クロロエチル）−１−イソインドリノン（６゜０３ｇ、３０．８２ｎｕ＊ｏｌ）　、３−　（１−ピペラジニル）−１゜２−ベンズイソチアゾール（６，７６ｇ、３０．８２ＩＩＩＩｏｌ、ｌ。'CNMR (DMSO-d6): 8 7.50.48.74.54.98.1 28.01.128.60.133.08, ], 36.68.137.15. 147.11.172.80゜Anal, Ca1cd for C+oH+o NOC1c, 61.39; H, 5, 15; N, 7.16. Found :C, 61, 29, 11, 5, 18; N, 7.15° (c) 2- (2- (4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl Ru-2,3-dihydro-IH-isoindol-1-one hydrochloride salt 2-(2-chloroethyl)-1-isoindolinone (6°03g, 30.82 nu*ol), 3-(1-piperazinyl)-1゜2-benzisothiazole (6,76g, 30.82IIIol, l.

０ｅｑ）、トリエチルアミン（５，１５ｍ／、３．７４ｇ、３６．９９！ｌ１１ｏ１．１　、’２　ｅｑ）及びアセトニトリル（３０，０ｍＯを１００　ｍｌの丸底フラスコに加えた。得られたオレンジ色の混合物をＮ２下に置き、２４時間還流温度で加熱した。該溶液を室温まで冷却させ、酢酸エチルを補助的に使用して分液漏斗に移した。この暗オレンジ色の溶液を、飽和炭酸カリウムで洗浄し、有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１３．４４ｇのオレンジ色のオイルを得た。この未精製の物質を、５：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用い、フラッシュ（Ｒａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、７．１５　ｇの２−　（２−（４−（１，３−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イルノールーｌ−オンを得た。この遊離塩基をアセトンに取り、ＨＣＩ　（２４，５ｍ（のＩＮエーテル溶液、１　、　Ｏｅｑ）を加えた。この塩を９５％エタノールから２回再結晶し３゜０５ｇ　（２４％）の塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。スペクトルと元素分析データは、１当量のＭＣＩと０．５当量のエタノールを同定した。0eq), triethylamine (5,15m/, 3.74g, 36.99!l11 o1.1,'2 eq) and acetonitrile (100 ml of 30.0 mO Added to round bottom flask. The resulting orange mixture was placed under N2 for 24 hours. Heated at reflux temperature. The solution was cooled to room temperature and supplemented with ethyl acetate. and transferred to a separatory funnel. This dark orange solution was washed with saturated potassium carbonate and The organic layer was dried over MgS O4, filtered, and concentrated to yield 13.44 g of orange. Obtained colored oil. This crude material was eluted with 5:1 ethyl acetate/hexane. 7.15 and purified by flash chromatography. g of 2-(2-(4-(1,3-benzisothiazol-3-yl)-1-pyri) Perazinyl)ethyl)-2,3-dihydro-1H-ylnol-l-one was obtained. . Take up this free base in acetone and add HCI (24.5 mM) IN ether solution. , 1, Oeq) were added. This salt was recrystallized twice from 95% ethanol and 05 g (24%) of the hydrochloride salt was obtained as an off-white powder. spectrum and elemental analysis data identified 1 equivalent of MCI and 0.5 equivalents of ethanol.

ｎａｐ：　２６４−２６７℃　（ｄｅｃ）。nap: 264-267°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．０３　（ｔ、　３．　Ｊ　＝　６．９）、　３．４８　（ｍ、　７）、　３．７０（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．０）、　４．０２　（ｍ、　４）、　４．６０　（ｓ、　２）、　７．５５　（ｍ、　６）。'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.03 (t, 3. J = 6. 9), 3.48 (m, 7), 3.70 (br d, 2. J = 1 1.0), 4.02 (m, 4), 4.60 (s, 2), 7.55 (m, 6).

８．１０　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　９．２）、　１１．２８　（ｂｒ　ｓ、　１）。8.10 (t, 2. J = 9.2), 11.28 (br s, 1 ).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　ｃ？　８．５０．３６．５１．４６．１７．４９．６６、５０．４９．５２．８８゜５５．９４．　］、２１．１０．　１２２．８４．　１２３．３４．　１２４．０１．　１２４．５５．　１２６．８１．　１２７．７１゜１２８．０５．　１３１．４８．　１３１．８６．　１４２．２４．　１５２．０６．　１６２．０９．　１６８．００゜Ａｎａｌ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪ２２Ｎ＜Ｏ３，ＨＣｌ、０．５　ＣｚＨ−Ｃ，６０，３３暮　Ｈ，５，９８；　Ｎ、　１２゜７９、Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，２４；　Ｈ，６，０８；　Ｎ、１２．５５゜この化合物を、例１　（ａ）で説明した方法に従って製造した。３−アミノ−１−プロパツール（アルドリッチケミカルカンパニー）をアミノアルコールとして使用することによって、２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−イソインドリノン［１５６，８３ｇ　（８６％）］を得た。'CNMR (DMSO-dJ: c? 8.50.36.51.46.17.4 9.66, 50.49.52.88°55.94. ], 21.10. 122 ．． 84. 123.34. 124.01. 124.55. 126.81. 　127.71゜128.05. 131.48. 131.86. 142. 24.　152.06. 162.09. 168.00゜Anal Ca1c d for CJ22N<O3, HCl, 0.5 CzH-C, 60, 33rd H, 5, 98; N, 12° 79, Found: C, 60, 24; H, 6 , 08; N, 12.55° This compound was prepared according to the method described in Example 1(a). Manufactured by 3-Amino-1-propertool (Aldrich Chemical Company ) as the amino alcohol, 2-(3-hydroxypropylene) Pill)-1-isoindolinone [156.83 g (86%)] was obtained.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　１．９１　（ｑｕｉｎｔｅＬ、　２．　Ｊ　＝　６．２）、　３．５５　（ｂｒ　ｓ。'HNMR (CDCI3): δ 1.91 (quinteL, 2.J = 6.2), 3.55 (brs.

２）、３．７４　（ｔ、２．　Ｊ　−６，２）、３．８２　（ｂｒ　ｓ、１）、４．３８　（ｓ、２）、７．４７（ｎ、　３）、　７．８０　（ｍ、　１）。2), 3.74 (t, 2.J -6,2), 3.82 (br s, 1), 4.38 (s, 2), 7.47 (n, 3), 7.80 (m, 1).

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　δ３０．８５．３８．８１．５０．３９．５８．３７．１２２．７３．１２３．６４゜１２８．１２．　１．３１．４５．　１３２．３０．　１４１．１８．　１６９．６７゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　Ｆｏｒ　ＣＩＩＨ１３ＮＯ２：　Ｃ，６９，０９；　Ｈ，６，８５；　Ｎ、　７．３２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ。"CNMR (CDCI3): δ30.85.38.81.50.39.58. 37.122.73.123.64゜128.12. 1.31.45. 13 2.30. 141.18. 169.67゜Anal, Ca1cd For CIIH13NO2: C, 69,09; H, 6,85; N, 7.32 ．． Found: C.

６８、９９；Ｈ，６，８６；　Ｎ、７．２８゜この化合物を、例１　（ｂ）で説明した方法に従って製造された。２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−インインドリノン（１２７，５３ｇ）を用いることによって、１３０．９４ｇ（９４％）の粗製の塩化物を得た。少量のサンプル（５ｇ）を、４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．２９　ｇの分析的に純粋な白色固体を得た。68,99; H, 6,86; N, 7.28° This compound was described in Example 1(b). Manufactured according to the method described. 2-(3-hydroxypropyl)-1-yny By using ndrinone (127.53g), 130.94g (94% ) was obtained. A small sample (5 g) was added to a 4:1 hexane/acetic acid solution. Purified by flash chromatography using chill as eluent. , 4.29 g of an analytically pure white solid were obtained.

ｕｐ、　５６−５７．５℃。up, 56-57.5°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ　２．１５　（ｑｕｉｎｔｅｔ、　２．　Ｊ　＝　６．７）、　３．５８　（ｔ、　ｚ、　Ｊ＝　６．５）、３．７４　（ｔ、　２．　Ｊ、　＝　６．９）、　４．４１　（ｓ、　２）、　７．４６　（Ｅｌ、　３）、　７゜８１　（ｎ＋、　１）。'HNMR (CDCIs): δ 2.15 (quintet, 2.J = 6.7), 3.58 (t, z, J = 6.5), 3.74 (t, 2. J, = 6.9), 4.41 (s, 2), 7.46 (El , 3), 7゜81 (n+, 1).

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｎ）　：　δ　３１．２９．４０．１７．４２．２２．５０．５７．１２２．７１．１２３．６３゜１２８．６８．１３１．３６．　ｉ３ｚ、６８．１４１．１１．１６８．７５゜この物質は、２−（３−クロロプロピル）−１−イソインドリノンを使用することによって、例１　（ｃ）で説明した方法に従って製造された。塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶し、１．５８ｇの表題化合物を黄色の粉末として得た。13CNMR (CDCIn): δ 31.29.40.17.42.22. 50.57.122.71.123.63゜128.68.131.36. i 3z, 68.141.11.168.75° This substance is 2-(3-chloropropropylene) By using pil)-1-isoindolinone, as described in Example 1(c), Manufactured according to the same method. The hydrochloride salt was prepared and recrystallized from ethanol, 1.5 8 g of the title compound was obtained as a yellow powder.

ｕｐ：　２２５−２２６℃。up: 225-226°C.

用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：δ２．１６　（ｍ、　２）、　３．３０　（ｉ、　８）、　３．６０　（ｍ、　４）。NMR (DMSO・dJ: δ2.16 (m, 2), 3.30 (i, 8), 3.60 (m, 4).

４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　−１２，５）、　４．５３　（ｓ、　２）、　７．５５　（ｙｓ、　６）、　８．０９（ｄｄ、　２．　Ｊ　−８，０，３，９）、　１０．７０　（ｂｒ　ｓ、　１．５）。4.05 (br d, 2. J -12,5), 4.53 (s, 2) , 7.55 (ys, 6), 8.09 (dd, 2. J -8,0,3 , 9), 10.70 (brs, 1.5).

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　δ　２３．０６．３９．３７．４６．５８．５０．０８．５１．００．５５．０９．１２０．７７、１２３．１５．１２３．２２．１２３．５４．１２４．５３．１２７．２６．１２８．０３．１２８．１０゜１３１．７６、　１３１．９２．　１４１．４０．　１５２．９５．　１６１．４７．　１６９．３７゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ−−４Ｏ３，１，５ＨＣＩ：　Ｃ，５９，０９；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、１２．５３゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９；０６；　Ｈ，６，１０；　Ｎ、１２．５２゜Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（アルドリッチケミカルカンパニー）（１５，６ｇ、０．０５６ｍ）　、氷酢酸（ｉｏｏｎ／）、スズ金属（１５，８３，０，１３３ｍｏＬ　２．４ｅｑ）及び臭素酸（２０，０ｍ／）を２５０−の丸底フラスコに加えた。"CNMR (CDCI): δ 23.06.39.37.46.58.50 ．． 08.51.00.55.09.120.77, 123.15.123.22 ．． 123.54.124.53.127.26.128.03.128.10° 131.76, 131.92. 141.40. 152.95. 161. 47. 169.37゜Anal, Calcd for C--4O3,1,5 HCI: C, 59,09; H, 5,75; N, 12.53° Found: C, 59; 06; H, 6, 10; N, 12.52°N-(4-bromobuty ) Phthalimide (Aldrich Chemical Company) (15.6g, 0.05 6m), glacial acetic acid (ion/), tin metal (15,83,0,133mol) 2.4 eq) and bromic acid (20.0 m/) were added to a 250-round bottom flask.

得られた淡黄色の反応混合物をＮｔ下に置き、６時間還流温度で加熱した。この溶液を濾過し、スズを酢酸で洗浄した。はとんどの酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、得られたクリーム状の残渣をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、９．３７ｇの淡オレンジ色のオイルを得た。この物質を、３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．８９ｇ（６％）の２−（４−ブロモブチル）−１−イソインドリノンを無色のオイルとして得た。The resulting pale yellow reaction mixture was placed under Nt and heated at reflux temperature for 6 hours. this The solution was filtered and the tin was washed with acetic acid. Rotary evaporation of most acetic acid The resulting creamy residue was taken up in dichloromethane and washed with water. Ta. The organic layer was dried with MgS O4, filtered, and concentrated to give 9.37 g of pale salt. I got a microwave colored oil. This material was purified using 3:1 hexane:ethyl acetate as eluent. It was purified by flash chromatography and 0.89 g ( 6%) of 2-(4-bromobutyl)-1-isoindolinone as a colorless oil. I got it.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　１．８６　（＋＊、　４）、　３．４７　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．２）、　３．６６（ｔ、２．　Ｊ　＝　６．７）、　４．３９　（ｎ、　２）、　７．４６　（ｔ、　ｚ、　Ｊ　＝　６．４）、　７．５３（１，１）、　７．８４　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　６．８．０．３８）。'HNMR (CDCl2): δ 1.86 (+*, 4), 3.47 (t, 2. J = 6.2), 3.66 (t, 2. J = 6.7), 4.39 (n, 2), 7.46 (t, z, J = 6.4), 7.53 (1, 1), 7.84 (dd, 1. J = 6.8.0.38 ).

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　δ　２６．８４．２９．６４．３３．４４．４１．２５．　４９．８０．１２２．７０゜１２３．７１．　１２８．０８．　１３１．３０．　１３２．７５．　１４１．０３．　１７９．０５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　Ｆｏｒ　ＣｕＨｕＮＯＢｒ：　Ｃ，５３，７５；　Ｈ，５，２６；　Ｎ、５．２２．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３，８１；　Ｈ，５，２９，Ｎ、５．２１゜上記の方法において、臭素酸の代わりに塩酸を使用しうる。この場合高収率であるが、得られた生成物は塩化物と臭化物の混合物である。"CNMR (CDC13): δ 26.84.29.64.33.44.4 1.25. 49.80.122.70゜123.71.　128.08. 1 31.30. 132.75. 141.03.　179.05゜Anal, C a1cd For CuHuNOBr: C, 53, 75; H, 5, 26; N, 5.22. Found: C, 53, 81; H, 5, 29, N, 5.21 ° In the above method, hydrochloric acid can be used instead of bromic acid. In this case with high yield However, the product obtained is a mixture of chloride and bromide.

２−（４−ブロモブチル）−１−イソインドリノン及び２−（４−クロロブチル）−１−イソインドリノンの４０二６０混合物（３，６０ｇ、　１５．２７ｎ＋１ｏｌ）を１００−の丸底フラスコに加えた。トリエチルアミン（２，７７ｒｎｅ、２．Ｏｌｇ、１．９．８５順ｏ１．１．３ｅｑ）、アセトニトリル（２５，０ｍ６）及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアシル（３，６８ｇ　、　１６．８０ＩＩｆｆｏｌ、１　、１　ｅｑ）を該塩化物／臭化物混合物に加えた。更に淡オレンジ色の反応混合物を１９時間Ｎ２下で還流温度で加熱した。この溶液を冷却させ、酢酸エチルを補助として使用し、分液漏斗に移した。有機層を飽和のＫ　２　ＣＯ−で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して７．３１　ｇの暗オレンジ色のオイルを得た。このオイルを数量して固化させた。この未精製の固体をアセトニトリルから再結晶して、４．３８　ｇの遊離塩基を得た。塩酸塩を、遊離アミンのエタノール溶液にＨＣＩ　（１０，８ｍｇ、１゜ＯｅｑのＩＮエーテル溶液）を加えることによって製造した。2-(4-bromobutyl)-1-isoindolinone and 2-(4-chlorobutyl) )-40260 mixture of 1-isoindolinone (3.60 g, 15.27n+ 1 ol) was added to a 100-round bottom flask. Triethylamine (2,77rn e, 2. Olg, 1.9.85 order o1.1.3eq), acetonitrile (25, 0m6) and 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiacil (3,6 8g, 16.80IIffol, 1, 1 eq) of the chloride/bromide mixture Added to things. The light orange reaction mixture was further heated at reflux temperature under N2 for 19 hours. did. The solution was allowed to cool and transferred to a separatory funnel using ethyl acetate as an aid. . The organic layer was washed with saturated K2CO-, dried over MgS04, and filtered. and concentrated to give 7.31 g of dark orange oil. measure this oil Solidified. This unpurified solid was recrystallized from acetonitrile to yield 4.38 g. The free base of was obtained. The hydrochloride salt was added to an ethanolic solution of the free amine with HCI (10, 8 mg, 1° Oeq of IN in ether).

この塩を９５％のエタノールから再結晶し、３．４７ｇ（５１％）の２−（４− （４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１−イソインドリノン　塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。This salt was recrystallized from 95% ethanol and 3.47 g (51%) of 2-(4- (4-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl )-1-isoindolinone hydrochloride was obtained as an off-white powder.

ｍｐ：　２３２−２３３℃。mp: 232-233°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　１．７７　（ｍ、　４）、　３．２３　（ｎ、　４）、　３．５７　（ｍ、　６）。'HNMR (DMSO-dg): δ 1.77 (m, 4), 3.23 (n, 4), 3.57 (m, 6).

４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．８）、　４．５２　（ｓ、　２）、、　７．４８　（ｎ、　２）、　７．６０　（ｄ。4.05 (br d, 2. J = 13.8), 4.52 (s, 2 ),, 7.48 (n, 2), 7.60 (d.

３、　Ｊ　＝　８．９）、　７．６９　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．６）。3. J = 8.9), 7.69 (d, 1. J = 7.5), 8 ．． 12 (t, 2. J = 7.6).

１１、．３２　（ｂｒ　ｓ、　１）。11. 32 (br s, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　２０．４９．２５．０５．４０．９６．４６．２９．４９．４１．５０゜４３゜５５．１２．１２１．１５．１２２．６５．１２３．３０．１２３．９６．１２４．５７．１２６．９２．１２７．７４゜１２８．０７．　１３１．１７．　１３２．３３．　１４１．８４．　１５２．０６．　１６２．１９．　１６７．３４゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＺＩＨＸＮｌｏＳ、１ｌＣＩ：　Ｃ，６２，３６；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、　１２．６５．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，２３；　Ｈ，６，１６；　Ｎ、　１２．６２゜この化合物を、Ｊ、　Ｔｉｒｏｕ［Ｉｅｔ　（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、’ 　Ｓｃｉ、　Ｂｒｅｔａｇｎｅ　１９５１゜５ｐｅｃ、　Ｎｏ、　２６．７４２２）の方法に従って製造した。“CNMR (DMSO・d6): δ 20.49.25.05.40.96. 46.29.49.41.50゜43゜55.12.121.15.122.6 5.123.30.123.96.124.57.126.92.127.74 ゜128.07. 131.17. 132.33. 141.84. 152 ．． 06. 162.19. 167.34゜Anal, Ca1cd for CZIHXNloS, 1lCI: C, 62, 36; H, 6, 14; N, 12.65. Found: C, 62, 23; H, 6, 16; N, 12 ．． 62゜This compound is referred to as J, Tirou[Iet　(Bull, Soc,' Sci, Bretagne 1951゜5pec, No, 26.742 It was manufactured according to method 2).

Ｉｌｐ：　１４３４４５℃、［ｌｉｔ、　ｍｐ　＝　１４３℃］。Ilp: 143445°C, [lit, mp = 143°C].

用ＮＭＲ（ＣＤＣｂ）：δ５．４４　（ｓ、　２）、　７．７１　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．４）、　８．５７（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．４．２．０）、　８．７６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．０）。NMR (CDCb): δ5.44 (s, 2), 7.71 (d, 1. J = 8.4), 8.57 (dd, 1. J = 8.4.2.0), 8.76 (d, 1. J = 2.0).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　７５．５７．１２５．２０．１３０．０８．１３１．７６、１３４．０２．１５３．５８．　１５８．４４．　１７４．０２゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨ＋ＮＯ＋：　ｃ、５３．６４；　Ｈ，２，８１；　Ｎ、７．８２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５３，７０，Ｈ，２，８５ｉ　Ｎ、７．８２゜（ｂ）６−アミノ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンの製造この化合物を、Ｊ、　Ｔｉｒｏｕｆｌｅｔ　（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｓｃｉ、　Ｂｒｅｔａｇｎｅ　１９５１゜５ｐｅｃ、　Ｎｏ、　２６．７−１２２）の方法に従って製造した。'CNMR (DMSO-ds): δ 75.57.125.20.130. 08.131.76, 134.02.153.58. 158.44. 174 ．． 02゜Anal, Ca1cd for CaH+NO+: c, 53.64; H, 2, 81; N, 7.82. Found: C, 53, 70, H, 2, 85i N, 7.82°(b) of 6-amino-1(3H)-isobenzofuranone Manufacture This compound was described by J. Tirouflet (Bull, Soc, Sc. i, Bretagne 1951゜5pec, No, 26.7-122) Manufactured according to the method.

ｍｐ：　１８１−１８２℃。mp: 181-182°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　３．９４　（ｂｒ　ｓ、　２）、　５．２１　（ｓ、　２）、　６．９７　（ｄｄ、　１゜Ｊ　＝　８．２．２．３）、　７．１３　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．３）、　７．０３　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２）。'HNMR (CDCl2): δ 3.94 (brs, 2), 5.2 1 (s, 2), 6.97 (dd, 1°J = 8.2.2.3), 7.13 (d, 1. J = 2.3), 7.03 (d, 1. J = 8.2).

１３ＣＮ閘Ｒ（ＣＤＣｈ）　：　δ　６９．６３．１０９．７９．１２１．６４．１２２．６６、１２６．９５．１３６゜３６、１４７．４９．１７１．４７゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨ７ＮＯ２：　Ｃ，６４，４２；　Ｈ，４，７３；　Ｎ、　９．３９．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ。13CN Lock R (CDCh): δ 69.63.109.79.121.64 ．． 122.66, 126.95.136°36, 147.49.171.47° Anal, Ca1cd for CaH7NO2: C, 64, 42; H, 4,73; N, 9.39. Found C.

６４．４８；　Ｈ，４，７３；　Ｎ、　９．３８゜（ｃ’）６−１０ロー１　（３Ｈ）−イソベンゾフランの製造蒸留水（２，０ｍＯ、濃塩酸（４，０ｍ／）　、及び６−アミノ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（１，３７ｇ、９．１８ｍｏｆ）を磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコにおいた。得られた白色のスラリーを氷水浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（０゜７０ｇ）の蒸留水（１，５ｍｌり溶液を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌させ、塩化鋼（ｎ）水和物（３，１３ｇ、１８．３６ｍｏｌ、２　、　Ｏｅｑ）の蒸留水（２，０ｍ／）溶液を滴下した。得られた明るい緑色の溶液を０℃で１時間撹拌させた。この混合物を、固体の形成を促すために１０分間スチームバスで加熱した。酢酸エチルを加え、該固体を溶解し、各層を分離した。緑色の水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１．３５ｇの褐色の固体を得た。この粗生成物をエタノールから再結晶し、真空オープン中で乾燥し、０．８３ｇ　（５４％）の６−クロロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンを淡黄色の粉末として得た。64.48; H, 4, 73; N, 9.38° (c’) 6-10 Low 1 ( Production of 3H)-isobenzofuran Distilled water (2.0 mO, concentrated hydrochloric acid (4.0 m/) , and 6-amino-1(3H)-isobenzofuranone (1,37g, 9.18m of) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. The resulting white slurry Cool in an ice water bath and add a solution of sodium nitrite (0°70g) in distilled water (1.5ml). was dripped. The reaction mixture was allowed to stir at 0 °C for 20 min, and the chlorinated steel (n) hydrate (3, Drop a solution of 13g, 18.36mol, 2, Oeq) in distilled water (2.0m/) I put it down. The resulting bright green solution was allowed to stir at 0° C. for 1 hour. This mixture Heat in a steam bath for 10 minutes to encourage solid formation. Add ethyl acetate, The solid was dissolved and the layers were separated. The green aqueous layer was extracted with ethyl acetate. organic layer were combined, dried over MgS O4, filtered, and concentrated to give 1.35 g of a brown solid. I got it. The crude product was recrystallized from ethanol, dried in an open vacuum, and ．． 83g (54%) of 6-chloro-1(3H)-isobenzofuranone in pale yellow It was obtained as a powder.

ｍｐ：　１０７−１０８℃、　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｂ）　：　δ　５．２９　（ｓ、　２）、　７．４４　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝　８．２．０．６８）、　７．６４　（ｄｄ、　１．　Ｊに８．２．１．８）、　７．８６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝１．８）。mp: 107-108℃, 'II NMR (CDCb): δ 5.29 (s, 2), 7.44 (dd, 1. J=8.2.0.68), 7.64 (dd, 1. J to 8.2.1.8), 7.86 (d, 1. J = 1.8).

ｌ″ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ）　：　δ　６９．５０．１２３．４８．１２５．６９．１２７．５８．１３４．８７．１３５゜３９、１４４．６３．１６９．６５゜Ａｎａｌ、　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ晶Ｏｔｌ：　Ｃ，５７，００；　Ｈ，２，９９，Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，１６；Ｈ，３，０３゜６−クロロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（９，１５ｇ　、　０．０５４３ｎ＋ｏｌ）　、エタノールアミン（アルドリッチケミカルカンパニー）　（３，３２ｇ、１　、　Ｏｅｑ）及びトルエン（１０，０ｍ５）を、磁気撹拌棒及び１０ｍ！！のＤｅａｎ−５ｔａｒｋ　トラップを備えた１　００　ｍｌの丸底フラスコに加えた。この溶液をオイルバスで加熱した。Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ　トラップに集められたトルエンは、反応ポットに戻されることはない。得られたオレンジ色の融解物を、２１０℃で２２時間加熱した。冷却し、生成物を固化し、１１．７５ｇの茶色の固体を得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。l″CNMR (CDCIi): δ 69.50.123.48.125.6 9.127.58.134.87.135°39, 144.63.169.65 ゜ Anal, calcd for C crystal Otl: C, 57,00; H, 2, 99, Found: C, 57, 16; H, 3,03° 6-chloro-1(3H)-isobenzofuranone (9.15g, 0.0543 n+ol), ethanolamine (Aldrich Chemical Company) (3, 32 g, 1 Oeq) and toluene (10,0 m5) using a magnetic stirring bar and 1 0m! ! 100ml round bottom flask with Dean-5tark trap Added to Sco. This solution was heated in an oil bath. Dean-5tark tiger Toluene collected in the tank is not returned to the reaction pot. I got it The orange melt was heated at 210° C. for 22 hours. Cool and solidify the product, 1 1.75 g of brown solid was obtained. The crude product was used without further purification.

この化合物を、例１　（ｂ）で説明したのと類似の方法によって製造した。先に調製した６−り四ロー２−（２−とドロキシエチル）−１−イソインドリノン（１１，７５ｇ）を用いて、１０．０３　ｇの標的化合物を淡黄色粉末として得た（６−クロロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンを基準にして８０％の収率である。）。This compound was prepared by a method similar to that described in Example 1(b). first The prepared 6-di-4-2-(2- and droxyethyl)-1-isoindolinone ( 11.75 g) to obtain 10.03 g of the target compound as a pale yellow powder. (80% yield based on 6-chloro-1(3H)-isobenzofuranone) Ru. ).

ｕｐ：　１１２−１１４℃。up: 112-114°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　３．７９　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　５．８）、　３．９４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝５．８）、　４．５５　（ｓ、　２）、　７．３８　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１）、　７．５０　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝８．１．１．８）、　７．８０　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．１）。'HNMR (CDCl2): δ 3.79 (t, 2. J = 5.8 ), 3.94 (t, 2. J = 5.8), 4.55 (s, 2), 7.38 (d, 1. J = 8.1), 7.50 (dd, 1. J = 8.1.1.8), 7.80 (d, 1. J = 2.1).

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　：　δ　４２．６４．４４．８２．５１．２２．１２３．９１．１２４．０２゜１３１．７６、１３４．０２．　］、３４．４３．１３９．５１．１６７．５２゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｓＮＯＣＩｚ　Ｃ，５２，２０；　Ｈ，３，９４；　Ｎ、　６．０９．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２，３０；　Ｈ，３，９６；　Ｎ、　６．０３゜（ｆ）２−　（２−（４ −（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル） −６−クロロ−１−イソインドリノン　塩酸塩この化合物を、例１　（ｃ）で説明した方法に従って製造しくｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーによって精製した。遊離の塩基をＩＮＨｃＩのエーテル溶液で処理し、得られた塩酸塩を９５％エタノールで粉末化し、３．７８　ｇの灰色がかった白色の粉末を得た。13CNMR (CDC1a): δ 42.64.44.82.51.22. 123.91.124.02゜131.76, 134.02. ], 34.43 ．． 139.51.167.52゜Anal, Ca1cd for CJsNO CIz C, 52, 20; H, 3, 94; N, 6.09. Found: C, 52,30; H, 3,96; N, 6.03° (f) 2-(2-(4 -(1,2-benziisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl) -6-chloro-1-isoindolinone hydrochloride This compound was prepared according to the method described in Example 1(c). Purified by matography. Treat the free base with an ethereal solution of INHcI. The obtained hydrochloride was powdered with 95% ethanol, and 3.78 g of grayish powder was obtained. A white powder was obtained.

ｍｐ：　２７２−２７５℃　（ｄｅｃ）。mp: 272-275°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　３．２１３．６２　（ｎ、６）、３．７１　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝１０．８）、　４．０３　（ｍ、　４）、　４．６０　（ｓ、　２）、　７．４４　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　８．０．１．０）。'HNMR (DMSO-dJ: 3.213.62 (n, 6), 3.71 ( br　d, 2. J = 10.8), 4.03 (m, 4), 4.60 (s, 2), 7.44 (dt, 1. J = 8.0.1.0).

７．５８　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　７．０．１．０）、　７．６９　（ｎ＋、　３）、　８．１１　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８゜９）、　１１．０８　（ｂｒ　ｓ、　１）。7.58 (dt, 1. J = 7.0.1.0), 7.69 (n+, 3), 8.11 (t, 2. J = 8°9), 11.08 (br s, 1).

１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ４）：　δ　３６．５３．−１６．０９．４９．３９．５０．４７．５２．８３゜１２１．０７．１２２．４９．１２３．９６．１２４．５１．１２５．３０．１２６．８５．１２８．０２．１３１．３４゜１３２．６０．１３３．９０．１４０．９３．１５２．０１．１６２．０１．１６６．７３゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪ２＋Ｎ、０３Ｃ１ｊ（Ｃ１：ｃ、　５６．１３；　Ｈ，４，９３；　Ｎ、　］、２．４７．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，２２；　ＩＩ、　４．９５；　Ｎ、　１２．４０゜この化合物を、例１　（ｂ）で使用したのと類似の方法で製造した。出発物質は、６−（クロロ−２ −（４−ヒドロキシブチル））−１−イソンドリンは、例４　（ｄ）で概略を示した手法に従って得られる。この反応で得られる粗生成物をフラッシュ（（１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、５．４２　ｇ（６−クロロ−１（３８）− イソベンゾフラノンを基準にして３９％）のオレンジ色の固体を得た。13CNMR (DMSO・d4): δ 36.53. -16.09.49.3 9.50.47.52.83゜121.07.122.49.123.96.1 24.51.125.30.126.85.128.02.131.34゜13 2.60.133.90.140.93.152.01.162.01.166 ．． 73゜Anal, Ca1cd for CJ2+N, 03C1j (C1:c , 56.13; H, 4,93; N, ], 2.47. Found:C , 56, 22; II, 4.95; N, 12.40° This compound was prepared in Example 1. Manufactured using a method similar to that used in (b). The starting material is 6-(chloro-2 -(4-Hydroxybutyl))-1-isondrine is shown schematically in Example 4(d). obtained according to the method. The crude product obtained from this reaction was flashed ((1a 5.42 g (6-chloro-1(38)- An orange solid of 39% based on isobenzofuranone was obtained.

ｕｐ：　７１・７２℃。up: 71.72℃.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．８３　（ｍ、４）、３．５９　（ｔ、２．　Ｊ　＝　５．９）、３．６５（ｔ、２．　Ｊ　＝　６．６）、４．３６　（ｓ、２）、７．３７　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．１）、７．４９　（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　８．１．　１．９）、７．７９　（ｄ、１．　Ｊ　＝　１．９）。'HNMR (CDCh): δ 1.83 (m, 4), 3.59 (t, 2 ．． J = 5.9), 3.65 (t, 2. J = 6.6), 4.36 ( s, 2), 7.37 (d, 1. J = 8.1), 7.49 (dd, 1. J = 8.1. 1.9), 7.79 (d, 1.J = 1.9).

’ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩコ）：　δ　２５．５２．　２９．４９．　４１．５３．　４４．４９．　４９．４４．　１２３．８４゜１２３．９６．　１３１．４４．　１３４．３６．　１３４．５２．　１３９．１０．　１６７．２８゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨｕＮＯＣｌｚ：　ｃ、５５．８３；　Ｈ，５，０８；　Ｎ、５．４３．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５，９０，Ｈ，５，１２，Ｎ、５．３８゜この化合物を、例１　（ｃ）で説明した手順を用いて製造した。６−クロロ−２−（４−クロロブチル）−１−イソインドリノン（５，０２ｇ、１９．４龍ｏｆ）から、粗製のオレンジ色の固体を得た。このものを再結晶で精製した。Ｉ　ＮＨＣ１のエーテル溶液で該遊離塩基を処理することによって形成された塩酸塩を、熱エタノールで粉末化し、真空オーブン中で乾燥し、４．８４ｇ（５１％）の２−　（４−（４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１− ピペラジニル）ブチル）−６−クロロ−１−イソインドリノン　塩酸塩水和物を褐色の粉末として得た。'CNMR (CDCI): δ 25.52. 29.49. 41.53. 44.49. 49.44.　123.84゜123.96. 131.44 ．． 134.36. 134.52. 139.10.　167.28゜Ana l, Ca1cd for CuHuNOClz: c, 55.83; H, 5, 08; N, 5.43. Found: C, 55, 90, H, 5, 12, N, 5 ．． 38° This compound was prepared using the procedure described in Example 1(c). 6-k Lolo-2-(4-chlorobutyl)-1-isoindolinone (5.02 g, 19. A crude orange solid was obtained from 4 Ryu of ). This substance was purified by recrystallization. . I was formed by treating the free base with an ethereal solution of NHC1 The hydrochloride salt was powdered with hot ethanol and dried in a vacuum oven to yield 4.84 g (5 1%) of 2-(4-(4-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1- Piperazinyl)butyl)-6-chloro-1-isoindolinone hydrochloride hydrate Obtained as a brown powder.

ｍｐ：２４１・２４２℃。mp: 241・242℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　１．７１　（ｂｒ　ｓ、　４）、　３．２０　（１１，４）、　３．３５　（！ｌ。'HNMR (DMSO・dJ: δ 1.71 (brs, 4), 3. 20 (11,4), 3.35 (!l.

（ＩＮ、１）、　７．６５　（１１，３）、　８．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　８．０．４．５）、１１．１４　（ｂｒｓ、１）。(IN, 1), 7.65 (11, 3), 8.10 (dd, 2. J = 8.0.4.5), 11.14 (brs, 1).

ＩＪＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ２０．４６．２４．９３．４１．１１．４６．３１．４９．２２．５０．４５゜５５．１０．　１２１．１４．　１２２．３５．　１２３．９４．　１２４．５６．　１２５．３１．　１２６．９０．　１２８．０６，１３１．１１．　１３２．６６、　１３４．３３．　１４０．５６．　１５２．０４．　１６２．１６．　１６６．０２゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪ＜０５ＣＩ：０．４１ｈＯ：　Ｃ，５７，００；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、１１゜５６；　Ｈｘｏ、１．４９　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，６２；　Ｈ，５，６５；　Ｎ、１１．３１Ｈｌｈｏ、１．３４゜これらの化合物は、例３　（ａ）で説明した方法によって製造した。２−（５−クロロペンチル）− １−イソインドリノン及び２−（５−ブロモペンチル）−１−イソインドリノン４．２４ｇ（５３％）を、Ｎ−（５−ブロモペンチルフタルイミド（１０，００ｇ、０．０３３８１０１）（）ランスワールドケミカルズ、Ｉｎｃ、）をスズ金属（９，６２ｇ、　０．０８１ｎｏ！、２．４ｅｑ）、酢酸（７５ｍ／）及び濃塩酸（１５，Ｏｍｅ）で還元することによって得た。この混合物を各々のハロゲン化物に分離することなく直接に使用した。IJCNMR (DMSO-d,): δ20.46.24.93.41.11. 46.31.49.22.50.45゜55.10. 121.14. 122 ．． 35. 123.94. 124.56. 125.31. 126.90. 128.06, 131.11. 132.66, 134.33. 140. 56. 152.04. 162.16.　166.02゜Anal, Cal1c d for CJJ<05CI:0.41hO: C,57,00; H,5, 57; N, 11° 56; Hxo, 1.49 Found: C, 56, 62 ;H,5,65;N,11.31Hlho,1.34゜These compounds are Manufactured by the method described in Example 3 (a). 2-(5-chloropentyl)- 1-isoindolinone and 2-(5-bromopentyl)-1-isoindolinone 4.24 g (53%) of N-(5-bromopentylphthalimide (10,00 g, 0.0338101) () Lance World Chemicals, Inc.) tin gold (9.62g, 0.081no!, 2.4eq), acetic acid (75m/) and concentrated Obtained by reduction with hydrochloric acid (15, Ome). Add this mixture to each halogen. It was used directly without separation into compounds.

この化合物を、例３　（ｂ）で説明した手順に従って製造した。２−（５−クロロペンチル）−１−イソインドリノン及び２−　（５−ブロモペンチル）−１− イソインドリノン（４，２４ｇｌｏ、０１７８ｎｏ！）及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（４，３０ｇ、０．０゜１９６　ｍｏｌ、１．１　ｅｑ）の混合物から、２−　（５−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ペンチル）−１−イソインドリノン　塩酸塩をオレンジ色の粉末として得た。該塩酸塩を、エタノールからの再結晶の後、褐色の粉末として得た（４．２８　ｇ、５３％）。This compound was prepared according to the procedure described in Example 3(b). 2-(5-cro lopentyl)-1-isoindolinone and 2-(5-bromopentyl)-1- Isoindolinone (4,24glo, 0178no!) and 3-(1-piperazi )-1,2-benzisothiazole (4.30 g, 0.0゜196 mol , 1.1 eq), 2-(5-(4-(1,2-benzisothia) sol-3-yl)-1-piperazinyl)pentyl)-1-isoindolinone The hydrochloride salt was obtained as an orange powder. The hydrochloride was recrystallized from ethanol. It was then obtained as a brown powder (4.28 g, 53%).

Ｅｌｌ）：　１７４−１７５℃。Ell): 174-175°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．３４　（ｍ、　２）、　１．６５　（ｍ、　２）、　１．７９　（ｙａ、　２）。'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.34 (m, 2), 1.65 (m, 2), 1.79 (ya, 2).

３．２０　（＋１．４）、　３．５３　（ｎ、　６）、　４．０３　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．５）、　４．４７　（ｓ。3.20 (+1.4), 3.53 (n, 6), 4.03 (br d , 2. J = 13.5), 4.47 (s.

２）、　７．５５　（ｍ、　６）、　８．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　８．０．５．３）、　１１．２８　（ｂｒ　ｓ。2), 7.55 (m, 6), 8.10 (dd, 2. J = 8. 0.5.3), 11.28 (brs.

１）。1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２２．５８．２３．４２．２７．２０．４１．１６．４６．２９．５０．３７゜５５．２８．１２１．１４．１２２．５９．１２３．２８．１２３．９５．１２４．５６．１２６．９１．１２７．７２゜１２８．０６．１３１．１０．１３２．３８．１４１．７６、１５０．０５．１６２．１８．１６７．２０゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｇ）ＬＪ４０Ｓ、ＨＣＩ：　Ｃ，６３，０７；　Ｈ，６，４０；　Ｎ、　１２．２６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，１０；　Ｈ，６，３９；　Ｎ、　１２．２２゜及び２− （６−ブロモヘキシル）−１−イソインドリこれらの化合物は、例３（ａ）で説明した方法に従って製造すれうる。２−（６−クロロベンジル）−１−イソインドリノン及び２−（６−ブロモヘキシル）−１−イソインドリノンの５０　：　５０混合物をＮ−（６−ブロモヘキシル）−フタルイミド（トランスワールドケミカルＩｎｃ、）の還元で得た。この生成物を、ハロゲン化物の混合物として使用した。'CNMR (DMSO-dJ: δ 22.58.23.42.27.20. 41.16.46.29.50.37゜55.28.121.14.122.5 9.123.28.123.95.124.56.126.91.127.72 ゜128.06.131.10.132.38.141.76, 150.05. 162.18.167.20゜Anal, Ca1cd for Cg) LJ4 0S, HCI: C, 63,07; H, 6,40; N, 12.26. F ound: C, 63, 10; H, 6, 39; N, 12.22° and 2- (6-bromohexyl)-1-isoindoly These compounds are described in Example 3(a). It can be manufactured according to the method described. 2-(6-chlorobenzyl)-1-isoin 50 of dolinone and 2-(6-bromohexyl)-1-isoindolinone: 50 mixture was treated with N-(6-bromohexyl)-phthalimide (transworld chemistries). It was obtained by reduction of Mical Inc.). This product is used as a mixture of halides. used.

（ｂ）２−　（６−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１− ピペラジニル）ヘキシル）−１−イソインドリノン　塩酸塩の製造この化合物を、例３　（ｂ）で説明した手順に従って製造した。粗生成物を、酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。塩酸塩をｌＮＨＣｌのエーテル溶液で処理することによって形成させ、４．１８ｇ（６１％）の２−　（６−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ヘキシル）−１ −イソインドリノン　塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。(b) 2-(6-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1- Production of piperazinyl)hexyl)-1-isoindolinone hydrochloride This compound was prepared according to the procedure described in Example 3(b). Add the crude product to vinegar. Using ethyl acid 10.1% triethylamine as the eluent, flash sh) Purified by chromatography. Treat the hydrochloride with an ethereal solution of 1N HCl. 4.18 g (61%) of 2-(6-(4-(1 ,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)hexyl)-1 -Isoindolinone hydrochloride was obtained as an off-white powder.

ｍｐ：　２６３−２６４℃。mp: 263-264°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　１．３５　（＋１．４）、　１．６４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．９）、　１．７５（ｙｘ、　２）、　３．２５　（ｍ、　４）、　３．５０　（＋１１．２）、　３．５４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．０）、　４．０５（１１，２）、　４．４９　（Ｓ、　２）、　７．４８　（１１，２）、　７．６０　（１１，３）、　７．６７　（ｂｒ　ｄ。'HNMR (DMSO・d6): δ 1.35 (+1.4), 1.64 (t, 2. J = 6.9), 1.75 (yx, 2), 3.25 ( m, 4), 3.50 (+11.2), 3.54 (t, 2. J = 7.0), 4.05 (11,2), 4.49 (S, 2), 7.48 (11,2), 7.60 (11,3), 7.67 (br d.

１、　Ｊ　＝　７．５）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．２）、　１０．９９　（ｂｒ　ｓ、　１）。1. J = 7.5), 8.12 (t, 2. J = 7.2), 1 0.99 (brs, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　２５．７８．２７．４６．４１．２７．４９．２３．１２２．５８．１２３．０２７、　１２３．９５．　１２４．４９．　１２７．７２．　１２８．０１．　１３１．０８．　１４１．７２．　１５２．０２゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃａ＆Ｎ４Ｏ３，ＨＣＩ：　ｃ、６３．７４；　Ｈ，６，６３；　Ｎ、１１．８９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，８１；　Ｈ，６，６５；　Ｎ、１１．８４゜Ｗ、　Ｄａｖｉｅｓ　ａｎｄ　Ｗ、　Ｈ，Ｐｅｒｋｉｎ　（Ｊ、Ｃｈｅｒｔ、Ｓｏｃ、　１９２２．　１２１．　２２０２）の方法を用いることによって、２−ブロモメチルベンゾイルプロミドをｏ−トルオイルクロリドの臭素化によって得た。'CNMR (DMSO-da): δ 25.78.27.46.41.27 ．． 49.23.122.58.123.027, 123.95. 124.4 9. 127.72. 128.01. 131.08. 141.72. 1 52.02゜Anal, Ca1cd for Ca&N4O3, HCI: c, 63.74; H, 6, 63; N, 11.89. Found: C, 63, 81; H, 6, 65; N, 11.84°W, Davies and W, H, Perkin (J, Chert, Soc, 1922. 121. 2 2-bromomethylbenzoyl bromide by using the method of 202). Obtained by bromination of o-toluoyl chloride.

２−ブロモメチルベンゾイルプロミド（０，１８４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍｇ）に取り、該溶液を氷水浴で冷却した。無水メタノール（１５ｍＯを加え、反応混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌した。この溶液を飽＠　Ｋ　２ＣＯｓで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して４２．０８ｇの薄い黄色のオイルを得た。この生成物を更に精製することなく使用した。2-bromomethylbenzoylbromide (0,184 mol) was added to dichloromethane. (40 mg) and the solution was cooled in an ice water bath. Anhydrous methanol (15 mO and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 0.5 h. Satisfy this solution @K Washed with 2COs and extracted with ethyl acetate. Dry the organic layer with MgS O4 , filtered and concentrated on a rotary evaporator to give 42.08 g of pale yellow oil. I got Le. This product was used without further purification.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　：　δ　３．９４　（ｓ、　３）、　４．９６　（ｓ、　２）、　７．４０　（１，３）、　７．９７　偵、１）。'HNMR (CDCIg): δ 3.94 (s, 3), 4.96 ( s, 2), 7.40 (1, 3), 7.97 recei, 1).

例２４で調製したＮ−（２−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル）エトキシ）エチル）フタルイミド（７，４５ｇ、０．０１７ｎ＋ｏｌ）を１００−の丸底フラスコに置き、メタノール（２０，０ｍＺ）を加えた。この撹拌された溶液に、ヒドラジン水和物（１，４９ｇの８５％水溶液、０．０２５ｍｏＬ　１．５ｅｑ）を滴下し、混合物をＮ２下で２時間還流温度で加熱した。この混合物を室温に冷却し、ｌＮＨＣｌ　（５０，０−）を加えた。得られた沈殿を濾過し、蒸留水で洗浄した。濾液を、５０％ＮａＯＨを加えて塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、５．３１　ｇの３−　（４−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾールを粘性のあるなオレンジ色のオイルとして得た。この粗生成物を更に精製することなく使用した。N-(2-(2-(4-(1,2-benzisothiazole-3) prepared in Example 24 -yl)-1-piperazinyl)ethoxy)ethyl)phthalimide (7.45 g, 0.017n+ol) was placed in a 100-round bottom flask, and methanol (20,0 mZ) was added. To this stirred solution was added hydrazine hydrate (1,49 g of 85 % aqueous solution, 0.025 moL 1.5 eq) was added dropwise and the mixture was kept under N2 for 2 h. Heated at reflux temperature. The mixture was cooled to room temperature and 1NHCl (50,0-) added. The resulting precipitate was filtered and washed with distilled water. The filtrate was diluted with 50% NaOH. The mixture was made basic by adding and extracted with dichloromethane. The organic layer was treated with MgS O4. Dry, filter, and concentrate on a rotary evaporator to obtain 5.31 g of 3-( 4-(2-(2-aminoethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-1,2-be The diisothiazole was obtained as a viscous orange oil. This crude production The material was used without further purification.

トルエン（ｌｏｏｍＺ）及び３−　（４−（２−（アミノエトキシ）エチル）− １−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（５，３１ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液を１００〜１１０℃において、オイルバスで加熱した。２−ブロモメチル安息香酸メチル（３，９７グラム、０．０１７　ｍｌ、ｌ　、０ｅｑ）とトルエン（２５ｍｇ）の溶液を、１５〜２０分かけてこのアミン溶液に滴下した。反応混合物を、添加が完了した後、Ｎ２下で０．７５時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、飽和Ｋ　２　ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、濃縮して６．２２ｇの赤橙色のオイルを得た。この粗生成物を、酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを溶出液として用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、次いで酢酸エチル／エタノール溶液から再結晶して０゜９５ｇの褐色固体を得た。’ＨＮＭＲは、サンプル中に少量の酢酸エチルが存在することを示した。Toluene (roomZ) and 3-(4-(2-(aminoethoxy)ethyl)- 1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (5,31 g, 0.017 mol) was heated in an oil bath at 100-110°C. 2-Bro Methyl momethylbenzoate (3,97 grams, 0.017 ml, l, 0 eq) and toluene (25 mg) was added dropwise to this amine solution over 15-20 minutes. Ta. The reaction mixture was heated under N2 for 0.75 h after the addition was complete. This melt The liquid was cooled to room temperature and washed with saturated K2CO3. Mg SO for the organic layer Dry over +, filter, and concentrate to give 6.22 g of a red-orange oil. This crude production The material was flushed using ethyl acetate 10.2% triethylamine as the eluent. Purification by (flash) chromatography followed by ethyl acetate/ethanol solution Recrystallization from the liquid gave 0.95 g of a brown solid. ’HNMR is a small amount in the sample. amount of ethyl acetate was present.

Ｉｌｐ：　１０８−１１０℃。Ilp: 108-110°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　２．６９　（ｎ、　６）、　３．４９　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．０）、　３．６６　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　５．６）、　３．７４　（ｄｉ、　２．　Ｊ　＝　１．０．５．２）、　３．８２　（ｂｒ　ｔ。'HNMR (CDCI3): δ 2.69 (n, 6), 3.49 ( br　t、4. J = 5.0), 3.66 (t, 2. J = 5 ．． 6), 3.74 (di, 2. J = 1.0.5.2), 3.82 (br　t.

２、Ｊ　＝　４．７）、４．５７　（ｓ、２）、７．３４　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　８．２．　７．０．　１．１）。2, J = 4.7), 4.57 (s, 2), 7.34 (ddd, 1. J = 8.2. 7.0. 1.1).

７．４７　（＋ａ、　４）、　７．８２　（ｍ、　３）。7.47 (+a, 4), 7.82 (m, 3).

Ｌ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ　４２．３６．４９．８０．５１．５５．５３．２８．５７．８２．６８．５９．６９．７７、１２０．５３．１２２．６３．１２３．５７．１２３．８５．１２７．５０．１２７．８７．１２７．９７．１３１．２３．１３２．７１．１４１．６４．１５２．７３．１６３．７４．１６８．５５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｎＨｘＮ＊ＣｈＳ　Ｏ，１５Ｃ晶Ｏｘ、　Ｃ，６５，０５；　Ｈ，６，２９；　Ｎ、　１２゜８６、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６４，７４；　Ｈ，６，３３；　Ｎ、　１２．７６゜イソインドリノンの製造２−ブロモメチル安息香酸メチル（３０，００ｇ、　０．１３１ｍｏｌ）　（例８（ａ））、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（アルドリッチケミカルカンパニー）（２０，８５ｇｏ　Ｏ，１３７ｎ＋ｏｌ、１．０５ｅｑ）　、炭酸カリウム（２７，１５ｇ、０．１９６ｍｏＬ　１．５ｅｑ）　、）ルエン（１１０＋ｒ＋／）及び水（２０ｍｌりを、磁気撹拌棒とＤｅａｎ・５ｔａｒｋ　トラップを取り付けた５００ｍ１の丸底フラスコに加えた。２層の混合物を１９９時間還流温で加熱した。トルエン−水共沸物を集め、水が反応ポットに再度入らないようにした。新鮮なトルエン（３００ｍｌ）を加え、トルエン−メタノール共沸物をＤｅａｎ・５ｔａｒｋ　トラップを通して除去した。２４時間更に加熱をした後、きれいな丸底フラスコへ溶液を塩から傾斜分離した。L3CNMR (CDCl2): δ 42.36.49.80.51.55.5 3.28.57.82.68.59.69.77, 120.53.122.63 ．． 123.57.123.85.127.50.127.87.127.97. 131.23.132.71.141.64.152.73.163.74.1 68.55゜Anal, Ca1cd for CnHxN*ChS O, 15 C crystal Ox, C, 65, 05; H, 6, 29; N, 12° 86, Fou nd: C, 64,74; H, 6,33; N, 12.76゜isoindoly Manufacture of non Methyl 2-bromomethylbenzoate (30.00g, 0.131mol) (Example 8(a)), trans-4-aminocyclohexanol hydrochloride (Aldrichke Michal Company) (20,85go O,137n+ol, 1.05eq) , potassium carbonate (27.15g, 0.196mol 1.5eq), ) luene (110+r+/) and water (20ml) using a magnetic stirring bar and Dean 5tark. Added to a 500ml round bottom flask fitted with a trap. 1 of the 2-layer mixture Heated at reflux for 99 hours. The toluene-water azeotrope is collected and the water is reinjected into the reaction pot. I tried not to enter. Add fresh toluene (300ml) and mix toluene-methano. The azeotrope was removed through a Dean 5tark trap. 24 hours more After heating, the solution was decanted from the salt into a clean round bottom flask.

溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、２５．１６　ｇの粘性のあるオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を、酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液に用いフラッジ、Ｘ　（Ｒａｓｈ）クロマトグラフィーで生成し、１１．８８ｇ（３９％）のトランス−２−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル） −１−イソインドリノンを灰色がかった白色の固体として得た。The solvent was removed on a rotary evaporator and 25.16 g of viscous orange A dark brown oil was obtained. This crude product was mixed with ethyl acetate 10.1% triethylamine. was produced by Fluge, X (Rash) chromatography using ．． 88 g (39%) trans-2-(4-hydroxy-1-cyclohexyl) -1-Isoindolinone was obtained as an off-white solid.

Ｉｌｐ：　１３３４３４℃。Ilp: 133434°C.

’ＨＮＭＲ，（ＣＤＣｈ）　：　δ１５６　（＋１＋、　４）、　１．４１　（＋＋＋、　３）、　２．１１　（ｍ、　２）、　３．６６（ｎ、１）、　４．２６　（ｔｔ、１．　Ｊ　＝　１１．５．３．９）、　４．３２　（ｓ、２）、　７．４７　（ｍ。'HNMR, (CDCh): δ156 (+1+, 4), 1.41 ( +++, 3), 2.11 (m, 2), 3.66 (n, 1), 4.2 6 (tt, 1. J = 11.5.3.9), 4.32 (s, 2), 7.47 (m.

３）、　７．８４　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　７．７．１．６）。3), 7.84 (dd, 1. J = 7.7.1.6).

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１１）：　８　２９．０２．３４．４６．４６．０４．４９．６７、６９．９０．１２２．６８゜１２３．６０．１２８．０１．１３１．１２．１３３．’１２．１４１．１２．１６５．１１゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨ＋＋ＮＯｚ：　Ｃ，７２，７０；　Ｈ，７，４１；　Ｎ、　６．０６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ。”CNMR (CDC11): 8 29.02.34.46.46.04.49 ．． 67, 69.90.122.68゜123.60.128.01.131.1 2.133. '12.141.12.165.11゜Anal, Ca1cd for CuH++NOz: C, 72, 70; H, 7, 41; N, 6. 06. Found: C.

７２．６３；　Ｉ＋、　７．４１．　Ｎ、　６．０４゜（ｂ）トランス−４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）−１−シクロへキシルメタンスルホネートの製造−１−イソインドリノン（３，９４ｇ、０．０１７ａｉｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５０ｍＯに取り、トリエチルアミン（１３，５６ｍｆ！、　２．５９　ｇ、　０．０２５ｍｏｌ、１　、５　ｅｑ）を加えた。72.63; I+, 7.41. N, 6.04゜(b) Trans-4-( 1-oxo-2-isoindolinyl)-1-cyclohexyl methanesulfonate Production - 1-isoindolinone (3.94 g, 0.017 aiol) was added to anhydrous dichloromethane. Lolomethane (taken to 150 mO), triethylamine (13.56 mf!, 2. 59 g, 0.025 mol, 1,5 eq) were added.

オレンジ色の溶液をＮ！下に盟き、氷水浴で冷却した。この撹拌された溶液にメシルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）（１，９８ｍ７！、２．９３　ｇ、０．０２５ｍｏｌ、１．５　ｅｑ）の無水ジクロロメタン（３，０ｍｇ）混合物を加えた。反応混合物を０〜５℃で１．２５時間撹拌させた。追加のジクロロメタンを加え、この溶液を飽和のＫ　２　ＣＯ３で洗浄した。N! the orange solution! It was cooled down in an ice water bath. Add water to this stirred solution. Silk chloride (Aldrich Chemical Company) (1.98m7!, 2.93 g, 0.025 mol, 1.5 eq) of anhydrous dichloromethane (3.0 mg) Added the mixture. The reaction mixture was allowed to stir at 0-5°C for 1.25 hours. additional jig Lolomethane was added and the solution was washed with saturated K2CO3.

各層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、５．４０　ｇのトランス−４−（１−オキソ−２−イソインドリニル−１−シクロへキシルメタンスルホネートをオレンジ色の固体として得た。この粗生成物は更に精製することなく使用した。The layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. Combine the organic layers, MgS Dry with O4, filter, and concentrate on a rotary evaporator to give 5.40 g of trans-4-(1-oxo-2-isoindolinyl-1-cyclohexylmeth) The sulfonate was obtained as an orange solid. This crude product can be further purified. I used it without hesitation.

トランス−４−（１−オキソ−２−イソインドリニル−１−シクロへキシルメタンスルホネート（５，２７ｇ、０．０１７＋ｎ１り、３　（１−ピペラジニル） −１，２−ベンズイソチアゾール（３，９２ｇ、０．０７９ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）　、）リエチルアミン（２，８５ｍ／、２．０７　ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びアセトニトリル（２０ｍｇ）を混合し、Ｎ２下に債き、２．５日還流温度で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、飽和Ｋ　＝　ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、８．２９ｇの粘性のあるオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を酢酸エチルを溶出液としてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。この生成物を更に２：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液としてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．２２４　ｇの粘着性のオレンジ色のオイルを得た。この遊離塩基の塩酸塩を形成し、エタノールから再結晶し、真空オーブン中で乾燥して、０．１２０ｇ（）ランＸ−２−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）−１−イソインドリノンを基準にして２％）の（＋／−）　−＞Ｚ−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）−シクロヘキシル）−１−イソインドリノン塩酸塩ｌ水塩を、淡い桃色の結晶として得た。trans-4-(1-oxo-2-isoindolinyl-1-cyclohexylmeth) sulfonate (5.27g, 0.017+n1, 3 (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole (3,92g, 0.079mol, 1.05e q),) ethylamine (2,85m/, 2.07g, 0.020mo 1,2 eq) and acetonitrile (20 mg), placed under N2, ．． Heated at reflux temperature for 5 days. The mixture was cooled to room temperature and saturated K = CO3 Washed with. The organic layer was dried with MgS O4, filtered, and rotary evaporated. The mixture was concentrated in a vacuum evaporator to give 8.29 g of a viscous orange oil. This coarse The product was subjected to flash chromatography using ethyl acetate as eluent. It was purified by The product was further filtered using 2:1 ethyl acetate/hexane as eluent. Purified by flash chromatography with a viscosity of 0.224 g. An orange oil was obtained. Form the hydrochloride salt of this free base and form it from ethanol. Recrystallized and dried in a vacuum oven to give 0.120 g () run (2% based on droxy-1-cyclohexyl)-1-isoindolinone) (+/-) ->Z-2-(4-(4-(1,2-benzisothiazole-3- yl)-1-piperazinyl)-cyclohexyl)-1-isoindolinone hydrochloride The 1-water salt was obtained as pale pink crystals.

ｕｐ：　２３１・２３２℃。up: 231/232℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．７２　（ｎ、２）、１．９５　（ｎ、２）、２．２０　（ｎ＋、２）。'HNMR (DMSO-ds): δ 1.72 (n, 2), 1.95 ( n, 2), 2.20 (n+, 2).

２．３５　（ｍ、　２）、　３．３３　（ｍ、　２）、　３．４５　（ｍ、　１）、　３．７７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝１３．４）、　３．８５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．２）、　４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）。2.35 (m, 2), 3.33 (m, 2), 3.45 (m, 1 ), 3.77 (br d, 2. J = 13.4), 3.85 (br d, 2. J = 12.2), 4.05 (br d, 2. J = 13.4).

４．２０　（ｑｕｉｎｔｅｔ、１．　Ｊ　＝　３．７）、　４．７４　（ｓ、　２）、　７．４６　（ａ、　２）、　７．５８（１ｍ、　３）、　７．６７　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．３）、　８．１１　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　８．０．４．７）、　１０．８０　（ｂｒ　ｓ、　１）− １ｊＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　ａ　２３．３７．２５．２５．　４５．９６．４７．９５．４８．７５．　６２．０３゜１２１．１７．　１２２．５１．　１２３．１５．　１２３．９１．　１２４．５６．　１２６．９３．　１２７．６９．　１２８．０７゜１３１．１３．　１３２．３７．　１４２．０６．　１５２．０９．　１６２．１５．　１６７．０８゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ’　ｆｏｒ　ＣＪ−４Ｏ３，ＨＣｌ、ｌｈＯ：　Ｃ，６１，６５；　Ｈ，６，４１；　Ｎ、１１．５０；Ｈｚｏ、３．６９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６１，６５；　Ｈ，６，４５；　Ｎ、１１．４６；　Ｈｘｏ、３．９７゜例１０（ａ）　３−　（４−（４−アミノ−２−ブチニル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソチアゾールの製造この化合物を、例８　（ｂ）で説明した方法に従って調製した。Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−ブチニル）フタルイミド、例２５、　（１２，５６ｇ、０．６３０ｍｏｌ）　、ヒドラジン、水和物（２，６６ｇの８５％水溶液）及びメタノール（３０ｄ）から、６．２３ｇ　（７２，３％）の３−　（４ −（４−アミノ−２−ブチニル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソチアゾールを粗製のオレンジのオイルとして得た。この生成物は、更に精製することなく使用した。4.20 (quintet, 1. J = 3.7), 4.74 (s, 2), 7.46 (a, 2), 7.58 (1m, 3), 7.67 ( d, 1. J = 7.3), 8.11 (dd, 2. J = 8.0 ．． 4.7), 10.80 (brs, 1)- 1jCNMR (DMSO-d4): a 23.37.25.25. 45.9 6.47.95.48.75.　62.03゜121.17. 122.51. 123.15. 123.91. 124.56. 126.93. 127 ．． 69.　128.07゜131.13. 132.37.　142.06.　 152.09. 162.15. 167.08゜Anal, Ca1cd'f or CJ-4O3, HCl, lhO: C, 61, 65; H, 6, 41; N, 11.50; Hzo, 3.69. Found: C, 61, 65; H, 6,45; N, 11.46; Hxo, 3.97° Example 10 (a) 3-(4-(4-amino-2-butynyl)-1-piperazinyl)-1 Preparation of ,2-benziisothiazole This compound was prepared by the method described in Example 8(b). Prepared according to. N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y) )-1-piperazinyl)-2-butynyl)phthalimide, Example 25, (12, 56g, 0.630mol), hydrazine, hydrate (2.66g of 85% aqueous solution) liquid) and methanol (30d), 6.23g (72.3%) of 3-(4 -(4-amino-2-butynyl)-1-piperazinyl)-1,2-benziisothi The azole was obtained as a crude orange oil. This product can be further purified. I used it without hesitation.

（ｂ）２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１− ピペラジニル）−２−ブチニル）−１−イソインドリノン塩酸塩上記の１０（ａ）で調製した粗製のアミン（６，２３ｇ、０．０２２１ｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌりに取った。この撹拌された溶液に２−ブロモメチル安息香酸メチル（例８（ａ））の溶液を加えた。得られたオレンジ色の溶液を１８時間Ｎ２下で還流温度で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、分液漏斗に移した。溶液を飽和Ｋ　ｔ　ＣＯ３で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を３：ｌ酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）シリカゲルでフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィによって精製した。遊離の塩基の塩酸塩を、ｌＮＨＣｌを加えて製造した。この塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶し、真空オープン中で乾燥して、０．２４ｇ（３％）の２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−ブチニル）−１−イソインドリノン塩酸塩を、灰色がかった白色の粉末として得た。(b) 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1- Piperazinyl)-2-butynyl)-1-isoindolinone hydrochloride Crude amine prepared in 10(a) above (6.23g, 0.0221mol) was taken in toluene (50 ml aliquot). 2-bromomethylbenzene was added to this stirred solution. A solution of methyl fragrant (Example 8(a)) was added. The resulting orange solution was heated at 6 p.m. Heated at reflux temperature under N2 for a while. The reaction mixture was cooled to room temperature and transferred to a separatory funnel. . The solution was washed with saturated KtCO3, dried with MgSO+, filtered and concentrated. After contraction, an orange oil was obtained. This crude product was dissolved in 3:l ethyl acetate/hexane. Flash using silica gel as the eluent. 1ash) Purified by chromatography. The free base hydrochloride is converted into lNH It was produced by adding Cl. This salt was recrystallized from ethanol/ethyl acetate and 0.24 g (3%) of 2-(4-(4-(1,2-ben) Diisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-butynyl)-1-y Soindolinone hydrochloride was obtained as an off-white powder.

ＩＩｐ：　１９４−１９６℃。IIp: 194-196°C.

’Ｉ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　３．４０　（ｍ、　３）、　３．５１　（ｍ、　３）、　４．０８　（ｎｕ、　２）。'I(NMR(DMSO・dJ): δ 3.40 (m, 3), 3.51 (m, 3), 4.08 (nu, 2).

４．２２　（ｂｒ　ｓ、２）、４．５９　（ｓ、２）、４．６１　（ｓ、２）、７．４８　（ｎ、２）、７．５８（１１，１）、　７．６３　（１１，２）、　７．７１　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５．１．０）、　８．１０　（ｄｔ。4.22 (br s, 2), 4.59 (s, 2), 4.61 (s, 2), 7.48 (n, 2), 7.58 (11, 1), 7.63 (11, 2), 7.71 (dt, 1. J = 7.5.1.0), 8.10 (dt.

１、　Ｊ　＝　８．２．０．９）、　８．１４　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　８．２．０．９）、　１２．００　（ｓ、　１）。1. J = 8.2.0.9), 8.14 (dt, 1. J = 8. 2.0.9), 12.00 (s, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　３１．３２．４４．５３．４９．０５．４９．８５．７３．２３．８４．９５゜１２１．１３．１２２．９１．１２３．５４．１２３．９８．１２４．５６．１２６．９１．１２７．９６．１２８．０７゜］、３１．４２．１３１．７０．１４１．７６、１５２．０３．１６２．１５．１６６．８０゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋ｔ（ｚｉＮ＊Ｏ５：　ｃ、６２．９３；　Ｈ，５，２８；　Ｎ、１２．７６、Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２，７９，Ｈ，５，３１，Ｎ、　１２．７０゜例１１フタルイミド（アルドリッチケミカルカンパニー）　（３０゜０　ｇ、　０．　２０４ｉａｏｌ）を、氷酢酸（１５０，０ｍ１）　、濃ＨＣｌ　（７５，Ｏｎ！り　、及びスズ金属（フィッシャーサイエンティフィック）　（５８，０８ｇ１０．４８９ｍ（，２，４ｅｑ）を入れた５　００　ｍｌの丸底フラスコに置いた。クリーム状のスラリーをオイルバスで還流温度で加熱した。溶液を加熱すると、フタルイミドが溶解し、淡い黄色の溶液になった。反応混合物を２時間還流温度で加熱し、溶液を熱いまま濾過し、スズの削りくずを新鮮な酢酸で洗浄した。"CNMR (DMSO-dJ: δ 31.32.44.53.49.05. 49.85.73.23.84.95゜121.13.122.91.123. 54.123.98.124.56.126.91.127.96.128.0 7°], 31.42.131.70.141.76, 152.03.162.1 5.166.80゜Anal, Ca1cd for Cz+t(ziN*O5: c, 62.93; H, 5, 28; N, 12.76, Found: C, 62 ,79,H,5,31,N, 12.70°Example 11 Phthalimide (Aldrich Chemical Company) (30゜0g, 0. 204iaol), glacial acetic acid (150,0ml), concentrated HCl (75,On! and tin metal (Fisher Scientific) (58,08g1 Placed in a 500 ml round bottom flask containing 0.489 m (,2,4 eq) . The creamy slurry was heated in an oil bath at reflux temperature. When the solution is heated , the phthalimide dissolved and became a pale yellow solution. The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours. The solution was filtered hot and the tin shavings were washed with fresh acetic acid.

大部分の酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、淡い黄色のクリーム状の溶液を得た。この生成物をジクロロメタンに取り、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１７．６１ｇの淡い黄色の固体を得た。この粗生成物を酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１１．９３ｇ　（４７％）の１− イソインドリノンを淡い黄色の粉末として得た。Most of the acetic acid was removed on a rotary evaporator, leaving a pale yellow creamy solution. I got the liquid. This product was taken up in dichloromethane and washed with distilled water and saturated saline. Ta. The organic layer was dried over MgS O4, filtered, and concentrated to give 17.61 g of fresh A pale yellow solid was obtained. This crude product was flashed using ethyl acetate as eluent. Purified by (flash) chromatography, 11.93 g (47%) of 1- Isoindolinone was obtained as a pale yellow powder.

ｕｐ：　１５０−１５１℃。up: 150-151°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　４．４８　（ｓ、２）　、７．４８　偵、２）、７．５７　（１１，１）、７．７６　（ｂｒ　ｓ、　１）、　７．８８　（ｏ＋、　１）。'HNMR (CDCI3): δ 4.48 (s, 2), 7.48 rectification, 2), 7.57 (11,1), 7.76 (brs, 1), 7.88 (o+, 1).

’ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　４５．８３．１２３．１６．１２３．６４．１２７．９５．１３１．６９．１４３゜７２、１７２．３５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨｔＮＯ：　Ｃ，７３，１６；　Ｈ，５，３０；　１０．５２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，７２゜０８、　Ｈ，５，３５，Ｎ、　１０．４９゜（ｂ）　（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−ブテニル）−１−イ水素化ナトリウム（１，５４ｇの８０％才イル分散物、１゜２５ｅｑ）を、オーブンで乾燥した５００ｄの丸底フラスコにＮ、下で量いた。水素化ナトリウムをヘキサンで洗浄しく２×）、廃ヘキサンをピペットで固体から除いた。無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＯを洗浄された水素化ナトリウムに加えた。この灰色の懸濁液に、１−イソインドリノン（５，４７ｇｌｏ、　０４１ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０゜０ｍＯ溶液を加えた。オーブンで乾燥した別の５００ｒｎｔの丸底フラスコに、トランス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（アルドリッチケミカルカンパニー）（１３，５１ｇ、０゜１０３　ｍｏｌ、２．５ｅｑ）及び簡そうＤＭＦ　（１００，０ｍＺ）を盟いた。この溶液を氷水浴で冷却し、先の１−イソインドリノン溶液をカニユーレ（ｃａｎｎｕｌａ）を通してゆっくり加えた。'CNMR (CDCl2): δ 45.83.123.16.123.64 ．． 127.95.131.69.143°72, 172.35° Anal, Ca1cd for CaHtNO: C, 73, 16; H, 5 , 30; 10.52. Found: C, 72° 08, H, 5, 35, N , 10.49°(b) (E)-2-(4-chloro-2-butenyl)-1-y Sodium hydride (1.54 g of 80% oil dispersion, 1°25 eq) was added to the Weighed under N into a 500 d round bottom flask that had been air dried. sodium hydride Wash with hexane (2x) and remove waste hexane from the solid with a pipette. Anhydrous Jime Chilformamide (DMF) (100 mO was added to the washed sodium hydride. Ta. To this gray suspension, 1-isoindolinone (5,47glo, 041m ol) in dry DMF (50°0 mO) was added. Another 50 mO solution of Trans-1,4-dichloro-2-butene (Aldo Rich Chemical Company) (13.51g, 0゜103 mol, 2.5eq ) and a simple DMF (100,0mZ). Cool this solution in an ice water bath , slowly pour the 1-isoindolinone solution through the cannula. I added it.

添加が完了した後、反応混合物室温まで暖め、０．５時間撹拌した。大部分のＤＭＦをロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンに取り、水で数回洗浄した。有機層、をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃縮して、２０．１２ｇの暗橙色のオイルを得た。この粗生成物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）カラムクロマトグラフィーで精製し、６．４８ｇ　（７１％）の（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−ブテニル）−１ −イソインドリノンを淡い黄色のオイルとして得た。この生成物のＩＨ及びＩ３ＣＮＭＲスペクトルは、Ｎ−アセチル化された生成物と一致した。After the addition was complete, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 0.5 h. Most D The MF was removed on a rotary evaporator and the residue was taken up in dichloromethane and dissolved in water. Washed several times. The organic layer was dried over MgSO, filtered, and concentrated to 20 ．． 12 g of dark orange oil was obtained. This crude product was mixed with 1:1 hexane/ethyl acetate. Purified by flash column chromatography using as eluent and 6.48 g (71%) of (E)-2-(4-chloro-2-butenyl)-1 - Isoindolinone was obtained as a pale yellow oil. IH and I3 of this product CNMR spectrum was consistent with N-acetylated product.

Ｌ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ４３．４５．４３．９９．４９．６１．１２２．７８．　１２３．７９．１２８．０８゜１２９．２６．　１２９．５６．　１３１．４３．　１３２．５４．　１４１．１６．　１６８．２８゜少量（０，８０ｇ）のビスアルキル化生成物、（Ｅ）−２゜２’　＝（２−ブテンー−１，４−ジイル）−ビス−（１−イソインドリノン）が、淡い黄色の結晶として得られた。L3CNMR (CDCl2): δ43.45.43.99.49.61.1 22.78.　123.79.128.08゜129.26. 129.56. 131.43. 132.54. 141.16. 168.28゜ Small amount (0 , 80 g), (E)-2゜2'=(2-butene-1 ,4-diyl)-bis-(1-isoindolinone) was obtained as pale yellow crystals. It was done.

ｕｐ：　１９３−１９６℃。up: 193-196°C.

（ｃ）（Ｅ）　−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）−１−イソインドリノン塩酸塩の製造この化合物を、例１　（Ｃ）で使用したのと類似の方法で調製した。（Ｅ）−２ −（４−クロロ−２−ブテニル）−１−イソインドリノン（３，ＯＯｇ、　０．　０１　Ａｎａｌ）　、３−（１−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（２゜９７ｇ１０．０１Ａｎａｌ、１．０ｅｑ）、及びトリエチルアミン（２，２６ｍｅ）のアセトニトリル（２０，０ｍｇ）混合物をＮ２下に量いて１時間還流温度で加熱した。粗生成物を、酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、３．４７ｇの遊離塩基を淡い黄色の固体として得た。塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶し、真空オーブン中で乾燥して、２．８６ｇ　（４８％）の（Ｅ）−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）−１−イソインドリノン塩酸塩を褐色の粉末として得た。(c) (E) -2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) )-1-Piperazinyl)-2-butenyl)-1-isoindolinone hydrochloride production This compound was prepared in a similar manner to that used in Example 1 (C). (E)-2 -(4-chloro-2-butenyl)-1-isoindolinone (3,OOg, 0. 01 Anal), 3-(1-piperidinyl)-1,2-benzisothiazo (2゜97g10.01Anal, 1.0eq), and triethylamine ( A mixture of acetonitrile (20.0 mg) of 2.26me) was weighed under N2 for 1 hour. The mixture was heated at reflux temperature for a while. The crude product was flashed (f) using ethyl acetate as eluent. chromatography to give 3.47 g of the free base as a pale yellow solid. I got it as a body. Prepare the hydrochloride salt, recrystallize it from ethanol and dry it in a vacuum oven. After drying, 2.86 g (48%) of (E)-2-(4-(4-(1,2-benz) isothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-butenyl)-1-iso Indolinone hydrochloride was obtained as a brown powder.

ｕｐ：　２３２−２３５℃。up: 232-235°C.

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　３．１０−３．５８　（ｍ、６）、３．８２　（ｂｒ　ｓ、２）、４．０７（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．５）、　４．２２　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　５．１）、　４．４９　（ｓ、　２）、　５．０８　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　１５．４．６．９）、　６．０４　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　１５．４．５．４）、　７．５５（１１，５）、　７．６９　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．３）、　８．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　７．５．５．４）、　１１．３６　（ｂｒ　ｓ、　１）。'II NMR (DMSO-dg): δ 3.10-3.58 (m, 6) , 3.82 (br s, 2), 4.07 (br d, 2. J = 13. 5), 4.22 (d, 2. J = 5.1), 4.49 (s, 2 ), 5.08 (dt, 1. J = 15.4.6.9), 6.04 (dt, 1. J = 15.4.5.4), 7.55 (11, 5), 7 ．． 69 (d, 1. J = 7.3), 8.10 (dd, 2. J = 7.5.5.4), 11.36 (br s, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　４２．９５．４６．３８．４９．３７．４９．９２．５６．３３．１２０．９８゜１２１．１４．１２２．７７、１２３．４４．１２３．９５．１２４．５６．１２６．９１．１２７．８３．１２８．０７゜１３１．３６．１３２．０１．１３６．０８．１４１．８９．１５２．０６．１６２．１３．１６７．０８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　（ｏｒ　Ｃｚ＋ＨＪｎＯ３，ＨＣＩ：　ｃ、　６２．６４；　Ｈ，５，７１；　Ｎ、　１２．７０．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，４１；　Ｉｔ、　５．６７；　Ｈ，１２，６０゜この化合物を例１１（ｂ）で説明した方法に従って調製した。無水ＤＭＦ溶液中において、１−イソインドリノン（５゜７５　ｇ、　０．　０４３＋＋＋ｏｌ）を、と五−１，４−ジクロロ−２−ブテン（アルドリッチケミカルカンパニー）（６，２５ｇ、０．０４７ａ＋ｏｌ、１．１ｅｑ）でアルキル化し、フラッジ、ｚ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーの後、３．４３ｇ　（３６％）の（Ｚ）− ２−（４−クロロ−２−ブテニル）−１−イソインドリノンを得た。この淡橙色オイルの’Ｈ％　”Ｃ及び差動（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）ｎ、Ｏ，ｅ、ＮＭＲスペクトルは、Ｎ−アルキル化された生成物と一致した。"CNMR (DMSO-dJ: δ 42.95.46.38.49.37. 49.92.56.33.120.98゜121.14.122.77, 123 ．． 44.123.95.124.56.126.91.127.83.128. 07゜131.36.132.01.136.08.141.89.152.0 6.162.13.167.08゜Anal, Ca1cd (or Cz+H JnO3, HCI: c, 62.64; H, 5,71; N, 12.70 ．． Found: C, 62, 41; It, 5.67; H, 12, 60° This compound was prepared according to the method described in Example 11(b). In anhydrous DMF solution In, 1-isoindolinone (5゜75　g, 0.043+++ol) and 5-1,4-dichloro-2-butene (Aldrich Chemical Company) Alkylated with (6.25g, 0.047a+ol, 1.1eq), fludge, After z(flash) chromatography, 3.43 g (36%) of (Z)- 2-(4-chloro-2-butenyl)-1-isoindolinone was obtained. this light orange Oil 'H%'C and difference n, O, e, NMR speed The spectrum was consistent with N-alkylated product.

’ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：　ｌ；　３８．４２．３８．５０．４９．５７．１２２．７７、１２３．７５．１２８．０８゜１２９．０１．　１２９．４４．１３１．４３．１３２．４４．１４１．１５．１６８．２６゜ビスアルキル化副生成物、（Ｚ）−２，２’　−（２−ブテン−１，４−ジイル）−ビス−（１−イソインドリノン）　（０゜８８ｇ）が淡黄色の固体として得られた。'CNMR (CDCh): l; 38.42.38.50.49.57.12 2.77, 123.75.128.08°129.01. 129.44.13 1.43.132.44.141.15.168.26゜bisalkylation by-product (Z)-2,2'-(2-butene-1,4-diyl)-bis-(1-iso Indolinone (0.88 g) was obtained as a pale yellow solid.

ｍｐ：　１４８−１５０℃。mp: 148-150°C.

（ｂ）」左り二ｌ二」」：二〕二重（１２−−１とＡニス±１ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）−１−イソインドリノン塩酸塩水和物の製造この化合物を、例１　（Ｃ）で使用したのと類似の方法で製造した。（Ｚ）−２−（４−クロロ−２−ブテニル）−１−イソインドリノン（３，２６ｇ、　０．　Ｏ１５ｍｏｌ）　、３−（ｌ−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（３゜２３ｇ、０．Ｏ１５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）　、）リエチルアミン（２゜４６ｍ（，１，７８ｇ１０．０１８ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、及びアセトニトリル（２０，０ｍｇ）をＮ２下で３時間還流温度で加熱した。後処理後に得られた粗生成物を酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）シリカゲルでフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．７６ｇの粘性のあるオレンジ色のオイルを得た。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから２回再結晶し、２．１６ｇ　（３３％）の（Ｚ）−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）−１− イソインドリノン塩酸塩水和物を褐色の粉末として得た。(b) ``Left 2 l 2'': 2] double (12--1 and A varnish ± 1 sol-3-yl )-1-piperazinyl)-2-butenyl)-1-isoindolinone hydrochloride hydrate Preparation of This compound was prepared in a similar manner to that used in Example 1 (C). (Z )-2-(4-chloro-2-butenyl)-1-isoindolinone (3,26 g, 0. O15 mol), 3-(l-piperazinyl)-1,2-benzisothi Azole (3°23g, 0.O15mol, 1.0eq),) ethylamine (2゜46m(,1.78g10.018mol,1.2eq), and acetoni Tolyl (20.0 mg) was heated at reflux under N2 for 3 hours. obtained after post-processing The crude product obtained was flashed on silica gel using ethyl acetate as the eluent. Purified by flash (f1ash) chromatography on a Obtained a strong orange oil. Prepare the hydrochloride salt from 95% ethanol. After recrystallization, 2.16 g (33%) of (Z)-2-(4-(4-(1,2-beta) diisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-butenyl)-1- Isoindolinone hydrochloride hydrate was obtained as a brown powder.

ｍｐ：　２３４・２３６℃。mp: 234・236℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ３．３４　（ｒｓ、　４）、　３．５５　（ｍ、　３）、　４．１０　（ｒａ、　４）、　４゜３３　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　５．９）、　４．４９　（ｓ、　２）、　７．９５　（ｍ、　２）、　７．５２　（！ｌ、　５）。'HNMR (DMSO-ds): δ3.34 (rs, 4), 3.55 ( m, 3), 4.10 (ra, 4), 4゜33 (d, 2. J = 5.9), 4.49 (s, 2), 7.95 (m, 2), 7.5 2 (!l, 5).

７．６８　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　７．３．１．０）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．０）、　１１．６５　（ｂｒｓ、　ｌ）。7.68 (dd, 1. J = 7.3.1.0), 8.12 (t, 2. J = 8.0), 11.65 (brs, l).

ｕＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　８３８．６８．４６．４０．４９．２６．５０．０４．５１．７９．１２１．１５゜１２１．５０．１２１．７１．１．２３．４０．１２３．９５．１２４．５８．１２６．９４．１２７．８１．１２８．０８゜１３１．３４．　１３１．９９．　１３３．９３．　１４１．８６．　１５２．０７．　１ｆ５２．１３．　１６７、Ｃ１６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪ４Ｏ３，ＨＣｌ、０．５１ｈＯ：　Ｃ，６１，３９；　Ｈ，５，８２；　Ｎ、　１２゜４５；　Ｈｚｏ、　２．００．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６ＬＯ５，Ｈ，５，７９，Ｎ、　１２．１９．　＆０．２．２８゜３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）フタルイミド塩酸塩の製造Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（アルドリッチケミカルカンパニー）（３，５０ｇ、０．０１２４ｏ＋ｏｌ）　、３−（１−ピペラジニル）−１，２− ベンズイソチアゾール（Ｙｅｖｉｃｈ　Ｊ、Ｐ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８６．２９．３５９−３６９）　（２、７２ｇ、０．０１２４ｎｏｌ、Ｉ、０ｅｑ）　、トリエチルアミン（２゜２４　ｍ６．０．０１６　Ｉｎ＋ｏｌ、１．３ｃｑ）、及びアセトニトリル（１５，０ｍ１）を１ｏｏｒｎｔの丸底フラスコに加えた。曇ったオレンジ色の溶液を、Ｎ２下において、１７時間還流１鼠度で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに取った。この有機溶液を飽和Ｋ　ｚ　ＣＯｓで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃縮して５．４８ｇの淡いオレンジ色の固体を得た。この粗生成物をアセトニトリルがら再結晶し、真空オーブン中で乾燥して、４．３５ｇの褐色粉末を得た。uCNMR (DMSO-dJ 838.68.46.40.49.26.50. 04.51.79.121.15゜121.50.121.71.1.23.4 0.123.95.124.58.126.94.127.81.128.08 ゜131.34. 131.99.　133.93. 141.86. 152 ．． 07. 1f52.13. 167, C16° Anal, Ca1cd fo r CJJ4O3, HCl, 0.51hO: C, 61,39; H, 5,82 ; N, 12°45; Hzo, 2.00. Found: C, 6LO5 ,H,5,79,N,12.19. &0.2.28゜3-yl)-1-pipe Production of Radinyl) Butyl) Phthalimide Hydrochloride N-(4-bromobutyl)phthalimide (Aldrich Chemical Company) ( 3,50g, 0.0124o+ol), 3-(1-piperazinyl)-1,2- Benzisothiazole (Yevich J, P, et al, J, Med, Chem, 1986.29.359-369) (2, 72g, 0.0124 nol, I, 0eq), triethylamine (2゜24　m6.0.016　I n + ol, 1.3 cq) and acetonitrile (15,0 ml) at 1 oornt into a round bottom flask. The cloudy orange solution was placed under N2 at 17:00. Heated at reflux for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and taken up in dichloromethane. Ta. The organic solution was washed with saturated KzCOs, dried with MgSO, Filter and concentrate to give 5.48 g of a pale orange solid. This crude product is Recrystallized from setonitrile and dried in a vacuum oven to produce 4.35 g of brown powder. I got it.

塩酸塩を、ｌＮＭＣＩのエーテル溶液を加えることによって調製し、９５％エタノールから再結晶して、４．５３ｇ　（８２％）の２−（４−（４−（１，２− ベンズインチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）フタルイミド塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。The hydrochloride salt was prepared by adding a solution of 1NMCI in ether and diluted with 95% ether. Recrystallized from alcohol to obtain 4.53 g (82%) of 2-(4-(4-(1,2- Benzinthiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)phthalimide The hydrochloride salt was obtained as an off-white powder.

Ｉｌｐ：　２５８・２６０℃　（ｄｅｃ）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　 δ　１．７ｚ軸、　４）、　３．２０　（ｍ、　４）、　３．５４　（ｒｘ、　６）、　４゜０２　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．７）、　７．４４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１．７．０．１．１）、　７゜５７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１．７．０．１．０）、　７．８５　（１１，４）、　８．０９　（ｄｄ、　２．　Ｊ＝　８．０．４．５）、　１１．１８　（ｂｒ　ｓ、　１）。Ilp: 258・260℃ (dec)'HNMR (DMSO-dg): δ 1.7z axis, 4), 3.20 (m, 4), 3.54 (rx, 6), 4゜02 (br d, 2. J = 13.7), 7.44 ( ddd, 1. J = 8.1.7.0.1.1), 7゜57 (ddd, 1. J = 8.1.7.0.1.0), 7.85 (11, 4), 8 ．． 09 (dd, 2. J = 8.0.4.5), 11.18 (br s , 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　δ２０．５２．２５．２５．３６．８２．４６．３０．５０．４４．５４．９８゜１２１．１３．１２２．９８．１２３．９４．１２４．５６．１２６．９０．１２８．０６．１３１．５８．１３４．３３゜１５２．０４．　１６２．１６．　１６７．９３゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋ＨＪ＋０２ｓ、ＨＣｌ：　Ｃ，６０，４５；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、　１２．２６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，４６；　Ｈ，５，５５，Ｎ、　１２．１７゜２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）フタルイミド（１２，４６ｇ、　０．　０２９６ｎｏｌ）及び）９／−ル（３０，’Ｏｍｌり　）溶液に８５％ヒドラジン永和物（２，６２ｇ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を３．５時間還流温度で加熱し、室温まで冷却した。この溶液にｌＮＨＣｌ　（５９，ＯｍＺ）を加え、得られた白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を５゜％ＮａＯＨを加えて塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。'CNMR (DMSO-dg): δ20.52.25.25.36.82.4 6.30.50.44.54.98゜121.13.122.98.123.9 4.124.56.126.90.128.06.131.58.134.33 ゜152.04. 162.16. 167.93゜Anal, Ca1cd for Cz+HJ+02s, HCl: C, 60, 45; H, 5, 51; N, 12.26. Found: C, 60, 46; H, 5, 55, N, 12.17゜2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl)butyl)phthalimide (12,46g, 0.0296 85% hydrazine permanent solution in (30,'Oml) solution (2.62g, 1.5eq) was added. The reaction mixture was heated at reflux temperature for 3.5 hours. and cooled to room temperature. Add 1NHCl (59, OmZ) to this solution to obtain The white precipitate was filtered and washed with water. Add 5% NaOH to the filtrate to make a base. The mixture was dried and extracted with dichloromethane.

有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、８．１ｇ　（９４％）の３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２〜ベンズイソチアゾールを橙茶色のオイルとして得た。The organic layer was dried over MgS Oa, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. and 8.1 g (94%) of 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazine) )-1,2-benzisothiazole was obtained as an orange-brown oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ）：　δ　１．３８　（ｂｒ　ｓ、　２）、　１．５５　（ｎ、　４）、　２．４５　（ｔ、　２゜Ｊ　＝　７．４）、　２．６８　（ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．０）、　２．７４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．８）、　３．５７（ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．０）、　７．３５　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．４６　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝１．１．７．０．８．１）、　７．８１　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．１）、　７．９１　（ｄ、　１．　Ｊこの粗製のアミンは更に精製することなく使用した。'HNMR (CDCIi): δ 1.38 (brs, 2), 1.55 (n, 4), 2.45 (t, 2°J = 7.4), 2.68 ( t, 4. J = 5.0), 2.74 (t, 2. J = 6.8) , 3.57 (t, 4. J = 5.0), 7.35 (ddd, 1. J = 1.1.7.0.8.1), 7.46 (ddd, 1. J = 1 ．． 1.7.0.8.1), 7.81 (d, 1. J=8.1), 7.9 1(d, 1.J) This crude amine was used without further purification.

３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ヘ：／ズイソチアゾール（２，７０ｇ、９　、　３　ｎｕｉｏｌ）及びピリジン（２７，０ｍ＋りを３００−の丸底フラスコに加えた。この撹拌された溶液に４−メチルフタル酸無水物（１゜６６ｇ、１０　、　２　ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下に置き、５時間還流温度で加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、飽和Ｋ　２　ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この生成物を３：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）カラムクロマトグラフィーで精製し、３．８２ｇの白色結晶を得た。この遊離のアミンを酢酸エチルに取り、ＨＣＩ　（８，７ｍ／のＩＮエーテル溶液、８．７ｍｕｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩を９５％エタノールから再結晶し、真空オーブン中で乾燥して、２゜７０ｇ　（６７％）の２−　（４−（４−（１，２− ベンズイソチアゾール−３−）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−メチルフタルイミド塩酸塩を白色の粉末として得た。3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-h:/diiso Thiazole (2,70g, 9,3 nuiol) and pyridine (27,0m The liquid was added to a 300-ml round bottom flask. Add 4-methylphthalate to this stirred solution. Ruic acid anhydride (1.66 g, 10.2 mmol, 1.1 eq) was added. anti The reaction mixture was placed under N2 and heated at reflux for 5 hours. Concentrate this solution and The residue was taken up in dichloromethane and washed with saturated K2CO3. Mg the organic layer Dry with SO4, filter, and concentrate to obtain the crude product. This product was mixed with 3:1 hexyl Flash (f1ash) column chroma using San/ethyl acetate as eluent It was purified by tography to obtain 3.82 g of white crystals. This free amine is converted into acetic acid. Take in ethyl and add HCI (8.7 m/IN ether solution, 8.7 muol, 1 ．． 0eq) was added. The obtained hydrochloride was recrystallized from 95% ethanol and After drying in an oven, 2°70 g (67%) of 2-(4-(4-(1,2- Benzisothiazole-3-)-1-piperazinyl)-butyl)-4-methylphtha Ruimide hydrochloride was obtained as a white powder.

＋ｍｐ：　２５５．５・２５８℃。+mp: 255.5・258℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ　１．７４　（ｍ、　４）、　２．４６　（ｓ、　３）、　３．２５　（ｍ、　４）、　３゜５３　（ｍ、　６）、　４．０２　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．６）、　７．４４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１゜７．１．０．９）、　７．６２　（ｎ＋、　４）、　８．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　８．０．４．７）、　１１．１８　（ｂｒ　８．１）。'HNMR (DMSO-d6): δ 1.74 (m, 4), 2.46 (s, 3), 3.25 (m, 4), 3゜53 (m, 6), 4. 02 (br d, 2. J = 13.6), 7.44 (ddd, 1 ．． J = 8.1゜7.1.0.9), 7.62 (n+, 4), 8. 10 (dd, 2. J = 8.0.4.7), 11.18 (br 8 ．． 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　；　δ　２０．５４．２１．２９．２５．２８．３６．７５．４６．３１．５０．４５゜５５．００．１２１．１２．１２２．９０．１２３．４２．１２３．９４．１２４．５６．１２６．９０．１２８．０６゜１２８．９６．１３１．９４．１３４．６３．１４５．２４．１５２．０５．１６２．１５．１６７．９０．１６８．００゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪ２ｇＮ４０Ｓ、ＨＣＩ：　Ｃ，６１，２０；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、　１１．８９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，９１；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、　１１．７５゜例１４から２２例１４から２２の化合物は、これら・の対応する置換フタル酸無水物前駆体から例１３（ｃ）で説明した方法によって製造した。使用される該フタル酸無水物商業的な供給業者から得られるか、又は示されたような公知文献の方法によって調製された。これらのフタルイミドの分析データを以下に示す。"CNMR (DMSO-ds); δ 20.54.21.29.25.28 ．． 36.75.46.31.50.45゜55.00.121.12.122. 90.123.42.123.94.124.56.126.90.128.0 6゜128.96.131.94.134.63.145.24.152.05 ．． 162.15.167.90.168.00゜Anal, Ca1cd fo r CJ2gN40S, HCI: C, 61, 20; H, 5, 78; N, 11.89. Found: C, 60, 91; H, 5, 78; N, 11 ．． 75°Examples 14 to 22 The compounds of Examples 14 to 22 were prepared from the corresponding substituted phthalic anhydride precursors of these Manufactured by the method described in Example 13(c). The phthalic anhydride used can be obtained from commercial suppliers or prepared by methods in the known literature such as those indicated. Manufactured. The analytical data for these phthalimides is shown below.

出発物質：３−フルオロフタル酸無水物（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｉｎｃ、）。収率１．２０ｇ　（１６％）。Starting material: 3-fluorophthalic anhydride (Lancaster 5ynthes) is　Inc,). Yield: 1.20 g (16%).

ｒａｐ：　２５８−２６０℃。rap: 258-260°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　１．６７　（ｍ、　２）、　１．８０　（ｍ、　２）、　３．２２　（ｍ、　２）、　３゜５５　（ｎ、　６）、　４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．５）、　７．４７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１゜７．０．１．１．）、　７．４６　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１．７．０．１．１）、　７．７４　（ｄｉ、　１．　Ｊ＝　７．３．０．７）、　７．９０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．４．７．３．４．６）、　８．１１　（ｔｍ、　１゜Ｊ　＝　７．５）、１１．１２　（ｂｒ　ｓ、１）。'HNMR (DMSO・dJ: δ 1.67 (m, 2), 1.80 (m, 2), 3.22 (m, 2), 3゜55 (n, 6), 4. 05 (br d, 2. J = 13.5), 7.47 (ddd, 1 ．． J = 8.1゜7.0.1.1. ), 7.46 (ddd, 1. J = 8.1.7.0.1.1), 7.74 (di, 1. J = 7.3 ．． 0.7), 7.90 (ddd, 1. J = 8.4.7.3.4.6 ), 8.11 (tm, 1°J = 7.5), 11.12 (br s, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ２０．４８．２５．０９．３６．９８．４６．３０．５０．４６．５５．００゜１１７．２８．１１．７．５３．１１９．４９．１１９．５５．１２１．１２．１２２．１９．１２２．５８．１２３．９４゜］、２４．５６．１．２６．９０．１２８．０６．１３３．９８．１３４．０１．１３７．２７．１３７．４３．１５２．０５゜１５３．９４．１５９．１３．１６２．１４．１６４．７９．１６６．８７．１６６．９３゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪ＊０ｚＳＦ、＋ＩＣｌ：　Ｃ，５８，１６；　Ｈ，５，０９，Ｎ、　１１．７９．　Ｆ。"CNMR (DMSO-da): δ20.48.25.09.36.98.4 6.30.50.46.55.00゜117.28.11.7.53.119. 49.119.55.121.12.122.19.122.58.123.9 4°], 24.56.1.26.90.128.06.133.98.134. 01.137.27.137.43.152.05゜153.94.159.1 3.162.14.164.79.166.87.166.93゜Anal, Ca1cd for CJJ*0zSF, +ICl: C, 58, 16; H, 5,09,N, 11.79. F.

ｕｎｄ：　Ｃ，５７，９３；　ｔ（、５，１５；　Ｎ、　１１．７１．。und: C, 57,93; t(, 5, 15; N, 11.71.

例１５Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ヒドロキシフタルイミド塩酸塩の製造出発物質：３−ヒドロキシフタル酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）。収率０．９４ｇ　（２４％）。Example 15 N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi Production of nyl)butyl)-3-hydroxyphthalimide hydrochloride Starting material: 3-hydroxyphthalic anhydride (Aldrich Chemical Company) . Yield: 0.94 g (24%).

１１ｐ：　２４７−２４８℃。11p: 247-248°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．６５　（＋ａ、　２）、　１．７７　（ｎ＋、　２）、　３．２３　（ｎ、　４）、　３゜５４　（ａ＋、　６）、　４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．６）、　７．２７　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　３．５゜０．８）、７．２９　（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　４．８．　０．８）、７．４７　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　８．２．　７．０゜１．１）、　７．６０　（ｍ、　２）、　８．０２　（ｔｔ、　２．　Ｊ　＝　７．７．１．１）、　１１．０２　（ｂｒ　ｓ。'HNMR (DMSO-da): δ 1.65 (+a, 2), 1.7 7 (n+, 2), 3.23 (n, 4), 3゜54 (a+, 6) , 4.05 (br d, 2. J = 13.6), 7.27 (dd , 1. J = 3.5゜0.8), 7.29 (dd, 1. J = 4. 8. 0.8), 7.47 (ddd, 1. J = 8.2. 7.0゜1. 1), 7.60 (m, 2), 8.02 (tt, 2. J = 7. 7.1.1), 11.02 (brs.

１）、　１１．１９　（ｓ、　１）。1), 11.19 (s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ２０．５７．２２．３０．３６．４４．３Ｂ、２１．４０．７１．４６．３２゜５０．４８．５５．０５．１１３．８２．１１４．５７．１２１．１２．１２３．１９．１２３．９４．１２４．５６．１２６．９０．１２８．０６．１３３．４７．１３５．７７、１５２．０５１５５．１９．１６２．１４．１６６．６３．１６７、７４゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｎＨｚｓＮｈＣｈＳ、ＨＣＩ：　Ｃ，５８，４４；　Ｈ，５，３４；　Ｎ、　１１．８６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，４８；　Ｈ，５，３５；　Ｎ、　１１．９０゜例１６Ｎ−（４−（４−（１２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ（３，４−Ｃ）ピロリジン−１，３−ジオン塩酸塩の製造出発物質：２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）。収率３．０３ｇ　（７６％）。'CNMR (DMSO-dJ: δ20.57.22.30.36.44.3B , 21.40.71.46.32゜50.48.55.05.113.82.1 14.57.121.12.123.19.123.94.124.56.12 6.90.128.06.133.47.135.77, 152.05155. 19.162.14.166.63.167, 74° Anal, Ca1cd for CnHzsNhChS, HCI: C, 58 , 44; H, 5, 34; N, 11.86. Found: C, 58, 4 8; H, 5, 35; N, 11.90° Example 16 N-(4-(4-(12-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazini) butyl)-23-dihydro-IH-pyrrolo(3,4-C)pyrrolidine-1, Production of 3-dione hydrochloride Starting material: 2,3-pyridinedicarboxylic anhydride (Aldrich Chemical Camper) knee). Yield: 3.03 g (76%).

ｍｐ：　２５８・２５９℃。mp: 258/259℃.

’１１　ＮＭＲ（ＤＭＳ（）ｄｓ）　：　δ　１．７１　（ｎ、　４）、　３．２０　（ｎ＋、　４）、　３．５４　（０１，６）、　４゜ｕ、５　（ｂｒ　ｄ、　Ｚ、　）　−　１３．４）、　７．４５　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１．　６．９．　１．０）、　７゜５８　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　８．１．　６．９．　１．、Ｏ）、７．８９　（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　４．８．　１．１）。'11 NMR (DMS()ds): δ 1.71 (n, 4), 3. 20 (n+, 4), 3.54 (01,6), 4゜u, 5 (br d , Z, ) - 13.4), 7.45 (ddd, 1. J = 8. 1. 6.9. 1.0), 7゜58 (ddd, 1.J = 8.1. 6.9. 1. , O), 7.89 (dd, 1. J = 4.8. 1.1) .

８．１．０　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０．４．２）、　９．０９　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　４．９）、　９．１２　（ｄ。8.1.0 (dd, 1. J = 8.0.4.2), 9.09 (d, 1. J = 4.9), 9.12 (d.

］、、Ｊ　＝　０．８）、１０．８６　（ｂｒ　ｓ、１）。],, J = 0.8), 10.86 (br s, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳ（ｌｄ６）：　ａ　２０．４９．　２５．０１．　３７．１３．　４６．３２．　５０．４９．　５５．０１゜１１６゜７８．１２１．１３．１２３．９３．１２４．５６．１２５．８７．１２６．９０．１２８．０７．１３９．３４゜１４３．７９．　ｉ５２．０６．　１５５．７４．　１６２．１３．　１６６．８９．　１６７．２９゜Ａｎａｌ；　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚｘｌ１２３ＮｓＯｚＳ、ＨＣｌ　ｃ、　５７．７５；ｔ（、５，２９；　Ｎ、　１５．３２．　Ｆｏ■ ｎｄ：　Ｃ，５７，６０；　Ｈ，５，３０；　Ｎ、１５．３３゜ルイミド塩酸塩の製造出発物質：４−ニトロフタル酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）。収率３．３０ｇ　（７３％）。"CNMR (DMS (ld6): a 20.49. 25.01. 37.1 3. 46.32. 50.49. 55.01゜116゜78.121.13 ．． 123.93.124.56.125.87.126.90.128.07. 139.34°143.79. i52.06. 155.74. 162.1 3.　166.89. 167.29゜Anal; Ca1cd for Cz xl123NsOzS, HCl c, 57.75;t(,5,29;N, 15.32.　Fo■ nd: C, 57,60; H, 5,30; N, 15.33゜limide hydrochloride Manufacturing of Starting material: 4-nitrophthalic anhydride (Aldrich Chemical Company). Collection Rate 3.30g (73%).

ｍｐ：　２５８．５−２５９℃。mp: 258.5-259°C.

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−〔［６）　δ　１．６９　（ｍ、４）、３．２０　（ａ＋、２）、３．５０　（ｍ、２）、３゜６６　（ｍ、　２）、　４．０４　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．３）、　７．４５　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）。'II NMR (DMSO- [[6) δ 1.69 (m, 4), 3.20 (a+, 2), 3.50 (m, 2), 3°66 (m, 2), 4.04 (br d, 2. J = 13.3), 7.45 (t, 1. J = 7.4).

７．５８　（６，１，、Ｊ　”　７．２）、８．０８　（ｄ、１．　Ｊ　＝　４．５）、８．１１　（Ｓ、１）、８゜１．４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　３．３）、　８．４９　（ｄ、　１＋　Ｊ　＝　１．８）、８．６２　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝　８．２．２．０）、　１．０．８８　（ｂｒ　ｓ、　１）。7.58 (6,1,, J” 7.2), 8.08 (d, 1. J = 4 ．． 5), 8.11 (S, 1), 8゜1.4 (d, 1. J = 3.3) , 8.49 (d, 1 + J = 1.8), 8.62 (dd, 1. J = 8.2.2.0), 1.0.88 (br s, 1).

１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　８　２０．５０．２５．０２．３７．４０．４６．３２．５０．４８．５４．９８゜１１７．７０．　１２１．１４．１２３．９３．１２４．．４４．１２４．５７．１２６．８９．１２８．０７．　１２９．５１゜１３３．０９．１３６．３６．　］、５１．３１．１５２．０５．１６２．１３．１６６．０９．１６６．３５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　Ｅｏｒ　Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５０δ、ＨＣｌ：　Ｃ，５５，０３；　Ｈ，４，８２；　Ｎ、１３．９５．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，０６；　Ｈ，４，８５；　Ｎ、１３．９６、二乙子ユニニＬ二ｇでｊゴＬ己乞月ブｊづ弓−二見工にづ／２Ｆ旦二立旦二ヱ四ｊしぢし−Ｌ二則ム厘ヱ」」５竺ゴし−Ｌ二２土ヱ塩酸塩１水和物の製造出発物質：３．４−ピリジンジカルボン酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）。収率１，５２ｇ　（３４％）。13CNMR (DMSO-dd): 8 20.50.25.02.37.40 ．． 46.32.50.48.54.98°117.70.　121.14.12 3.93.124. ．． 44.124.57.126.89.128.07. 1 29.51°133.09.136.36. ], 51.31.152.05. 162.13.166.09.166.35゜Anal, Calcd　Eor　 C23H23N50δ, HCl: C, 55,03; H, 4,82; N, 1 3.95. Found: C, 55,06; H, 4,85; N, 13.9 6, Niotoko Unini L 2g de jgo L self begging moon buj zuyumi - Futami Ku Nizu / 2F Dan 2 Tachi Dan 2 5. Production of L22 soil hydrochloride monohydrate Starting material: 3,4-pyridinedicarboxylic anhydride (Aldrich Chemical knee). Yield: 1.52 g (34%).

ｍｐ：　２５３−２５４℃。mp: 253-254°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．７０　（ｎ＋、　４）、　３．２７　（ｍ、　６）、　３．５２　（ｍ、　２）、　３゜６５　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．３）、　４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．７）、　７．４５　（ｔ、　１．　Ｊ＝　８．０）、７．５８　（ｔ、ｉ、Ｊ　＝　７．６）、７．７８　（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　７．６．　５．１）、８゜０！Ｉｔ　（ｄ、　ｉ、　Ｊ　＝　８．０）、　８．１２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　ｇ、ｏ）、　８．、ｌｌＯ（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝７．６．　１．４）、８．９７　（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　５．１．　１．４）、１０．５２　（ｂｒ　ｓ、１）。'HNMR (DMSO-ds): δ 1.70 (n+, 4), 3.2 7 (m, 6), 3.52 (m, 2), 3°65 (t, 2. J = 6.3), 4.05 (br d, 2.J = 12.7), 7 ．． 45 (t, 1. J = 8.0), 7.58 (t, i, J = 7.6 ), 7.78 (dd, 1. J = 7.6. 5.1), 8°0! It ( d, i, J = 8.0), 8.12 (d, 1. J = g, o) , 8. , llO (dd, 1. J = 7.6. 1.4), 8.97 (d d.1. J = 5.1. 1.4), 10.52 (brs, 1).

ｌＩＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　δ　２０．４６．２５．１３．３６．９４．４６．２９．５０．４３．５４．９９゜１２１．１２．　１２３．９４；　１２４．５６．　１２６．９０．　１２７．２４．　１２７．７３．　１２８．０６．　１３１．１４゜１５１．４９．１５２．０５．１５４．６６、１６２．１５．１６６．２８．１６６．３７゜Ａｎａｌ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２■１ｚ＋Ｎ５（ｈｓ、Ｈｃｌ、ＨｚＯ：　Ｃ，５５，５１；Ｈ，５，５１；Ｎ、　１４．７１；Ｈｚnｔ３．７８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，７５；　Ｈ，５，５２；　Ｎ、　１４．７１；　Ｈａ、　３．９２゜ミド塩酸塩１水和物の製造出発物質：３−メチルフタル酸無水物（Ｋｏｄａｋ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）。収率３．３４ｇ　（７３％）。lICNMR (DMSO-dd): δ 20.46.25.13.36.94 ．． 46.29.50.43.54.99゜121.12. 123.94; 1 24.56. 126.90. 127.24. 127.73. 128.0 6.　131.14゜151.49.152.05.154.66, 162.1 5.166.28.166.37゜Anal Ca1cd for C22■1 z+N5(hs, Hcl, HzO: C, 55, 51; H, 5, 51; N, 1 4.71;Hznt 3.78. Found: C, 55, 75; H, 5, 52; N, 14. 71; Production of Ha, 3.92゜midohydrochloride monohydrate Starting material: 3-methylphthalic anhydride (Kodak Laboratory C chemical). Yield: 3.34 g (73%).

ｍｐ：　２７２・２７４℃。mp: 272・274℃.

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　１．６８　（ｍ、　４）、　２．６２　（ｓ、　３）、　３．１７　（ｍ、　４）。IHNMR (DMSO・d6): δ 1.68 (m, 4), 2.62 (s, 3), 3.17 (m, 4).

３．５３　価、６）、４．０３　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１２．４）、７．４５　（ｍ、１）、７．６３　（ｎ。3.53 value, 6), 4.03 (br d, 2. J = 12.4), 7. 45 (m, 1), 7.63 (n.

４）、　８．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　７．９．４．４）、　１０．９８　（ｂｒ　ｓ、　１）。4), 8.10 (dd, 2. J = 7.9.4.4), 10.98 (br　s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・山）：　δ　１６．９８．２０．５９．２５．２６．３６．６４．４６．３６．５０．５２゜５５．０６．１２０．６１．１２１．１３．１２３．９４．１２４．５５．１２６．９０．１２８．０６．１２８．２０゜１３１．９５．１３３．８３．１３６．４１．１３７．０４．１５２．０５．１６２．１７．１６７．８０．１６８．６２゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｌｌ＋Ｎ＊ＯｚＳ、ＨＣｌ、ＩｈＯＣ，５８，９５；　Ｈ，５，９８；　Ｎ；　１１．４６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，０７；　Ｈ，５，９９；　Ｎ、　１１．３２゜イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３，６−ジクロロフタルイミド塩酸塩ｌ水和物Ｓの製造出発物質：３，６−ジクロロフタル酸無水物（ＦｌｕＫａ　Ｃｈｅｎ＋ｉｃ　ＡＧ）。収率２．２３ｇ　（４９％）。'CNMR (DMSO/Mountain): δ 16.98.20.59.25.26.3 6.64.46.36.50.52゜55.06.120.61.121.13 ．． 123.94.124.55.126.90.128.06.128.20° 131.95.133.83.136.41.137.04.152.05.1 62.17.167.80.168.62゜Anal, Ca1cd for CJll+N*OzS, HCl, IhOC, 58,95; H, 5,98; N ; 11.46° Found: C, 59,07; H, 5,99; N, 1 1.32゜yl)-1-piperazinyl)butyl)-3,6-dichlorophthalimide Production of hydrochloride l-hydrate S Starting material: 3,6-dichlorophthalic anhydride (FluKa Chen+ic A G). Yield: 2.23 g (49%).

叩：２６５−２６７℃、 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　δ　１．７３　（ｍ、４）、３．２０　（１１＋、４）、３．５７　（ｎ、６）、４゜０３　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．５）、　７．４５　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．５８　（ｔ、　１．　Ｊ＝　８．０）、　７．８３　（ｓ、　２）、　８．０９　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　８．１１　（ｄ、　１．　Ｊ　＝８．０）、　１１．０５　（ｂｒ　ｓ、　１）。Beating: 265-267℃, 'HNMR (DMSO-d4): δ 1.73 (m, 4), 3.20 (1 1+, 4), 3.57 (n, 6), 4゜03 (br d, 2. J = 13.5), 7.45 (t, 1. J = 8.0), 7.58 (t , 1. J = 8.0), 7.83 (s, 2), 8.09 (d, 1. J = 8.0), 8.11 (d, 1. J = 8.0), 11 ．． 05 (brs, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　２０．４８．２４．９３．３７．２４．４６．３１．５０．４７．５５．０１゜１２１．１３．　１２３．９３．　１２４．５６．　１２６．８９．　１２８．０６．　１２ｇ、１６．　１２９．２８．　１３６．７２゜１５２．０５．　１６２．１４．　１６４．３５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋Ｈｚ＋Ｎ４（ｈｓｃＩｚ、Ｈｃｌ、Ｈｚｏ：　ｃ、５０．７９；　Ｈ，４，６３；　Ｎ、１０．３０、Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５０，６３；　Ｈ，４，６７；　Ｎ、１０．２３．２回目に得られたの結晶で０．４４グラムの塩酸塩１水塩を得た。"CNMR (DMSO-ds): δ 20.48.24.93.37.24 ．． 46.31.50.47.55.01゜121.13.　123.93. 1 24.56. 126.89.　128.06. 12g, 16. 129.2 8.　136.72゜152.05. 162.14.　164.35゜Ana l, Ca1cd for Cz+Hz+N4 (hscIz, Hcl, Hzo: c, 50.79; H, 4,63; N, 10.30, Found: C, 50 , 63; H, 4, 67; N, 10.23. 0.4 in the second crystal obtained 4 grams of hydrochloride monohydrate were obtained.

ｕｐ：　２６２−２６５℃。up: 262-265°C.

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋ＨｚｚＮ＜（ｈｓｃｌｚ、Ｈｃｌ、２　ＨｚＯ：　Ｃ，４９，１６；　Ｈ，４，８４；　Ｎ、９．X７゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４９，２１；　Ｈ，４，８３；　Ｎ、　９．９３゜４−アミノフタルイミド（コダック）（１０，ｏｇ、０．０６７ｍｏｌ）、蒸留水（１４，０ｍＺ）、及び濃ＨＣＩ　（２７゜０＋ｒ＋／りを５００　ｍｌ！の丸底フラスコに置いた。得られた淡黄色の溶液を氷水浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（Ｍａｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）（４，５７ｇ、０．０６７Ｌｎｏｌ、１．１ｅｑ）の蒸留水（１００ｍ／）溶液を滴下した。反応混合物は、この添加で明るい黄色になった。この溶液を０℃で２０時間撹拌し、ＣｕＣＩ＝・２Ｈ２０（２１，０ｇ、　０．　１２３ｎａｏｌ、　２．　０ｅｑ）の蒸留水（１４０ｍｇ）溶液を滴下した。得られた緑色の溶液を、１時間０℃で撹拌し、次いで１５分間スチームバスで暖めた。Anal, Ca1cd for Cz+HzzN<(hsclz, Hcl, 2 HzO: C, 49,16; H, 4,84; N, 9. X7゜ Found: C, 49,21; H, 4,83; N, 9.93°4-ami Nophthalimide (Kodak) (10, og, 0.067 mol), distilled water (14 ,0mZ), and concentrated HCI (27゜0+r+/ri in 500ml! round bottom flask) I put it on Sco. The resulting pale yellow solution was cooled in an ice-water bath and dissolved in sodium nitrite (M alinckrodt) (4,57g, 0.067Lnol, 1.1eq) A solution of distilled water (100 m/) was added dropwise. The reaction mixture turns bright yellow with this addition. It was. The solution was stirred at 0°C for 20 hours and CuCI=·2H20 (21,0 g, 0. 123 naol, 2. Drop a solution of 0eq) in distilled water (140mg) did. The resulting green solution was stirred for 1 hour at 0°C and then placed in a steam bath for 15 minutes. I warmed it up with steam.

該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し９．６１ｇの表題化合物を褐色の固体として得た。この生成物は更に精製することなく使用した。The mixture was extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers, dry with MgSO4, and filter. and concentrated on a rotary evaporator to give 9.61 g of the title compound as a brown solid. I got it. This product was used without further purification.

この表題化合物は、例１１（ｂ）と類似の方法で製造される。４−クロロフタルイミド（９，６１ｇ、０．０５２９ｍ。The title compound is prepared in an analogous manner to Example 11(b). 4-chlorophthal Imide (9.61g, 0.0529m.

１）及び１−ブロモ−４−クロロフタルイミド（アルトリ・ノチケミカルカンパニー）（９，９８ｇ、０．　０５８２＋ｍｏｌ）から、８：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュ（ｆｌａｓｈ）カラムクロマトグラフィーの後に、１５゜９１ｇの対応する塩化物及び臭化物の８０：２０混合物を得た。1) and 1-bromo-4-chlorophthalimide (Altri Nochi Chemical Campa (9.98 g, 0.0582+mol) from 8:1 hexane/acetic acid ethyl Flash column chromatography using chill as eluent After that, 15.91 g of the corresponding 80:20 mixture of chloride and bromide were obtained.

この生成物は、該ハロゲン化物の混合物として更に精製することなく使用した。This product was used without further purification as the mixture of halides.

この化合物を、例１３（ａ）で説明した方法に従って製造した。Ｎ−（４−クロロブチル）−４′−クロロフタルイミド及びＮ−（４−ブロモブチル）−４′− クロロフタルイミドの８０：２０混合物＜２．５０ｇ、０．００２９ｎｏり及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，９５ｇ、Ｏ，ＯＯ８９ｍｏｌ）から、２．３０ｇの目的化合物を遊離の塩基として得た。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから再結晶し、真空オーブン中で乾燥して、１゜７９ｇ（４１％）の表題化合物を淡黄色の結晶として得た。This compound was prepared according to the method described in Example 13(a). N-(4-chrome) butyl)-4'-chlorophthalimide and N-(4-bromobutyl)-4'- 80:20 mixture of chlorophthalimide <2.50 g, 0.0029 no. 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (1,95 g, O, OO89 mol), 2.30 g of the target compound was obtained as a free base. hydrochloric acid The salt was prepared, recrystallized from 95% ethanol and dried in a vacuum oven to 1° 79 g (41%) of the title compound was obtained as pale yellow crystals.

ｍｐ：　２５３−２５５℃。mp: 253-255°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　１．６９　（ｎ、　４）、　３．２３　（ｎ、　４）、　３．５３　（ｍ、　６）、　４゜０３　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．１）、　７．４４　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．５７　（ｔ、　１．　Ｊ＝　６．９）、　７．８８　（ａ、　２．　Ｊ　＝　１．１）、　７．９４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１）、　８．０９　（ａｄ、　２．　Ｊ　＝　４．３．８．０）、　１１．１８　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (DMSO-dg): δ 1.69 (n, 4), 3.23 (n, 4), 3.53 (m, 6), 4゜03 (br d, 2. J = 13.1), 7.44 (t, 1. J = 7.7), 7. 57 (t, 1. J = 6.9), 7.88 (a, 2. J = 1 ．． 1), 7.94 (d, 1. J = 1.1), 8.09 (ad, 2. J = 4.3.8.0), 11.18 (br s, 1).

’ＣＮ）ＪＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ：　２０．４６．　２５．１４．　３７．０６．　４６．２９．　５０．４２．　５４．９６．　１２１゜１３、１２３．１０．１２３．９３．１２４．５５．１２４．７１．１２６．８９．１２８．０５．１３０．２０．１３３゜６７、１３４．０４．１３９．０８．１５２．０４．１６２．１４．１６６．６９．１６７．０５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＺＩＨ２４Ｎ４０２ＳＣＩ２：　Ｃ，５６，２１；　Ｈ，４，９２；　Ｎ、　１１．４０．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，１８；Ｈ，４，９５，Ｎ、　１１．３４゜例２２出発物質：３−メトキシフタル酸無水物（Ａｌｆｒｅｄ　Ｂａｄｅｒ　Ｌｉｂｒａｒｙ）。収率２．１７ｇ　（４７％）ｍｐ：　２３２−２３４℃。'CN) JR (DMSO・dJ: 20.46. 25.14. 37.06. 46.29. 50.42. 54.96.　121゜13, 123.10. 123.93.124.55.124.71.126.89.128.05.1 30.20.133゜67, 134.04.139.08.152.04.16 2.14.166.69.167.05゜Anal, Ca1cd for C ZIH24N402SCI2: C, 56, 21; H, 4, 92; N, 1 1.40. Found: C, 56, 18; H, 4, 95, N, 11.34 ゜Example 22 Starting material: 3-methoxyphthalic anhydride (Alfred Bader Libr ary). Yield 2.17g (47%) mp: 232-234°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　１．７０　（ｍ、　４）、　３．２５　（ｎ＋、　４）、　３．５４　（ｎ、　６）、　３゜９４　（ｓ、　３）、　４．０３　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　７．４８　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．５）。'HNMR (DMSO・dJ: δ 1.70 (m, 4), 3.25 (n+, 4), 3.54 (n, 6), 3°94 (s, 3), 4 ．． 03 (br d, 2. J = 13.4), 7.48 (d, 2. J = 8.5).

７．６０　（ｔａｇ、　１．　Ｊ　＝　５．０）、　７．７９　（Ｌｍ、　１．　Ｊ　＝　７．３）、　８．１０　（ｄｄ、　２゜Ｊ　＝　７．９．４．６）、　１１．１９　（ｂｒ　ｓ、　１）　。7.60 (tag, 1. J = 5.0), 7.79 (Lm, 1. J = 7.3), 8.10 (dd, 2°J = 7.9.4.6), 11.19 (brs, 1).

１３ＣＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　２０．５２．２５．２６．３６．５９．４６．２９．５０．４２．５４．９９゜５６、］、６．１１４．８８．１１６．４２．１１８．５２．１２１．１３．１２３．９４．１２４．５６．１２６．９０゜１２８．０６．１３３．５６．１３６．５７．１５２．０５．１５６．１３．１６２．１６．１６６．１６．１６７．５４゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪａ＋ＮａＯ！、１．２５１（Ｃ１，０，２５１１ｘＯ：　Ｃ，５７，５８；　Ｈ，５，５７；Ｎ、１１．１９；　Ｎ２０．　０．８９．　Ｆｏｕｎｄ：　ｃ、５７．６５ｉ　Ｈ，５，８７；　Ｎ、１０．９２ｉ　ｔｈｏ。13CNIJR (DMSO・d6): δ 20.52.25.26.36.5 9.46.29.50.42.54.99゜56, ], 6.114.88.11 6.42.118.52.121.13.123.94.124.56.126 ．． 90°128.06.133.56.136.57.152.05.156. 13.162.16.166.16.167.54゜Anal, Ca1cd for CJa+NaO! , 1.251 (C1,0,2511xO:C,57 , 58; H, 5, 57; N, 11.19; N20. 0.89. Foun d: c, 57.65i H, 5, 87; N, 10.92i tho.

１、１７゜水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（７，６０ｇ、０゜２０　Ｉ　ｎ＋ｏｌ、１．５ｅｑ）を、オーブンで乾燥した、圧力平衡添加用漏斗を備えた５　００　＋＋＋／の３０丸底フラスコに加えた。ＬＡＨをＮ２下に置き、氷水浴で冷却し、無水のテトラヒドロフラン（２００，０ｍ＋ｅ）を加えた。添加が完了した後、冷浴を除去し、該溶液を室温で１Ｏ分撹拌した。この灰色の溶液に、トランス−ジエチル　１，２−シクロプロパンジカルボキシレート（アルドリッチケミカルカンパニー）（２５，０ｇ、０．　１３４０１０１）の溶液を滴下した。反応混合物を６時間還流温度で加熱し、２０時間室温で撹拌した。この溶液を氷／水浴で冷却し、飽和のＮＨｌＣＩ　（４５ｎ＋／）をゆっくり加えた。酢酸エチル（５０，Ｏｎ＋ｅ）を加え、固体を濾過し、該固体を酢酸エチルで洗浄した。1,17° Lithium aluminum hydride (LAH) (7.60g, 0°20 In+ol , 1.5 eq) in an oven-dried, pressure-balanced addition funnel. +++/30 round bottom flask. Place LAH under N2 and cool in ice water bath Then, anhydrous tetrahydrofuran (200.0 m+e) was added. Addition completed Afterwards, the cold bath was removed and the solution was stirred at room temperature for 10 minutes. Add tran to this gray solution. Su-diethyl 1,2-cyclopropanedicarboxylate (Aldrich Chem. A solution of Cal Company (25.0 g, 0.1340101) was added dropwise. anti The reaction mixture was heated at reflux for 6 hours and stirred at room temperature for 20 hours. Pour this solution on ice/ Cooled in a water bath and slowly added saturated NHLCI (45n+/). Ethyl acetate (50, On+e) was added, the solid was filtered and the solid was washed with ethyl acetate.

濾液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮してｓ、ＯＯｇの濁ったオイルを得た。この粗生成物を、酢酸エチル／メタノール１９：１を溶出液に用いフラッシュ（（ｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、（＋／−）の（＋／−）− トランス−２−（クロロメチル）−１−シフ−トランス−１，２−シクロプロパンジメタノールを無色のオイルとして得た。The filtrate was dried over MgS O4, filtered, and concentrated to a cloudy oil of s,OOg. I got it. The crude product was purified by filtration using ethyl acetate/methanol 19:1 as eluent. Purified by (lash) chromatography, (+/-) of (+/-)- trans-2-(chloromethyl)-1-shift-trans-1,2-cyclopropyl Dimethanol was obtained as a colorless oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　δ　０．４１　（Ｌ、　２．　Ｊ　＝　６．８）、　１．００　（ｍ、　２）、　３．００（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　’１１．３．８．８）、　３．８３　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．３．４．４）、　４．２２　＜ｂ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　７．１６．１９．９８．６６．０８゜ル（４，０ｇ、　０．　０３９ｍｏｌ）　、トシルクロリド（Ｔ　ｓ　Ｃ１）（８，９６ｇ、０．０４７！１０１．１．２ｅｑ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）５．３０ｇ及び無水ジクロロメタン（７５，０ｄ）をオーブンで乾燥した５００−の丸底フラスコに加えた。反応混合物を、Ｎ２下に雪き、室温で２４時間撹拌した。追加分の反応剤、ＴｓＣＩ　（２，２４ｇ）、ＤＭＡＰ　（１，０ｇ）及びジクロロメタン（１，０ｍ／）を加えた。この溶液を室温で更に６日間撹拌した。トリエチルアミン（５，４３ｄ、３．９５ｇ、　０．０３９ＥＩＯＩ、１．０ｅｑ）を加え、この溶液を２４時間撹拌した。反応はまだ完結しなかった。この混合物を、還流温度で１．５時間加熱し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粘着性の褐色の固体を得た。この粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルｌ：ｌ、次いで酢酸エチル／メタノール１９：１を溶出液として用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．８５ｇ’ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ　８．９９．　１６．１７．　２０．６８．　４１．５７．　６６．０９．　１２３．４３゜ロプロパンメタノールを得た。出発物質のジオールの一部（０，８７ｇ）が未変化で回収された。'HNMR (CDC1,): δ 0.41 (L, 2. J = 6.8) , 1.00 (m, 2), 3.00 (dd, 2. J = '11.3 ．． 8.8), 3.83 (dd, 2. J = 11.3.4.4), 4 ．． 22 <b” CNMR (CDCI3): δ 7.16.19.98.66 ．． 08゜mil (4.0g, 0.039mol), Tosyl chloride (Ts) C1) (8.96g, 0.047!101.1.2eq), dimethylaminopyri 5.30g of gin (DMAP) and anhydrous dichloromethane (75.0d) were heated in an oven. The mixture was added to a dry 500-mm round bottom flask. The reaction mixture was poured into a room under N2. Stir at room temperature for 24 hours. Additional reactants, TsCI (2,24g), DMAP (1.0 g) and dichloromethane (1.0 m/) were added. This solution at room temperature The mixture was further stirred for 6 days. Triethylamine (5,43d, 3.95g, 0.03 9EIOI, 1.0 eq) was added and the solution was stirred for 24 hours. reaction is not yet complete It didn't end. The mixture was heated at reflux temperature for 1.5 h and the solvent was removed by rotary Removal on an evaporator gave a sticky brown solid. This crude product was ethyl acetate/ethyl acetate l:l then ethyl acetate/methanol 19:1 as eluent. and purified by flash chromatography, yielding 1.85 g'C NMR (CDCl2): δ 8.99. 16.17. 20.68. 41 ．． 57. 66.09. 123.43° lopropane methanol was obtained. starting material A portion of the quality diol (0.87 g) was recovered unchanged.

（ｃ）　（＋／−）−トランス−Ｎ−（（２−（ヒドロキシメツタルイミドカリウム（１，４４ｇ、７．６２闘ｏｆ）、（＋／−）−トランス−２−（クロロメチル）−１−シクロプロパンメタノール（１，５９ｇ、１３．　２０ｗｏｌ、１．７ｅｑ）　、及び無水ジメチルホルムアミド（５０，０ｍ１．）を１００　ｍｅの丸底フラスコに遣いた。得られた濁った懸濁液を２００時間還流温で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、はとんどのＤＭＦを減圧下にロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンに取り、水で２回洗浄した。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、濃縮して３．５５ｇの暗橙色のオイルを得た。この粗生成物をヘキサン／酢酸エチル５：１を溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．１２ｇ　（６４％）の（＋／−）　 −１−フラン−Ｎ　−（（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）フタルイミドを白色の粉末として得た。(c) (+/-)-trans-N-((2-(hydroxymetsthalimidopotassium) (1,44 g, 7.62 kg of), (+/-)-trans-2-(chloromethane) chill)-1-cyclopropane methanol (1,59g, 13.20wol, 1 ．． 7eq) and anhydrous dimethylformamide (50.0ml) to 100ml I used it in a round bottom flask. The resulting cloudy suspension was heated at reflux for 200 hours. Ta. The reaction mixture was cooled to room temperature and the remaining DMF was removed by rotary evaporation under reduced pressure. removed with a porator. The residue was taken up in dichloromethane and washed twice with water. organic The layer was dried over MgSO, filtered, and concentrated to give 3.55 g of a dark orange oil. . The crude product was flashed using hexane/ethyl acetate 5:1 as eluent. ash) purified by chromatography, 1.12 g (64%) of (+/-) -1-furan-N-((2-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methyl) Phthalimide was obtained as a white powder.

ｍｐ：　１１７４１８℃。mp: 117418℃.

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：　δ　０．４８　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１３．６．　１０．３．５．２）、　０．６５（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１３．６．１０．３．５．０）、　４．１７　（ｆｌ、　２）、　１．５２　（ｂｒ　ｓ、　１）。'II NMR (CDCh): δ 0.48 (ddd, 1. J = 13 ．． 6. 10.3.5.2), 0.65 (ddd, 1. J = 13.6 ．． 10.3.5.0), 4.17 (fl, 2), 1.52 (br s , 1).

３．４５　（ｍ、　２）、　３．５９　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　７．０．２．２）、　７．７０　（ｍ、　２）、　７．８４（ｍ、　２）。3.45 (m, 2), 3.59 (dd, 2. J = 7.0.2. 2), 7.70 (m, 2), 7.84 (m, 2).

１３２．１２．　１３３．９５．　１６８．４８゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨＪＯｌ：　ｃ、６７．５２；　Ｈ，５，６７；　Ｎ、６．０６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ。132.12.　133.95. 168.48゜Anal, Ca1cd fo r CuHJOl: c, 67.52; H, 5,67; N, 6.06. F ound:C.

６７．４５；　Ｈ，５，７１，Ｎ、５．９９゜（ｄ）　（＋／−）−）ランス− （２−（フタルイミドメチル）シクロプロピル）メチル）フタルイミド（１，０４ｇ、４゜５０　ｎｕｉｏｌ）　、新たに蒸留した（ＣａＨ２上で）トリエチルアミン（０，９４ｍｇ、０．　６８　ｇ、　６．　７５ｍｏＬ　１　、　５ｅｑ）及び無水ジクロロメタン（１４，０ｎｆ）を５０　ｍ／の丸底フラスコに加えた。この溶液をＮ２雰囲気下に置き、氷水浴で冷却した。この冷却された混合物にメシルクロリド（０，５２ｒｎｅ、０．７７ｇ、６．　７５ｍｏＬ　１　、　５ｅｑ）野路クロロメタン（２，Ｏｎ＋／）溶液を加えた。この添加によって、白色のアルコール溶液が、透明な淡いオレンジ色の溶液になり、この溶液を１時間Ｏ℃で撹拌した。反応混合物を室温まで暖め、飽和に２ＣＯ，で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１．４０ｇの灰色がかった白色の固体を得た。67.45; H, 5, 71, N, 5.99° (d) (+/-)-) Lance- (2-(phthalimidomethyl)cyclopropyl)methyl)phthalimide (1,0 4g, 4°50 nuiol), freshly distilled (over CaH2) triethyl Amine (0.94 mg, 0.68 g, 6.75 moL 1, 5 eq ) and anhydrous dichloromethane (14,0nf) were added to a 50 m/round bottom flask. Ta. The solution was placed under a N2 atmosphere and cooled in an ice water bath. This cooled mixture Mesyl chloride (0.52rne, 0.77g, 6.75moL 1, 5 eq) Noji chloromethane (2, On+/) solution was added. With this addition, The white alcohol solution becomes a clear pale orange solution, and this solution is heated for 1 hour. The mixture was stirred at 0°C for a while. The reaction mixture was warmed to room temperature and washed with 2CO, to saturation. Yes The organic phase was dried over MgS O4, filtered, and concentrated to give 1.40 g off-white. A white solid was obtained.

この生成物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いシリカゲルのフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．２９ｇ　（９３％）の（＋／−）−トランス＝（２−（フタルイミドメチル）−１−シクロプロピル）メチルメチルスルホネートを白色の粉末として得た。This product was purified by filtration on silica gel using 1:1 hexane/ethyl acetate as eluent. Purified by flash chromatography, yielding 1.29 g (93%) of (+/-)-trans=(2-(phthalimidomethyl)-1-cyclopropyl) Methyl methyl sulfonate was obtained as a white powder.

鳳ｐ：　１１８−１２１℃。Otori p: 118-121℃.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　０．６５　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　８．６．５．４）、　０．８３　（ｄｔ、　１゜Ｊ　＝　８．４．５．４）、　１．３３　（ａ、　２）、　２．９４　（ｓ、　３）、　３．５８　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１４．２．７．２）、　３．６５　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１４．２．６．９）、　３．９９　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１０゜８、７．５）、　４．０９　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１０．８．７．０）、　７．７４　（ｍ、　２）、　７．８６　（ｍ。'HNMR (CDCh): δ 0.65 (dt, 1. J = 8.6 ．． 5.4), 0.83 (dt, 1°J = 8.4.5.4), 1.3 3 (a, 2), 2.94 (s, 3), 3.58 (dd, 1. J = 14.2.7.2), 3.65 (dd, 1. J = 14.2 ．． 6.9), 3.99 (dd, 1. J = 10°8, 7.5), 4 ．． 09 (dd, 1. J = 10.8.7.0), 7.74 (m, 2), 7.86 (m.

２）。2).

ＩｊＣＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）　：　δ　９．９７．１６．９０．１７．２６．３７．７９．４０．８６．７３．２２．１２３．２９．１３２．０９．１３４．０２．１６８．２９゜（ｅ）　（＋／−）−トランス−Ｎ　−（（２−（（４−（＋。IjCNMR (CDC1*): δ 9.97.16.90.17.26.3 7.79.40.86.73.22.123.29.132.09.134.0 2.168.29゜(e) (+/-)-Trans-N-((2-((4-( +.

２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）メチル）シクロプロピル）メチル）フタルイミド塩酸塩水和物の製造（＋／−）−トランス−（２−（フタルイミドメチル）−１−シクロプロピル）メチル　メタンスルホネート（１，１７ｇ、３．７８市ｏｆ）、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ペンズイソチアゾール（０，９１２ｇ、　４．、　１６＋ｍｏＬ　１゜１ｅｑ）、）リエチルアミン（０，６３３ｒｎｔ、０．４５９ｇ、４、５４ｗｏｌ、　１．２ｅｑ）及びアセトニトリル（１０，０ｒｄ）を１００　ｍ５の丸底フラスコに加えた。この濁った溶液を窒素かに漬き、３．５時間還流温度で加熱した。追加分のピペラジンベンズイソチアゾール（０，０８３ｇ、０．１０ｅｑ）を加え、総計で２０時間加熱を続けた。この溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタンを加えた。この溶液を飽和のに、ＣＯコで洗浄し、有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．９２ｇの粘性のあるオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を、２：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１゜３０ｇの遊離の塩基を得た。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、１．１１ｇ（６１％）の（＋／−）−１２とと−Ｎ−（（２−（（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）メチル）シクロプロピル）メチル）フタルイミド塩酸塩水和物を真空オーブンで乾燥した後、灰色がかった白色の粉末として得た。2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)methyl)cyclop Production of (ropyl) methyl) phthalimide hydrochloride hydrate (+/-)-trans-(2-(phthalimidomethyl)-1-cyclopropyl) Methyl methanesulfonate (1,17g, 3.78m), 3-(1-pipe Radinyl)-1,2-penzisothiazole (0,912g, 4., 16+ moL 1゜1eq),) ethylamine (0,633rnt, 0.459g, 4,54 wol, 1.2 eq) and acetonitrile (10,0rd) at 100 Added to a m5 round bottom flask. This cloudy solution was soaked in nitrogen gas and refluxed for 3.5 hours. Heated at stream temperature. Additional piperazine benzisothiazole (0,083 g, 0.10 eq) and continued heating for a total of 20 hours. Cool this solution to room temperature and dichloromethane was added. Once this solution was saturated, it was washed with CO and the organic layer was removed. Dry over MgS O4, filter, and concentrate to give 1.92 g of viscous oren. A dark brown oil was obtained. The crude product was purified using 2:1 hexane/ethyl acetate as eluent. Purified by flash chromatography, 1.30g of Free base was obtained. Hydrochloride salt was prepared and recrystallized from ethanol/water, 1.11 g (61%) of (+/-)-12 and -N-((2-((4-(1,2-benzi Sothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)methyl)cyclopropyl)methy After drying phthalimide hydrochloride hydrate in a vacuum oven, it turns grayish white. It was obtained as a powder.

！ＩＩ）：　２４６−２４８℃。! II): 246-248°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　０．７４　（ｍ、２）、　１．２９　価＋　２）＋　３−１２　（ｂｒ　ｓ。'HNMR (DMSO-dJ: δ 0.74 (m, 2), 1.29 value +2)+3-12 (brs.

２）、　３．２０−３．６７　（ｍ、　８）、　４．０５　（ｍ、　２）、７．４５　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．５）。2), 3.20-3.67 (m, 8), 4.05 (m, 2), 7. 45 (t, i, J = 7.5).

７．５８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．１８　（ｍ、　４）、　８．０９　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．２）、　１１゜１２　（ｂｒ　ｓ、　１）。7.58 (t, 1. J = 7.5), 7.18 (m, 4), 8 ．． 09 (d, 2. J = 8.2), 11゜12 (br s, 1) .

１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　９．６４．１２．０１．１７．０７．４６．２４．４９．８７．５０．２２゜５８．４７．１２１．１６．１２３．０２．１２４．０１．１２４．６１．１２６．９３．１２８．１１．１３１．６７゜１３４．３７．１５２．０８．１６２．１６．１６８．０２゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４ｋＮ＜０！ｓ、Ｈｃｌ、０．５　ＨｚＯ：　Ｃ，６０，３０；　Ｈ，５，４８；　Ｎ、　１１゜７２；　Ｈｚｏ、　１．８８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，３７；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、　１１．７２；　ＨｚＯ，１，８５゜例２４ふわふわした粉末のフタルイミドカリウム（アルドリッチケミカルカンパニー）（１５，０ｇ、０．０８１ｎ＋ｏｌ）及び無色オイルの２−クロロエチルエーテル（アルドリッチケミカルカンパニー）（２８，５ｍｌ、３４．７４ｇ、０．２４３ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を２５０＋ｎｇの丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素下でおいるバスを用いて１７０℃で１９時間加熱した。この混合物を加熱すると、この溶液はより粘稠な茶色の液体になった。この混合物をオイルバスからはずし、蒸留水を加えた。この溶液を室温まで冷却させ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して３６．１ｇの暗橙茶色のオイルを得た。この粗生成物を３：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用い、フラッシュ（ｆ　１ｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１３．５３ｇ（６７％）の淡いオレンジ色のオイルを得た。このオイルは放置するとすぐに固化した。分析的に純粋な白色粉末は、酢酸エチルから再結晶することによって得られた。13CNMR (DMSO-dJ: δ 9.64.12.01.17.07. 46.24.49.87.50.22゜58.47.121.16.123.0 2.124.01.124.61.126.93.128.11.131.67 ゜134.37.152.08.162.16.168.02゜Anal, C a1cd for C24kN<0! s, Hcl, 0.5 HzO: C, 60 , 30; H, 5, 48; N, 11° 72; Hzo, 1.88. Fo und: C, 60, 37; H, 5, 51; N, 11.72; HzO, 1,85°Example 24 Fluffy powder potassium phthalimide (Aldrich Chemical Company) (15.0g, 0.081n+ol) and colorless oil of 2-chloroethyl ether (Aldrich Chemical Company) (28.5ml, 34.74g, 0.2 43 mol, 3.0 eq) was added to a 250+ng round bottom flask. reaction mixture was heated at 170° C. for 19 hours using a bath under nitrogen. heat this mixture The solution turned into a thicker brown liquid. Take this mixture in an oil bath Removed and added distilled water. The solution was cooled to room temperature and extracted with dichloromethane. I put it out. The organic extracts were washed with water, dried over MgS O, filtered, and concentrated. 36.1 g of dark orange-brown oil was obtained. This crude product was mixed with 3:1 hexane/acetic acid. Purified by flash (f1ush) chromatography using ethyl as eluent 13.53 g (67%) of pale orange oil was obtained. This oil is released It solidified immediately upon leaving it. An analytically pure white powder is recrystallized from ethyl acetate. obtained by

ｕｐ：　６７−７０℃。up: 67-70°C.

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）：　δ　３．５４　（ｄｔ、　２．　Ｊ　＝　６．２．０．８）、　３．７２　（ｄｔ、　２゜Ｊ　＝　５．９．０．６）、　３．７５　（ｄｔ、　２．　Ｊ　＝　５．８．０．９）、　３．８９　（ｄｔ、　２．　Ｊ　＝５．４．１．２）、７．７１　（ｎ、　２）、　７．８３　（ｍ、　２）。"HNMR (CDCIs): δ 3.54 (dt, 2. J = 6. 2.0.8), 3.72 (dt, 2°J = 5.9.0.6), 3. 75 (dt, 2. J = 5.8.0.9), 3.89 (dt, 2 ．． J = 5.4.1.2), 7.71 (n, 2), 7.83 (m, 2).

’ＣｔＪ）ＪＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ　３７．１４．　４２．７０．　６７．９２．　７０．６１．　１２３．２７．　１３２．０６゜１３３．９７．１６８．２７゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｕＮＭｌ　ｃ、　５６．８１；　Ｈ，４，７７；　Ｎ、　５．５２．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６，８８；　Ｈ，４，７９；　Ｎ、　５．４９゜（ｂ）Ｎ−（２−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エトキシ）エチル）フタルイミド塩酸塩の製造この化合物を、例１３（ａ）で使用したのと類似の方法で調製した。Ｎ−（２− （２−クロロエトキシ）エチル）フタルイミド（１，３３ｇ、５．２Ｂｏｌ）、３　（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，１５ｇ、５゜２ｔｌＯＩｏｌ、１．　０ｅｑ）　、トリエチルアミン（０，９４ｍｅ、０゜０６８５ｇ、６　、　８　ｎｕｍｏｌ、１．３ｅｑ）及びアセトニトリル（６，Ｏｎ／りから、１．１７ｇの遊離塩基を得た。塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶し、０．８７ｇ　（３５％）のＮ−（２−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エトキシ）エチル）フタルイミド塩酸塩化合物を灰色がかった白色の結晶として得た。'CtJ) JR (CDCl2): δ 37.14. 42.70. 67.9 2. 70.61. 123.27.　132.06゜133.97.168. 27° Anal, Ca1cd for CJuNMlc, 56.81; H, 4 , 77; N, 5.52. Found: C, 56, 88; H, 4, 79; N, 5.49° (b) N-(2-(2-(4-(1,2-benzisothiazo) (3-yl)-1-piperazinyl)ethoxy)ethyl)phthalimide hydrochloride Manufacturing of This compound was prepared in a similar manner to that used in Example 13(a). N-(2- (2-chloroethoxy)ethyl)phthalimide (1.33g, 5.2Bol), 3 (1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (1,15 g, 5° 2tlOIol, 1. 0eq), triethylamine (0.94me, 0゜0 685g, 6,8 numol, 1.3eq) and acetonitrile (6,O 1.17 g of free base was obtained from n/li. Prepare the hydrochloride salt and reconstitute it from ethanol. It crystallized and gave 0.87 g (35%) of N-(2-(2-(4-(1,2-benzi) Sothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethoxy)ethyl)phthalimide The hydrochloride compound was obtained as off-white crystals.

！ｌｐ：　１９９−２００℃。! lp: 199-200°C.

’ＨＮＭＲ（Ｄ）ＪＳＯ−ｄｇ）　：　δ　３．２６−３．５６　（ｍ、　８）、　３．７０　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　５．４）。'HNMR (D) JSO-dg): δ 3.26-3.56 (m, 8) , 3.70 (t, 2. J = 5.4).

３．８２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　５．４）、　３．８８　（ｎ、　４）、７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８゜１、　７．０．　１．１）、７．６０　（ｄｄｄ、１．　Ｊ工８．１．７．０．１．１）、　７．８０　（ｎ。3.82 (t, 2. J = 5.4), 3.88 (n, 4), 7. 48 (ddd, 1. J = 8°1, 7.0. 1.1), 7.60 (ddd, 1. J Engineering 8.1.7.0.1.1), 7.80 (n.

２）、　７．８５　（ｍ、　２）、　８．０６　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　８．２．０．９）、　８．１１　（ｄｔ、　１゜Ｊ　−８，１，０，９）、　１１．１２　（ｂｒ　ｓ、　１）。2), 7.85 (m, 2), 8.06 (dt, 1. J = 8. 2.0.9), 8.11 (dt, 1°J -8,1,0,9), 11. 12 (br s, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　３６．９３．４６．２１．５１．０６．５４．８６．６４．３５．６７．２５゜１２１．１４．　１２２．９６．　１２３．８８．　１２４．５７．　１２６．８５．　１２８．０６．　１３１．４６．　１３４．３５゜１５２．０４．　１６２．０５．　１６７．８２゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｎｋＮ＋ＯｓＳ、ＨＣ１＋　Ｃ，５８，４０；　Ｈ，５，３３；Ｎ、　１１．８４．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，５０；　Ｈ，５，３６；　Ｎ、　１１．８１゜例２５盈この化合物を、フタルイミドカリウム（アルドリッチケミカルカンパニー）（１３，ｏｇ、ｏ、０７０２ｍｏｌ）及び１゜４−ジクロロ−２−ブチン（アルドリッチケミカルカンパニー）（２５，９ｇ、　０．２１２ｍｏＬ　３．０ｅｑ）から例２４（ａ）で説明した方法に従って調製した。４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュ（ｆ　１ｕｓｈ）カラムクロマトグラフィーの後、１０．６４ｇ　（６５％）の淡黄色固体を得た。分析的に純粋な無色のダイアモンド様結晶が、ヘキサン／酢酸エチル溶液からの再結晶によって生成した。"CNMR (DMSO-da): δ 36.93.46.21.51.06 ．． 54.86.64.35.67.25°121.14. 122.96. 1 23.88. 124.57. 126.85.　128.06. 131.4 6.　134.35゜152.04.　162.05.　167.82゜Ana l, Ca1cd for CnkN+OsS, HC1+C,58,40; H, 5, 33; N, 11.84. Found: C, 58, 50; H, 5 , 36; N, 11.81° Example 25 Eiji This compound was mixed with potassium phthalimide (Aldrich Chemical Company) (1 3, og, o, 0702 mol) and 1° 4-dichloro-2-butyne (Aldri Chemical Company) (25.9g, 0.212moL 3.0eq) It was prepared according to the method described in Example 24(a). 4:1 hexane/ethyl acetate Flash (f1ush) column chromatography using After that, 10.64 g (65%) of pale yellow solid was obtained. analytically pure colorless die Almond-like crystals were produced by recrystallization from hexane/ethyl acetate solution.

ｍｐ：　１１２・１１５℃。mp: 112・115℃.

用量Ｒ（ＣＤＣＩｓ）：δ４．０９　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　２．１）、　４．４９　（ｔ、　ｚ、　Ｊ　＝　２．１）。Dose R (CDCIs): δ4.09 (t, 2. J = 2.1), 4. 49 (t, z, J = 2.1).

７．７３　（ｍ、　２）、　７．８７　（ｍ、　２）。7.73 (m, 2), 7.87 (m, 2).

１℃ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　２７．２２．３０．１０．７７．８６．７９．９１．１２３．５８．１３１．９４゜１３４．２４．　］、６６．９５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　Ｆｏｒ　Ｃ＋ｚｔ（ｓＮ（Ｍ：ｌ：　ｃ、　６１．６９；　Ｈ，３，４５；　Ｎ、　５．９９．　Ｆｏｕｎｄ　ＣB ６］、、７４．　Ｈ，３，４８，Ｎ、　５．９５゜（ｂ）Ｎ−４−（４−（１２ −ベンズイソチアゾール−３−イル　−１−ピペラジニル）−２−ブチニル　フタルイミド塩酸塩の製造この化合物を、例１３（ａ）で説明した方法に従って製造した。Ｎ−（４−クロロ−２−ブチニル）フタルイミド（１０，６４ｇ、０．０４５５ｍｏｌ）及び３ −（１−ピペラジニル−１，２−ベンズイソチアゾール（９，９８ｇ、０．４５５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）から、１４．１４ｇ　（７４％）の遊離塩基を得た。４．４９ｇのアミンから塩酸塩を調製し、エタノール／エーテルから再結晶した後、３．１７ｇのＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１〜ピペラジニル）−２−ブチニル）フタルイミド塩酸塩を淡い黄色のフレーク状物として得た。1℃ NMR (CDCIs): δ 27.22.30.10.77.86.7 9.91.123.58.131.94°134.24. ], 66.95° Anal, Ca1cd For C+zt(sN(M:l:c, 61.6 9; H, 3, 45; N, 5.99. Found CB 6],,74. H, 3, 48, N, 5.95° (b) N-4-(4-(12 -Benzisothiazol-3-yl-1-piperazinyl)-2-butynyl Production of talimide hydrochloride This compound was prepared according to the method described in Example 13(a). N-(4-chrome) rho-2-butynyl)phthalimide (10.64 g, 0.0455 mol) and 3 -(1-piperazinyl-1,2-benzisothiazole (9.98 g, 0.45 5 mol, 1.0 eq), 14.14 g (74%) of free base was obtained. 4 ．． After preparing the hydrochloride salt from 49 g of amine and recrystallizing from ethanol/ether , 3.17 g of N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -1~piperazinyl)-2-butynyl)phthalimide hydrochloride as a pale yellow flake. Obtained as a cube.

ｍｐ：　２３１−２３３℃。mp: 231-233°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）、δ　３．４９　（ｍ、　６）、　４．０９　（ｏＩ、　２）、　４．２３　（ｂｒ　ｓ。'HNMR (DMSO-d@), δ 3.49 (m, 6), 4.09 ( oI, 2), 4.23 (brs.

２）、４．５４　（ｓ、　２）、　７．４７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１．７．０．１．０）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０．７．０．０．９）、　７．９０　（ｍ、　４）、　８．１２　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　１１゜１、８．１）、　１１．８２　（ｂｒ　ｓ、　］、）。2), 4.54 (s, 2), 7.47 (ddd, 1. J = 8. 1.7.0.1.0), 7.60 (ddd, 1. J = 8.0.7. 0.0.9), 7.90 (m, 4), 8.12 (dd, 2. J = 11°1, 8.1), 11.82 (br s, ],).

’”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２６．９０．４４．３７．４６．３２．４９．８４．７２．０１．８４．２５゜１２１．１０．１２３．３４．１２３．９７．１２４．５５．１２６．８８．１２８．０６．１３１．３３．１３４．７２゜１５２．０４．１６２．０９．１６６．６５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｔ＆ｔＲ＜（ｈｓ、ＨｃＩ：　Ｃ，６０，９９；　Ｈ，４，６７；　Ｎ、　１２．３７゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，８２；　Ｈ，４，７２；　Ｎ、　１２．２７゜この化合物を例２４（ａ）で説明したものと類似の方法で調製した。フタルイミドカリウム（アルドリッチケミカルカンパニー）　（８，３５ｇ、０．０４５１ｍｏｌ）　、）ランス−１，４−ジブロモ−２−ブテン（アルドリッチケミカルカンパニー）（２４，１ｇ１０．１１２７＋ｎｏＬ　２．５ｅｑ）及びジメチルホルムアミド（４００，０＋＋＋ｔ）をＮ２下、１２５℃で３．５時間加熱した。ＤＭＦをロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を４：ｌヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、３．２５ｇ　（２６％）の（Ｅ）　−Ｎ−（４−ブロモ− ２−ブテニル）フタルイミドを得た。分析的に純粋なサンプルは、エーテルから再結晶することによって白色の結晶として得られる。'”CNMR (DMSO-dJ: δ 26.90.44.37.46.32 ．． 49.84.72.01.84.25゜121.10.123.34.123 ．． 97.124.55.126.88.128.06.131.33.134. 72゜152.04.162.09.166.65゜Anal, Ca1cd for Ct&tR<(hs, HcI: C, 60,99; H, 4,67; N, 12.37° Found: C, 60, 82; H, 4, 72; N, 12.27° This compound was prepared in a manner similar to that described in Example 24(a). . Potassium phthalimide (Aldrich Chemical Company) (8.35g, 0.0451 mol),) Lance-1,4-dibromo-2-butene (Aldori Chi Chemical Company) (24.1g10.1127+noL 2.5eq) and dimethylformamide (400,0+++t) at 125° C. under N2 for 3.5 heated for an hour. The DMF was removed on a rotary evaporator and the crude product was diluted with 4:l Flash chromatography using hexane/ethyl acetate as eluent. Purification by chromatography yielded 3.25 g (26%) of (E)-N-(4-bromo- 2-Butenyl)phthalimide was obtained. Analytically pure samples are prepared from ether Obtained as white crystals by recrystallization.

ｍｐ：　９７・９９℃。mp: 97.99℃.

用ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ３．８９　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　６．４）、　４．２９　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　５．１）。NMR (CDCI3): δ3.89 (d, 2. J = 6.4), 4.29 (d, 2. J = 5.1).

５．８７　（ｍ、　２）、　７．７２　（ｍ、　２）、　７．８４　（ｍ、　２）。5.87 (m, 2), 7.72 (m, 2), 7.84 (m, 2 ).

１℃ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　３１．２７．３８．６２．　１２３．４０．　１２８．３６．　１２９．９６．　１３２．０４、　１３４．０９．　１６７．７７゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪ＋ｏＮＯ２Ｂｒ：　Ｃ，５１，５８，Ｈ，３，６１；　Ｎ、５．０１．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１，５３：　Ｈ，３，６０：　Ｎ、５．０２゜この化合物を例１３（ａ）で説明した手順に従って製造した。（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−ブテニル）フタルイミド（８，４５ｇ、０．０３０２ｍｏｌ）及び３−（１−ピペラジニル）１，２−ベンズイソチアゾール（６，６１ｇ、０゜０３０２モル、１．ｏｅｑ）から、１４．３１ｇの暗橙色の固体を得た。この粗生成物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、７．４８ｇの遊離塩基を得た。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから再結晶して、１．９９ｇの（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）フタルイミド塩酸塩を褐色の粉末として得た。1°C NMR (CDCIs): δ 31.27.38.62.　123.40 ．． 128.36. 129.96. 132.04, 134.09. 16 7.77゜Anal, Ca1cd for CJ+oNO2Br: C,51, 58, H, 3, 61; N, 5.01. Found: C, 51, 53: H, 3,60: N, 5.02° This compound was prepared according to the procedure described in Example 13(a). Manufactured. (E)-N-(4-bromo-2-butenyl)phthalimide (8,45 g, 0.0302 mol) and 3-(1-piperazinyl)1,2-benzisothi From azole (6.61 g, 0°0302 mol, 1.oeq), 14.31 g A dark orange solid was obtained. This crude product was extracted using 1:1 hexane/ethyl acetate as the eluent. Purified by flash chromatography to yield 7.48 g of free salt. I got the base. The hydrochloride salt was prepared and recrystallized from 95% ethanol to yield 1.99 g of ( E) -N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-py Perazinyl)-2-butenyl)phthalimide hydrochloride was obtained as a brown powder.

ｍｐ：　２４３・２４４℃。mp: 243/244℃.

用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ　３．２０　（ｍ、　２）、　３．４５　（ｍ、　４）、　３．８０　（ｂｒ　ｓ。NMR for (DMSO-d,): δ 3.20 (m, 2), 3.45 ( m, 4), 3.80 (br s.

２）、　４．０４　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．６）、　４．２４　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　４．８）、　５．８３　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　１５．６．６．８）、　６．０４　（ｄｉ、　１．　Ｊ　＝　１５．６．　ｓ、１）、　７．４２　（ｔ。2), 4.04 (br d, 2. J = 12.6), 4.24 ( d, 2. J = 4.8), 5.83 (dt, 1. J = 15. 6.6.8), 6.04 (di, 1. J = 15.6. s, 1), 7.42 (t.

ｉ、　Ｊ　−７，８）、　７．５６　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．３）、　７．８５　（ｍ、　４）、　８．０８　（ｄｄ、　２゜Ｊ　＝　７．４．６．４）、　１１．７２　（ｂｒ　ｓ、　１）。i, J -7,8), 7.56 (t, 1. J = 7.3), 7. 85 (m, 4), 8.08 (dd, 2°J = 7.4.6.4), 11.72 (brs, 1).

１℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　３８．５０．４６．２９．４９．８０．５６．０６．１２０．９６．１２１．０９．１２３．１２．１２３．９６．１２４．５３．１２６．８８．１２８．０３．１３１．５０．１３４．４５．１５２．０３゜１６２．１２．１６７．３９゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｍＮ４（ｈｓ、Ｈｃｌ：　ｃ、　６０．７２；　Ｈ，５，１０；　Ｎ、　１２．３１．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，６２；　Ｈ，５，１５；　Ｎ、　１２．２５゜この化合物を、フタルイミドカリウム（アルドリッチケミカルカンパニー）（１３，０ｇ）（０，０７０２ｍｏｌ）及びシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（アルドリッチケミカルカンパニー）（２６，３ｇ、０．２１１ｍｏｌ、３．０ｅｑ）から例２４（ａ）で説明した方法に従って調製した。粗生成物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用い、フラッジ’−（ｆｌｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１２．８７ｇ（７８％）の（Ｚ）　−Ｎ−（４−クロロ−２−ブテニル）フタルイミドを淡黄色の固体として得た。生成物は、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の９０：１０混合物であることが１３ｃＮＭＲで決定された。1°C NMR (DMSO-dJ: 38.50.46.29.49.80.56. 06.120.96.121.09.123.12.123.96.124.5 3.126.88.128.03.131.50.134.45.152.03 ゜162.12.167.39゜ Anal, Ca1cd for CJmN4 (hs, Hcl: c, 60. 72; H, 5, 10; N, 12.31. Found: C, 60, 62 ; H, 5, 15; N, 12.25゜This compound was converted into potassium phthalimide. (Aldrich Chemical Company) (13,0g) (0,0702mol) and and cis-1,4-dichloro-2-butene (Aldrich Chemical Company) ( 26.3 g, 0.211 mol, 3.0 eq) from the method described in Example 24(a) Prepared according to. The crude product was purified using 4:1 hexane/ethyl acetate as eluent. , purified by flush chromatography, yielding 12.87 g (7 8%) of (Z)-N-(4-chloro-2-butenyl)phthalimide in a pale yellow color. Obtained as a solid. The product is a 90:10 mixture of (Z) and (E) isomers This was determined by 13c NMR.

ｍｐ：６３−６６℃。mp: 63-66°C.

’ＨＮＩＪＲ（ＣＤＣＩｘ）　：　δ　４．３２　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　７．７．０．９）、　４．３５　（ｄｄ、　２゜Ｊ　＝　７．４．１．２）、　５．７０　（ｄｍ、　１．　Ｊ　＝　１０．６）、　５．８４　（ｄｍ、　１．　Ｊ　＝　１０゜６）、　７．７２　（ｍ、２）、　７．８４　（ｍ、２）。'HNIJR (CDCIx): δ 4.32 (dd, 2. J = 7 ．． 7.0.9), 4.35 (dd, 2°J = 7.4.1.2), 5 ．． 70 (dm, 1. J = 10.6), 5.84 (dm, 1. J = 10°6), 7.72 (m, 2), 7.84 (m, 2).

トランス異性体に対して観測された１３Ｃシグナルは括弧内に与えられている。The 13C signal observed for the trans isomer is given in parentheses.

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｘ）：　δ　３４．０３．３８．６０．　（４３，４８）。"CNMR (CDCIx): δ 34.03.38.60. (43, 48) .

（５８，３０）、（１，１９，６２）、　１２３．３４．　（１２３，５２）、（１２７，０９）、　１２７．１５．１３２．０５゜１３４．０６　（１３４，２０）、（１３５，２７）、　１６７．７３ニル　フタルイミド塩酸塩水和物の製造この化合物を例１３（ａ）で説明した手順に従って製造した。（Ｚ）及び（Ｅ）−Ｎ−（４−り四ロー２−ブテニル）フタルイミドの９０：１０混合物（９，１７ｇ、０．０４１８ｍｏｌ）及び３−（ｌ−ピペラジニル）ｌ、２−ベンズイソチアゾール（９，１７ｇ、０．０４１８モル、１．０ｅｑ）から、１８．９３ｇの暗橙色の粘稠なオイルを得た。この粗生成物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用いフラッジ：ｘ、　（ｆｌｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１４．３５ｇ　（８２％）のオレンジ色のオイルを得た。これは放置すると固化した。この生成物の一部（８，４４ｇ）を酢酸エチルから再結晶し、淡黄色の結晶を得た。この再結晶で、異性体の比が約９０：１０から９７：３、Ｚ：Ｅに増加した。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから２回再結晶して、１．３４ｇ（７％）の（Ｚ）　−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）フタルイミド塩酸塩水和物（１００％Ｚ異性体）を淡黄色の結晶として得た。(58,30), (1,19,62), 123.34. (123,52), (127,09), 127.15.132.05゜134.06 (134, 20), (135,27), 167.73-nylphthalimide hydrochloride hydrate Preparation This compound was prepared according to the procedure described in Example 13(a). (Z) and ( E) A 90:10 mixture of -N-(4-di-4-2-butenyl)phthalimide (9 , 17g, 0.0418mol) and 3-(l-piperazinyl)l,2-benz From isothiazole (9.17 g, 0.0418 mol, 1.0 eq), 18.9 3 g of dark orange viscous oil was obtained. This crude product was dissolved in 1:1 hexane/ethyl acetate. Purify by flush chromatography using , 14.35 g (82%) of an orange oil was obtained. This will harden if left unattended. It became. A portion (8.44 g) of this product was recrystallized from ethyl acetate, giving a pale yellow color. Obtained crystals. This recrystallization changes the isomer ratio from about 90:10 to 97:3, Z:E. increased. The hydrochloride salt was prepared and recrystallized twice from 95% ethanol to yield 1.34 g. (7%) of (Z)-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazole-3- yl)-1-piperazinyl)-2-butenyl)phthalimide hydrochloride hydrate (10 0% Z isomer) was obtained as pale yellow crystals.

ｍｐ：　２４７−２４９℃。mp: 247-249°C.

用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ３．５２　（ｍ、　４）、　４．１３　（ｍ、　４）、　４．３９　（ｄ、　２゜Ｊ　＝　５．６）、　５．８７　（ｍ、　２）、　７．４９　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１．７．０．１．０）、　７．６１　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１．７．０．１．０）、　７．８８　（ｍ、　４）、　８．１４　（ｄｄ、　２．　Ｊ＝　１１．１．８．１）。NMR (DMSO-ds): δ3.52 (m, 4), 4.13 (m , 4), 4.39 (d, 2°J = 5.6), 5.87 (m, 2), 7.49 (ddd, 1. J = 8.1.7.0.1.0), 7.61 (ddd, 1. J = 8.1.7.0.1.0), 7.88 (m, 4), 8.14 (dd, 2. J = 11.1.8.1).

１℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　３４．５９．４６．３８．５０．０３．５１．．８７．１２１．１６．１２１．２９、１２３．０６．１２３．９５．１２４．５９．１２６．９２．１２８．０８．１３１．６０．１３２．８５．１３４゜４２、１５２．０７．１６２．１０．１６７．４６゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨｚｚＮｎＯｚＳ、ＨＣｌ、０．２５　１ｈＯ：　Ｃ，６０，１２；　Ｈ５，１５；　Ｎ１２．１９；　）ｈｏ、　０．９８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，７３；　Ｈ，５，１７；　Ｎ、　１２．１１；　）ｈＯ，０゜６１゜例２８チアゾール−３２Ｈ−オンの製造２．２′−ジチオビスベンゾイルクロリド（２０，０ｇ、０　、　０５８３　ｍｏｌ）　（Ｙｅｖｉｃｈ　Ｊ、Ｐ、、　ｅｔ　ａｌ、　ｑ、　１９８６゜乳３５９−３６９）　、及びジクロロメタン（５０，０ｍ□　を１５０ｍ１のビーカーに加えた。塩素を、この濁った溶液に、撹拌しながら泡立てて通し、さび色の混合物を得た。別のフラスコに、エタノールアミン（７，１２ｇ、　０．　１１２ｍｏＬ　２゜１ｅｑ）、）リエチルアミン（１６゜３−１１１．８ｇ、０゜１１７ｍｏｌ、２．１ｅｑ）及びジクロロメタン（５０，０ｍ／）を加えた。この混合物を水冷塔で冷却した。ビス−クロリドの溶液をこの冷却されたアミノアルコールの溶液に撹拌しながら加えた。得られたオレンジ色の混合物を、蒸留水で洗浄し、有機層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２２．７４ｇの粗製のオレンジ色のオイルを得た。この生成物の’ＨＮＭＲは、２−　（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンと一致した。また、このものを、更に生成することなく使用した。1°C NMR (DMSO-dJ: δ 34.59.46.38.50.03. 51. ．． 87.121.16.121.29, 123.06.123.95.1 24.59.126.92.128.08.131.60.132.85.13 4゜42, 152.07.162.10.167.46゜Anal, Ca1cd For CaHzNnOzS, HCl, 0.25 1hO: C, 60, 1 2; H5, 15; N12.19;)ho, 0.98. Found: C, 59,73; H, 5, 17; N, 12.11;) hO, 0°61° Example 28 Production of thiazol-32H-one 2.2'-dithiobisbenzoyl chloride (20.0g, 0, 0583m ol) (Yevich J, P,, et al, q, 1986゜Milk 35 9-369), and dichloromethane (50.0 m□) in a 150 m1 beaker added to. Whisk the chlorine through this cloudy solution with stirring until a rust-colored mixture appears. I got a compound. In another flask, add ethanolamine (7.12 g, 0.112 moL 2゜1eq),) ethylamine (16゜3-111.8g, 0゜11 7 mol, 2.1 eq) and dichloromethane (50.0 m/) were added. This mixture The mixture was cooled with a water cooling tower. A solution of bis-chloride is added to this cooled aminoalcohol. The solution was added to the solution with stirring. Wash the resulting orange mixture with distilled water. Separate the organic layer, dry with MgS O, filter, and rotary evaporate. Concentration was performed using a rotator to obtain 22.74 g of crude orange oil. This generation The 'HNMR of the substance is 2-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisothia Consistent with sol-3(2H)-one. Also, do not generate any more of this. I used it a lot.

粗製の２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（２２，７４ｇ、０．１１６ｍｏｌ）をトルエン（１００，０ｄ）に取った。この溶液を氷水浴で冷却し、塩化チオニル（９，６１ｍｏｌ、１５．６８ｇ、Ｏ，１３２ｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を１５分かけて滴下した。Crude 2-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisothiazole-3(2 H)-one (22.74g, 0.116mol) in toluene (100.0d) I took it. The solution was cooled in an ice-water bath and thionyl chloride (9.61 mol, 15.6 8 g, O, 132 mol, 1.13 eq) was added dropwise over 15 minutes.

冷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。トルエンと過剰の塩化チオニルを、逆さにしたホプキンス冷却器を通して減圧下に蒸留することによって除去した。赤橙色の残渣を、１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製して１０．２４ｇ（２，２’　− ジチオビスベンゾイルクロリドを基準として４１％）の２−（２−クロロエチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンをオレンジ色のオイルとして得た。このものは、放置すると固化した。The cold bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Toluene and excess thiochloride The nitrogen is removed by distillation under reduced pressure through an inverted Hopkins condenser. I left. The red-orange residue was flushed using 1:1 hexane/ethyl acetate as eluent. Purified by flash chromatography to yield 10.24 g (2,2'- 41%) of 2-(2-chloroethyl based on dithiobisbenzoyl chloride) )-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one with orange oil. I got it. This solidified when left to stand.

ｍｐ：　７３−７８℃。mp: 73-78°C.

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ　４２．１１．４５．９０．１２０．３１．１２５．６８．１２６．８０．１３２．１８、１４０．６５．１６５．６７゜（ｃ）　２−　（２−（４−１２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル　エチル　−１２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の製泣この化合物を、例１３（ａ）で説明したのと類似の方法で製造した。２−（２− クロロエチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（３，５４ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）　ｓ及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（４，ＯＯｇ、Ｏ，Ｏ１８２ｍｏｌ、１．１ｅｑ）から、６．９４ｇの粗生成物を得た。この生成物を、１：ｌヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．ＯＯｇの遊離の塩基を得た。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから再結晶し、１．７６ｇ　（２５％）の２−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン塩酸塩を白色の結晶性の固体として得た。"CNMR (CDC13): δ 42.11.45.90.120.31.1 25.68.126.80.132.18, 140.65.165.67° (c) 2-(2-(4-12-benzisothiazol-3-yl)-1-py Perazinyl ethyl-12-benzisothiazol-3(2H)-one hydrochloride crying This compound was prepared in a manner similar to that described in Example 13(a). 2-(2- chloroethyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one (3,54 g, 0.0165 mol) s and 3-(1-piperazinyl)-1,2-benz From isothiazole (4,OOg, O,O182mol, 1.1eq), 6.9 4 g of crude product was obtained. The product was purified using 1:l hexane/ethyl acetate as eluent. 4. purified by flash chromatography; OOg The free base was obtained. The hydrochloride salt was prepared and recrystallized from 95% ethanol to yield 1.7 6 g (25%) of 2-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y) )-1-piperazinyl)ethyl)-1,2-benzisothiazole-3(2H )-one hydrochloride was obtained as a white crystalline solid.

ｍｐ：　２５０−２５２℃、 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　３．４６　（ｍ、　６）、　３．７６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１０．２）。mp: 250-252℃, 'HNMR (DMSO-dJ: δ 3.46 (m, 6), 3.76 (br d, 2. J = 10.2).

４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．３）、　４．３６　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　＝　５．９）、　７．４７　（ｔｔ。4.10 (br d, 2. J = 12.3), 4.36 (br t , 2. J = 5.9), 7.47 (tt.

２、　Ｊ＝　７．１１．１）、　７．５９　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．２）、　７．７２　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　８．３゜］、、２）、　７．９１．　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　７．９．０．５）、　８．１１　（ｍ、　３）、　１１．３４　（ｂｒ　ｓ。2, J = 7.11.1), 7.59 (t, i, J = 7.2), 7.72 (dt, 1. J = 8.3°], 2), 7.91. ( dd, 1. J = 7.9.0.5), 8.11 (m, 3), 11 ．． 34 (brs.

１）。1).

ｌ忙ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　３７．７８．４６．２８．５０．８２．５３．７３．１２１．０７．１２２．０９、１２３．５９．１２３．９６．１２４．５１．１２５．５３．１２５．５９．１２６．８５．１２８．０２．１３２゜（３）、　１４０．９６．１５２．０２．１６２．０２．１６４．９０゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｏ１ｈｏＮ＜Ｏ５ｚ、ＨＣｌ：　Ｃ，５５，４８；　Ｈ，４，８９；　Ｎ、　１２．９４．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，５３；　Ｈ，４，９２；　Ｎ、　１２．８９゜例２９（ａ）　２−（３−４−（１２−ベンズイソチアゾール−３−イル　−１−ピペラジニル　プロピル　−１２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ−オン塩酸塩この化合物を例２８（ａ）〜（ｃ）で説明した方法に従って製造した。２−（３− クロロプロピル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（５，２９ｇ、０．０２３２ｍｏｌ）及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（５，０９ｇ、０．０２３２ｍｏｌ、１．ｏｅｑ）から、酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーの後に、４．４０ｇの対応する生成物を得た。塩酸塩を調製し、９５％のエタノールから再結晶して３．４５ｇ　（３２％）の（２−（３−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）プロピル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。Busy NMR (DMSO-ds): δ 37.78.46.28.50.82 ．． 53.73.121.07.122.09, 123.59.123.96.1 24.51.125.53.125.59.126.85.128.02.13 2゜(3), 140.96.152.02.162.02.164.90゜A nal, Ca1cd for Co1hoN<O5z, HCl: C,55, 48; H, 4, 89; N, 12.94. Found: C, 55, 53 ; H, 4,92; N, 12.89° Example 29 (a) 2-(3-4-(12-benzisothiazol-3-yl-1-pipe) Radinyl propyl-12-benzisothiazole-3 (2H-one hydrochloride) were prepared according to the method described in Examples 28(a)-(c). 2-(3- chloropropyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one (5,2 9g, 0.0232mol) and 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzi From sothiazole (5.09g, 0.0232mol, 1.oeq), ethyl acetate After flash chromatography using as eluent 4.40 g of the corresponding product was obtained. Prepare the hydrochloride salt from 95% ethanol After recrystallization, 3.45 g (32%) of (2-(3-(4-(1,2-benziiso) Thiazol-3-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2-benziso Thiazol-3(2H)-one hydrochloride was obtained as an off-white powder.

ｍｐ：　１８５４８７℃。mp: 185487℃.

用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：δ２．１９　（ｍ、　２）、　３．２８　（ｍ、　４）、　３．５５　（１１，４）、　４゜００　（ｍ、　４）、　７．４４　（ｔｔ、　２．　Ｊ　＝　７．５．１．０）、　７．５７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８゜３、６．８．１．０）、　７．６９　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．５．７．３．１．２）、　７．８７　（ｄｑ、　１゜Ｊ　＝　７．２．０．８）、　８．０１　（ｄｉ、　１．　Ｊ　＝　８．３．０．８）、　８．０９　（ｍ、　２）。NMR (DMSO-di): δ2.19 (m, 2), 3.28 (m , 4), 3.55 (11,4), 4゜00 (m, 4), 7.44 (tt, 2. J = 7.5.1.0), 7.57 (ddd, 1. J = 8゜3, 6.8.1.0), 7.69 (ddd, 1. J = 8.5.7.3.1.2), 7.87 (dq, 1°J = 7.2.0 ．． 8), 8.01 (di, 1. J = 8.3.0.8), 8.09 (m, 2).

１℃　ＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　２３．５５．　４０．４８．　４６．２８．　５０．４９．　５２．９３．　１２１．０８゜１２１．９４．１２３．９０．１２３．９０．１２４．５１．１２５．４５．１２５．５２．１２６．８５．１２８．０２゜１３１．７９．１４０．５１．１５２．０１．１６２．０７．１６４．４８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ山晶Ｏ５ｚ、１．５　ＨＣＩ：　Ｃ，５４，２１；　Ｈ，５，０９；　Ｎ、　１２．０４゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５４，４８；　Ｈ，５，４６；　Ｎ、　１１．９３゜例３０２−　４−（４−１２−ベンズイソチアゾール−３−イル　−１−ピペラジニル　ブチル　−１２−ベンズイソチアゾール−３２Ｈ−オン塩　塩の製造この化合物を、例２８　（ａ）〜（ｃ）で説明した方法に従って製造した。２−（４−クロロブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（６，６１ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（６，７８ｇ、０．０３０９ｍｏｌ、１．１３ｅｑ）から１４．１６ｇの暗橙色のオイルを得た。この粗生成物を４：１酢酸エチル／ジクロロメタンを溶出液に用いたフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーによって精製し、次いで９５％エタノールから遊離のアミンを再結晶して、３．６８ｇの灰色がかった白色の粉末を得た。塩酸塩を調製し、９５％のエタノールから再結晶し、真空オーブン中で乾燥して２．８１ｇ　（２２％）の（２−（４−（４−（１，２ −ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，２− ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。1℃ NIJR (DMSO-ds): δ 23.55. 40.48. 4 6.28. 50.49. 52.93.　121.08゜121.94.12 3.90.123.90.124.51.125.45.125.52.126 ．． 85.128.02゜131.79.140.51.152.01.162. 07.164.48゜Anal, Ca1cd for C Yamaaki O5z, 1.5 HCI: C, 54, 21; H, 5, 09; N, 12.04° Foun d: C, 54,48; H, 5,46; N, 11.93° Example 30 2-4-(4-12-benzisothiazol-3-yl-1-piperazinyl Butyl-12-benzisothiazol-32H-one salt Preparation of salt This compound The products were prepared according to the method described in Example 28(a)-(c). 2-(4-k) lobutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one (6,61 g , 0.0273 mol) and 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothi 14.16g from azole (6.78g, 0.0309mol, 1.13eq) A dark orange oil was obtained. This crude product was diluted with 4:1 ethyl acetate/dichloromethane. Purified by flash chromatography using the eluent, The free amine was then recrystallized from 95% ethanol to give 3.68 g of a grayish color. A white powder was obtained. The hydrochloride salt was prepared, recrystallized from 95% ethanol, and the pure Dry in an empty oven to obtain 2.81 g (22%) of (2-(4-(4-(1,2) -Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-1,2- Benzisothiazol-3(2H)-one hydrochloride as an off-white powder I got it.

ｍｐ：　２１５−２１６℃。mp: 215-216°C.

用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ　］、、７５　（ｂｒ　ｓ、　４）、　３．１９　（ｍ、　４）、　３．４９　ｔｍ、　４）。NMR (DMSO-d,):δ], 75 (brs, 4), 3. 19 (m, 4), 3.49 tm, 4).

３．８７　（ｍ、　２）、４．０２　（ｂｒ　ｄ、　２）、　７．４４　（ｄｄｄｄ、　２．　Ｊ　＝　１．１．２．８゜７．０．８．２）、　７．５７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．０）、　７．６８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝　１．．３．７．１．８．４）、　７．８６　（ｄｑ、　１．　Ｊ　＝　７．８．０．７）、　８．００　（ｄｔ、　１．　Ｊ＝　８．１．０．９）、　８．０９　（ｍ、　２）、　１１．１５　（ｂｒ　ｓ、　１）。3.87 (m, 2), 4.02 (br d, 2), 7.44 (dd dd, 2. J = 1.1.2.8゜7.0.8.2), 7.57 (d dd, 1. J = 1.1.7.0.8.0), 7.68 (ddd, 1. J=1. ．． 3.7.1.8.4), 7.86 (dq, 1. J = 7.8.0.7), 8.00 (dt, 1. J = 8.1.0.9) , 8.09 (m, 2), 11.15 (br s, 1).

’ＸＣ，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　２０．２６．２６．２７．４２．３４．４６．２９．５０．４５．５４．９３゜］、２１．１２．１２１．９１．１２３．９４．１２４．０５．１２４．５５．１２５．４７．１２５．５４．１２６．９０゜１２８．０６．　１３１．７５．　１４０．３８．　１５２．０４．　１６２．１６．　１６４．３４゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｎＪｂｓＮ＜Ｏ５ｚ、ＨＣＩ：　Ｃ，５７，３１；　Ｈ，５，４６；　Ｎ、１２．１５　Ｆｏｕｎｄ：　ｃ、５７．２１；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、１２．０６、水素化ナトリウム（２，５６ｇ、０．０８５５ｍｏｌ、１゜２５ｅｑの８０％０．１分散物）をＮ２下で２５０ｍｇの丸底フラスコ中に置いた。この水素化ナトリウムをヘキサンで２回洗浄し、廃ヘキサンを除去した。無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００，０＋＋＋（）を加えた。この灰色の懸濁液に、１−（２Ｈ） −フタラジノン（１０，０ｇ、０．０６８４ｍ。'XC, NMR (DMSO-ds): δ 20.26.26.27.42. 34.46.29.50.45.54.93°], 21.12.121.91. 123.94.124.05.124.55.125.47.125.54.1 26.90°128.06. 131.75. 140.38.　152.04 ．． 162.16. 164.34゜Anal, Calcd for CnJb sN<O5z, HCI: C, 57,31; H, 5,46; N, 12.15 Found: c, 57.21; H, 5,51; N, 12.06, hydrogenated Sodium (2.56g, 0.0855mol, 80% of 1°25eq 0.1 min powder) was placed in a 250 mg round bottom flask under N2. This sodium hydride was washed twice with hexane to remove waste hexane. Anhydrous dimethylformamide ( DMF)(100,0+++() was added. To this gray suspension, 1-(2H) - Phthalazinone (10.0 g, 0.0684 m.

１）の無水ＤＭＦ　（５０，Ｏ−）を加え、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。このアニオン溶液を、カニユーレを通して１−ブロモ−４−クロロブタン（８，６７＋ｎ／、１２゜９１　ｇ、　０．０７５３ｍｏｌ、　１．　１ｅｑ）の無水ＤＭＦ（１００゜０ｍ／）を含む５００−の丸底フラスコに加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。蒸留水（１０，０ｍ□　を加え、はとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンに取り、水（２Ｘ５０ｍＺ）で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１６．４９ｇの粗生成物を得た。この生成物を、２：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に使用し、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１３．１１ｇの淡オレンジ色のオイルを得た。Add anhydrous DMF (50, O-) from 1) and stir the resulting solution at room temperature for 0.5 hour. Stirred. This anion solution was passed through the cannula into 1-bromo-4-chlorobutane. (8,67+n/, 12°91g, 0.0753mol, 1.1eq ) was added to a 500-mm round-bottomed flask containing anhydrous DMF (100°0 m/). anti The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Add distilled water (10.0m□) and The solvent was removed on a rotary evaporator. Take up the residue in dichloromethane and add water (2×50 mZ). The organic layer was dried with MgS O4, filtered, and concentrated. Condensation gave 16.49 g of crude product. The product was purified with 2:1 hexane/acetic acid. Purification was performed by flash chromatography using chill as the eluent. , 13.11 g of pale orange oil was obtained.

’ＨＮＭＲは、この生成物が、２−（４−クロロブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンとその対応する臭化物の８０＝２０の混合物であることを示した。これは、それぞれ３．５６及び３．４３のトリブレットの積分から決定された。差動ｎ、Ｏ，ｅ、の実験は、Ｎ−アルキル化生成物対０−アルキル化生成物を示した。'HNMR shows that the product is 2-(4-chlorobutyl)-1(2H)-phthalate. It was shown to be an 80=20 mixture of dinone and its corresponding bromide. this is , determined from triplet integrals of 3.56 and 3.43, respectively. differential n , O,e, showed N-alkylated products versus 0-alkylated products.

塩化物−臭化物の混合物を更に精製することなく使用した。The chloride-bromide mixture was used without further purification.

（ｂ）２二」１ニニ←諭二（１工主ユで２メ）℃仁１乙Ａ二上ユ３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩の製造この化合物を例１３（ａ）で説明したのと類似の方法に従って製造した。３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（３，９３ｇ、０．０１７９！１０１．１．１ｅｑ）及び２−（４−クロロブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンと２−　（４−ブロモブチル）　−１（２Ｈ）−フタラジノンの８０　：　２０混合物（４，ＯＯｇ、０．　１６３ｍｏｌ）から、７゜７５ｇの粗生成物を得た。これを、３：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液としてフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、真空オーブン中で乾燥して、４．０９ｇ　（５５％）の２＝（４− （４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩を白色の結晶として得た。(b) 22'' 1 ni ← Yuuji (1 engineer yu and 2 me) ℃ jin 1 ot A Nijo yu 3-il) -1 -Piperazinyl)butyl)-1(2H)-phthalazinone hydrochloride production This compound was prepared according to a method similar to that described in Example 13(a). 3-( 1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (3,93g, 0.017 9!101.1.1eq) and 2-(4-chlorobutyl)-1(2H)-phtala 80 of dinone and 2-(4-bromobutyl)-1(2H)-phthalazinone: 7.75 g of crude product from 20 mixture (4,00 g, 0.163 mol) I got it. This was flashed using 3:1 ethyl acetate/hexane as the eluent (f 1ash) Purified by chromatography. Prepare hydrochloride and add ethanol/water and dried in a vacuum oven to give 4.09 g (55%) of 2=(4- (4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butylene )-1(2H)-phthalazinone hydrochloride was obtained as white crystals.

！ＩＩ）：　２５２−２５３℃。! II): 252-253°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　δ　１．８３　（ｐ、　４）、　３．２２　（１１，４）、　３．６１　（ｂｒ　ｑ、　４゜Ｊ　＝　１０．５）、　４．２５　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．２）、　４．２０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．９）、　７．４７　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　８．１．　７．０．　１；１）、７．５９　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　８．１．　７．０゜１．１）、　７．８９６ｍ、　１）、　７．９６　（１１，２）、　８．１２（ｔｔ、　２．　Ｊ　＝　７．６．１．４）、　８゜２８　（ｄｍ、１．　Ｊ　＝　７．８）、　８．４８　（ｄ、１．　Ｊ　＝　０．７）、１１．１６　（ｂｒ　ｓ、１）。'HNMR (DMSO-ds): δ 1.83 (p, 4), 3.22 (11,4), 3.61 (brq, 4°J = 10.5), 4.2 5 (d, 2. J = 13.2), 4.20 (t, 1. J = 5.9), 7.47 (ddd, 1. J = 8.1. 7.0. 1; 1 ), 7.59 (ddd, 1. J = 8.1. 7.0° 1.1), 7. 896m, 1), 7.96 (11, 2), 8.12 (tt, 2. J = 7.6.1.4), 8゜28 (dm, 1.J = 7.8), 8 ．． 48 (d, 1. J = 0.7), 11.16 (br s, 1).

１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　２０．３５．　２５．２９．　４６．３２．　４９．４３．　５０．４６．　５５．１１゜１２１．１２．　１２３．９４．　１２４．５５．　１２５．７１．　１２６．７８．　１２６．９１．　１２６．９９．　１２８．０６゜１２９．２８．　１３２．００．　１３３．４５．　１３８．０１．　１５２．０５．　１５８．３６．　１６２．１６゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪａＮｓＯ，ＨＣＩ：　Ｃ，６０，５８；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、１５．３６．　Ｆｏｕｎｄ：　ｃ、６０．４７；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、１５．２９゜例３２（ａ）４−メチル−１（２Ｈ）フタラジノンの製造２−アセチル安息香酸（７５，０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を９５％エタノール（８００，０ｍ／）に取り、８５％ヒドラジン水和物（３３，０ｍｌ、０．５７ｍｏｌ）の９５％エタノール（５０，０７り溶液を加えた。この溶液を１時間還流温度で加熱した。白色の固体が、反応の進行とともに形成された。13CNMR (DMSO-da): δ 20.35. 25.29. 46 ．． 32. 49.43. 50.46.　55.11゜121.12. 123 ．． 94. 124.55. 125.71. 126.78. 126.91. 　126.99.　128.06゜129.28.　132.00. 133. 45. 138.01. 152.05. 158.36.　162.16゜A nal, Ca1cd for CJaNsO, HCI: C, 60, 58; H , 5, 75; N, 15.36. Found: c, 60.47; H, 5, 78; N, 15.29° Example 32 (a) Production of 4-methyl-1(2H)phthalazinone 2-acetylbenzoic acid (75 ,0g, 0.46mol) in 95% ethanol (800,0m/), % hydrazine hydrate (33.0 ml, 0.57 mol) in 95% ethanol (5 0.07ml solution was added. The solution was heated at reflux for 1 hour. white solid , formed as the reaction progressed.

この溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下に初めの容積の２分の１まで濃縮し、６８．１９ｇ　（９３％）の４−メチル−１（２Ｈ）フタラジノンを白色の固体として得た。This solution was evaporated to 1/2 of the original volume under reduced pressure using a rotary evaporator. 68.19 g (93%) of 4-methyl-1(2H)phthalazinone was obtained as a white solid.

ｕｐ：　２２２−２２４℃　［ｌｉＬ　＋ｉｐ　＝　２２：ｌ’２２３℃　（Ｈｉｓｒｃｈ、　Ａ、　；　０ｒｐｈａｎｏｓ、　Ｄ、　Ｇ。up: 222-224℃ [liL + ip = 22:l'223℃ (H isrch, A,; 0rphanos, D, G.

Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、、　１９６６、３．３８）］’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄｓ）：　δ　２．５０　（ｓ、３）、７．８１−８．２６　（ｍ、４）、１２．４０　（ｂｒｓ、１）。J, Het, Chem, 1966, 3.38)]'HNMR(DMSO -ds): δ 2.50 (s, 3), 7.81-8.26 (m, 4), 1 2.40 (brs, 1).

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ５ＨａＮｚＯ：　ｃ、６７．４９；　Ｈ，５，０３；　Ｎ、１７．４９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ。Anal, Ca1cd for C5HaNzO: c, 67.49; H, 5 , 03; N, 17.49. Found:C.

６７．６２ｉ　１１．　５．０８ｉ　Ｎ、１７．５０゜この化合物を、例３１（ａ）で説明したのと類似の方法によって製造した。４−メチル−１（２Ｈ）フタラジノン（５０，０ｇ、０．３１ｍｏｌ）及び１．４−ジブロモブタン（８０，３３ｇ、０．３７ｍｏｌ）から、３１．０５ｇ　（３４％）の２−（４−ブロモブチル）−４−メチル−１（２Ｈ）−フタラジノンをオレンジ色の結晶として得た。67.62i 11. 5.08i N, 17.50° This compound was prepared in Example 31 ( Manufactured by a method similar to that described in a). 4-methyl-1(2H) lid Radinone (50.0 g, 0.31 mol) and 1,4-dibromobutane (80.0 g, 0.31 mol) 33g, 0.37mol) to 31.05g (34%) of 2-(4-bromo Butyl)-4-methyl-1(2H)-phthalazinone was obtained as orange crystals. Ta.

Ｉｌｐ：　１６６−１７２℃。Ilp: 166-172°C.

’ｔ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．８５　（ｍ、　４）、　２．５６　（ｓ、　３）、　３．５８　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６゜２）、　４．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．６）、　７．８８　（ｍ、　１）、　７．９５　（ｎ、　２）、　８．２９　（ｄ＋ｍ。't (NMR (DMSO-d6): 1.85 (m, 4), 2.56 ( s, 3), 3.58 (t, 2. J = 6゜2), 4.13 (t , 2. J = 6.6), 7.88 (m, 1), 7.95 (n, 2), 8.29 (d+m.

１、　Ｊ　＝　８．７）。1, J = 8.7).

（ｃ）　２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−４−メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩水和物の製造この化合物を例１３（ａ）で概略を示した方法に従って製造した。２− （４−ブロモブチル）−４−メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（２，４８ｇ、８．４順ｏｆ）と３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，９３ｇ、８　、　８０　ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の反応から得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶することによって精製し、２．８９ｇの遊離塩基を淡オレンジ色の固体として得た。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから再結晶し、真空オーブンで乾燥して、２．７１ｇ　（６８％）の２−　（４−（４− （１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）− ４−メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩水和物を灰色がかった白色の粉末として得た。(c) 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-4-methyl-1(2H)-phthalazinone hydrochloride hydrate Preparation of the product This compound was prepared according to the method outlined in Example 13(a). 2- (4-bromobutyl)-4-methyl-1(2H)-phthalazinone (2,48 g, 8.4 order of) and 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole ( Crude product obtained from the reaction of 1.93 g, 8, 80 mol, 1.05 eq) The product was purified by recrystallization from acetonitrile, yielding 2.89 g of free base. was obtained as a pale orange solid. Prepare the hydrochloride salt and reconsolidate from 95% ethanol. Crystallized and dried in a vacuum oven, 2.71 g (68%) of 2-(4-(4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)- 4-Methyl-1(2H)-phthalazinone hydrochloride hydrate as an off-white powder obtained as.

ｕｐ：　２２８−２３０℃。up: 228-230°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ　１．８０　（ｂｒ　ｓ、　４）、　２．５６　（８，３）、　３．２０（ｍ、　４）。'HNMR (DMSO-da): δ 1.80 (brs, 4), 2. 56 (8, 3), 3.20 (m, 4).

３．５２　（ｎ＋、　４）、　４．０４　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．３）、　４．１４　（ｍ、　２）、　７．４５　（ｔ。3.52 (n+, 4), 4.04 (br d, 2. J = 13. 3), 4.14 (m, 2), 7.45 (t.

１、　Ｊ　＝　７．５）、　７．５９　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．８７　（＋ａ、　ｌ）、　７．９８　（ｄ、　２゜Ｊ　＝　３．７）、　８．１１　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　７．８．４．９）、　８．２９　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．７）。1, J = 7.5), 7.59 (t, 1. J = 7.5), 7 ．． 87 (+a, l), 7.98 (d, 2°J = 3.7), 8. 11 (dd, 2. J = 7.8.4.9), 8.29 (d, 1. J = 7.7).

１１．０８　（ｂｒ　ｓ、　１）。11.08 (brs, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ　１８．５５．２０．３７．２５．３１．４６．３６．４９．１４．５０．５１゜５５．１３．１２１．１５．１２３．９５．１２４．５７．１２５．６１．１２６．１４．１２６．９０．１２８．０８゜１２９．１５．１３１．７５．１３３．３１．１４３．４６．１５２．０６．１５８．１９．１６２．１５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋ＨｚｙＮｓＯ３，ＨＣｌ、０．２５　ＨｘＯ：　Ｃ，６０，７５；　Ｈ，６，０５；　Ｎ、　１４K ７６、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，７３；　Ｈ，６，１１；　Ｎ、　１４．７３゜Ｎ−（４−ブロモブチル）−フタルイミド（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，９５６ｇ、３．３９ＩＩＩｌｏｌ）　、３−（４−びぺりじにる）−１，２−ベンズイソチアゾール（０，７４０ｇｏ　３．　３０ｎｎｏＬ　１．０ｅｑ）、）リエチルアミン（０，５７ｒｎＬ　Ｏ，４１２ｇ、　４．　０７Ｍ０１．１．２ｅｑ）及びアセトニトリル（５，０ｍ／）を丸底フラスコに加えた。"CNMR (DMSO-d,): δ 18.55.20.37.25.31. 46.36.49.14.50.51゜55.13.121.15.123.9 5.124.57.125.61.126.14.126.90.128.08 ゜129.15.131.75.133.31.143.46.152.06. 158.19.162.15゜Anal, Ca1cd for Cz+Hzy NsO3, HCl, 0.25 HxO: C, 60,75; H, 6,05; N, 14K 76, Found: C, 60, 73; H, 6, 11; N, 14.73 ゜N-(4-bromobutyl)-phthalimide (Aldrich Chemical Company ) (0,956g, 3.39IIIlol), 3-(4-biperiginil)-1 ,2-benzisothiazole (0,740go 3.30nnoL 1.0e q),) ethylamine (0,57rnL O, 412g, 4.07M01 ．． 1.2 eq) and acetonitrile (5.0 m/) were added to the round bottom flask.

得られた混合物をＮ２下に量き、−夜還流温度で加熱した。The resulting mixture was weighed under N2 and heated at reflux overnight.

暗橙色の溶液を室温に冷却し、ジクロロメタンを補助に用いて分液ロートに移した。この反応混合物を飽和の炭酸カリウムで洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、濾過し、濃縮して１．６５ｇの暗橙色オイルを得た。この粗生成物を、酢酸エチルを溶出液に用いてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．３０ｇのＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３ −イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミドを淡オレンジ色のオイルとして得た。このオイルは、放置すると薄い黄色の固体に固化した。この遊離の塩基を酢酸散るに取り、ＨＣＩ　（２，７ｍｇのＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。塩をエタノール／水から再結晶し、０゜８１０（５３％）の塩酸塩を白色固体として得た。スペクトル及び分析データは、１当量のＨＣＩと０．５当量の水を示した。Cool the dark orange solution to room temperature and transfer to a separatory funnel using dichloromethane as an aid. Ta. The reaction mixture was washed with saturated potassium carbonate. Mg SO for the organic layer a, filtered and concentrated to give 1.65 g of a dark orange oil. This crude product was subjected to flash chromatography using ethyl acetate as the eluent. 1.30 g of N-(4-(4-(1,2-benzisothiazole-3 -yl)piperidino)butyl)phthalimide was obtained as a pale orange oil. . This oil solidified to a pale yellow solid on standing. This free base is converted into acetic acid. Disperse and add HCI (2.7 mg IN ether solution, 1.0 eq) . The salt was recrystallized from ethanol/water to give the 0°810 (53%) hydrochloride salt as a white solid. obtained as. Spectral and analytical data were obtained using 1 equivalent of HCI and 0.5 equivalent of water. Indicated.

ｕｐ：　２２０−２２２℃。up: 220-222°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄに　δ　１．７３　（ｍ、４）、２．２１　（ｍ、４）、３．１２　（ｂｒ　ｓ、４）。'HNMR (DMSO・d δ 1.73 (m, 4), 2.21 (m, 4 ), 3.12 (br s, 4).

３．６２　（＋＊、　５）、　７．５４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．６３　（ｄｄｄ、　１゜Ｊ　＝　１．２．　６．９．８．１）、　７．８８　（ｍ、　４）、　８．２１　ω、１．　Ｊ　＝　８．１）、　８．２８　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．１）、１０．１３　（ｂｒ　ｓ、１）。3.62 (+*, 5), 7.54 (ddd, 1. J = 1.1. 7.0.8.1), 7.63 (ddd, 1°J = 1.2. 6.9. 8.1), 7.88 (m, 4), 8.21 ω, 1. J = 8.1 ), 8.28 (d, 1. J = 8.1), 10.13 (br s, 1 ).

＋３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ−）＋　８　２０．５５．２５．３０．２７．６３．３５．５０．３６．８０．５１．４４゜５５．４８．　１２０．６６、　１２２．９８．　１２３．５０．　１２４．８６．　１２７．９７．　１３１．５９．　１３３．２８゜１３４．３３．　１５１．８９．　１６７．４９．　１６７．９４゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｚｓＮｘ（ｈｓ、Ｈｃｌ、０．５　ＨｚＯ：　Ｃ，６１，９９；　Ｈ，５，８５；　Ｎ、９゜０４、Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６１，８０；　Ｈ，５，８９；　Ｎ、９．０５゜フェネチルアミン（アルドリッチケミカルカンパニー）（３１，１ｍｌ、３０．０ｇ、０．　２４８ｍｏｌ）　、）リエチルアミン（３４，６ｒｎｔ、２５．１　ｇ、０．２４８！ＩＯＬ　Ｌ、０ｅｑ）及び無水ジクロロメタン（３００，０ｍ／）を、磁気撹拌棒、添加用漏斗及び窒素導入管を備えた１１の３０丸底フラスコに加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、クロロ蟻酸エチル（アルドリッチケミカルカンパニー）（２３，７ｍ／、２６゜９ｇ、０．２４８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（２５ｉ）溶液を滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌し、エーテル（１５０ｍ／）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して４６ｇ（９６％）のオイルを得た。このオイルは、放ｌすると白色の固体に固化した。この粗生成物を更に精製することなく使用した。+3CNMR (DMSO・d-)+8 20.55.25.30.27.63 ．． 35.50.36.80.51.44゜55.48. 120.66, 12 2.98. 123.50. 124.86. 127.97. 131.59 ．．　133.28゜134.33. 151.89. 167.49. 167 ．． 94゜Anal, Ca1cd for CJzsNx (hs, Hcl, 0.5 HzO: C, 61,99; H, 5,85; N, 9°04, Found: C, 61,80; H, 5,89; N, 9.05゜Phenethylamine (Al Dorich Chemical Company) (31.1ml, 30.0g, 0.248mo l),) ethylamine (34,6rnt, 25.1 g, 0.248!IO L L, 0 eq) and anhydrous dichloromethane (300,0 m/) using a magnetic stirring bar, Added to eleven 30 round bottom flasks equipped with addition funnels and nitrogen inlet tubes. This solution was cooled in an ice-water bath and treated with ethyl chloroformate (Aldrich Chemical Company) (2 3.7m/, 26°9g, 0.248mol, 1.0eq) of dichloromethane ( 25i) The solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 0.5 h and ether (150 m /) was added. The resulting suspension was filtered and the filtrate was concentrated to 46 g (96%) I got it. This oil solidified to a white solid upon standing. This crude product Used without further purification.

Ｎ−（２−フェネチル）カルバミン酸エチル（４６，０ｇ、０．２３８０１０１）及びポリリン酸（４７５，０ｇ）を、磁気撹拌棒及び還流冷却器を備えたＩＩ！の丸底フラスコに加えた。Ethyl N-(2-phenethyl)carbamate (46.0g, 0.2380101 ) and polyphosphoric acid (475,0 g) in a II tube equipped with a magnetic stirring bar and a reflux condenser. ! into a round bottom flask.

この混合物を１４０〜１６０℃で２時間オイルバス中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸留水（２，４ｇ）にあけた。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣＩで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して４．３６ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を、酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュ（（ｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．ｓｓｇ　（フェネチルアミンを基準にして５．１％）の３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノンを淡いオレンジ色のオイルとして得た。This mixture was heated in an oil bath at 140-160°C for 2 hours. reaction mixture It was cooled to room temperature and poured into distilled water (2.4 g). Extract the organic matter with ethyl acetate, Washed with saturated NaCI, dried over MgS04, filtered, and concentrated to 4.36 g of orange oil was obtained. This crude product was purified using ethyl acetate as eluent. Purified by flash chromatography and purified with 1.ssg (flash) chromatography. 3,4-dihydro-1(2H)-iso (5.1% based on phenethylamine) The quinolinone was obtained as a pale orange oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　３．０１　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．６）、　３．５８　（ｄｔ、　２．　Ｊ　＝２．９．　６゜６）、　６．２０　（ｂｒ　ｓ、　１）、　７．２２　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　Ｏ１７，７，４）　７．３６（ｄｄｄ　１．　Ｊ　＝　１．３．７．６．８．３）、　７．４６　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．６．７．５．９．０）。'HNMR (CDCI3): δ 3.01 (t, 2. J = 6.6 ), 3.58 (dt, 2. J = 2.9. 6゜6), 6.20 ( br s, 1), 7.22 (dd, 1. J = O17, 7, 4) 7.36 (ddd 1. J = 1.3.7.6.8.3), 7.46 ( ddd, 1. J = 1.6.7.5.9.0).

８．０７　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．７）。8.07 (dd, 1. J = 1.1.7.7).

８０％のオイル分散物としての水素化ナトリウム（０，９４５ｇ、３１．５ｎｎｏＬ、２．５ｅｑ）を、磁気撹拌棒及び窒素導入管を備えた１　００　ｍｌの丸底フラスコに加えた。この水素化ナトリウムをヘキサン（３×）で洗浄し、廃ヘキサンをピペットで洗浄の度に除去した。この洗浄された水素化ナトリウムに簾水のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０，０ｍ１り加え、得られた懸濁液を氷水浴で冷却した。この冷却された反応混合物に、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ） −イソキノリノン（１，８５ｇ、１２　、６１１１０＋、１．０ｅｑ）の無水Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０，０ｍ／）溶液を滴下した。冷却された反応混合物を１５分撹拌し室温まで暖めた。５分後、反応混合物を氷水浴で冷却し、１−プロモー４−クロロブタン（１，５９ｍ１１２．３７　ｇ、　１３．８！１１０１．１．１ｅｑ）を滴下した。反応混合物を、室温まで暖め０．５時間撹拌した。Sodium hydride (0,945g, 31.5nn oL, 2.5 eq) in a 100 ml pot equipped with a magnetic stirring bar and a nitrogen inlet tube. Added to bottom flask. Wash the sodium hydride with hexane (3x) and The xane was removed with a pipette after each wash. A blind is placed on this washed sodium hydride. Add N,N-dimethylformamide (20.0 ml) of water and place the resulting suspension on ice. Cooled in a water bath. To this cooled reaction mixture was added 3,4-dihydro-1(2H) - Isoquinolinone (1.85g, 12, 61110+, 1.0eq) in anhydrous N , N-dimethylformamide (20.0 m/) solution was added dropwise. cooled anti The reaction mixture was stirred for 15 minutes and allowed to warm to room temperature. After 5 minutes, the reaction mixture was cooled in an ice water bath. , 1-promo-4-chlorobutane (1,59ml112.37g, 13.8! 1101.1.1 eq) was added dropwise. Warm the reaction mixture to room temperature and stir for 0.5 h. Stirred.

過剰の水素化ナトリウムを蒸留水（１０＋ｎｔ）で分解（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）Ｌ、溶媒を真空下に除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、濾過し、濃縮して５．１６ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を、３：２ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｎａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．９０ｇ　（６３％）の２−（４− クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノンを無色のオイルとして得た。Excess sodium hydride was quenched with distilled water (10+nt). , the solvent was removed under vacuum and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. M for organic layer g　S　Oa, filtered and concentrated to obtain 5.16 g of orange oil. Ta. The crude product was flashed using 3:2 hexane/ethyl acetate as eluent ( 2-(4- (chlorobutyl)-3,4-dihydro-1(2H)-isoquinolinone as a colorless oil. obtained as a le.

（ｄ）Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン塩酸塩の製造２−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１，９０ｇ、７．９９則ｏｆ）、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアシル（２，１０ｇ、９．５９朋ｏ１．１．　２ｅｑ）　、）リエチルアミン（１，５６ｍ１！、１．　１３　ｇ、１１．　２ｍｏＬ　１．　４ｅｑ）及びアセトニトリル（２５，０ｍ□　を、磁気撹拌棒、凝縮器及び窒素導入管を備えた１００−の丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素工において還流温度で３０時間加熱した。反応か完結していないことがＴＬＣで示されたので、更に３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（０，３５０ｇ、１　、　６０ｗｏＬ　０．　２ｅｑ）及びトリエチルアミン（０，６７０ｒｄ、、０．４８６ｇ、４．　８１＋ｍｏｌ、　０．　６ｅｑ）を加え、反応混合物を更に２４４時間還流温で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを補助に用いて分液ロートに移した。有機層を飽和炭酸カリウムで洗浄した。この有機層をＭｇ５Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、５．２ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで正壊死し、２．２６ｇのオレンジ色のオイルを得た。この遊離の塩基を酢酸エチルに取り、ＨＣＩ　（５゜３７　＋＋＋／のｌＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。得られた塩をエタノールから再結晶し、２．０ｇ　（５５％）の淡橙色の固体を得た。(d) N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pi) perazinyl)butyl)-3,4-dihydro-1(2H)-isoquinolinone hydrochloride Preparation of 2-(4-chlorobutyl)-3,4-dihydro-1(2H)-isoquinoli Non (1,90g, 7.99 of rules), 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzene Nzuisothiacyl (2.10g, 9.59 o1.1.2eq),) Riech Ruamine (1,56m1!, 1.13g, 11.2moL 1.4eq ) and acetonitrile (25.0 m□) using a magnetic stirring bar, condenser and nitrogen inlet pipe. was added to a 100-mm round bottom flask. The reaction mixture was brought to reflux temperature under a nitrogen atmosphere. It was heated for 30 hours at ℃. TLC showed that the reaction was not complete, so further steps were taken. 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (0,350 g, 1, 60woL 0. 2eq) and triethylamine (0,670rd, , 0.486g, 4. 81+mol, 0. 6 eq) and the reaction mixture The mixture was further heated at reflux temperature for 244 hours. Cool the solution to room temperature and supplement with ethyl acetate. The mixture was then transferred to a separatory funnel. The organic layer was washed with saturated potassium carbonate. This existence The organic layer was dried over Mg5O4, filtered and concentrated to give 5.2 g of an orange oil. Obtained. This crude product was extracted using ethyl acetate 10.1% triethylamine as the eluent. However, flash chromatography showed positive necrosis, and 2.26 g of I got a microwave colored oil. This free base was taken up in ethyl acetate and added with HCI (5° 37 +++/IN ether solution, 1.0 eq) was added. Eta the obtained salt Recrystallization from alcohol gave 2.0 g (55%) of a pale orange solid.

Ｉｌｐ：　２２９−２３１　’Ｃ。Ilp: 229-231'C.

’ｌ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ藝）：　δ　１．６６　（ｍ、２）、１．７８　（町　２）、３．００　（ｔ、２．　Ｊ＝　６．６）、　３．２７　（ｍ、　４）、　３．５２　（ｎｉ、　８）、　４．０７（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．０）、　７゜３１　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．３７　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．５．７．４）、　７．４８　（ｄｔ、　２゜Ｊ　＝　１．２．７．５）、　７．６０　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　ｏ、ｓ、　７．５）、　７．８８　（ｄａ、　１．　Ｊ＝　１．１．　７．５）、８．１２　（ｔ、２．　Ｊ　＝　７．９）、１０．６８　（ｂｒ　ｓ、１）。’l (NMR (DMSO・DM): δ 1.66 (m, 2), 1.78 ( Town 2), 3.00 (t, 2. J = 6.6), 3.27 (m, 4) , 3.52 (ni, 8), 4.07 (br d, 2. J = 13 ．． 0), 7゜31 (d, 1. J = 8.0), 7.37 (dd, 1. J = 1.5.7.4), 7.48 (dt, 2°J = 1. 2.7.5), 7.60 (dt, 1. J = o, s, 7.5), 7.88 (da, 1. J = 1.1. 7.5), 8.12 (t, 2. J = 7.9), 10.68 (br s, 1).

１３ＣＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ・ｄａ）　二　δ　２０．４６．　２４．３７．　２７．３６．　４５．３６．　４５．６９．　４６．３１゜５０．４４．５５．２２．１２１．１４．１２３．９５．１２４．５６．１２６．６０．１２６．９１．１２７．１７゜１２７．２６．１２８．０６．１２９．１５．１３１．４５．１３８．６０．１５２．０５．１６２．１７．１６３．１７゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪａＯ５，ＨＣｌ：　ｃ、６３．０７；　Ｈ，６，４０；　Ｎ、１２．２６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，０４；　Ｈ，６，４３；　Ｎ、１２．２３゜この化合物をＪ、　Ｔ、　Ｇｕｐｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９８７．４３．１７４３）に開示された方法に従って製造した。アントラニル酸（アルドリッチケミカルカンパニー）（６，ｏｇ、４３．８ｗｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（アルドリッチケミカルカンパニー）（１５，５ｍ／、１３゜９　ｇ、１１６．　８ｍｏｌ、２．６７ｅｑ）で処理し、６．２ｇ（６９％）のメチル　２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル＝Ｎ°−ホルムアミジニル）ベンゾエートを紫色の液体として得た。13CNIJR (DMSO・da) 2 δ 20.46. 24.37. 2 7.36. 45.36. 45.69. 46.31゜50.44.55.2 2.121.14.123.95.124.56.126.60.126.91 ．． 127.17°127.26.128.06.129.15.131.45. 138.60.152.05.162.17.163.17゜Anal, Ca1 cd for CJJaO5, HCl: c, 63.07; H, 6, 40; N, 12.26. Found: C, 63, 04; H, 6, 43; N, 1 2.23゜This compound was described by J, T., Gupton et al. (Tetra Manufactured according to the method disclosed in hedron 1987.43.1743) . Anthranilic acid (Aldrich Chemical Company) (6, og, 43.8w ol) to N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (Aldrich Chem. Cal Company) (15.5m/, 13゜9　g, 116.8mol, 2.6 7eq) and 6.2g (69%) of methyl 2-(N,N-dimethyl= N°-formamidinyl)benzoate was obtained as a purple liquid.

（ｂ）３−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）ブチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩の製造３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（０，９６０ｇ、３．３１ｍｏ１．１．１ｅｑ）（例１３　（ｂ））　、ｐ−１ルエンスルホン酸（０，１ｇ）、無水１．４−ジオキサン（４５ｍ／）及びメチル　２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミンニル）ベンゾエート　（０，６２１ｇ１３．　Ｏ１ｎｕｉｏｌ、１．０ｅｑ）を、磁気撹拌棒、凝縮器、及び窒素導入管を備えた２５０ｍ４！の丸底フラスコに加えた。この反応混合物を１時間還流温度で加熱し、室温に冷却し、濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。(b) 3-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-pipe Production of Radinyl)butyl)-4(3H)-quinazolinone hydrochloride 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-benziiso Thiazole (0,960g, 3.31mol1.1.1eq) (Example 13 (b)) , p-1 luenesulfonic acid (0.1g), anhydrous 1,4-dioxane (45m/ ) and methyl 2-(N,N-dimethyl-N'-formaminenyl)benzoe (0,621g13.O1niol, 1.0eq) was mixed with a magnetic stirring bar, 250m4 with condenser and nitrogen inlet pipe! into a round bottom flask. This anti The reaction mixture was heated at reflux for 1 hour, cooled to room temperature and concentrated to give an orange-orange solution. I got it.

このオイルを酢酸エチルとジクロロメタンの溶液に溶解し、有機層を飽和炭酸カリウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．４１ｇの褐色の固体を得た。この粗生成物を２４：１ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用い、フラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．０２グラムの白色固体を得た。この遊離のアミンの酢酸エチル溶液にＨＣＩ　（２，４３ｍｅのＩＮエーテル溶、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、ｏ、８１ｏｇ　（５９％）の３−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −ピペラジニル）ブチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩を白色固体として得た。Dissolve this oil in a solution of ethyl acetate and dichloromethane and remove the organic layer with saturated carbonate. Washed with lium. The organic layer was dried with MgSO4, filtered, and concentrated to 1.41 g of a brown solid was obtained. This crude product was diluted with 24:1 dichloromethane/methanol. Used as an eluent and purified by flash (f1ash) chromatography, Obtained 1.02 grams of white solid. Add HCl to a solution of this free amine in ethyl acetate. (2,43me IN ether solution, 1.0eq) was added. Recrystallize the hydrochloride from ethanol/water, o, 81 og (59%) of 3-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -piperazinyl)butyl)-4(3H)-quinazolinone hydrochloride as a white solid Obtained.

ｎｐ　：　２３８・２４０℃　（ｄｅｃ）。np: 238/240°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．８０（ｂｒ　ｓ、　４）、　３．２８　（ｎ＋、　４）、　３．４７　（ｂｒ　ｔ。'HNMR (DMSO-da): δ 1.80 (brs, 4), 3. 28 (n+, 4), 3.47 (br t.

２、　Ｊ　＝　１２．６）、　３．５８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．０）、　４．０５　（ｂｒ　ｓ、　３）、　４．０８　（ｎ、　Ｉ）、　７．４７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．６．９．８．１）、　７．５８如、２．■＝　８．４）、　８．１２　（ｔ、　３．　Ｊ　＝　８．０）、　８．１８　（ｄｄｄ、　３．　Ｊ　＝　Ｏ１６，１，６，８゜ｏ）、　８．４６　（ｓ、　１）、　１０．８６　（ｂｒ　ｓ、　１）。2. J = 12.6), 3.58 (br d, 2. J = 12. 0), 4.05 (br s, 3), 4.08 (n, I), 7.4 7 (ddd, 1. J = 1.1.6.9.8.1), 7.58, 2 ．． ■ = 8.4), 8.12 (t, 3.J = 8.0), 8.18 (ddd, 3. J = O16, 1, 6, 8° o), 8.46 (s, 1), 10.86 (brs, 1).

”’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ　２０．２４．２５．７８．４５．２５．４６．３１．５０．４２．５４．８９゜１２１．１２．１２１．４８．１２３．９４．１２４．５６．１２５．９７．１２６．９０．１２６．９７．１２７．１１゜１２８．０６．１３４．２２．１４７．８７．１４７．９６．１５２．０５．１６０．１７．１６２．１６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｏ１１ｚｓＮｓＯ５，ＨＣｌ：　Ｃ，６０，５８；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、　１５．３６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，６８；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、１５．４１゜例３６イサチオン酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，８９４ｇ、５　、　４８　ｍｏｌ）　、エタノール（１５，Ｏｍｊ）及び３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）＝１．２−ベンズイソチアゾール（１，５９ｇ、５．４８ｍ１Ｉｏｆ、１．０ｅｑ）（例１３（ｂ））を、磁気撹拌棒及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を２２時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、２．３５グラムの茶色のオイルを得た。この粗生成物を１９：１ジクロロメタン／メタノールでフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．２８ｇのオレンジ色のオイルを得た。このオイルは、放置すると薄い黄色の固体になった。この遊離塩基の酢酸エチルとエタノール溶液にＨＣＩ　（０，３５ｍ１．のｌＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩を９５％エタノールから再結晶し、０．２３０ｇ　（６０％）の３ −（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩を白色の固体として得た。”’CNMR (DMSO-da): δ 20.24.25.78.45.25 ．． 46.31.50.42.54.89゜121.12.121.48.123 ．． 94.124.56.125.97.126.90.126.97.127. 11゜128.06.134.22.147.87.147.96.152.0 5.160.17.162.16゜Anal, Ca1cd for Co11 zsNsO5, HCl: C, 60,58; H, 5,75; N, 15.3 6° Found: C, 60, 68; H, 5, 75; N, 15.41° Example 3 6 Isathionic anhydride (Aldrich Chemical Company) (0,894g, 5 , 48 mol), ethanol (15, Omj) and 3-(4-(4-a) minobutyl)-1-piperazinyl) = 1,2-benzisothiazole (1,59 g, 5.48 ml Iof, 1.0 eq) (Example 13(b)) was mixed with a magnetic stirring bar and nitrogen Added to a round bottom flask equipped with an elementary inlet tube. The reaction mixture was stirred for 22 hours at room temperature. . The solvent was removed under reduced pressure to yield 2.35 grams of brown oil. This crude product Flash chromatographed with 19:1 dichloromethane/methanol. Graphical purification yielded 1.28 g of an orange oil. This oil is When left to stand, it turned into a pale yellow solid. Dissolution of this free base in ethyl acetate and ethanol HCI (0.35 ml of IN ether solution, 1.0 eq) was added to the solution. profit The resulting hydrochloride was recrystallized from 95% ethanol, and 0.230 g (60%) of 3 -(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazine (l)butyl)benzamide hydrochloride was obtained as a white solid.

ｍｐ＋　２２７−２２８℃。mp+ 227-228℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ　１．５８　（ｍ、　２）、　１．７９　（ｍ、　２）、　３．２７　（ｍ、　６）、　３゜４７　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　＝　１２．８）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．４）、　４．０９　（ｂｒｄ、２．　Ｊ　−１３，２）、６．４１　（ｂｒ　ｓ、２）、６．５１　（ｄｄｄ、Ｊ　＝　１．１．　７．０．　８゜１）、６．６９　（ｄｄ、　ｌ、　Ｊ　＝　１．１．　８．２）、　７．１３　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．５．　７．０゜８．４）、７．４８　６ｍ、２）、７．６０　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．１．　７．０．　８．０）、８．１３　（ｔ。'HNMR (DMSO-d,): δ 1.58 (m, 2), 1.79 (m, 2), 3.27 (m, 6), 3゜47 (br t, 2. J = 12.8), 3.59 (br d, 2. J = 12.4), 4.09 (brd, 2.J-13,2), 6.41 (brs, 2) , 6.51 (ddd, J = 1.1. 7.0. 8゜1), 6.69 ( dd, l, J = 1.1. 8.2), 7.13 (ddd, 1. J = 1.5. 7.0゜8.4), 7.48 6m, 2), 7.60 (d dd, 1. J = 1.1. 7.0. 8.0), 8.13 (t.

２、Ｊ　＝　８．４）、８．２９　（ｔ、１．　Ｊ　＝　５．５）、１０．６８　（ｂｒ　ｓ、１）。2. J = 8.4), 8.29 (t, 1. J = 5.5), 10.68 (br　s, 1).

１℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０．６４．　２６．２８．　３７．９８．　４６．３５．　５０．４２．　５５．１４゜１１４．４９．　１１４．７５．　１１６．２６．　１２１．１４．　１２３．９５．　１２４．５７．　１２６．１０．　１２６．９１゜１２８．０１．　１２８．０７．　１３１．５１．　１４９，４７．　１５２．０６．　＋６２．１６．　１６８．８５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪｓＯ３，ＨＣｌ：　Ｃ，５９，２５；　Ｈ，６，３３；　Ｎ、　１５．７０゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，１８；　Ｈ，６，３５；　Ｎ、１５．６８゜３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，２゜３ −　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（０，９６０ｇ、２　、　３４　ａｕｍｏｌ）　（例３６（ａ））、蒸留水（１１゜０ｍｇ）及び濃ＨＣＩ　（１，０６ｍ７りを、磁気撹拌棒、窒素導入管及び添加用漏斗を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を氷水浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（０，１８６ｇ２゜７　Ｏｎｃｏｌ、１．１５ｅｑ）のじょうりゅうすい（２，５８ｍ１）溶液を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し１．２ｍｇの１ＯＮ水酸化ナトリウムで処理した。１時間後、酢酸を加えることによってｐＨを６〜７に調節し、引き続きＩＯＮ水酸化ナトリウムでｐＨを１０に調節した。有機物を酢酸エチルで抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、尿祝して０．９００ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を、２：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．６３０ｇの白色の固体を得た。1℃ NMR (DMSO-dJ: δ 20.64. 26.28. 37.9 8. 46.35. 50.42.　55.14゜114.49. 114.7 5. 116.26. 121.14. 123.95. 124.57. 1 26.10.　126.91゜128.01. 128.07.　131.51 ．． 149,47.　152.06. +62.16.　168.85゜Ana l, Ca1cd for CJJsO3, HCl: C, 59, 25; H, 6, 33; N, 15.70° Found: C, 59, 18; H, 6, 3 5; N, 15.68゜3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-1,2゜3 -(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)benzamide (0,960g, 2, 34 aumol) ( Example 36(a)), distilled water (11°0 mg) and concentrated HCI (1.06 m7), Added to a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar, nitrogen inlet tube and addition funnel. reaction mixture The mixture was cooled in an ice-water bath and added with sodium nitrite (0,186 g 2°7 Oncol, A solution of 1.15 eq) of porridge (2.58 ml) was added dropwise. reaction mixture The mixture was stirred for 2 hours and treated with 1.2 mg of 1ON sodium hydroxide. 1 hour later Adjust the pH to 6-7 by adding acetic acid, followed by ION sodium hydroxide. The pH was adjusted to 10 with diluted water. Extract the organic matter with ethyl acetate, MgSO4 0.900 g of orange oil was obtained after drying, filtering, and condensation. This coarse The product was flashed using 2:1 ethyl acetate/hexane as eluent. ) Purification by chromatography gave 0.630 g of a white solid.

この遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、この溶液にＨＣＩ　（１゜５　ｒｎｅのエーテル溶液１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．４９０ｇ　（４６％）の３−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール− ３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩を白色の固体として得た。Dissolve the free base in ethyl acetate and add HCI (1°5 rne of ethyl acetate) to this solution. 1.0 eq of ether solution) was added. The hydrochloride salt was recrystallized from ethanol/water to a concentration of 0. 490 g (46%) of 3-(4-(4-(1,2-benzisothiazole- 3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-1,2,3-benzotriazine-4 (3H)-one hydrochloride was obtained as a white solid.

Ｉｌｐ：２４２−２４３．５℃。Ilp: 242-243.5°C.

’ＨＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）：　δ　１．８９　（ｍ、　４）、　３．２４　（ｍ、　４）、　３．４３　（ｂｒ　ｔ、　２゜Ｊ　＝　１１．９）、　３．５９　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　＝　１１．１）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝１１．４）。'HNIJR (DMSO-de): δ 1.89 (m, 4), 3.24 (m, 4), 3.43 (br t, 2°J = 11.9), 3. 59 (br t, 2. J = 11.1), 4.07 (br d, 2. J = 11.4).

４．４６　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．５）、　７．４７　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．６０　（ｔｍ、　１゜Ｊ　＝　７．５）、　７．９６　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．３．７．２．７．９）、　８．１２　（１１，３）、　８．２４　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．７．８．１）、　８．２９　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．５．１．４．７．９）。4.46 (t, 2. J = 6.5), 7.47 (tm, 1. J = 7.5), 7.60 (tm, 1°J = 7.5), 7.96 (ddd, 1. J = 1.3.7.2.7.9), 8.12 (11, 3), 8.24 (dd, 1. J = 0.7.8.1), 8.29 (ddd, 1. J = 0.5.1.4.7.9).

１０．５　（ｂｒ　ｓ、　１）。10.5 (brs, 1).

Ｉ３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ墨）：　δ　２０．３６．２５．５２．４６．３３．４８．５０．５０．４９．５５．０２゜１１９．２４．１２１．１５．１２３．９６．１２４．５４．１２４．５７．１２６．９１．１２７．９４．　１２８．０８゜１３２．８９．１３５．３５．１４３．６６、１５２．０６．１５４．７８．１６２．１６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ，ＨＪｓＯ３，ＨＣｌ　ｃ、　５７．８２；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、　１８．３９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，９２；　Ｈ，５，５３；　Ｎ、　１８．４５゜（ａ）　Ｎ　−（４− （４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル２．６−シメトキノペンズアミド塩酸塩の製造無水トルエン（１００，０ｍｇ）及び３−クロロ−５−エチル−２，６−ジメトキシ安息香酸（４，３２ｇ、０．０１７６ｎｏｌ）　（２，４−ジメチルアセトフェノン（アルドリッチケミカルカンパニー）から、ｄｅ　Ｐａｕｌｉｓ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｏ＋、　１９８５、２８．　（９）、　１２６３・１２６９；　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｎ＋、　１９８６．２９（１）、　６１−６９の方法で３段階で得られる。）を、オーブンで乾燥した３　００　ｍｅの丸底フラスコに加えた。この溶液を窒素雰囲気下に置き、塩化チオニル（４，１３ｍｅ、０．０４７６ｎｏｌ、２．７ｅｑ）を加えた。この淡黄色の溶液を７５℃に加熱し、無水ジメチルホルムアミド（０，２５ｍ＋りを加えた。反応混合物を６５〜７５℃で１．２５時間加熱し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られたオレンジ色の残渣を無水クロロホルム（５０ｍ＋りに取り、窒素下に遣いた。３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（例１３　（ｂ））（５，６３ｇ、０．０１９４ａ＋ｏｌ、１．１ｃｑ）のクロロホルム（２０，０ｍｌり溶液、次いでトリエチルアミン（２，９４ｍ１１０．０２１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）をこの粗製の酸塩化物に加えた。得られた透明なオレンジ色の混合物を室温で０．７５時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粘稠なオイルをジクロロメタンに取り、飽和に、ＣＯ，で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１０．０３ｇの粘稠なオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を酢酸エチルを溶出液として、次いで酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用いてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し４．７８ｇの遊離の塩基を薄い黄色のオイルとして得た。この遊離の塩基をエタノールに溶解し、ＨＣＩ　（９，２４ｍＺのＩＮエーテル溶液）を加えた。この溶液を加熱し、熱いまま濾過した。I3CNMR (DMSO-d black): δ 20.36.25.52.46.33 ．． 48.50.50.49.55.02゜119.24.121.15.123 ．． 96.124.54.124.57.126.91.127.94. 128 ．． 08°132.89.135.35.143.66, 152.06.154. 78.162.16゜Anal, Ca1cd for C, HJsO3, HC l c, 57.82; H, 5, 51; N, 18.39° Found: C, 57,92; H, 5,53; N, 18.45° (a) N - (4- (4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butylene Production of 2,6-cymethoquinopenzamide hydrochloride Anhydrous toluene (100,0 mg) and 3-chloro-5-ethyl-2,6-dimeth Xybenzoic acid (4,32g, 0.0176nol) (2,4-dimethylacetate) From Fenone (Aldrich Chemical Company), de Paulis et. al, J, Med, Cheo+, 1985, 28. (9), 1263 ・1269; J, Med, Chen+, 1986.29(1), 61-6 It can be obtained in 3 steps using method 9. ), oven-dried 300me round bottom added to the flask. This solution was placed under a nitrogen atmosphere and thionyl chloride (4,13m e, 0.0476nol, 2.7eq) was added. This pale yellow solution was heated to 75°C. Heat and add anhydrous dimethylformamide (0.25ml). Heated at 5-75°C for 1.25 hours and removed the solvent on a rotary evaporator. . The resulting orange residue was taken up in anhydrous chloroform (50ml) and placed under nitrogen. I sent it. 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-be Zisothiazole (Example 13 (b)) (5.63g, 0.0194a+ol, 1.1 cq) of chloroform (20.0 ml solution, then triethylamine ( 2.94ml110.021mol, 1.2eq) was added to this crude acid chloride. . The resulting clear orange mixture was stirred at room temperature for 0.75 hours. Loosen the solvent. -Remove with tally evaporator, take viscous oil in dichloromethane and saturate. Then, it was washed with CO. Dry the organic layer with MgSO4, filter, and concentrate 10. 0.3 g of viscous orange oil was obtained. Elute this crude product with ethyl acetate and then filtered using ethyl acetate 10.1% triethylamine as eluent. Purification by flash chromatography yielded 4.78 g of free base. Obtained as a pale yellow oil. Dissolve this free base in ethanol and add HCI (9.24 mZ IN ether solution) was added. Heat this solution and filter it while hot. passed.

エーテルをこのエタノール性溶液に加え、混合物を冷却した。Ether was added to the ethanolic solution and the mixture was cooled.

冷却によって形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥して、２．９６ｇ　（３０％）の表題化合物を淡褐色の粉末として得た。Filter the solid formed upon cooling, wash with ether and dry in a vacuum oven. 2.96 g (30%) of the title compound was obtained as a light brown powder.

！ＩＩ）　：　１９８．５−２００℃。! II): 198.5-200°C.

’ＨｔＪ）ＪＲ（ＤＭＳＯ・ｄｅ）：　δ　１．１６　（６，３，Ｊ　＝　７．５）、　１．６０　（ｎ、　２）、　１．８３（ｂｒ　ｓ、　２）、　２．５８　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　７．５）、　３．２０−３．６３　（ｍ、　１０）、　３．７４　（ｓ。'HtJ) JR (DMSO・de): δ 1.16 (6, 3, J = 7. 5), 1.60 (n, 2), 1.83 (br s, 2), 2.58 (q, 2. J = 7.5), 3.20-3.63 (m, 10), 3.74 (s.

３）、　３．７８　（ｓ、　３）、　４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．１）、　７．３８　（ｓ、　１）、　７．４９（ｔ、　１．　Ｊ　−７，５）、　７．６２　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８．１４　（Ｌ、　２．　Ｊ　＝　７．０）。3), 3.78 (s, 3), 4.10 (br d, 2. J = 12.1), 7.38 (s, 1), 7.49 (t, 1. J -7, 5), 7.62 (t, 1. J = 7.5), 8.14 (L, 2 ．． J = 7.0).

８．５０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．３）、　１０．６６　（ｂｒ　８．１）。8.50 (t, 1. J = 5.3), 10.66 (br 8.1) .

１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄｅ）：　δ　１４．７６、２０．７３．２１．８０．２６．４６．４６．５７．５０．６７゜５５．３９．６１．８９．６２．２７．１２１．４９．１２１．７６、１２４．３０．１２４．９５．１２７．２８．１２８．４５．１２９．１６．１３０．１７．１３４．６４．１５０．８８．１５２．４８．１５３．９６．１６２．５６．１６４、２６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｍＨＪ＋０３ＳＣ１，ＨＣＩ：　Ｃ，５６，４１；　Ｈ，６，１９；　Ｎ、　１０．１２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，３１；　Ｈ，６，１８；　Ｎ、　１０．０８゜例３９出発物質：３−インダゾールン（アルドリッチケミカルカンパニー）、クロロ蟻酸エチル（アルドリッチケミカルカンパニー）。13CNMR (DMSO・de): δ 14.76, 20.73.21.80 ．． 26.46.46.57.50.67゜55.39.61.89.62.27 ．． 121.49.121.76, 124.30.124.95.127.28. 128.45.129.16.130.17.134.64.150.88.1 52.48.153.96.162.56.164, 26° Anal, Ca1cd for CmHJ+03SC1, HCI: C, 56 , 41; H, 6, 19; N, 10.12° Found: C, 56, 31 ; H, 6, 18; N, 10.08° Example 39 Starting materials: 3-Indazolene (Aldrich Chemical Company), Chloroan Ethyl acid (Aldrich Chemical Company).

この化合物を、Ｓ、　Ｄ、　Ｗｙｒｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９ｇ４゜２７、７６９）に開示された方法に従って製造した。This compound was described by S, D, Wyrick et al, (J, Med, C Hem, 19g4°27, 769).

ｕｐ：　１．９３−１９５℃。up: 1.93-195°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．３７　（ｔ、　３．　Ｊ　＝　７．１）、　４．４１．　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　７゜１、）、　７．３４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．８．７．１．８．０）、　７．６１　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２゜７．２．８．４）、　７．７５　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　７．８．１．０）、　８．０４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．４）。'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.37 (t, 3. J = 7. 1), 4.41. (q, 2. J = 7゜1,), 7.34 (dd d, 1. J = 0.8.7.1.8.0), 7.61 (ddd, 1 ．． J = 1.2゜7.2.8.4), 7.75 (dt, 1. J = 7.8.1.0), 8.04 (d, 1.J = 8.4).

１２．１３　（ｂｒ　ｓ、　１）。12.13 (brs, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　δ　１４．１４．６２．８４．１１４．０９．１１７．１６．１２０．４３．１２３゜３６、１３０．００．１４０．２８．１５０．０４．１５８．５０゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｒｏＨｒｏＮ＆：　Ｃ，５８，２５；　Ｈ，４，８９；　Ｎ、　１３．５９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，３０；　Ｈ，４，９３；　Ｎ、　１３．６１゜（ｂ）エチル　２− （４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−インダゾール− １−カルボキシレート及びエチル　２−（４−ブロモブチル）−２゜８０％才イル分散物としての水素化ナトリウム（１，５１ｇ、５０．３ｍｎ＋ｏｌ、１．２ｅｑ）を磁気撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入管を備えた炎で乾燥した２５０ｄ三ロフラスコに加えた。この水素化ナトリウムをヘキサン（３×）で洗浄した。'CNMR (DMSO-dg): δ 14.14.62.84.114.09 ．． 117.16.120.43.123°36, 130.00.140.28. 150.04.158.50゜Anal, Ca1cd for CroHro N &: C, 58, 25; H, 4, 89; N, 13.59° Found: C, 58,30; H, 4,93; N, 13.61° (b) Ethyl 2- (4-chlorobutyl)-2,3-dihydro-3-oxo-IH-indazole- 1-carboxylate and ethyl 2-(4-bromobutyl)-2゜80% Sodium hydride (1.51 g, 50.3 mn+ol, 1.2 eq) was flame dried with a magnetic stirring bar, reflux condenser and nitrogen inlet tube. Added to a three-loaf flask. The sodium hydride was washed with hexane (3x).

この洗浄された水素化ナトリウムへ無水のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０，０ｍ／）を加え、得られた灰色の懸濁液を氷水浴で冷却した。エチル　２，３ −ジヒドロ−３＝オキソ−ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレート（８゜６５　ｇ、　４１．　９ｍｏｌを、この冷却された反応溶液にスパチュラでゆっくり加えた。冷却された反応混合物に１−ブロモ−４−クロロブタン（アルドリッチケミカルカンパニー）（５，３１ｍ１１７．　１９　ｇ、４６．　１ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物をゆっくり６５℃まで温め、６５℃で一夜撹拌した。この反応混合物を冷却し、過剰の水素化ナトリウムを蒸留水（２ｍｌ）で分解した。はとんどの溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルと蒸留水の間に分配した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１２．２ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物の’ＨＮＭＲは、Ｎ−アルキル化及びＯ−アルキル化生成物が形成されたことを示した。更にこれらのアルキル化生成物は、これらの対応する塩化物と臭化物の混合物として得られた。この粗製のオイルを、３：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．ＯＯｇのエチル　２−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレート及びエチル　２−（４−ブロモブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ− ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレートを、６０：４０の塩化物及び臭化物の混合物として得た。この塩化物／臭化物の比は、それぞれ３．３９及び３．５２ｐｐｍのこれらの対応するメチレンのトリブレットの積分で決定された。この生成物を、更に各々のハロゲン化物の単離をすることなく使用した。To this washed sodium hydride was added anhydrous N,N-dimethylformamide (50% ,0 m/) was added and the resulting gray suspension was cooled in an ice-water bath. Ethyl 2,3 -dihydro-3=oxo-IH-indazole-1-carboxylate (8°6 5 g, 41. Slowly add 9 mol to this cooled reaction solution with a spatula. added. 1-Bromo-4-chlorobutane (Aldrich) was added to the cooled reaction mixture. Chi Chemical Company) (5.31m117.19g, 46.1mol, 1.1 eq) was added. The reaction mixture was slowly warmed to 65°C and stirred at 65°C overnight. Stirred. Cool the reaction mixture and remove excess sodium hydride with distilled water (2 ml). It was disassembled. Remove most of the solvent under vacuum and distribute the residue between ethyl acetate and distilled water. distributed to. The organic layer was dried over MgS O4, filtered, and concentrated to 12.2 g. An orange oil was obtained. 'HNMR of this crude product shows that N-alkylation and and O-alkylated products were formed. Furthermore, these alkylation reactions The products were obtained as a mixture of their corresponding chlorides and bromides. This crude The oil was flushed using 3:1 hexane/ethyl acetate as eluent. h) chromatographic purification; 2. OOg of ethyl 2-(4-chlorobuty) )-2,3-dihydro-3-oxo-IH-indazole-1-carboxylene and ethyl 2-(4-bromobutyl)-2,3-dihydro-3-oxo- IH-indazole-1-carboxylate in 60:40 chloride and bromide It was obtained as a mixture of. The chloride/bromide ratios are 3.39 and 3.5, respectively. 2 ppm of these corresponding methylene triplet integrals were determined. this The products were used without further isolation of the respective halides.

（ｃ）エチル　２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）−２３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩の製造エチル　２−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレート及びエチル　２−（４−ブロモブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレートの６０：４０混合物（３，１３ｇ、　９．　６８ｍｍｏｌ）　、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（３，８４ｇ、１７　、　５　ｍｌ１ａｌ、１．　８ｅｑ）　、）リエチルアミン（２゜４４ｍｅ、１．７７ｇ、１７　、５　ｎｕｍｏｌ、１．８ｅｑ）及びアセトニトリル（３０，０ｍ１りを、磁気撹拌棒、凝縮器、窒素導入管を備えた５　０　＋ｎ／！の丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素下で一夜還流温度で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸カリウムの間に分配した。有機層をＭｇ５ｏ、で乾燥し、濾過し、濃縮して７．１８ｇの油性の褐色固体を得た。この粗生成物を２：１酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．９７ｇの遊離の塩基を黄色のオイルとして得た。この遊離の塩基の酢酸エチル溶液にＨＣＩ（５，２ｍ／、ＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩をエタノールから再結晶し、０．５２ｇ　（８％）のエチル　２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール −３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ− ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩をベージュ色の固体として得た。(c) Ethyl 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl)butyl)-23-dihydro-3-oxo-IH-indazo Production of ru-1-carboxylate hydrochloride Ethyl 2-(4-chlorobutyl)-2,3-dihydro-3-oxo-IH-y ndazole-1-carboxylate and ethyl 2-(4-bromobutyl)-2 , 6 of 3-dihydro-3-oxo-IH-indazole-1-carboxylate 0:40 mixture (3.13g, 9.68mmol), 3-(1-piperazi Nyl)-1,2-benzisothiazole (3,84 g, 17, 5 ml1a l, 1. 8eq),) ethylamine (2゜44me, 1.77g, 17 , 5 numol, 1.8 eq) and acetonitrile (30.0 ml) in a magnetic 50+n/! equipped with stirring bar, condenser, and nitrogen inlet tube! added to the round bottom flask of . The reaction mixture was heated at reflux under nitrogen overnight. Cool the reaction mixture to room temperature, Partitioned between ethyl acetate and saturated potassium carbonate. The organic layer was dried with Mg5o, Filter and concentrate to give 7.18 g of an oily brown solid. Add this crude product to 2:1 vinegar. Flash ) was purified by chromatography to give 2.97 g of free base as a yellow oil. Obtained. A solution of this free base in ethyl acetate was added with HCl (5.2 m/, IN ether solution). liquid, 1.0 eq) was added. The obtained hydrochloride was recrystallized from ethanol and 0.5 2 g (8%) of ethyl 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazole) -3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-2,3-dihydro-3-oxo- IH-indazole-1-carboxylate hydrochloride was obtained as a beige solid. Ta.

ｍｐ：　１８９−１９０℃。mp: 189-190°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．４１　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．１）、　１．６６　（ｂｒ　ｓ、　３）、　３゜２３　（ｎ、６）、３．４２　（ｂｒ　ｔ、２．　Ｊ　＝　１２．１）、３．５３　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１２゜０）、　４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．２）、　４．１５　（ｍ、　２）、　４．４４　（Ｑ、　２．　Ｊ　＝７．１）、　７．４６　（！ｌ、　２）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．９．７．１．８．０）、　７．７８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．３．７．２．８．５）、　７．８４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．８．１．３．７．７）。'HNMR (DMSO-da): δ 1.41 (t, 2. J = 7 ．． 1), 1.66 (brs, 3), 3゜23 (n, 6), 3.42 (br t, 2. J = 12.1), 3.53 (br d, 2. J = 12゜0), 4.05 (br d, 2.J = 13.2), 4 ．． 15 (m, 2), 4.44 (Q, 2. J = 7.1), 7.4 6 (!l, 2), 7.60 (ddd, 1. J = 0.9.7.1 ．． 8.0), 7.78 (ddd, 1.J = 1.3.7.2.8.5 ), 7.84 (ddd, 1. J = 0.8.1.3.7.7).

７．９４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．４）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．９）、　１０．５３　（ｂｒ　ｓ、　１）。7.94 (d, 1. J = 8.4), 8.12 (t, 2. J = 6.9), 10.53 (brs, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　δ１４．０５．２０．３６．２４．５１．４５．７８．４６．２７．５０．４１゜５４．９０．６４．１０．１１５．３９．１１７．８６．１２１．１４．１２３．３７．１２３．９５．１２４．５７．１２４．９０．１２６．９１．１２８．０７．１３３．８８．１４２．６８．１５０．６３．１５２．０５．１６２．１５゜１６３．７５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚｓＨＪｓ（ｈｓ、Ｈｃｌ：　Ｃ，５８，１９；　Ｈ，５，８６，Ｎ、　１３．５７゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，０６；　Ｈ，５，８９；　Ｎ、　１３．５１゜例４０（ａ）　２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−１二り乞り二辷シをぢひ住ヨ佳ｉ７！エニ１２二ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン塩酸塩水和エチル　２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキシーＩＨ−インダゾールー１−カルボキシレート（１，８８ｇ、３．９２鵬０１）（例３９（ｃ））及び水酸化カリウム（２３，７ｍ／の０．６７Ｍエタノール溶液）を磁気撹拌棒、窒素導入管及び凝縮器を備えた３００−の丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素下で２時間還流した。'CNMR (DMSO-dg): δ14.05.20.36.24.51.4 5.78.46.27.50.41゜54.90.64.10.115.39. 117.86.121.14.123.37.123.95.124.57.1 24.90.126.91.128.07.133.88.142.68.15 0.63.152.05.162.15°163.75° Anal, Ca1cd for CzsHJs (hs, Hcl: C,58, 19; H, 5, 86, N, 13.57° Found: C, 58, 06; H, 5,89; N, 13.51° Example 40 (a) 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazole-1) Shiwojihi Sumiyo Ka i7! Eni-12 dihydro-3H-indazol-3-one hydrochloric acid Ethyl salt hydrate 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl)butyl)-2,3-dihydro-3-oxy-IH-inda Sol-1-carboxylate (1,88 g, 3.92 Peng 01) (Example 39(c) ) and potassium hydroxide (23.7 m/0.67 M ethanol solution) with magnetic stirring. Added to a 300-round bottom flask equipped with a rod, nitrogen inlet, and condenser. reaction mixture The material was refluxed under nitrogen for 2 hours.

この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に濃縮した。The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was concentrated under vacuum.

残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウムの間に分配した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１．３７ｇの粗生成物をオレンジ色のオイルとして得た。粗生成物を、９２：８ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．０３ｇの遊離の塩基を淡黄色固体として得た。遊離の塩基の酢酸エチル及びジクロロメタン溶液にＨＣＩ　（２，５３ｍｇのＩＮエーテル溶液、１．ｏｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／エーテルから再結晶し、０．３６ｇ　（２０％）の２−　（４−（４−（１，２〜ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン塩酸塩水和物を白色の固体として得た。The residue was partitioned between ethyl acetate and saturated potassium carbonate. Mg SO for the organic layer 4, filter, and concentrate to give 1.37 g of crude product as an orange oil. I got it. The crude product was purified using 92:8 dichloromethane/methanol as eluent. Purified by flash chromatography to yield 1.03 g of free salt. The base was obtained as a pale yellow solid. Free base in ethyl acetate and dichloromethane solution HCI (2.53 mg IN in ether, 1.oeq) was added. hydrochloride Recrystallized from ethanol/ether to yield 0.36 g (20%) of 2-(4-( 4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl )-1,2-dihydro-3H-indazol-3-one hydrochloride hydrate as a white solid. I got it as a body.

卯、　８０−９０℃　（柔らかく、縮んだもの）、　１２５−１４５℃　（発砲したもの）。Rabbit, 80-90℃ (soft and shrunken), 125-145℃ (foamed) ).

１ＩＩｌ″ｆｉ４．）　、δ　１．７７　（ｎ＋、４）、３．２５　値、４）、３．４４　（ｎ、２）、３．５６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．４）、３．８７　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．０）、　４．０６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ＝　１３．３）、７．１１　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　０．８．７．１．８．０）、７．２８　（ｄｔ、１．　Ｊ　＝８．３．０．８）、　７．４７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．６．４．８．２）、　７．５２　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝　１．２．６．５，８．３）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．２）、　７．６５　（ｄｔ。1IIl″fi4.), δ 1.77 (n+, 4), 3.25 value, 4), 3.44 (n, 2), 3.56 (br d, 2. J = 11.4), 3.87 (t, 2. J = 6.0), 4.06 (br d, 2. J = 13.3), 7.11 (ddd, 1. J = 0.8.7.1.8 ．． 0), 7.28 (dt, 1. J = 8.3.0.8), 7.47 (d dd, 1. J = 1.1.6.4.8.2), 7.52 (ddd, 1. J = 1.2.6.5, 8.3), 7.60 (ddd, 1. J = 1.1.7.0.8.2), 7.65 (dt.

１、Ｊ　−７，９，１，１）、８．１２　（ｔ、２．　Ｊ　＝　７．８）、１０．４　（ｂｒ　ｓ、１）、１０゜７　（ｂｒ　６．　１）。1, J -7,9,1,1), 8.12 (t, 2. J = 7.8), 10 ．． 4 (br s, 1), 10°7 (br 6. 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　２０．３１．２５．０４．４２．４１．４６．３３．５０．４９．５４．９４゜１１２．１２．　１１７．２０．　１２０．８０．　１２１．１５．　１２２．８７．１２３．９６．　１２４．５８．　１２６．９１゜１２８．０８．　１３１．２０．　１４５．９１．　１５２．０６．　１６０．５８．　１６２．１６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚＨｓＮｓＯ３ＨＣｌ、０．７５　ＨｚＯ；　Ｃ，５７，７６；　Ｈ，６，０６；　Ｎ、　１５．３］、ｉ　制、２．９５゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，７１；　Ｈ，６，１０；　Ｎ、１５．２０；　Ｈｚｏ、　２．７３゜チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−５−クロロベンズアミド塩酸塩の製造この化合物を、５−クロロイサト酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）（１，０２ｇ、５　、　１７　ｍ１ｏｌ）及び３ −　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１゜２−ベンズイソチアゾール（１，５ｇ、　５．　１７ｕｍｏｌ、ｌ。'CNMR (DMSO-ds): δ 20.31.25.04.42.41 ．． 46.33.50.49.54.94゜112.12. 117.20. 1 20.80. 121.15. 122.87.123.96. 124.58 ．．　126.91゜128.08. 131.20. 145.91. 152 ．． 06. 160.58. 162.16゜Anal, Ca1cd for CzHsNsO3HCl, 0.75 HzO; C, 57,76; H, 6,0 6; N, 15.3], i system, 2.95° Found: C, 57, 71; H, 6, 10; N, 15.20; Hzo , 2.73゜thiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-5-k Preparation of Lolobenzamide Hydrochloride This compound was converted into 5-chloroisatoic anhydride (alkaline Dritch Chemical Company) (1.02g, 5, 17ml) and 3 -(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1゜2-benzisothi Azole (1.5 g, 5.17 umol, l.

０ｅｑ）（例１３　（ｂ））を使用して、例３６で説明した方法に従って製造した。遊離の塩基を、１：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶して１．６１ｇ　（６５％）の２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−５− クロロベンズアミド塩酸塩を白色の固体として得た。0eq) (Example 13(b)) according to the method described in Example 36. Ta. Flush the free base using 1:1 ethyl acetate/hexane as eluent. Purified by (flash) chromatography. Prepare the hydrochloride and add ethanol/ Recrystallized from water to obtain 1.61 g (65%) of 2-amino-N-(4-(4-(1 ,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-5- Chlorobenzamide hydrochloride was obtained as a white solid.

Ｉｍｐ：　１７３・１７６℃。Imp: 173/176°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　１．５７　（ｏ＋、　２）、１．７８　（ｍ、　２）、　３．１０−３．６８　（ｍ。'HNMR (DMSO-dg): δ 1.57 (o+, 2), 1.78 (m, 2), 3.10-3.68 (m.

１２＞、４．０８　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　−１３，１）、６．７４　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．９）、７．１８（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　２．４．　８．８）、７．４８　（ｔｍ、１．　Ｊ　＝　７．２）、７．５７　（ｄ、１．　Ｊ＝　２．４）、７．６０　（ｔｏ＋、１．　Ｊ　＝　７．２）、８．１３　（ｔ、２．　Ｊ　＝　８．６）、８．４５（ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．３）、　１０．７０　（ｂｒ　ｓ、　１）。12>, 4.08 (br d, 2. J -13, 1), 6.74 (d, 1 ．． J = 8.9), 7.18 (dd, 1. J = 2.4. 8.8), 7.48 (tm, 1. J = 7.2), 7.57 (d, 1. J = 2 ．． 4), 7.60 (to+, 1. J = 7.2), 8.13 (t, 2. J = 8.6), 8.45 (t, 1. J = 5.3), 10.70 (br　s, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ：　ｔ３　２０．６４．２６．１９．３８．２０．４６．３５．５０．４４．５５．１６゜１１６．７５．１１８．７８．１１９．０４．１２１．１８．１２４．００．１２４．６１．１２６．９５．１２７．４４゜１２８゜１．２．１３１．３７．１４６．８８．１５２．１１．１６２．２１．１６７．４］、。“CNMR (DMSO・dJ: t3 20.64.26.19.38.20. 46.35.50.44.55.16゜116.75.118.78.119. 04.121.18.124.00.124.61.126.95.127.4 4゜128゜1.2.131.37.146.88.152.11.162.2 1.167.4],.

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＆Ｎ５Ｏ３Ｃ１，ＨＣＩ：　Ｃ，５５，００；　Ｈ，５，６６；　Ｎ、　１４．５８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５４，９１；　Ｈ，５，６９；　Ｎ、　１４．５１゜この化合物を、５−ニトロイサト酸無水物（トランスワールドケミカルズ）（１，ｏｓｇ、５　、　１７　ｎ＋ｍｏｌ）及び３−（４，−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，５ｇ、５．１７ｏｕｍｏｌ、１．　０ｅｑ）　（例１３（ｂ））を使用して、例３６で説明した方法に従って製造した。遊離の塩基を、酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、真空オーブンで乾燥して１．１０ｇ　（４３％）の２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）二１−ピペラジニル）ブチル）−５−二トロペンズアミド塩酸塩を黄色の固体として得た。Anal, Ca1cd for Cz&N5O3C1, HCI: C,55, 00; H, 5, 66; N, 14.58° Found: C, 54, 91; H, 5,69; N, 14.51゜This compound was converted into 5-nitroisatoic anhydride. Product (Transworld Chemicals) (1, osg, 5, 17 n+mol) and 3-(4,-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-benz Isothiazole (1.5 g, 5.17 oumol, 1.0 eq) (Example 13 ( Prepared according to the method described in Example 36 using b)). Free base, vinegar Purify by flash chromatography using ethyl chloride as eluent. Manufactured. The hydrochloride salt was prepared, recrystallized from ethanol/water and dried in a vacuum oven. 1.10 g (43%) of 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzi Sothiazol-3-yl)21-piperazinyl)butyl)-5-nitropenza Midohydrochloride was obtained as a yellow solid.

ｍｐ：　２２（２３０℃　（ｄｅｃ）。mp: 22 (230°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　１．６１　（ｍ、２）、１．８０　（ｍ、２）、３．２８　（ｍ、４）、３゜４６　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　−１２，１）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１０．２）、　４．０８　（ｂｒｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．８）、　６．８２ω、　１．　Ｊ　＝　９．３）、　７．４８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）。'HNMR (DMSO・d6): δ 1.61 (m, 2), 1.80 (m , 2), 3.28 (m, 4), 3゜46 (br t, 4. J -12, 1), 3.59 (br d, 2. J = 10.2), 4.08 ( brd, 2. J = 12.8), 6.82ω, 1. J = 9.3 ), 7.48 (t, 1. J = 7.6).

７．６０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．２）、　７．８０　（ｂｒ　ｓ、　２）、　８．０３　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　２．５゜９．１）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．３）、　８．５２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．５）、　８．８０　（ｔ。7.60 (t, 1. J = 7.2), 7.80 (br s, 2) , 8.03 (dd, 1. J = 2.5゜9.1), 8.13 (t , 2. J = 8.3), 8.52 (d, 1. J = 2.5), 8.80 (t.

１、　Ｊ　＝　５．３）、　１０．７２　（ｂｒ　ｓ、　１）。1, J = 5.3), 10.72 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０−７２．２６．１７．３８．３４．４６．３８．５０．４８．５５．２０゜１１２．８７．１１５．８５．１２１．１８．１２３．９９．１２４．６１．１２５．７１．１２６．９５．１２７．３５゜１２８．１１．１３４．８６．１５２．１１．１５５．３１．１６２．２１．１６７．２１゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃａ１（ｘＮａＯｘｓ、ＨｃＩ：　ｃ、　５３゜８２．　Ｈ，５，５４，Ｎ、　１７．１２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５３，９５；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、　１７．０５゜３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−（メチルアミノ）ベンズアミド塩酸塩この化合物を、Ｎ−メチルイサト酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，９２ｇ、５　、　１７　ｍｏｌ）及び３−　（４−（４−アミノブチル） −１−ピペラジニル）−１゜２−ベンズイソチアゾール（１，５ｇ、　５．　１７ｗｏＬ　１゜０ｅｑ）（例１３（ｂ））を使用して、例３６で説明した方法に従って製造した。遊離の塩基を、酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。'CNMR (DMSO-dJ: δ 20-72.26.17.38.34. 46.38.50.48.55.20゜112.87.115.85.121. 18.123.99.124.61.125.71.126.95.127.3 5゜128.11.134.86.152.11.155.31.162.21 ．． 167.21゜Anal, Ca1cd for Ca1 (xNaOxs, H cI: c, 53°82. H, 5, 54, N, 17.12° Found: C,53,95; H,5,57; N, 17.05゜3-yl)-1-py perazinyl)butyl)-2-(methylamino)benzamide hydrochloride This compound was converted into N-methylisatoic anhydride (Aldrich Chemical Company). (0.92 g, 5, 17 mol) and 3-(4-(4-aminobutyl) -1-piperazinyl)-1゜2-benzisothiazole (1.5 g, 5.1 7woL 1°0eq) (Example 13(b)) to the method described in Example 36. Therefore, it was manufactured. The free base was flushed (f) using ethyl acetate as eluent. Purified by flash) chromatography.

塩酸塩を調製し、エタノール／エーテルから再結晶し、真空オープンで乾燥して１．２２ｇ　（５１％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール− ３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル’／　−２−（メチルアミノ）ベンズアミド塩酸塩を薄いベージュ色の固体として得た。The hydrochloride salt was prepared, recrystallized from ethanol/ether and dried in open vacuum. 1.22 g (51%) of N-(4-(4-(1,2-benzisothiazole- 3-yl)-1-piperazinyl)butyl'/-2-(methylamino)benza Midohydrochloride was obtained as a light beige solid.

ｍｐ：　１６９４７３℃。mp: 169473℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ市　δ　１．５８　（ｒｓ、　２）、　１．８１　（ｉ、　２）、　２．７７　（ｓ、　３）、　３゜３０　（ｍ、　４）、　３．４８　（ｂｒ　ｄ、　３．　Ｊ　＝　１３．８）、　３．５８　（ｂｒ　ｄ、　３．　Ｊ　＝　１２゜９）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．１−１４．８）、　６．５６　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　６．６３　（ｄ。'HNMR (DMSO・d city δ 1.58 (rs, 2), 1.81 ( i, 2), 2.77 (s, 3), 3゜30 (m, 4), 3.4 8 (br d, 3. J = 13.8), 3.58 (br d, 3 ．． J = 12゜9), 4.07 (br d, 2.1-14.8), 6.56 (t, 1. J = 7.4), 6.63 (d.

１、Ｊ　＝　８．３）、７．２９　（ｔ、ｉ、Ｊ　＝　７．７）、７．４８　（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．５）。1, J = 8.3), 7.29 (t, i, J = 7.7), 7.48 ( t, 1. J = 7.5).

７．５７　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．２）、７．６１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．４）、７．６４　（ｂｒ　ｓ、１）。7.57 (d, 1. J = 7.2), 7.61 (d, 1. J = 7 ．． 4), 7.64 (br s, 1).

８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．３）、　８．４１　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．４）、　１１．００　（ｂｒ　ｓ。8.13 (t, 2. J = 8.3), 8.41 (br t, 1. J = 5.4), 11.00 (brs.

１）。1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　２０．６６、　２６．２８．　２９．３３．　３８．Ｑ８．　４６．３６．　５０．４４゜５５．１８．１１０．５５．１１４．０３．１１５．２４．１２１．１７．１２３．９９．１２４．６１．１２６．９６゜１２８．１１．、１２８．２０．１３２．２６．１４９．９１．１５２．１２．１６２．２０．１６９．１２゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｃｆ　ｆｏｒ　ＣＪｎＮｈＯ５，ＨＣＩ：　Ｃ，６０，０５；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、　１５．２２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，０９；　Ｈ，６，６０；　Ｎ、　１５．１３゜例４４ルドリッチケミカルカンパニー）（１０，ｏｇ、６４．９ＩＮＩＩｏ１）及びメタノール（２，７６ｍ１，２．１８ｇ、６８．ｌｕｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を、磁気撹拌棒及び還流冷却器を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を、オイルバスを用いて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰のメタノールを真空下に除去し、１２．０ｇ　（１００％）の（＋／−）　−− ＆と−２−（メトキシカルボニル）−１−シクロヘキサンカルボン酸をオイルとして得た。このものは放置すると白色の固体になった。"CNMR (DMSO・d6): δ 20.66, 26.28. 29.3 3. 38. Q8. 46.36.　50.44゜55.18.110.55. 114.03.115.24.121.17.123.99.124.61.1 26.96°128.11. , 128.20.132.26.149.91.1 52.12.162.20.169.12゜Anal, Ca1ccf for CJnNhO5, HCI: C, 60,05; H, 6,57; N, 15 ．． 22゜Found: C, 60, 09; H, 6, 60; N, 15.13 ゜Example 44 Rudrich Chemical Company) (10, og, 64.9INIIo1) and Tanol (2.76ml, 2.18g, 68.lumol, 1.05eq), Added to a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and reflux condenser. The reaction mixture was The mixture was heated at 100° C. for 1 hour using a vacuum cleaner. Cool the reaction mixture to room temperature and add excess of methanol was removed under vacuum and 12.0 g (100%) of (+/-) & and -2-(methoxycarbonyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid with oil I got it. This substance turned into a white solid when left standing.

ｍｐ：　６３−６６℃。mp: 63-66°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．３５−１．６５　（ｍ、　４）、　１．８０　（＋ｉ、　２）、　２．０３　（ｍ、　２）。'HNMR (CDCh): δ 1.35-1.65 (m, 4), 1. 80 (+i, 2), 2.03 (m, 2).

２．８６　（ｍ、　２）、　３．６８　（ｓ、　３）。2.86 (m, 2), 3.68 (s, 3).

ｕＣＮＭＲ（ＣＤＣｂ）：　ａ　２３．６３．２３．７５．２５．９６．２６．２６．４２．３４．４２．４８．５１．７１．１７４．０４．１７９．７１゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ會ＨｕＯ４：　Ｃ，５８，０５；　Ｈ，７，５８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，９７；　Ｈ，７，６１゜（ｂ）　（＋／−）− シス−メチル　２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロヘキサンカルボキシレートの製造（＋／−）−−／五−２−（メトキシカルボニル）−１−シクロヘキサンカルボン酸（１１、７ｇ、　６３．０ｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（３５，０ｍ７りを、磁気撹拌棒、セプタム及び窒素導入管を備えた２５０ｒｎ１．の三日丸底フラスコに加えた。反応混合物を、岩塩を含んだ氷水浴で冷却した。uCNMR (CDCb): a 23.63.23.75.25.96.26. 26.42.34.42.48.51.71.174.04.179.71゜A nal, Ca1cd for C HuO4: C,58,05; H,7, 58° Found: C, 57, 97; H, 7, 61° (b) (+/-) - Cis-methyl 2-(hydroxymethyl)-1-cyclohexanecarboxylate Production of (+/-)--/5-2-(methoxycarbonyl)-1-cyclohexa carboxylic acid (11.7 g, 63.0 mol) and anhydrous tetrahydrofuran ( 250rn1 equipped with magnetic stirring bar, septum and nitrogen inlet tube ．． into a three-day round-bottomed flask. The reaction mixture was cooled in an ice water bath containing rock salt. .

ボランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（６９，０ｍｌ１．６９゜０＋ｍｏｌ、１．　１ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）を、シリンジを通してこの冷却された反応混合物に、２５分かけてゆっくり加えた。撹拌された溶液を室温まで一夜かけて温めた。反応混合物を氷水浴で冷却し、蒸留水（５５，Ｏｎ！り及び炭酸カリウム（１７，０ｇ）を加えた。水層と有機層を分離した。水層を酢酸エチル、次いでエーテルで抽出した。Borane in 1M tetrahydrofuran solution (69.0ml 1.69°0+mol, 1 ．． 1 eq) (Aldrich Chemical Company) through a syringe. Added slowly to the cooled reaction mixture over 25 minutes. Bring the stirred solution to room temperature. I warmed it up overnight. The reaction mixture was cooled in an ice-water bath and diluted with distilled water (55, On! and potassium carbonate (17.0 g) were added. The aqueous and organic layers were separated. Vinegar the water layer Extracted with ethyl acid and then ether.

有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１０．９ｇのオイルを得た。粗生成物を２：１ヘキサン／酢酸エチルを用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、６．４７ｇ　（５９％）の（＋／−）−ユーメチル　２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロヘキサンカルボキシレートを無色のオイルとして得た。The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over MgS O4, filtered, and concentrated. It was condensed to obtain 10.9 g of oil. The crude product was purified using 2:1 hexane/ethyl acetate. Purified by flash chromatography, yielding 6.47 g (59 %) of (+/-)-eumethyl 2-(hydroxymethyl)-1-cyclohexa The carboxylate was obtained as a colorless oil.

’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣＩコ）：　δ　１．３０・１．７５　（ｎ、７）、１．８９　（ｏ＋、１）、１．９７　（ｔ、１゜Ｊ　＝　６．０）、　２．０２　（ｎ＋、　１）、２．７６　（ａ＋、　１）、　３．６３　（０１，２）、　３．６８　（Ｓ、　３）。'11 NMR (CDCI): δ 1.30・1.75 (n, 7), 1. 89 (o+, 1), 1.97 (t, 1°J = 6.0), 2.02 ( n+, 1), 2.76 (a+, 1), 3.63 (01,2), 3. 68 (S, 3).

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）　：　δ　２３．５５．２６．２２．２６．３４．４０．６５．４２．３２．５１．４４．６４．２７．１７５．７”、）。"CNMR (CDCII): δ 23.55.26.22.26.34.4 0.65.42.32.51.44.64.27.175.7",).

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　（ｏｒ　Ｃ＊Ｉｌ＋ｇＯｚ：　ｃ、　６２．７７；　ＩＩ、　９．３６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，６９；　＋ｌ、　９．３５゜１− シクロヘキサンカルボキシレート（７，２０ｇ、４１゜８ｒＩＡｏｌ）　、無水ジメチルスルホキシド（４２，ＯｍＺ）、無水ジクロロメタン（２００，０ｍ／）及びトリエチルアミン（２９、１ｍｌ！、２１．２ｇ、２０９　ｍｏｌ、５　ｅｑ）を、磁気撹拌棒、温度計、及び窒素導入管を備えたｌ／の三日の丸底フラスコに加えた。反応混合物を氷水浴で冷却し、三酸化硫黄ピリジン錯体（アルドリッチケミカルカンパニー）（２６，６ｇ、１６７　ｗｏＬ　４　、　Ｏｅｑ）を３等分して５分間隔で加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。蒸留水（２００，０ｒｄ）を加え、水層と有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄し有機層を合わせ、濃縮して薄いオレンジ色の液体を得た。Anal, Ca1cd (or C*Il+gOz: c, 62.77; II, 9.36° Found: C, 62, 69; +l, 9.35° 1- Cyclohexane carboxylate (7.20g, 41°8rIAol), anhydrous Dimethyl sulfoxide (42, OmZ), anhydrous dichloromethane (200,0m/ ) and triethylamine (29, 1 ml!, 21.2 g, 209 mol, 5 eq) in a 3-day round bottom flask equipped with a magnetic stirring bar, thermometer, and nitrogen inlet tube. Added to Sco. The reaction mixture was cooled in an ice-water bath and the sulfur trioxide pyridine complex (aldo Rich Chemical Company) (26.6g, 167 woL 4, Oeq) was divided into three equal parts and added at 5 minute intervals. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours. Distilled water (2 00,0rd) was added, and the aqueous layer and organic layer were separated. Wash the aqueous layer with dichloromethane The organic layers were combined and concentrated to give a pale orange liquid.

生成物を蒸留水とエーテルの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、７．４５ｇの淡黄色のオイルを得た。The product was partitioned between distilled water and ether. Dry the organic layer with MgSO4 and concentrate 7.45 g of pale yellow oil was obtained.

粗生成物を、１２：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．９８ｇ（７０％）の２−ホルミル安息香酸メチルを無色の液体として得た。The crude product was flashed (f1) using 12:1 hexane/ethyl acetate as eluent. ash) chromatography to produce 4.98 g (70%) of 2-formyl ammonium Methyl zoate was obtained as a colorless liquid.

（ｄ）（＋／−）−シス−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン及び（＋／−）−トランス−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ− へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノンの製造（＋／−）−シス−２−ホルミル安息香酸メチル（１１゜９ｇ、６９．８鴎ｏｆ）　、９５％エタノール（１２０ｍ７り及び８５％水溶液としてのヒドラジン永和物（フィッシャーサイエンティフィック）　（９，ｏｇ、ｌ　５４　ｍｏＬ　２　、　２　ｅｑ）　を、磁気撹拌棒、還流冷却器、及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を０．５時間還流し、室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣を蒸留水（１００，０ｍ／）と酢酸エチル（３００，０ｍＯの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して７．７９ｇ　（７４％）の薄い黄色のオイルを得た。この粗生成物を更に精製することなく使用した。(d) (+/-)-cis-4A,5,6,7,8.8A-hexahydro-1(2 H)-phthalazinone and (+/-)-trans-4A,5,6,7,8.8A- Preparation of hexahydro-1(2H)-phthalazinone (+/-)-cis-2-formi Methyl benzoate (11°9g, 69.8g of), 95% ethanol (12 Hydrazine permanent as 0ml and 85% aqueous solution (Fisher Scientist) magnetic) (9, og, l 54 moL 2, 2 eq) Added to a round bottom flask equipped with a stir bar, reflux condenser, and nitrogen inlet. reaction mixture The material was refluxed for 0.5 h, cooled to room temperature and concentrated under vacuum. Dilute the residue with distilled water (10 0.0 mO) and ethyl acetate (300.0 mO). 4, filtered and concentrated to yield 7.79 g (74%) of a pale yellow oil. Ta. This crude product was used without further purification.

（ｅ）　（＋／−）−シス−２−（４−クロロブチル）−４Ａ。(e) (+/-)-cis-2-(4-chlorobutyl)-4A.

５．６，７，８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン及び（＋／− ）−トランス−２−（４−久旦旦ブｆ矛よニ」）−５，６，−ムーＬ−影戊二会まサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノンの製造８０％のオイル分散物としての水素化ナトリウム（アルドリッチケミカルカンパニー）（３，０７ｇ、１０３順０１．２゜Ｏｅｑ）を、磁気撹拌棒、窒素導入管及びセプタム／ストッパーを備えた、炎で乾燥した５　００　ｍ／！の三ロフラスコに加えた。5.6,7,8.8A-hexahydro-1(2H)-phthalazinone and (+/- ) - Trance - 2 - (4 - Kudanbu f spear yo ni'') - 5, 6, - Mu L - Kagebounikai Preparation of masahydro-1(2H)-phthalazinone 80% water as oil dispersion Sodium chloride (Aldrich Chemical Company) (3,07g, 103 order 0 1.2゜Oeq), equipped with a magnetic stirring bar, nitrogen inlet tube and septum/stopper. 5,000m/! was added to a three-loaf flask.

この水素化ナトリウムをヘキサン（３×）で洗浄し、無水Ｎ。The sodium hydride was washed with hexane (3x) and anhydrous N.

Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０，０−）を加えた。この懸濁液を氷水浴で冷却し、（＋／−）−＞五−４Ａ、５，６゜７．８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン及び（＋／−）−トランス−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノンの（７７：２３）混合物（７，７９ｇ、５１．２順ｏｆ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｒｄ、）溶液をゆっくり加えた。フタラジノンの添加が完了した後、１−ブロモ−４−クロロブタン（アルドリッチケミカルカンパニー）（６，４７ｍ／、９．６５ｇ、５６．３ａ＋ａｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下した。１５分後、過剰の水素化ナトリウムを蒸留水（３０ｍ／）で分解し、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチルを残渣に加え、有機層を水で洗浄した。N-dimethylformamide (30,0-) was added. Cool this suspension in an ice water bath and (+/-)->5-4A, 5,6°7.8.8A-hexahydro-1(2H )-phthalazinone and (+/-)-trans-4A, 5,6,7,8.8A-he (77:23) mixture of hexahydro-1(2H)-phthalazinone (7,79 g, 51.2 of) in N,N-dimethylformamide (40rd) slowly. added. After the addition of phthalazinone is complete, 1-bromo-4-chlorobutane ( Aldrich Chemical Company) (6,47m/, 9.65g, 56.3a+ aol, 1.1 eq) was added dropwise. After 15 minutes, remove excess sodium hydride with distilled water. (30 m/) and the solvent was removed under reduced pressure. Add ethyl acetate to the residue and The machine layer was washed with water.

有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１４．０ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を６＝１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで試製し、３．０２ｇの（＋／−） −’／ん−２−（４−クロロブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｒｆ＝０．１３）を無色のオイルとして、及び３．７８ｇの（＋／−）　−）ランス−２−（４−クロロブチル）−４Ａ、５，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｒｆ＝０゜２０）を無色のオイルとして得た。The organic layer was dried over MgS O4, filtered, and concentrated to give 14.0 g of orange color. of oil was obtained. This crude product was filtered using 6=1 hexane/ethyl acetate as the eluent. Produced by flash chromatography, 3.02g (+/-) -'/n-2-(4-chlorobutyl)-4A, 5,6,7,8.8A-hexahyl Dro-1(2H)-phthalazinone (Rf=0.13) as a colorless oil and and 3.78 g of (+/-)-) lance-2-(4-chlorobutyl)-4A, 5 ,6,7,8,8A-hexahydro-1(2H)-phthalazinone (Rf=0゜2 0) was obtained as a colorless oil.

乞ノー　異性体：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ　１２５−１．７１気８）、　１．７７（ｑｕｉｎｔｅｔ、　４．　Ｊ　＝　３．２）、　２．４８　（ｑ、　１．　Ｊ　＝　６．４）、　２．６７　（ｍ、　１）、　３゜５５　（ｍ、　２）、　３．７８　（！ｌ、　２）、　７．０３　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．２．６）。No isomer: 'HNMR (CDCIs): δ 125-1.71 8), 1.77 (quintet, 4. J = 3.2), 2.48 (q, 1. J = 6.4), 2.67 (m, 1), 3゜55 (m, 2 ), 3.78 (!l, 2), 7.03 (dd, 1. J = 1. 0.2.6).

’ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　２２．７１．２３．２５．２３．５１．２４．２９．２４．９８．２９．１５．３４．０４．３７．０６．４４．９５．４６．１０．１４９．２１．１６７．５３゜Ａｎａ　ｌ。Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＬＩＮＪＣＩ：　ｃ、　５９．３８；　Ｈ，７，８９；　Ｎ、　１１．５４゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，２８；　夏１．　７．９１．　Ｎ、　１１．４８゜トランス−異性体：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　１．２８　（ｉ、　４）、　１．７９軸＋　７）＋　２．１０　（Ｉｌｔ　ｚ）、　２．３４　（４１）、　３．５６　（４２）、　３．７３　（ｎ、　１）。'CNMR (CDCIs): δ 22.71.23.25.23.51.2 4.29.24.98.29.15.34.04.37.06.44.95.4 6.10.149.21.167.53゜Ana l. Ca1cd for C JLINJCI: c, 59.38; H, 7,89; N, 11.54° Found: C, 59, 28; Summer 1. 7.91. N, 11.48° Lance-isomer: 'HNMR (CDCl2): δ 1.28 (i, 4) , 1.79 axis + 7) + 2.10 (Iltz), 2.34 (41) , 3.56 (42), 3.73 (n, 1).

３．８４　（ｍ、１）、７．０２　（ｓ、１）。3.84 (m, 1), 7.02 (s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　２５．０３．　２５．２１．　２５．５４．　２５．６６、　２８．４２．　２９゜６７．３７．５２．　３９．９２．　４４．６１．　４７．１４．　１５０．５８．　１６８．６６゜Ａｎａ１．　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｕｔ（ｔｓＮ２０ｃＩ　Ｃ，５９，３８；　Ｈ，７，８９；　Ｎ、１１．５４．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９，２０，Ｈ，７，８５，Ｎ、１１．４３゜（ｆ）（＋／−）−シス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩の製造（−１−／−）　− ＞７．−２−　（４−りｏａブチル）−４Ａ、５゜６．７，８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン（１，０５ｇ、４．３３１ｏｆ）　、３−　（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，０４ｇ、４．７６ｍｕ＋０１．１．　１ｅｑ）　、）リエチルアミン、　（０，７２５ｎ＋ｌ、０゜５２６ｇ、５．２０闘ｏ１．１．２ｅｑ）及びアセトニトリル（１０，０［ｌＩ）を、磁気撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに加えた。'CNMR (CDCI3): δ 25.03. 25.21. 25.54 ．． 25.66, 28.42.　29゜67.37.52. 39.92.　 44.61. 47.14. 150.58. 168.66°Ana1. C. a1cd for Cut (tsN20cI C, 59, 38; H, 7, 89 ; N, 11.54. Found: C, 59, 20, H, 7, 85, N, 11 ．． 43°(f)(+/-)-cis-2-(4-(4-(1,2-benzisothia) sol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4A, 5,6,7,8.8 Production of A-hexahydro-1(2H)-phthalazinone hydrochloride (-1-/-)- >7. -2- (4-rioabutyl)-4A, 5゜6.7,8.8A-hexahi Dro-1(2H)-phthalazinone (1.05g, 4.331of), 3-( 1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (1,04g, 4.76m u+01.1. 1eq),) ethylamine, (0,725n+l, 0゜ 526 g, 5.20 o1.1.2 eq) and acetonitrile (10.0 [lI ) was added to a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar, reflux condenser and nitrogen inlet.

反応混合物を６時間還流した。ＴＬＣによって反応がまだ完結していなかったので、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（０，１９ｇ、０．２ｅｑ）及びトリエチルアミン（０，１２１，８７ｍｇ、０．　８６ｎｍｏｌ、　０．　２ｅｑ）を加え、反応混合物を一夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。残渣をジクロロメタン査収り、飽和炭酸カリウムで洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２．５４ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を２：１酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチルを用いてフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．０５ｇの遊離の塩基を黄色のオイルとして得た。この遊離の塩基の酢酸エチル溶液にＨＣＩ　（２，４７１１１１！のＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノールから再結晶し、０゜５８ｇ（２９％）の表題化合物を白色の固体として得た。この塩酸塩は、１０％のトランス異性体を含んでいた。The reaction mixture was refluxed for 6 hours. The reaction was not completed yet by TLC. and 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (0.19 g, 0.2eq) and triethylamine (0,121,87mg, 0.86nmo l, 0. 2 eq) was added and the reaction mixture was refluxed overnight. Bring the reaction mixture to room temperature Cooled and solvent removed under vacuum. The residue was collected in dichloromethane and saturated potassium carbonate was added. Washed with um. The organic layer was dried over MgS O4, filtered, and concentrated to 2.5 4 g of orange oil was obtained. This crude product was mixed with 2:1 ethyl acetate/hexane. , then by flash chromatography using ethyl acetate. Purification gave 1.05 g of free base as a yellow oil. of this free base. HCI in ethyl acetate solution (IN ether solution of 2,471111!, 1.0e q) was added. The hydrochloride was recrystallized from ethanol to give 0.58g (29%) of the title The compound was obtained as a white solid. This hydrochloride contains 10% trans isomer. It was.

ｍｐ：　１９１・１９３℃　（ｄｅｃ）。mp: 191・193℃ (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ　１．３２（ｎ、　１）、　１．４６　（ｎ、　３）、　１．５８幌５）、　１゜７３　（ｍ、　３）、　２．７３　（ｍ、　１）、　３．２５　（ｎ＋、　４）、　３．４６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１．２゜４）、　３．５５　（ｂｒ　ｄ、　３．　Ｊ　＝　１４．７）、　３．７０　（ｍ、　２）、　４．．０６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ＝　１４．２）、　７．１６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１）、　７．２０　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．６）、　７．４８（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）。'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.32 (n, 1), 1.46 (n , 3), 1.58 hood 5), 1°73 (m, 3), 2.73 (m, 1), 3.25 (n+, 4), 3.46 (br d, 2. J = 1.2゜4), 3.55 (br d, 3.J = 14.7), 3.70 (m, 2), 4. ．． 06 (br d, 2. J = 14.2 ), 7.16 (d, 1. J = 1.1), 7.20 (d, 1. J = 2.6), 7.48 (ddd, 1. J = 1.1.7.0. 8.1), 7.60 (ddd, 1.J = 1.1.7.0.8.1) .

８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．１）、　１０．８３　（ｂｒ　ｓ、　１）。8.12 (t, 2. J = 8.1), 10.83 (br s, 1 ).

１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　２０．１８．２２．７６、２３．２２．２３．５４．２４．３４．２４．８７゜３４．０３．３７．１３．４６．２８　（２ｃａｒｂｏｎｓ）、　５０．４１．５５．１２．１２１．１４．、１２３．９５゜１２４．５６．１２６．９１．１２８．０７．１４９．４２．１５２．０６．１６２．１６．１６７．６５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪｓＯ５，ＨＣｌ：　ｃ、　５９．７９；　Ｈ，６，９８ｉ　Ｎ、　１５．１６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，８２；　Ｈ，７，０２；　Ｎ、　１５．０８゜ヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩の製造３−（ｌ−ピペラジニル）−１，２ −ベンズイソチアゾール（２，９２ｇ、１３．　３ｗ５ｏｌ、１．３ｅｑ）、トリエチルアミン、　（２，１６ｍｌ、１．　５７　ｇ、１５．　５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、アセトニトリル（２０，０＋ｉｌ）及び（＋／−）−）ランス−２ −（４−クロロブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン（２，４９ｇ、１０．３朋ｏ１）［例４４（ｅ）］を、磁気撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を２４時間還流温度で加熱した。ＴＬＣによって反応がまだ完結していなかったので、３−（１−ピペラジニル）−１゜２−ベンズイソチアゾール（０，４５０ｇ、　２．　０５ａｕｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びトリエチルアミン（０，７２＋ｍｌ、０．５２ｇ。13CNMR (DMSO-ds): δ 20.18.22.76, 23.2 2.23.54.24.34.24.87゜34.03.37.13.46.2 8 (2 carbons), 50.41.55.12.121.14. , 12 3.95°124.56.126.91.128.07.149.42.152 ．． 06.162.16.167.65゜Anal, Ca1cd for CJ JsO5, HCl: c, 59.79; H, 6,98i N, 15.16 ゜Found:　C, 59,82; H, 7,02; N, 15.08゜Hid Preparation of rho-1(2H)-phthalazinone hydrochloride 3-(l-piperazinyl)-1,2 -Benzisothiazole (2.92g, 13.3w5ol, 1.3eq), Liethylamine, (2.16ml, 1.57g, 15.5mmol, 1 ．． 5eq), acetonitrile (20,0+il) and (+/-)-) lance-2 -(4-chlorobutyl)-4A,5,6,7,8.8A-hexahydro-1(2 H)-phthalazinone (2.49g, 10.3 o1) [Example 44(e)] was Added to a round bottom flask equipped with a stir bar, reflux condenser and nitrogen inlet. reaction mixture was heated at reflux temperature for 24 hours. The reaction was not yet complete by TLC. Therefore, 3-(1-piperazinyl)-1゜2-benzisothiazole (0,450 g, 2. 05 aumol, 0.2 eq) and triethylamine (0,72+ ml, 0.52g.

５　、　１４　ｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、反応混合物を更に２４時間還流温度で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸カリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して６４２ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を酢酸エチルを用いてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．７２ｇの遊離の塩基を薄い黄色のオイルとして得た。この遊離の塩基の酢酸エチル溶液にＨＣＩ　（６，４１ｍｌのＩＮエーテル溶液、１゜Ｏｃｑ）を加えた。塩酸塩をエタノールがら再結晶し、２．２５ｇ（４７％）の（＋／−）−トランス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩を灰色がかった白色の固体として得た。5, 14 mol, 0.5 eq) was added, and the reaction mixture was further kept at reflux temperature for 24 hours. heated at 30°F. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate was added. saturates the organic layer Washed with potassium carbonate, dried over MgSO4, filtered, and concentrated to 642 g of olefin. A orange colored oil was obtained. The crude product was flashed with ethyl acetate. sh) Purified by chromatography to give 2.72 g of free base as a pale yellow oil. obtained as a le. To a solution of this free base in ethyl acetate was added HCl (6.41 ml of I N ether solution, 1°Ocq) was added. Recrystallize the hydrochloride from ethanol, ．． 25 g (47%) of (+/-)-trans-2-(4-(4-(1,2-ben diisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4A, 5,6, 7,8.8A-hexahydro-1(2H)-phthalazinone hydrochloride as grayish Obtained as a white solid.

＋ｉｐ：　１８６−１８８℃。+ip: 186-188°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ（）ｄＪ　：　δ　１．２１　（ｍ、　４）、　１．６１　（ｂｒ　ｑ、　２．　Ｊ　＝　６．６）　１゜７１　（ｐ、　４）、　１．９７　（ｍ、　２）、　２．１９　（＋ｍ、　２）、　３．２４　（ｍ、　４）、　３．４７　（ｂｒ　ｔ。'HNMR(DMS()dJ: δ 1.21 (m, 4), 1.61 (br q, 2. J = 6.6) 1゜71 (p, 4), 1.97 (m, 2), 2.19 (+m, 2), 3.24 (m, 4), 3.47 (br t.

２、　Ｊ　−１３，０）、　３．５４　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．１）、　３．６９　（ｔｄ、　２．　Ｊ　＝２．５．６．５）、　４．０６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．７）、　７．１６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１）。2. J -13,0), 3.54 (br d, 2. J = 11.1 ), 3.69 (td, 2. J = 2.5.6.5), 4.06 (b rd, 2. J = 13.7), 7.16 (d, 1. J = 1 ．． 1).

７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．６０　（ｄｄｄ、　］、、　Ｊ　＝　１．１．７．０゜８．０）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．９）、　１０．８　（ｂｒ　ｓ、　１）。7.48 (ddd, 1. J = 1.1.7.0.8.1), 7.60 (ddd, ],, J = 1.1.7.0゜8.0), 8.12 (t , 2. J = 7.9), 10.8 (brs, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ４４）：　δ　２０．１４．２４．４５．２４．６５．２４．８７．２５．３５．２７．５９゜３６．６８．３８．８２．４６．２５．４６．３０．５０．４１．５５．１５．１２１．１３．１２３．９５．１２４．５６、１２６．９１．１２８．０６．１５１．０５．１５２．０６．１Ｇ２．１５．１６８．０７゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ３１ＮＳＯ３，ＨＣｌ：　Ｃ，５９，７９；　Ｈ，６，９８；　Ｎ、　１５．１６゜Ｆｏｕｎｔ：　Ｃ，５９，８５；　ＩＩ、　６．９７；　Ｎ、　１５．１２゜例４６ホモフタル酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）（１５ｇ　、　９２　、５ｗｏｌ）及び４−アミノ−１−ブタノール（アルドリッチケミカルカンパニー）（８，５４ｍ１．８．２６ｇ、９２　、　５１１１１０１．１　ｅｑ）を、還流冷却器及び添加用漏斗を備えた三日の丸底フラスコに加えた。反応混合物をオイルバスで１５０℃で２時間加熱した。緑色の溶液を室温に冷却し、三臭化リン（６，０ｍ／、１７．１ｇ、６３龍ｏ１）を滴下しな。反応混合物をゆっくり１７０℃に加熱し、この温度に４５分保持した。熱反応混合物を砕いた氷（１００ｇ）にあけ、粘稠な有機物を氷から分離し、エタノールを加えた。この物質は、エタノールを加えると白色の固体になった。溶媒を真空下に除去し、黄色の固体を得た。この固体をエタノールから再結晶して１７．１ｇ　（６２％）の２− （４−ブロモブチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオンを薄い黄色の固体として得た。'CNMR (DMSO44): δ 20.14.24.45.24.65.2 4.87.25.35.27.59゜36.68.38.82.46.25.4 6.30.50.41.55.15.121.13.123.95.124.5 6, 126.91.128.06.151.05.152.06.1G2.15 ．． 168.07゜Anal, Ca1cd for C23H31NSO3,H Cl: C, 59,79; H, 6,98; N, 15.16°Fount: C, 59,85; II, 6.97; N, 15.12° Example 46 Homophthalic anhydride (Aldrich Chemical Company) (15g, 92 , 5wol) and 4-amino-1-butanol (Aldrich Chemical Company) -) (8,54m1.8.26g, 92, 5111101.1 eq), Added to a 3 day round bottom flask equipped with a reflux condenser and addition funnel. reaction mixture It was heated in an oil bath at 150°C for 2 hours. Cool the green solution to room temperature and add lithium tribromide. (6.0m/, 17.1g, 63 Dragon o1). slowly stir the reaction mixture It was heated to 170°C and held at this temperature for 45 minutes. Pour the hot reaction mixture into crushed ice (10 The viscous organic matter was separated from the ice and ethanol was added. This substance is When ethanol was added, it became a white solid. Remove the solvent under vacuum and leave a yellow solid. I got a body. This solid was recrystallized from ethanol to yield 17.1 g (62%) of 2- (4-bromobutyl)-1,3(2H,4H)-isoquinolinedione in light yellow color Obtained as a solid.

ｍｐ：　８７・８９℃。mp: 87.89℃.

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｘ）　：　δ１．８８　（ｍ、　４）、　３．４３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．５）、　４．０２　（ｔ。'II NMR (CDClx): δ1.88 (m, 4), 3.43 (t, 2. J = 6.5), 4.02 (t.

４、　Ｊ　−７，０）、　４．０３　（ｓ、　２）、　７．２６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．２）、　７．４３　（ｔ、　ｉ。4, J-7,0), 4.03 (s, 2), 7.26 (d, 1. J = 7.2), 7.43 (t, i.

Ｊ　＝　７．５）、　７．５８　（ｔｄ、　ｌ、　Ｊ　＝　７．４．１．４）、　８．２０　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．８）。J = 7.5), 7.58 (td, l, J = 7.4.1.4), 8.20 (d, 1. J = 7.8).

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ２６．２６．２９．６４．３２．５５．３５．８８．３Ｂ、６６、１２４．７７、１２６．６３．１２７．２６．１２８．６６、１３３．１７．１３３．５４．１６４．３２．１６９．４４゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＩ（ｕＮＯｚＢｒ：　ｃ、　５２．７２；　＋ｌ、　４．７６；　Ｎ、　４．７３、Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５２，７９；　Ｈ，４，８０；　Ｎ、　４．７４゜２−（４−ブロモブチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオン（９，７４ｇ、３３順ｏｆ）、３（１−ピペラジニル）−１，２− ベンズイソチアゾール（７，９６ｇ、３６　、　３　ｍｏｌ、１．　１ｅｑ）　、トリエチルアミン（５，５２ｍ／、４．０ｇ、３９．６！１１１０１．１．２ｅｑ）及びアセトニトリル（５０，Ｏｎ！りを、磁気撹拌棒、凝縮器及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を３．５時間還流温度で加熱した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、２：１酢１エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１１゜９ｇの遊離の塩基をオレンジ色のオイルとして得た。この遊離の塩基の酢酸エチル溶液にＭＣＩ　（２７，４１Ｂ１！のＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩をエタノール／水から再結晶し６．５７ｇ　（４０％）の２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオン塩酸塩水和物をオレンジ色の固体として得た。“CNMR (CDCh): δ26.26.29.64.32.55.35. 88.3B, 66, 124.77, 126.63.127.26.128.66 , 133.17.133.54.164.32.169.44゜Anal, C a1cd for CuI (uNOzBr: c, 52.72; +l, 4 ．． 76; N, 4.73, Found: C, 52,79; H, 4,80; N, 4.74゜2-(4-bromobutyl)-1,3(2H,4H)-isoqui Norindione (9,74g, 33 orders of), 3(1-piperazinyl)-1,2- Benzisothiazole (7.96g, 36, 3mol, 1.1eq) , triethylamine (5,52m/, 4.0g, 39.6!11101.1.2 eq) and acetonitrile (50, On!) using a magnetic stirring bar, condenser and nitrogen inlet. Added to a round bottom flask equipped with an entry tube. The reaction mixture was heated at reflux temperature for 3.5 hours. Ta. The crude mixture was adsorbed onto silica gel and treated with 2:1 vinegar, 1 ethyl/hexane, then Flash chromatography using ethyl acetate as eluent Purification to give 11.9 g of free base as an orange oil. This freedom MCI (IN ether solution of 27,41B1!, 1 ．． 0eq) was added. The obtained hydrochloride was recrystallized from ethanol/water to give 6.57 g. (40%) of 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) )-1-piperazinyl)butyl)-1,3(2H,4H)-isoquinolinedione The hydrochloride hydrate was obtained as an orange solid.

＋ｍｐ：　１９０・１９５℃。+mp: 190/195℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　１．６４　（ｍ、　２）、　１．７５　（ｙａ、　２）、　３．１０−３．６０　（ｎ。'HNMR (DMSO・dJ: δ 1.64 (m, 2), 1.75 (ya, 2), 3.10-3.60 (n.

４）、　３．９１　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　６．８）、　４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．０）、　７．５５６ｍ、　４）、　８．１２　（１ｍ、　４）、　１０．６０　（ｂｒ　ｓ、　１）。4), 3.91 (q, 2. J = 6.8), 4.05 (br d , 2. J = 13.0), 7.556m, 4), 8.12 (1m , 4), 10.60 (brs, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳｔ）ｄｓ）　：　δ２０．５７．２４．６６、３６．０２．３８．５３．４６．３２．５０．４４゜５５．１２；　１２１．１３．１２３．９４．１２４．５７．　］、２４．＆４．１２６．９０．１２７．２０．１２７．４８゜１２７．９３．１２８．０６．１３３．４６．１３５．４１．１５２．０６．１６２．１．５．１６４゜５３．１７０．０８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｇ＆Ｎ＋（ｈｓ、Ｈｃｌ、０．５ＨｚＯ：　Ｃ，６０，０５；　Ｈ，５，８８；　Ｎ、１１．６７例４７（ａ）　２−　（４−（４−（１，３−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−１，４−６口り一主１エニ二び５ム４Ｚ２オシ」ｌ（１４貴Ｌ８０％のオイル分散物としての水素化ナトリウム（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，１０２ｇ、３．３９朋ＯＩ、１　ｅｑ）を、磁気撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入管を備えた、炎で乾燥した三日丸底フラスコに加えた。この水素化ナトリウムをヘキサン（３×）で洗浄し、無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ６）を加えた。この懸濁液を氷水浴で冷却した。フタルヒドラジド（０，５４９ｇ、３．３９鵬０１）及び８−　（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−５゜８−ジアザスピロ（４，５）デカン−５−オニウムプロミド（１，２ｇ、３　、　３９　ｎｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、反応物を一夜還流温度で加熱した。反応混合物を氷水浴で冷却し、過剰の水素化ナトリウムを蒸留水（５，０＋ｎｌりで分解した。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。'CNMR(DMSt)ds): δ20.57.24.66, 36.02. 38.53.46.32.50.44゜55.12; 121.13.123. 94.124.57. ], 24. &4.126.90.127.20.127 ．． 48°127.93.128.06.133.46.135.41.152. 06.162.1.5.164゜53.170.08゜Anal, Ca1cd for Cg&N+(hs, Hcl, 0.5HzO: C, 60, 05; H , 5, 88; N, 11.67 cases 47 (a) 2-(4-(4-(1,3-benzisothiazol-3-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-1,4-6 1 main 1 any 2 5 m 4Z2 (Sodium hydride as an oil dispersion of 14 Noble L 80% (Aldrich Chem. Cal Company) (0,102 g, 3.39 OI, 1 eq) was added using a magnetic stirring bar. , added to a flame-dried round-bottomed flask equipped with a reflux condenser and nitrogen inlet tube. . The sodium hydride was washed with hexane (3x) and dried with anhydrous N,N-dimethylfluorocarbonate. Lumamide (10m6) was added. This suspension was cooled in an ice water bath. phthalhyde Radizide (0,549g, 3.39peng01) and 8-(1,2-benzisothia sol-3-yl)-5゜8-diazaspiro(4,5)decane-5-onium salt Lomid (1.2g, 3, 39 numol, 1.0eq) was added, and the reaction mixture was Heat at reflux overnight. Cool the reaction mixture in an ice-water bath and remove excess sodium hydride. The solution was dissolved in distilled water (5,0+nl). The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in acetic acid ether. Partitioned between chill and water.

有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏうで乾燥し、濾過し、濃縮して０．６３ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、先の同様の実験で得られた追加の１．３ｇの粗生成物と合わせた。両反応の水層も合わせ、ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタンを、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、真空下に除去し、更に０．３４ｇの粗生成物を得た。粗生成物（全部で１．７０ｇ）　を９４：６ジクロロメタン／メタノールを用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．６４ｇの遊離の塩基を白色の固体として得た。この遊離の塩基のクロロホルム溶液にＨＣＩ　（１，４７ｒｄ、のＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．４２９ｇ　（１３％）の２−　（４−（４−（１，３−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１゜４　（２Ｈ，３Ｈ）−フタラジンジオン塩酸塩を白色の固体として得た。The organic layer was dried over Mg SO, filtered, and concentrated to give 0.63 g of crude product. Obtained. This crude product was combined with an additional 1.3 g of crude product from a similar previous experiment. Combined. The aqueous layers from both reactions were also combined and washed with dichloromethane. dichloromethane was dried over MgSO4, filtered and removed under vacuum, and an additional 0.34 g of crude A product was obtained. Crude product (1.70 g total) in 94:6 dichloromethane/meth Purified by flash chromatography using 0.64 g of free base was obtained as a white solid. In a chloroform solution of this free base HCI (1.47rd, IN ether solution, 1.0 eq) was added. obtained The hydrochloride was recrystallized from ethanol/water to yield 0.429 g (13%) of 2-( 4-(4-(1,3-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl) butyl)-1゜4　(2H,3H)-phthalazinedione hydrochloride as a white solid. I got it.

ｎｐ：　２４２−２４５℃　（ｄｅｃ）。np: 242-245°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：　δ１．８１　（ｂｒ　ｓ、４）、　３．２６　（１，４）、３．４５　（ｂｒ　Ｌ。'HNMR (DMSO-δ6): δ1.81 (brs, 4), 3.26 (1,4), 3.45 (br L.

２、Ｊ　＝　１２．０）、　３．５７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．５）、　４．０６　（Ｉｌ、　４）、　７．４７（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．８．７．２．８．１）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．７．１．８．１）。2. J = 12.0), 3.57 (br d, 2. J = 11.5 ), 4.06 (Il, 4), 7.47 (ddd, 1. J = 0. 8.7.2.8.1), 7.60 (ddd, 1. J = 1.0.7. 1.8.1).

７．９０　（ｍ、　２）、　７．９８　（ｎ、　１）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．２）、　８．２５　（ｎ、　１）。7.90 (m, 2), 7.98 (n, 1), 8.12 (t, 2 ．． J = 7.2), 8.25 (n, 1).

１０．６９　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１１．７０　（ｂｒ　ｓ、　１）　。10.69 (br s, 1), 11.70 (br s, 1).

ｕＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　８２０．３７．　２５．１４．　４６．３３．４８．３２．　５０．４５．　５５．１２゜１２１．１３．１２３．９３．１２４．０７．１２４．５５．１２６．４１．１２６．９０．１２８．０６．１２８．７１゜１３２．２２．１３３．０３．１５０．２３．１５２．０５．１５７．１５．１６２．１５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＢＮｓＯｚＳ、ＨＣＩ：　ｃ、　５８．５３；　Ｈ，ｓ、ｓｓ；　Ｎ、　１４．８４゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，３８；　Ｈ，５，６０；　Ｎ、　１４．７６゜この化合物を、Ｆ、　Ｂｏｎａｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｒ，Ｄｉ　Ｆａｂｉｏ　（シ上Ｌ」す。uCNMR (DMSO-da): 820.37. 25.14. 46.33 ．． 48.32. 50.45.　55.12゜121.13.123.93.1 24.07.124.55.126.41.126.90.128.06.12 8.71°132.22.133.03.150.23.152.05.157 ．． 15.162.15゜Anal, Ca1cd for CJBNsOzS, HCI: c, 58.53; H, s, ss; N, 14.84° Foun d: C, 58,38; H, 5,60; N, 14.76° This compound is F, Bonadies and R, Di Fabio (on top).

１９８４、４９．１６４７）の手順を変更して製造した。３．４−ジヒ）’Ｏ− Ｌ　Ｈ−２−ベンゾビラン（アルドリッチケミカルカンパニー）（３２，８ｍ／、３５．　０　ｇｌｏ、２６１ｍｏｌ）ピリジニウムクロロクロメート（アルドリッチケミカルカンパニー）（５６，３ｇ、０．２６１ｍｏｌ、１　ｅｑ）及び無水ジクロロメタン（１００，０＋＋＋１りを、凝縮器、磁気撹拌棒、及び窒素導入管を備えた、炎で乾燥したｌ／！の丸底フラスコに加えた。反応混合物をオイルバスで６０〜７０℃に加熱した。追加の等量のピリジニウムクロロクロメートをｔ＝２及びｔ＝４で加え、反応混合物を一夜還流温度で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を暗橙−茶色の残渣がらデカントし、この残渣をジクロロメタンで洗浄した。有機物を合わせ濃縮して３７ｇのオレンジ色のオイルを得た。粗生成物を、３：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２０．２ｇ（５２％）の３．４−ジヒドロ− ＩＨ−２−ベンゾビラン−１−オンを無色のオイルとして得た。1984, 49.1647) with modification of the procedure. 3.4-jihi)'O- L　H-2-benzobilane (Aldrich Chemical Company) (32,8m/ , 35. 0 glo, 261 mol) Pyridinium chlorochromate (Aldo Rich Chemical Company) (56.3g, 0.261mol, 1eq) and Anhydrous dichloromethane (100,0++1 liters) in a condenser, magnetic stirring bar, and nitrogen Flame-dried l/ with inlet tube! into a round bottom flask. Turn the reaction mixture on. The mixture was heated to 60-70°C in an oil bath. Additional equivalent amount of pyridinium chlorochromate were added at t=2 and t=4 and the reaction mixture was heated at reflux overnight. reaction mixture The material was cooled to room temperature, the solvent was decanted from the dark orange-brown residue, and this residue was purified with dichloromethane. Washed with lomethane. The organic matter was combined and concentrated to obtain 37 g of orange oil. Ta. The crude product was flashed with 3:1 hexane/ethyl acetate (f1as h) Chromatographically purified 20.2 g (52%) of 3.4-dihydro- IH-2-benzobilan-1-one was obtained as a colorless oil.

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）：　８　３．０７　（Ｌ、　２．　Ｊ　＝　６．０）、　４．５４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．０）。'II NMR (CDC1z): 8 3.07 (L, 2. J = 6. 0), 4.54 (t, 2. J = 6.0).

７．２７　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．４０　（ｔｎ＋、　１．　Ｊ　＝　７．６）　７．５４　（ｔｄ、　１．　Ｊ＝　７．５．１．３）、　８．１０　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．７．８）。7.27 (d, 1. J = 7.5), 7.40 (tn+, 1. J = 7.6) 7.54 (td, 1. J = 7.5.1.3), 8 ．． 10 (dd, 1. J = 1.0.7.8).

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　（！＋　２７．８２．６７．３１．１２５．３０．　１２７．２４．　１２７．６８．　１３０．３８、１３３．６７、１３９．５５．１６５．１３Ａｎａ１．　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＊ＨｓＣｈ：　Ｃ，７２，９６；　Ｈ，５，４４゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，７２，８８；　Ｈ，５，４２゜（ｂ）２−　（４−クロロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−２ −ベンズアセピン−１−オンの製造この化合物を、例３４（Ｃ）で説明した方法に従って製造した。２，３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン−１ −オン（０，４６ｇ、２．８５Ｍ０１）（３，４−ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾビラン−１−オンから、Ｎ、Ｗ、　Ｇ１１ｎａｎ、　（陀吐匣巨虹ρ翌ｕｎ、　１９８２．１２．３７３）の方法に従って調製した。）を１−ブロモ−４−り四ロブタン（アルドリッチケミカルカンパニー）　（０，３９３ｍ／！、０．５８６ｇ、３　、　４２　ｎｎｏｌ、１．２ｅｑ）でアルキル化することによって０．４０ｇ　（５６％）の２−（４−クロロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズアセピン−１−オンをオレンジ色のオイルとして得た。”CNMR (CDCl2): (!+ 27.82.67.31.125.30 ．． 127.24. 127.68. 130.38, 133.67, 139. 55.165.13Ana1. Ca1cd for C*HsCh: C,7 2,96; H, 5,44° Found: C, 72,88; H, 5,42° (b) 2-(4-chlorobutyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-2 - Preparation of benzacepin-1-one This compound was prepared by the method described in Example 34(C). Manufactured according to. 2,3,4.5-tetrahydro-IH-benzazepine-1 -one (0,46g, 2.85M01) (3,4-dihydro-IH-2-benzo From Biran-1-on, N, W, G11nan, 1982.12.373). ) to 1-bromo-4-ri4 Robtane (Aldrich Chemical Company) (0,393m/!, 0.58 0 by alkylation with 6g, 3, 42nnol, 1.2eq) ．． 40 g (56%) of 2-(4-chlorobutyl)-2,3,4,5-tetrahydrogen Dro-IH-2-benzacepin-1-one was obtained as an orange oil.

（ｃ）又二バＪ二重←諭二ふＬ工主二で２２雫コ仁「乙ｌ二灰二３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズアゼピン−１−オン塩酸塩の製造この化合物を例３４（ｄ）で説明した方法に従って製造した。２−（４−クロロブチル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズアゼピン−１− オン（０，４０ｇ、１　、　５９　ｍｍｏｌ）を３−（ｌ−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（０，５２ｇ、　２．３９Ｍｏｌ、１．５ｅｑ）でアルキル化することによって０．４５ｇの遊離の塩基を得た。この塩基を、２：ｌ酢酸エチル／ヘキサン１０．１％トリエチルアミンを溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィで精製した。塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶し、真空オーブンで乾燥して、２２７ｍｇ（３０％）の２−（４−（４ −（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル） −２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズアゼピン−１−オン塩酸塩をベージュ色の固体として得た。(c) Mata Niba J Double ← Yuji Nifu L Worker 2 and 22 Shizuku Kojin "Otsu l 2 Ash 2 3 - Il) - 1 -piperazinyl)butyl)-2,3゜4.5-tetrahydro-IH-2-benz Production of azepin-1-one hydrochloride This compound was prepared according to the method described in Example 34(d). 2-(4-chloro butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-2-benzazepine-1- (0.40 g, 1, 59 mmol) as 3-(l-piperazinyl)-1 ,2-benzisothiazole (0.52g, 2.39Mol, 1.5eq) 0.45 g of free base was obtained by alkylation. This base, 2: Flush with ethyl acetate/hexane 10.1% triethylamine as eluent. (f1ash) Purified by chromatography. Prepare hydrochloride and add ethanol or and dried in a vacuum oven to obtain 227 mg (30%) of 2-(4-(4 -(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl) -2,3,4,5-tetrahydro-IH-2-benzazepin-1-one hydrochloride was obtained as a beige solid.

＋ｓ、ｐ、：　２１５−２１７℃　（ｄｅｃ）。+s, p: 215-217°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ：　δ１．６７　（Ｅｌ、　２）、　１．８１　（ｍ、　２）、　１．９９　（ｑｕｉｎｔｅｔ、　２゜Ｊ　＝　６．７）、　２．７３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７、Ｏ）、　３−１８　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．４）、　３．２７軸、　４）、　３．５３　（ｎ、　６）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．０）、　７．２５　（ｄｄ、　１゜Ｊ　＝　１．．２．７．５）、　７．３３　（ｔｄ、　１．　Ｊ　＝　７．５．１．４）、　７．４２　（ｔｄ、　１．　Ｊ　＝７．４．１．６）、　７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．５１　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝　１．６．７．４）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ＝　９．１）、　１０．９２　（ｂｒ　ｓ、　１）−’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ＋　δ２０．６１．２５．５５．２９．３０．２９．５８．４５．５９．４５．６９゜４６．３５．５０．４６．５５．２３．１２１．１５．１２３．９５．１２４．５７．１２６．５９．１２６．９１．１２７．９４．１２８゜０７．１２８．２４．１３０．５１．１３６．２５．１３７．０９．１５２．０６．１６２．１６，１６９、７８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ５ＨＪ４０Ｓ、ＨＣｌ　ｃ、　６３．７４；　Ｈ，６，６３；　Ｎ、　１１．８９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，７６；　Ｈ，６，６７；　Ｎ、　１１．８７゜例４９メタノール（４０，０＋＋＋／り及びＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド（６，７７ｇ、１６．１Ｍ０Ｉ）（例３３）を、磁気撹拌棒、滴下用漏斗、窒素導入管及び還流冷却器を備えた三日の２５０−丸底フラスコに加えた。反応混合物を還流温度で加熱し、ヒドラジン水和物（アルドリッチケミカルカンパニー）（１，４１ｇの５５％水溶液、２４．２鵬ｏ１，１゜５　ｅｑ）を滴下した。この溶液を、ヒドラジンの添加が完了した後、３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＩＮＨＣ！で酸性（ｐＨ＝２）にした。懸濁液を濾過し、濾液を氷水浴で冷却した。冷却された濾液のｐＨを５ｏ％ＮａＯＨを添加して１０に調節した。有機物をジクロロメタンで抽出し、Ｍｇ５ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃縮して４．２２ｇ　（９１％）の３−　（１−（４−アミノブチル）−４−ピペリジニル）＝１．２−ベンズイソチアゾールをオレンジ色のオイルとして得た。'HNMR (DMSO・dJ: δ1.67 (El, 2), 1.81 ( m, 2), 1.99 (quintet, 2°J = 6.7), 2. 73 (t, 2. J = 7, O), 3-18 (t, 2. J = 6.4), 3.27 axis, 4), 3.53 (n, 6), 4.08 ( br　d、　2. J = 13.0), 7.25 (dd, 1°J = 1. ．． 2.7.5), 7.33 (td, 1.J = 7.5.1.4) , 7.42 (td, 1. J = 7.4.1.6), 7.48 (dd d, 1. J = 1.1.7.0.8.1), 7.51 (dd, 1. J = 1.6.7.4), 7.60 (ddd, 1. J = 1.1. 7.0.8.1), 8.13 (t, 2. J=9.1), 10.92 (brs, 1)-'CNMR(DMSO-dJ+δ20.61.25. 55.29.30.29.58.45.59.45.69゜46.35.50. 46.55.23.121.15.123.95.124.57.126.59 ．． 126.91.127.94.128゜07.128.24.130.51. 136.25.137.09.152.06.162.16,169,78° Anal, Ca1cd for C5HJ40S, HClc, 63.74 ; H, 6, 63; N, 11.89° Found: C, 63, 76; H , 6, 67; N, 11.87° Example 49 Methanol (40,0+++/liter and N-(4-(4-(1,2-benzisothiodine) Azol-3-yl)piperidino)butyl)phthalimide (6.77g, 16. 1M0I) (Example 33) with a magnetic stirring bar, dropping funnel, nitrogen inlet tube and reflux condenser. A three-day 250-round bottom flask was equipped with a. The reaction mixture was heated to reflux temperature , hydrazine hydrate (Aldrich Chemical Company) (55% of 1,41 g An aqueous solution (24.2 ml, 1° 5 eq) was added dropwise. Add this solution to hydrazine After the addition of was completed, it was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and INHC! The mixture was made acidic (pH=2). The suspension was filtered and the filtrate was cooled in an ice water bath. cooled The pH of the filtrate was adjusted to 10 by adding 5o% NaOH. dichloro organic matter Extracted with methane, dried over Mg5O, filtered, and concentrated to 4.22 g (91% ) of 3-(1-(4-aminobutyl)-4-piperidinyl)=1,2-benz The isothiazole was obtained as an orange oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．５７　（ｎ、　７）、　２．１０　（ｍ、　６）、　２．４２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝７．４）、　２．７４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．６）、　３．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　２．０．７．０）、　７．４１（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　７．０．８．１）、　７．５０　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．１．　７．０．　８．の、７゜９２　（ｄｉ、１．　Ｊ　＝　８．１．　１．０）、　８．００　（ａｔ、１．　Ｊ　＝　８．１．　１．０）。'HNMR (CDCh): δ 1.57 (n, 7), 2.10 (m , 6), 2.42 (t, 2. J = 7.4), 2.74 (t, 2. J = 6.6), 3.10 (dd, 2. J = 2.0.7. 0), 7.41 (ddd, 1. J = 7.0.8.1), 7.50 ( ddd, 1. J = 1.1. 7.0. 8. of, 7°92 (di, 1. J = 8.1. 1.0), 8.00 (at, 1.J = 8.1. 1.0).

この化合物を例３６で説明した方法に従って製造した。イサト酸（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，６８ｇ、４　、　１５　ｌｌｌ１ｏｌ）を３−　（１−（４−アミノブチル）−４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，２ｇ、４　、　１５　ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）でアルキル化することによって、１．３８ｇの遊ｐＩ！塩基を得な。このものは、２：ｌ酢酸エチル／ヘキサン１０．１％トリエチルアミンを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。塩酸塩を調製し、エタノール／水がら再結晶して１．０９　（５９％）の２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）ベンズアミド塩酸塩をベージュ色の固体として得た。This compound was prepared according to the method described in Example 36. Isatoic acid (Aldrich Chemical Company) (0.68 g, 4, 15 lll1 ol) in 3-( 1-(4-Aminobutyl)-4-piperidinyl)-1,2-benzisothiazo (1.2 g, 4, 15 mmol, 1.0 eq) Therefore, the play pI is 1.38g! Get the base. This is 2:l ethyl acetate/hexyl Flash flash using xane 10.1% triethylamine as eluent. Purified by chromatography. Prepare the hydrochloride salt and recrystallize it from ethanol/water. 1.09 (59%) of 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothi) azol-3-yl)piperidino)butyl)benzamide hydrochloride in a beige color. Obtained as a solid.

ｍｐ：　２３９・２４０℃。mp: 239/240℃.

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　１．５８　（ｍ、　２）、　１．７８　（ｍ、　２）、　２．２３　（ｎ＋、　４）、　３゜１４　（ｍ、　４）、　３．２７　（Ｑ、　２．　Ｊ　＝　６．３）、　３．６５　（ｎ＋、　３）、　６．４０　（ｂｒ　ｓ、　２）。'II NMR (DMSO-dg): δ 1.58 (m, 2), 1. 78 (m, 2), 2.23 (n+, 4), 3゜14 (m, 4) , 3.27 (Q, 2. J = 6.3), 3.65 (n+, 3) , 6.40 (brs, 2).

６．５１　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．３．７．０．８．４）、　６．６９　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．９．８゜２）、　７．１３　（ｄｄｄ、　１．、　Ｊ　＝　１．６．７．１．８．７）、　７．５２　（ｎ、　２）、　７．６３　（ｄｄｄ。6.51 (ddd, 1. J = 1.3.7.0.8.4), 6.69 (dd, 1. J = 0.9.8°2), 7.13 (ddd, 1. , J = 1.6.7.1.8.7), 7.52 (n, 2), 7.6 3 (ddd.

１、　Ｊ　＝　１．０．７．０．８．０）、　８．２２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１）、　８．２７　（ｄ、　１．　Ｊ＝　８．１）、　８．２９　（ｍ、　１）、　１０．０　（ｂｒ　ｓ、　１）。1, J = 1.0.7.0.8.0), 8.22 (d, 1. J = 8.1), 8.27 (d, 1. J=8.1), 8.29 (m, 1), 10.0 (brs, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ４）：　δ　２０．７３．　２６．３７．　２７．７１．　３５．５７．　３７．９８．　５１．４５゜５５．６７、１１３．３３．１１４．５１．　］］、４．７９．１１６．２８．１２０．７２．１２３．５３．１２４．９２゜１２８．０６．　２３１．５５．　］、３３．３２．　１４９．５６．　１５１．９５．　１６７．５２．　１６８．９１゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　（ｏｒ　Ｃ２３Ｈ２ｓＮｔＯ＋、ｌｌＣｌ：　Ｃ，６２，０８；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、１２．５９゜Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６２，１１；　Ｈ，６，６１； −イル）−１−ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）フェニル　アセテートの製造３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（３，０ｇ、１０．４ｍｏｌ）（例１３（ｂ））、）’リエチルアミン（１，７４ｍｇ、１．２６　ｇ、１２．　５ＩＩＩＩｌｏｌ、１．２ｅｑ）及びジクロロメタン（５０゜０ｍ（）を、磁気撹拌棒、添加用漏斗、及び窒素導入管を備えた、炎で乾燥した２　００　ｍ（の三日丸底フラスコに加えた。反応混合物を氷水浴で冷却し、アセチルサリチロイルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）（２，０６ｇ、１０゜４ｍｍｏｌ、１．ｏｅｑ）のジクロロメタン（２０ｎ／り溶液を滴下した。反応混合物を室温まで温め１５分間撹拌した。反応混合物を冷飽和中炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して５．８ｇの粗生成物をオレンジ色のオイルとして得た。この組成の反応混合物を９５：５ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｂ）クロマトグラフィーで精製した。この生成物（２゜９３ｇ）は、（（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）フェニル　アセテート及びＮ−（４−（− （１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）＝２−ヒドロキシベンズアミドの混合物として得られた。'CNMR (DMSO-δ4): δ 20.73. 26.37. 27.7 1. 35.57. 37.98.　51.45゜55.67, 113.33. 114.51. ] ], 4.79.116.28.120.72.123.53 ．． 124.92°128.06. 231.55. ], 33.32. 149 ．． 56. 151.95. 167.52. 168.91゜Anal, Ca 1cd (or C23H2sNtO+, llCl: C,62,08; H, 6,57; N, 12.59° Found C, 62, 11; H, 6, 61; -yl)-1-piperazinyl)butyl)carbamoyl)phenyl acetate manufacturing 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-benziiso Thiazole (3.0 g, 10.4 mol) (Example 13(b)), )' ethylamide (1,74mg, 1.26g, 12.5IIIlol, 1.2eq) and and dichloromethane (50°0 m) using a magnetic stirring bar, addition funnel, and nitrogen introduction. The reaction mixture was added to a flame-dried 200 m round bottom flask equipped with a tube. The mixture was cooled in an ice-water bath and treated with acetylsalicyloyl chloride (Aldrich Chemical). Company) (2.06g, 10°4mmol, 1.oeq) of dichloromethane (20 n/ml solution was added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with cold saturated sodium carbonate. Dry the organic layer with MgSO4, Filter and concentrate to obtain 5.8 g of crude product as an orange oil. This group The resulting reaction mixture was filtrated using 95:5 dichloromethane/methanol as the eluent. The product was purified by flash (f1asb) chromatography. This product (2゜93 g) is ((4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pyrin) perazinyl)butyl)carbamoyl)phenyl acetate and N-(4-(- (1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)= Obtained as a mixture of 2-hydroxybenzamide.

（ｂ）Ｎ−（４−（−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩の製造メタノール（３０，Ｏｍｅ）及びＮ−（４−（−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）フェニル　アセテート及びＮ−（４−（−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−ヒドロキシベンズアミドの混合物（２，９３ｇ）を、磁気撹拌棒、添加用漏斗及び窒素導入管を備えた３００−の丸底フラスコに加えた。ナトリウムメトキシド（アルドリッチケミカルカンパニー）（３８，５■ 、７　、　１２ｎｕａｏｌ、１　、　１　ｅｑ）のメタノール（６０ｒｎｔ）溶液をこの反応混合物に滴下した。反応混合物を１，５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ樹脂でで中和し、濾過し、濃縮して２．６８ｇの遊離の塩基を粘稠な薄いオレンジ色のオイルとして得た。この遊離の塩基の酢酸エチル溶液にＨＣＩ　（６，５３ｍ１！のＩＮ−エーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、２．３２ｇ　（アセチルサリチロイルクロリドを基準にして５０％）のＮ−（４−（−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩を灰色がかかった白色の固体として得た。(b) N-(4-(-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipe Production of (radinyl)butyl)-2-hydroxybenzamide hydrochloride Methanol (30, Ome) and N-(4-(-(1,2-benzisothiazo (3-yl)-1-piperazinyl)butyl)carbamoyl)phenyl acetate and N-(4-(-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pi) perazinyl)butyl)-2-hydroxybenzamide mixture (2,93g) , into a 300-mm round-bottomed flask equipped with a magnetic stir bar, addition funnel, and nitrogen inlet tube. I got it. Sodium methoxide (Aldrich Chemical Company) (38,5■ , 7, 12 nuaol, 1, 1 eq) in methanol (60rnt) The solution was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours and then added to a Dowex tree. Neutralize with fat, filter, and concentrate to reduce 2.68 g of free base to a viscous pale orange Obtained as a colored oil. Add HCI (6,53 m1! IN-ether solution, 1.0 eq) was added. The obtained hydrochloride is converted into ethanol. 2.32 g (based on acetylsalicyloyl chloride) 50%) of N-(4-(-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1-piperazinyl)butyl)-2-hydroxybenzamide hydrochloride with a grayish color. Obtained as a white solid.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　δ　１．６３　（ｎ＋、　２）、　１．８０　（ｍ、　２）、　３．２７　（ｍ、　６）、　３゜４７　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　”　１２．７）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．３）、　４．０７　（ｂｒｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．５）、　６．８９　（＋＋＋、　２）、　７．４０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．７．７．２．８゜８）、　７．４７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．６．９．８．１）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１゜７．０．８．１）、　７．９０　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．４．７．９）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．４）。'HNMR (DMSO-dd): δ 1.63 (n+, 2), 1.80 (m, 2), 3.27 (m, 6), 3°47 (br t, 2. J" 12.7), 3.59 (br d, 2. J = 11.3) , 4.07 (brd, 2. J = 13.5), 6.89 (+++ , 2), 7.40 (ddd, 1. J = 1.7.7.2.8゜8) , 7.47 (ddd, 1. J = 1.1.6.9.8.1), 7. 60 (ddd, 1. J = 1.1゜7.0.8.1), 7.90 ( dd, 1. J = 1.4.7.9), 8.12 (t, 2. J = 8.4).

８．９８　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　”　５．５）、　１０．８０　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１２．６８　（ｓ、　１）。8.98 (br t, 1. J” 5.5), 10.80 (br s , 1), 12.68 (s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　δ２０．６０．　２５．９９．　３８．３８．　４６．３５．　５０．４４．　５５．０６゜１１５．０７．　１１７．３１．　１１８．４３．　１２１．１４．　１２３．９５．　１２４．５７．　１２６．９０．　１２７．６９゜１２８．０７．　１３３．５９．　１５２．０５．　１６０．０９．　１６２．１６．　１６９．０３゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚｚＨ３１Ｎ４（ｈｓ、ＨｃＩ：　Ｃ，５９，１１；　）１．　６．０９；　Ｎ、１２．５３゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，００；　Ｈ，６，１０；　Ｎ、１２．４７゜例５１この化合物の遊離の塩基を例５０（ａ）で説明した方法に従って製造した。３− 　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル−１，２−ベンズイソチアゾール（１，５ｇ、５゜１７朋０１．１．　０ｅｑ）　（例１３（ｂ））を塩化ベンゾイル（０，６ｍ／、０．７２７　ｇ、　５．　１，７ｍｏｌ）で１時間かけてアシル化することによって１．４９ｇの遊離の塩基を得た。'CNMR (DMSO-d4): δ20.60.　25.99.　38.38 ．． 46.35. 50.44.　55.06゜115.07. 117.31 ．． 118.43. 121.14. 123.95. 124.57. 12 6.90.　127.69゜128.07. 133.59. 152.05. 160.09. 162.16. 169.03゜Anal, Ca1cd f or CzzH31N4 (hs, HcI: C, 59, 11;) 1. 6.0 9; N, 12.53° Found: C, 59,00; H, 6,10; N , 12.47°Example 51 The free base of this compound was prepared according to the method described in Example 50(a). 3- (4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl-1,2-benzisothiazo Coal (1.5g, 5°17.01.1.0eq) (Example 13(b)) was added to chloride base. Spent 1 hour with Nzoil (0.6m/, 0.727g, 5.1.7mol) 1.49 g of free base was obtained by acylation.

このものを酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを用いてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。この遊離の塩基の酢酸エチル溶液にＨＣＩ　（３，８ｍｌのＩＮエーテル溶液、１．ｏｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノールから再結晶して１．０４ｇ　（４７％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソデアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド）塩酸塩を薄いベージュの固体として得た。This was flushed with ethyl acetate 10.1% triethylamine. sh) Purified by chromatography. Add HC to a solution of this free base in ethyl acetate. I (3.8 ml IN ether solution, 1.oeq) was added. Ethanol hydrochloride 1.04 g (47%) of N-(4-(4-(1,2-benzene) diisodeazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)benzamide) salt The acid salt was obtained as a pale beige solid.

ｍｐ：　２００−２０１．５℃。mp: 200-201.5°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．６１　（ｍ、　２）、　１８０　（ｙｘ、　２）、　３．２７　（１１，６）、　３゜４７　（ｂｒ　ｔ、ｚ、Ｊ　 −１２，６）、３．５９　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１１．７）、４．０８　（ｂｒｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　７．５０　（１，４）、　７．６０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．８７　（！ｌ。'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.61 (m, 2), 180 ( yx, 2), 3.27 (11,6), 3゜47 (br t, z, J -12,6), 3.59 (br d, 2. J = 11.7), 4.08 (brd, 2. J = 13.4), 7.50 (1, 4), 7.60 (t, 1. J = 7.6), 7.87 (!l.

２）、８．１３　（ｔ、２．　Ｊ　＝　８．４）、８．５８　（ｂｒ　ｔ、１．　Ｊ　＝　５．５）、１０．７２（ｂｒ　ｓ、　１）。2), 8.13 (t, 2. J = 8.4), 8.58 (br t, 1. J = 5.5), 10.72 (brs, 1).

ＩＪＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８　２０．５９．　２６．２５．　３８．３６．　４６．３２．　５０．４１．　５５．０９゜１２１．１４．　１２３．９５．　１２４．５６．　１２６．９０．　１２７．１２．　１２８．０７．　１２８．１６．　１３１．０１゜１３４．４７．　１５２．０５．　１６２．１６．　１６６．１５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚｉＨＪ４０５．１（Ｃｌ　ｃ、６１．３１；　Ｈ，６，３１；　Ｎ、１３．００゜Ｆｏｕｎｔ：　Ｃ，６１，２７；　Ｈ，６，３４；　Ｎ、１２．９８゜この化合物を例３４　（ｃ）で説明した方法に従って製造した。Ｎ−メチルベンズアミド（アルドリッチケミカルカンパニー）（３ｇ、２　、２２１１Ｉｌｏｌ）を１−ブロモ−４−クロロブタン（アルドリッチケミカルカンパニー）　（２，８１ｍ／、４゜１９　ｇ、　２４．４ＩＩＩｌｏｌ、１．　１ｅｑ）でアルキル化した。粗製の反応混合物をジクロロメタンで抽出し、２：１酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、３．０２ｇ　（６０％）のＮ−（４−クロロブチル）−Ｎ−メチル　ベンズアミドを薄い黄色のオイルとして得た。IJCNMR (DMSO-dJ: 8 20.59. 26.25. 38.3 6. 46.32. 50.41.　55.09゜121.14. 123.9 5. 124.56. 126.90. 127.12. 128.07. 1 28.16.　131.01゜134.47. 152.05.　162.16 ．． 166.15゜Anal, Calcd for CziHJ405.1 (C lc, 61.31; H, 6,31; N, 13.00°Fount: C, 61,27; H, 6,34; N, 12.98° This compound was used in Example 34 (c) Manufactured according to the method described in. N-Methylbenzamide (Aldrich Chem. Cal Company) (3g, 2, 2211Ilol) to 1-bromo-4-chloro Butane (Aldrich Chemical Company) (2.81m/, 4゜19g, 24.4IIIlol, 1. Alkylated with 1 eq). crude reaction mixture was extracted with dichloromethane and flushed with 2:1 ethyl acetate/hexane ( f 1ash) was purified by chromatography to obtain 3.02 g (60%) of N-( 4-Chlorobutyl)-N-methyl benzamide was obtained as a pale yellow oil. .

この化合物を例３４（ｄ）で説明したのと類似の方法に従って製造した。Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロブチル）ベンズアミド（１，５０ｇ、６　、６５　ｍｏｌ）及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，６０ｇ、７、３　Ｕｌｏｌ、１．１ｅｑ）を−夜還流温度で加熱し、３．６４ｇの粗製の遊離塩基を得た。粗生成物を２：１酢酸エチル／ヘキサン１０．１％トリエチルアミンを用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．４０ｇの遊離の塩基を黄色のオイルとして得た。塩酸塩を調製し、エタノール／エーテルから再結晶し、０．７６ｇ　（２６％）のＮ−（４−（４−（１，２− ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−Ｎ−メチル）ベンズアミド塩酸塩を白色の固体として得た。This compound was prepared according to a method similar to that described in Example 34(d). N-me Chil-N-(4-chlorobutyl)benzamide (1,50 g, 6,65 mo l) and 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (1,60 g, 7, 3 Ulol, 1.1 eq) was heated at reflux temperature overnight to give 3.64 g of crude The free base was obtained. The crude product was diluted with 2:1 ethyl acetate/hexane 10.1% triethane. Purification by flash chromatography using thylamine; 1. 40 g of free base was obtained as a yellow oil. Prepare the hydrochloride and add ethanol/ Recrystallized from ether to yield 0.76 g (26%) of N-(4-(4-(1,2- Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-N-methyl ) Benzamide hydrochloride was obtained as a white solid.

ｕｐ：　１５１−１５４℃。up: 151-154°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．５７−１．８３　（！ｌ、　４）、　２．９８　（ｎ、　４）、　３．２６　軸。'HNMR (DMSO-ds): δ 1.57-1.83 (!l, 4) , 2.98 (n, 4), 3.26 axis.

４）、　３．５５　（１１，５）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．６）、　７．４４　（ｍ、　６）、　７．６０（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．３）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．１）、　１１．０７　（ｂｒ　ｓ、　１）。4), 3.55 (11,5), 4.07 (br d, 2. J = 12.6), 7.44 (m, 6), 7.60 (t, 1. J = 7 ．． 3), 8.13 (t, 2. J = 8.1), 11.07 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　２０．２９．２３．６８．３６．９１．４５．７４．４６．２７．５０．４０゜５５゜２２．１２１．１４．１２３．９５．１２４．５６．１２９．１５．１３６．７０．１５２．０６．１６２．１７゜１７０、１５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　、ｆｏｒ　ＣｎＨａＮ４０ｓ、１（Ｃｌ：　Ｃ，６２，０８；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、　１２．５９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，０１；　Ｈ，６，５６；　Ｎ、　１２．５３゜例５３（ａ）　Ｎ　−（４−（４−（１２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１− ピペラジニル）ブチル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩水和物の製造３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，０ｇ、３　、４５　＋ｍｏｌ）（例１３（ｂ））、）リエチルアミン（０，７２１ｍｅ、　０゜５２４ｇ、５　、　１８　＋ｕ＋ｏｌ、１．５ｅｑ）及びジクロロメタン（１０，０ｍｇ）を、磁気撹拌棒、窒素導入管及び添加用漏斗を備えた１　００　ｍｌの丸底フラスコに加えた。反応混合物を氷水浴で冷却し、４−クロロベンゾイルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）　（０，６１ｇ、　３．　４５ＩＩＩＩｏｌ、１゜Ｏｅｑ）のジクロロメタン（１０，０＋＋！り溶液を滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌し、酢酸エチルを補助に用いて分液漏斗に移した。有機層を飽和炭酸カリウムで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ１で乾燥し、濾過し、濃縮して薄い黄色の固体（１，４ｇ）を得た。粗製の反応混合物を、酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．９９ｇの遊離塩基を白色の固体として得た。この遊離の塩基を酢酸エチルとジクロロメタンに溶解し、２．３１艷のｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，０ｅｑ）を加えた。溶媒を減圧下に除去し、塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．９１５ｇ　（５６％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩水和物を白色の固体として得た。'CNMR (DMSO-dg): δ 20.29.23.68.36.91 ．． 45.74.46.27.50.40゜55゜22.121.14.123. 95.124.56.129.15.136.70.152.06.162.1 7゜170, 15゜ Anal, Ca1cd, for CnHaN40s, 1 (Cl: C, 62 ,08;H,6,57;N,12.59゜Found:C,62,01 ; H, 6,56; N, 12.53° Example 53 (a) N-(4-(4-(12-benzisothiazol-3-yl)-1- Production of piperazinyl)butyl)-4-chlorobenzamide hydrochloride hydrate 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-benziiso Thiazole (1.0 g, 3, 45 + mol) (Example 13(b)), ) ethyl Amine (0,721me, 0゜524g, 5, 18 +u+ol, 1.5 eq) and dichloromethane (10.0 mg) using a magnetic stirring bar, nitrogen inlet tube and Added to a 100 ml round bottom flask equipped with an addition funnel. Place the reaction mixture in an ice water bath 4-chlorobenzoyl chloride (Aldrich Chemical Company) (0.61g, 3.45IIIol, 1°Oeq) of dichloromethane ( 10,0++! The solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 0.5 h and diluted with ethyl acetate. was transferred to a separatory funnel using as an aid. The organic layer was washed with saturated potassium carbonate and Mg5 Dry over O1, filter and concentrate to give a pale yellow solid (1.4 g). crude cloth The reaction mixture was flushed with ethyl acetate 10.1% triethylamine as the eluent. (f1ash) Purified by chromatography to give 0.99 g of free base as a white Obtained as a solid. Dissolve the free base in ethyl acetate and dichloromethane;2. 31 liters of 1N HCl in ether solution (1.0 eq) was added. Remove solvent under reduced pressure The hydrochloride salt was recrystallized from ethanol/water to yield 0.915 g (56%) of N-( 4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl) Butyl)-4-chlorobenzamide hydrochloride hydrate was obtained as a white solid.

ｍｐ：　２０９−２１０℃　（ｄｅｃ）。mp: 209-210°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．６０　（ｐ、　２）、　１．７９　（ａ＋、　２）、　３．１５・３．３７　（ａ＋。'HNMR (DMSO-ds): δ 1.60 (p, 2), 1.79 (a+, 2), 3.15/3.37 (a+.

５）、　３．４５　（ｂｒ　ｔ、　３．　Ｊ　＝　１２．７）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．０）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．９）、　７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．　７．１．８．１）、　７゜５５　（ｄａ、　２．　Ｊ　＝　８．６）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２．７．０．８．２）、　７．９０（ｍ、２．　Ｊ　＝　８．７）、８．１３　（ｔ、２．　Ｊ　＝　８．２）、８．６８　（ｂｒ　ｔ、ｉ、Ｊ−５，５）、１０．５９　（ｂｒ　８．　１）。5), 3.45 (br t, 3. J = 12.7), 3.59 ( br　d、　2. J = 12.0), 4.08 (br d, 2. J = 12.9), 7.48 (ddd, 1. J = 1.0. 7.1 ．． 8.1), 7゜55 (da, 2.J = 8.6), 7.60 ( ddd, 1. J = 1.2.7.0.8.2), 7.90 (m, 2. J = 8.7), 8.13 (t, 2. J = 8.2), 8.68 (b r t, i, J-5, 5), 10.59 (br 8. 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ市　δ　２０．５８．　２６．１７．　３８．４４．　４６，３２．　５０．４１．　５５．０８゜１２１．１３．　１２３．９５．　１２４．５６．　１２６．９１．　１２８．０７．　１２８．２５．　１２９．１０．　１３３．１８゜１３５．８４．　１．５２．０５．　１６２．１６．　１６５．０９゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚＨｓｓＮ＊０５Ｃ１，ＨＣｌ、０．５　）ｈＯ：　Ｃ，５５，６９；　Ｈ，５，７４；　Ｎ、１１、８１．　制、１．９０゜Ｆｏｕｎｄ二　Ｃ，５５，５８；　Ｈ，５，６９；　Ｎ、　１１．７１；　Ｈａｄ、２．０２゜この化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，０ｇ、３　、４５Ｂｏｌ）　（例１３（ｂ））、トリエチルアミン（０゜７２１−１０．５２４ｇ、５．１８Ｂｏｌ、　１　、５ｅｑ）及び３゜４〜ジクロロベンゾイルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）　（０，７２３ｇ、　３．４５Ｉｌ！ｌｏｌ、１．０ｅｑ）を用いて、例５３で説明した方法に従って製造した。粗製の反応混合物を酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、遊離の塩基（１，５２ｇ）を白色の固体として得た。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、真空オーブンで乾燥して、０．８８ｇ　（５５％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３，４−ジクロロベンズアミド塩酸塩を薄いベージュの固体として得た。'CNMR (DMSO-d City δ 20.58. 26.17. 38.44. 46,32. 50.41.　55.08゜121.13. 123.95. 124.56. 126.91. 128.07. 128.25. 129 ．． 10.　133.18゜135.84. 1.52.05. 162.16. 165.09゜Anal, Ca1cd for CzHssN*05C1,H Cl, 0.5) hO: C, 55,69; H, 5,74; N, 11, 81 ．． System, 1.90° Found 2 C, 55, 58; H, 5, 69; N, 11.71; Ha d, 2.02° This compound was converted into 3-(4-(4-aminobutyl)-1-pipera) (dinyl)-1,2-benzisothiazole (1.0g, 3, 45Bol) ( Example 13(b)), triethylamine (0°721-10.524g, 5.18B ol, 1, 5 eq) and 3°4-dichlorobenzoyl chloride (Aldrich Chi Chemical Company) (0,723g, 3.45Il!lol, 1.0e q) according to the method described in Example 53. Vinegar the crude reaction mixture Flash using ethyl acid 10.1% triethylamine as the eluent. h) Purify by chromatography to give the free base (1.52 g) as a white solid. I got it. The hydrochloride salt was prepared, recrystallized from ethanol/water and dried in a vacuum oven. and 0.88 g (55%) of N-(4-(4-(1,2-benzisothiazo) (3-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-3,4-dichlorobenzamide The hydrochloride salt was obtained as a pale beige solid.

ｆｆ１ｐ：　２０８−２１０℃　（ｄｅｃ）。ff1p: 208-210°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．６１　気２）、　１．８２伽、　２）、　３．２７　Ｃ１１，６）。'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.61 ki 2), 1.82 伽, 2 ), 3.27 C11,6).

３．５２　（ｙｓ、　４）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３゜４）、　７．４７　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）。3.52 (ys, 4), 4.07 (br d, 2. J = 13° 4), 7.47 (t, 1. J = 7.6).

７．６０　Ｑ、ｉ、Ｊ　＝　７．５）、７．７６　（ｄ、１；　Ｊ　＝　８．５）、７．８８　（ｃｌｄ、１．　Ｊ＝　２．０．８．４）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．２）、　８．１４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．０）、　８゜８６　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．５）、　１１．１０　（ｂｒ　８．　１ン。7.60 Q, i, J = 7.5), 7.76 (d, 1; J = 8.5 ), 7.88 (cld, 1. J = 2.0.8.4), 8.12 (t, 2. J = 8.2), 8.14 (d, 1. J = 2.0), 8゜86 (t, 1. J = 5.5), 11.10 (br 8. 1 hmm.

ｕＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８　２０．５８．２６．０７．３８．６２．４６．３３．５０．４４．５５．０８゜１２１．１４．　１２３．９５．　１２４．５７．　１２６．９１．　１２７．５２．　１２８．０７．　１２９．１３．　１３０．５９゜１３１．１６．１３３．８５．１３４．７５．１５２．０７．１６２．１７．１６３．８８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｗ＆Ｎ４０ＳＣＩｚ、ＨＣＩ：　ｃ、　５２．８６；　Ｈ，５，０４Ｎ、　１１．２１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５２，９４；　Ｈ，５，０９；　Ｎ、　１１．１６゜この化合物を、３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，０ｇ。uCNMR (DMSO-dJ: 8 20.58.26.07.38.62.4 6.33.50.44.55.08゜121.14. 123.95. 124 ．． 57. 126.91. 127.52. 128.07. 129.13. 　130.59゜131.16.133.85.134.75.152.07. 162.17.163.88゜Anal, Ca1cd for Cw&N40 SCIz, HCI: c, 52.86; H, 5,04N, 11.21°F ound: C, 52,94; H, 5,09; N, 11.16゜This compound 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-benz Isothiazole (1.0 g.

３．４５ｍｏｌ）（例１３　（ｂ））　、ト’）−Ｌｆル７ミン（０゜７２１ｍｇ、　０．５２４ｇ、　５．１８ｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びｐ−アニソリルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，５８９ｇ、３．４５朋０１．１．０ｅｑ）を用いて、例５３で説明した方法に従って製造した。粗製の反応混合物を９３ニアジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、遊離の塩基（０，７３ｇ）を薄いベージュの固体として得た。塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶し、真空オーブンで乾燥して、０．２８７ｇ　（１８％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−メトキシベンズアミド塩酸塩を褐色の固体として得た。3.45 mol) (Example 13 (b)), g, 0.524 g, 5.18 mol, 1.5 eq) and p-anisolylchlor Lido (Aldrich Chemical Company) (0,589g, 3.45pm 01.1 ．． 0 eq) according to the method described in Example 53. crude reaction mixture The material was flashed using 93-niadichloromethane/methanol as the eluent. ash) chromatography to give the free base (0.73 g) as a thin beige It was obtained as a solid. Prepare the hydrochloride salt, recrystallize from ethanol and vacuum oven 0.287 g (18%) of N-(4-(4-(1,2-benzi Sothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-4-methoxybenz The amide hydrochloride was obtained as a brown solid.

ｕｐ：　１７１・１７３℃　（ｄｅｃ）。up: 171・173℃ (dec).

’）Ｉ　ＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．５９　（１ｍ、２）、１．７８　（Ｉｌｌ、２）、３．２６　（１ｍ、６）、３゜４９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．１）、　３．５８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．８）、　３．８１　（ｓ。’) I NIJR (DMSO-dJ: δ 1.59 (1m, 2), 1.7 8 (Ill, 2), 3.26 (1m, 6), 3°49 (br d, 2. J = 12.1), 3.58 (br d, 2. J = 13.8) , 3.81 (s.

３）、４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　７．００　（ｄｕ＋、　２．　Ｊ　＝　８．９）、　７．４８（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２．７．０．８．１）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．７．０．８．１）。3), 4.07 (br d, 2. J = 13.4), 7.00 (d u+, 2. J = 8.9), 7.48 (ddd, 1. J = 1. 2.7.0.8.1), 7.60 (ddd, 1. J = 1.0.7. 0.8.1).

７．８６　（ｄ＋＋＋、　２．　Ｊ　＝　８．９）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．３）、　８．４５　（ｔ、　１．　Ｊ−５，６）、　１０．８１　（ｂｒ　ｓ、　１−）。7.86 (d+++, 2. J = 8.9), 8.13 (t, 2. J = 8.3), 8.45 (t, 1. J-5, 6), 10.81 (br　s, 1-).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０．６３．２６．３５．３８．２９．４６．３５．５０．４３．５５．１３゜５５．２７．１１３．３５．１２１．１５．１２３．９６．１２４．５８．１２６．６９．・１２６．９２．１２８．０８゜１２８．９４．１５２．０７．１６１．３９．１６２．１７．１６５．６４゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｚＪｌ＜（ｈｓ、Ｈｃｌ　ｃ、　５９．９２；　Ｈ，６，３４；Ｎ、　１２．１５゜Ｆｏｕｎｔ：　Ｃ，６０，００；　Ｈ，６，３９；　Ｎ、　１２．１９゜３〜イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（トこの化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，０ｇ、３、　４５１１ＩＩＩＩｏｌ）　（例１３　（ｂ））、トリエチルアミン（０゜７２１ｎ＋ｌ！、　０．５２４ｇ、　５．　１８ｓａｎｏｌ、１．５ｅｑ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，５１３ｍ＋！、０．７２０ｇ、３゜４５　馴ｏ１．１．０ｅｑ）を用いて、例５３で説明した方法に従って製造した。４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを加えた後、氷水浴を除去し、反応混合物を１．５時間撹拌した。粗製の反応混合物を０．１％のトリエチルアミンを含有するｌ：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として、次いで酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．５７ｇの遊離の塩基を固体として得た。塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶し、真空オーブンで乾燥して、０．２６ｇ　（１５％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（）リフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を褐色の固体として得た。'CNMR (DMSO-dJ: δ 20.63.26.35.38.29. 46.35.50.43.55.13゜55.27.113.35.121.1 5.123.96.124.58.126.69.・126.92.128.0 8゜128.94.152.07.161.39.162.17.165.64 ゜Anal, Ca1cd for CJzJl<(hs, Hcl c, 59 ．． 92; H, 6, 34; N, 12.15° Fount: C, 60, 00; H,6,39;N,12.19゜3-yl)-1-piperazinyl)butyl )-4-(To) This compound is converted into 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazi )-1,2-benzisothiazole (1,0 g, 3, 4511IIIo l) (Example 13 (b)), triethylamine (0°721n+l!, 0.5 24g, 5. 18sanol, 1.5eq) and 4-(trifluoromethyl ) Benzoyl chloride (Aldrich Chemical Company) (0,513m+! , 0.720g, 3°45 o1.1.0eq) as described in Example 53. Manufactured according to the method. Add 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride After that, the ice-water bath was removed and the reaction mixture was stirred for 1.5 hours. crude reaction mixture l:1 ethyl acetate/hexane containing 0.1% triethylamine as eluent. and then flashed with ethyl acetate 10.1% triethylamine. ash) chromatography to give 0.57 g of free base as a solid. Ta. The hydrochloride salt was prepared, recrystallized from ethanol and dried in a vacuum oven to give 0. 26 g (15%) of N-(4-(4-(1,2-benzisothiazole-3- yl)-1-piperazinyl)butyl)-4-()lifluoromethyl)benzami The hydrochloride salt was obtained as a brown solid.

ｍｐ：　２０５−２０７℃　（ｄｅｃ、）。mp: 205-207°C (dec,).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．６２　（ｎ＋、　２）、　１．８３　（ｍ、　２）、　３゜１５−３．４０　（ｍ、　６）。'HNMR (DMSO-ds): δ 1.62 (n+, 2), 1.8 3 (m, 2), 3゜15-3.40 (m, 6).

３．５０　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　＝　１３．０）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．６）、　４．０８（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．３）、　７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０，７．１．、８．１）、　７．６０（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．６．９．８．１）、　８．０８　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．８）、　８．１１　（ｍ。3.50 (br t, 2. J = 13.0), 3.59 (br d , 2. J = 11.6), 4.08 (br d, 2. J = 13 ．． 3), 7.48 (ddd, 1. J = 1.0, 7.1., 8.1) , 7.60 (ddd, 1. J = 1.0.6.9.8.1), 8.0 8 (d, 2. J = 8.8), 8.11 (m.

４）、　８．８７　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　”　５．５）、　１０．９５　（ｂｒ　ｓ、　１）。4), 8.87 (br t, 1. J” 5.5), 10.95 ( br　s, 1).

１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　２０．６３．２６．１５．３８．５０．４６．３７．５０．４７．５５．１２゜１２１．１８．　１２２．１３．　１２３．９９．　１２４．６１．　１２５．２３．　１２６．９５．　１２８．１１．　１３０．７９゜１３８．２５．　１５２．１０．　１６２．２０．　１６５．０４゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｎ１ｈａＮ＋０ＳＦｓ、ＨＣｌ：　ｃ、５５．３６；　Ｈ，５，２５；　Ｎ、１１．２３．　Ｆ。13CNMR (DMSO・d6): δ 20.63.26.15.38.50 ．． 46.37.50.47.55.12゜121.18. 122.13. 1 23.99. 124.61. 125.23. 126.95. 128.1 1.　130.79゜138.25. 152.10.　162.20. 16 5.04゜Anal, Ca1cd for Cn1haN+0SFs, HCl: c, 55.36; H, 5, 25; N, 11.23. F.

ｕｎｄ：　Ｃ，５５，４６；　Ｈ，５，２６；　Ｎ、１１．１８゜３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の製造この化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル） −１，２−ベンズイソチアゾール（１，０ｇ、３、　４５ｇｍｏｌ）　（例１３（ｂ））、トリエチルアミン（０゜７２１　ｍｌ、０．５２４　ｇ、　５．　１８＋ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，６７４ｍ１．０．　６７９　ｇ、　３．　４５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を用いて、例５６で説明した方法に従って製造した。塩酸塩を遊離の塩基（０，５６０ｇ）から調製し、エタノールから再結晶し、真空オーブンで乾燥して、０．２５１ｇ（１５％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−ｔｅｒｔ− ブチルベンズアミド塩酸塩を褐色の固体として得た。und: C, 55,46; H, 5,26; N, 11.18°3-yl)- 1-Piperazinyl)butyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide hydrochloride Preparation of this compound: 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole (1,0 g, 3, 45 gmol) (Example 13 (b)), triethylamine (0°721 ml, 0.524 g, 5.1 8+mol, 1.0eq) and tert-butylbenzoyl chloride (Aldri Chi Chemical Company) (0,674m1.0.679g, 3.45 mol, 1.0 eq) according to the method described in Example 56. hydrochloric acid The salt was prepared from the free base (0,560 g), recrystallized from ethanol and dried in a vacuum oven. After drying in the oven, 0.251 g (15%) of N-(4-(4-(1,2-ben) diisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4-tert- Butylbenzamide hydrochloride was obtained as a brown solid.

ｍｐ：　２２０．５−２２２℃　（ｄｅｃ、）。mp: 220.5-222°C (dec,).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ番）：δ　１．３１　（ｓ、　９）、　１．６０気２）、　１．８２　（Ｅｌ、　２）、　３゜２５　（ｍ、　６）、　３．５５　（１１，４）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．３）、　７．４９　（ｍ。'HNMR (DMSO-d number): δ 1.31 (s, 9), 1.60 ki 2 ), 1.82 (El, 2), 3°25 (m, 6), 3.55 ( 11,4), 4.08 (br d, 2. J = 13.3), 7.4 9 (m.

３）、　７．６２　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　７．８３　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．４）、　８．１４　（ｍ、　２）。3), 7.62 (t, 1. J = 7.4), 7.83 (d, 2 ．． J = 8.4), 8.14 (m, 2).

８．５５　（ｔ、１．　Ｊ　＝　５．７）、１１．０６　（ｂｒ　ｓ、１）。8.55 (t, 1. J = 5.7), 11.06 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８　２０．８２．　２６．５５．　３１．１５．　３４．７７、　３８．５３．　４６．６３゜５０．７１．　５５．３９．　１２１．５１．　１２４．３２．　１２４．９３．　１２５．２８．　１２７．２８．　１２７．３５．　１２８．４５．　１３２．１１．　１５２．４５．　１５４．１５．　１６２．５７．　１６６．４７゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪ＊Ｏ５，１（Ｃ１：　ｃ、６４．１１；　Ｈ，７，２４；　Ｎ、１１．５０゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６４，００；　Ｈ，７，２５；　Ｎ、１１．４３゜３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（フェニルアゾ）ベンズアミド塩酸塩の製造この化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，２４ｇ、４　、　２７ｗｏｌ）　（例１３　（ｂ））、トリエチルアミン（０゜８９３ｍｌ、　０．６４８　ｇ１６．４１Ｂｏｌ、１．５ｅｑ）及びｐ−フェニルアゾベンゾイルクロリド（コダック）（１，０５４ｇ、４　、　２７　ｍａｔ、１．０ｅｑ）を用いて、例５３で説明した方法に従って製造した。反応混合物を１時間撹拌し、ｐ−フェニルアゾベンゾイルクロリドを加えた。遊離の塩基を、０．１％のトリエチルアミンを含有する３：ｌ酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチル１０．１％トリエチルアミン、及び最後に酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。'CNMR (DMSO-dJ: 8 20.82. 26.55. 31.15 ．． 34.77, 38.53.　46.63゜50.71. 55.39.　 121.51. 124.32. 124.93. 125.28. 127. 28. 127.35. 128.45. 132.11. 152.45.　 154.15. 162.57. 166.47゜Anal, Ca1cd fo r　CJJ*O5,1(C1:　c,64.11;　H,7,24;　N,11 ．． 50° Found: C, 64,00; H, 7,25; N, 11.43° 3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4-(phenylazo)benzamide Preparation of hydrochloride This compound was converted into 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazide) Nyl)-1,2-benzisothiazole (1,24g, 4, 27wol) (Example 13 (b)), triethylamine (0°893ml, 0.648g1 6.41Bol, 1.5eq) and p-phenylazobenzoyl chloride (Koda Example 53 using (1,054 g, 4, 27 mat, 1.0 eq) Manufactured according to the method described in. The reaction mixture was stirred for 1 hour and p-phenyla Zobenzoyl chloride was added. Free base, 0.1% triethylamine containing 3:l ethyl acetate/hexane, then ethyl acetate 10.1% triethyl amine and finally ethyl acetate 10.2% triethylamine as the eluent. Purified by flash chromatography.

遊離の塩基を酢酸エチルから再結晶し、０．７８１ｇの純水な化合物をオレンジ色の固体として得た。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、０．５８９ｇ　（２６％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（フェニルアゾ）ベンズアミド塩酸塩をオレンジ色の固体として得た。The free base was recrystallized from ethyl acetate and 0.781 g of the pure compound was added to an orange Obtained as a colored solid. The hydrochloride salt was prepared and recrystallized from ethanol/water to yield 0.58 9 g (26%) of N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y) )-1-piperazinyl)butyl)-4-(phenylazo)benzamide hydrochloride was obtained as an orange solid.

ｔａｐ：　２２５−２２７℃。tap: 225-227°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　δ　１．６７　（ｍ、　２）、　１．８２　（ｎ、　２）、　３．３６　（＋ｍ、　８）、　３゜６３　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１０．４）、　４．１１　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．９）、　７．４９　（ｔｍ。'HNMR (DMSO-ds): δ 1.67 (m, 2), 1.82 (n, 2), 3.36 (+m, 8), 3°63 (br d, 2. J = 10.4), 4.11 (br d, 2. J = 11.9) , 7.49 (tm.

１、　Ｊ　＝　７．６）、　７．６４　（！ｌ、　４）、　７．９８　（ｓａ、　４）、　８．１４　（ｎ、　４）、　８．８２　（ｂｒｔ、　１．　Ｊ　＝　５．６）、　１０．５０　（ｂｒ　５．１）。1, J = 7.6), 7.64 (!l, 4), 7.98 (sa, 4), 8.14 (n, 4), 8.82 (brt, 1. J = 5.6), 10.50 (br 5.1).

１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ４）：　δ２０．６５．２６．２２．３８．５６．４６．３６．５０．４５．５５．１２゜１１９．４３．１１９．９１．１２１．１６．１２２．３０．１２２．６８．１２３．９７．１２４．５８．１２６．９１゜１２７．４５．１２７．９５．１２８．０９．１２８．５０．１２８．８４．１２９．５２．１３１．９８．１３２．６１゜１３６．６４．１５１．８２．１５２．０７．１５３．１５．１５３．４６．１５５．７１．１６２．１７．１６５．１８゜１６５．３９゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨｘＮ−Ｏ３，ＨＣＩ：　Ｃ，６２，８５：　Ｈ，５，８４：　Ｎ、　１５．７１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，９１；　Ｈ，５，８５；　Ｎ、　１５．６３゜ブチル）ベンズアミド塩酸塩の製造４−アセトアミド安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニー）　（０，７４２ｇ、　４．　ｌ　４ｍｏｌ）　、トリエチルアミン（０，６９３ｒｎｔ１０．５０３ｇ１４．９７＋ｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（２０，Ｏｍ（’）を、磁気撹拌棒、窒素導入管、温度計及びラバーセプタムを備えた、炎で乾燥した１００ｍ１！の三日丸底フラスコに加えた。反応混合物を、ドライアイス／イソプロパツール浴で一１５℃に冷却した。この反応混合物にクロロ蟻酸イソブチル（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，５３７ｍＬ　０．５６５ｇ、４．１４１１ＩＩＩＩｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。５分後、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，２０ｇ１４．　１４＋ｕｉｏｌ、１．０ｅｑ）　（例ｘ３（ｂ））の無水テトラヒドロフラン（１０，０ｍｇ）溶液を滴下した。13CNMR (DMSO-δ4): δ20.65.26.22.38.56. 46.36.50.45.55.12゜119.43.119.91.121. 16.122.30.122.68.123.97.124.58.126.9 1゜127.45.127.95.128.09.128.50.128.84 ．． 129.52.131.98.132.61゜136.64.151.82. 152.07.153.15.153.46.155.71.162.17.1 65.18°165.39° Anal, Ca1cd for CaHxN-O3, HCI: C, 62, 8 5: H, 5, 84: N, 15.71° Found: C, 62, 91; Production of H,5,85;N,15.63゜butyl)benzamide hydrochloride 4-acetamidobenzoic acid (Aldrich Chemical Company) (0,742 g, 4. l 4mol), triethylamine (0,693rnt10.5 03g14.97+mol, 1.2eq) and tetrahydrofuran (20, Om (’) with a flame, equipped with a magnetic stirring bar, nitrogen inlet tube, thermometer and rubber septum. 100m1 dry! into a three-day round-bottomed flask. Pour the reaction mixture under dry eye The mixture was cooled to -15°C in a gas/isopropanol bath. Chloroformic acid was added to this reaction mixture. Sobutyl (Aldrich Chemical Company) (0,537mL 0.565g , 4.1411IIIol, 1.0eq) was added. After 5 minutes, 3-(4-( 4-Aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (1 , 20g14. 14+uiol, 1.0eq) (Example x3(b)) of anhydrous tet A solution of lahydrofuran (10.0 mg) was added dropwise.

反応混合物を一１５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。１８時間後、反応混合物をジクロロメタンを補助に用いて分液漏斗に移し、飽和Ｋ　！　ＣＯ− で洗浄した。有機層を濾過し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色のオイル（１，７０ｇ）を得た。粗製の反応混合物を９：１ジクロロメタン／メタノールを用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．７４ｇの遊離の塩基を白色の発泡体として得た。遊離塩基の酢酸エチルとジクロロメタンの溶液に１．５７ｍ１のＩＮＨｃＩエーテル溶液（１，ｏｅｑ）を加えた。The reaction mixture was stirred at -15°C for 1 hour and then warmed to room temperature. After 18 hours, The reaction mixture was transferred to a separatory funnel with the aid of dichloromethane and saturated K! CO- Washed with. Filter the organic layer, dry with MgS O4, filter, and concentrate to yellow. A colored oil (1.70 g) was obtained. The crude reaction mixture was diluted with 9:1 dichloromethane/ Purified by flash (f1ash) chromatography using methanol to obtain 0 ．． 74 g of free base was obtained as a white foam. Ethyl acetate and dichloride as free bases Add 1.57 ml of INHcI ether solution (1, oeq) to the lolomethane solution. I got it.

溶媒を減圧下に除去し、塩をエタノール／水から再結晶して０．４７４ｇ　（２３％）の４−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール −３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩を薄いクリーム色の固体として得た。The solvent was removed under reduced pressure and the salt was recrystallized from ethanol/water to give 0.474 g (2 3%) of 4-acetamido-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazole -3-yl)-1-piperazinyl)butyl)benzamide hydrochloride in a thin cream Obtained as a colored solid.

ｍｐ：）２５０℃。mp:) 250°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄつ：　δ１．５９　（＋ａ、２）、２．０７　（ｓ、３）、３．２５．　軸、６）、３゜４６　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　＝１２．９）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．４）、　４．０８　（ｂｒ。'HNMR (DMSO-d: δ1.59 (+a, 2), 2.07 (s, 3), 3.25. Axis, 6), 3°46 (br t, 2. J = 12.9 ), 3.59 (br d, 2. J = 11.4), 4.08 (b r.

ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　７．４８　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．５）、　７．６０　（Ｌ、　１．　Ｊ　＝　７．６）。d, 2. J = 13.4), 7.48 (t, i, J = 7.5 ), 7.60 (L, 1. J = 7.6).

７．６６　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．７）、　７．８２　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．６）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ＝　８．３）、　８．４６　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．２）、　１０．２３　（ｓ、　１）、　１０．６８　（ｂｒ　ｓ。7.66 (d, 2. J = 8.7), 7.82 (d, 2. J = 8.6), 8.13 (t, 2. J = 8.3), 8.46 (b rt, 1. J = 5.2), 10.23 (s, 1), 10.6 8 (br　s.

１）。1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄつ：　δ　２０．６７、　２４．０９．　２６．３７．　３８．３４．　４６．４０．　５０．４９゜５５．１８．１１８．０１．１２１．１９．１２４．００．１２４．６１．１２６．９５．１２７．９８．１２８．１２゜１２８．７５．　１４１．８４．　１５２．１１．　１６２．２０．　１６５．７３．　１６８．６６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＩＭＮｓＯｚＳ、ＨＣｌ　ｃ、　５９．０６；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、　１４．３５゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，９９；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、１４．４３゜例６０４−アミノ安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニー）（１０，ｏｇ、７２．９ｍｏｌ）、５％ＮａｔＣＯ３（５０，０ゴ）及び１．４−ジオキサン（４０，Ｏｎ／）を、磁気撹拌棒及び添加用漏斗を備えた５００ｍ／丸底フラスコに加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート　（フル力）　（２３，８ｇｌｌ　０９Ｂｏｌ、１．５ｅｑ）の１゜４−ジオキサン（４０，ＯｍＺ）溶液を滴下した。氷水浴を除去し、反応混合物室温まで温め、２４時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、追加のジーｔｅｒｔ−プチルジヵーホ＊−ト（１，０ｅｑ）　（７）１．４−’）＊　キサ＞　（２０，Ｏｍｅ）溶液を滴下した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、水（１５０，０ｍ！りを生成した白色の固体に加えた。ｐＨをｌＮＨＣｌで約２に調節し、有機物を酢酸エチルで抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。この固体をヘキサンで粉末化し、１４．８０ｇ　（８６％）の生成物を白色の固体として得た。”CNMR (DMSO-d: δ 20.67, 24.09. 26.37 ．． 38.34. 46.40. 50.49゜55.18.118.01.1 21.19.124.00.124.61.126.95.127.98.12 8.12°128.75. 141.84. 152.11.　162.20. 　165.73. 168.66゜Anal, Ca1cd for CJIM NsOzS, HCl c, 59.06; H, 6,20; N, 14.35 ゜Found: C, 58,99; H, 6, 20; N, 14.43゜Example 60 4-Aminobenzoic acid (Aldrich Chemical Company) (10, og, 72. 9 mol), 5% NatCO3 (50,0 mol) and 1,4-dioxane (40, On/) was added to a 500 m/round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and addition funnel. Ta. This solution was cooled in an ice-water bath and di-tert-butyl dicarbonate (fluor power) (23.8 gll 09 Bol, 1.5 eq) of 1°4-dioxane (4 0, OmZ) solution was added dropwise. Remove the ice-water bath and warm the reaction mixture to room temperature for 24 hours. Stir for hours. The reaction mixture was cooled in an ice-water bath and added with additional di-tert-butyl dicarbonate. -hot*-(1,0eq) (7) 1.4-')*Kisa> (20, Ome) The solution was added dropwise. The ice water bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. solvent Removed under vacuum and added water (150,0ml) to the resulting white solid. The pH was adjusted to The volume was adjusted to about 2 with NHCl, the organics were extracted with ethyl acetate, and the organic matter was extracted with MgSO4. Dry, filter and concentrate to give a white solid. Powderize this solid with hexane, 14.80 g (86%) of product was obtained as a white solid.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　：　δ　１．５０　（ｓ、　９）、　７．５８　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．８）、　７．８６（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．８）、　９．７６　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１２．６７　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (CDC11): δ 1.50 (s, 9), 7.58 ( d, 2. J = 8.8), 7.86 (d, 2. J = 8.8), 9.76 (br s, 1), 12.67 (br s, 1).

（ｂ）Ｎ−（４−（４−（１２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩の製造この化合物を、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（２，０５ｇ、８　、　６５ｍｏｌ）　、）リエチルアミン（１，４５ｍｌ’、１．　０５ｇ、１０．　４ゴｍｏｌ、１，２ｅｑ）　、クロロ蟻酸イソブチル（アルドリッチケミカルカンパニー）（１，１２ｍ（，１，１８ｇ、８　、６５　ｍａｔ、１．０ｅｑ）及び３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル） −１，２−ベンズイソチアゾール（２，５１ｇ、８．６５龍ｏ１．１．０ｅｑ）（例１３（ｂ））を用いて例５９で説明した方法に従って製造した。粗製の反応混合物を、酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．７８ｇの遊離の塩基を白色の固体として得た。不純な両分を合わせ、９：１ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用し）、フラ・ンシュ（Ｒａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．４０ｇの遊離の塩基を白色の固体として得た。各々のカラムで得られた遊離の塩基を合わせ、エタノールとクロロホルムに溶解した。この遊離の塩基の溶液に、ｌＮＨＣｌエーテル溶液（２，４１１ｎｅ、１．０ｅｑ）を加えた。溶媒を除去し、塩酸塩をエタノールから再結晶して０．６４４ｇ　（１４％）のＮ−（４− （４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）　４　（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩をベージュ色の固体として得た。(b) N-(4-(4-(12-benzisothiazol-3-yl)-1-pipe Radinyl)butyl)-4-((terr t-butoxycarbonyl)amino) Production of benzamide hydrochloride This compound was converted into 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzoic acid (2 , 05 g, 8, 65 mol),) ethylamine (1,45 ml', 1. 05g, 10. 4 gomol, 1.2 eq), isobutyl chloroformate (alcohol) Dritch Chemical Company) (1,12m (,1,18g, 8,65ma t, 1.0eq) and 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl) -1,2-Benzisothiazole (2,51g, 8.65 dragon o1.1.0eq) (Example 13(b)) according to the method described in Example 59. crude reaction The mixture was flushed using ethyl acetate 10.1% triethylamine as the eluent. Purification by flash chromatography yielded 0.78 g of free base as a white Obtained as a solid. Combine both impure parts and add 9:1 dichloromethane/methanol. used as the eluate), purified by Rash chromatography, and purified with 0. 40 g of free base was obtained as a white solid. Free salt obtained from each column The groups were combined and dissolved in ethanol and chloroform. In this solution of free base, 1N HCl in ether (2,411ne, 1.0eq) was added. remove solvent Then, the hydrochloride was recrystallized from ethanol to yield 0.644 g (14%) of N-(4- (4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butylene ) 4 ((tert-butoxycarbonyl)amino)benzamide hydrochloride Obtained as a beige solid.

Ｉｌｐ：　２０５−２０８℃　（泡立ったもの）。Ilp: 205-208°C (foaming).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＩ）：　δ　１．４９　（ｓ、　９）、　１．６０　（ｎ＋、　２）、１．８０　（！ｌ、　２）、　３゜１０・３．５４　（ｍ、　８）、　３．５９　（ｍ、　２）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．５）、　７゜５５　（１１，４）、　７．８０　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．８）、　８．１４　（１１，２）、　８．４５　（ｂｒ　ｔ、１゜Ｊ　＝　５．４）、　９．６４　（ｓ、　１）、　１０．８０　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (DMSO-dI): δ 1.49 (s, 9), 1.60 (n+, 2), 1.80 (!l, 2), 3゜10・3.54 (m, 8), 3.59 (m, 2), 4.08 (br d, 2. J = 12.5), 7゜55 (11,4), 7.80 (t, 2.J = 8.8), 8.14 (11,2), 8.45 (br t, 1°J = 5.4), 9.64 (s, 1), 10.80 (br s, 1).

Ｌ３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ：　２０．６４．２６．３４．２８．０１．３８．２８．４６．３６．５０．３３．５５゜１２、７９．３９．１１７．００．１２１．１５．１２３．９６．１２４．５８．１２６．９２．１２７．７９．１２７゜９６、１２８．０８．１４２．１１．１５２．０６．１５２．５４．１６２．１７．１．６５．７０゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋ＨＪｓＯｚＳ、ＨＣｌ：　ｃ、　５９．３８；　Ｈ，６，６４；　Ｎ、　１２．８２Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，４３；　Ｈ，６，６５；　Ｎ、　１２．９２゜この化合物を、３−アミノ安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニ）　（５，０ｇ、　３６．　５ＩｌｎＩｏｌ）　、５％Ｎ　ａ　２　ＣＯ＝（２５ｍｌり及びジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（フル力）　（１９，９ｇ、９１．　１１ＩＩｌｉｏ！、２．５ｅｑ）　を使用して、例６０　（ａ）で説明した方法に従って製造した。６５時間後、反応混合物を後処理し、７．４８ｇ　（８６％）の（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸を白色の固体として得た。L3CNMR (DMSO・dJ: 20.64.26.34.28.01.38 ．． 28.46.36.50.33.55°12, 79.39.117.00.1 21.15.123.96.124.58.126.92.127.79.12 7゜96, 128.08.142.11.152.06.152.54.162 ．． 17.1.65.70゜Anal, Ca1cd for Cz+HJsOz S, HCl: c, 59.38; H, 6,64; N, 12.82Fou nd: C, 59,43; H, 6,65; N, 12.92゜This compound , 3-aminobenzoic acid (Aldrich Chemical Company) (5.0g, 36 ．． 5IlnIol), 5% N a 2 CO = (25ml and t-Butyl dicarbonate (full strength) (19.9g, 91.11IIlio ! , 2.5eq) according to the method described in Example 60(a). Ta. After 65 hours, the reaction mixture was worked up to yield 7.48 g (86%) of (3-(( tert-Butoxycarbonyl)amino)benzoic acid was obtained as a white solid.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）　：　δ　１．４９　（ｓ、　９）、　７．３７　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．９）、　７．５４（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２．６．５）、　７．６３　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．９．７．９）　、　８．１５　（ｓ。'HNMR (CDC1i): δ 1.49 (s, 9), 7.37 ( t, 1. J = 7.9), 7.54 (dd, 1. J = 1.2. 6.5), 7.63 (dd, 1. J = 0.9.7.9), 8. 15 (s.

１）、　９．５６　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１２．９２　（ｂｒ　ｓ、　１）。1), 9.56 (br s, 1), 12.92 (br s, 1).

（ｂ）Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−（（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩水和物この化合物を、３　（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（２，４５ｇ、１０．３關Ｏ１）、トリエチルアミン（１，７２ｍ１！、１．２５ｇ、１２．４ｍ＋＋ｏｌ、１．２ｅｑ）　、クロロ蟻酸イソブチル（アルドリッチケミカルカンパニー）　（１，３４ｒｎｅ、　１．４１　ｇＳｌ　０．３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）− １，２−ベンズイソチアゾール（３，０ｇ、１０　、３　Ｉｕｌｏｌ。(b) N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pi) perazinyl)butyl)-3-((terr　t-butoxycarbonyl)amino ) Benzamide hydrochloride hydrate This compound was converted into 3((tert-butoxycarbonyl)amino)benzoic acid(2 ,45g, 10.3ml), triethylamine (1,72ml!, 1.25g , 12.4m++ol, 1.2eq), isobutyl chloroformate (Aldrich Chemical Company) (1,34rne, 1.41 gSl 0.3mol , 1.0eq) and 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)- 1,2-Benzisothiazole (3.0g, 10,3 Iulol.

ｌ、０ｅｑ）（例１３（ｂ））を用いて例５９で説明した方法に従って製造した。２０時間後、反応混合物をジクロロメタンを補助に用いて分液漏斗に移した。l, 0 eq) (Example 13(b)) according to the method described in Example 59. . After 20 hours, the reaction mixture was transferred to a separatory funnel with the aid of dichloromethane.

有機層を飽和Ｋ　２　ＣＯｌで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の遊離塩基を得た。粗生成物を、９５：５ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．８２ｇの遊離の塩基を白色の固体として得た。遊離の塩基（１、０ｇ、１　、　９６ｍｏｌ）のクロロポルム溶液に、１．９６ｍ／のｌＮＨＣｌエーテル溶液（１゜Ｏｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／エーテルから再結晶して０．４６ｇ　（２３％）のＮ−＜４−　（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩を白色の固体として得た。The organic layer was washed with saturated K2COI, dried over MgSO, filtered, and concentrated. Condensation gave the crude free base. The crude product was dissolved in 95:5 dichloromethane/methanol. Purify by flash chromatography using the sample as eluent, 2.82 g of free base was obtained as a white solid. Free base (1,0g,1 , 96 mol) of chloroporm solution was added with 1.96 m/lNHCl ether solution. liquid (1°Oeq) was added. The hydrochloride salt was recrystallized from ethanol/ether to 0. 46 g (23%) of N-<4-(4-(1,2-benzisothiazole-3 -yl)-1-piperazinyl)butyl)-3-((tert-butoxycarbonyl) (amino)benzamide hydrochloride was obtained as a white solid.

ｕｐ：　１３９・１４４℃（泡立ったもの）。up: 139.144°C (bubbly).

’ｔ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　；　δ　１．４８　（ｓ、９）、１．５９　（！ｌ、２）、１．８０　（１１，２）、３゜１６・３．５４　（ｎ＋、　８）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．８）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ＝　１３．１）、　７．３２　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．９）、　７．４８　（ｎ＋、　３）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝　１．１．６．９．８．１．）、　８．００　（ｓ、　１）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．１）、　８．５０　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　−５，６）、　９．４９　（ｓ、　１）、　１０．７２　（ｂｒ　ｓ、　１）。't(NMR(DMSO-dJ　; δ 1.48 (s, 9), 1.59 ( ! l, 2), 1.80 (11, 2), 3゜16・3.54 (n+, 8), 3.59 (br d, 2. J = 11.8), 4.08 (br d, 2. J = 13.1), 7.32 (t, 1. J = 7.9) , 7.48 (n+, 3), 7.60 (ddd, 1. J=1.1 ．． 6.9.8.1. ), 8.00 (s, 1), 8.13 (t, 2. J = 8.1), 8.50 (br t, 1. J -5, 6), 9 ．． 49 (s, 1), 10.72 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０．８４．　２６．４８．　２９．２９．　３８．６６、　４６．６２．　５０．７１゜５５．４１．７９．４３．１１７．６８．１２０．８２．１２１．０４．１２１．５０．１２４．３１．１２４．９３．１２７．２７．１２８．４４．１２８．７２．１３５．７２．１３９．９２．１５２．４５．１５３．１２．１６２．５６゜１６６．８２゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＩＳＮｓＯｓＳ、ＩＣＩ　Ｏ，７５）ｈＯ：　Ｃ，５７，９５；　Ｈ，６，７５；　Ｎ、　１２．５１．制、　２．４１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，８６；　Ｈ，６，７４；　Ｎ、　１２．６１；　Ｉｈ０．２．４４゜例６２Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（（ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド（８００ｍｇ、１゜５７　ｕｏｌ）、（例６ｏ（ｂ））アニソール（アルドリッチケミカルカンパニー）　（１，５ｍｅ）　、無水クロロホルム（１５゜０ｍ／）及びトリフルオロ酢酸（ＥＭサイエンティフィック）（１５，０ｍ６）を、磁気撹拌棒及び窒素導入管を備えた５００Ｉ１１７！丸底フラスコに加えた。'CNMR (DMSO-dJ: δ 20.84. 26.48. 29.2 9. 38.66, 46.62.　50.71゜55.41.79.43.1 17.68.120.82.121.04.121.50.124.31.12 4.93.127.27.128.44.128.72.135.72.139 ．． 92.152.45.153.12.162.56°166.82° Anal, Ca1cd for CJISNsOsS, ICI O, 75)h O: C, 57,95; H, 6,75; N, 12.51. system, 2.41 ゜ Found: C, 57, 86; H, 6, 74; N, 12.61; Ih 0.2.44゜Example 62 N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)benza Mido (800 mg, 1°57 uol), (Example 6o(b)) Anisole (Aldo Rich Chemical Company) (1,5me), anhydrous chloroform (15゜0 m/) and trifluoroacetic acid (EM Scientific) (15,0 m6). , 500I117 with magnetic stirring bar and nitrogen inlet tube! Added to round bottom flask.

反応混合物を０．５時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、オイルを得た。The reaction mixture was stirred for 0.5 h at room temperature and the solvent was removed under reduced pressure to give an oil.

この粗製のオイルを酢酸エチルに溶解し、飽和のＫ　２　ＣＯ＄で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。This crude oil was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated K2CO$, and M Dried over gS04, filtered, and concentrated to give a yellow solid.

粗製のアミンを酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．３７ｇのアミンをオイルとして得た。このアミンの酢酸エチルとジクロロメタンの溶液に０．９０−のｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，ｏｅｑ）を加えた。溶媒を真空下に除去し、塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、２００ｍｇ（２９％）４−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩を褐色の固体として得た。The crude amine was flushed with ethyl acetate 10.2% triethylamine (f 1ash) Purified by chromatography to obtain 0.37 g of amine as an oil. Ta. A solution of this amine in ethyl acetate and dichloromethane was added with 0.90-lN HCl. Ether solution (1, oeq) was added. The solvent was removed under vacuum and the hydrochloride was evaporated into ethanol. 200 mg (29%) 4-amino-N-(4-(4-( 1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)ben Zuamide hydrochloride was obtained as a brown solid.

ｍｐ：　２１３．５・２１４．５℃。mp: 213.5・214.5℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ：　δ　１゜５６　（Ｅｌ、２）、１．７７　（Ｉｌｌ、２）、３．２７　（Ｉｍ、６）、３゜４５　（ｂｒ　Ｌ、２．　Ｊ　＝　１２．５）、３．５９　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１１．９）、４．０８　（ｂｒｄ、２．　Ｊ　＝　１３．２）、５．６１　（ｂｒ　ｓ、２）、６．５４　（ｄ、２．　Ｊ　＝　８．６）、７．４８（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．１．　７．１．　８．１）、７．６０　（ｕ＋、３）、８．１２　（ｎ＋、３）、ｉｏ、６５（ｂｒ　ｓ、１）。'HNMR (DMSO・dJ: δ 1°56 (El, 2), 1.77 (I ll, 2), 3.27 (Im, 6), 3゜45 (br L, 2. J = 12.5), 3.59 (br d, 2. J = 11.9), 4.08 ( brd, 2. J = 13.2), 5.61 (brs, 2), 6.54 (d, 2. J = 8.6), 7.48 (ddd, 1. J = 1.1. 7.1. 8.1), 7.60 (u+, 3), 8.12 (n+, 3), io , 65 (br　s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　δ　２０．６５．　２６．５２．　３８．１１．　４６．３７．　５０．４４．　５５．１５゜１１２．４３．　１２１．１６．　１２３．９６．　１２４．５８．　１２６．９１．　１２８．０８．　１２８．６２．　１５１．４４゜１５２．０６．　１６２．１８．　１６６．２０゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨｙＮｓＯＳ、ＨＣｌ：　Ｃ，５９，２５；　＋！、６．３３；　Ｎ、１５．７０゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，０３；　Ｈ，６，３２；　Ｎ、１５．６２゜例６３（ａ）３−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩水和物の製造Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）　−３−（（ｔｅ　ｒ　ｔ　−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド（１，７７ｇ。'CNMR (DMSO-d4): δ 20.65. 26.52. 38.1 1. 46.37. 50.44.　55.15゜112.43. 121.1 6. 123.96. 124.58. 126.91.　128.08. 1 28.62.　151.44゜152.06. 162.18.　166.20 ゜Anal, Ca1cd for CaHyNsOS, HCl: C, 59, 2 5;+! , 6.33; N, 15.70° Found: C, 59,03; H, 6, 32; N, 15.62° Example 63 (a) 3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y) Production of (l)-1-piperazinyl)butyl)benzamide hydrochloride hydrate N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-3-((ter　t　-butoxycarbonyl)amino)be Nzuamide (1,77g.

３　、　４７　ＩＩＪｌｏｌ）、（例６１　（ｂ））アニソール（アルドリッチケミカルカンパニー）　（３，０＋ｎｔ’）　、無水クロロホルム（３０，０ｎ／）及びトリフルオロ酢酸（ＥＭサイエンティフィック”）（３０，０ｎ／）を用い例６２で説明した方法に従って製造した。粗製のアミンを酢酸エチル７０．１％トリエチルアミン、次いで酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１゜１６ｇの遊離塩基をオレンジ色のオイルとし７て得た。塩酸塩を調製し、塩酸塩をエタノール／エーテル水から再結晶し、０．３１ｇ　（２０％）の３−°γアミーＮ−（４−（４ −（１゜２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩水和物をさびたオレンジ色の固体として得た。3, 47 IIJlol), (Example 61 (b)) Anisole (Aldrich Chemical Company) (3,0+nt’), anhydrous chloroform (30,0n /) and trifluoroacetic acid (EM Scientific”) (30,0n/) Produced according to the method described in Application Example 62. The crude amine was dissolved in 70% ethyl acetate. Fluid using 1% triethylamine and then ethyl acetate 10.2% triethylamine. Purification by flash chromatography yielded 1.16 g of free base. Obtained as an orange oil. Prepare the hydrochloride and dissolve the hydrochloride in ethanol/ether. 0.31 g (20%) of 3-°γ amy N-(4-(4 -(1゜2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl) Benzamide hydrochloride hydrate was obtained as a rusty orange solid.

ｕｐ：　１２２−１３０℃（泡立ったもの）。up: 122-130°C (foaming).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ　１．５９．　（Ｉｎ、　２）＋　１．、ｇｏ　（１ｍ、　２）１３．０５−３．７５　（ｍ。'HNMR (DMSO-da): δ 1.59. (In, 2) + 1. , go (1m, 2) 13.05-3.75 (m.

１０）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．０）、　６．１０　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．７９　（ｄ、　１゜Ｊ　＝　７．４）、　７．１３　（ｍ、　３）、　７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．６．９．８．１）、　７．６０　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．１．６．９．８．１）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．４）、　８．３８（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．５）、　１０．７７　（ｂｒ　ｓ、　１）。10), 4.08 (br d, 2. J = 13.0), 6.10 (br　s, 2), 6.79 (d, 1゜J = 7.4), 7.13 (m, 3), 7.48 (ddd, 1. J = 1.0.6.9.8 ．． 1), 7.60 (ddd, 1.J = 1.1.6.9.8.1), 8.13 (t, 2. J = 8.4), 8.38 (br t, 1. J = 5.5), 10.77 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　δ　２０．６６、２６．３５．３８．３６．４６．４０．５０．４９．５５．２０゜１１４．２１．１１１９３．１１７．６３．１２１．２１．１２４．０５．１２４．６４．１２６．９８．１２８．１４゜１２８．７２．１３５．６１．１４６．３６．１５２．１３．１６２．２２．１６６．７７゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪｓＯ３，ＨＣｌ、０．５　Ｈ２Ｏ：　Ｃ，５８，０７；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、　１５゜３９；　Ｈ２Ｏ，１，９ｇ。'CNMR (DMSO-dg): δ 20.66, 26.35.38.36. 46.40.50.49.55.20゜114.21.11193.117.6 3.121.21.124.05.124.64.126.98.128.14 ゜128.72.135.61.146.36.152.13.162.22. 166.77° Anal, Ca1cd for CJJsO3, HCl, 0. 5 H2O: C, 58,07; H, 6,42; N, 15°39; H2 O, 1.9g.

Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，］７；　Ｈ，６，４１；　Ｎ、　１５．２５；　ＨｚＯ，２，３５゜３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−プロｉ二主−にｙノ」」づＺシタｒ７ｆｉ）’：Ｉ！斯４見１３−ブロモー２．６−ジメトキシ安息香酸（１，４８ｇ。Found: C, 58, ] 7; H, 6, 41; N, 15.25; Hz O,2,35゜3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-3-proi di-primarily yノ” zuZ sita r7fi)’:I! 13-bromo 2,6-dimethoxy Benzoic acid (1,48 g.

５　、　６９　ｌｌｌ１ｏｌ）　（Ｄｏｙｌｅ　Ｆ、Ｐ、；　ｅｔ　ａｌ　Ｊ、Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｓｏｃ、　１９６３．４９７．の方法によって２．６−ジメトキシ安息香酸くアルドリッチケミカルカンパニー）の臭素化によって得られる。5, 69lll1ol) (Doyle F, P,; et al J, Che+++, Soc, 1963.497. 2,6-dimeth by the method of Obtained by bromination of xybenzoic acid (Aldrich Chemical Company).

）及び無水トルエン（５０，０ｎ／）を、磁気撹拌棒、窒素導入管、添加用漏斗及び温度計を備えた、炎で乾燥した１００−の三日丸底フラスコに加えた。塩化チオニル（１，１２ｒｎｅ、１．８３ｇ、１５　、　４　Ｍｏｌ、２．７ｅｑ）を室温で反応混合物に滴下した。添加用漏斗を還流冷却器に置き換え反応混合物を６５℃で加熱した。ジメチルホルムアミド（０，０３ｍ／）を反応混合物に加え、温度を２時間６５℃に保持した。溶媒を真空下に除去し、残渣をクロロホルム（２０，０ｎ／）に取った。この溶液に３−　（４−（４−アミノブチル）− １−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，５ｇ、５．１７−１０．　９ｅｑ）　（例１３（ｂ））のクロロホルム（１２，０ｎ／）溶液及びトリエチルアミン（１，０８ｍｇ、０．７８５ｇ、７　、　７６　ｗｏｏｌ、１．４ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で０゜５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、オレンジ色のオイルを酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和Ｋ　２　Ｃ０３で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色のオイル（３，２４ｇ）を得た。粗生成物を、酢酸エチル１０゜１％トリエチルアミン、次いで酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．４５ｇの遊離の塩基を黄色のオイルとして得た。) and anhydrous toluene (50,0 n/) using a magnetic stirring bar, nitrogen inlet tube, and addition funnel. and a flame-dried 100-inch round bottom flask equipped with a thermometer. chloride Thionyl (1,12rne, 1.83g, 15, 4Mol, 2.7eq) was added dropwise to the reaction mixture at room temperature. Replace the addition funnel with a reflux condenser and mix the reaction mixture. was heated at 65°C. Dimethylformamide (0.03 m/) was added to the reaction mixture. The temperature was then held at 65°C for 2 hours. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in chloroform. (20,0n/). Add 3-(4-(4-aminobutyl)- 1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (1.5 g, 5.17-1 0. A solution of 9eq) (Example 13(b)) in chloroform (12,0n/) and Liethylamine (1.08 mg, 0.785 g, 7, 76 wool, 1. 4 eq) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. Remove the solvent under vacuum. The orange oil was dissolved in ethyl acetate. Saturate the organic layer with K2C0 3, dried with MgS O4, filtered and concentrated to an orange oil. (3.24g) was obtained. The crude product was mixed with ethyl acetate 10°1% triethylamine, Then flash with ethyl acetate 10.2% triethylamine. Purification by chromatography gave 1.45 g of free base as a yellow oil. Ta.

この遊離の塩基の酢酸エチル溶液に２．７２ｍｇのｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，０ｅｑ）を加えた。溶媒を真空下に除去し、塩酸塩をエタノールから再結晶し、０．８６７ｇ　（２７％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−プロモー２．６−シメトキシベンズアミド塩酸塩を白色の固体として得た。To a solution of this free base in ethyl acetate was added 2.72 mg of lNHCl in ether (1 ,0 eq) was added. The solvent was removed under vacuum and the hydrochloride salt was recrystallized from ethanol. , 0.867 g (27%) of N-(4-(4-(1,2-benzisothiazole) (3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-3-promo2,6-cymethoxy Sibenzamide hydrochloride was obtained as a white solid.

ａ＋ｐ：２２０−２２１．’Ｃ（ｄｅｃ）。a+p:220-221. 'C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．５６　（ｍ、　２）、　１．８３　（ｎ、　２）、　３．２４　（ｍ、　６）、　３゜５４　（ｍ、　４）、　３．７８　（ｓ、　６）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　６．８５　（ｄ。'HNMR (DMSO-da): δ 1.56 (m, 2), 1.83 (n, 2), 3.24 (m, 6), 3゜54 (m, 4), 3 ．． 78 (s, 6), 4.08 (br d, 2. J = 13.4) , 6.85 (d.

１、　Ｊ　＝　９．０）、　７．４８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．５９ω、　１．　Ｊ　＝　８．９）、　７゜６０　（Ｌｍ、　１．　Ｊ　＝　８．１）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．９）、　８．３８　（ｂｒ　ｔ、　１−、　Ｊ：５．６）、　１０．９２　（ｂｒ　ｓ、　１）。1, J = 9.0), 7.48 (t, 1. J = 7.5), 7 ．． 59ω, 1. J = 8.9), 7゜60 (Lm, 1. J = 8.1), 8.13 (t, 2. J = 8.9), 8.38 (br t, 1-, J: 5.6), 10.92 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＮＳ（）ｄｓ）：　ａ　２０．３６．３６．２３．３８．０１．４６．２９．５０．３９．５５．０７゜５６．１２．６１．７２．１０６．８７．１０９．２１．１２１．１６．１２３．９７．１２４．０１．１２４．５９．１２６．９２．１２８．０９．１３２．９７．１５２．０６．１５３．４５．１５６．２０．１６２．１７．１６３．３３゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪ２ｓＮ４０３ｓＢｒ、ＨｃＩ：　Ｃ，５０，５８；　Ｈ，５，３１；　Ｎ、　９．８３゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５０，６９；　Ｈ，５，３２；　Ｎ、　９．８０゜例６５この化合物を、２−アミノ−Ｎ−（４−（４，−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（１，３ｇ、　３．　１７ｗｏｌ）　（例３６）、トリエチルアミ：ｚ（０，６６ｍｇ、０．４８　ｇ、　４．　７８ｍｏｌ。'CNMR(DNS()ds): a 20.36.36.23.38.01. 46.29.50.39.55.07゜56.12.61.72.106.87 ．． 109.21.121.16.123.97.124.01.124.59. 126.92.128.09.132.97.152.06.153.45.1 56.20.162.17.163.33゜Anal, Ca1cd for CJ2sN403sBr, HcI: C, 50, 58; H, 5, 31; N, 9.83° Found: C, 50, 69; H, 5, 32; N, 9.8 0゜Example 65 This compound was converted into 2-amino-N-(4-(4,-(1,2-benzisothiazo (3-yl)-1-piperazinyl)butyl)benzamide (1.3 g, 3. 17wol) (Example 36), triethylamide:z (0.66mg, 0.48 g, 4. 78 mol.

１．５ｅｑ）及び塩化アセチル（０，２２６ｒｄ、、０．２５ｇ。1.5eq) and acetyl chloride (0.226rd, 0.25g.

３　、　１７　ｌｌ１１ｏ１．１．ｏｅｑ）を使用して例５３で説明した方法に従って製造した。反応混合物を氷水浴中で１時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を１８時間後に後処理した。遊離の塩基を、酢酸エチル１０，１％トリエチルアミンを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１゜０９ｇの遊離塩基をオイルとして得た。この遊離の塩基（１゜０４ｇ、２　、３０　ｍｏｌ）　ｆ）酢酸エチル溶液に、２．３０ｍ？７）ＩＮＨｃＩエーテル溶液（１，０ｅｑ）を加えた。溶媒を減圧下に除去し、塩酸塩をエタノールから再結晶し、０．８５９ｇ（５６％）の２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４− （１゜２−ベンズイソチアゾルルー３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩をベージュ色の固体として得た。3, 17 ll11o1.1. oeq) to the method described in Example 53. Therefore, it was manufactured. The reaction mixture was stirred in an ice water bath for 1 hour and warmed to room temperature. reaction mixture The compound was worked up after 18 hours. The free base was dissolved in ethyl acetate 10.1% triethyl acetate. Purified by flash chromatography using Lamine as the eluent. , 1.09 g of free base was obtained as an oil. This free base (1°04g, 2 , 30 mol) f) 2.30 m? in ethyl acetate solution. 7) INHcIA ter solution (1.0 eq) was added. The solvent was removed under reduced pressure and the hydrochloride salt was dissolved in ethanol. 0.859 g (56%) of 2-acetamido-N-(4-(4- (1゜2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl) Nzuamide hydrochloride was obtained as a beige solid.

ｍｐ：　１８９．５−１９０．５℃。mp: 189.5-190.5°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ　１．６７　（ｍ、　２）、　１．８４　（ｍ、　２）、　２．１０　（ｓ、　３）、　３゜１０−３．７５　（ｍ、　１０）、　４．０９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．９）、　７．１６　（ｔ＋＋＋、　１．　Ｊ　＝７．７）、　７．４９　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．８）、　７．６２　（ｔ、　１．　Ｊ　８ニア、４）、　７．７８　（ｄｍ。'HNMR (DMSO-d,): δ 1.67 (m, 2), 1.84 (m, 2), 2.10 (s, 3), 3゜10-3.75 (m, 1 0), 4.09 (br d, 2. J = 12.9), 7.16 ( t+++, 1. J = 7.7), 7.49 (t, 2. J = 7. 8), 7.62 (t, 1. J 8 near, 4), 7.78 (dm.

１、Ｊ　＝　７．８）、８．１３　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．６）、８．１６　 ω、ｉ、Ｊニア、８）、８゜３６　（ｄ、　１．　Ｊ　−８，２）、　８．３４　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．２）、　１０．８６　（ｂｒ　ｓ、　１）。1, J = 7.8), 8.13 (d, 1. J = 7.6), 8.16 ω, i, J near, 8), 8°36 (d, 1. J -8, 2), 8.34 (br t, 1. J = 5.2), 10.86 (br s, 1) .

１１、２４　（ｂｒ　ｓ、　１）。11, 24 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　（９２０，６１，２４，７８，２５，９９，３８，４０，４６，３３，５０，４１゜５５．０８．　１２０．４６．１２１．０７．１２１．１６．１２２．４９．１２３．９６．１２４．５８．１２６．９２゜１２８．０９．１３１．６８．１３８．７８．１５２．０６．１６２．１７．１６８．０８．１６１．１８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨｘｅＮｓｒ：ｈＳ、　夏ＩｃＩ：　Ｃ，５９，０６；　Ｈ，６，２０，Ｎ、　１４．３５゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，１３；　ｌ（、６，２５；　Ｎ、１４．４１゜例６６（ａ）２二」〕ニ二μにュ」工」げ：Σ’ｙＸイ！ｊコー乙二之二３−イル）ピペリジノ）ブチル）−（３Ｈ）−１−イソインドリノン塩酸塩の製造３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，２５ｇ、５．　７３ａＩＩＩｏｌ）　、　２−　（４−クロロブチル）−１−イソインドリノン（１，５４ｇ、６．８８ＩｌｌＩｌｌＯＩ、１゜２ｅｑ）（例３　（ａ））、トリエチルアミン（２，０ｍ１！、１゜４５ｇ、１４　、３３＋＋ｕ＊ｏｌ、２．５ｅｑ）及びアセトニトリル（２５，０ｍ５）を、還流冷却器、磁気撹拌棒及び窒素導入管を備えた１　００　ｒｎｅ丸底フラスコに加えた。反応混合物を２日間還流温度で加熱し、溶媒を真空下に除去し、粗製の反応混合物を、酢酸エチル１０．１％トリエチルアミン、次いで酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．５５ｇの遊離の塩基を得た。この遊離の塩基の溶液にｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，０ｅｑ）を加えた。溶媒を真空下に除去し、塩酸塩をエタノールから再結晶し、１．１５ｇ　（４５％）の２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）−（３Ｈ）　−１−イソインドリノン塩酸塩を薄いベージュ色の固体として得た。'CNMR (DMSO-ds): (920, 61, 24, 78, 25, 99, 38, 40, 46, 33, 50, 41゜55.08. 120.46.121. 07.121.16.122.49.123.96.124.58.126.9 2゜128.09.131.68.138.78.152.06.162.17 ．． 168.08.161.18゜Anal, Ca1cd for CuHxe Nsr: hS, Summer IcI: C, 59,06; H, 6, 20, N, 14. 35° Found: C, 59, 13; l(, 6, 25; N, 14.41° Example 66 (a) 22”] Ni2μnyu”work”ge: Σ’yXi! j Kootsujino23-il)pi Production of peridino)butyl)-(3H)-1-isoindolinone hydrochloride 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisothiazole (1.25 g, 5. 73aIIIol), 2-(4-chlorobutyl)-1-isoindolino (1.54g, 6.88IllIllOI, 1゜2eq) (Example 3 (a)), Triethylamine (2,0ml!, 1゜45g, 14, 33++u*ol, 2 ．． 5eq) and acetonitrile (25.0m5) in a reflux condenser, magnetic stirring bar and and a 100 rne round bottom flask equipped with a nitrogen inlet tube. 2 of the reaction mixture Heated at reflux for days, the solvent was removed under vacuum, and the crude reaction mixture was dissolved in ethyl acetate. 10.1% triethylamine, then ethyl acetate 10.2% triethylamine Purified by flash (f1ash) chromatography using 1. 55 g of free base was obtained. To this solution of free base is added a solution of 1N HCl in ether ( 1.0 eq) was added. Remove the solvent under vacuum and recrystallize the hydrochloride salt from ethanol. and 1.15 g (45%) of 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazo) (3-yl)piperidino)butyl)-(3H)-1-isoindolinone hydrochloride The salt was obtained as a light beige solid.

ｆｆ１ｐ：　２１１・２１４℃　（ｄｅｃ）。ff1p: 211・214℃ (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ　１．７４　（ｎ＋、　４）、　２．２２　（ｎ＋、　４）、　３．１３　（ｎ＋、　４）、　３゜５９　（ｔ、　４．　Ｊ　＝　６．１）、　３．６５　（ｍ、　１）、　４．５２　（ｓ、　２）、　７．５１　（ｎ＋、　１）。'HNMR (DMSO-d6): δ 1.74 (n+, 4), 2.22 (n+, 4), 3.13 (n+, 4), 3゜59 (t, 4. J = 6.1), 3.65 (m, 1), 4.52 (s, 2), 7.51 (n+, 1).

７．５４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．６３　（ｙｓ、　３）、　７．７０　（ｄｔ、　１゜Ｊ　＝　７．４．　１．０）、　８．２１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．１）、　８．２８　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．１）。7.54 (ddd, 1. J = 1.1.7.0.8.1), 7.63 (ys, 3), 7.70 (dt, 1°J = 7.4.1.0), 8.21 (d, 1. J = 8.1), 8.28 (d, 1. J = 8.1).

１０．２５　（ｂｒ　ｓ、１）。10.25 (brs, 1).

ＩｊＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８　２０．５１．２５．０４．２７．６３．３５．５０．４０．８８．４９．３６゜５１、．４２．　５５．６１．　１２０．６６、　１２２．６４．　１２３．３０．　１２３．４９．　１２４．８６．　１２７．７３．　P ２７．９３．　１３１．１６．　１３２．３１．　１３３．２７．　１４１．８３．　１５１．８９．　１６７．３３．　１６７．４９゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｙＮ３０Ｓ、ＨＣＩ：　Ｃ，６５，２１；　Ｈ，６，３８；　Ｎ、９．５１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６５，３１；　Ｈ，６，４１；　Ｎ、９．５１゜塩、及びＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ− ２，６−シメトキシベンズアミド（４，９９ｇ、９．３５鴎０１）（例６４（ａ））及び無水ジクロロメタン（７５，０ｍ／）を、磁気撹拌棒、窒素導入管、及び圧力平衡のできる添加用漏斗を備えた、炎で乾燥した２５０ｍ／の丸底フラスコに加えた。この混合物にＨＣＩ　（９，２５−のＩＮエーテル溶液、９．２５！ＩＩＩｏｆ、０．９９ｅｑ）を加え、次いで三臭化ホウ素（アルドリッチケミカルカンパニー）（９，３５ｍ（のＩＮ−ジクロロメタン溶液、９　、３５ａｎｏｌＳ１　、０ｅｑ）を滴下した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、ＩＮ水酸化アンモニウム（５０＋ｎｔ’）を加えた。固体をジクロロメタンと水を補助に用いて溶解した。各層を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３．６１ｇの粗生成物を粘着性の黄色の残渣として得た。この粗製の遊離塩基を、９７：３ジクロロメタン／メタノールを溶出液としてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．０６ｇ（Ｒ＋＝０．１０）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドをオイルとして、及び１．３２ｇの異性体の混合物を得た。この混合物を、酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（［１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、Ｏ，１８ｇの（Ｒｒ＝０゜３４）の量の少ない方の異性体Ｎ−（４ −（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミドを褐色の固体として得た。各々の異性体の塩酸塩を、この遊離のアミンを酢酸エチルに溶解し、これをＨＣＩ（１当量のＩＮエーテル溶液）で処理することによって独立に製造した。IjCNMR (DMSO-dJ: 8 20.51.25.04.27.63. 35.50.40.88.49.36゜51,. 42. 55.61. 120 ．． 66, 122.64. 123.30. 123.49. 124.86. 127.73.　P 27.93. 131.16. 132.31. 133.27. 141.8 3. 151.89.　167.33. 167.49゜Anal, Ca1cd for CJyN30S, HCI: C, 65, 21; H, 6, 38; N , 9.51° Found: C, 65, 31; H, 6, 41; N, 9.51 ° salt, and N-(4-(4-(1,2-benzisothiaN-(4-(4-(1, 2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-3-bromo- 2,6-Simethoxybenzamide (4,99g, 9.35U01) (Example 64(a) )) and anhydrous dichloromethane (75,0 m/) using a magnetic stirring bar, nitrogen inlet tube, and Flame-dried 250m round bottom flask with addition funnel and pressure equalization. Added to Ko. To this mixture was added HCI (9,25-IN ether solution, 9.25 ! IIIof, 0.99 eq), then boron tribromide (Aldrich Chem. Cal Company) (9,35m (IN-dichloromethane solution, 9,35an olS1, 0 eq) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. anti The reaction mixture was cooled in an ice-water bath and IN ammonium hydroxide (50+nt') was added. . The solid was dissolved using dichloromethane and water to assist. Separate each layer and dilute the aqueous layer. Washed with chloromethane. Combine the organic layers, wash with water, and dry with MgSO4. Dry, filter and concentrate to obtain 3.61 g of crude product as a sticky yellow residue. Ta. The crude free base was eluted with 97:3 dichloromethane/methanol. and purified by flash chromatography to yield 2.06 g (R+= 0.10) of N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1-Piperazinyl)butyl)-3-bromo-2-hydroxy-6-methoxyben Zuamide as an oil and 1.32 g of a mixture of isomers were obtained. this mixture was subjected to flash ([1ash) chromatography using ethyl acetate as eluent. The isomer N-(4) with a smaller amount of (Rr=0°34) -(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)bu )-3-bromo-6-hydroxy-2-methoxybenzamide as a brown solid. obtained as. The hydrochloride salt of each isomer was prepared by dissolving the free amine in ethyl acetate. , which was prepared independently by treatment with HCI (1 equivalent of IN in ether). Built.

例６７この主異性体の塩酸塩は、エタノール／水から再結晶し、１゜６７ｇ（３２％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド塩酸塩を薄いピンクの固体として得た。Example 67 The hydrochloride salt of this major isomer was recrystallized from ethanol/water and yielded 1°67 g (32%). N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipera) (dinyl)butyl)-3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzamide salt The acid salt was obtained as a pale pink solid.

ｕｐ：　１９１−１９２．５℃。up: 191-192.5°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・山）：　δ　１．５４４．９０　（ｍ、４）、３．０５ −３．７０　（ｎ＋、１０）、３．９４（ｓ、　３）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．８）、　６．６０　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　９．２）、　７．４７　（ｍ、　１）、　７．６０　（ｎ、　１）、　７．６６　（ｄ、　１．　Ｊ＝９．０）、　８．１．１　（ｄ、　１．　Ｊ＝７．６）。'HNMR (DMSO/Mountain): δ 1.544.90 (m, 4), 3.05 -3.70 (n+, 10), 3.94 (s, 3), 4.07 (br d , 2. J = 12.8), 6.60 (d, 1. J = 9.2) , 7.47 (m, 1), 7.60 (n, 1), 7.66 (d, 1. J=9.0), 8.1.1 (d, 1. J=7.6).

８．１４　（ｄ、　１．　Ｊ＝７．９）、　８．９３　（ｔ、　１．　Ｊ＝６．２）、　１０．７５　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１４゜８７　（ｓ、　１）。8.14 (d, 1. J=7.9), 8.93 (t, 1. J=6. 2), 10.75 (br s, 1), 14°87 (s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・市）：δ　１０．６２．２５．９５．３８．５８．４６．３５．５０．４４．５５．０４゜５６．６９．１０２．３０．１０３．１４．１０４．７６、１２１．１７．１２３．９９．１２４．６０．１２６．９５゜１２８．１０．１３６．０７．１５２．１０．１５８゜０８．１５９．２７．１６２．２１．１６８．７９　。'CNMR (DMSO/City): δ 10.62.25.95.38.58.46 ．． 35.50.44.55.04゜56.69.102.30.103.14. 104.76, 121.17.123.99.124.60.126.95゜1 28.10.136.07.152.10.158゜08.159.27.16 2.21.168.79.

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨ２？Ｎ５ＯｓＳＢｒ、ＨＣｌ：　ｃ、　４９．６９；　Ｈ，５，０８；　Ｎ、　１０．０８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４９，７９；　Ｈ，５，１１；　Ｎ、　９．９８゜例６８量の少ない方の異性体を濾過し、アブデルハルデン装置中で高真空下で乾燥した。７６ｍｇ（２％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩を白色の固体としてえた。Anal, Ca1cd for CaH2? N5OsSBr, HCl: c, 49.69; H, 5,08; N, 10.08° Found: C, 49 ,79;H,5,11;N,9.98゜Example 68 The minor isomer was filtered and dried under high vacuum in an Abdelhalden apparatus. . 76 mg (2%) of N-(4-(4-(1,2-benzisothiazole-3- yl)-1-piperazinyl)butyl)-3-bromo-6-hydroxy-2-meth Xybenzamide hydrochloride was obtained as a white solid.

ｍｐ：　１８５−１８７℃。mp: 185-187°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄｓ）　：　δ　１．６０　（ｍ、　２）、　１．８３　（１１，２）、　３．１０−３．７０６＋＋。'HNMR (DMSO・ds): δ 1.60 (m, 2), 1.83 (11,2), 3.10-3.706++.

１０）、　３．７９　（ｓ、　３）、　４．０９　（ｍ、　２）、　６．７０　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．８）、　７．４９　幌２）、　７．６２　（Ｌ、　１．　Ｊニア、５）、　８．１５　（ｔ、　２．　Ｊ＝７．８）、　８．４７　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ＝５．２）、　１０．６５　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１０．９９　（ｓ、　１）。10), 3.79 (s, 3), 4.09 (m, 2), 6.70 (d, 1. J=8.8), 7.49 hood 2), 7.62 (L, 1. J near, 5), 8.15 (t, 2. J=7.8), 8.47 (b rt, 1. J=5.2), 10.65 (brs, 1), 10. 99 (s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳ（ｌｄＪ　：　δ　２０．５０．　２６．１７．　３８．１ −４．　４６．４４．　５０．５５．　５５．２７゜６１．６６、　１０４．７０．　１１４．００．　］、１９．２０．　１２１．１９．　１２４．０４．　１２４．６３．　１２６．９９゜１２８．１３．　］、３３．８１．　］、５２．１３．　１５４．３４．　１５６．８５．　１６２．２４．　１６５．１５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　’ｆｏｒ　ＣＪＪ４０ｚＳＢｒ、ＨＣＩ：　Ｃ，４９，６９；　Ｈ，５，０８；　Ｎ、１０．０８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４９，７３；　Ｈ，５，０７；　Ｎ、１０．００゜ソオキサゾールー３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド塩酸塩６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾール（１，６４ｇ、　７．　４５Ｍｏｌ）　、Ｎ　−（４−ブロモブチル）フタルイミド（アルドリッチケミカルカンパニー）（２，６３ｇ、９．３１ｍ＋＋ｏＬ　１．２５ｅｑ）、トリエチルアミン（１，５６ｍｇ、１．　１３　ｇ、１１．　２ＩＩＩｎｏ！、１．５ｅｑ）及びアセトニトリル（３０ｍｌりを、磁気撹拌棒を備えた１００ｍ１！丸底こフラスコに加えた。このフラスコに還流冷却器と窒素導入管をつけ、反応混合物を１５時間還流温度で加熱した。オイルバスを除去し、反応混合物を室温に冷却した。この反応混合物を酢酸エチルを補助に用いて分液漏斗に移した。有機物を飽和Ｋ　２　ＣＯｓで洗浄し、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。白色の固体が溶液から沈殿した。この懸濁液を１時間フリーザーに量き固体を濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をオレンジ−マスタード色のオイル／固体混合物（４，１９ｇ）とじて得た。この粗生成物をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン：メタノール（９５：　５）を溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、遊離の塩基を黄色の固体として得た。この遊離の塩基をジクロロメタンに溶解し、濾過し、濃縮して、すぐに黄色の固体になるオイル（１，９ｇ）を得た。ＨＣＩエーテル溶液（４，５−のＩＮ溶液、１．０ｅｑ）を、遊離の塩基の酢酸エチルとジクロロメタン溶液に加えた。得られた塩酸塩をエタノールと水から再結晶し、１゜３９ｇ（４１％）の表題化合物を薄いベージュ色の固体として得た。'CNMR(DMS(ldJ): δ 20.50. 26.17. 38.1 -4. 46.44. 50.55. 55.27゜61.66, 104.7 0.　114.00. ], 19.20. 121.19. 124.04.　 124.63.　126.99゜128.13. ], 33.81. ], 52 ．． 13. 154.34. 156.85.　162.24.　165.15゜ Anal, Calcd'for CJJ40zSBr, HCI: C, 49, 69; H, 5, 08; N, 10.08° Found: C, 49, 73; H, 5,07; N, 10.00゜Soxazol-3-yl)piperidino)bu (chill) phthalimide hydrochloride 6-Fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazole ( 1.64g, 7. 45Mol), N-(4-bromobutyl)phthalimide (Aldrich Chemical Company) (2.63g, 9.31m++oL 1 ．． 25eq), triethylamine (1.56mg, 1.13g, 11.2 IIIno! , 1.5 eq) and acetonitrile (30 ml) using a magnetic stirring bar. 100m1 prepared! Added to a round bottom flask. Reflux condenser and nitrogen in this flask An inlet tube was attached and the reaction mixture was heated at reflux temperature for 15 hours. remove oil bath , the reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was separated using ethyl acetate as an aid. Transferred to liquid funnel. The organics were washed with saturated K2COs and the two layers were separated. water layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined. A white solid precipitated out of solution. child The suspension was placed in a freezer for 1 hour and the solids were filtered. Concentrate the filtrate and extract the crude product. An orange-mustard oil/solid mixture (4.19 g) was obtained. this The crude product was adsorbed onto silica gel and dichloromethane:methanol (95:5) was purified by flash chromatography using as the eluent, and the free The base was obtained as a yellow solid. Dissolve this free base in dichloromethane and filter and concentrated to give an oil (1.9 g) which quickly became a yellow solid. HCI A solution (4,5-IN solution, 1.0 eq) was diluted with the free base in ethyl acetate. Added to chloromethane solution. The obtained hydrochloride was recrystallized from ethanol and water, and 1 39 g (41%) of the title compound was obtained as a pale beige solid.

厘ｐ：　２２７−２２９℃。Temperature: 227-229°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ４４）：　δ　１．６８　（ｍ、　２）、　１．７８　（１１，２）、　２．２７伽、　４）、　３゜１０葎、　４）、　３．４７帆１）、　３．６２　（Ｅｌ、　４）、　７．３４　（ｄｔ、　１．　Ｊ＝２．０．８．９）。'HNMR (DMSO44): δ 1.68 (m, 2), 1.78 ( 11, 2), 2.27 ka, 4), 3゜10 葎, 4), 3.47 sail 1) , 3.62 (El, 4), 7.34 (dt, 1. J=2.0.8 ．． 9).

７．７３　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝９．１．１．８）、　７．８８　（１１，４）、　８．２０　（１，１）、　１０．５５（ｂｒ　ｓ、　１）。7.73 (dd, 1. J=9.1.1.8), 7.88 (11,4) , 8.20 (1, 1), 10.55 (br s, 1).

ＩＪＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　：　δ　２０．９７．２５．７１．２７．１６．３１．５２．３７．２１．５１．６０゜５５．７８．９７．６７、９８．０３．１１２．９０．１１３．２４．１１７．００．１２３．３６．１２４．１５．１２４．３０．１３１．９９．１３４．７１．１６０．４３．１６２．４０．１６３．４５．１６３．６４．１６５．６９．１６８、３２゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪＡＦ、ＨＣｌ：　ｃ、　６２．９５；　Ｈ，５，５０；　Ｎ、　９．１８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，０５；　Ｈ，５，５２；　Ｎ、　９．１４゜例７０２−トリフルオロアセトアミドの製造３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル−１゜２−ベンズイソチアゾール（例１３　（ｂ））（６，０ｇ、２０　、　７　ｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（５０，Ｏｎ／）を、磁気撹拌棒、温度計、添加用漏斗、及び窒素導入管を備えた、炎で乾燥した三日の２５０ｍｅ丸底フラスコに加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４，４０ｍＺ、６．５３ｇ、３１　、　１　ｍｏｌ、１．５ｅｑ）のジクロロメタン（２０，０ｍ／）溶液を０．５時間かけて滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、飽和のに２ＣＯ３（５０ｍｇ）を冷却された反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を分液漏斗をこ移し、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ　Ｓ。IJCNMR (DMSO-d@): δ 20.97.25.71.27.1 6.31.52.37.21.51.60゜55.78.97.67, 98.0 3.112.90.113.24.117.00.123.36.124.15 ．． 124.30.131.99.134.71.160.43.162.40. 163.45.163.64.165.69.168, 32° Anal, Ca1cd for CJJAF, HCl: c, 62.95; H, 5, 50; N, 9.18° Found: C, 63, 05; H, 5 , 52; N, 9.14° Example 70 Production of 2-trifluoroacetamide 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl-1゜2-benzisothi Azole (Example 13 (b)) (6.0 g, 20, 7 mol) and anhydrous Lolomethane (50, On/) was added using a magnetic stir bar, thermometer, addition funnel, and nitrogen inlet. Added to a 3 day flame dried 250me round bottom flask equipped with an entry tube. This solution was cooled in an ice water bath, and trifluoroacetic anhydride (4,40 mZ, 6.53 g, 31 , 1 mol, 1.5 eq) in dichloromethane (20.0 m/). The mixture was added dropwise over 5 hours. The reaction mixture was stirred for 2 hours and saturated with 2CO3 (50 m g) was added slowly to the cooled reaction mixture. Pour the reaction mixture into a separatory funnel. , the organic matter was extracted with dichloromethane. The organic layer is MgS.

４で乾燥し、濾過し、濃縮して６．８７ｇ　（８６％）の表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。この粗生成物を更に精製することなく使用した。4, filtered, and concentrated to yield 6.87 g (86%) of the title compound in orange. Obtained as a colored oil. This crude product was used without further purification.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　１．７１　（ｂｒ　ｓ、　４）、　２．５１　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ＝６．２）、　２．７１　（ｔ、　４．　Ｊ＝４．８）、　３．４１伽、　２）、　３．５９　（Ｌ、　４．　Ｊ＝４．９）、　７．３６　（Ｌ、　１゜Ｊ＝７．９）、　７．４９　（ｔ、　１．　Ｊ＝７．９）、　７．８３　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．０）、　７．９０　（ｄ、　１゜Ｊ＝７．９）。'HNMR (CDCIs): δ 1.71 (brs, 4), 2.5 1 (br t, 2. J=6.2), 2.71 (t, 4. J=4. 8), 3.41 佽, 2), 3.59 (L, 4. J=4.9), 7 ．． 36 (L, 1.J=7.9), 7.49 (t, 1.J=7.9) , 7.83 (d, 1. J = 8.0), 7.90 (d, 1° J = 7 ．． 9).

（ｂ）及二工しニエ（二ＬＬ」駈ヱシク：＜ｖ＋ｙ）上ヱ二３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル−Ｎ−メチル二重−２．２二」」ニリ臼口どひ１ヒ乙二重旦聚溝８０％オイル分散物としての水素化ナトリウム（０，５８７ｇ、１９　、　６　ｓｍｏｌ）を、ラバーセプタム、磁気撹拌棒、添加用漏斗、窒素導入管を備えた、炎で乾燥した三日の２５０ｒｎｌ丸底フラスコに加えた。この水素化ナトリウムをヘキサンで３回洗浄し、無水テトラヒドロフラン（３０，０＋ｎ／）を加えた。この懸濁液を氷水浴で冷却し、Ｎ−（４−（４−（１゜２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６，８７ｇ、１７　、　８　ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０，０−）３５分かけてゆっくり加えた。水冷塔を除去し、ヨウ化メチル（１，１ｍｇ、２．５３ｇ、１７　、　８　ｎｕｎｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０＋ｎＯ溶液を滴下した。この黄−橙色の溶液を室温まで温め、４日間撹拌した。過剰のＮａＨを水（１５ｍＺ）で分解し、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残渣を水とジクロロメタンの間に分配した。二層を分離し、水層を更に２回ジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物をオレンジ色のオイルとして得た。この粗製の遊離塩基を酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．５５ｇ　（６４％）の表題化合物を白色の固体として得た。(b) and 2 3-yl)-1-pi perazinyl) butyl-N-methyl double-2.22'' Sodium hydride (0,587 g, 19, 6 smol) with a rubber septum, magnetic stirring bar, addition funnel, and nitrogen inlet tube. The mixture was added to a 250 rnl round bottom flask that had been prepared and flame dried for three days. This hydrogenated sodium Wash the aluminum three times with hexane and add anhydrous tetrahydrofuran (30,0+n/). added. This suspension was cooled in an ice-water bath, and N-(4-(4-(1°2-benziiso Thiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-2,2,2-triflu Oloacetamide (6.87 g, 17, 8 mol) in anhydrous tetrahydrof Run (30,0-) Added slowly over 35 minutes. Remove the water cooling tower and remove the methioiodide (1.1 mg, 2.53 g, 17, 8 nunol) of anhydrous tetrahydro A solution of furan (20+nO) was added dropwise. The yellow-orange solution was warmed to room temperature and kept for 4 days. Stir for a while. Excess NaH was decomposed with water (15 mZ) and tetrahydrofuran was reduced. Removed under pressure. The residue was partitioned between water and dichloromethane. Separate the two layers and add water The layer was washed two more times with dichloromethane. Combine the organic layers and mix with MgS O4. Dry, filter, and concentrate to give the crude product as an orange oil. This crude The free base was purified by flash chromatography using ethyl acetate as eluent. Purification by chromatography yielded 4.55 g (64%) of the title compound as a white solid. I got it.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．５９　（ｎ＋、　２）、　１．７１　（！ｌ、　２）、　２．４７　（ｔ、　２．　Ｉ＝７゜０）、　２．６８　（ａ＋、　４）、　３．０４　ａｎｄ　３．１４　（２ｓｉｎｇｌｅｔｓ、　３．　ＮＣＨ３ｔａｕｔｏａ＋ｅｒｓ）。'HNMR (CDCh): δ 1.59 (n+, 2), 1.71 ( ! l, 2), 2.47 (t, 2. I=7゜0), 2.68 (a+ , 4), 3.04 and 3.14 (2singlets, 3.N CH3tautoa+ers).

３．４５幌２）、　３．５８　（ｍ、　４）、　７．３６　（ｔ、　１．　Ｊ＝７．２）、　７．４８　（ｔ、　１．　Ｊ＝７．５）、　７．８２　（ｄ、　１．　Ｊ＝７．７）、　７．９１　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．０）。3.45 hood 2), 3.58 (m, 4), 7.36 (t, 1. J= 7.2), 7.48 (t, 1. J=7.5), 7.82 (d, 1 ．． J=7.7), 7.91 (d, 1. J=8.0).

（ｃ）　３−　（４−（４−（メチルアミノ）ブチル）−１−ピペラジニル）− １，２−ベンズイソチアゾールの製造Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−Ｎ−メチル−２，２゜２ −トリフルオロアセトアミド（２，０ｇ、５．０鵬０１）、メタノール（５０ｍ／）及び２０．０ｍｌ！のＫｚＣＯｓ（７％水溶液）を磁気撹拌棒を備えた２　５０　ｍ（！丸底フラスコに加えた。(c) 3-(4-(4-(methylamino)butyl)-1-piperazinyl)- Preparation of 1,2-benzisothiazoleN-(4-(4-(1,2-benzisothiazole) azol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-N-methyl-2,2゜2 -Trifluoroacetamide (2.0 g, 5.0 ml), methanol (50 m /) and 20.0ml! of KzCOs (7% aqueous solution) with a magnetic stirring bar. 50 m(!) was added to the round bottom flask.

この混合物を室温で６時間撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、有機物を水層からジクロロメタンで抽出した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を黄色のオイルとして得た。このものを更に精製することなく使用した。This mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The methanol was removed under reduced pressure and the organics were washed with water. The layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried with MgS O4 and filtered. , and concentrated to give the crude product as a yellow oil. Don't refine this thing further I used it a lot.

（ｄ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の製造３− （４−（４−（メチルアミノ）ブチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，４ｇ、４．６ＩＩＩｌｏＩ）、イサト酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，７５０ｇ、４　、　６＋＋＋ｎ＋ｏＬ　ｌ　、　０ｅｑ）　、及びエタノール（２５，Ｏｎ＋ｊりを、磁気撹拌棒及び窒素導入管を備えた１００ｒｎｅ丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に盟き、室温で２０時間撹拌し、６時間撹拌することなく数量した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を茶−橙色の液リエチルアミンを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．０６ｇの遊離の塩基を得た。(d) 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y) Preparation of (l)-1-piperazinyl)butyl)-N-methylbenzamide hydrochloride 3- (4-(4-(methylamino)butyl-1-piperazinyl)-1,2-benzi Sothiazole (1.4g, 4.6IIIloI), isatoic anhydride (Aldrich) Chi Chemical Company) (0,750g, 4, 6+++n+oL, 0 eq), and ethanol (25, On+j) using a magnetic stirring bar and nitrogen inlet tube. The mixture was added to a 100rne round bottom flask equipped with Place the reaction mixture under nitrogen atmosphere. , stirred at room temperature for 20 hours and counted without stirring for 6 hours. Vacuum the reaction mixture The crude product was flushed with brown-orange liquid ethylamine as eluent. Purification by flash chromatography yielded 1.06 g of free base. Ta.

この遊離の塩基（１、０６ｇ、　２．　５０１１１１０１）の酢酸エチル溶液に２．５−の１．０ＮＨＣＩエーテル溶液（１，０ｅｑ）を加えた。溶媒を減圧下に除去し固体をエタノール及びエーテルから再結晶し、０．６２５ｇ　（３０％）の表題化合物を褐色の固体として得た。This free base (1.06g, 2.50111101) in ethyl acetate solution A solution of 2.5-1.0 N HCI in ether (1.0 eq) was added. Remove solvent under reduced pressure The solid was recrystallized from ethanol and ether to yield 0.625 g (30% ) was obtained as a brown solid.

ｆｆ１ｐ：　１８８−１８９℃。ff1p: 188-189°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　δ　１．６１　（ｂｒ　ｓ、　４）、　２．９３　（ｓ、　３）、　２．９５−３．７２（ｐ、　１０）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ＝１２．０）、　５．１３　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．５８　（ｔｄ、　１゜Ｊ＝７．４．１．１）、　６．７３　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝ｏ、ｓ、　８．１）、　７．０２　（ａｄ、　１．　Ｊ＝１．４．７゜７）、　７．０９　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝１．７．７．３．８．０）、　７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝１．０．７．１゜７．９）、　７．６０　（ａｄｄ、　１．　Ｊ＝１．ｏ、　６．９．　ｓ、ｏ）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ＝８．２）、　ｌｏ。'HNMR (DMSO-dd): δ 1.61 (brs, 4), 2. 93 (s, 3), 2.95-3.72 (p, 10), 4.07 (b rd, 2. J=12.0), 5.13 (brs, 2), 6.5 8 (td, 1°J=7.4.1.1), 6.73 (dd, 1.J= o, s, 8.1), 7.02 (ad, 1. J=1.4.7゜7), 7.09 (ddd, 1. J=1.7.7.3.8.0), 7.48 ( ddd, 1. J=1.0.7.1゜7.9), 7.60 (add, 1 ．． J=1. o, 6.9. s, o), 8.13 (t, 2. J=8. 2), lo.

８５　（ｂｒ　ｓ、　１）。85 (brs, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０．３６．２４．２０．４６．３４．５０．４０．５５．１３．１１５．５０゜１２０．２６．１２１．１６．１２３．９７．１２４．５８．１２６．９２．１２７．３６．１２８．０９．１２９．６９゜１４５．３５．１５２．０６．１６２．１８．１６９．８６゜＾ｎａ１．　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃａ５ＨｎＮｓＯ５，ＨＣＩ：　Ｃ，６０，０５；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、　１５．２２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，９８；　Ｈ，６，６０；　Ｎ、　１５．１３゜この化合物を、サリチルヒドロキザミン酸（４７，２ｇ、０．３０８＋＊ｏｌ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）、ｌ。'CNMR (DMSO-dJ: δ 20.36.24.20.46.34. 50.40.55.13.115.50゜120.26.121.16.123 ．． 97.124.58.126.92.127.36.128.09.129. 69°145.35.152.06.162.18.169.86°＾na1. Ca1cd for Ca5HnNsO5, HCI: C, 60, 05; H , 6, 57; N, 15.22° Found: C, 59, 98; H, 6, 60; N, 15.13° This compound was converted into salicylhydroxamic acid (47, 2g, 0.308+*ol) (Aldrich Chemical Company), l.

１′−カルボニルジイミダゾール（１００，ｏｇ、０．６１７ｍｏｌ、２．　０ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）、及び無水テトラヒドロフラン（１７５０ｍｌりを用いて、Ｒ，Ｆｒ１ａｒｙ　ａｎｄ　Ｂ、Ｒ，５ｕｎｄａｙ　（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃ　ｃｌｉｃ、　Ｃｈｅｗ、１９７９．　１６１２７７）の方法に従って製造した。後処理すると、粗生成物がベージュ色の固体として沈殿した。このものを酢酸エチルから再結晶し、１５．７ｇの表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。２回目の回収によって更に９．４ｇを得、全体で２５゜１ｇ（６０％）を得た。1'-carbonyldiimidazole (100, og, 0.617 mol, 2.0 eq) (Aldrich Chemical Company), and anhydrous tetrahydrofuran ( Using 1750ml, R, Fr1ary and B, R, 5days (J, Heteroclic, Chew, 1979. 161277) Manufactured according to the method. After work-up, the crude product precipitates as a beige solid. I was honored. This was recrystallized from ethyl acetate to give 15.7 g of the title compound as a gray color. Obtained as a pale white solid. A second collection yielded an additional 9.4 g, totaling 1 g (60%) of 25° was obtained.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ　７．３４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝１．６．６．３．８．０）、　７．６１　（ｍ。'HNMR (DMSO-dJ: δ 7.34 (ddd, 1. J=1.6 ．． 6.3.8.0), 7.61 (m.

２）、　７．７８　（ｄ、　１．　Ｊ＝７．７）、　１２．３９　（ｂｒ　ｓ、　１）。2), 7.78 (d, 1. J=7.7), 12.39 (br s, 1).

（ｂ）３−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾールの製造３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール（２４゜８ｇ、０．１８４ｍｏｌ）及び乾燥トリエチルアミン（２５゜６ｍ／、１８．６ｇ、０．１８４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、磁気撹拌棒を備えた、炎で乾燥した３００ｍ／の丸底フラスコに加えた。(b) Production of 3-chloro-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-1 , 2-benzisoxazole (24°8g, 0.184mol) and dried trichloride. Ethylamine (25°6m/, 18.6g, 0.184mol, 1.0eq) , into a flame-dried 300m round bottom flask equipped with a magnetic stir bar.

このフラスコに添加用の漏斗及び窒素導入管を取り付け、溶液を氷水浴で冷却した。オキシ塩化リン（３７，８／、６２゜１ｇ、０．４０５鳳ｏ１．２．２ｅｑ）を反応混合物に滴下した。Attach an addition funnel and nitrogen inlet tube to the flask, and cool the solution in an ice-water bath. Ta. Phosphorus oxychloride (37,8/, 62゜1g, 0.405 o1.2.2eq ) was added dropwise to the reaction mixture.

氷水浴を除去し、フラスコに還流冷却器を取り付けた。反応混合物をオイルバスを用い一夜１５０℃で加熱した。オイルバスを除去し、暗茶−橙色の液体を室温まで冷却した。反応混合物を氷と水（５００１１！りの溶液にゆっくりあけた。The ice water bath was removed and the flask was fitted with a reflux condenser. Oil bath the reaction mixture The mixture was heated at 150° C. overnight. Remove the oil bath and bring the dark brown-orange liquid to room temperature. Cooled to . The reaction mixture was slowly poured into a solution of ice and water (50011ml).

室温まで温めた後、反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍ！りを補助に用いて分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５０ｍ／）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２８．３ｇ　（１００％）の粗生成物を暗橙色の液体として得た。この粗生成物を更に精製することなく使用した。After warming to room temperature, the reaction mixture was dissolved in dichloromethane (assisted with 250 ml of dichloromethane). Transferred to a separatory funnel. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (250 m/s). I put it out. The organic layers were combined, dried over MgSO4, filtered, and concentrated to 28.3 g. (100%) of the crude product was obtained as a dark orange liquid. This crude product is further purified. I used it without any problems.

’ＨＮＭＲ（ＤＩＪＳＯ−ｄＪ：　δ　７．５６　（ｔｍ、　１．　Ｊ＝７．２）、　７．８５　（Ｉｌｌ、　３）。'HNMR (DIJSO-dJ: δ 7.56 (tm, 1. J=7.2 ), 7.85 (Ill, 3).

３−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール（２８，３ｇ、　０．　８１　Ａｎａｌ）　、ピペラジン（９５，１ｇ、１．１Ｏｎ＋０１．６、Ｏｅｑ）及びトルエン（１０，Ｏｎ！りを、５００ｄの丸底フラスコに加えた。このフラスコに、還流冷却器と地租導入管を取り付け、混合物をオイルバスを用いて１５５℃で１８時間加熱した。熱いままの暗橙色の反応混合物を氷水（６００ｎ＆）にあけた。有機物を、不均一な水性混合物から、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃縮して２２．８ｇの生成物を暗橙色の液体として得た。この粗生成物に酢酸エチル（６，Ｏｍｅ）を加え、この溶液を冷蔵庫に置いた。形成された暗橙色の固体を濾過し、スパチュラで砕き酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、空気中で乾燥し、１０．１ｇの生成物をからし色の固体として得た。3-chloro-1,2-benzisoxazole (28.3g, 0.81A nal), piperazine (95.1g, 1.1On+01.6, Oeq) and Luene (10, On!) was added to a 500d round bottom flask. , a reflux condenser and a ground tax inlet pipe were installed, and the mixture was heated to 155°C using an oil bath. Heated for 18 hours. Pour the still hot dark orange reaction mixture into ice water (600n). Ta. Organics were extracted from the heterogeneous aqueous mixture with dichloromethane. organic layer Dry over MgSO, filter, and concentrate to give 22.8 g of product as a dark orange liquid. I got it as a body. Add ethyl acetate (6, Ome) to the crude product and cool the solution. I put it in the warehouse. Filter the dark orange solid that forms and triturate with a spatula into ethyl acetate. and ether and dried in air to give 10.1 g of product as a mustard colored solid. obtained as.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２．９１　（１１，４）、　３．４２　（ｐ、　４）、　７．３１　（ｍ、　１）、　７゜５９　（ｄ、２．　Ｊ＝３．５）、７．９９　（ｄ、１．　Ｊ＝８．０）。'HNMR (DMSO-dJ: δ 2.91 (11,4), 3.42 (p, 4), 7.31 (m, 1), 7°59 (d, 2. J=3. 5), 7.99 (d, 1. J = 8.0).

（ｄ）Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズオキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）フタルイミド塩酸塩の製造１−　（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン（４，０ｇＳｌ　９．　７＋＋＋ｍｏｌ）　、　Ｎ　（４−ブロモブチル）フタルイミド（アルドリッチケミカルカンパニー）　（６゜６６　ｇ、　２３．　６ｍｏｌ、１．　２ｅｑ）　、トリエチルアミン（４゜１２ｍ＋！、２．９９ｇ、２９　、６　ａｕｎｏｌ、１．５ｅｑ）、及びアセトニトリル（３０ｍ＋’）を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに加えた。このフラスコに還流冷却器と窒素導入管を取り付けた。反応混合物を３時間還流温度で加熱した。オイルバスを除去し、暗茶色の溶液を室温まで冷却した。反応混合物を分液漏斗に移し、飽和Ｋ　２　Ｃ０３と酢酸エチル（２００ｍｌりの間に分配した。二層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、固体が溶液から沈殿した。(d) N-(4-(4-(1,2-benzoxazol-3-yl)-1-pipe Production of Radinyl) Butyl) Phthalimide Hydrochloride 1-(1,2-benzisoxazol-3-yl)piperazine (4,0gS l　9. 7 +++ mol), N (4-bromobutyl) phthalimide (a Rudrich Chemical Company) (6°66 g, 23.6 mol, 1. 2eq), triethylamine (4゜12m+!, 2.99g, 29, 6 aunol, 1.5 eq) and acetonitrile (30 m+') using a magnetic stirring bar. was added to a round-bottomed flask. Attach a reflux condenser and nitrogen inlet tube to this flask. I attached it. The reaction mixture was heated at reflux for 3 hours. Remove oil bath and dark brown color The solution was cooled to room temperature. Transfer the reaction mixture to a separatory funnel and add saturated K2C03 and ethyl acetate (200 ml). The two layers were separated and the aqueous layer was dissolved in ethyl acetate. (100 ml). The organic layers were combined and a solid precipitated from solution.

固体をメタノール及びジクロロメタンを補助に用いて溶解した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の遊離塩基を得た。遊離の塩基を酢酸エチルを溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物を粘稠な黄色のオイルとして得た。この遊離の塩基（５゜８９ｇ、１４　、　６　ｍｏｌ）を酢酸エチル及びジクロロメタンに溶解し、１４．６ｒｄ、のｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，０ｅｑ）を加えた。溶媒を真空下に除去し、得られた塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．７１ｇ　（８，２％）の表題化合物を灰色がかった固体として得た。The solids were dissolved using methanol and dichloromethane to assist. Mg the organic layer Dry with S04, filter, and concentrate to give the crude free base. vinegar free base Purification by flash chromatography using ethyl chloride as eluent The pure compound was obtained as a viscous yellow oil. This free base (5°89 g, 14, 6 mol) in ethyl acetate and dichloromethane, 14. A solution of 1N HCl in ether (1.0 eq) was added. Remove the solvent under vacuum. The resulting hydrochloride was recrystallized from ethanol/water to yield 0.71 g (8.2% ) was obtained as an off-white solid.

ｍｐ：　２５７−２５９℃（ｄｅｃ）。mp: 257-259°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ　１．７１　（１１，４）、　３．２１　（！ｌ、　４）、　３．５５　（！１．６）、　４゜１４　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ４３．２）、　７．３８　（！ｌ、　１）、　７．６５　（ｄ、　２．　Ｊ＝３．７）、　７．９０（１，４）、　８．０６　（ｂｒ　ｄ、　１．　Ｊ＝８．０）、　１０．６２　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (DMSO-d6): δ 1.71 (11,4), 3.21 (!l, 4), 3.55 (!1.6), 4゜14 (br d, 2. J43.2), 7.38 (!l, 1), 7.65 (d, 2.J = 3.7), 7.90 (1, 4), 8.06 (br d, 1. J = 8 ．． 0), 10.62 (brs, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：　δ　２１．５０．２６．２４．３７．８４．４５．６１．５０．９１．５６．００゜１１１．１７．１１６．０５．１２３．６４．１２３．９４．１２４．０１．１３１．３０．１３２．６２．１３５．３６゜１６１．０１．１６４．２７．１６８．９５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｏＨｓ４Ｎ＜０３．Ｈｃｌ　ｃ、　６２．６５；　Ｈ，５，７１；　Ｎ、　１２．７１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，５１；　Ｈ，５，６８；　Ｎ、　１２．６５゜−１２−ベンズイソオキサゾールの製造この化合物を、Ｎ−（４−（４ −（１，２−ベンズオキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）フタルイミド（例７１　（ｄ）　）　（４，０４ｇ、　９．９９ｗｏｌ）　、ヒドラジン永和物（０，８７ｇの５５％溶液、１４．９９鴎ｏ１．１．５ｅｑ）、及びメタノール（３０ｍ／）を用いて例１３　（ｂ）で説明した方法に従って製造した。反応混合物を２．５時間還流温度で加熱した。冷却して、副生成物（フタルヒドラジド）を沈殿させた。追加分のヒドラジン（０，８７ｇ、１゜５　ｅｑ）を加え、反応混合物を更に１時間還流温度で加熱した。'CNMR (DMSO-d): δ 21.50.26.24.37.84.4 5.61.50.91.56.00゜111.17.116.05.123.6 4.123.94.124.01.131.30.132.62.135.36 ゜161.01.164.27.168.95゜Anal, Ca1cd fo r　CoHs4N<03. Hcl c, 62.65; H, 5, 71; N, 12.71゜Found: C, 62, 51; H, 5, 68; N, 12 ．． Preparation of 65°-12-benzisoxazole This compound was converted into N-(4-(4 -(1,2-benzoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl) Talimide (Example 71 (d)) (4.04g, 9.99wol), Hyde Radin permanent (0.87 g of 55% solution, 14.99 o1.1.5 eq), and Prepared according to the method described in Example 13(b) using did. The reaction mixture was heated at reflux for 2.5 hours. Cool and remove by-products (lid). hydrazide) was precipitated. Additional amount of hydrazine (0.87 g, 1゜5 eq ) was added and the reaction mixture was heated at reflux for an additional hour.

後処理し、２．１ｇ　（７７％）の粗生成物をオイルとして得た。このオイルは放置すると固化した。Work-up gave 2.1 g (77%) of crude product as an oil. This oil is It solidified when left alone.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．５５　（ｍ、　４）、　１．７２　（＋＋＋、　２）、　２．４４　（ｔ、　２．　Ｊ＝７゜１）、　２．６５　（ｔ、　４．　Ｊ　＝　４．９）、　２．７５　（ｔ、　２．　Ｊ＝６．５）、　３．６０　（ｔ、　４．　Ｊ＝５．０）、　７．２２　（ｎ、　１）、　７．４６　（ｍ、　２）、　７．７０　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．０）。'HNMR (CDCh): δ 1.55 (m, 4), 1.72 (+ ++, 2), 2.44 (t, 2. J=7゜1), 2.65 (t, 4. J = 4.9), 2.75 (t, 2. J = 6.5), 3. 60 (t, 4. J=5.0), 7.22 (n, 1), 7.46 (m, 2), 7.70 (d, 1. J=8.0).

この生成物を更に精製することなく使用した。This product was used without further purification.

（ｂ）ムニＬ土ｌ二凡二」１二」工ニュ上工にご乞ス乙ノイソオキサゾールー３ −イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩この化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾール（１，０ｇ、３．６５朋Ｏ１）、イサト酸無水物（０，６５６ｇ、４．０２順ｏＩ、１．１ｅｑ）、及びエタノール（１０ｍ／）を用いて、例３６で説明した方法に従って製造した。２４時間後、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を、１９：１酢酸エチル／メタノールを溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．３７ｇの遊離の塩基を粘稠な黄色のオイルとして得た。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、真空オーブンで乾燥し、１．０８ｇ　（６０％）の表題化合物を褐色の固体として得た。(b) Muni L earth l 2 bon 2'12' I'm begging you for the construction work.Otnoisoxazole-3 -yl)-1-piperazinyl)butyl)benzamide hydrochloride This compound was converted into 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1, 2-benzisoxazole (1.0 g, 3.65 O1), isatoic anhydride ( 0,656g, 4.02 order oI, 1.1eq), and ethanol (10m/) was prepared according to the method described in Example 36. After 24 hours, remove the solvent under reduced pressure. The crude product was flushed with 19:1 ethyl acetate/methanol as eluent. 1.37 g of free base was purified by f1ash chromatography. Obtained as a thick yellow oil. The hydrochloride salt was prepared and recrystallized from ethanol/water, Dry in a vacuum oven to give 1.08 g (60%) of the title compound as a brown solid. I got it.

ｕｐ：　２４９−２５２℃。up: 249-252°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．５８　（ｍ、　２）、　１．７９　（１１，２）、　３．２９　（１ｍ、　６）、　３゜５６　ｈ、　４）、　４．１４　（ｐ、　２）、　６．４５　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６゜５３　（ｔ、　１．　Ｊ＝７．６）。'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.58 (m, 2), 1.79 (11,2), 3.29 (1m, 6), 3°56h, 4), 4. 14 (p, 2), 6.45 (br s, 2), 6゜53 (t, 1. J=7.6).

６．７１　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．０）、　７．１５　（ｔ、　１．　Ｊ＝７．７）、　７．３７６ｍ、、１）、　７．５２　（ｄ。6.71 (d, 1. J=8.0), 7.15 (t, 1. J=7. 7), 7.376m, 1), 7.52 (d.

１、　Ｊ＝７．２）、　７．６５　（ｄ、　２．　Ｊ＝３．７）、　８．０６　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．２）、　８．３０　（ｂｒ　ｔ。1. J=7.2), 7.65 (d, 2. J=3.7), 8.06 (d, 1. J=8.2), 8.30 (br t.

１、Ｊ：５．４）、１０．７９　（ｂｒ　ｓ、１）。1, J:5.4), 10.79 (brs, 1).

ｕＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ２０．７０．　２６，３４．　３８．０７．　４４．７５．　４９．９７．　５５．２３゜１１．０．２６．　１１４．５８．　１．１４．８２．　１１５．１３．　１１６．３５．　１２２．７３．　１２３．０２．　１２８．１O゜１３０．３８．　１３１．６１．　１４９．５７．　１６０．１１．　１６３．３５．　１６８．９５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　（ｏｒ　ＣＪＪｓＯｚ、ｔ（Ｃ１：　ｃ、６１．４６；　Ｈ，６，５６；　Ｎ、１６．２９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６１，５７；　Ｈ，６，５４；　Ｎ、１６．３４゜ズイソチアゾールー３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）カルバメート塩酸塩の製造２−（アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（例３６）（１，５ｇ、３．６６ＩＩＩＩＯ１）、トリエチルアミン（０，６３８ｍ１！、０．４６３ｇ、４　、　５８　！１＋１１０１．１．２５ｅｑ）及び無水クロロホルム（１０ｒｎｅ）を、炎で乾燥した５０ｄの丸底フラスコに加えた。反応混合物をＮ２下に置き、氷水浴で冷却し、クロロ蟻酸エチル（０，３８５ｎ／！、０．４３７ｇ、４　、　０３　ｗｏｌ、１．　１ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）の無水クロロホルム溶液を滴下した。クロロ蟻酸エチルの添加が完了した後、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加分のトリエチルアミン（０゜５１ｍ１．０．３７ｇ、３．６６關ｏ１．１．０ｅｑ）及びクロロ蟻酸エチル（０，３５ｍ１．０．４ｇ、３　、　６６　Ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を反応混合物に加えた。この溶液を室温で４日間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンを加え、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ＝で洗浄した。各層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１．７４ｇの生成物をオレンジ色のオイルとして得た。遊離の塩基を、アセトン：ヘキサン（２：　１）１０．１％トリエチルアミン、次いで酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．４９ｇの遊離の塩基をオイルとして得た。uCNMR (DMSO-dJ: δ20.70.26,34.38.07. 44.75. 49.97.　55.23゜11.0.26. 114.58 ．． 1.14.82. 115.13. 116.35. 122.73. 1 23.02.　128.1O゜ 130.38. 131.61. 149.57. 160.11. 163. 35. 168.95゜Anal, Ca1cd (or CJJsOz, t(C 1: c, 61.46; H, 6,56; N, 16.29° Found: C ,61,57;H,6,54;N,16.34゜diisothiazole-3-y (l)-1-piperazinyl)butyl)amino)carbonyl)phenyl)carbame Production of hydrochloride 2-(amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl)butyl)benzamide (Example 36) (1.5g, 3.66I IIIO1), triethylamine (0,638ml!, 0.463g, 4, 58! 1+1101.1.25eq) and anhydrous chloroform (10rne) , added to a flame dried 50d round bottom flask. Place the reaction mixture under N2 and place on ice. Cool in a water bath and add ethyl chloroformate (0,385n/!, 0.437g, 4, 03 wol, 1. 1 eq) (Aldrich Chemical Company) anhydrous Roloform solution was added dropwise. After the addition of ethyl chloroformate is complete, remove the ice water bath. and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Additional triethylamine (0° 51ml 1.0.37g, 3.66ml 1.0eq) and ethyl chloroformate ( 0.35ml1.0.4g, 3,66Mol, 1.0eq) to the reaction mixture added. This solution was stirred at room temperature for 4 days. Transfer the reaction mixture to a separatory funnel and Lolomethane was added and the solution was washed with saturated NaHCO=. Separate each layer and water The layers were extracted with dichloromethane. The organic layers were combined, dried with MgSO4, and filtered. and concentrated to give 1.74 g of product as an orange oil. free base , acetone:hexane (2:1) 10.1% triethylamine, then ethyl acetate Flash using 10.1% triethylamine as the eluent. ) Purification by chromatography gave 0.49 g of free base as an oil.

ＨＣＩ　（０，９６＋ｎ／のＩＮエーテル溶液１．０ｅｑ）を遊離の塩基（０，４６ｇ、０．９６ＩＩ１１ｏｆ）のジクロロメタン及び酢酸エチル溶液に加えた。塩酸塩を濾過し、真空オーブンで乾燥し、０．３８５ｇ　（２０％）の表題化合物を白色の固体として得た。HCI (0,96+n/IN ether solution 1.0eq) was added to the free base (0,96+n/IN ether solution 1.0eq). 46g, 0.96II11of) was added to a solution of dichloromethane and ethyl acetate. . Filter the hydrochloride and dry in a vacuum oven to give 0.385 g (20%) The compound was obtained as a white solid.

ｎａｐ：　１９５・１．９５．５℃。nap: 195.1.95.5°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　１．２４　（ｔ、　３．　Ｊ　＝　７．２）、　１．６２　（ｍ、　２）、　１．８３６ｅｌ、　２）、　３．２６　（ｎ、　６）、　３．４７　（ｍ、　２）、　３．６１　（ｎ＋、　２）、　４．０７　（ｍ、　２）。'HNMR (DMSO・dJ: δ 1.24 (t, 3. J = 7. 2), 1.62 (m, 2), 1.836el, 2), 3.26 ( n, 6), 3.47 (m, 2), 3.61 (n+, 2), 4. 07 (m, 2).

４．１４　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　７．２）、　７．１０　（Ｌｍ、　１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．４９　（ｍ、　２）、　７゜６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．７９　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．５．７．９）。4.14 (q, 2. J = 7.2), 7.10 (Lm, 1. J = 7.7), 7.49 (m, 2), 7゜60 (ddd, 1. J = 1.1.7.0.8.1), 7.79 (dd, 1. J = 1 ．． 5.7.9).

８．１２　（ｔ＋＋＋、　２．　Ｊ　＝　８．４）、　８．２０　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．９．８．３）、　８．８９　（ｂｒｔ、　１．　Ｊ　＝　５．５）、　１０．８５　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１０．９７　（ｓ、　１）。8.12 (t+++, 2. J = 8.4), 8.20 (dd, 1 ．． J = 0.9.8.3), 8.89 (brt, 1. J = 5. 5), 10.85 (br s, 1), 10.97 (s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ　１４．４１．２０．６８．２６．０１．３８．４７．４６．４４．５０．５３゜５５．１６．６０．６１．１１８．６２．１１９．５９．１２１．２５．１２１．７０．１２４．０４．１２４．６７、１２７．００．１２８．１８．１２８．２４．１３２．１８．１３９．３０．１５２．１６．１５２．９１．１６２．２４゜１６８、３６゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ムＨ）ｌＮＩ０３ｓ、ＨｃＩ：　Ｃ，５７，９６；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、１３．５２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，０７；Ｈ，６，２８；　Ｎ、１３．４７゜３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３− ブロモ−２，６−シヒドロキシベンズアミド塩酸塩塩化チオニル（１，４６ｍ／、２．４ｇ、２０ＩＩｆｆ０１．３．８ｅｑ）　、無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，０５＋＋！り、無水トルエン（１５ｍｅ）及び３−ブロモ−２，６ −ジヒドロキシ安息香酸（１，２ｇ、５．　１５ｍｏｌ）　（ジヒドロキシ安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニー）を、Ｆ、　Ｐ、　Ｄｏｙｌｅｅｔ、　ａｌ、（Ｊ、　Ｃｈｅｔｘ、　Ｓａｃ、　１９６３．４９７−５０６）の方法に従って、臭素化することによって得られる。）を、炎で乾燥した１０〇−の丸底フラスコに加えた。この溶液を窒素下に置き、６０〜８５℃で１時間加熱した。'CNMR (DMSO-d6): δ 14.41.20.68.26.01. 38.47.46.44.50.53゜55.16.60.61.118.62 ．． 119.59.121.25.121.70.124.04.124.67, 127.00.128.18.128.24.132.18.139.30.1 52.16.152.91.162.24゜168, 36゜ Anal, Ca1cd for M)lNI03s, HcI: C,57,9 6; H, 6, 23; N, 13.52° Found: C, 58, 07; H, 6,28; N, 13.47゜3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-3- Bromo-2,6-cyhydroxybenzamide hydrochloride Thionyl chloride (1,46m/ , 2.4g, 20IIff01.3.8eq), anhydrous N,N-dimethylform Amide (0,05++!ri, anhydrous toluene (15me) and 3-bromo-2,6 -Dihydroxybenzoic acid (1.2g, 5.15mol) (dihydroxybenzoic acid Fragrance acid (Aldrich Chemical Company), F, P, Doyleet, al, (J. Chetx, Sac, 1963.497-506) method. Therefore, it can be obtained by bromination. ) with a 100-mm round bottom dried in a flame. added to the flask. The solution was placed under nitrogen and heated at 60-85°C for 1 hour.

溶媒を減圧下に除去し、無水ジクロロメタン（１５ｍ／）及びトリエチルアミン（１，０８ｍ１．０、　７８２　ｇ、　７．　７３ｍｏｌ）を固体の残渣に加えた。この懸濁液に、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）− １，２−ベンズイソチアゾール（１，５ｇ、５．　１５ｍｍｏｌ）　（例１３（ｂ））の無水ジクロロメタン（１５ｍ／）溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンを加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２．４９ｇの粗生成物を褐色−ベージュ色の固体として得た。遊離の塩基を、ジクロロメタン：メタノール（９３：　７）を溶出液として、フラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィー（２×）で精製し、０．７０３ｇの遊離塩基を黄色の固体として得た。この遊離塩基（０゜７０３　ｇ、１　、　３９ｗｏｌ）をジクロロメタン及び酢酸エチルに溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，３９ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩を濾過し、エーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、０．４５４ｇ　（１６％）の表題化合物を灰色がかかった白色の固体として得た。The solvent was removed under reduced pressure, anhydrous dichloromethane (15 m/) and triethylamine (1.08ml 1.0, 782g, 7.73mol) was added to the solid residue. Ta. To this suspension, 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)- 1,2-Benzisothiazole (1.5 g, 5.15 mmol) (Example 13 ( b) A solution of) in anhydrous dichloromethane (15 m/) was added. The reaction mixture was heated at room temperature for 1 Stirred for 8 hours. Transfer the reaction mixture to a separatory funnel and add dichloromethane to dissolve the The solution was washed with saturated NaHCOs. Separate the organic layer and extract the aqueous layer with dichloromethane. I put it out. The organic extracts were combined, dried over MgSO4, filtered, and concentrated to 2 ．． 49 g of crude product was obtained as a brown-beige solid. The free base is Flush (f 1a sh) Purified by chromatography (2x) to give 0.703 g of the free base as a yellow Obtained as a solid. This free base (0°703 g, 1, 39 wol) was added to Dissolved in lolomethane and ethyl acetate, 1N HCl ethereal solution (1.39 mg, 1.0eq) was added. Filter the hydrochloride, wash with ether and dry in a vacuum oven. Dry to give 0.454 g (16%) of the title compound as an off-white solid. I got it.

ｕｐ：　２２８−２３０℃　（ｄｅｃ）。up: 228-230°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．６２　（ｎ＋、　２）、　１．７７　（ｍ、　２）、　３．００・３．７０　（０１゜１０）、　４．０５　（ｎ＋、　２）、　６．４９　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．８）、　７．４８　（ｔ＋＋＋、　１．　Ｊ　＝　７゜２）、７．４８　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．８）、７．６０　（ｔ、ｉ、Ｊ　＝　７．６）、８．１３　（ｔ、２゜Ｊ　＝　８．８）、　９．０９　（ｂｒ、　ｓ、　１）、　１０．５０　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１１．８５　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.62 (n+, 2), 1.77 (m, 2), 3.00・3.70 (01°10), 4.05 (n+ , 2), 6.49 (d, 1. J = 8.8), 7.48 (t+ ++, 1. J = 7゜2), 7.48 (d, 1. J = 8.8), 7.60 (t, i, J = 7.6), 8.13 (t, 2°J = 8.8 ), 9.09 (br, s, 1), 10.50 (br s, 1), 11.85 (brs, 1).

１４．８１　（ｂｒ　ｓ、　１）。14.81 (brs, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ市　δ　２０．７１．２６．０５．３８．３２．４６．４７．５０．５８．５５．１６゜９９．６８．１０３．６１．１０７．５７．１２１．２５．１２４．０５．１２４．６８．１２７．００．−１２８．１８゜１３５．９９．１５２．１５．１５７．０５．１５９．２５．１６２．２６．１６９．５７゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｎＢｒＮ＊（ｈｓ、ＨｃＩ：　ｃ、　４８．７６；　Ｈ，４，＆４；　Ｎ、　１０．３４゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４８，６７；　Ｈ，４，８６；　Ｎ、　１０．２５゜２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（３，０ｇ、１９．３ｍｏｌ）　（メイブリッジケミカルカンパニー）、クロロ蛾酸トリクロロメチル（１５，０ｇ、　７５．　８ｍＩＩｏｌ、３．　９ｅｑ）　（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）及び無水１．４−ジオキサン（６０ｍ□を、磁気撹拌棒を備えた２５〇−丸底フラスコに加えた。この溶液を窒素下に置き、還流温度で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して３．８ｇの粗生成物を灰色がかった白色の固体として得た。この物質を、更に精製することなく使用した。'CNMR (DMSO・d city δ 20.71.26.05.38.32.46 ．． 47.50.58.55.16゜99.68.103.61.107.57. 121.25.124.05.124.68.127.00. -128.18° 135.99.152.15.157.05.159.25.162.26.1 69.57゜Anal, Ca1cd for CJnBrN*(hs, HcI : c, 48.76; H, 4, &4; N, 10.34° Found: C, 48,67; H, 4,86; N, 10.25゜2-amino-6-fur Orobenzoic acid (3.0g, 19.3mol) (Maybridge Chemical Company) ), trichloromethyl chloromothate (15.0 g, 75.8 mIIol, 3 ．． 9eq) (Johnson-Matthey Chemical Com pany) and anhydrous 1,4-dioxane (60 m - Added to round bottom flask. The solution was placed under nitrogen and heated at reflux temperature for 6 hours. Ta. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to give 3.8 g of crude product as an off-white product. Obtained as a colored solid. This material was used without further purification.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ　６．９７　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、　７．０６　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝８．４．１０．７）、　７．７３　（＋＊、　１）、　１１．９０　（ｂｒ　ｓ、　１）、６−フルオロイサト酸（１，５ｇ、８．　２８ｗｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（４０ｍｊ）を、炎で乾燥した３　００　ｒｎｌ！の丸底フラスコに加えた。反応混合物をＮ２下に置き、３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（例１３　（ｂ））（２，４ｇ、８゜２８　ｍｏｌ、１　、Ｏｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌり溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗製の遊離の塩基を、ジクロロメタン：メタノール（１９：ｌ）を溶出液に用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、２．７９ｇの遊離の塩基を黄色のオイルとして得た。この遊離の塩基を酢酸エチルに溶解し、Ｉ　ＮＨＣｌエーテル溶液（６，５３ｍ１！、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、２．ｏｇ　（５２％）の表題化合物をベージュ色の固体として得た。'HNMR (DMSO-dJ: δ 6.97 (d, 1. J = 8.2 ), 7.06 (dd, 1. J = 8.4.10.7), 7.73 ( +*, 1), 11.90 (brs, 1), 6-fluoroisatoic acid (1 ,5g,8. 28 wol) and anhydrous tetrahydrofuran (40 mj) with a flame. 300 rnl dry! into a round bottom flask. Place the reaction mixture under N2 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-benzi Sothiazole (Example 13 (b)) (2.4 g, 8°28 mol, 1, Oeq. ) of anhydrous tetrahydrofuran (25 ml) was added. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature. Stirred overnight. Concentrate the reaction mixture to give the crude free base in dichloromethane: Purified by column chromatography using methanol (19:l) as the eluent, 2.79 g of free base was obtained as a yellow oil. This free base was converted into ethyl acetate. Add INHCl ether solution (6.53ml!, 1.0eq) Ta. Recrystallize the hydrochloride from ethanol/water;2. og (52%) of the title compound was obtained as a beige solid.

ｕｐ：　２１８−２２０℃。up: 218-220°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄｇ）　二　δ　１．５７　（ｍ、２）、１．８０　（ｍ、２）、３．１（）３．７５　（ｔａ。'HNMR (DMSO・dg) 2 δ 1.57 (m, 2), 1.80 ( m, 2), 3.1 () 3.75 (ta.

１０）、　４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．１）、　５．８９　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．３４　（ｄｄ、　１．。10), 4.10 (br d, 2. J = 13.1), 5.89 (br　s,　2),　6.34　(dd,　1..

Ｊ　＝　８．０．１０．５）、　６．５３　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、　７．０９　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　６．８゜８．０．８．２）、　７．４９　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．６２　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．５）、　８．１５　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．２）、　８．２８　（ｎ＋、　１）、　１−０．５５　（ｂｒ　ｓ、　１）。J = 8.0.10.5), 6.53 (d, 1. J = 8.2), 7.09 (ddd, 1. J = 6.8° 8.0.8.2), 7.4 9 (t, 1. J = 7.6), 7.62 (t, i, J = 7 ．． 5), 8.15 (t, 2. J = 7.2), 8.28 (n+, 1), 1-0.55 (brs, 1).

Ｌ３ＣＭＮＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　２０．７５．２６．３８．３８．３９．４６．５７．５０．６６、５５．３８゜１０１．８１．１０２．２７．１０７．６５．１０８．０１．１］、１．６３．１１１．６８．１２１．４９．１２４．３２゜１２４．９３．１２７．２９．１２８．４４．、１３１．２０．１３１．４２．１４９．９０．１５０．０３．１５２．４６゜１５８．２１．１６２．５８．１６３．０５．１６４．６６、Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｘＦＮｓＯ５，ＨＣＩ：　ｃ、　５６．９５　Ｈ，５，８６；　Ｎ、　１５．０９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，０６；　Ｈ，５，９５；　Ｎ、　１４．９４゜例７６無水クロロホルム（５０ｎ／）、３−フルオロフタル酸無水物（１０，０ｇ、６０．２１１１１１０１）　（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｎ＋　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　、及びアジドトリメチルシラン（８，Ｏｎ！！、６０　、　２　ｍｏｌ、１．０ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）を、Ｎ２下において、炎で乾燥した２　５０　ｍｅ丸底フラスコに置いた。反応混合物を、ガスの発生が認められるまでヒートガンで穏やかに加熱し、３．５時間還流温度で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、９５％エタノール（１０ｍｌ）を加えた。乳状の溶液を氷／水浴で冷却し、得られた沈殿を濾過し、真空オーブンで乾燥し、７．７８ｇ　（７１％）の表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。’ＨＮＭＲにより、３ −フルオロ−及び６−フルオロ−異性体の、それぞれ６０：４０混合物であることが示された。L3CMNR (DMSO・d6): δ 20.75.26.38.38.39 ．． 46.57.50.66, 55.38°101.81.102.27.107 ．． 65.108.01.1], 1.63.111.68.121.49.124 ．． 32°124.93.127.29.128.44. , 131.20.131 ．． 42.149.90.150.03.152.46°158.21.162. 58.163.05.164.66, Anal, Calcd for CJx FNsO5, HCI: c, 56.95 H, 5,86; N, 15.09 ゜Found: C, 57,06; H, 5,95; N, 14.94゜Example 7 6 Anhydrous chloroform (50n/), 3-fluorophthalic anhydride (10.0g, 6 0.21111101) (Fluorochen+Limlted), and and azidotrimethylsilane (8, On!!, 60, 2 mol, 1.0 eq ) (Aldrich Chemical Company) was flame-dried under N2. Placed in a 50 me round bottom flask. The reaction mixture was stirred until gas evolution was observed. The mixture was heated gently with a heat gun and heated at reflux temperature for 3.5 hours. Pour this solution into the chamber Cool to room temperature and add 95% ethanol (10 ml). Place the milky solution in an ice/water bath The precipitate obtained was filtered, dried in a vacuum oven, and weighed 7.78 g (71 %) of the title compound as an off-white solid. 'HNMR, 3 be a 60:40 mixture of -fluoro- and 6-fluoro-isomers, respectively. was shown.

３−フルオロイサト酸無水物：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ４ｇ、　３００　ＭＨｚ）：δ　７．２４　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　４．７．８．１）、　７．６８　（ｄａｄ、　１．　Ｊ＝１．３．８．２．１０゜７）、　７．７６　（ｄｔ、　１．　Ｊ＝７．９．０．９）。3-Fluoroisatoic anhydride: 'HNMR (DMSO4g, 300MHz) : δ 7.24 (dt, 1. J = 4.7.8.1), 7.68 ( dad, 1. J=1.3.8.2.10゜7), 7.76 (dt, 1 ．． J=7.9.0.9).

６−フルオロイサト酸無水物で観測される’ＨＮＭＲシグナルは例７５（ａ）で観測されたものと同一であった。この混合物を更に精製することなく使用した。The 'H NMR signal observed for 6-fluoroisatoic anhydride in Example 75(a) It was the same as that observed. This mixture was used without further purification.

テトラヒドロフラン（５０ｏＪ）　、３−　（４−（４−アミノブチル）−１− ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（２，５５ｇ、　８．８０ｍｏｌ）及び３−フルオロ−及び６−フルオロ−イサト酸無水物の６０：４０混合物（１，５９ｇ、８．８０鵬ｏ１．１．０ｅｑ）　、１００ｒｎｔの丸底フラスコに置いた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘稠なオイルを、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）及び酢酸エチル（１００％）を溶出液に用いシリカゲルでフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィー（４Ｘ）で精製し、０．８８ｇの表題化合物をその遊離の塩として得た。この生成物を酢酸エチルに溶解しＨＣｌ　（１，８９−のＩＮエーテル溶液、１．ｏｅｑ）を加えた。Tetrahydrofuran (50oJ), 3-(4-(4-aminobutyl)-1- piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (2,55 g, 8.80 mo l) and a 60:40 mixture of 3-fluoro- and 6-fluoro-isatoic anhydrides. (1,59g, 8.80p o1.1.0eq), 100rnt round bottom flask I placed it on. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 min and the solvent was removed on a rotary evaporator. It was removed with The resulting viscous oil was mixed with ethyl acetate:hexane (2:1) and Using ethyl acetate (100%) as the eluent, flush with silica gel (f1ash ) chromatography (4X) to give 0.88 g of the title compound as its free Obtained as salt. Dissolve this product in ethyl acetate and add HCl (1,89-IN ether solution, 1. oeq) was added.

塩酸塩をエタノールから２回再結晶して０．３６ｇ　（３−フルオロイサト酸無水物を基準にして１５％）の表題化合物を褐色の結晶として得た。The hydrochloride was recrystallized twice from ethanol to give 0.36 g (3-fluoroisatoic acid free). 15% on aqueous basis) of the title compound was obtained as brown crystals.

ｕｐ：　１７５−１７６℃。up: 175-176°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５９　（ｍ、　２）、　１．８０　（１，２）、　３．１８−３．６６　（！ｌ、　１０）、　４．０９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．３）、　４．３０　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．５６（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　５．１．８．０．　ｓ、ｏ）、　７．１４　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．４．８．０）、　７．２０　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２．８．０）、　７．４１　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．４９　（ｔｍ、　１゜Ｊ　＝　７．７）、　７．６２　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　８．１４　（Ｌ、　２．　Ｊ　＝　６．９）、　８．４８（ｂｒ　ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　５．６）、　１０．７２　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (DMSO-da, 200 MHz): δ 1.59 (m, 2), 1.80 (1,2), 3.18-3.66 (!l, 10), 4.09 (br d, 2. J = 13.3), 4.30 (br s, 2), 6.56 (ddd, 1. J = 5.1.8.0. s, o ), 7.14 (dd, 1. J = 1.4.8.0), 7.20 ( dd, 1. J = 1.2.8.0), 7.41 (d, 1. J = 8.0), 7.49 (tm, 1°J = 7.7), 7.62 (t m, 1. J = 7.4), 8.14 (L, 2. J = 6.9) , 8.48 (br t, i, J = 5.6), 10.72 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　２０．６８．２６．２６．３８．１７．４６．４１．５０゜４９、５５．１８．１１３．９９．１１４．０９．１１６．６３．１１６．８７．１１７．３２．１１７．３８．１２１゜２４、１２３．７２．１２３．７５．１２４．０５．１２４．６７、１２７．００．１２８．１７．１３７．７７、１３７゜９５、１４９．６３．１５２．１６．１５２．７８．１６２．２７．１６８．００．１６８．０４゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　（ｏｒ　Ｃｚｄ（ｓ＋ＦＮＯ３，Ｈｃｌ：　Ｃ，５６，９５；　Ｈ，５，８７；　Ｎ、　１５．０９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，９３；　Ｈ，５，９５；　Ｎ、　１５．０３゜息香酸の製造２−アミノ安息香酸（２５ｇ５０．　１８２ｍｏｌ）及びｌ、　４−ジオキサン（ｌｏｏｍ！りを、２１の丸底フラスコに加え、混合物を水浴で冷却した。この混合物に５％Ｎ　ａ　２　ＣＯ３（１２５＋ｎｅ）を加え、次いでジーｔｅｒｔ −ブチルジカーボネート　（９９，５ｇ、０．４５６ｎｏ！、２．　５ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）の１．４−ジオキサン（１２０ｒｎｅ）溶液をゆっくり加えた。添加が終了したとき、水飲を除去し、反応混合物を室温で６７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粘稠な橙−茶色の溶液を得た。この溶液を水（１４０ｍ＋りで希釈し、水浴で冷却した。この溶液のｐＨを、ＩＮＨｃＩでｐＨ＝２に調節した。反応混合物を分液漏斗に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して灰色がかった固体を得た。この固体をヘキサンで粉末化し、濾過し、乾燥して３８゜１６ｇ（８８％）の表題化合物を得た。'CNMR (DMSO-da, 75.43 MHz): δ 20.68. 26.26.38.17.46.41.50°49, 55.18.113.99 ．． 114.09.116.63.116.87.117.32.117.38. 121°24, 123.72.123.75.124.05.124.67, 1 27.00.128.17.137.77, 137°95, 149.63.15 2.16.152.78.162.27.168.00.168.04゜Ana l, Ca1cd (or Czd(s+FNO3,Hcl:C,56,95 ; H, 5, 87; N, 15.09° Found: C, 56, 93; H , 5, 95; N, 15.03° Production of zoic acid 2-aminobenzoic acid (25g50.182mol) and l,4-dioxane (room!) was added to a 21 round bottom flask and the mixture was cooled in a water bath. Add 5% N a2 CO3 (125+ne) to the mixture and then -Butyl dicarbonate (99.5g, 0.456no!, 2.5eq) (Aldrich Chemical Company) dissolved in 1,4-dioxane (120rne) The liquid was added slowly. When the addition is complete, remove the water bottle and let the reaction mixture stand at room temperature. Stirred for 67 hours. The reaction mixture was concentrated to give a viscous orange-brown solution. This melt The solution was diluted with water (140ml) and cooled in a water bath.The pH of this solution was adjusted to The pH was adjusted to 2 with I. Transfer the reaction mixture to a separatory funnel and extract the product with ethyl acetate. Extracted. The organic layer was separated, washed with water, dried over MgSO4, filtered, and concentrated. Shrinkage gave a grayish solid. Triturate this solid with hexane, filter, and dry. 38.16 g (88%) of the title compound was obtained.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　１．５５　（ｓ、９）、７．０５　（Ｌｍ、１．　ｌ　＝　７．７）、７．５８（ｔｌｌ、　１．　Ｊ　＝　７．９）、　８．１１　（ｔｄ、　１．　Ｊ　＝　１．６．８．０）、　８．４８　（ｄ、　１．　Ｊ＝　８．６）、　１０．０３　（ｓ、　１）、　１０．８４　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (CDCl2): δ 1.55 (s, 9), 7.05 (Lm , 1. l = 7.7), 7.58 (tll, 1. J = 7.9), 8.11 (td, 1. J = 1.6.8.0), 8.48 (d, 1. J = 8.6), 10.03 (s, 1), 10.84 (br s, 1).

（ｂ）２−　（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミドの製造２　（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン）安息香酸（３７，９４ｇ、０．　１６０ｍｏｌ）　、無水トリエチルアミン（２６，８ｍｌ、　１９．４６ｇ、　０．１９２ｍｏ＋、１．２ｅｑ）及び無水テトラヒドロフラン（１２５＋＋！りを、磁気撹拌棒、た１ｅの三ロ丸底フラスコ中で混合した。オレンジ色の溶液を、アセトン／ドライアイス浴で一２５℃に冷却し、クロロ蟻酸イソブチル（２０，８ｍｆ！、２１．９０ｇ、０．１６０ｍ。(b) 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-N-(4-hydro Production of (xybutyl)benzamide 2 ((tert-butoxycarbonyl)amide ) Benzoic acid (37.94g, 0.160mol), triethylamine anhydride (26.8ml, 19.46g, 0.192mo+, 1.2eq) and anhydrous Tetrahydrofuran (125++!), magnetic stirring bar, and three round bottom flasks Mixed in a pot. Bring the orange solution to -25°C in an acetone/dry ice bath. Cool, add isobutyl chloroformate (20,8mf!, 21.90g, 0.160m .

１．１．０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）を滴下した。温度を、クロロ蟻酸イソブチルの添加の間、−１５から一３０℃に保った。クロロ蟻酸イソブチルの添加が終了した後、得られたどろどろした懸濁液を５分間渦を巻くように振った。４−アミノ−１−ブタノール（１４，８ｍ５．１４゜３ｇ、０．１６１ｎｏ！、１．　０ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌり溶液をゆっくり加え、反応混合物を−１５及び−３０ ℃で５０分撹拌した。冷浴を除去し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、有機層を飽和Ｎａ　ＨＣＯ３で洗浄した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、濃縮して、６２．１ｇの粗生成物をオレンジ色の液体として得た。この“粗生成物を酢酸エチルを溶出液に用いフラッジ、：Ｌ　（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４１．３４ｇ（８４％）の表題化合物を薄い黄色のオイルとして得た。1.1.0 eq) (Aldrich Chemical Company) was added dropwise. Temperature A temperature of -15 to -30°C was maintained during the addition of isobutyl roroformate. Chloroformic acid iso After the butyl addition is complete, vortex the resulting thick suspension for 5 minutes. I shook it. 4-amino-1-butanol (14.8m5.14°3g, 0.16 1no! , 1. 0 eq) (Aldrich Chemical Company) anhydrous tetra Slowly add hydrofuran (50 ml solution) and dilute the reaction mixture to -15 and -30 The mixture was stirred at ℃ for 50 minutes. The cold bath was removed and the solution was stirred at room temperature for 18 hours. reaction mixture Transfer the material to a separatory funnel, add ethyl acetate, and wash the organic layer with saturated NaHCO3. Ta. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. Combine the organic layers and add Mg5 Dry with O, filter, and concentrate to give 62.1 g of crude product as an orange liquid. I got it. This "crude product was fludged using ethyl acetate as the eluent: L (fl ash) chromatography to yield 41.34 g (84%) of the title compound. Obtained as a pale yellow oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．５２　（ｓ、　９）、　１．７２　（＋ａ、　４）、　３．４８　（ｑ、　２．　Ｊ　＝６．２）、　３．７５　（ｍ、　２）、　６．５９　（ｂｒ　ｓ、　１）、　６．９７　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、乙４２　（ｍ、　２）、　８．３６　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．９．８．９）、　１０．２２　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (CDCh): δ 1.52 (s, 9), 1.72 (+ a, 4), 3.48 (q, 2. J = 6.2), 3.75 (m, 2), 6.59 (br s, 1), 6.97 (tm, 1. J = 7.5), Otsu 42 (m, 2), 8.36 (dd, 1. J = 0.9.8.9), 10.22 (brs, 1).

ンズアミドの製造２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ＝（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド（１４，０ｇ、４５．３ｗｏｌ）及び無水ピリジン（１００ｍ６）を、炎で乾燥した５００−の丸底フラスコに、Ｎ２下で置いた。反応混合物を氷水浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（７，０ｍ／、１０、　３８　ｇ、　９０．　６！１１１０１．２．０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）を滴下した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、オレンジ色のオイルを得た。このオイルを酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３を補助に用いて分液漏斗に移した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１８．１９ｇの粗生成物をオレンジ色のオイルとして得た。このメシレートを、酢酸エチル：ヘキサン（１：　１）を溶出液に用い、カラムクロマトグラフィで精製し、１１．４６ｇ　（６５％）の表題化合物を薄いオレンジ色のオイルとして得た。Manufacture of nzamide 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-N=(4-hydroxybutylene) ) Benzamide (14.0g, 45.3wol) and anhydrous pyridine (100m 6) was placed in a flame dried 500- round bottom flask under N2. reaction mixture was cooled in an ice water bath, and methanesulfonyl chloride (7.0 m/, 10, 38 g , 90. 6!11101.2.0eq) (Aldrich Chemical Company ) was added dropwise. The ice water bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. this reaction The mixture was concentrated to give an orange oil. This oil was mixed with ethyl acetate and saturated N Transferred to a separatory funnel with help of aHCO3. Separate each layer and remove the aqueous layer with ethyl acetate. Extracted with. The organic layers were combined, washed with water, dried over MgSO4, and filtered. and concentrated to give 18.19 g of crude product as an orange oil. This meal The rate was subjected to column chromatography using ethyl acetate:hexane (1:1) as the eluent. Purification by chromatography yielded 11.46 g (65%) of the title compound as a light orange colored Obtained as an oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ：　δ　１．５２　（ｓ、　９）、　１．８１　（（１１，４）、　３．０３　（Ｓ、　３）、　３．４９　（ｑ、　２．１　＝　６．３）、　４．３０　（Ｌ、　２．　Ｊ　＝　６．０）、　６．２７　（ｂｒ　ｓ、　１）、　６゜９９　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、　７．４２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．９）、　７．４４　（Ｉｎ、　１）、　８．３６　（ｃｈｍ、　１．　Ｊ　＝　８．４）、　１０．１３　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (CDCIJ: δ 1.52 (s, 9), 1.81 ((1 1,4), 3.03 (S, 3), 3.49 (q, 2.1 = 6. 3), 4.30 (L, 2. J = 6.0), 6.27 (br s , 1), 6°99 (tm, 1.J = 8.2), 7.42 (d , 1. J = 7.9), 7.44 (In, 1), 8.36 (c hm, 1. J = 8.4), 10.13 (brs, 1).

３−クロロベンズイソチアゾール　１，１−ジオキト（１６、９３ｇ１８４ｎｎｏｌ）　（Ｅｕｒ、　Ｐａｔ、　Ａｐｐｌ、　０１９６０９６）　、ピペラジン（４３，５ｇ、０．５０５ｎｏ！、６．　０ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）及びトルエン（９ｍＯを５００ｒｎｅの丸底フラスコに加えた。反応混合物をＮ２下に置き、１６０〜１７０℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。粗生成物をクロロホルムと水に分配した。有機層を分離し、水（３Ｘ４００ｍ／）−”Ｃ’洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、７．２４ｇ　（３４％）の表題化合物を褐色の固体として得た。3-Chlorobenzisothiazole 1,1-diochito (16, 93g184nn ol) (Eur, Pat, Appl, 0196096), Piperazine (43.5g, 0.505no!, 6.0eq) (Aldrich Chemical Co., Ltd. reaction) and toluene (9 mO) were added to a 500 rne round bottom flask. The mixture was placed under N2 and heated at 160-170 C for 22 hours. Bring the reaction mixture to the chamber Cooled to warm temperature. The crude product was partitioned between chloroform and water. Separate the organic layer and add water (3X400m/)-”C’Wash, dry with MgSO4, filter and concentrate This gave 7.24 g (34%) of the title compound as a brown solid.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．７４　（ｂｒ　ｓ、　１）、　３．０８　（ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．１）、　４．０３　（ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．０）、　７．６８　（ｎ＋、　２）、　７．８４　（ｔｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２．６．９）。'HNMR (CDCh): δ 1.74 (brs, 1), 3.08 (t, 4. J = 5.1), 4.03 (t, 4. J = 5. 0), 7.68 (n+, 2), 7.84 (td, 1. J = 1 ．． 2.6.9).

７．９７　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．８．６．９）。7.97 (dd, 1. J = 1.8.6.9).

この物質を更に精製することなく使用した。This material was used without further purification.

３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール　１．１−ジオキシド（３，２ｇ、１２．７朋ｏｌ）、２−（（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンズアミド（５゜０ｇ、１２　、　９　ｍｆｌｏｌ、１．０２ｅｑ）、トリエチルアミン（２゜２ｍ１．　１．　６０　ｇ、１．　５８ｍｏｌ、１．　２５ｅｑ）及び無水アセトニトリル（７５ｄ）を、炎で乾燥した５００−の丸底フラスコに加え、Ｎ２下に置いた。反応混合物を２２時間還流温度で加熱した。オレンジ色の溶液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、この溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６．０９ｇの黄色−ベージュ色のガラス状物を得た。この粗生成物を、酢酸エチル：メタノール（１９：１）でフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．ｓｓｇ　（６２％）の表題化合物を薄いベージュ色のガラス状物として得た。3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole 1,1-dioxy (3.2 g, 12.7 ol), 2-((t e r t-butoxycarbonylate) )-N-(4-((methylsulfonyl)oxy)butyl)benzami (5゜0g, 12, 9mflol, 1.02eq), triethylamine (2゜2m1.1.60g, 1.58mol, 1.25eq) and nothing Add water acetonitrile (75d) to a flame-dried 500- round bottom flask; I put it under N2. The reaction mixture was heated at reflux for 22 hours. orange solution Transfer to a separatory funnel, add ethyl acetate, and wash this solution with saturated NaHCO3. did. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers, Mg Dry with SO4, filter, and concentrate to give 6.09 g of yellow-beige glass. A sliver was obtained. The crude product was flushed with ethyl acetate:methanol (19:1). Purification by flash chromatography; 4. ssg (62%) table The title compound was obtained as a pale beige glass.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　１．５２　（ｓ、　９）、　１．６４　（ｍ、　４）、　２．４７　（ｂｒ　ｔ、　２゜Ｊ　＝　６．５）、　２．６３　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．０）、　３．４８　（ｂｒ　ｑ、　２．　Ｊ　＝　６．２）。'HNMR (CDCI3): δ 1.52 (s, 9), 1.64 ( m, 4), 2.47 (br t, 2°J = 6.5), 2.63 (br t, 4. J = 5.0), 3.48 (br q, 2. J = 6.2).

４．０３　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　４．９）、　６．５０　（ｂｒ　ｓ、　１）、　６．９８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７゜６）、　７．４１　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．４３　（ｍ、　１）、　７．６９　（！ｌ、　２）、　７．８１　（ｄ。4.03 (br t, 4. J = 4.9), 6.50 (br s, 1), 6.98 (t, 1. J = 7°6), 7.41 (d, 1. J = 7.7), 7.43 (m, 1), 7.69 (!l, 2), 7.81 (d.

１、　Ｊ　＝　７．７）、　７．９６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．２）、　８．３６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．６）、　１０゜１４　（ｂｒ　ｓ、　１）。1, J = 7.7), 7.96 (d, 1. J = 7.2), 8 ．． 36 (d, 1. J = 8.6), 10゜14 (br s, 1) .

トリフルオロ酢酸（４０ｍ／）（アルドリッチケミカルカンパニー）、クロロホルム（１００ｍＯ１無水アニソール（８−）（アルドリッチケミカルカンパニー）及びＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）　−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド）Ｓ、Ｓ−ジオキシド（４゜５８ｇ、７　、　９８　ｏｕｍｏｌ）を５００　ｍｌの丸底フラスコ中で混合し、室Ｚ量で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られたオレンジ色の液体をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。Trifluoroacetic acid (40m/) (Aldrich Chemical Company), chlorofluoroacetic acid Lum (100mO1 anhydrous anisole (8-) (Aldrich Chemical Company ) and N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-py perazinyl)butyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ben zamide) S,S-dioxide (4゜58g, 7　, 98　oumol) Mix in a 500 ml round bottom flask and stir at chamber Z volume for 0.5 hour. reaction mixture The mixture was concentrated and the resulting orange liquid was dissolved in dichloromethane and saturated Na Washed with HCO3. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with dichloromethane.

有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物をオレンジ色の液体として得た。The organic layers were combined, dried over MgS O4, filtered, and concentrated to give the crude product. Obtained as a orange liquid.

この物質を、酢酸エチルニメタノール（９７：３）、次いで酢酸エチル：メタノール（９６：　４）を用いカラムクロマトグラフィーで精製し、３．０６ｇの遊離の塩基を得た。この遊離の塩基（１，９５ｇ、４．４２順ｏｆ）をジクロロメタンに溶解し、ＩＮのＨＣＩエーテル溶液（４，６４ｍ／、１．０５　ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から２回再結晶し、０．８３ｇ　（３４％）の表題化合物を薄いベージュ色の固体を得た。This material was mixed with ethyl acetate:methanol (97:3) and then with ethyl acetate:methanol (97:3). Purified by column chromatography using 3.06g of free alcohol (96:4). A separate base was obtained. This free base (1,95 g, 4.42 order of) was dissolved in dichloromethane. Dissolve IN in HCI ether solution (4.64 m/, 1.05 eq). added. The hydrochloride salt was recrystallized twice from ethanol/water to yield 0.83 g (34%) of The title compound was obtained as a pale beige solid.

Ｉｌｐ：　２５９−２６１℃（Ｄｅｃ）。Ilp: 259-261°C (Dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．５８　（ｎ＋、　２）、　１．７８　（ｎ＋、　２）、　３．００・３．８０　（ｎ。'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.58 (n+, 2), 1.78 (n+, 2), 3.00・3.80 (n.

８）、　３．９５　（ｂｒ　ｓ、　２）、　４．６８　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．５４　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　６゜７１　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１）、　７．１５　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．５１　（ｄｍ、　１．　Ｊ　＝７．４）、　７．８７　（ｍ、　２）、　８．０９　（ｍ、　１）、　８．３０　、（ｍ、　２）。8), 3.95 (br s, 2), 4.68 (br s, 2), 6.54 (t, 1. J = 7.4), 6°71 (d, 1. J = 8.1), 7.15 (tm, 1.J = 7.6), 7.51 (dm, 1. J = 7.4), 7.87 (m, 2), 8.09 ( m, 1), 8.30, (m, 2).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳ（）ｄａ）　：　δ　２０．８７．２６．４８．３８．２２．４４．６４．５０．０７．５５．３１゜１１４．９４．　１１５．１９．　１１６．６６、　１２２．３４．　１２７．１４．　１２７．３０．　１２８．３９．　１３１．８８゜１３３．５５．１３３．７７、１４４．１６．１４９．７５．１６０．５６．１６９．２５゜ＩＲ，（ＫＢｒ）：　１２９７．１１６５　ｃｒｍ−’。'CNMR(DMS()da): δ 20.87.26.48.38.22 ．． 44.64.50.07.55.31゜114.94. 115.19. 1 16.66, 122.34. 127.14.　127.30. 128.3 9.　131.88゜133.55.133.77, 144.16.149.7 5.160.56.169.25゜IR, (KBr): 1297.1165 crm-’.

Ｉｏｎ　５ｐｒａｙ　ＭＳ　ｍｌＺ　、Ｎ対強度）　：　４４２　（ＭＨ”　、　１００）。Ion 5pray MS mlZ, N vs. strength): 442 (MH”, 100).

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚａＪｓＯｘＳ、ＨＣｌ：　ｃ、　５５．３３；　Ｈ，５，９１；　Ｎ、　１４，６７゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，０８；　Ｈ，６、ｏｏ；　Ｎ、１４．５８゜例７８（ａ）上工土二２旦上三ユ１旦ユ盈ユ上ユご＞Ｊ孟Ｉ２ヱユＩ工」二重Ｚオ詠」 λ１章イサト酸無水物（３，０ｇ、１８　、３９ｍｏｌ）　＜フルドリッチケミカルカンパニー）、三硫化リン（１８，０ｇ、４０゜４９　！１１１０１．２．２ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）及びキシレン（ｌｏｏ−）を、炎で乾燥した５００ｍ１！丸底フラスコ中で混合し、Ｎ２下に債いた。反応混合物を１９時間還流温度で加熱し、室温まで冷却し、濾過した。濾過された固体を、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し粗生成物を赤茶色の固体として得た。この物質を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．４４ｇ　（６３％）の所望の生成物を紫色の固体として得た。Anal, Ca1cd for CzaJsOxS, HCl: c, 55. 33; H, 5,91; N, 14,67° Found: C, 55,08; H, 6, oo; N, 14.58° Example 78 (a) Upper construction earth 2 2nd upper 3rd 1st yu ying yu upper yugo > J meng I 2 ヱyu I ko” double Z o song” λ Chapter 1 Isatoic anhydride (3.0g, 18, 39mol) <Fuldrich Chemical phosphorus trisulfide (18.0g, 40゜49　!11101.2.2eq ) (Aldrich Chemical Company) and xylene (loo-) by flame drying. 500m1! Mix in a round bottom flask and place under N2. 19 of the reaction mixture Heat at reflux for an hour, cool to room temperature and filter. The filtered solid is Wash with hydrofuran, combine the filtrates and concentrate to obtain the crude product as a reddish-brown solid. Ta. This material was flashed using hexane:ethyl acetate (3:1) as the eluent. flash) chromatography to yield 2.44 g (63%) of the desired raw material. The product was obtained as a purple solid.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ（ｌｄＪ　：　δ　７．４３　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　７．５６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８゜２）、７．９０　（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．７）、８．３３　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．２）　。'HNMR(DMS(ldJ: δ 7.43 (t, 1. J = 7. 4), 7.56 (d, 1. J = 8゜2), 7.90 (t, 1. J = 7.7), 8.33 (d, 1. J = 8.2).

（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）チオベンズアミド塩酸塩の製造無水テトラヒドロフラン（４０ｍ□及び１．４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２，４−ジチオン（２゜９ｇ１１３．７間ｏｆ）を１１の丸底フラスコ中で混合し、Ｎ２下に看いた。３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（４，２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）（例１３（ｂ））無水テトラヒドロフラン（３５ｎ＋／）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。追加分の３−（４− （４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，０ｇ、３．４５ｕ＋ｏｌ、０．２５ｅｑ）（例ｔ３（ｂ））無水テトラヒドロフラン（１０ｍｅ）溶液を加え、反応混合物を０．２５時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、７．６ｇの赤橙色の油状残渣を得た。この残渣を、先の実験から得られた追加の０．６５ｇの粗生成物と合わせた。(b) 2-amino-N-(4-(4-(12-benzisothiazol-3-yl) )-1-Piperazinyl)butyl)thiobenzamide hydrochloride production Anhydrous tetrahydrofuran (40 m□ and 1,4-dihydro-2H-3,1-ben Zothiazine-2,4-dithione (2°9g of 113.7 min) was added to 11 round bottom flasks. Mixed in Scoop and kept under N2. 3-(4-(4-aminobutyl)-1-pi perazinyl)-1,2-benzisothiazole (4.2 g, 14.4 mmol, 1.05eq) (Example 13(b)) Anhydrous tetrahydrofuran (35n+/) solution I added it slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. Additional 3-(4- (4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole ( 1.0g, 3.45u+ol, 0.25eq) (Example t3(b)) Anhydrous tetrahydride Lofuran (10me) solution was added and the reaction mixture was stirred for 0.25 hours. This concern The cloudy liquid was filtered and the filtrate was concentrated to give 7.6 g of a red-orange oily residue. This residue , combined with an additional 0.65 g of crude product from the previous experiment.

この合わせた生成物をジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィー（２×）によって部分的に精製した。Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｃｈｒｏｍａｔｏｒｏｎで、濃度勾配をかけた溶出液ニジクロロメタン（１００％）、ジクロロメタン：メタノール（９９：ｌ）、及びジクロロメタン：メタノール（９７：　３）を用い更に精製し、０．７１８の遊離塩基を黄色のオイルとして得た。遊離の塩基（０，７１８ｇ、１　、　６９Ｘｌ！１ｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，６９ｍ／、１．０ｅｑ）を加えた。This combined product was eluted using dichloromethane:methanol (97:3) as the eluent. Partially purified by flash (f1ash) chromatography (2x) did. Concentration with Harrison Re5search chromatoron Gradient eluent dichloromethane (100%), dichloromethane:methanol Further refinement using dichloromethane:methanol (97:3) and dichloromethane:methanol (97:3) to give 0.718 of the free base as a yellow oil. Free base (0,71 8g, 1, 69Xl! Dissolve 1 ol) in ethyl acetate and dilute with 1N HCl ether. Solution (1.69 m/, 1.0 eq) was added.

固体を濾過し、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、エタノールから再結晶し、０．２２９ｇ　（２，７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。The solid was filtered, washed with ethyl acetate and ether, recrystallized from ethanol, ．． 229 g (2.7%) of the title compound were obtained as a yellow solid.

ｕｐ：　１９８−２０１℃。up: 198-201°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８１．７８　（Ｅｌ、　４）、　３．０５−３．８０軸、　１０）、　４．１０　（ｂｒ　ｄ。'HNMR (DMSO-dJ: 81.78 (El, 4), 3.05-3 ．． 80 axis, 10), 4.10 (br d.

２、Ｊ　＝　１２．７）、５．７４　（ｂｒ　ｓ、２）、６．５９　（Ｌ、１．　Ｊ　＝　７．５）、６．７４（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．０８　（ｎ＋、　２）、　７．５０　（ｔ、、１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．６３　（ｔ。2, J = 12.7), 5.74 (br s, 2), 6.59 (L, 1. J = 7.5), 6.74 (d, 1. J = 8.0), 7.08 (n+, 2), 7.50 (t,, 1. J = 7.7), 7.63 (t.

１、　Ｊ　−７，６）、　８．１５　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．２）、　１０．３０　（＋＋＋、　１）、　１０．８３　（ｍ。1, J -7,6), 8.15 (t, 2. J = 7.2), 10 ．． 30 (+++, 1), 10.83 (m.

■）。■).

１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ２１．７４．　２５．３５．　４５．３７．　４７．３２．　５１．４３．　５６．１０．　１１８．５６．、　１１８．７８．　１２２．１８．　１２４．９８．　１２５．５９．　１２７．９３．　１２８．４９．　１２９．１１゜１２９．３７．　１３０．９８．　１４３．３７．　１５３．０８．　１６３．２０．　１９７．１７゜ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（相対強度）：　４２６　（ＭＨ＋、　１００）。13CNMR (DMSO-dg): δ21.74.　25.35. 45. 37. 47.32. 51.43. 56.10. 118.56. , 11 8.78. 122.18.　124.98. 125.59. 127.93 ．． 128.49.　129.11゜129.37.　130.98. 143 ．． 37. 153.08.　163.20. 197.17゜CIMS m/z (Relative strength): 426 (MH+, 100).

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪｓＳｚ、ＨＣｌ：　Ｃ，５７，１９；　Ｈ，６，１１；　Ｎ、１５．１６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，９５；　Ｈ，６，１７；　Ｎ、１４．９８゜例７９（ａ）　Ｎ　−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−２＝（（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド　Ｓ−オキシドの製造３−　（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール　１−オキシド（１，４８ｇ、６　、２９＋ｕ＋ｏｌ）　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｎ＋、、　１，９９１．３４．３３４６）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンズアミド（２，５２ｇ、６．　５２ｎ＋ｎ＋ｏｌ、１．　０４６Ｑ）　（例７７　（ｃ））、トリエチルアミン（１，０５ｍ１！、０゜７６２ｇ、７　、　５３１１１１１０１．１．２ｅｑ）及びアセトニトリル（５０ｍ！りを２５０　ｒｎｅの丸底フラスコに加え、Ｎ２下に置いた。Anal, Ca1cd for CJJsSz, HCl: C, 57, 19; H, 6, 11; N, 15.16° Found: C, 56, 95; H, 6, 17; N, 14.98° Example 79 (a) N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-2=((ter　r　t-butoxycarbonyl)a Production of Mino)benzamide S-oxide 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole 1-oxide ( 1,48g, 6, 29+u+ol) (J, Med, Chen+,, 1 , 991.34.3346), 2-((tert-butoxycarbonyl)amino )-N-(4-(methylsulfonyl)oxy)butyl)benzamide (2,52 g, 6. 52n+n+ol, 1. 046Q) (Example 77 (c)), Torie Thylamine (1,05ml!, 0゜762g, 7, 531111101.1 ．． 2eq) and acetonitrile (50ml) in a 250 rne round bottom flask. and placed under N2.

反応混合物を２４時間還流温度で加熱した。オレンジ色の懸濁液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層を分離し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、濃縮して３゜０８ｇの橙−黄色の残渣を得た。この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）、次いでジクロロメタン：メタノール（９５：　５）を溶出液に用いてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．９ｇ　（５７％）の表題化合物をベージュ色のガラス状物として得た。The reaction mixture was heated at reflux temperature for 24 hours. Transfer the orange suspension to a separatory funnel. Then ethyl acetate was added and the solution was washed with saturated NaHCO3. Separate each layer The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined and washed with saturated NaCl; The organic layer was separated, dried over MgSO, filtered, and concentrated to give 3.08 g of orange-yellow A residue was obtained. The crude product was mixed with dichloromethane:methanol (97:3) and then Then flush using dichloromethane:methanol (95:5) as the eluent ( flash) chromatography to yield 1.9 g (57%) of the title compound. was obtained as a beige glass.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　δ　１．５１　（ｓ、９）、１．６９　（ｍ、４）、２．４６　（ｔ、２．　Ｊ　−６，８）、　２．６１　（ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．０）、　３．４７　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　６．２）、　４．００　（ｍ。'HNMR (CDCI3): δ 1.51 (s, 9), 1.69 (m, 4 ), 2.46 (t, 2. J -6,8), 2.61 (t, 4. J = 5.0), 3.47 (q, 2. J = 6.2), 4.00 ( m.

４）、　６．５６　（ｂｒ　ｓ、１）、　６．９７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．３．７．８）、　７．４１（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．４２　（ｍ、　１）、　７．６０　（ｍ、　２）、　７．８３　（ｄＩｎ、　１．　Ｊ　−６，３）、　７．９９　（ｄｍ、　１．　Ｊ　＝　６．１）、　８．３６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　１０．１１　（ｂｒｓ、　１）。4), 6.56 (br s, 1), 6.97 (ddd, 1. J = 1.1.7.3.7.8), 7.41 (d, 1. J = 7.6), 7.42 (m, 1), 7.60 (m, 2), 7.83 (dIn, 1. J -6,3), 7.99 (dm, 1. J = 6.1), 8.36 (d, 1. J = 8.0), 10.11 (brs, 1) .

Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド　Ｓ−オキシド（１、９ｇ、　３．　６ｎｕ＋＋ｏｌ）　、無水アニソール（５，０ｍ／）（アルドリッチケミカルカンパニー）、ジクロロメタン（６８ｍ６）及びトリフルオロ酢酸（１７，ｏｍｆ’）を３００　ｍｌ！丸底フラスコに加えた。このフラスコに磁気撹拌棒及び窒素導入管を取り付け、溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をジクロロメタンに溶解した。N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi butyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzami DoS-oxide (1.9g, 3.6nu++ol), anhydrous anisole ( 5,0m/) (Aldrich Chemical Company), dichloromethane (68m6 ) and 300 ml of trifluoroacetic acid (17, omf')! Add to round bottom flask I got it. The flask was equipped with a magnetic stirring bar and a nitrogen inlet tube, and the solution was stirred at room temperature at 0.0%. Stirred for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and the crude product was dissolved in dichloromethane.

飽和Ｎａ　ＨＣＯｚを加え、混合物を分液漏斗に移した。各層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン：メタノール（９７：３）及びジクロロメタン：メタノール（９５：　５）を溶出液に用い部分的に精製し、２６４１ｇの橙−茶色のオイルを得た。この生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９８〜９５％ジクロロメタン対２〜５％メタノール）の濃度勾配をかけた溶出液で更にフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．５７ｇの遊離塩基を白色のガラス状物として得た。この遊離の塩基をジクロロメタンに溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，３４ｍＬ１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩を濾過し、乾燥し、０．４７ｇ（２７％）の表題化合物を吸湿性の灰色がかった白色固体として得た。Saturated NaHCOz was added and the mixture was transferred to a separatory funnel. Separate each layer and remove the aqueous layer. Extracted twice with dichloromethane. Combine the organic layers and dry with MgS04. Filter and concentrate. The crude product was dissolved in dichloromethane:methanol (97:3) and dichloromethane:methanol (97:3). Partial purification was performed using chloromethane:methanol (95:5) as the eluent, and 26 41 g of orange-brown oil was obtained. This product was converted into dichloromethane:methanol Elution with a gradient of (98-95% dichloromethane to 2-5% methanol) The liquid was further purified by flash chromatography to yield 0.57 g. The free base was obtained as a white glass. convert this free base into dichloromethane Dissolve and add 1N HCl in ether solution (1.34 mL 1.0 eq). hydrochloride was filtered and dried, yielding 0.47 g (27%) of the title compound as a hygroscopic off-white product. Obtained as a white solid.

ｕｐ：　２０８−２１３℃　（ｄｅｃ）。up: 208-213°C (dec).

用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：δ１．５８　（ｍ、　２）、　１．７９　（ｍ、　２）、　３．１７　（ｏ＋、　２）、　３゜２８　（１１，２）、　３．４５　（１，２）、　３．５８　（ｂｒ　ｓ、　２）、　３．７３　（ｂｒ　ｓ、　２）、　４．６７（ｂｒ、ｓ、２）、６．５４　（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．５）、６．７１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．１）、７．１５　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．５．　７．１．　８．４）、７．５１　ω、１．　Ｊ　＝　８．１）、７．７５（１，２）、　８．０９　（１１，１）、　８．２２　（ＤＩ、１）、　８．３２　（ｂｒ　ｔ、ｉ、Ｊ　＝　５．３）。NMR (DMSO-dJ: δ1.58 (m, 2), 1.79 (m, 2), 3.17 (o+, 2), 3゜28 (11,2), 3.45 (1, 2), 3.58 (br s, 2), 3.73 (br s, 2), 4.67 (br, s, 2), 6.54 (t, 1. J = 7.5) , 6.71 (d, 1. J = 8.1), 7.15 (ddd, 1. J =1.5. 7.1. 8.4), 7.51 ω, 1. J = 8.1), 7.75 (1, 2), 8.09 (11, 1), 8.22 (DI, 1), 8.32 (br t, i, J = 5.3).

１１．２５　（ｂｒ　ｓ、　１）。11.25 (brs, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　ａ　２０．６５．２６．２８．３８．１０．４４．３１．５０．１７．　５５．１５゜１１６．４５．　１１６．５４．　１１７．５２．　１２５．４５．　１２６．５７．　１２８．２３．　１２９．８４．　１３１．６９゜１３１．９３．　１４７．１０．　１５６．７５．　１６４．５３．　１６８．５６゜ＩＲ（ＸＢｒ）：　１０６９　ｃｍ−’。'CNMR (DMSO-dJ: a 20.65.26.28.38.10.4 4.31.50.17.　55.15゜116.45. 116.54. 11 7.52. 125.45. 126.57. 128.23. 129.84 ．．　131.69゜131.93. 147.10. 156.75. 164 ．． 53. 168.56°IR (XBr): 1069 cm-'.

Ｉｏｎ　５ｐｒａｙ　ＭＳ　Ｍ／Ｚ　（相対強度）：　４２６　（ＭＨ”、　１００）　。Ion 5pray MS M/Z (relative strength): 426 (MH”, 1 00).

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｚ＋Ｎ５ＯｚＳ］Ｃ１，ＨｚＯ：　ｃ、５５．０５；　ｔ（、６，３０；　Ｎ、１４．５９；Ｎ２０．　３．７５．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，２８；　＋Ｉ、６．２１；　Ｎ、１４．５８；　Ｎ２０．　４．０７゜例８０（ａ）　Ｎ　−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−２−（（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル）アミノ）ベンズアミドの製泣２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（２，３９ｇ、５．　８４１１１１１０１）　（例３６）、無水クロロホルム（６０ｍ＋／）及び５％Ｎ　ａ　２　ＣＯ３水溶液（６０ｒｎｅ）を３００　ｍｅの丸底フラスコに加えた。２層の反応混合物へ、Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）−Ｌ− バリルクロリド（３，３ｇ、　９．２２ｍｏｌ、１．５８ｅｑ）　（Ｌ、Ａ、Ｃａｒｐｉｎｏ、ｅＬ、ａｌ、（Ｊ、Ｏｒ、Ｃｈｅｍ、、１９８６．　５１．　３７３４）の方法に従って、Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−バリン（ＢＡＣＨＥＭ　Ｃａｌ　１ｆｏｒｎｉａ）を用いて調製される。）のクロロホルム（６０ｍｔ）溶液を加えた。２層の反応混合物を１０分間室温で撹拌し、分液漏斗に移した。Anal, Ca1cd for CJz+N5OzS] C1, HzO: c, 5 5.05; t(, 6, 30; N, 14.59; N20. 3.75. Fo und: C, 55, 28; +I, 6.21; N, 14.58; N20. 4.07゜Example 80 (a) N-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-2-((N-(9H-fluoren-9-ylmethoxy) c) Preparation of carbonyl)-L-valyl)amino)benzamide 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1-piperazinyl)butyl)benzamide (2,39g, 5.8411111 01) (Example 36), anhydrous chloroform (60m+/) and 5% N a 2 C Aqueous O3 solution (60 rne) was added to a 300 me round bottom flask. Two-layer reaction to the mixture, N-((9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl)-L- Valyl chloride (3.3g, 9.22mol, 1.58eq) (L, A, C arpino, eL, al, (J, Or, Chem, 1986. 51. 3 N-((9H-fluoren-9-ylmethoxy)carboxylic acid) according to the method of 734). Prepared using BACHEM Cal 1 fornia) be done. ) in chloroform (60 mt) was added. The reaction mixture in two layers was Stir for minutes at room temperature and transfer to a separatory funnel.

クロロホルムを加え、有機層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、濃縮して、６．４８ｇの粗生成物を薄い黄色のオイルとして得た。この粗生成物を、酢酸エチル：メタノール（９５：　５）を溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．５ｇ　（９５％）の表題化合物を、白色のガラス状物として得た。Add chloroform, separate the organic layer, dry with MgS O+, filter, and concentrate. Condensation gave 6.48 g of crude product as a pale yellow oil. This crude product , ethyl acetate:methanol (95:5) was used as the eluent, and flash sh) Purified by chromatography to give 4.5 g (95%) of the title compound as a white Obtained as a colored glass.

’ＨＮＩＪＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．００　（ｄ、　３．　Ｊ　＝　６．９）、　１．０７　（ｄ、　３．　Ｊ　＝　６．８）。'HNIJR (CDCh): δ 1.00 (d, 3. J = 6.9 ), 1.07 (d, 3. J = 6.8).

１．６４　（１，４）、　２．３６　（ｍ、　３）、　２．６２　（ｍ、　４）、　３．３８　（ｍ、　２）、　３．５３　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝４．８）、　４．３７　（町４）、　５．５５　（ｄ、　Ｌ　Ｊ　＝　８．６）、　６．８３（ｂｒ　ｓ、　１）、　７．１０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．３０　（ｍ、　４）、　７゜４８　（ｔ、　４．　Ｊ＝　７．１）、　７．６６　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．１）、　７．８２　（ｍ、　４）、　８．６１　（ｄ、　１．　Ｊ　＝８．３）、　１１．５９　（ｂｒ　ｓ、　１）。1.64 (1, 4), 2.36 (m, 3), 2.62 (m, 4) , 3.38 (m, 2), 3.53 (br t, 4. J = 4.8 ), 4.37 (Town 4), 5.55 (d, LJ = 8.6), 6 ．． 83 (br s, 1), 7.10 (t, 1. J = 7.6), 7.30 (m, 4), 7°48 (t, 4. J=7.1), 7. 66 (t, 2. J = 8.1), 7.82 (m, 4), 8.6 1 (d, 1. J = 8.3), 11.59 (br s, 1).

（ｂ）Ｎ−（２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）フェニル）−Ｌ−バリナミドトリフルオロ酢酸塩水和物の製造Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−（（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル）アミノ）ベンズアミド（３，５７ｇ、４．８８正ｏｆ）、クロロホルム（１１０ｍＺ）、４−（アミノメチル）ピペリジン（５０ｎ！り（アルドリッチケミカルカンパニー）を５００ｍ１の丸底フラスコに加えた。反応混合物を室温、窒素下で、０．５時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、クロロホルム（１５０ｍ５）を加えた。有機層を水（３Ｘ２５０ｍｅ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、濃縮して、５．６７ｇの粗生成物を黄色のオイルとして得た。遊離の塩基を、酢酸エチル：メタノール（８５：　１５）を溶出液に用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．１３ｇの遊離塩基を粘稠なオイルとして得た。この遊離塩基の一部（１，１７ｇ）を更に、０．１％ＣＦ、Ｃ０２Ｈ／Ｈ，Ｏ：　０゜１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮの濃度勾配９：１から１：９を用い、半分底ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｖｙｄａｃ　Ｃ・１８カラム）で精製した。(b) N-(2-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)- 1-piperazinyl)butyl)carbamoyl)phenyl)-L-valinamide trif Production of fluoroacetate hydrate N-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)-1-piperazi butyl)-2-((N-(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbo nyl)-L-valyl)amino)benzamide (3,57 g, 4.88 positive of), Chloroform (110mZ), 4-(aminomethyl)piperidine (50n!ri( Aldrich Chemical Company) was added to a 500 ml round bottom flask. reaction The mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 0.5 h. Transfer the reaction mixture to a separatory funnel; Chloroform (150m5) was added. Wash the organic layer with water (3X250me) , Mg5O, filtered and concentrated to give 5.67 g of crude product as a yellow oil. obtained as a le. Elute the free base with ethyl acetate:methanol (85:15) It was purified by silica gel column chromatography to give 2.13g of free salt. The base was obtained as a viscous oil. A portion (1.17 g) of this free base was further added to 0. 1% CF, C02H/H, O: 0° 1% CF3CO2H/CH3CN concentration gradient Using a ratio of 9:1 to 1:9, half-bottom HP L C (Vydac C 18 column ).

適切な両分を合わせ、濃縮し、水及びメタノールに溶解し、凍結乾燥し、０．８７ｇ　（４８％）の表題化合物を白色の粉末として得た。Combine the appropriate parts, concentrate, dissolve in water and methanol, lyophilize, and reduce to 0.8 7 g (48%) of the title compound was obtained as a white powder.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　δ１．０１　（Ｌ、　６．　Ｊ　＝　６．５）、　１．６０　（ｍ、　２）、　１．７７　（ｍ。'HNMR (DMSO-dJ δ1.01 (L, 6. J = 6.5), 1.60 (m, 2), 1.77 (m.

２）、　２．１８　（ｍ、　１）、　３．３０　（ｍ、　８）、　３．６１　（ｍ、　２）、　３．９５　（ｎ＋、　１）、　４．１０　（Ｅｌ、　２）、　７．２５　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．４８　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．５８ｒｘ、　２）、　７．７６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．８）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　９．０）、　８．２４　（ｄ。2), 2.18 (m, 1), 3.30 (m, 8), 3.61 ( m, 2), 3.95 (n+, 1), 4.10 (El, 2), 7 ．． 25 (t, 1. J = 7.7), 7.48 (tm, 1. J = 7.5), 7.58rx, 2), 7.76 (d, 1.J = 7.8), 8.13 (t, 2. J = 9.0), 8.24 (d.

１、　Ｊ　＝　８．４）、　８．４０　（ｂｒ　ｓ、　１）、　８．８９　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　４．８）、　１０．３３（ｂｒ　ｓ、　１）、　１１．４８　（ｓ、　１）。1, J = 8.4), 8.40 (br s, 1), 8.89 (b rt, 1. J = 4.8), 10.33 (brs, 1), 11 ．． 48 (s, 1).

’ＣＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：　δ１７．９６．１８．０５．２０．９０．２５．９２．２９．８８．４６．６３゜５０．６７、５５．３１．５８．７８．１２１．２６．１２１．５８．１２３．０１．１２３．９５．１２４．０２．１２４．６９．　１２６．９７．　１２８．２１．　１２８．２５．　１３１．８３．　１３７．０９．　１５２．１６．　１５７．６９．　１５８．１１．１５８．５４．１５８．９６．１６２．１７．１６６．７０．１６８．００゜Ａｎａｌ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪｇＯｚＳ、２．３５　ＣＦ３Ｃ（ｈＨ，０，７５ｌｂ、：　Ｃ，４８，１９；　Ｈ，５，０８；　Ｎ、　１０．６４；　Ｆ、　１６．９５；　Ｈｚｏ、　１．７１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４８，１８；　Ｈ，５，１０；　Ｎ、　１０．７８；　Ｆ、　１６．９０；　Ｈｚｏ、　１．７９゜例８１（ａ）　Ｎ　−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）１− ピペラジニル）ブチル）−２−（（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）−Ｄ−バリル）アミノ）ベンズアミドの製造この化合物を、２− アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１− ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（２，３３ｇ、　５．　７１１Ｉｌｏｌ）　（例３６）、Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）− Ｄ−バリルクロリド（３，２２ｇ、　９．　Ｏｍｏｌ、　１．５８ｅｑ）　、無水クロロホルム（１２０−）及び５％Ｎ　ａ　２　ＣＯ３水溶液（６０ｍＯを用いて、例８０　（ａ）で説明した方法に従って製造した。Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）−Ｄ−バリンはＢＡＣＨＥＩＪ　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａから購入した。粗生成物を精製し、３．４２ｇ　（８２％）の表題化合物を白色の固体として得た。'CNIJR (DMSO-d@): δ17.96.18.05.20.90. 25.92.29.88.46.63゜50.67, 55.31.58.78. 121.26.121.58.123.01.123.95.124.02.1 24.69. 126.97. 128.21. 128.25. 131.8 3. 137.09. 152.16. 157.69. 158.11.15 8.54.158.96.162.17.166.70.168.00゜Ana l Ca1cd for CJJgOzS, 2.35 CF3C (hH, 0,7 5lb,: C, 48,19; H, 5,08; N, 10.64; F, 16.95; Hzo, 1.71° Found: C, 48, 18; H, 5 , 10; N, 10.78; F, 16.90; Hzo, 1.79° Example 81 (a) N-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)1- piperazinyl)butyl)-2-((N-(9H-fluoren-9-ylmethoxy ) Preparation of carbonyl)-D-valyl)amino)benzamide. Amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1- Piperazinyl)butyl)benzamide (2.33g, 5.711Ilol) (Example 36), N-((9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl)- D-valyl chloride (3.22g, 9.0mol, 1.58eq), none water chloroform (120-) and 5% N a2 CO3 aqueous solution (60 mO) and prepared according to the method described in Example 80(a). N-((9H-fluoro Ren-9-ylmethoxy)carbonyl)-D-valine is BACHEIJ Ca1 Purchased from ifornia. The crude product was purified and 3.42 g (82%) The title compound was obtained as a white solid.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　１．０１　（ｄ、　３．　Ｊ　＝　６．８）、　１．０７　（ｄ、　３．　Ｊ　＝　６．８）。'HNMR (CDCI3): δ 1.01 (d, 3. J = 6.8 ), 1.07 (d, 3. J = 6.8).

１．６４　（ｍ、　４）、　２．３６　（ｙｘ、　３）、　２．６２　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　４．５）、　３．４２　（ｍ。1.64 (m, 4), 2.36 (yx, 3), 2.62 (br t, 4. J = 4.5), 3.42 (m.

２）、　３．５３　（ｂｒ　Ｌ、　４．　Ｊ　＝　４．８）、　４．３７　（１ｍ、　４）、　５．５５　（ｄ、　１．　Ｊ　＝８．６）、　６．８０　（ｂｒ　ｓ、　１）、　７．１０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．２）、　７．３６　（ｔｍ　４．　Ｊ　＝４．４）、　７．４８　（ｔｍ、　４．　Ｊ　＝　７．６）、　７．６７　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．２）、　７．８０　（Ｅｌ。2), 3.53 (br L, 4. J = 4.8), 4.37 (1 m, 4), 5.55 (d, 1. J = 8.6), 6.80 (br s, 1), 7.10 (t, 1. J = 7.2), 7.36 ( tm 4. J = 4.4), 7.48 (tm, 4. J = 7.6) , 7.67 (t, 2. J = 8.2), 7.80 (El.

４）、　８．６２　（ｄｉ、　１．　Ｊ　＝　８．９）、　１１．５８　（ｂｒ　ｓ、　１）。4), 8.62 (di, 1. J = 8.9), 11.58 (br s, 1).

（ｂ）Ｎ−（２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）フェニル）−Ｄ−バリナミドトリフルオロ酢酸塩水和物の製造Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−（（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）−Ｄ−ノ（リル）アミノ）ベンズアミド（３，４７ｇ、４　、　７５　ｍｏｌ）、クロロホルム（ｌｏＯｍｅ）、４　（アミノメチル）ピペリジン（５０ｍｅ）を使用して例８０（ｂ）で説明した方法に従って製造した。粗生成物を、酢酸エチル：メタノール（８５：１５）を溶出液に用い、カラムクロマトグラフィーで精製し、１．９９ｇの遊離の塩基を粘稠なオイルとして得た。この遊離塩基の一部（０，６１ｇ）を、半分底カラムにかけ、０゜５４ｇ（５７％）の表題化合物を白色の粉末として得た。(b) N-(2-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)- 1-piperazinyl)butyl)carbamoyl)phenyl)-D-valinamide trif Production of fluoroacetate hydrate N-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)-1-piperazi butyl)-2-((N-(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbo nyl)-D-no(lyl)amino)benzamide (3,47 g, 4, 75 m ol), chloroform (loOme), 4(aminomethyl)piperidine (50 Prepared according to the method described in Example 80(b) using me). The crude product, Column chromatography using ethyl acetate:methanol (85:15) as the eluent Purification was performed to give 1.99 g of free base as a viscous oil. This free salt A portion of the group (0.61 g) was applied to a half-bottom column and the title of 0.54 g (57%) The compound was obtained as a white powder.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ１．０１　（ｔ、　６．　Ｊ　＝　６．５）、　１．６０　（ｍ、　２）、　１．７８（１１，２）、　２．１８　（１１，１）、　３．３２　（ｐ、　８）、　３．６２　（ａ＋、　２）、　３．９５　（ｍ、　１）。'HNMR (DMSO-dJ: δ1.01 (t, 6. J = 6.5 ), 1.60 (m, 2), 1.78 (11,2), 2.18 (11 , 1), 3.32 (p, 8), 3.62 (a+, 2), 3.95 (m, 1).

４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１０．５）、　４．５６　（ｂｒ　ｓ、　３）、　７．２４　（ｔ、　１．　Ｊ、＝　７゜７）、　７．４８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．５８伽、　２）、　７．７７　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．５）。4.10 (br d, 2. J = 10.5), 4.56 (br s , 3), 7.24 (t, 1. J, = 7°7), 7.48 (t, 1. J = 7.7), 7.58 佽, 2), 7.77 (d, 1. J = 7.5).

８．１３　（ｎ＋、　２）、　８．２３　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１）、　８．３４　（ｂｒ　ｓ、　３）、　８．９０゜（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．３）、　１０．５４　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１１．４９　（ｓ、　１）。8.13 (n+, 2), 8.23 (d, 1. J = 8.1), 8.34 (br s, 3), 8.90° (br t, 1. J = 5 ．． 3), 10.54 (br s, 1), 11.49 (s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ１８．９１．１８．９７．２１．７Ｂ、　２６．８６．３０．８０．４７．５２゜５１．５５．５６．２１．５９．６９．１２２．１８．１２２．５１．１２３．９８．１２４．８７．１２４．９５．１２５．６１．　１２７．９０．　１２９．１２．　１２９．２０．　１３２．７２．　１３８．００．　１５３．０９．　１５８．６８，１５９．１１．　１５９．５４．　１５９．９８．　１６３．１２．　１６７．６２．　１６８．９１　。'CNMR (DMSO-dJ: δ18.91.18.97.21.7B, 26.86.30.80.47.52゜51.55.56.21.59.69. 122.18.122.51.123.98.124.87.124.95.1 25.61. 127.90. 129.12. 129.20. 132.7 2.　138.00. 153.09. 158.68, 159.11. 15 9.54. 159.98.　163.12. 167.62.　168.91 .

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７ＨＣ２７ＨｘＮ、２．３５　ＣＦ稟（ＪｈＨ，０，７５ＨｘＯ：　Ｃ，４８，１９；　Ｈ，５，０８；Ｎ、１０．６４ｉ　Ｆ、１６．９５；　制、１．７１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４８，０３；　Ｈ，５，０６；　Ｎ、１０．６２；　Ｆ、１６．６３；　１１ｘＯ，１，６８゜例８２（ａ）ＮニバＡ二重←諭二ふＬ工ｌ二ご２ノ／じび−Ｌム：之二３〜イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−２−（（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルカルボニル）アミノ）ベンズアミドの製造２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（３，３ｇ、８．０６ｍｏｌ）　（例３６）、１．４−ジオキサン（１０ｒｎｔ）及び５％Ｎ　ａ　２　ＣＯｓ水溶液（１０ｍｌ）を２５０ｍＺの丸底フラスコに加えた。フラスコに磁気撹拌棒と添加用漏斗を取り付けた。ジーｔｅｒｔ−プチルジカーボネー）　（４，４１ｇ、２０．　２ｍｏｌ、２．　５ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）の１．４−ジオキサン（１０ｄ）溶液を滴下し、反応混合物を４５時間室温で撹拌した。追加分のジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１，７６ｇ、８．０６　ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１．４−ジオキサン（１０艷）溶液を反応混合物に加え、懸濁液を５日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分液漏斗に移した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃縮して、６．５６ｇの粗生成物をオレンジ色の液体として得た。この粗生成物を、酢酸エチルを溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、３．３９ｇ　（８３％）の表題化合物を、黄色のオイルとして得た。Anal, Ca1cd for C27HC27HxN, 2.35 CF (J hH, 0,75HxO: C, 48, 19; H, 5, 08; N, 10.64i F, 16.95; System, 1.71° Found: C, 48,03; H, 5 , 06; N, 10.62; F, 16.63; 11xO, 1,68° Example 82 (a) N Niva A double ← Yujifu Lengine 2go 2ノ/Jibi-Lmu: No. 2 3~Iru) -1 -piperazinyl)butyl)-2-((ter　r　t-butoxycarbonylcar Production of (bonyl)amino)benzamide 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1-Piperazinyl)butyl)benzamide (3.3g, 8.06mol) (Example 36), 1,4-dioxane (10rnt) and 5% N a 2 COs aqueous solution (10 ml) was added to a 250 mZ round bottom flask. Attach a magnetic stirring bar to the flask. Addition funnel was attached. tert-butyl dicarbonate) (4.41g, 20. 2 mol, 2. 5eq) (Aldrich Chemical Company) 1 ．． 4-dioxane (10d) solution was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 45 hours at room temperature. Ta. Additional di-tert-butyl dicarbonate (1,76 g, 8.06 m 1.0 eq) of 1.4-dioxane (10 eq) was added to the reaction mixture, The suspension was stirred for 5 days. The reaction mixture was filtered and the filtrate was transferred to a separatory funnel. acetic acid Ethyl and water were added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers dried over Mg SO, filtered, and concentrated to give 6.56 g of crude product. Obtained as an orange liquid. This crude product was filtered using ethyl acetate as the eluent. Purified by flash chromatography, 3.39g (83%) The title compound was obtained as a yellow oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｘ）　：　δ　１．５２　（ｓ、　９）、　１．７１　（ｐ、　４）、　２．５０　（ｂｒ　ｔ、　２゜Ｊ　＝　６．４）、　２．６７　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　４．９）、　３．４８　（ｍ、　２）、　３．５５　（ｂｒ　ｔ。'HNMR (CDCIx): δ 1.52 (s, 9), 1.71 ( p, 4), 2.50 (br t, 2°J = 6.4), 2.67 (br t, 4. J = 4.9), 3.48 (m, 2), 3.5 5 (br t.

４、　Ｊ　＝　４．９）、　６．７４幌１）、　６．９８　（ｔ＋＊、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．４２気４）。4, J = 4.9), 6.74 hood 1), 6.98 (t+*, 1. J = 7.6), 7.42 Ki 4).

７．８２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．９０　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１）、　８．３６　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝　１．０．９．０）、　１０．１８　（ｂｒ　ｓ、　１）。7.82 (d, 1. J = 8.0), 7.90 (d, 1. J = 8.1), 8.36 (dd, 1. J = 1.0.9.0), 10 ．． 18 (br s, 1).

アミド　Ｎ１、ｓ、ｓ−トリオキシドの製造５０〜６０％のｍ−クロロ過安息香酸（４，４９ｇ、１３゜０〜１５．６＋ｕ＊ｏｌ、２．０〜２．４ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）のジクロロメタン（５０ｍ／）溶液を、Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）１−ピペラジニル）ブチル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルボニル）アミノ）ベンズアミド（３，３２ｇ、６　、　５１　ｍｌ１ｏｌ）のジクロロメタン（５０ｒｎｔ’ ）溶液に加えた。Production of amide N1, s, s-trioxide 50-60% m-chloroperbenzoic acid Acid (4.49g, 13°0~15.6+u*ol, 2.0~2.4eq) (A Rudrich Chemical Company) dichloromethane (50 m/) solution was mixed with N-( 4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)1-piperazinyl)but 2-((tert-butoxycarbonylcarbonyl)amino)benzami dichloromethane (50rnt') (3.32g, 6,51ml1ol) ) added to the solution.

反応混合物を室温で１．５分撹拌した。この溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ＝を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４．６ｇの粗生成物をオレンジ色のガラス状物として得た。この粗生成物を、クロロホルムメタノール（４：１）を溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２゜２８ｇ　（５９％）の表題化合物を、薄い黄色の固体として得た。The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 minutes. Transfer this solution to a separatory funnel and add dichloromethane to and saturated NaHCO= were added. Separate the organic layer and dilute the aqueous layer with dichloromethane. Extracted twice. The organic layers were combined, dried over MgSO4, filtered, and concentrated. 4.6 g of crude product was obtained as an orange glass. This crude product is Using loloform methanol (4:1) as the eluent, flash Purification by chromatography yielded 2.28 g (59%) of the title compound as a pale yellow color. Obtained as a solid.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｘ）、：　δ　１．５０　（ｓ、　９）、１．８４　（＋ａ、２）、　２．０８　（ｍ、２）、３．３３　（ｍ、６）、３．５０　（ｍ、２）、　４．４８　（ｎ、　４）、６．９５　（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．７）、　７゜４０　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．７１　（ｍ、　４）、　７．９４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　６．７）、　８．２０　（ｂｒ　ｓ、　１）、　８．３２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．８）、　１０．４０　（ｓ、　１）。'HNMR (CDClx): δ 1.50 (s, 9), 1.84 (+ a, 2), 2.08 (m, 2), 3.33 (m, 6), 3.50 (m, 2), 4.48 (n, 4), 6.95 (t, 1. J = 7.7), 7゜40 (tm, 1. J = 8.0), 7.71 (m, 4), 7.94 (d, 1. J = 6.7), 8.20 (br s, 1 ), 8.32 (d, 1. J = 8.8), 10.40 (s, 1 ).

（ｃ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド　Ｎｌ、Ｓ、Ｓ−）リオキシド　塩酸塩の製造Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルボニル）アミノ）ベンズアミド　Ｎ１、Ｓ、Ｓ−トリオキシド（２，２８ｇ、３　、８７　ｍｍｏｌ）無水アニソール（４，Ｏｎ＋／）　（アルドリッチケミカルカンパニー）及び無水クロロホルム（５０ｍｌ）を５００　ｍｇの丸底フラスコ中で混合し、トリフルオロ酢酸（５，０ｍＯ（ＥＭサイエンス）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（１５ｍ／）を反応混合物に加え、この溶液を０．５時間撹拌した。クロロホルムを反応混合物に加え、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ２の***液をゆっくり加えた。(c) 2-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-y) )-1-piperazinyl)butyl)benzamide Nl,S,S-)lioxide Production of hydrochloride N-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)-1-piperazi butyl)-2-((tert-butoxycarbonylcarbonyl)amino) Benzamide N1,S,S-trioxide (2,28g, 3,87mmo l) Anhydrous anisole (4, On+/) (Aldrich Chemical Company) and and anhydrous chloroform (50 ml) in a 500 mg round bottom flask, and Lifluoroacetic acid (5,0 mO (EM Science)) was added. The reaction mixture was stirred with nitrogen The mixture was stirred at room temperature under atmosphere for 0.5 hour. Add trifluoroacetic acid (15m/) to the reaction mixture. The solution was stirred for 0.5 h. Add chloroform to the reaction mixture , a cold solution of saturated N a HCO2 was slowly added.

混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した。The mixture was transferred to a separatory funnel and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with chloroform.

有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この生成物をジクロロメタン：メタノール（４：１）を溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．６８６ｇの遊離塩基を薄い黄色のガラス状物として得た。この遊離の塩基（０，６８６ｇ、１゜５５　ｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノールに溶解し、ＩＮＨＣｔエーテル溶液（１，５５ｎ／！、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．５１ｇ　（２６％）の表題化合物を吸湿性の灰色がかった白色固体として得た。The organic layers were combined, dried over MgS04, filtered, and concentrated. This product Dichloromethane:methanol (4:1) was used as the eluent and flash ) was purified by chromatography to give 0.686 g of the free base as a pale yellow glass. I got it as a thing. This free base (0,686 g, 1°55 mol) was dissolved in dichloromethane. Dissolved in methane and methanol, INHCt ether solution (1,55 n/!, 1. 0eq) was added. The hydrochloride was recrystallized from ethanol/water to give 0.51 g (26 %) of the title compound as a hygroscopic off-white solid.

ｕｐ：　２２６・２２８℃、　１）Ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　１．６１　（ｍ、　２）、　１．９１　（ｎ、　２）。up: 226/228°C, 1) I NMR (DMSO/d6): δ 1. 61 (m, 2), 1.91 (n, 2).

３．３２　（ｎ、２）、３．９６　偵、８）、４．７５　（ｂｒ　ｓ、２）、６．５３　（ｄｄｄ、１．　Ｊ＝　１．１．７．１．８．１）、　６．７０　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．８．４）、　７．１５　（ｄｄｄ、　１゜Ｊ　− １，４，７，１，８，４）、　７．５２　（ｄｉ、　１．　Ｊ　＝　８．１）、　７．８７　（ｍ、　２）、　８．１０（ｙｓ、　１）、　８．３１　（ｄｌｌ、　２．　Ｊ　＝　６．２）。3.32 (n, 2), 3.96 recei, 8), 4.75 (br s, 2), 6 ．． 53 (ddd, 1. J = 1.1.7.1.8.1), 6.70 (d d, 1. J = 1.1.8.4), 7.15 (ddd, 1°J - 1,4,7,1,8,4), 7.52 (di, 1.J = 8.1), 7.87 (m, 2), 8.10 (ys, 1), 8.31 (dll , 2. J = 6.2).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ　１９．７３．２６．７７、３９．００．４２．８４．６１．７４．６８．２８゜１１５．５０．１１５．６７、１１７．２７．１２３．１０．１２７．８５．１２７．８８．１２９．０３．１３２．５６゜１３４．２３．１３４．５１．１４４．８０．１５０．５４．１６１．１７．１６９．９０゜ＩＲ（ＫＢｒ）：　１３１１．１１６２．５８７　ＣＥＩ−’ 。'CNMR (DMSO-d6): δ 19.73.26.77, 39.00. 42.84.61.74.68.28゜115.50.115.67, 117. 27.123.10.127.85.127.88.129.03.132.5 6゜134.23.134.51.144.80.150.54.161.17 ．． 169.90゜IR (KBr): 1311.1162.587 CEI-' .

Ｉｏｎ　５ｐｒａｙ　ＭＳ　ｍｇｚ　（相対強度）：　４５８　（ＭＨ”、　８０）、　４８０　（（Ｎ＋Ｎａ）”。Ion 5pray MS mgz (relative strength): 458 (MH”, 8 0), 480 ((N+Na)”.

１００）。100).

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＆ｙＮｓＯＪ、ＨＣｌ：　Ｃ，５３，４９；　Ｈ，５，７１；　Ｎ、　１４．１８；　Ｃ１゜７．１８、Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５３，５７；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、　１４．１４；　Ｃ１，７，２３゜例８３（ａ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド　Ｎ１−トリオキシド　塩酸塩の製造２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（３，２８ｇ、８　、　０１　ｎｕｍｏｌ）　（例３６）及び無水ジクロロメタン（７５ｄ）を２５０ｉ！！の丸底フラスコ中で混合した。Anal, Ca1cd for C&yNsOJ, HCl: C, 53, 49 ;H,5,71;N,14.18;C1゜7.18, Found: C, 53, 57; H, 5, 75; N, 14.14; C1 ,7,23゜Example 83 (a) 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-y) )-1-piperazinyl)butyl)benzamide N1-trioxide hydrochloride Preparation of 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y) )-piperazinyl)butyl)benzamide (3,28g, 8, 01 nu mol) (Example 36) and anhydrous dichloromethane (75d) at 250i! ! round bottom Mixed in flask.

反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、ドライアイス／アセトン浴で一７８℃に冷却した。ナシ型フラスコに、５０〜６０％のｍ−クロロ過安息香酸（２，３０ｇ、６．７〜８．０ｍｏ１．０．８〜１．０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）を加えた。このｍ−クロロ過安息香酸をＮ２下に置き、無水ジクロロメタン（２５＋ｎ／）を加え、この溶液をドライアイス／アセトン浴で一４０℃に冷却した。ｍ−り四日過安息香酸は、この温度で一部不溶性であった。上清を、カニユーレで冷ベンズアミド溶液に移し、残りの過酸を無水のジクロロメタン（１０ｍ□に溶解し、氷水浴で冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸の冷容液をベンズアミド溶液に移し、反応混合物を、−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ＝で洗浄した。The reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere and cooled to -78°C in a dry ice/acetone bath. Rejected. In a pear-shaped flask, place 2.30 g of 50-60% m-chloroperbenzoic acid. , 6.7-8.0mo1.0.8-1.0eq) (Aldrich Chemical Campa knee) was added. The m-chloroperbenzoic acid was placed under N2 and anhydrous dichloromethane was added. (25+n/) was added and the solution was cooled to -40°C in a dry ice/acetone bath. Rejected. The m-4-day perbenzoic acid was partially insoluble at this temperature. Transfer the supernatant to Transfer the remaining peracid to the cold benzamide solution using a vacuum tube and remove the remaining peracid with anhydrous dichloromethane (1 It was dissolved in 0 m□ and cooled in an ice water bath. Add a cold solution of m-chloroperbenzoic acid to benzua The reaction mixture was stirred at −78° C. for 0.5 h. reaction mixture Diluted with dichloromethane, transferred to a separatory funnel and washed with saturated N a HCO=.

各層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して３．５７ｇの粗生成物をベージュ色の固体として得た。この粗製の遊離アミンをジクロロメタン：メタノール（１７：　３）を溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体を得た。この固体をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯコの間に分配した。有機層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して０．９９１ｇの遊離アミンをベージュ色の固体として得た。遊離の塩基（０，９８６ｇ、２゜３２　ｗｏｌ）をジクロロメタン／メタノールに溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル溶液（２，３２ｎ！！、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．４７０ｇ　（１３％）の表題化合物を褐色の固体として得た。The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with dichloromethane. Combine the organic layers and add MgS Dry with O4, filter, and concentrate to give 3.57 g of crude product as a beige solid. I got it. This crude free amine was dissolved in dichloromethane:methanol (17:3). The eluate was purified by flash chromatography and a beige A colored solid was obtained. This solid was partitioned between dichloromethane and saturated NaHCO . The organic layer was separated, dried over MgS O4, filtered, and concentrated to 0.991 g. The free amine was obtained as a beige solid. Free base (0,986 g, 2° 32 wol) in dichloromethane/methanol and diluted with lNHCl in ether. solution (2,32n!!, 1.0eq) was added. Reconsolidation of hydrochloride from ethanol/water Crystallization gave 0.470 g (13%) of the title compound as a brown solid.

ｕｐ：　１７７．５−１７８．５℃　（ｄｅｃ）。up: 177.5-178.5°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．６１　（ｍ、　２）、　１．９１　（ｍ、　２）、　３．２９　（ｂｒ　ｔ、　２゜Ｊ　＝　６．８）、　３．６６　（ｍ、　２）、　３．９０　（ｐ、　６）、　４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．７）。'HNMR (DMSO-da): δ 1.61 (m, 2), 1.91 (m, 2), 3.29 (br t, 2°J = 6.8), 3.6 6 (m, 2), 3.90 (p, 6), 4.10 (br d, 2 ．． J = 13.7).

６．５３　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．７．１．７．６）、　６．７１　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．８゜４）、　７．１５　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　”　１．５．７．１．８．４）、　７．５０　（ｍ、　１）、　７．５２　（ｄｌｌ。6.53 (ddd, 1. J = 1.0.7.1.7.6), 6.71 (dd, 1. J = 1.0.8°4), 7.15 (ddd, 1. J” 1.5.7.1.8.4), 7.50 (m, 1), 7.52 (dll.

１、　Ｊ　＝　７．６）、　７．６３　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　８．１４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　８゜２０　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　８．３４　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．６）。1, J = 7.6), 7.63 (tm, 1. J = 7.6), 8.14 (d, 1. J = 8.0), 8°20 (d, 1. J = 8.0), 8.34 (br t, 1. J = 5.6).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ曝）：δ　１８．８７．２６．０２．３８．２８．４３．９０．６１．３４．６７．３６゜１１４．８８．１１５．０７．１１６．６５．１２１．５４．１２４．３２．１２４．９６．１２７．１７．１２８．３９゜１２８．４７．１３１．９１．１４９．８９．１５２．５５．１６２．１２．１６９．３０゜Ｉｏｎ　５ｐｒａｙ　ＭＳ　ｍｅｚ　（相対強度）：　４２６　（ＭＨ”、　ｔｏｏ）。'CNMR (DMSO-d exposure): δ 18.87.26.02.38.28.4 3.90.61.34.67.36゜114.88.115.07.116.6 5.121.54.124.32.124.96.127.17.128.39 ゜128.47.131.91.149.89.152.55.162.12. 169.30゜Ion 5pray MS mez (relative strength): 426 (MH”, too).

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｖＮｓ（ｈｓ、Ｈｃｌ　ｃ、　５７．１９；　Ｈ，６，１１；　Ｎ、　１５．１６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，２９；　Ｈ，６，１３；　Ｎ、　１５．１０゜例８４２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩（７，５ｇ、　４０．０ＩＩＩｌｏｌ）（アルドリッチケミカルカンパニー）、１．４−ジオキサン（４０ｍｅ）及び５％Ｎ　８２　ＣＯ３水溶液（７５ｍｇ）を、５００　ｍｅの丸底フラスコ中で混合し、氷水浴で冷却した。フラスコに添加用漏斗を取り付け、ジーｔｅｒｔ−ブチル　ジカーボネート　（９，６ｇ、４４．０即ｏ１．１．１ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）の１．４−ジオキサン（２０ｍｌり溶液をゆっくり加えた。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。追加分のジーｔｅｒｔ−ブチル　ジカーボネート（０，９９ｇ、４．５４ｎｕｏｌ、Ｏ，１１ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）を１，４−ジオキサン（１００ｍ７りに溶解し、反応混合物にゆっくり加えた。この反応混合物を更に２６時間撹拌し、濃縮して、赤橙色の残渣を得た。Anal, Ca1cd for CJvNs (hs, Hclc, 57.1 9; H, 6, 11; N, 15.16° Found: C, 57, 29; H, 6, 13; N, 15.10° Example 84 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride (7.5g, 40.0IIIlol) (Aldo Rich Chemical Company), 1,4-dioxane (40me) and 5% N 8 2. Mix CO3 aqueous solution (75 mg) in a 500 me round bottom flask and place on ice. Cooled in a water bath. Attach an addition funnel to the flask and add di-tert-butyl di- Carbonate (9.6g, 44.0 instant o1.1.1eq) (Aldrich Chem. A solution of 1,4-dioxane (20 ml) from Cal Company was slowly added. The water bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. additional g-tert-b Chill dicarbonate (0.99g, 4.54nuol, O, 11eq) (Al Drich Chemical Company) was dissolved in 1,4-dioxane (100ml), Added slowly to reaction mixture. The reaction mixture was stirred for an additional 26 hours and concentrated. , a red-orange residue was obtained.

水（２００ｍｅ）をこの残渣に加え、混合物を氷水浴で冷却した。ｐＨを、ＩＮＨｃＩ水溶液を加えて調節しくｐＨ＝１）、この溶液を酢酸エチルで抽出した。Water (200 me) was added to the residue and the mixture was cooled in an ice water bath. pH, IN The pH was adjusted by adding an aqueous HcI solution (pH=1), and the solution was extracted with ethyl acetate.

有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得た。この固体をヘキサンで粉末化し、真空オーブンで乾燥して、９．１３ｇ（９１％）の表題化合物を褐色−ベージュ色の固体として得た。The organic layer was separated, dried over MgSO4, filtered, and concentrated to give a solid. this solid was powdered with hexane and dried in a vacuum oven to give 9.13 g (91%) of the title The compound was obtained as a brown-beige solid.

’Ｉ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　１．４３　（ｓ、　９）、　６．７７　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　６．８８（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、　７．４５　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．８３　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１゜５、７．９）、　８．８９　（ｓ、　］、）、　９．０７　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１２．９８　（ｂｒ　ｓ、　１）。'I (NMR (DMSO-dg): δ 1.43 (s, 9), 6.7 7 (t, 1. J = 7.5), 6.88 (d, 1. J = 8. 2), 7.45 (tm, 1. J = 7.7), 7.83 (dd, 1. J = 1゜5, 7.9), 8.89 (s, ], ), 9.07 (brs, 1), 12.98 (brs, 1).

ベンズアミドの製造２−　（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ）安息香酸（２，５７ｇ、１０．　２ｗｏｌ）　、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｇ）、無水トリエチルアミン（１，７０−１１゜２３ｇ、１２　、　２　ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、炎で乾燥した１００ｍｇ丸底フラスコ中で混合した。オレンジ色の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、ドライアイス／イソプロパツール浴で−２０から一３５ ℃の間に冷却した。クロロ蟻酸イソブチル（１゜３２　ｒｎｔ、１．３９ｇ、１．０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）を加え、混合物を５分間撹拌した。３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（２，９７ｇ、１０．２闘０１．１．０ｅｑ）（例１３（ｂ））の冷（−２０〜−３５℃）無水テトラヒドロフラン（３０−）をゆっくり加えた。反応混合物を−１５から一３０℃の間の温度で０．７５時間撹拌した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンを加え、この溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して５．８９ｇのオレンジ色のオイル得た。この粗生成物をジクロロメタン：メタノール（１９：１）を溶出液に用いカラムクロマトグラフィーで精製し、３．０１ｇ（５６％）の表題化合物を薄いベージュ色のガラス状物として得た。Production of benzamide 2-(2-(tert-butoxycarbonyl)hydrazino)benzoic acid (2,5 7g, 10. 2wol), anhydrous tetrahydrofuran (30mg), anhydrous trihydrofuran Ethylamine (1,70-11゜23g, 12, 2mol, 1.2eq) were mixed in a flame dried 100 mg round bottom flask. orange solution, -20 to -35 in a dry ice/isopropanol bath, stirred under a nitrogen atmosphere Cooled to between 10°C. Isobutyl chloroformate (1°32 rnt, 1.39g, 1 ．． 0 eq) (Aldrich Chemical Company) and stirred the mixture for 5 minutes. Ta. 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-benz Isothiazole (2.97 g, 10.2 to 01.1.0 eq) (Example 13(b)) Cold (-20 to -35°C) anhydrous tetrahydrofuran (30-) was slowly added. . The reaction mixture was stirred for 0.75 hours at a temperature between -15 and -30°C. cold bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Transfer the reaction mixture to a separatory funnel , dichloromethane was added and the solution was washed with saturated NaHCO3. organic layer were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. Combine the organic layers and add MgSO 4, filtered and concentrated to give 5.89 g of an orange oil. This crude The product was subjected to column chromatography using dichloromethane:methanol (19:1) as the eluent. Purification by chromatography yielded 3.01 g (56%) of the title compound as a pale beige gas. Obtained as a lath.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　１．４５　（ｓ、　９）、　１．６８　（ｂｒ　Ｌ、　４．　Ｊ　＝　３．０）、　２．４９　（ｂｒ　ｔ、２．　Ｊ　− ６，８）、２．６７　（ｂｒ　ｔ、４．　Ｊ　＝　４．８）、３．４５　（ｂｒ　ｑ。'HNMR (CDCl2): δ 1.45 (s, 9), 1.68 ( br L, 4. J = 3.0), 2.49 (br t, 2. J - 6, 8), 2.67 (br t, 4. J = 4.8), 3.45 (br q.

２．　Ｊ　＝　６．０）、３．５５　（ｂｒ　Ｌ、４．　Ｊ　＝　４．８）、６．３２　（ｂｒ　ｓ、１）、６．６１（ｙａ、１）、６．７８　（ｔｍ、１．　Ｊ　＝　７．５）、７．０１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．２）、７．３５６１１、　３）、７．４７　（ｔ＋ｓ、１．　Ｊ　＝　７．５）、７．８１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．０）、７．９０（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．０）、８．７６　（ｂｒ　ｓ、１）。2. J = 6.0), 3.55 (br L, 4. J = 4.8), 6 ．． 32 (br s, 1), 6.61 (ya, 1), 6.78 (tm, 1. J = 7.5), 7.01 (d, 1. J = 8.2), 7.35611 , 3), 7.47 (t+s, 1. J = 7.5), 7.81 (d, 1 ．． J = 8.0), 7.90 (d, 1. J = 8.0), 8.76 ( br　s, 1).

Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）　−２−（−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ）ベンズアミド（２゜８５ｇ、５．３４關ｏ１）、無水アニソール（５，０７り（アルドリッチケミカルカンパニー）及び無水クロロホルム（７５ｍ／）を５００−の丸底フラスコ中で混合した。この撹拌された薄い黄色の溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｍｇ）（ＥＭサイエンス）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１ｅ分間撹拌し、この溶液を減圧下に濃縮した。残渣をクロロホルムを補助に用いて分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ＝で洗浄した。各層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ＝で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色の液体を得た。この粗生成物を９７〜９５％ジクロロメタン対３〜５％メタノールを濃度勾配溶出液として用い、カラムクロマトグラフィーで精製し、１．５４ｇの遊離の塩基を、部分的に固化した黄色のオイルとして得た。表題化合物を薄いベージュ色のガラス状物として得た。遊離の塩基（１，４１ｇ、３．３２朋ｏ１）をジクロロメタンに溶解し、ＩＮＭＣＩエーテル溶液（６，８ｒｄ、、２゜０５ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩をエタノール／水／エーテルから再結晶し、１．１ｇ　（４０％）の表題化合物を明るい黄色の固体として得た。N-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)-1-piperazi butyl)-2-(-2-(tert-butoxycarbonyl)hydrazino ) Benzamide (2°85g, 5.34ml), anhydrous anisole (5.07ml) (Aldrich Chemical Company) and anhydrous chloroform (75m/) at 50% Mixed in a 0-round bottom flask. Add trifluorochloride to this stirred pale yellow solution. Hydroacetic acid (25 mg) (EM Science) was added. Reaction mixture under nitrogen atmosphere After stirring for 1 e min, the solution was concentrated under reduced pressure. Remove the residue using chloroform as an aid. Transferred to a separatory funnel and washed with saturated NaHCO=. Separate each layer and chlorinate the aqueous layer. Extracted with loform. The organic layers were combined, washed with saturated NaHCO=, MgS Dry with O4, filter, and concentrate to give an orange liquid. 9 of this crude product Using 7-95% dichloromethane to 3-5% methanol as the gradient eluent, Purified by column chromatography to give 1.54 g of free base, partially solidified. Obtained as a yellow oil. The title compound as a pale beige glass. Obtained. The free base (1.41 g, 3.32 o 1) was dissolved in dichloromethane, INMCI ether solution (6.8rd, 2.05 eq) was added. the resulting salt The acid salt was recrystallized from ethanol/water/ether to give 1.1 g (40%) The compound was obtained as a bright yellow solid.

ｕｐ　２２２−２２６℃。up 222-226℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．６２　（１１，２）、　１．８３　（１，２）、　３．１７　（！１．２）、　３゜２９　（ｑ、　２．　Ｊ　−５，８，６，６）、　３．３７　（１１，２）、　３．５４　（ｂｒ　ｓ、　４）、　４．０５（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．９９　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．１２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．４６（ロ）、　２）、　７．５８　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．６）、　７．７３　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．３．７．５）、　８゜０６　（ｂｒ　ｓ、　１）、　８．０９　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、　８．１３　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、　８゜７８　（Ｌ、　１．　Ｊ　＝　５．６）、　９．１８　（ｓ、　１）、　１０．２７　（ｂｒ　ｓ、　３）、　１１．１８　（ｂｒｓ、　１）。'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.62 (11,2), 1.83 (1,2), 3.17 (!1.2), 3゜29 (q, 2. J -5 , 8, 6, 6), 3.37 (11, 2), 3.54 (br s, 4) , 4.05 (br s, 2), 6.99 (t, 1. J = 7.5 ), 7.12 (d, 1. J = 8.0), 7.46 (b), 2) , 7.58 (t, i, J = 7.6), 7.73 (dd, 1. J = 1.3.7.5), 8゜06 (brs, 1), 8.09 (d, 1. J = 8.2), 8.13 (d, 1. J = 8.2 ), 8°78 (L, 1. J = 5.6), 9.18 (s, 1) , 10.27 (brs, 3), 11.18 (brs, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ傷）：　δ　２０．６２．２６．１５．３Ｂ、２５．４６．４０．５０．５１．５５．１５゜１１４．４３．１１８．８３．１２０．４１．１２１．２４．１２４．０７．１２４．６８．１２７．０１．１２８．１７゜１２８．３６．１３２．０７．１４５．６６、１５２．１４．１６２．３０．１６７．９３゜ＣＩＭＳ　０１／Ｚ　（相対強度）：　４２５０ＪＨ”、　１０）、　２９１　（１００）。"CNMR (DMSO-d scratch): δ 20.62.26.15.3B, 25. 46.40.50.51.55.15゜114.43.118.83.120. 41.121.24.124.07.124.68.127.01.128.1 7゜128.36.132.07.145.66, 152.14.162.30 ．． 167.93゜CIMS 01/Z (relative strength): 4250JH”, 1 0), 291 (100).

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｍＨＪｓＯ３，２ＨＣ１，０，５ＨｚＯ：　ｃ、　５２．１７；　Ｈ，６，１７；　Ｎ、　１６゜５９；Ｃ１，１４，００；　ＩＭＩ　、　１．７８Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５２，２３；　Ｈ，６，３４；　Ｎ、　１６．３０；　Ｃ１，１４，０４；　ＩｈＯ，２，０５゜この化合物を、２−ニトロベンゾニトリル（５０，０ｇ、０．３３８モル）（アルドリッチケミカルカンパニー）、メチルチオグリコレート（３３，２＋＋！！、３．６４ｇ、０．３４３ＩＩＩｌｏＬ　１．　１１ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）１、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｇ）及びＫＯＨ水溶液（３７，４ｇ／　１８７ｍｌの水）を使用し、Ｊ、Ｒ，Ｂｅｃｋ　（Ｊ。Anal, Ca1cd for CmHJsO3,2HC1,0,5HzO: c, 52.17; H, 6,17; N, 16°59; C1,14,00 ; IMI, 1.78 Found: C, 52, 23; H, 6, 34; N, 16.30; C1,14,04; IhO, 2,05° This compound is 2-Nitrobenzonitrile (50.0 g, 0.338 mol) (Aldrich Chem. Cal Company), Methylthioglycolate (33,2++!!, 3.64g, 0.343IIIloL 1. 11eq) (Aldrich Chemical Company -) 1,N,N-dimethylformamide (400mg) and KOH aqueous solution (37 , 4 g/187 ml of water) and J, R. Beck (J.

四１−リ↓ユ、　１９７２．３７．３２２４）の方法に従って製造して、３６゜１ｇ（５２％）の表題化合物を薄いベージュ色の固体として得た。36° 1 g (52%) of the title compound was obtained as a light beige solid.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　３．９０　（ｓ、　３）、　５．９２　（ｂｒ　ｓ、　２）、　７．３７　（ｄｄｄ、　１゜Ｊ　＝　１．３．　７．０．　８．２）、７．４８　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．５．　７．０．　８．２）、７．６４（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．８．１．５．８．０）、　７．７４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．８．１．２．８．０）。'HNMR (CDCIs): δ 3.90 (s, 3), 5.92 ( brs, 2), 7.37 (ddd, 1°J = 1.3. 7.0. 8.2), 7.48 (ddd, 1. J = 1.5. 7.0. 8.2 ), 7.64 (ddd, 1. J = 0.8.1.5.8.0), 7.7 4 (ddd, 1. J = 0.8.1.2.8.0).

（ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミンの製造３−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（３２，０９ｇ、０．　１５５ｎｏｌ）　、１− メチル−２−ピロリジノン（１５０，０ｎ１り　（アルドリッチケミカルカンパニー）及び１−メチルピペリジン（４３，Ｏｎ！！、３８．８３ｇ、　０．　３３８ｎｏｌ、２．５０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）を１ｅの丸底フラスコ中で混合し、Ｎ２下に置いた。薄いオレンジ色の混合物を１８０〜１８５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンを溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで部分的に精製し、２４．７ｇのオレンジ色の液体を得た。ジクロロメタンを溶出液に用いカラムクロマトグラフィーで更に精製し、２０．１ｇ　（８７％）の表題化合物をオレンジ色の液体として得た。(b) Production of benzo[b]thiophene-3-amine 3-aminobenzo[b]thio Methyl phen-2-carboxylate (32.09g, 0.155nol), 1- Methyl-2-pyrrolidinone (150,0n1ri (Aldrich Chemical Campa) Ni) and 1-methylpiperidine (43, On!!, 38.83g, 0.3 38nol, 2.50eq) (Aldrich Chemical Company) with 1e round bottom Mix in a flask and place under N2. Light orange mixture 180-18 Heated at 5°C for 3.5 hours. Concentrate the reaction mixture and dissolve the residue in dichloromethane. Partially purified using flash (f1ash) chromatography, 24.7 g of orange liquid was obtained. Column filter using dichloromethane as eluent Further purification by chromatography yielded 20.1 g (87%) of the title compound. Obtained as a dark blue liquid.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　δ　３．＆４　（ｂｒ　ｓ、２）、６．３４　（ｓ、１）、７．３８　（ｍ、２）。'HNMR (CDCI: δ 3. & 4 (br s, 2), 6.34 ( s, 1), 7.38 (m, 2).

７．６１　（ｎ、　１）、　７．８０　（ｍ、　１）。7.61 (n, 1), 7.80 (m, 1).

ベンゾ［ｂ］チオ７　エン−３−７ミ：／　（１５，８６ｇ、０゜１０６ａ＋ｏｌ）　、ピペラジン（２１，０７ｇ、０．２４５ｎｏｌ、２．３ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）及び１−メチル−２−ピロリジノン（１００ｒｎ１．）　（アルドリッチケミカルカンパニー）を５００ｒｒｄ！、の丸底フラスコ中で混合し、Ｎ２下に置いた。反応混合物を１８５〜１９０’Ｃで５．５時間加熱し、−夜室温で放置した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００％）及びジクロロメタン：メタノール（８５：１５）を溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製で、１４．４１ｇ　（６２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。Benzo[b]thio7 En-3-7mi: / (15,86g, 0゜106a+o l), piperazine (21,07g, 0.245nol, 2.3eq) (Aldo Rich Chemical Company) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (100rn1 ．． ) (Aldrich Chemical Company) for 500rrd! , round bottom flask Mixed inside and placed under N2. The reaction mixture was heated at 185-190'C for 5.5 hours. Heat and let stand overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in dichloromethane (10 0%) and dichloromethane:methanol (85:15) as the eluent. Purification by flash chromatography yielded 14.41 g (62%) of The title compound was obtained as a yellow solid.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　２．９５　（ｍ、８）、６．８９　（ｓ、１）、７．３８　（ｍ、２）、７．７５（１，１）、７．９２　価、１）。'HNMR (DMSO-d4): 2.95 (m, 8), 6.89 (s, 1 ), 7.38 (m, 2), 7.75 (1, 1), 7.92 valence, 1).

（ｄ）Ｎ−（４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）フタルイミド　塩酸塩の製造 ■−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ビベラジン（５，２３ｇ、　２４．　Ｏｗｏｌ）　、Ｎ　−（４−ブロモブチル）フタルイミド（８，１８ｇ、　２９．　Ｏｍｏｌ、１．２１ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）、トリエチルアミン（５，０−１３，６３ｇ、　３５．９ｍｏＬ　１　、５ｅｑ）及びアセトニトリル（１００＋ｎ／）を、２５０ｄの丸底フラスコ中で混合し、Ｎ言下に量いた。反応混合物を２時間還流温度に加熱した。反応混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンを加え、溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣ１で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１３．２６ｇの粗生成物をオレンジ色のオイルとして得た。この生成物を酢酸エチル：ヘキサン（１：ｌ）を用いフラッシュ（ｆ　１ｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、８．５ｇの遊離アミンを黄色の固体として得た。遊離の塩基（１，５５ｇ、３゜６９　ｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル溶液（３，７０ｍ／、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、１．３０ｇ　（６５％）の表題化合物を白色の固体として得た。(d) N-(4-(4-(benzo[b]thiophen-3-yl)-1-piperazi Production of nyl)butyl)phthalimide hydrochloride ■-(benzo[b]thiophen-3-yl)viverazine (5.23g, 24. Owol), N-(4-bromobutyl)phthalimide (8.18g, 2 9. Omol, 1.21eq) (Aldrich Chemical Company), Torie Thylamine (5,0-13,63g, 35.9moL 1,5eq) and a Setonitrile (100+n/) was mixed in a 250d round bottom flask under N I weighed it. The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours. Transfer the reaction mixture to a separatory funnel. Then dichloromethane was added and the solution was washed with saturated NaHCOs. organic layer It was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. Combine the organic layers and wash with saturated NaCl. Wash, dry over MgS O4, filter, and concentrate to give 13.26 g of crude product. Obtained as an orange oil. This product was mixed with ethyl acetate:hexane (1:l) Purified by flash (f1ush) chromatography using The free amine was obtained as a yellow solid. Free base (1.55 g, 3°69 mol ) was dissolved in ethyl acetate and diluted with 1N HCl ether solution (3,70 m/, 1.0 eq ) was added. The hydrochloride salt was recrystallized from ethanol/water to give 1.30 g (65%) of The title compound was obtained as a white solid.

ｍｐ：　＞２５０℃。mp: >250℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　３．５２　（ｂｒ　ｓ、　４）、　３．２０　（１１，６）、　３．６１　（＋ａ。'HNMR (DMSO-da): δ 3.52 (brs, 4), 3 ．． 20 (11,6), 3.61 (+a.

６）、　７．１１　（ｓ、　１）、　７．４２　（ｍ、　２）、　７．８８　（ｎａ、　４）、　７．８９　（ｄ、　２．　Ｊ　＝２．７）、　１０．５６　（ｂｒ　ｓ、　１）。6), 7.11 (s, 1), 7.42 (m, 2), 7.88 ( na, 4), 7.89 (d, 2. J = 2.7), 10.56 ( br　s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＩＪＳＯ−ｄＪ：　δ　２０．６２．２５．３８．３６．９４．４８．５７．５０．９８．５５．０３゜１０８．８３．１２１．８２．１２３．０８．１２３．４９．１２３．９５．１２４．８０．１３１．６９．１３３．７３゜１３４．４３．１３８．６６、１４４．７８．１６８．０２゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨｍＮｔｈＳ、ＨＣＩ：　Ｃ，６３，２２；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、９．２１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，１９；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、９．１３゜例８６Ｎ−（４−（４−（ベンゾ［ｂコチオフェン−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）フタルイミド（３，５２ｇ、８、３９１１Ｌ１１ｏ１）　（例８５（ｄ））、５５％ヒドラジン永和物（０，７５ｇ、１２．　８７ｗｏｌ、１．５３ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）及び、メタノール（２５ｍＯを１００ −の丸底フラスコ中で混合し、Ｎ２下に量いた。反応混合物を還流温度で１．７５時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、水（２５ｍ□　を加えた。反応混合物をｌＮＨＣｌ水溶液を添加して酸性（ｐＨ＝２）にした。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。濾液のｐＨをｌＮＮａＯＨ水溶液を添加して、塩基性（ｐＨ＝１２）にし、分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、濃縮して２．ｏｏｇ　（８２％）の表題化合物を薄い黄色のオイルを得た。このオイルを数量すると固化し、褐色−ベージュ色の固体を得た。'CNMR (DIJSO-dJ: δ 20.62.25.38.36.94. 48.57.50.98.55.03゜108.83.121.82.123. 08.123.49.123.95.124.80.131.69.133.7 3゜134.43.138.66, 144.78.168.02゜Anal, C a1cd for CuHmNthS, HCI: C, 63, 22; H, 5, 75; N, 9.21° Found: C, 63, 19; H, 5, 78; N , 9.13°Example 86 N-(4-(4-(benzo[b-cothiophen-3-yl)-1-piperazinyl) Butyl) phthalimide (3,52g, 8,3911L11o1) (Example 85(d )), 55% hydrazine permanent (0.75g, 12.87wol, 1.53e q) (Aldrich Chemical Company) and methanol (25 mO to 100 - mixed in a round bottom flask and weighed under N2. The reaction mixture was heated at reflux temperature to 1.7 Heated for 5 hours. The suspension was cooled to room temperature and water (25 m□) was added.The reaction mixture was made acidic (pH=2) by adding 1N HCl aqueous solution. Filter the resulting solid , washed with water. The pH of the filtrate was adjusted to basic (pH= 12), transferred to a separatory funnel, and extracted with dichloromethane. Separate the organic layer and add water The layers were extracted with dichloromethane. The organic layers were combined and dried with MgS O4. Decolorize with activated carbon, filter, and concentrate.2. oog (82%) of the title compound A yellow oil was obtained. When this oil is measured, it solidifies and becomes a brown-beige solid. I got it.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．２２　（ｂｒ　ｓ、　２）、　１．５６　（１，４）、　２．４６　（ｔ、　２゜Ｊ　＝　７．４）、　２．７３　（ｎ、　６）、　３．１８　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　４．６）、　６．６２　（ｓ、　１）７．３４　（ｎ、　２）、　７．７７　（ｍ、　２）。'HNMR (CDCh): δ 1.22 (brs, 2), 1.56 (1,4), 2.46 (t, 2°J = 7.4), 2.73 (n , 6), 3.18 (br t, 4. J = 4.6), 6.62 (s, 1) 7.34 (n, 2), 7.77 (m, 2).

（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフ４−　（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１＝ピペラジニル）ブチルアミン（１，７９ｇ、６　、ｌ　８　ｍｍｏｌ）、イサト酸無水物（１，２１ｇ、　７．　４２ｗｏｌ、１．２ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）及びエタノール（２５ −）を１００−丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、濾過し、濃縮して３．４１ｇの粗生成物をオレンジ色のオイルとして得た。この遊離の塩基を、酢酸エチルを用いフラッシュ（ｆ　１ｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．３７ｇの無色オイルを得た。遊離の塩基（２，２１ｇ、５　、　４１　ｎｏ＋＋ｏｌ）を酢酸エチルニ溶解し、ｌＮＨＣｌ、１−チル溶液（５，４１ｍ／、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、１．３８ｇ　（５０％）の表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。(b) 2-Amino-N-(4-(4-(benzo[b]thioph 4-(4-(ben zo[b]thiophen-3-yl)-1=piperazinyl)butylamine (1,79 g, 6, l 8 mmol), isatoic anhydride (1,21 g, 7. 42 w ol, 1.2eq) (Aldrich Chemical Company) and ethanol (25 -) were mixed in a 100-round bottom flask. The reaction mixture was incubated at room temperature under a nitrogen atmosphere. Stirred for 1.5 hours. The solution was diluted with dichloromethane and saturated with NaHCO3. Washed. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. Combine organic layers , dried over Mg5On, filtered, and concentrated to give 3.41 g of crude product, an orange color. Obtained as an oil. This free base was flushed with ethyl acetate (f1u sh) Purification by chromatography yielded 2.37 g of colorless oil. free salt The group (2,21g, 5,41no++ol) was dissolved in ethyl acetate and diluted with lNH Cl, 1-chill solution (5.41 m/, 1.0 eq) was added. hydrochloride to ethanol 1.38 g (50%) of the title compound was obtained as an off-white color. Obtained as a solid.

ｍｐ：　２１０−２１２℃。mp: 210-212°C.

’ｔｌ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　］、、６１　（ｍ、　２）、　１．８２　（ｎ、　２）、　３．０６−３．４６　（ｍ。'tl NMR (DMSO-dJ: δ], 61 (m, 2), 1. 82 (n, 2), 3.06-3.46 (m.

８）、３．６１　（ｂｒ　ｄ、４．　Ｊ　＝　１０．７）、６．４３　（ｂｒ　ｓ、　２）、６．５４　（ｔ、　１．　Ｊ＝　７．４）、　６．７１　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．１２　（ｓ、　１）、　７．１６　（ｔ、　１．　Ｊ　＝８．２）、　７．４３　（ｎ＋、　２）、　７．５３　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．８）　７．８３　（ｍ、　１）、　７．９７　（ｎ。8), 3.61 (br d, 4. J = 10.7), 6.43 (br s, 2), 6.54 (t, 1. J = 7.4), 6.71 (t, 1. J = 8.0), 7.12 (s, 1), 7.16 (t, 1 ．． J = 8.2), 7.43 (n+, 2), 7.53 (d, 1. J = 7.8) 7.83 (m, 1), 7.97 (n.

１）、８．３３　（ｂｒ　ｔ、１．　Ｊ　＝　５．３）、１０．７２　（ｂｒ　ｓ、１）。1), 8.33 (br t, 1. J = 5.3), 10.72 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ砿）：　δ　２０．８６．　２６．５４．　３８．２５．　４８．７ｇ、５１．１３．　５５．３８゜１０９．１０．　１１４．８６．　１１５．１２．　１１６．６３．　１２２．１１．　１２３．７７、　１２４．２４．　１２５．０８゜１２８．４２．　１３１．８８．　１３４．０２．　１３８．９６．　１４５．０９．　１４９．９０．　１６９．２９　。'CNMR (DMSO-d): δ 20.86. 26.54. 38.2 5. 48.7g, 51.13.　55.38゜109.10. 114.86 ．． 115.12. 116.63. 122.11. 123.77, 12 4.24.　125.08゜128.42. 131.88.　134.02. 138.96.　145.09. 149.90. 169.29.

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚｓＨｓルＯ５，ＨＣＩ：　ｃ、６２．０８；　Ｈ，６，５７；　Ｎ　１２．５９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６１，８３；　Ｈ，６，６５；　Ｎ、１２．５０゜例８７トルエン（１００ｎ＋／）及び３−クロロ−５−エチル−２゜６−ジメチル安息香酸（ｄｅ　Ｐａｕｌｉｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２９゜６１−６９．　（１９８６）の方法によって調製される＞　（４，３２ｇ、１７、　６ｎｕ＋＋ｏｌ）をオーブンで乾燥した３００−の丸底フラスコに加えた。この溶液を、Ｎ２下に置き、塩化チオニル（アルドリッチケミカルカンパニー）　（４，１３ｍ１，５．６７ｇ。Anal, Ca1cd for CzsHsru O5, HCI: c, 62.08 ; H, 6, 57; N 12.59° Found: C, 61, 83; H, 6,65; N, 12.50°Example 87 Toluene (100n+/) and 3-chloro-5-ethyl-2°6-dimethylbenzene Fragrant acid (de Paulis et al., J. Med. Chem.) 29°61-69. (1986) > (4,32 g , 17, 6nu++ol) into an oven-dried 300- round bottom flask. I got it. Place the solution under N2 and add thionyl chloride (Aldrich Chemical Campanile). knee) (4.13ml, 5.67g.

４７．６！１１１０１．２．７ｅｑ）を加えた。淡黄色の反応混合物を７５℃で加熱し、無水ジメチルホルムアミド（０，２５ｍ／）を加えた。この溶液を６５〜７５どで１．２５時間加熱した。47.6!11101.2.7eq) was added. The pale yellow reaction mixture was heated at 75°C. It was heated and anhydrous dimethylformamide (0.25 m/) was added. 65% of this solution Heated at ~75°C for 1.25 hours.

溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、酸塩化物をオレンジ色の残渣として得た。この粗製の酸塩化物を無水のクロロホルム（５０−）に溶解し、Ｎ２下にｌいた。３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）１．２− ベンズイソチアゾール（５，６３ｇ、１９．４Ｂｏｌ、１．　１ｅｑ）（例１．３（ｂ））の無水クロロホルム（２０＋ｎＺ）溶液をこの酸塩化物溶液に加えた。乾燥トリエチルアミン（２，９４ｍ／、２．１４ｇ、２　、　１０　＋ｍｏｌ、１．２ｅｑ）′を加えた。反応混合物を室温で０．７５時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた粘稠なオレンジ色の残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和Ｋ　２　ＣＯ３水溶液で洗浄した。The solvent was removed using a rotary evaporator, leaving the acid chloride as an orange residue. obtained as. This crude acid chloride was dissolved in anhydrous chloroform (50-) and N I was under 2. 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)1.2- Benzisothiazole (5.63g, 19.4Bol, 1.1eq) (Example 1. A solution of 3(b)) in anhydrous chloroform (20+nZ) was added to this acid chloride solution. . Dry triethylamine (2.94 m/, 2.14 g, 2, 10 + mol , 1.2 eq)' was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.75 h and the solvent was filtered off. - Removed using a tally evaporator, and the resulting viscous orange residue was evaporated with dichloromethane. Dissolved in methane and washed with saturated K2CO3 aqueous solution.

有機層を、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１０．０３ｇのオレンジ色の粘稠なオイルを得た。粗生成物をシリカゲルに吸着し、酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ＞クロマトグラフィーで精製し、４．７８ｇの薄い黄色のオイルを得た。塩酸塩をＨＣＩ　（９，２４ゴのＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を遊離塩基のエタノール溶液に加えた。塩をエタノール／エーテルから再結晶し、真空オーブンで乾燥して、２．９６ｇ　（３０％）の表題化合物を褐色の粉末として得た。The organic layer was dried over MgS O4, filtered, and concentrated to give 10.03 g of orene. A dark brown viscous oil was obtained. The crude product was adsorbed onto silica gel and treated with ethyl acetate 10. Purify by flash > chromatography using 1% triethylamine. 4.78 g of light yellow oil was obtained. Hydrochloride with HCI (9,24 IN ether solution, 1.0 eq) was added to the free base ethanol solution. Add salt Recrystallized from tanol/ether and dried in a vacuum oven to give 2.96 g (3 0%) of the title compound as a brown powder.

ｍｐ：　１９８．５−２００℃。mp: 198.5-200°C.

’１１　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８　］、、１６　（ｔ、３．　Ｊ　＝　７．５）、１．６０　（ｎ、２）、１．８３（ｂｒ　ｓ、　２）、　２．５８　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　７．５）、　３．２０−３．６３　（ｍ、　１０）、　３．７４　（８゜３）、　３．７８　（ｓ、　３）、　４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．１）、　７．３８　（ｓ、　１）、　７．４９（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．６２　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８．１４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．０）。'11 NMR (DMSO-dJ: 8], 16 (t, 3. J = 7 ．． 5), 1.60 (n, 2), 1.83 (br s, 2), 2.58 ( q, 2. J = 7.5), 3.20-3.63 (m, 10), 3 ．． 74 (8°3), 3.78 (s, 3), 4.10 (br d, 2. J = 12.1), 7.38 (s, 1), 7.49 (t, 1 ．． J = 7.5), 7.62 (t, 1. J = 7.5), 8. 14 (t, 2. J = 7.0).

８．５０　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　５．３）、　］、０．６６　（ｓ、　１）。8.50 (t, i, J = 5.3), ], 0.66 (s, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳ（ｌｄ６）：　ａ　１４．７６、２０．７３．２１．８０．２６．４６．４６．５７．５０．６７゜５５．３９．６１．８９．６２．２７．１２１．．４９．１２１．７６、１２４．３０．１２４．９５．１２７．２８．１２８．４５．１２９．１６．１３０．１７．１３４．６４．１５０．８８．１５２．４８．１５３．９６．１６２．５６．１６４、２６゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｘＨＪＪｈＳＣｌ、ＨＣｌ：ｃ、５６．４１；　Ｈ，６，１９；　Ｎ、１０．１２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，３１；　Ｈ，６，１８；　Ｎ、１０．０８゜例８８及び８９（ａ）　Ｎ　−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル−６−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩及びＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル−２− ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド塩酸塩水和物の製造Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３ −クロロ−５−エチル−２，６−シメトキシベンズアミド（２，０７ｇ、４゜０ｍ１ｏｌ）　（例８７（ａ））を、例６７及び６８で説明した方法に従ってモノ　ジメチル化した。２種類の得られた異性体を２：ｌ酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いシリカゲルのフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで部分的に精製した。“CNMR (DMS (ld6): a 14.76, 20.73.21.80. 26.46.46.57.50.67゜55.39.61.89.62.27. 121. ．． 49.121.76, 124.30.124.95.127.28. 128.45.129.16.130.17.134.64.150.88.1 52.48.153.96.162.56.164, 26° Anal, Calcd for CxHJJhSCl, HCl:c, 56.41 ; H, 6, 19; N, 10.12° Found: C, 56, 31; H, 6, 18; N, 10.08° Examples 88 and 89 (a) N-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-3-chloro-5-ethyl-6-hydroxy-2-methyl Toxybenzamide hydrochloride and N-(4-(4-(1,2-benzisothiaso) (3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-3-chloro-5-ethyl-2- Preparation of hydroxy-6-methoxybenzamide hydrochloride hydrate N-(4-(4-( 1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-3 -Chloro-5-ethyl-2,6-simethoxybenzamide (2,07g, 4°0 m1ol) (Example 87(a)) was prepared according to the method described in Examples 67 and 68. Dimethylated. The two resulting isomers were dissolved in 2:l ethyl acetate/hexane. Partial chromatography using silica gel flash chromatography It was refined into

１：１及び２：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用い、Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎで更に精製し、総計で１．０７ｇの主異性体Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１− ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル−６−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド（２：ｌ酢酸エチル／ヘキサンを展開溶媒として、Ｒｒ　＝　０　。Harrison R using 1:1 and 2:1 ethyl acetate/hexane as eluent Further purification with e5earch Chromatotron, totaling 1.07g Main isomer N-(4-(4-(1,2-benzisothiasol-3-yl)-1- piperazinyl)butyl)-3-chloro-5-ethyl-6-hydroxy-2-meth Xybenzamide (2:l ethyl acetate/hexane as developing solvent, Rr = 0.

１８゜）及び０．２７ｇの副次的な異性体Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド（２：１酢酸エチル／ヘキサンを展開溶媒として、Ｒ＋＝０．１１．）を淡橙色のオイルとして得た。各々の異性体の塩酸塩を、遊離のアミンをエーテルに溶解し、ＨＣＩ（１当量のＩＮエーテル溶液）を加えることによって独立に調製した。18°) and 0.27 g of the minor isomer N-(4-(4-(1,2-benzi Sothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-3-chloro-5-e Thyl-2-hydroxy-6-methoxybenzamide (2:1 ethyl acetate/hexane) R+=0.11. ) was obtained as a pale orange oil. each The hydrochloride salts of the isomers were prepared by dissolving the free amine in ether and adding HCl (1 equivalent of IN ether). was prepared independently by adding ether solution).

（例８８）この主異性体の塩酸塩をエタノール／エーテルから再結晶し、真空オーブンで乾燥して、０．７６ｇ　（３６％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）＝１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル− ６−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩を灰色がかった粉末として得た。(Example 88) The hydrochloride salt of this major isomer was recrystallized from ethanol/ether and dried in a vacuum oven. After drying, 0.76 g (36%) of N-(4-(4-(1,2-benzisothia) Sol-3-yl)=1-piperazinyl)butyl)-3-chloro-5-ethyl- 6-Hydroxy-2-methoxybenzamide hydrochloride was obtained as a grayish powder. Ta.

ｕｐ：　１７９−１８１℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．１２　（ｔ、　３．　Ｊ　＝７．３）、　１．６４　（ｎ＋、　２）、１．８１（ｙｓ、　２）、　２．５２　（ｍ、　３）、　３．２０−３．６０　（ｎ、　９）、　３．８２　（ｓ、　３）　、　４．０６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．３）、　７．３８　（ｓ、　１）、　７．４７　（ｍ、　１）、　７．６０　（ｔ、　１．　Ｊ＝　７．５）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．６）、　８．８３　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．１）、　１１．２５　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１３．６０　（ｓ、　１）。up: 179-181℃ 'HNMR (DMSO-dJ: δ 1.12 (t, 3. J = 7.3 ), 1.64 (n+, 2), 1.81 (ys, 2), 2.52 (m , 3), 3.20-3.60 (n, 9), 3.82 (s, 3) , 4.06 (br d, 2. J = 12.3), 7.38 (s, 1), 7.47 (m, 1), 7.60 (t, 1. J = 7.5 ), 8.12 (t, 2. J = 6.6), 8.83 (br t, 1. J = 5.1), 11.25 (brs, 1), 13.60 (s, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ　１３．６９．２０．６５．２２．００．２６．０４．３８．３３．４６．３９゜５０．４６．５５．１５．６１．６４．１１０．７３．１１５．７９．１２１．２４．１２４．０５．１２４．６６、１２７．００．　１２８．１６．　１２９．７６、　１３２．３３．　１５２．０３．　１５２．１６．　１５７．９．６．　１６２．２７゜１６７、７７゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＺＬＨ３１Ｎ４０３５Ｃ１，）ＩＣＩ：　Ｃ，５５，６５；　Ｈ，５，９８；Ｎ、１０．３８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，５６；　Ｈ，５，９９；　Ｎ、１０．２９゜（例８９）この副次的な異性体の塩酸塩を９５％エタノールから再結晶し、真空オーブンで乾燥して、０．１５６ｇ　（７％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル −２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド塩酸塩水和物をふわふわした灰色がかった結晶として得た。"CNMR (DMSO-dJ: δ 13.69.20.65.22.00.2 6.04.38.33.46.39゜50.46.55.15.61.64.1 10.73.115.79.121.24.124.05.124.66, 12 7.00. 128.16. 129.76, 132.33.　152.03 ．． 152.16. 157.9.6.　162.27゜167,77゜ Anal, Ca1cd for CZLH31N4035C1,)ICI:C , 55, 65; H, 5, 98; N, 10.38° Found: C, 55, 5 6; H, 5,99; N, 10.29° (Example 89) The hydrochloride salt of this minor isomer was recrystallized from 95% ethanol and placed in a vacuum oven. After drying, 0.156 g (7%) of N-(4-(4-(1,2-benzisothiodine) asol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-3-chloro-5-ethyl -2-Hydroxy-6-methoxybenzamide hydrochloride hydrate fluffy gray Obtained as tinged crystals.

Ｉｌｐ：　１７１−１７３℃。Ilp: 171-173°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．１５　（ｔ、　３．　Ｊ　＝　７．６）、　１．６２　（１１，２）、　１．８１輌２）、　２．５２　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　７．６）、　３．２０・３．６２　（１１，１０）、　３．７２　（ｓ、　３）。'HNMR (DMSO-da): δ 1.15 (t, 3. J = 7 ．． 6), 1.62 (11,2), 1.81 tank 2), 2.52 (q, 2. J = 7.6), 3.20・3.62 (11,10), 3.72 (s, 3).

４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．７）、　７．４０　（ｓ、　１）、　７．４７　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．６）。4.08 (br d, 2. J = 12.7), 7.40 (s, 1 ), 7.47 (t, i, J = 7.6).

７．６０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．３）、　８．７８　（ｂｒ　ｔ、　１゜Ｊ　＝　５．６）、　１０．６３　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１２．６４　（ｓ、　１）。7.60 (t, 1. J = 7.5), 8.12 (t, 2. J = 8.3), 8.78 (br t, 1°J = 5.6), 10.6 3 (br s, 1), 12.64 (s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄｉ、　７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　１５．７７、２１．５４．２２．１３．２６．９９．３９゜３４、４７．３２．５１．４０．５６．０９．６３．２６．１１４．０２．１１７．５３．１２２．１６．１２４．９７゜１２５．５８．１２７．９３．１２９．０９．１２９．１３．１３３．１９．１５３．０８．１５４．６６、１５５．９３゜１６３．２０．１６８．１８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｘ＋Ｎ＊０ｓＳＣ１，ＨＣｌ、１．２５　ＨｘＯ：　Ｃ，５３，４３；　Ｈ，６，１９；　Ｎ。'CNMR (DMSO・di, 75.43 MHz): δ 15.77, 21.54.22.13.26.99.39°34, 47.32.51.40. 56.09.63.26.114.02.117.53.122.16.124 ．． 97°125.58.127.93.129.09.129.13.133. 19.153.08.154.66, 155.93°163.20.168.1 8゜ Anal, Ca1cd for CJx+N*0sSC1, HCl, 1.25 HxO: C, 53,43; H, 6,19; N.

９．９７；　Ｈ２Ｏ，４，００゜Ｆｏｕｒｌｄ：　Ｃ，５３，４６；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、　９．９９；　）ｈＯ，４，０２゜例９０２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ペンズイソチアソールー３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−３−メトキこの化合物を、例７５　（ｂ）で説明した方法によって製造した。３−メチルイサト酸無水物（３，３５ｇ、０．０１７ｎｏｌ）（２−アミノ−３−メトキシ安息香酸くアルドリッチケミカルカンパニー）から例９９で説明した方法によって得られる。）及び３−　（４−（４− アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（５゜３３ｇ、０．０１７ｎｏｌ、１．０ｅｑ）から５．４１ｇの生成物を遊離の塩基として得た。この生成物の一部（１，９４ｇ）をエタノール（１０ｒｎｔ）に溶解し、ＨＣＩ　（４，４ｍ／のＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／イソプロパツールから再結晶し、１．９３ｇ　（６５％）の表題化合物を灰色がかった結晶として得た。9.97; H2O, 4,00° Fourld: C, 53, 46; H, 6, 14; N, 9.99;)h O,4,02°Example 90 2-Amino-N-(4-(4-(1,2-penzisothiasol-3-yl)- 1-Piperazinyl)butyl)-3-methoxyThis compound is illustrated in Example 75(b). Manufactured using the same method. 3-methylisatoic anhydride (3.35g, 0.01 7nol) (2-amino-3-methoxybenzoic acid Aldrich Chemical Campa by the method described in Example 99. ) and 3-(4-(4- aminobutyl)-1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole (5゜3 3g, 0.017nol, 1.0eq) with free base. I got it. A portion of this product (1,94 g) was dissolved in ethanol (10rnt). and HCI (4.4 m/IN ether solution, 1.0 eq) was added. hydrochloride was recrystallized from ethanol/isopropanol to give 1.93 g (65%) of the title The compound was obtained as grayish crystals.

ｍｐ：　１３６−１３８℃。mp: 136-138°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５９　（ｍ、　２）、　１．８０　（ｍ、　２）、　３．１２−３．６０　（ｍ、　６）、　３．８１　（ｓ、　３）、　４．０９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．９）、　６．１３　（ｂｒｓ、　１）、　６．５４　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　６．９１　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．２０　（ｄ。'HNMR (DMSO-d6.200 MHz): δ 1.59 (m, 2), 1.80 (m, 2), 3.12-3.60 (m, 6), 3 ．． 81 (s, 3), 4.09 (br d, 2. J = 12.9) , 6.13 (brs, 1), 6.54 (t, 1. J = 8.0 ), 6.91 (t, 1. J = 7.6), 7.20 (d.

１、　Ｊ　＝　７．８）、　７．４９　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　７．６２　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８゜１４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝６．８）、　８．３３　（ｂｒ　ｔ、　ｉ、　Ｊ＝　）、　１０．８９　（ｂｒｓ、　１）。1, J = 7.8), 7.49 (t, 1. J = 7.4), 7 ．． 62 (t, 1. J = 7.5), 8゜14 (t, 2. J = 6.8), 8.33 (br t, i, J=), 10.89 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　２１．６８．２７．２９．３９．０４．４７．３８．５１゜４８、５６．２０．５６．５４．１１２．８３．１１４．９２．１１５．４Ｕ、　１２０．７３．１２２．１８．１２４．９８、１２５．５９．１２７．９３．１２９．１１．１４０．５０．１４７．８８．１５３．０９．１６３．１８．１６９゜７９゜Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＩ４．５０　ｍＡ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓｅ　（４４０）。'CNMR (DMSO-da, 75.43 MHz): δ 21.68. 27.29.39.04.47.38.51゜48, 56.20.56.54. 112.83.114.92.115.4U, 120.73.122.18. 124.98, 125.59.127.93.129.11.140.50.1 47.88.153.09.163.18.169°79° Mass 5pec (CI/CI4.50mA/5ec): M+1. b. ase (440).

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪａＮｓＯ！ｓ、Ｈｃｌ：　Ｃ，５９，０３；　Ｈ，６，３５；　Ｎ、１４．７１；　Ｓ。Anal, Ca1cd for CJaNsO! s, Hcl: C, 59, 03 ; H, 6,35; N, 14.71; S.

６．７４．　ＣＩ、７．４５　。6.74. CI, 7.45.

Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，９４；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、１４．５７．　Ｓ、６．７１；　Ｃｌ、７．５５゜例９１３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−ニトロベンズアミド　塩酸塩この化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（０，９９ｇ３、４ａａ＋ｏｌ）　（例１３（ｂ））、トリエチルアミン（０，７２ｍｅ、０．５２ｇ、５．１順ｏ１．１．５ｅｑ）及び２−ニトロベンゾイルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，７０ｇ、３．４ｎｍｏｌ、１．０ｅｑ）を使用して、例５３で説明した方法に従って製造した。粗製の反応混合物を酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液に使用し、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．９４ｇの遊離の塩基を黄色の固体として得た。塩酸塩を調製し、エタノール／エーテルから再結晶し、真空オーブンで乾燥して０゜６６ｇ（４１％）の表題化合物を灰色がかった白色の粉末として得た。Found: C, 57,94; H, 6,42; N, 14.57. S, 6 ．． 71; Cl, 7.55° Example 91 3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-2-nitrobenzamide hydrochloride This compound was converted into 3-(4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl)-1, 2-Benzisothiazole (0.99g3,4aa+ol) (Example 13(b)) , triethylamine (0.72me, 0.52g, 5.1 order o1.1.5eq) and 2-nitrobenzoyl chloride (Aldrich Chemical Company) (0, 70g, 3.4nmol, 1.0eq) according to the method described in Example 53. It was manufactured. The crude reaction mixture was dissolved in ethyl acetate 10.1% triethylamine. It was used as an eluent and purified by flash chromatography to give a concentration of 0.9 4 g of free base was obtained as a yellow solid. Prepare hydrochloride and ethanol/ether Recrystallized from the gel and dried in a vacuum oven to give 0.66 g (41%) of the title compound. was obtained as an off-white powder.

ｕｐ：　２１４・２１５℃。up: 214/215℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、　２００　ＭＨ２）　：　δ　１．６１　（ｍ、　２）、　１．８５　（＋＊、　２）、　３．２８（Ｉｔ、６）、３．５６　（１１，４）、４．０９　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１３．５）、７．４８　（ｄｄ、１゜Ｊ　＝　７．２．７．８）、　７．７２　（ｎ、　４）、　８．０６　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　８．１５　（ｔ。'HNMR (DMSO-di, 200 MH2): δ 1.61 (m, 2), 1.85 (+*, 2), 3.28 (It, 6), 3.56 ( 11,4), 4.09 (br d, 2. J = 13.5), 7.48 ( dd, 1°J = 7.2.7.8), 7.72 (n, 4), 8.06 (t, 1. J = 8.0), 8.15 (t.

２、Ｊ　−７，０）　、８．８３　（ｂｒ　ｔ、ｉ、Ｊ　＝　５．５）、１１．２９　（ｂｒ　ｓ、１）。2, J -7,0), 8.83 (br t, i, J = 5.5), 11. 29 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、　７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　２１．４４．２６．９５．３９．３２．４７．３０．５１゜３９、５６．０６．１２２．１８．１２４．８６．１２４．９９．１２５．５９．１２７．９４．１２９．０９．１３０゜０７、１３１．６３．１３３．５７．１３４．５５．１４８．０１．１５３．０９．１６３．２０．１６６．４２゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｒｏｒ　Ｃ＆Ｎ５（ｈｓ、Ｈｃｌ：　Ｃ，５５，５１；　Ｈ，５，５０，Ｎ、１４．７１、Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，５６；　Ｈ，５，５５；　Ｎ、１４．７２゜２−ニトロ−α、α、α−トリフルオローｐ−トルイル酸（アルドリッチケミカルカンパニー）（５，ＯＯｇ、２１゜３ｎｍｏｌ）の無水エタノール（１００Ｉ１１１り溶液を、無水エタノール（５０ｍｌ）及び５％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を含有するＰａｒｒの水素添加用ボトルに加えた。このボトルをＰａｒｒの水素添加器に設置し、溶液を３５ｐｓｉの水素圧下に直いた。'CNMR (DMSO-dg, 75.43 MHz): δ 21.44. 26.95.39.32.47.30.51゜39, 56.06.122.18 ．． 124.86.124.99.125.59.127.94.129.09. 130°07, 131.63.133.57.134.55.148.01.1 53.09.163.20.166.42゜Anal, Calcd　ror　C &N5(hs, Hcl: C, 55, 51; H, 5, 50, N, 14.71, Found: C, 55,56; H, 5,55; N, 14.72°2-nit rho-α,α,α-trifluoro-p-toluic acid (Aldrich Chemical Campylate) (5,00g, 21°3 nmol) in absolute ethanol (100I111 The solution was dissolved in absolute ethanol (50 ml) and 5% palladium on carbon (100 mg). was added to a Parr hydrogenation bottle containing . This bottle is Parr's hydrogen The adder was placed and the solution was placed under 35 psi hydrogen pressure.

反応混合物を室温で水素の消費がやむまで振蓋した（２時間）。The reaction mixture was shaken at room temperature until hydrogen consumption ceased (2 hours).

この溶液を、ミリポアＡＰフィルターを通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を真空下に乾燥して４．２２ｇ　（９７％）の表題化合物を薄い黄色の固体として得た。この物質を更に精製することなく使用した。This solution was filtered through a Millipore AP filter and the filtrate was placed on a rotary evaporator. It was concentrated using a rotor. The residue was dried under vacuum to yield 4.22 g (97%). The compound was obtained as a pale yellow solid. This material was used without further purification.

（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩無水ピリジン（２０ｍｌ）、２−アミノ−α、α、α−トリフルオローｐ −）ルイル酸（１，３３ｇ、６．５順ｏｆ）及び３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１゜２−ベンズイソチアゾール（例１３　（ｂ）　）’（２，ＯＯｇ、６．５ｗｏｌ、１．０ｅｑ）を１００−の丸底フラスコに置いた。(b) 2-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y) )-1-piperazinyl)butyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Anhydrous pyridine hydrochloride (20 ml), 2-amino-α,α,α-trifluoro p -) Ruylic acid (1,33g, 6.5 order of) and 3-(4-(4-aminobutyric acid) )-1-piperazinyl)-1゜2-benzisothiazole (Example 13 (b) )’ (2,OOg, 6.5wol, 1.0eq) was placed in a 100-round bottom flask. there was.

この溶液をＮ２下に量き、四塩化ケイ素（アルドリッチケミカルカンパニー）　（１，４８ｍｌ、　２．　１９　ｇ、１３．　０ｍｎｏｌ、２　ｅｑ）を、撹拌しながらゆっくり加え、溶液を１４５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、砕いた氷にあけ、減圧下に濃縮した。蒸留水（２００ｒｄ、）を残渣に加え、この溶液を乾燥するまで濃縮した。トルエン（２００ａ＆”）を得られた茶色の固体に加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この手順を、２回追加のトルエン（２００ｍ□で繰り返した。蒸留水（２００ｍＺ）を残渣に加え、この溶液をＩＮ炭酸ナトリウムを加えることによって塩基性（ｐＨ＝１１）にした。水溶液を酢酸エチルで抽出（３Ｘ　２００　、、ｔ）した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。トルエン（２００ｍｌ”）を残渣に加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この手順を２回追加のトルエン（２００＋ｏ１りを用いて繰り返した。粗生成物を、−長高真空下に置き、酢酸エチル（１００％）／メタノール：酢酸エチル（ｌ：９９）／メタノール：酢酸エチル（２：９８）の濃度勾配を有する溶出液を用いてシリカゲルのフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィで精製し、１．４５ｇ遊離のアミンを得た。Weigh this solution under N2 and add silicon tetrachloride (Aldrich Chemical Company). (1.48 ml, 2.19 g, 13.0 mnol, 2 eq), stir and the solution was heated at 145° C. for 18 hours. Bring the reaction mixture to room temperature The mixture was cooled to , poured onto crushed ice, and concentrated under reduced pressure. Distilled water (200rd) to the residue and the solution was concentrated to dryness. Toluene (200a&”) was obtained A brown solid was added and the solvent was removed on a rotary evaporator. This step , repeated twice with additional toluene (200 mZ). Distilled water (200 mZ) was added to the residue. and make this solution basic (pH=1) by adding IN sodium carbonate. 1). The aqueous solution was extracted with ethyl acetate (3×200, t). organic layer was dried over MgS04, filtered, and concentrated. Toluene (200ml) In addition to the residue, the solvent was removed on a rotary evaporator. Add this step twice of toluene (200+o1). The crude product was evaporated under high vacuum for Place, ethyl acetate (100%)/methanol: ethyl acetate (l:99)/methanol of silica gel using an eluent with a concentration gradient of ethyl acetate (2:98). Purified by flash (f1ash) chromatography to yield 1.45 g of free amino acid. I got this.

この生成物をエタノールに溶解し、ＨＣＩ　（３，０４ｍ１のＩＮエーテル唇液液を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．５１２ｇ　（１５％）の表題化合物を白色の結晶として得た。Dissolve this product in ethanol and add HCI (3.04 ml of IN ether lip solution). liquid was added. Recrystallize the hydrochloride from ethanol/water, 0.512g (15%) The title compound was obtained as white crystals.

ｕｐ：　２０５−２０７℃。up: 205-207°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．６０　（１１，２）、１．８０　（１１，２）、３．２８（ｙｎ、６）、　３．５６　（ｍ、　４）、　４．０９　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．８）、　６．７４　（ｓ、２）、　６．８１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．３）、７．０７　（ｓ、１）、７．４９　（ｔ、１．Ｊ　＝　７．５）、７．６２（ｔ、１．　：　＝　７．５）、７．７１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．３）、　８．１４　気　２）、　８．５７　（ｂｒ　ｔ、１．　Ｊ　＝　５．４）、１０．９４　（ｂｒ　ｓ、１）。'HNMR (DMSO-d@, 200 MHz): δ 1.60 (11, 2), 1.80 (11,2), 3.28 (yn, 6), 3.56 (m, 4), 4.09 (d, 2. J = 13.8), 6.74 (s, 2 ), 6.81 (d, 1. J = 8.3), 7.07 (s, 1), 7. 49 (t, 1.J = 7.5), 7.62 (t, 1.: = 7.5), 7.71 (d, 1. J = 8.3), 8.14 Ki 2), 8.57 (br t, 1. J = 5.4), 10.94 (br s, 1).

１℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６７５．４３　ＭＨｚ）：　δ　２０．７５．２６．２２．３８．２１．４６．４５．５０゜５５、　５５．２２．　１１０．０９．　１１０．１３．　１１０．１８．　１１０．２３．　１１２．２９．　１１２．３５．　１１２゜４０、　１１２．４５．　１１７．８８．　１２１．２４．　１２２．２３．　１２４．０４．　１２４．６６、　１２５．８４．　１２７ K ００、　１２８．１７．　１２９．３４．　１３１．３８．　１３１．７９．　１４９．６６、　１５２．１６．　１６２．２４．　１６７K 羽。1°C NMR (DMSO-d675.43 MHz): δ 20.75.26. 22.38.21.46.45.50°55, 55.22. 110.09. 110.13. 110.18. 110.23. 112.29. 112 ．． 35. 112°40, 112.45. 117.88. 121.24. 122.23. 124.04. 124.66, 125.84. 127 K 00, 128.17. 129.34. 131.38. 131.79.　 149.66, 152.16.　162.24.　167K wing.

Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＩ４．　５０　ｍ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓｅ　（４７８）。Mass 5pec (CI/CI4.50m/5ec): M+1. b. ase (478).

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｘＮａＯ３Ｆｓ、ＨＣｌ：　Ｃ，５３，７４；　Ｈ，５，２９；　Ｎ、１３．６２；　Ｓ。Anal, Ca1cd for CJxNaO3Fs, HCl: C, 53, 7 4; H, 5, 29; N, 13.62; S.

６．２４ｉ　Ｃ１，６，９０゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５４，０４；　Ｈ，５，３８；　Ｎ、１３．５７；　Ｓ、６．３２；　Ｃ１，６，９２゜例９３から９８例９３から９８の化合物を、例９２（ｂ）で説明した方法で、対応する置換アントラニル酸前駆体がら製造した。使用されたアントラニル酸は、市販品として供給されるか、又は示されたような公知の方法で調製される。これらの２−アミノベンズアミドの分析データを以下に示した。6.24i C1,6,90° Found: C, 54,04; H, 5,38; N, 13.57; S, 6 ．． 32; C1,6,92゜Examples 93 to 98 Compounds of Examples 93 to 98 were prepared using the method described in Example 92(b) for the corresponding substituted anhydride. Produced from tranyl acid precursor. The anthranilic acid used is commercially available. or prepared by known methods as indicated. These 2-amino The analytical data for benzamide is shown below.

例９３２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−３−メチルベンズアミド塩酸塩の製造出発物質：２−アミノ−３−メチル安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニー）。収量：０．８０６ｇ、（５４％）。Example 93 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- Production of 1-piperazinyl)butyl)-3-methylbenzamide hydrochloride Starting material: 2-amino-3-methylbenzoic acid (Aldrich Chemical Company) ). Yield: 0.806g, (54%).

ｍｐ：　２０８−２１０℃。mp: 208-210°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　３００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５８　（ｎ、　２）、　１．７８　（ＯＩ、　２）、　２．０８（ｓ、　３）、　３．３１　Ｇ＋＋、　８）　３．５９　（ｉ、　２）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．１）。'HNMR (DMSO-da, 300 MHz): δ 1.58 (n, 2), 1.78 (OI, 2), 2.08 (s, 3), 3.31 G++, 8) 3.59 (i, 2), 4.08 (br d, 2. J = 12.1).

６．２１　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．４８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．０７　ω、　１．　Ｊ　＝　７．１）。6.21 (br s, 2), 6.48 (t, 1. J = 7.6) , 7.07 ω, 1. J = 7.1).

７．３９　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．８）、７．４７　（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．５）、７．６０　（ｔ、１．　Ｊ　＝７．５）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．３）、　８．３０　（ｂｒ　ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　５．２）、　１０．５８（ｂｒ　ｓ、　１）。7.39 (d, 1. J = 7.8), 7.47 (t, 1. J = 7 ．． 5), 7.60 (t, 1. J = 7.5), 8.12 (t, 2. J = 8.3), 8.30 (br t, i, J = 5.2), 1 0.58 (br　s,　1).

１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄａ、　７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　１８．５７．２１．７３．２７．２７．３９．０８．４７゜４４、５１．５２．５６．２４．１１５．３９．１１５．７５．１２２．１６．１２３．９５．１２４．９７．１２５．６１、１．２６．８８．１２７．９２．１２９．１１．１３３．３６．１４８．４７．１５３．０８．１６３．１８．１７０゜３４゜Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＨ４，５０ｎＡ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓｅ　（４７４）。13CNMR (DMSO・da, 75.43 MHz): δ 18.57 ．． 21.73.27.27.39.08.47°44, 51.52.56.24 ．． 115.39.115.75.122.16.123.95.124.97. 125.61, 1.26.88.127.92.129.11.133.36. 148.47.153.08.163.18.170°34° Mass 5pec (CI/CH4, 50nA/5ec): M+1. ba se (474).

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｒｏｒ　ＣＪ２ＩＮｓＯ５，ＨＣＩ：　Ｃ，６０、ｏｓ；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、　１５．２２；　Ｓ。Anal, Ca1cd ror CJ2INsO5, HCI: C, 60, o s; H, 6,57; N, 15.22; S.

ＦｏｕｎＬ：　Ｃ，６０，０８；　Ｈ，６，６１；　Ｎ、　１５．１２；　Ｓ、　７．０６；　Ｃ１，７，７６゜例９４２−アミノ−Ｎ−（４−（４，−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロベンズアミド塩酸塩の製造出発物質：２−アミノ−６−クロロ安息香酸（ランサーシンセシスＩｎｃ、）ｏ収量：０．７５ｇ　（２４％）。FounL: C, 60,08; H, 6,61; N, 15.12; S, 7.06; C1,7,76゜Example 94 2-Amino-N-(4-(4,-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -Production of 1-piperazinyl)butyl)-3-chlorobenzamide hydrochloride Starting material: 2-amino-6-chlorobenzoic acid (Lancer Synthesis Inc.) o Yield: 0.75g (24%).

ｕｐ：　２１１−２１３℃。up: 211-213°C.

’ＨＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ４，２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５９　（ｍ、２）、１．８２　（＋＋＋、２）、３．１５−３．６１　（ｉ、１０）；　４．０８　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１３．５）、５．２３　（ｂｒ　ｓ、２）、６．６１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．８）、６．６６　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．２）、７．０５　（ｔ、１．　Ｊ　＝　８゜０）、７．４９　（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．５）、７．６２　（ｔ、ｉ、Ｊ　＝　７．５）、８．１４　（ｔ、２゜Ｊ　＝　７．２＞、８．４７　（ｂｒ　ｔ、１．　Ｊ　＝　５．３）、１０．７０　（ｂｒ　８．　１）。'HNMR, (DMSO-d4, 200 MHz): δ 1.59 (m, 2), 1.82 (+++, 2), 3.15-3.61 (i, 10); 4. 08 (br d, 2. J = 13.5), 5.23 (br s, 2), 6.61 (d, 1. J = 7.8), 6.66 (d, 1. J = 8 ．． 2), 7.05 (t, 1. J = 8°0), 7.49 (t, 1. J = 7.5), 7.62 (t, i, J = 7.5), 8.14 (t, 2 ゜J = 7.2>, 8.47 (br t, 1. J = 5.3), 10. 70 (br 8. 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄｇ、７５．４３　ＭＨｚ）：　２１．７０．　２７．０６．　３９．１８．　４７．４０．　５１．４８゜５６．２１．　１１４．５９．　１１７．０２．　１２２．１６．　１２２．６６、　１２４．９８．　１２５．６１．　１２７．９３゜１２９．１１．　１３０．９８．　］、３１．１８．　１４８．１３．　１５３．０８．　１６３．１８．　１６６．４８゜Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＨ４，５０ＩＩＡ／５ｅｅ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓｅ　（４４４）。'CNMR (DMSO・dg, 75.43 MHz): 21.70. 27. 06. 39.18. 47.40.　51.48゜56.21. 114.5 9. 117.02. 122.16. 122.66, 124.98. 1 25.61.　127.93゜129.11.　130.98. ], 31.1 8. 148.13. 153.08. 163.18.　166.48゜Ma ss 5pec (CI/CH4, 50IIA/5ee): M+1. bas e (444).

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２ＨＪｓＳＯＣ１，ＨＣｌ：　ｃ、５５．００；　Ｈ，５，６６；　Ｎ、１４．５８；　Ｓ。Anal, Calcd for C22HJsSOC1, HCl: c, 55. 00; H, 5,66; N, 14.58; S.

６．６７；Ｃ１，１４，７６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，０９；　Ｈ，５，６６；　Ｎ、１４．５５；　Ｓ、６．７４；　Ｃ１，１４，６６゜出発物質：２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（Ｒｉｅｄｅｌ）収量：０．６５ｇ　（２２％）。6.67; C1, 14, 76° Found: C, 55,09; H, 5,66; N, 14.55; S, 6 ．． 74; C1,14,66° Starting material: 2-amino-5-fluorobenzoic acid ( Yield: 0.65 g (22%).

ｕｐ：　２１９−２２１℃。up: 219-221°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ０４ｇ、　３００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５８　（ｍ、　２）、　１．８０　（ｍ、　２）、　３．２９（１，６）、　３．４５　（ｎ、　２）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１０．９）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ。'HNMR (DMS04g, 300MHz): δ 1.58 (m, 2), 1.80 (m, 2), 3.29 (1,6), 3.45 (n, 2), 3.59 (br d, 2. J = 10.9), 4.08 (br　d.

２、　Ｊ　＝　１２．６）、　６．３０　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．７１　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．９．５．１）、　７゜０５　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　２．７．９．９）、　７．３７　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　２．７．１０．３）、　７．４７（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．５）、７．６０　（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．５）、８．１２　（ｔ、２．　Ｊ　＝　８．３）。2, J = 12.6), 6.30 (br s, 2), 6.71 ( dd, 1. J = 8.9.5.1), 7゜05 (dt, 1.J = 2.7.9.9), 7.37 (dd, 1. J = 2.7.10. 3), 7.47 (t, 1. J = 7.5), 7.60 (t, 1. J = 7.5), 8.12 (t, 2. J = 8.3).

８．３７　（ｂｒ　ｔ、１．　Ｊ　＝　５．３）　、１０．６５　（ｂｒ　ｓ、１）。8.37 (br t, 1. J = 5.3), 10.65 (br s, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　２１．７２．　２７．１７．　３９．１２．４７．４２．　５１゜５１、　５６．２１．　１１４．３６．　１１４．６７、　１１５．３９．　１１５．４６．　１１８．４５．　１１８．５４．　１１９゜８２、　１２０．１２．　１２２．１６．　１２４．９７．　１２５．６１．　１２７．９２．　１２９．１１．　１４７．２７．　１５２K １０、　１５３．０７．　１５５．１５．　１６３．１８．　１６８．８０．　１６８．８４゜Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（Ｃ１／ＣＨ，、５０ｄ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓｅ　（４２８）。"CNMR (DMSO-di, 75.43 MHz): δ 21.72. 27.17. 39.12.47.42. 51°51, 56.21. 11 4.36. 114.67, 115.39. 115.46. 118.45 ．． 118.54. 119°82, 120.12. 122.16. 12 4.97. 125.61. 127.92. 129.11. 147.27 ．．　152K 10, 153.07. 155.15. 163.18.　168.80.　 168.84゜Mass 5pec (C1/CH,, 50d/5ec): M +1. base (428).

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＆＋Ｎ５ＦＯ３，ＨＣｌ：　Ｃ，５６，９５；　Ｈ，５，８７；　Ｎ、１５．０９；　Ｓ。Anal, Ca1cd for Cz&+N5FO3,HCl: C,56,9 5; H, 5,87; N, 15.09; S.

６．９１；　Ｃ１，７，６４゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，８４；　Ｈ，５，＆４；　Ｎ、１５．０１；　Ｓ、７．０１；　Ｃ１，７，７３゜例９６２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−６−メチルベンズアミド塩酸塩の製造出発物質：２−アミノ−６−メチル安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニー）。ａ量：１．１０　（２１％）。6.91; C1, 7, 64° Found: C, 56, 84; H, 5, &4; N, 15.01; S, 7 ．． 01; C1,7,73゜Example 96 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- Production of 1-piperazinyl)butyl)-6-methylbenzamide hydrochloride Starting material: 2-amino-6-methylbenzoic acid (Aldrich Chemical Company) ). A amount: 1.10 (21%).

ｍｐ：　１９４−１９６℃。mp: 194-196°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、　２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５９　（ｍ、　２）、　１．８０　（ｎ、　２）、　２．２１（ｓ、　３）、　３゜３２　（ｏ＋、　６）、　３．５５　（ｍ、　４）、　４．１０　（ｍ、　２）、　４．９３　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 1.59 (m, 2), 1.80 (n, 2), 2.21 (s, 3), 3゜32 ( o+, 6), 3.55 (m, 4), 4.10 (m, 2), 4. 93 (brs, 1).

６．４４　（ｄ、　１．　Ｊ冨７．４）、　６．５５　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　６．９６　（ｔ、　１．　Ｊ＝　７．７）、　７．５０　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．５）、　７．６７　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．ｓ）、　８．１５　（ｔ。6.44 (d, 1. J depth 7.4), 6.55 (d, 1. J = 8.0), 6.96 (t, 1. J=7.7), 7.50 (t, i, J = 7.5), 7.67 (t, 1. J = 7.s), 8 ．． 15 (t.

２、　Ｊ　＝　７．１）、　８．３０　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．３）、　１０．８０　（ｂｒ　ｓ、　１）。2. J = 7.1), 8.30 (br t, 1. J = 5.3) , 10.80 (brs, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・市、７５．４３　Ｍ）Ｉｚ）；　ａ　２０．６８．　２１．７３．　２７．２７．　３９．０２．　４７゜３７、５１．４４．５６．１７．１１３．７０．１１８．８２．１２２．１８．１２４．１８．１２４．９９．１２５．６１、　１２７．９３．　１２９．１１．　１２９．７６、　１３５．３０．　１４６．３２．　１５３．０８．　１６３．２０．　１．６９K ２９゜Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＨ４，５０ｍＡ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１　、ｂａｓｅ　（４２４）。"CNMR (DMSO/City, 75.43 M) Iz); a 20.68. 2 1.73. 27.27. 39.02. 47°37, 51.44.56.1 7.113.70.118.82.122.18.124.18.124.99 ．． 125.61, 127.93. 129.11. 129.76, 135 ．． 30. 146.32. 153.08.　163.20.　1.69K 29° Mass 5pec (CI/CH4, 50mA/5ec): M+1, ba se (424).

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚＬｓＮｓＳＯ，１ＩＣ１：　Ｃ，６０，０５；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、１５．２２；　Ｓ。Anal, Ca1cd for CzLsNsSO,1IC1:C,60,0 5; H, 6, 57; N, 15.22; S.

６．９７；Ｃ１，？、７１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，９９；　Ｈ，６，５８；　Ｎ、１５．１７；　Ｓ、７．０８；　Ｃ１，７，６４゜例９７３−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−２−ナフチレンカルボキサミド塩酸塩の製造出発物質：２−アミノ−２−ナフト’ａ＜アルドリッチケミカルカンパニー）。6.97;C1,? , 71° Found: C, 59,99; H, 6,58; N, 15.17; S, 7 ．． 08; C1,7,64゜Example 97 3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- Production of 1-piperazinyl)butyl)-2-naphthylenecarboxamide hydrochloride Starting material: 2-amino-2-naphtho'a <Aldrich Chemical Company).

収量：０．２８４　（９％）。Yield: 0.284 (9%).

ｕｐ：　２１６−２１８℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ４ｇ、　２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．６２　（ｍ、　２）、　１．８４　（ｍ、　２）、　３．３３（１１，８）、　３．５９　（ｍ、　２）、　４．１２　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．７）、　６．１１　（ｂｒ　ｓ。up: 216-218℃ 'HNMR (DMSO4g, 200MHz): δ 1.62 (m, 2), 1.84 (m, 2), 3.33 (11,8), 3.59 (m , 2), 4.12 (br d, 2. J = 12.7), 6.11 (br　s.

２）、　６．ｂｄ　（ｓ、　１）、　７．１５　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　７．３６　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）。2), 6. bd (s, 1), 7.15 (t, 1. J = 7.4 ), 7.36 (t, 1. J = 7.4).

７．５４　（ｍ、　３）、　７．７２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、　８．０６　（ｓ、　１）、　８．１４　（ｔ、　２゜Ｊ　＝　７．０）、　８．６８　（ｂｒ　ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　５．２）、　１０．６９　（ｂｒ　ｓ、　］、）。7.54 (m, 3), 7.72 (d, 1. J = 8.2), 8 ．． 06 (s, 1), 8.14 (t, 2°J = 7.0), 8.6 8 (br t, i, J = 5.2), 10.69 (br s, ] ,).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、　５０．２９１ＪＨｚ）　：　δ　２０．９４．２６．４３．３８．４７．４６．６５．５０゜７５、５５．４７．１０８．５６．１２１．４１．１２１．５１．１２１．９３．１２４．３２．１２４．９５．１２５゜０８、１２５．４２．１２７．２８．１２７．８０．１２８．４５．１２８．７０．１２８．９０．１３５．９０．１４６゜０２、１５２．４８．１６２．５８．１６９．１１゜Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＩ４．　ＩＩＡ／５ｅｅ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓｅ　（４６０）。'CNMR (DMSO-d@, 50.291JHz): δ 20.94. 26.43.38.47.46.65.50°75, 55.47.108.56 ．． 121.41.121.51.121.93.124.32.124.95. 125°08, 125.42.127.28.127.80.128.45.1 28.70.128.90.135.90.146゜02, 152.48.16 2.58.169.11゜Mass 5pec (CI/CI4.IIA/5 ee): M+1. base (460).

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃａ＋＋ｈ＊Ｎ５ＳＯ，ＨＣｌ：　Ｃ，６２，９５；　Ｈ，６，１０；　Ｎ、　１４．１２；　Ｓ。Anal, Ca1cd for Ca++h*N5SO, HCl: C, 62 , 95; H, 6, 10; N, 14.12; S.

６．４６；　Ｃ１，７，１５、Ｆｏｕｎｔ：　Ｃ，６２，８８；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、１４．０３；　Ｓ、６．５３；　Ｃ１，７，２１゜出発物質：２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（例９２（ａ）で説明した方法に従って、２−ニトロ−５−メトキシ安息香酸（Ａｐｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ、）を還元することによって得られる。）。6.46; C1, 7, 15, Fount: C, 62, 88; H, 6, 14; N, 14.03; S, 6 ．． 53; C1,7,21° Starting material: 2-amino-5-methoxybenzoic acid (e.g. 92(a), 2-nitro-5-methoxybenzoic acid (Ap in Chemicals Ltd.). ).

収量：０．３１３ｇ　（１０％）。Yield: 0.313g (10%).

Ｉｌｐ：　１５０℃　（ｄｅｃ、）。Ilp: 150°C (dec,).

用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４ｇ、　２００　ＭＨｚ）：δ１．６０　（＋ｍ、　２）、　１．７９　（ｍ、　２）、　３．３７（１１，１２）、　３．７１　（Ｓ、　３）、　３．８８　（１，２）、　６．６７　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．８）、　６．８６　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　２．７．８．８）、　７．１０　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．７）、　７．４８　（ｔ、　１゜Ｊ　＝　７．５）、７．６２　（ｔ、ｉ、Ｊ　＝　７．５）、８．１２　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．５）、８．１５（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８．３７　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　４．７）。NMR (DMSO4g, 200MHz): δ1.60 (+m, 2), 1.79 (m, 2), 3.37 (11, 12), 3.71 (S, 3), 3.88 (1, 2), 6.67 (d, 1. J = 8.8) , 6.86 (dd, 1. J = 2.7.8.8), 7.10 (d , 1. J = 2.7), 7.48 (t, 1°J = 7.5), 7 ．． 62 (t, i, J = 7.5), 8.12 (d, 1. J = 7.5 ), 8.15 (d, 1. J = 7.5), 8.37 (br t, 1 ．． J = 4.7).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ＠、　７５．４３　）ＪＨｚ）　：　δ　２１．８４．２７．３３．３９．０８．４７．５４゜５１．６０．５６．２９．５６．６０．１１３．１８．１１６．１８．１１８．６６、１２０．２０．１２２．１６．１２４．９７．１２５．５９．１２７．９４．１２９．０９．１４４．５８．１５０．３４．１５３．０８．１６３．２２．１６９、５８゜１１ａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／Ｃ１１４，５０ｍＡ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓｅ　（４４０）。'CNMR (DMSO・d@, 75.43) JHz): δ 21.84 ．． 27.33.39.08.47.54゜51.60.56.29.56.60 ．． 113.18.116.18.118.66, 120.20.122.16. 124.97.125.59.127.94.129.09.144.58.1 50.34.153.08.163.22.169, 58° 11ass 5pec (CI/C114, 50mA/5ec): M+1.　 base (440).

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪ２９Ｎｓ０２ｓ、Ｈｃｌ　ｃ、　５８．０３；　Ｈ，６，３５；　Ｎ、　１４．７１；　Ｓ。Anal, Ca1cd for CJ29Ns02s, Hclc, 58. 03; H, 6, 35; N, 14.71; S.

６．７４；　Ｃ１，７，４５゜Ｆｏｕｎｄ二　Ｃ，５８，０９；　Ｈ，６，３４；　Ｎ、　１４．６２；　Ｓ、　６．８２；　Ｃ１，７，３９゜例９９２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（０，９７ｇ、６．２５　ｍｏｌｏｌ）　（４−フルオロ−２−ニトロ安息香ｌ１２（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＬｉｂｒａｒｙ　ｏｆ　Ｒａｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を例９２（ａ）で説明した方法によって還元することによって得られる。）、無水ジオキサン（２０ｍ（）、クロロ蟻酸トリクロロメチル（５，０ｇ、２５゜２　ｌｌｌ１ｏＬ　４　、Ｏｅｑ）　（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）　を１００ｍ１の丸底フラスコに加えた。反応混合物を還流温度で１１時間加熱した。反応混合物を冷却し、室温で一夜撹拌した。6.74; C1,7,45° Found 2 C, 58,09; H, 6,34; N, 14.62; S, 6.82; C1,7,39゜Example 99 2-Amino-4-fluorobenzoic acid (0.97g, 6.25 molol) ( 4-Fluoro-2-nitrobenzoin 112 (Sigma-AldrichLibr ary of Rare Chemicals) as described in Example 92(a) It is obtained by reducing by . ), anhydrous dioxane (20m(), Trichloromethyl loroformate (5.0g, 25゜2 lll1oL 4, Oeq ) (Johnson-Matthey Chemical Company) was added to a 100ml round bottom flask. The reaction mixture was heated at reflux temperature for 11 hours. did. The reaction mixture was cooled and stirred at room temperature overnight.

溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、１．ｔ８ｇ（＞１００％粗製）の表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。Remove the solvent on a rotary evaporator, 1. Table of t8g (>100% crude) The title compound was obtained as an off-white solid.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、　２００　Ｍ）Ｉｚ）　：　δ　６．９０　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　２．３．９．６）、　７．１３　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　２．３．７．６）、　８．０２　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　６．０．８．８）、　１１．．９０この物質を更に精製することなく使用した。'HNMR (DMSO-dg, 200 M) Iz): δ 6.90 (d d, 1. J = 2.3.9.6), 7.13 (dt, 1. J = 2.3.7.6), 8.02 (dd, 1.J = 6.0.8.8) , 11. ．． 90 This material was used without further purification.

（ｂ）１ニニ主ｌ二凡二」±ニュエニュ上ユｌ二ご乞！乙ノチアゾールー３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の製造この化合物を、例７５（ｂ）で説明した方法によって製造した。４−フルオロイサト酸無水物（１，１８ｇ、６．５１ｍｌ１ｏｌ）及び３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ビペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（２，０ｇ、６．５１Ｂｏｌ、１．０ｅｑ）から、１．３１ｇ　（４３％）の表題化合物を薄い黄色の固体として得た。(b) 1 nini lord l 2 ban 2” ± nuenyu upper yu l 2 beg! Otonothiazole-3-i Production of 1-piperazinyl)-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrochloride was prepared by the method described in Example 75(b). 4-Fluoroisa Toic acid anhydride (1.18 g, 6.51 ml 1 ol) and 3-(4-(4-amino butyl)-1-biperazinyl)-1,2-benzisothiazole (2.0 g, 6 ．． 51 Bol, 1.0 eq), 1.31 g (43%) of the title compound was diluted Obtained as a yellow solid.

呻；２３４・２３６℃。Groan; 234/236℃.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、　３００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５３　（１１，２）、　１．７８　（ｍ、　２）、　３．２６（ｐ、　６）、　３．５３　（ｍ、　４）、　４．０７　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　６．３１　（ｄｔ、　１．　Ｊ＝　２．５．　８．５）、６．４５　（ｄｔ、１．　Ｊ　＝　２．５．　７．２）、６．７５　（ｂｒ　ｓ、２）、７．４７　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．６０　（ｍ、　２）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．３）、　８．３２（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．３）、　１０．９０　（ｂｒ　ｓ、　１）。'HNMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 1.53 (11 , 2), 1.78 (m, 2), 3.26 (p, 6), 3.53 ( m, 4), 4.07 (d, 2. J = 13.4), 6.31 ( dt, 1. J=2.5. 8.5), 6.45 (dt, 1.J = 2.5. 7.2), 6.75 (br s, 2), 7.47 (t, 1. J = 7.5), 7.60 (m, 2), 8.12 (t, 2. J = 8.3), 8.32 (br t, 1. J = 5.3), 10. 90 (brs, 1).

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　７５．４３　ＭＨｚ）：　δ２１．６６、２７．２５．３９．０２．４７．３７．５１゜４７、５６．１７．１０２．１４．１０２．３３．１０２．４５．１０２．６３．１１２．３５．１１２．３７．１２２゜１８、１２４．９７．１２５．５９．１２７．９３．１２９．１１．１３１．５１．１３１．６６、１５２．９７．１５３゜０９、１５３．１３．１６３．１７．１６３．６６、１６６．９２．１６９．１０゜Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（Ｃ１／ＣＨ４，５０ｍＡ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓｅ　（４２８）。"CNMR (DMSO-da, 75.43 MHz): δ21.66, 27 ．． 25.39.02.47.37.51゜47, 56.17.102.14.1 02.33.102.45.102.63.112.35.112.37.12 2゜18, 124.97.125.59.127.93.129.11.131 ．． 51.131.66, 152.97.153°09, 153.13.163. 17.163.66, 166.92.169.10゜Mass 5pec (C 1/CH4, 50mA/5ec): M+1. base (428).

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃａ１ｌＪｓＯＦＳ、ＨＣＩ：　Ｃ，５６，９５；　Ｈ，５，８６；　Ｎ、　１５．０９；　Ｓ。Anal, Ca1cd for Ca1lJsOFS, HCI: C,56, 95; H, 5, 86; N, 15.09; S.

６．９１；　Ｃ１，７，６４゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，８９；　Ｈ，５，８３；　Ｎ、　１．５．１０．　Ｓ、　６．９０；　Ｃ１，７，６１゜ｌ：１」クコＬ二上−ヱニごジ仁４追スオ虚」じな二と然困造Ｎ−（４−（４〜（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド（１，０４ｇ、２．４７鵬ｏ１）（例６９）、ヒドラジン水和イルを得た。このオイルは放置する固化した。粗製の遊離ア物（０，２４ｇ、４．２４ｍｏｌ、１．６７ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー、５５％水溶液）及びメタノール（１５ｍ／）１００Ｔｎｔの丸底フラスコに加えた。反応混合物を還流温度で２時間加熱した。オイルバスを除去し、反応混合物を冷却した。蒸留水（５０ｄ）を反応混合物に加え、溶液のｐＨを、ｌＮＨＣｌを添加することによってｐＨ−１に調節した。6.91; C1, 7, 64° Found: C, 56, 89; H, 5, 83; N, 1.5.10. S , 6.90; C1, 7, 61゜l: 1'' Kuko L Futami - Enigoji Jin 4 Suo Void ' N-(4-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) ) Piperidino) Butyl) Phthalimide (1,04 g, 2.47 Peng o1) (Example 69 ), hydrazine hydrate was obtained. This oil solidified on standing. Crude free acetate (0.24g, 4.24mol, 1.67eq) (Aldrich Chemical panni, 55% aqueous solution) and methanol (15m/) in a 100Tnt round bottom flask Added to Ko. The reaction mixture was heated at reflux temperature for 2 hours. Remove the oil bath and The reaction mixture was cooled. Distilled water (50 d) was added to the reaction mixture and the pH of the solution was adjusted to 1 The pH was adjusted to -1 by adding NHCl.

懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。濾液のｐＨを、飽和Ｋ　２　ＣＯｓを加えることによってｐＨ＝１２に調節した。この塩基性の濾液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（３×１００−）で抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して０．５８ｇ　（８１％）の表題化合物を薄い黄色のオイルとして得た。The suspension was filtered and the solids were washed with water. Adjust the pH of the filtrate by adding saturated K2COs. The pH was adjusted to 12 by dipping. Transfer this basic filtrate to a separatory funnel; Extracted with dichloromethane (3x100). Combine the organic layers and add MgSO 4, filtered and concentrated to give 0.58 g (81%) of the title compound as a pale yellow Obtained as an oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　１．５４　（ｍ、　４）、　１．８０　（ｂｒ　ｓ、２）、　２．１０（ＩＩ、　６）、　２゜４１　（ｂｒ　Ｌ、　２．　Ｊ　−７，２）、　２．７４　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．４）　３．０８　（！ｌ、　３）。'HNMR (CDCIs): δ 1.54 (m, 4), 1.80 ( br　s, 2), 2.10 (II, 6), 2゜41　(br　L, 2. J -7,2), 2.74 (br t, 2. J = 6.4) 3. 08 (!l, 3).

７．０５　（ｄｉ、　１．　Ｊ　＝　２．１．８．９）、　７．２３　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　５．１．８．７）。7.05 (di, 1. J = 2.1.8.9), 7.23 (dd, 1. J = 5.1.8.7).

（ｂ）２二１ヨしζ：Ｎ−−Ｑ１二」」ニーΩ上ニス止Ｊゴ忙二Ｌ工２−ベンズイしオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）ベンズアミド塩酸塩の製造３〜（１−（４−アミノブチル）−４−ピペリジニル−６＝フルオロ−１，２− ベンズイソオキサゾール（０，５８ｇ、１　、　９９　鵬ｏ１）　、イサト酸無水物（０，３２５ｇ、１．９９ｒｍｏ　ｌ、１．０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）及びエタノール（１２ｍ／）を、２５ｍ／丸底フラスコに加え、Ｎ２下で３時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、茶−橙色のオミンを、酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液に用いてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０゜６９ｇの遊離塩基をオイルとして得た。この遊離のオイル（０，６９ｇ、１　、　６８Ｉｌ！Ｉｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，６８ｍ４．１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．５１ｇ、（５７％）の表題化合物を灰色がかった白色の固体を得た。(b) 221 yoshi ζ: N--Q1 2'' Knee Ω varnish stop J go busy 2 L engineering 2-benz Production of oxazol-3-yl)piperidinobutyl)benzamide hydrochloride 3-(1-(4-aminobutyl)-4-piperidinyl-6=fluoro-1,2- Benzisoxazole (0.58g, 1, 99 Peng o1), no isatoic acid Water (0,325g, 1.99rmol, 1.0eq) (Aldrich Chemical Company) and ethanol (12 m/) to a 25 m/round bottom flask, Stirred under N2 for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and the brown-orange amine was extracted with acetic acid ethyl chloride. Flash filter using 10.1% triethylamine as eluent. Purification by chromatography gave 0.69 g of free base as an oil. This play Dissolve the oil (0.69g, 1,68Il!Iol) in ethyl acetate, 1N HCl in ether solution (1.68 m4.1.0 eq) was added. Eta hydrochloride Recrystallization from alcohol/water yielded 0.51 g, (57%) of the title compound as an off-white color. A white solid was obtained.

Ｉｌｐ：　２４２．５−２４５℃（ｄｅｃ）。Ilp: 242.5-245°C (dec).

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．５７　（ｍ、　２）、　１．７８　（ｍ、　２）、　２．２５　（ｍ、　４）、　３゜１２　（ｍ、　４）、　３．２７　（ｍ、　２）、　３．４７　（ｎ＋、　ｌ）、　３．６２　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ＝１２．０）。'HNMR (DMSO-ds): δ 1.57 (m, 2), 1.78 (m, 2), 2.25 (m, 4), 3゜12 (m, 4), 3 ．． 27 (m, 2), 3.47 (n+, l), 3.62 (br d , 2. J=12.0).

６．３９　（ｂｒ、　ｓ、　２）、　６．５１（ｔｍ、　１．　Ｊ＝７．４）、　６．６９　（ｄｄ、　１．Ｊ　＝　０．９．８．１）。6.39 (br, s, 2), 6.51 (tm, 1. J=7.4), 6.69 (dd, 1.J = 0.9.8.1).

７．１３（Ｌｍ、　１．　Ｊ　＝　７．６）　、　７．３５　（ｔｄ、　１．　Ｊ　＝　９．１．２．１）、　７．４９　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２．７．９）、　７．７４　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　２．１．９．１）、　８．１７　（ｎ＋、　１）。7.13 (Lm, 1. J = 7.6), 7.35 (td, 1. J = 9.1.2.1), 7.49 (dd, 1. J = 1.2.7 ．． 9), 7.74 (dd, 1. J = 2.1.9.1), 8.17 (n+, 1).

８．２９　（ｍ、　１）、　１０．３　（ｂｒ　ｓ、　１）。8.29 (m, 1), 10.3 (br s, 1).

’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０．８１．２６．４４．２６／９１．３１．２６．３Ｂ、０７．５１．２７゜５５．６５．９７．７２．９７．７２．１１２．７０．１１２．９５．１１４．５９．１１４．８５．１１５．３５．１１５．７５．１２３．８８．１２４．００．１２８．１３．１３１．６３．１４９．６３．１６０．１７．１６２．５５．１６３．２１．１５３．３５．１６５．０３．１６８．９８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｉＮ＋ＯｚＦ、ＨＣＩ：　ｃ、　６１．８１；　Ｈ，６，３１；　Ｎ、　１２．５４゜ＦｏｕｎＬ：　Ｃ，６１，８６；　Ｈ，６，３３；　Ｎ、　１２．５３゜ＰＣＴ／ＧＢ　９３１００２８５国際調査報告フロントページの続き（５１）　ｆａｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５３　９４５４−４ＣＣ０７Ｄ　２６１／２０　９２８３−４Ｃ２７５１０４９０５１−４Ｃ２７５１０６９０５１−４Ｃ３０７／８２　８２１７−４Ｃ３３３／６６　９４５５−４Ｃ４０９／１２　２０９　７６０２−４Ｃ４１３／１２　２０９　７６０２−４Ｃ４１３／１４　２０９　７６０２−４Ｃ４１７／１２　２０９　９０５１−４Ｃ２１７９０５１−４Ｃ２２３９０５１−４Ｃ２３１９０５１−４Ｃ２３７９０５１−４Ｃ２３９９０５１−４Ｃ２５３９０５１−４Ｃ４８７１０４１３６７０１９−４ＣＩ'CNMR (DMSO-dJ: δ 20.81.26.44.26/91. 31.26.3B, 07.51.27°55.65.97.72.97.72. 112.70.112.95.114.59.114.85.115.35.1 15.75.123.88.124.00.128.13.131.63.14 9.63.160.17.162.55.163.21.153.35.165 ．． 03.168.98゜Anal, Ca1cd for CJiN+OzF, HCI: c, 61.81; H, 6, 31; N, 12.54° Foun L: C, 61,86; H, 6,33; N, 12.53゜PCT/GB 93100285 international search report Continuation of front page (51) fat, C1,' Identification symbol Internal office reference number A61K 31153 9454-4CC07D 261/20 9283-4C275104905 1-4C 2751069051-4C 307/82 8217-4C 333/66 9455-4C 409/12 209 7602-4C413/12 209 7602-4C 413/14 209 7602-4C417/12 209 9051-4C 2179051-4C 2239051-4C 2319051-4C 2379051-4C 2399051-4C 2539051-4C 4871041367019-4C I

Claims

【特許請求の範囲】[Claims]

１．式（Ｉ）の化合物、又はこれらの生理学的に許容しうる塩、これらの生理学的に許容しうる溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、又はこれらの生理学的に機能的な誘導体若しくはこれらのＮ−オキシド。 ▲数学、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、Ｙは式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基を表し、（ａ）▲数学、化学式、表等があります▼ここで、波線を伴った直線（■）は、単結合若しくは二重結合を表わし；（ｂ）▲数学、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数学、化学式、表等があります▼ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（ただし、ｎは０、１若しくは２である。）、【配列があります】、ＣＯ−アリール、アジド、ベンジルオキシ、−ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）２、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ４）２）Ｒ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４及び−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルコキシを含有する１以上の環状置換基を表し、Ｒ２は、【配列があります】、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−を表し；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；Ｒ４は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ５は、−Ｎ＝Ｃ−若しくは− Ｃ＝Ｎ−を表し；Ｒ６は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同じでも異なっていてもよく、各々が水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（但しｎは０、１又は２である。）、Ｃ■Ｎ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ−アリール、アジド、ベンジルオキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）２、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ４）２）Ｒ４、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ＰｈＮ＝Ｎ、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル若しくは１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルコキシを表すか、又は隣り合った組合せを考慮する場合は、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９、若しくはＲ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１１は、下式を表し； ▲数学、化学式、表等があります▼ ＶはＯ若しくはＳを表し；Ｚは、Ｃ４−８アルキレンであって−Ｓ（Ｏ）ｎ−（但し、ｎは０、１若しくは２である。）で任意に分断されているもの、Ｃ４−８アルケニレン、又はＣ４− ８アルキニレンを表し；Ｘは、Ｎ若しくはＣを表し；Ｗは、式（ｄ）の基を表す。 ▲数学、化学式、表等があります▼ ここで、ＡはＣＲ４若しくはＮを表し、Ｂは酸素、ＮＲ４若しくはＳ（Ｏ）ｎ（但し、ｎ＝０、１又は２）を表し、Ｒ１２は水素若しくはハロゲンを表す。1. Compounds of formula (I), or physiologically acceptable salts thereof; physiologically acceptable solvates, or their physiological functions. derivatives or their N-oxides. ▲ Mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼ (I) However, Y is the formula (a), (b) or (c) represents the group; (a)▲Mathematics, chemical formulas, tables, etc.▼Here, the straight line (■) with a wavy line is Represents a single bond or double bond; (b) ▲ Mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼ (c) ▲ Mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼Here, R1 is hydrogen, halogen, hydroxy, -N(R4)2, nitro, S(O)nR4 (where n is 0, 1 or 2), [There is an array ], CO-aryl, azide, Benzyloxy, -NR4N(R4)2, -NR4N=C(R4)2, -NR4 (C=O)CH(N(R4)2)R4, NR4CO2R4 and -NR4(C=O ) R4, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogens, one or more halo represents one or more cyclic substituents containing C1-6 alkoxy optionally substituted with Then, R2 is [there is an array], and represents -(C=O)NR4-; R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 alkoxycarbonyl death; R4 represents hydrogen or C1-6 alkyl; R5 is -N=C- or - C=N-; R6 represents hydrogen or C1-6 alkyl; R7, R8, R9, R10 and R11 may be the same or different, and each represents hydrogen or halogen. nitro, hydroxy, S(O)nR4 (where n is 0, 1 or 2), C■N, CON(R4)2, COR4, CO2R4, CO-aryl, azide, Benzyloxy, -N(R4)2, NR4N(R4)2, -NR4N=C(R4 )2, -NR4(C=O)CH(N(R4)2)R4, -NR4(C=O)R4 , NR4CO2R4, C1-6 alkoxycarbonylamino, PhN=N, 1 or more C1-6 alkyl optionally substituted with the above halogen or one or more halogens Represents optionally substituted C1-6 alkoxy or considering adjacent combinations R7 and R8, or R8 and R9, or R9 and R10, or Alternatively, R10 and R11 represent the following formula; ▲ Contains mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼ V represents O or S; Z is C4-8 alkylene -S(O)n- (where n is 0, 1 or It is 2. ), C4-8 alkenylene, or C4- 8 represents alkynylene; X represents N or C; W represents a group of formula (d). ▲ Contains mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼ Here, A represents CR4 or N, and B represents oxygen, NR4 or S(O)n( However, n=0, 1 or 2), and R12 represents hydrogen or halogen.

２．請求の範囲第１項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｚに隣り合っており、単環性６員環の一部である式（Ｉ）の窒素が、Ｎ−オキシドとしてその酸化された形態であるもの。2. A compound, salt, solvate or derivative according to claim 1, comprising: The nitrogen in formula (I) that is adjacent to Z and is part of the monocyclic 6-membered ring is N-oxy in its oxidized form as de.

３．請求の範囲第１項又は第２項の何れかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｙが式（ａ）の基であり、Ｒ１が、Ｈ又はＣｌであり；Ｒ２が、【配列があります】、又は−Ｎ＝Ｎ−であり；■が、各々の場合に２重結合を表し、Ｒ３が−ＣＯ２Ｅｔ又はＨであり；及びＲ４が、Ｈ又はＭｅであるもの。3. A compound, salt, solvate or compound according to claim 1 or 2. is a derivative, Y is a group of formula (a), R1 is H or Cl; R2 is [there is an array], and is -N=N-; ■ represents a double bond in each case, R3 is -CO2Et or H; and R4 is H or Me.

４．請求の範囲第３項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｒ１が、Ｈであり；Ｒ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｎ＝Ｎ−であり；Ｒ３及びＲ４がＨであるもの。4. A compound, salt, solvate or derivative according to claim 3, R1 is H; R2 is -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, or -N= N-; R3 and R4 are H.

５．請求の範囲第４項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｒ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｎ＝Ｎ−であるもの。5. A compound, salt, solvate or derivative according to claim 4, R2 is -CH2-, -CH2CH2- or -N=N-.

６．請求の範囲１又は２の何れかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｙが式（ｂ）の基であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＯ２又はジ−Ｃｌであり；Ｒ５が、−Ｃ＝Ｎ−であるもの。6. Compound, salt, solvate or derivative according to any one of claims 1 or 2 , Y is a group of formula (b), and R1 is H, Cl, F, Me, OH, OM e, NO2 or di-Cl; R5 is -C=N-.

７．請求の範囲第６項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｒ１がＨ、Ｍｅ、Ｆ、ＮＯ２又はＯＭｅであるもの。7. A compound, salt, solvate or derivative according to claim 6, R1 is H, Me, F, NO2 or OMe.

８．請求の範囲第７項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｒ１がＨ又はＮＯ２であるもの。8. A compound, salt, solvate or derivative according to claim 7, R1 is H or NO2.

９．請求の範囲第１項又は第２項の何れかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｙが式（ｃ）の基であり、Ｒ６がＨ又はＭｅであり；Ｒ７がＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ又はＮＨＡｃであり；Ｒ８がＣｌ、ＮＨＣＯ２ｔ−Ｂｕ、Ｂｒ又はＮＨ２であり；Ｒ９がＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、Ｎ＝Ｎ−Ｐｈ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ２ｔ −Ｂｕ、Ｂｒ又はＮＨ２であり；Ｒ１０がＨ、ＮＯ２、Ｂｒ又はＣｌであり；Ｒ１１がＨ、ＯＭｅ又はＯＨであるもの。9. A compound, salt, solvate or compound according to claim 1 or 2. is a derivative, Y is a group of formula (c), R6 is H or Me; R7 is H, NH2, NHMe, OH, OMe or NHAc; R8 is Cl, NHCO2t-Bu, Br or NH2; R9 is H, OMe, CF3, t-Bu, N=N-Ph, NHAc, NHCO2t -Bu, Br or NH2; R10 is H, NO2, Br or Cl; R 11 is H, OMe or OH.

１０．請求の範囲第９項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｒ６がＨであり；Ｒ７がＮＨ２、ＯＭｅ、ＮＨＡｃ又はＮＨＭｅであり；Ｒ８がＨ又はＢｒであり；Ｒ９がＨ又はＢｒであり；Ｒ１０がＨ又はＢｒであり；Ｒ１１がＯＭｅ又はＯＨであるもの。10. A compound, salt, solvate or derivative according to claim 9, , R6 is H; R7 is NH2, OMe, NHAc or NHMe; R8 is H or Br; R9 is H or Br; R10 is H or Br; R 11 is OMe or OH.

１１．請求の範囲第１０項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がＨであり；Ｒ１１がＯＨであり；Ｒ７がＮＨ２又はＮＨＭｅであるか；、又はＲ７がＯＭｅであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＢｒであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＯＨであるもの。11. A compound, salt, solvate or derivative according to claim 10. R8, R9 and R10 are H; R11 is OH; R7 is NH2 or NHMe; or R7 is OMe, R8 is H, and R9 is Br. , R10 is H and R11 is OH.

１２．請求の範囲第１項から第１１項の何れかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、ＺがＣ４−６アルキレンであるもの。12. A compound, salt, or solvate according to any one of claims 1 to 11. compound or derivative in which Z is C4-6 alkylene.

１３．請求の範囲第１項から第１２項の何れかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｗが式（ｄ）の基であり、Ｂが−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ１２がＨ又はＦであるもの。13. A compound, salt, or solvate according to any one of claims 1 to 12. compound or derivative, W is a group of formula (d) and B is -S- or -O- , R12 is H or F.

１４．請求の範囲第１３項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、Ｂが−Ｓ−であり、Ｒ１２がＨであるもの。14. A compound, salt, solvate or derivative according to claim 13. and B is -S- and R12 is H.

１５．以下の化合物、２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１−イソインドリノン；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−インキノリノン；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）ベンズアミド；６−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ− ピロロ（３，４−Ｂ）ピリジン−５，７−ジオン；Ｎ−（４−（４−（１，２− ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド。Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３一イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−（メチルアミノ）ベンズアミド；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；（十／−）−シス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ，５，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒドロ−１−（２Ｈ）−フタラジノン；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド；２ −アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；並びにこれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物及び生理学的に機能的な誘導体及びＮ−オキシド。15. The following compounds, 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-1-isoindolinone; N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-3,4-dihydro-1(2H)-inquinolinone; 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)pi) Peridino)butyl)benzamide; 6-(4-(4-(1,2-benzisothia) sol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-6,7-dihydro-5H- Pyrrolo(3,4-B)pyridine-5,7-dione; N-(4-(4-(1,2- Benzisothiazol-3-yl)piperidino)butyl)phthalimide. N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-2-(methylamino)benzamide; N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)benzamide; 2-amino-N-(4-(4-(1,2-benz isothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)benzamide; (10/-)-cis-2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y) (l)-1-piperazinyl)butyl)-4A,5,6,7,8,8A-hexahydride rho-1-(2H)-phthalazinone; N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzamide; 2 -amino-N-(4-(4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)- 1-piperazinyl)butyl)benzamide; 2-amino-N-(4-(4-benzo(b)thiophen-3-yl)-1-pipe Radinyl)butyl)benzamide; and their physiologically acceptable salts and Solvates and physiologically functional derivatives and N-oxides.

１６．Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド；並びにこれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物及びＮ−オキシド及び生理学的に機能的な誘導体。16. N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pi perazinyl)butyl)-3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzami 2-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) )-1-piperazinyl)butyl)benzamide; 2-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl)butyl)benzamide; 2-amino-N-(4-(4-benzo(b)thiophen-3-yl)-1-pipe Radinyl)butyl)benzamide; N-(4-(4-(1,2-benzisothia) sol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-3-bromo-2-hydroxy C-6-methoxybenzamide; and physiologically acceptable salts and solutions thereof meditating compounds and N-oxides and physiologically functional derivatives.

１７．２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズァミド塩酸塩；17.2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y) )-1-piperazinyl)butyl)benzamide hydrochloride;

１８．以下の化合物、Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド；（＋−）−シス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ，５，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒドロ−１−（２Ｈ）−フタル；（＋−）−トランス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ，５，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒドロ−１−（２Ｈ）−フタラジノン；Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）ベンズァミド。18. The following compounds, N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperidino)bu (+-)-cis-2-(4-(4-(1,2-benziiso) Thiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4A,5,6,7,8 ,8A-hexahydro-1-(2H)-phthal; (+-)-trans-2-(4-(4-(1,2-benzisothiazole-3- yl)-1-piperazinyl)butyl)-4A,5,6,7,8,8A-hexahy Dro-1-(2H)-phthalazinone; N-(4-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl ) piperidino) butyl) benzamide.

１９．治療における使用のための請求の範囲第１項又は第２項の何れかで定義した式（Ｉ）の化合物、又はこれらの生理学的に許容しうる塩又は溶媒和化合物又はＮ−オキシド又は生理学的に機能的な誘導体。19. As defined in either claim 1 or 2 for use in therapy. a compound of formula (I), or a physiologically acceptable salt or solvate thereof; is an N-oxide or a physiologically functional derivative.

２０．治療における、以下の化合物、又はこれらの生理学的に許容しうる塩、溶媒和化合物又はＮ−オキシド又はこれらの生理学的に機能的な誘導体の何れかの使用；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−ニトロフタルイミド；３−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオン；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジノ）ブチル）フタルイミド；（＋−）−シス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ，５，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタル；（＋−）−トランス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ，５，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン；Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジノ）ブチル）フタルイミド；20. The following compounds, or their physiologically acceptable salts, of any of the mediated compounds or N-oxides or their physiologically functional derivatives. Use: N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-py perazinyl)butyl)-4-nitrophthalimide; 3-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-4(3H)-quinazolinone; 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-1(2H)-phthalazinone; 2-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazi nyl)butyl)-1,3(2H,4H)-isoquinolinedione; N-(4-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidi (+-)-cis-2-(4-(4-(1,2-ben) diisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4A,5,6, 7,8,8A-hexahydro-1(2H)-phthal; (+-)-trans-2-(4-(4-(1,2-benzisothiazole-3- yl)-1-piperazinyl)butyl)-4A,5,6,7,8,8A-hexahy Dro-1(2H)-phthalazinone; N-(4-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl )-1-piperidino)butyl)phthalimide;

２１．式（Ｉ）の化合物（請求の範囲第１項又は第２項で定義したとおりである。）、又はこれらの生理学的に許容しうる塩又は溶媒和化合物又はＮ−オキシド又は生理学的に機能的な誘導体を含有する薬学的組成物。21. Compounds of formula (I) (as defined in claim 1 or 2) . ), or physiologically acceptable salts or solvates or N-oxides thereof or a pharmaceutical composition containing a physiologically functional derivative.

２２．請求の範囲第２０項で記載された化合物又はそれらの塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド又は誘導体の何れか１つを含有する薬学的組成物。22. Compounds described in claim 20 or salts and solvates thereof, A pharmaceutical composition containing any one of N-oxides or derivatives.

２３．以下のものから選択される疾患の治療若しくは予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物（請求の範囲第１項又は第２項で定義したとおりである。）、又はこれらの生理学的に許容しうる塩又は溶媒和化合物又はＮ−オキシド又は生理学的に機能的な誘導体の使用；不安、筋痙攣、鬱、老人性痴呆に付随した攻撃、境界人格異常、嘔吐及び精神病。23. For the manufacture of medicines for the treatment or prevention of diseases selected from the following: Compounds of formula (I) (as defined in claim 1 or 2) for Ru. ), or physiologically acceptable salts or solvates thereof or N-oxy Use of derivatives or physiologically functional derivatives; associated with anxiety, muscle spasms, depression, senile dementia aggression, borderline personality disorder, vomiting and psychosis.

２４．式（Ｉ）の化合物（請求の範囲第１項又は第２項で定義したとおりである。）、又はこれらの生理学的に許容しうる塩又は溶媒和化合物又はＮ−オキシド又は生理学的に機能的な誘導体の請求の範囲第２３項に記載の使用であって、該疾患が精神障害である使用。24. Compounds of formula (I) (as defined in claim 1 or 2) . ), or physiologically acceptable salts or solvates or N-oxides thereof or the use according to claim 23 of a physiologically functional derivative, Use where the disease is a mental disorder.

２５．式（Ｉ）の化合物（請求の範囲第１項又は第２項で定義したとおりである。）、又はこれらの生理学的に許容しうる塩又は溶媒和化合物又はＮ−オキシド又は生理学的に機能的な誘導体の請求の範囲第２４項に記載の使用であって、該疾患が精神***症である使用。25. Compounds of formula (I) (as defined in claim 1 or 2) . ), or physiologically acceptable salts or solvates or N-oxides thereof or the use according to claim 24 of a physiologically functional derivative, Use where the disease is schizophrenia.

２６．請求の範囲第２３項で記載した疾患の何れかの治療における使用のための医薬の製造において、請求の範囲第２０項で記載された化合物又はこれらの塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド又は誘導体の何れかの使用。26. For use in the treatment of any of the diseases mentioned in claim 23. In the production of pharmaceuticals, the compound described in claim 20 or a salt thereof, Use of any solvates, N-oxides or derivatives.

２７．式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、 ▲数学、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、Ｙは式（ａ）、し、（ａ）▲数学、化学式、表等があります▼ここで、波線を伴った直線（■）は、単結合若しくは二重結合を表わし；（ｂ）▲数学、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数学、化学式、表等があります▼ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、又はニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎ　Ｒ４（ただし、ｎは０、１若しくは２である。）、Ｃ■Ｎ、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ −アリール、アジド、ベンジルオキシ、−ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）２、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ４）２）Ｒ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４及び−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４を包含する群から選択される１以上の環状置換基を表し、Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ−、− ＮＲ３−、−Ｎ＝Ｎ−、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−を表し；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；Ｒ４は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ５は、−Ｎ＝Ｃ−若しくは− Ｃ＝Ｎ−を表し；Ｒ６は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同じでも異なっていてもよく、各々が水素、ハロゲン、ニトロ、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（但しｎは０、１又は２である。）、Ｃ■Ｎ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ−アリール、アジド、ベンジルオキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＮ＝Ｃ（Ｒ４）２、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ４）２）Ｒ４、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ若しくはＰｈＮ＝Ｎを表すか、又は隣り合った組合せを考慮する場合は、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９、若しくはＲ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１ｌは、下式を表し； ▲数学、化学式、表等があります▼ ＶはＯ若しくはＳを表し；Ｚは、Ｃ４−８アルキレンであって−Ｓ（Ｏ）ｎ−（但し、ｎは０、１若しくは２である。）で任意に分断されているもの、Ｃ４−８アルケニレン、又はＣ４− ８アルキニレンを表し；Ｘは、Ｎ若しくはＣを表し；Ｗは、式（ｄ）の基を表す。（ｄ）▲数学、化学式、表等があります▼ここで、Ｂは酸素、若しくはＳ（Ｏ）ｎ（但し、ｎ＝Ｏ、１若しくは２）であり、Ｒ１２は水素若しくはハロゲンを表す。式（ＩＩ）の化合物と、ＹＨ（ＩＩ）式（ＩＩＩ）の化合物との反応、 ▲数学、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）但し、Ｌは脱離基である。又は式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応によって、 ▲数学、化学式、表等があります▼（ＩＶ）但し、Ａ−は、適切なアニオンであり、Ｒ１３は、−（ＣＨ２）４−若しくは−（ＣＨ２）５である。又は式（Ｖ）の化合物とＹ−Ｚ−Ｌ（Ｖ）但し、Ｌは脱離基でる；式（ＶＩ）の化合物との反応によって、▲数学、化学式、表等があります▼（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）の化合物と ▲数学、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）式（ＶＩＩ）の化合物との反応によって、Ｌ−Ｗ（ＶＩＩＩ）但し、Ｌは脱離基である。又はＹが式（ａ）の基（ここでＲ２は−ＣＨ２−若しくは−Ｎ＝Ｎ−である。）であって、波線を伴った直線（■）が二重結合をし、Ｖが酸素を表す場合は、式（ＩＸ）の化合物の環化によって、 ▲数学、化学式、表等があります▼（ＩＸ）但し、Ｒ１４は−ＣＨ２ＯＨ若しくは−ＮＨ２である。又は式（Ｘ）若しくは（Ｘ１）の化合物と、▲数学、化学式、表等があります▼ （Ｘ）但し、Ｒ１５は、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝Ｖ）−であり、Ｒ１６は、Ｒ５若しくは−Ｃ＝Ｃ−である。 ▲数学、化学式、表等があります▼（Ｘ１）但し、Ｒ１７は、Ｒ７、−Ｓ−Ｌ２又はＣＨ２−Ｌ２であり、Ｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ又はＯＨであり、Ｌ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ又はＯＴｓである；式（ＸＩ）の化合物との反応によって、▲数学、化学式、表等があります▼（ＸＩ）又は、Ｙが式（ｃ）の基を表し、Ｒ７が、−Ｎ（Ｒ４）２を表す場合は、Ｌ２がヒドロキシを表し、Ｖが酸素を表し、Ｒ１６が−Ｎ（Ｒ４）２を表す式Ｘ１の化合物と式（ＸＩ）の化合物との処理によって、又は、Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、若しくはＲ１１がＯＨである場合は、対応するメトキシ誘導体の処理によって、又は、Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、若しくはＲ１１が、Ｎ（Ｒ４）２若しくはＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２である場合は、対応するアルコキシカルボニルアミノ誘導体の加水分解によって、又は、Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０若しくはＲ１１が、Ｎ（Ｒ４）２である場合は、対応するニトロ誘導体の還元によって、又は、Ｙが、式（ｃ）の基であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルである場合は、対応する２級アミドのアルキル化によって、又は、Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０若しくはＲ１１が、ＮＲ４Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）２である場合は、対応するヒドラジン誘導体と適切なケトンとの反応によって、及び、任意に、ＺがＣ４−８アルケニレン若しくはＣ４−８アルケニレンである式（Ｉ）の化合物を還元し、ＺがＣ４−８アルキレンである、式（Ｉ）の他の化合物を生産すること、及び、任意に、Ｙが式（ｃ）の基であり、ＶがＯを表す式（Ｉ）の化合物をスルホン化剤で処理し、Ｙが式（ｃ）の基であり、ＶがＳを表す式（Ｉ）の他の化合物を生産すること、及び、任意に、式（Ｉ）の化合物を酸化し、窒素がＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の他の化合物を生産することを具備した式（Ｉ）の化合物の製造方法。27. A method for preparing a compound of formula (I), comprising: ▲Mathematics, chemical formulas, tables, etc.▼(I) However, Y is the formula (a), death, (a)▲Mathematics, chemical formulas, tables, etc.▼Here, the straight line (■) with a wavy line is Represents a single bond or double bond; (b) ▲ Mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼ (c) ▲ Mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼Here, R1 is hydrogen, halogen, or C optionally substituted with one or more halogens. 1-6 alkyl, C1-6 alkoxy optionally substituted with one or more halogens, hydrogen Droxy, -N(R4)2, or nitro, S(O)n R4 (where n is 0, 1 or 2. ), C■N, CONR42, COR4, CO2R4, CO -aryl, azide, benzyloxy, -NR4N(R4)2, -NR4N=C (R4)2, -NR4(C=O)CH(N(R4)2)R4, NR4CO2R4 and one or more cyclic substituents selected from the group comprising -NR4(C=O)R4 represents, R2 is -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -S-, - Represents NR3-, -N=N-, or -(C=O)NR4-; R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 alkoxycarbonyl death; R4 represents hydrogen or C1-6 alkyl; R5 is -N=C- or - C=N-; R6 represents hydrogen or C1-6 alkyl; R7, R8, R9, R10 and R11 may be the same or different, and each represents hydrogen or halogen. nitro, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogens, one or more halogens, C1-6 alkoxy, hydroxy, S(O)nR4 optionally substituted with halogen (However, n is 0, 1 or 2.), C N, CON(R4)2, COR4, C O2R4, CO-aryl, azide, benzyloxy, -N(R4)2, -NH N=C(R4)2, -NR4(C=O)CH(N(R4)2)R4, -NR4( C=O)R4, NR4N(R4)2, NR4CO2R4, C1-6 alkoxyca Represents rubonylamino or PhN=N or considers adjacent combinations In the case, R7 and R8, or R8 and R9, or R9 and R10, or R10 and R1l represent the following formula; ▲ Contains mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼ V represents O or S; Z is C4-8 alkylene -S(O)n- (where n is 0, 1 or It is 2. ), C4-8 alkenylene, or C4- 8 represents alkynylene; X represents N or C; W represents a group of formula (d). (d) ▲ Mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼ Here, B is oxygen or S (O) n (however, n=O, 1 or 2), and R12 represents hydrogen or halogen. vinegar. A compound of formula (II); YH(II) reaction with a compound of formula (III), ▲Mathematics, chemical formulas, tables, etc.▼(III) However, L is a leaving group. or by reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (IV), ▲ Mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼ (IV) However, A- is a suitable anion. and R13 is -(CH2)4- or -(CH2)5. or a compound of formula (V) Y-Z-L(V) However, L is a leaving group; Depending on the reaction with the compound of formula (VI), there are ▲mathematics, chemical formulas, tables, etc.▼(V I) or a compound of formula (VII) ▲ Contains mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼ (VII) For the reaction with the compound of formula (VII) Therefore, L-W(VIII) However, L is a leaving group. or Y is a group of formula (a) (where R2 is -CH2- or -N=N-) If the straight line (■) with a wavy line represents a double bond and V represents oxygen, then the formula By cyclization of the compound (IX), ▲Mathematics, chemical formulas, tables, etc.▼(IX) However, R14 is -CH2OH or is -NH2. Or there are compounds of formula (X) or (X1) and ▲mathematics, chemical formulas, tables, etc.▼ (X) However, R15 is -CH2- or -N(R4)(C=V)-, and R1 6 is R5 or -C=C-. ▲Mathematics, chemical formulas, tables, etc.▼(X1) However, R17 is R7, -S-L2 or CH2-L2, L1 is Cl, Br, OMe or OH; L2 is Cl, Br, OMs or OTs; by reaction with the compound of formula (XI), ▲mathematics, chemical formulas, tables, etc. ▼(XI) Or, Y represents a group of formula (c) and R7 represents -N(R4)2 When represented, L2 represents hydroxy, V represents oxygen, and R16 represents -N(R4) By treatment of a compound of formula X1 representing 2 with a compound of formula (XI), or Y is a group of formula (a), (b) or (c), R1, R7, R8, When R9, R10, or R11 is OH, the corresponding methoxy derivative or Y is a group of formula (a), (b) or (c) and R1 , R7, R8, R9, R10, or R11 is N(R4)2 or NR4 When N(R4)2, hydration of the corresponding alkoxycarbonylamino derivative or Y is a group of formula (a), (b) or (c) and R1 , R7, R8, R9, R10 or R11 is N(R4)2, the pair or by reduction of the corresponding nitro derivative, or Y is a group of formula (c) and R6 is , C1-6 alkyl, by alkylation of the corresponding secondary amide, or Y is a group of formula (a), (b) or (c), R1, R7, R8, If R9, R10 or R11 is NR4N=C(R4)2, the corresponding By reaction of a hydrazine derivative with a suitable ketone, and, optionally, Z is C4-8 alkenylene or C4-8 alkenylene Other compounds of formula (I), wherein Z is C4-8 alkylene, reduce the compound of formula (I) and optionally a compound of formula (c) in which Y is a group of formula (c) and V represents O. The compound of (I) is treated with a sulfonating agent, Y is a group of formula (c), and V represents S. producing other compounds of formula (I); and, optionally, a compound of formula (I) in which the nitrogen is oxidized to the N-oxide. producing other compounds of (I); A method for producing a compound of formula (I) comprising: