JPH07503018A - ピリジル置換イミダゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリジル置換イミダゾール 発明の分野 本発明は新規化合物ならびにインターロイキン−１（ＩＬ−１）　、インターロ イキン−８（ＩＬ−８）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）介在疾患の治療法に関す る。

発明の背景 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は種々の細胞 、例えば単球またはマクロファージにより産生される生物学的物質である。

ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理学的症状、例えば炎症にて重要であると考 えられる一連の生物学的活性を介在すると説明されている［例、ディナレロ（Ｄ ｉｎａｒｅｌｌｏ）ら、レビューズ・オブ・インフエクシャス・ディシーズ（Ｒ ｅｖ、　Ｉｎｆｅｃｔ、Ｄｉｓｅａｓｅ）　、６．　５１　（１９８４）参照］ 。無数にある！Ｌ−１の公知の生物学的活性のうち、Ｔヘルパー細胞の活性化、 発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ生成の刺激、好中球化学走性、急 性相蛋白質の誘発および血漿中鉄レベルの抑制が挙げられる。

過度または非調節ＩＬ−１生成が、疾患の悪化および／または発病に関連してい る多くの症状がある。これらは、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、内毒素血症 および／またはトキンックシ３ツク症候群、他の急性または慢性感染症（例、エ ンドトキシンにより誘発される炎症反応または炎症性腸疾患、結核、アテローム 性動脈硬化症、筋肉変質、悪液質、乾癖性関節炎、ライター症候群、リウマチ様 関節炎、通風、外傷性関節炎、発疹性関節炎および急性滑膜炎を包含する。最近 明らかになったことは、さらに、ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連 づけている。

ディナレロ（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ）のジャーナル・オブ・クリニカル・イムノロ ジー（Ｊ、Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）　、５　（５）　、２８ ７　２９７　（１９８５）は、ＩＬ−１にあるとされる生物学的活性を報告して いる。これらのうちいくつかの効果はＩＬ−１の間接的効果として他に記載され ている。

過度または非調節ＴＮＦ生成は、リウマチ様関節炎、リウマチ様を椎炎、変形性 関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状：敗血症、敗血性ショック、エント ドキシツクショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸 窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨 吸収疾患、再潅流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、感染、例えば インフルエンザによる発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に二次的な悪液質 、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に二次的な悪液質、ＡＩＤＳＳＡＲＣ（Ａ ＩＤＳ関連複合疾患）、ケロイド形成、廠痕組織形成、クローン病、潰瘍性結腸 炎または胸焼けを包含する多くの疾患を介在し、または悪化させることに関連し ている。

Ａ１１）Ｓはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による１９２８球の感染の結果と Ｌ−ｒ生シル。少す＜トも３型のＨＩＶｍ株、すナワち、Ｈ［Ｖ−１、ＨＩＶ− ２およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨｒＶ感染の結果として、Ｔ−細胞介在 免疫性が破壊され、感染した個体には重度の日和見感染症および／または異常な 腫瘍が現れる。１９２８球にＨＩＶが侵入するには１９２８球の活性化を必要と する。他のウィルス、例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２は、Ｔ細胞活性化後に１９ ２８球に感染し、かかるウィルス蛋白質の発現および／または複製は、そのよう なＴ細胞活性化により媒介されるかまたは維持される。活性化下リンパ球がＨＩ Ｖに感染すると、１９２８球はＨＩ　Ｖ遺伝子を発現さぜ、および／またはＨＩ Ｖを復製させるように活性化状態を維持し続けなければならない。モノカイン、 特にＴＮＦは、１９２８球の活性化を維持する役割を果たすことにより活性化Ｔ −細胞介在ＨＩＶ蛋白質発現および／またはウィルス複製に関与している。した がって、ＨＩＶ感染対象において、モノカイン、特にＴＮＦの生成を抑制するこ とによるモノカイン活性の阻害は、Ｔ細胞活性化の維持を制限することを助成し 、それによりまだ感染していない細胞へのＨＩＶ感染の進行が減少し、その結果 、１１■ｖ感染により引き起こされる免疫不全の進行が遅れるかまたは排除され る。モノカイン、マクロファージおよび関連細胞、例えばクツパー細胞およびダ リア細胞もまた、ＨＩＶ感染の維持に関与している。ｒ−細胞などのこれらの細 胞は、ウィルス複製の標的であり、ウィルス複製のレベルは該細胞の活性化状態 Ｃご依存する［ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら、ＨＩＶｇ染の免疫病 原論、アトパンセス・イン・イムノロジー（入ｄｖａｎｃｅｓ　ｉ、ｎ　Ｉｍｍ ｕｎｏｌｏｇｙ）、５７巻、　（１，９８９）参照］。ＴＮＦのようなモノカイ ンは単球および／またはマクロファージでＨＩＶ複製を活性化することが明らか にされている［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・ アカデミ−・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、ｓｃｉ、） 、８７　：　７８２−７８４　（１９９０）参照］。したがって、モノカイン産 生または活性を阻害することは、Ｔ−細胞について前記したように、ＨＩＶ進行 を制限することとなる。

ＴＮＦはまた、前記したと同様の理由で、ザイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、イ ンフルエンザウィルスおよびヘルペスウィルスのような池のウィルス感染にて種 々の役割に関与している。

インターロイキン−８（ｉＬ−８）は１９８７年に最初に同定され、特徴付けら れた化学走性因子である。ＩＬ−８は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケ タイノサイト（ｋｅｔａｉｎｏｃｙｔｅ）を包含する数種の細胞によって産生さ れる。その内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖類（ＬＰＳ ）により誘発される。ヒトＩＬ−８は、マウス、モルモット、ラットおよびウサ ギ好中球において作用することが示されている。好中球誘因物質／活性化蛋白質 −１（ＮＡＰ−１）　、単球誘導性好中球化学走性因子（ＭＤＮＣＦ）　、好中 球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球化学走性因子のような多くの異 なる名称が、Ｉ　Ｌ−３に対して適用される。

Ｉ　Ｌ−８はｉｎ　ｖｉｔｒｏにて多（の作用を刺激する。好中球、Ｔ−リンパ 球および好塩基球について化学誘因特性を有することが示されている。加えて、 ＩＬ−８は、正常およびアトピー性患者の好塩基球からのヒスタミン放出、なら びに好中球からのりリゾーム酵素放出および呼吸バーストを誘発する。ＩＬ−８ はまた、新たに蛋白質を合成することなく、好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ　１　 ｌ　ｂ／ＣＤ　Ｉ　８）の表面発現を増加させることが示されており、これは好 中球の血管内皮細胞への吸着を増加させる原因となるかもしれない。ＩＬ−８産 生の増加（好中球の感染部位への化学走性の原因である）に付随する症状は、Ｉ 　Ｌ−８産生の抑制剤である化合物により救済される。

ＩＬ−１およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイト カインならびに池の白血球誘導性サイトカインは、広範な疾患および症状の重要 かつ臨界的な炎症伝達物質である。これらのサイトカインを阻害することは、こ れら多くの疾患症状の制御、減少および緩和にて利益がある。

当該分野において、治療用の、サイトカイン抑制性抗炎症薬（以下、Ｃ３ＡＩＤ という）である化合物、すなわち、ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ　Ｌ−８およびＴＮ Ｆのようなサイトカインの阻害能を有する化合物が要求されている。

発明の要約 本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および式（Ｉ）で示される化合物と、医薬 上許容される希釈剤または担体とからなる新規化合物に関する。

本発明はまた、有効量の式（１）の化合物を哺乳動物に投与することからなる、 サイトカイン介在疾患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療法に関 する。

本発明は、さらに詳しくは、有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与するこ とからなる、ＩＩ、−１の産生を阻害する必要がある哺乳動物におけるＩＬ−１ の産生阻害法に関する。

本発明は、さらに詳しくは、有効量の式（１）の化合物を哺乳動物に投与するこ とからなる、Ｉ　Ｌ−８の産生を阻害する必要がある哺乳動物におけるＩＬ−８ の産生阻害法に関する。

本発明は、さらに詳しくは、有効量の式（ｒ）の化合物を哺乳動物に投与するこ とからなる、ＴＮＦの産生を阻害する必要がある哺乳動物におけるＴＮＦの産生 阻害法に関する。

本発明は、さらに詳しくは、有効なＴＮＦ阻害量の式（１）の化合物をヒトに投 与することからなる、ヒＩ・免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）に感染したヒトの治 療法に関する。

本発明の新規化合物は、構造式： ［式中、 Ｒ，はモノ−またはジー買換の４−キノリル、４−ピリジル、１−イミダゾリル 、１−ベンズイミダゾリル、４−ピリミンニルであり、ここで置換基は、独立し て、水素、Ｃ５，４アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ，、アルキル、Ｓ　Ｃ１−４ア ルキルまたはＮ（Ｒ，：ｈからなる群より選択され：Ｒ４は水素、Ｃｌ−ａアル キルであるか、またはＲ５は窒素と一緒になワて、５〜７員の複素環を形成して もよく、鎖環は、所望により、酸素、硫黄または窒素からなる群より選択される 付加的なヘテロ原子を含有していてもよく：Ｒ２はモノ−またはジー置換のフェ ニルであり、ここで置換基は、独立して、水素、ハロケン、５（０）−Ｒｓ、Ｏ Ｒ，、ハロゲ：／Ｉ換ノＣｌ−４７／ｌ／キ／ｌ／、Ｃｌ−４アルキルまたはＮ （Ｒ１１）２からなる群より選択され：Ｒ４は水素、Ｃ１４゜アルキル、Ｃｌ− ０゜アルケニル、ＣトＩＱアルキニル、ｃドアシクロアルキル、Ｃ，−、シクロ アルケニル、複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキルであり。

Ｒ３は（Ｘ）、−（Ｑ）、−（Ｙ）、であり。

Ｘは水素、−（Ｃ（Ｒ，。）、）。、−Ｎ　Ｒ１ｓ、−０−１またはＳ（○）９ であり。

ｒはＯまたは１の数であり。

ｍはＯｌｌまたは２の数であり： Ｑはアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、／クロアルケニル、複素環、複 素環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリ ールアルキルであり： ＳはＯまたは１の数であり。

Ｙは水素、０１＝１゜アルキル、ハロゲン置換のＣＩ−ＩＱアルキル、ハロゲン 、（Ｃ（ＲＩＧ）ｚ）＠ＯＲｉ、　（Ｃ（ＲＩＧ）２）−ＮＯａ、−（Ｃ（ＲＩ Ｇ）ｚ）−３（０）−’Ｒｕ、（Ｃ（ＲＩＧ）ｚ）−３Ｒｓ、　（Ｃ（ＲＩａ） ｚ）−３（０）、’ＯＲｓ、　（Ｃ（ＲＩＧ）２）−３（０）ｌＩ’ＮＲ，１ｌ Ｒ９、−Ｘ、−Ｐ（Ｚ）　（Ｘ、ＲＩＧ）ｚ、（Ｃ（ＲＩＧ）２）−ＮＲ＠Ｒｇ 、（Ｃ（ＲＩＧ）ｚ）−ＣＯ２Ｒａ、（Ｃ（ＲＩＧ）ｚ）、ＱＣ（０）Ｒｓ、　 （Ｃ（ＲＩＧ）ｚ）、−ＣＮ、　（Ｃ（Ｒ＋　ｏ　）　２　）　、　ＣＯＮ　Ｒ ａ　Ｒｅ、　（Ｃ（ＲＩｏ　）　ｔ　）　−Ｃ（Ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＊、（Ｃ （ＲＩＧ）ｚ）−ＮＲＩＯＣ（０）Ｒｓ、　（Ｃ（ＲＩＧ）２）−ＮＲＩＯＣ（ Ｓ）Ｒ１１、（Ｃ（ＲＢ）ｚ）−ＮＲＩＯＣ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ４、（Ｃ（ＲＩＧ） ｚ）−ＮＲ＋ｏＳ（０）ｍＲ＋＋、（Ｃ（ＲＩＧ）ｚ）−ＮＲＩＯＣ（＝ＮＣＮ ）　Ｓ−Ｒ＋＋、　（Ｃ（ＲＩＧ）ｔ）−ＮＲＩＯＣ（＝　Ｎ　ＣＮ　）　−Ｎ 　Ｒｔ　Ｒｓ、　（Ｃ（ＲＩＧ）２）−ＮＲＩＯＣ（０）Ｃ（０）ＮＲａＲｅ、 （Ｃ（ＲＩＧ）２）−ＮＲＩＯＣ（０）Ｃ（０）ＯＲ，ｌ１１、　（Ｃ（ＲＩＧ ）ｚ）−Ｃ（＝ＮＲ＋ｏ）−ＮＲ，Ｒ，、（Ｃ（Ｒ１１１）２）、Ｃ（＝ＮＲＩ Ｏ）　ＺＲＩ＋、　（Ｃ（Ｒ１１１）２）−−ＱＣ（Ｚ）−ＮＲ，Ｒ，、（Ｃ（ ＲＩＧ）２）−ＮＲ＋ｏＳ（０）ＩＩＩｃＦ３、　（Ｃ（ＲＩＧ）２）−ＮＲ１ ６Ｃ（０）ＯＲ，。からなる群より選択される置換基であり。

ｔはＯ１］、２または３の整数であり。

Ｘ、は、独立シテ、−（Ｃ（ＲＩＧ）２）、、−ＮＲ，−１−〇−または−ｓ− テあり。

Ｚは酸素または硫黄であり。

ｍｏは１また１」２の整数であり、 ｎｉ；、ｔＯ＝１．Ｏの整数でありＳ Ｒ６は水素、自−４アル午ル、Ｃ２，４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３ −７シクロアルキル％Ｃ５−７７クロアルケニル、アリールまたはＮ（Ｒ７）２ である。

ただ（２、ｍが１または２である場合、Ｒ５は水素以外の基でありＳＲ８は水素 、Ｃｌ−４アルキル、ハロゲン置換のＣｌ−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、 Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−７７クロｒルキル、ｃ、−７ノク【コアルヶニルまた はアリールであり。

Ｒ７は水素、ｃ、、、−アルキル、Ｃ２−１アルケニル、Ｃ２−Ｊアルギニル、 アリールであるか、または窒素と一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよ く、ここ１゛該環は、所望により、酸素、硫黄または窒素からなる群より選択さ れる付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、ただし、Ｒ５がＮ　（Ｒ？　） 　ｘである場合、ｍは１または２であり。

Ｒ６は水素、Ｃｌ−１０アルキル、ＣＩ、・アルケニル、Ｃ１−１゜アルキニル 、Ｃ３−７ンクロアルキル、Ｃ３−７ンクロアルケニル、複素環、複素環アルキ ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで あり。

Ｒ６は水素、Ｃｌ−１゜アルキル、ＣＩ−１゜アルケニル、Ｃ２−３゜アルキニ ル、Ｃ５−ｔシクロアルキル、Ｃト７ンクロアルケニル、アリール、アリールア ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３および Ｒ９が一緒になり窒素と一緒になって５〜７貝の複素環を形成してもよ（、ここ で鎖環は、所望により、酸素、硫黄または窒素からなる群より選択される付加的 なヘテロ原子を含有していてもよい： Ｒ１゜は水素またはＣｌ−４アルキルでありＳＲ１１はＣ１−１゜アルキル、Ｃ ２−１゜アルケニル、Ｃ２−１゜アルキニル、Ｃ８−７シクロアルキル、Ｃト７ ンクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキルであり。

Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、アリールであるか、または窒素と一緒になっ て５〜７員の複素環を形成してもよく。

Ｒ１３は水素、Ｃｌ−１０アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、アリ ールアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルを意味する］で示 される化合物またはその医薬上許容される塩である。

発明の詳細 な説明は有効量の式（１）の化合物を哺乳動物に投与することからなる、サイト カインノ産生阻害を必要とする哺乳動物におけるその阻害方法に関する。

式（＋）の化合物は、ウィルスがＴＮＦによるアンブレグレージョンに感受性で あるか、またはｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＴＮＦ産生を顕在化させるウィルス感染 の治療において有用である。本発明の治療に関連するウィルスは、感染の結果、 ＴＮＦを産生ずるもの、または式（１）のＴＮＦ阻害剤により、直接的または間 接的に復製を減少させるよ・うな阻害に対しＣＩ受性であるものである。このよ うなウィルスは、限定されるものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＩ −（［Ｖ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウィ ルスおよびヘルペス群のウィルス、例えば限定されるものではないが、帯状へ・ ルペスおよび単純ヘルペスを包含する。

本発明は、さらに詳しくは、有効なＴＮＦ阻害量の式（＋）の化合物を哺乳動物 に投与することからなる、ヒト免疫不全ウィルス（＋−１１Ｖ）に罹患してもＸ るヒトの治療法に関する。

式（１）の化合物はまた、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以外の動物の獣 医学治療に関連して用いることができる。動物において、治療的または予防的に 処理する／：めのＴＮＦ介在疾磨は、前記の疾患、とりわけウィルス感染症を包 含する。このようなウィルスの例は、限定されるものではないが、ウマ伝染性貧 血ウィルス、ヤギ関節炎ウィルス、ビスナウィルスまたはマエジウイルスのよう なレンチウィルス、またはネコ免疫不全つ・ｒルス（ＦＩＶ）、ウノ免疫不全ウ ィルスまたはイヌ免疫不全ウィルスのようなレトロウィルスを包含する。

本明細書中、式（１）の化合物を命名する場合、次の。

に対応する位置で番号を付す。

式（１）の好ましい化合物は、Ｒ４が水素またはＣ１−１゜アルキルの化合物で ある。さらに好ましくは、Ｒ４が水素またはメチルの化合物である。

好ましいＲ１基は４−ピリジルおよび４−キノリルである。さらに好ましく１マ フ４−ピリジルである。すべてのＲ１基について好ましい置換基はＣｌ−４アル キルさらに好ましくはメチルである。Ｒ，について最も好ましくは２−アルキル −−ビリノル、例えば２−メチル−４−ピリジルである。

フェニル環上の好ましいＲ２置換基は、水素またはハロゲンである。好ましいハ ロゲンはフルオロおよびクロロである。３−および４−位の環置換が好ましい。

好ましいＲ，基は、メチル、フェニル、ピリジンまたはピリミジンのように、イ ミジアゾール環に直接結合している水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリ ールであるか、または酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子を介して結合した、 限定されるものではないが、アルコキノ、チオアルキル、ペンジルオキシ、フェ ノキノブアリであり、すべて所望によりＹ基により置換されていてもよい。加え て、Ｒ３について、好ましい基は、独立して、１個またはそれ以上のハロゲン、 −（Ｃ（Ｒ，。）２）、ＯＲ．、−（Ｃ（Ｒ，。）２）−Ｓ（０）、、’Ｒ＋＋ 、　（Ｃ（ＲＩＧ）２）−ＳＲ８、（Ｃ（ＲＩＧ）２）−Ｓ（０）、’　ＯＲ４ 、　（Ｃ（ＲＩＧ）２）−Ｓ（０）−’ＮＲｓＲｅ、−　Ｘ．　Ｐ　（　Ｚ　） 　（　Ｘ　、　Ｒ　＋　ｓ　）　ｔ、−（Ｃ（ＲＩＧ）ｔ）、ＮＲ＊Ｒ，、−（ Ｃ（ＲＩＧ）２）、ＣＯ，Ｒ，、（Ｃ（ＲＩＧ）ｚ）、ＱＣ（０）Ｒａ、　（Ｃ （ＲＩＧ）ｚ）−ＣＯＮＲａＲｏ、　（Ｃ（Ｒ１６）り。

ＮＲ，。Ｃ　（　＝　Ｎ　Ｃ　Ｎ　）　Ｎ　Ｒ　ｓ　Ｒ　ｅ、または−（Ｃ（Ｒ ，。）り−ＮＲＩ。Ｓ（０）−Ｒ＋＋により置換されているアルキルまたはフェ ニルである。

さらに好ましくは、Ｒ３置換は、−（Ｃ（Ｒ．。）ｚ）−０Ｒａ、−（Ｃ（Ｒ， 。）２）、−Ｓ（０）、、’Ｒ＋＋、−（Ｃ（ＲＩＧ）ｚ）、ＮＲ，Ｒ，、　（ Ｃ（ＲＩＧ）＊）−ＣＯ２Ｒａ、（Ｃ（ＲＩＧ）ｚ）、Ｓ（０）、’ＮＲ．Ｒ＠ 、またはー（Ｃ（Ｒ＋Ｊｚ）−ＮＲ＋ｏＳ（０）−Ｒ＋＋である。最も好ましく は、該置換基はヒドロキシル、メチルチオ、カルボン酸、メチルチオ、Ｎ，Ｎ− ツメチルアミノメチルおよびスルホンアミド誘導体である。

Ｒ３が一Ｘ．−Ｐ（Ｚ）（Ｘ．ＲＩＧ）ｉである場合、−Ｘ．−Ｐ（Ｚ）（Ｘ． ＲＨ）！中のＸ１基は、好ましくは、水素または−（Ｃ（Ｒ，。）２）、であり 、ここでｎは０〜２、Ｚおよび残りのＸ．基は酸素である。

式（１）の好ましい下位群の化合物は、Ｒ１が４−ピリジル、２−アルキル−４ −ピリノルまたは４−キノリルで、Ｒ４が水素またはメチルで、Ｒ１。が水素ま たはメチルで、Ｒ８が水素またはアルキルであるか、または適宜、Ｒ６およびＲ 。

が環化して５員の飽和複素環を形成し、Ｒ２がフェニルまたはフルオロもしくは クロロでモノ−またはノー置換されているフェニルで、Ｒ３は−（Ｃ（Ｒ．。） ２）−一ＯＲ８、　（Ｃ（Ｒｌｏ）ｚ）−Ｓ（０）−’Ｒｈ，　（Ｃ（ＲＩＧ） ２）−ＳＲ１１、　（Ｃ（ＲＩＯ）ｌ）、−５（０）、、Ｏ＋＜Ｓ、　（Ｃ（Ｒ ＩＧ）ｘ）−３（０）−’ＮＲ５Ｒ５、−Ｘ、−Ｐ（Ｚ）（Ｘ、ＲＩＧ）ｔ、（ Ｃ（ＲＩｏ）り−Ｎ　ＲｓＲ＊、　（Ｃ（ＲＩＧ）ｉ）＝ＣＯｔＲａ、　（Ｃ（ ＲＩＧ）り−ＱＣ（０）−Ｒ１、（Ｃ（ＲＩＧ）ｚ）−ＣＯＮＲｓＲｃ、　（Ｃ （Ｒ＋５ｈ）−ＮＲｎＣ（＝ＮＣＮ）−Ｎ　Ｒｓ　Ｒｅ、または−（Ｃ（Ｒｕ） ｚ）−ＮＲ＋ｏＳ（０）−ＲＩ＋により置換されているアルキル、フェニルまた はフェニルアルキルである。

本明細書中、あらゆる場合で、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１１にあるよう に、置換基としてアルケニルまたはアルキニルがある場合、不飽和結合、すなわ ち、ビニレンまたはアセチレン結合は、例えば、Ｙにある−（Ｃ（ＲＩＧ）２ル ＮＲ，０Ｃ−（Ｚ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲ，。）　ＺＲｕまたはＯＲ １のように、窒素、酸素または硫黄基に直接結合していないことが好ましい。

本明細書中で用いる「ハロゲン」なる語は、すべてのハロゲン、すなわち、クロ ロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。

本明細書中で用いるｒｃ＋−＋。アルキル」または「アルキル」なる語は、鎖長 が限定されていない限り、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖基の両方を包含す ることを意図し、限定されるものではないが、メチル、工太ル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルな どを包含する。

本明細書中で用いる、「複素環アルキル」のような、いずれの組み合わせにおい ても、「複素環」なる語は、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリノ ン、ピペラジノ、モルホリン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンのような、１ 個またはそれ以上の環がＮＳＯまたはＳからなる群より選択される１またはそれ 以上のへテロ原子を含有する５〜１０員の環系を意味する。

本明細書中で用いる「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチルを意味する 。

本明細書中で用いる、「ヘテロアリールオキシ」のような、いずれの組み合わせ においても、「ヘテロアリール」なる語は、限定されるものではないが、キノリ ン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジ アゾール、トリアゾール、イミダゾールのような、１個またはそれ以上の環がＮ 、０士たはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のへテロ原子を含有す る５〜１０員の環系を意味する。

本明細書中で用いる「スルフィニル」なる語は、対応するスルフィドのオキシド を意味する。本明細書中で用いる「チオ」なる語は、スルフィドを意味する。

本明細書中で用いる「ｒ＃４乳動物」なる語は、ヒトを包含する。

「サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）産生阻害」なる語は・ａ） 限定されるものではないが、単球または７クロフアージを包含する、すべての細 胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のｉｎ　ｖｉｖ。

放出を阻害することにより、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−８ま たはＴＮＦ）の過剰なｉｎ　ｖｉｖｏレベルを正常レベルまたは正常以下のレベ ルに下げること： ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ｔＬ−８またはＴ ＮＦ）の過剰なｉｎ　ｖｉｖｏレベルを正常レベルまたは正常以下のレベルにダ ウンレギュレーションすること、または Ｃ）翻訳後の事象として、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の 直接合成を阻害することによりダウンレギュｌノージョンすることｄ）翻訳レベ ルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰な ｉｎ　ｖｉｖｏレベルを正常または正常以下のレベルにダウンレギュレーション することを意味する。

ｒＴＮＦ介在疾患または疾を症状」なる語は、ＴＮＦそれ自身の産生により、ま たは限定されるものではないが、■Ｌ−１またはＩＬ−６のような、ＴＮＦが原 因で放出される他のモノカインによる、ＴＮＦが役割を果たす、いずれかまたは すべての疾患症状を意味する。したがって、例えば、Ｉ　Ｌ−１が主要成分であ り、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化しまたは分泌される疾患症状は 、ＴＮＦにより介在される疾患であると考えられる。

本明細書中で用いる「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を及ぼし、免 疫性、炎症性または造血性応答における細胞間の相互作用を調節する分子である いずれの分泌ポリペプチドをも意味する。限定されるものではないが、サイトカ インは、いずれの細胞がそれらを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリ ンフ才力インを包含する。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例え（ｆ １マクロファージおよび／または単球により産生され、分泌されるものをＬλう 力（、多くの他の細胞も、天然キラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内 皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮ケラチノサイト、およびβ−リンノく 球のようなモノカインを産生ずる。リンフ才力インは、一般に、リン／＜球によ り産生されるものをいう。サイトカインの例は、限定されるものではないが、イ ンターロイキン−１（ＴＬ−１，）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）　、腫 瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦ−β）を包含す る。

「サイトカインの阻害量またはサイトカインの抑制量」なる語は、過剰なまたは 未調節なサイトカイン産生により悪化するか、または引き起こされる疾患症状を 予防または治療するために患者に投与した場合に、サイトカインのｉｎ　ｖｉｖ Ｏレベルを正常または正常以下のレベルに減少させる、式（１）の化合物の有効 量を意味する。

本明細書中で用いる場合の、ｒＨＩＶ感染のヒトを治療するのに用ＬＸるための 、サイトカインの阻害」なる句にいうサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性イヒお よび／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始およ び／または維持、および／または（ｂ）悪液質または筋肉変質のような問題を伴 う（Ｘずれのサイトカイン介在疾患にも関連するサイトカインである。

ＴＮＦ−β（リンフすトキシンとして公知）は、ＴＮＦ−αと構造的５こ近Ｌ） 相同性を有し、各々が類似する生物学的応答を誘発し、同じ細胞１ノセブター１ こ結合するため、ＴＮＦ−α−およびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻 害さ第１る。かくして、特に断らない限り、集合的にｒＴＮＦＪと言う。

本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセ ミ体および光学活性形にて存在してもよい。これらの化合物はすべて、誘発［！ 月の範囲内にあると考えられる。

式（Ｉ）の代表的化合物は。

１−（ｔｌ−ビリノル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルイミダ ゾール； １−（４−ビリノル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ フェニル）イミダゾール； ■−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル’）−４−（４−チオメチ ルフェニル）イミダゾール； １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスル フィニルフェニル）イミダゾール； １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスル ホニルフェニル）イミダゾール： １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルイミダゾー ル； １−（４−ピリジル）−２−（４−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル） イミダゾール： １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（ペンジルオキシ ）イミダゾール： １−（２−メチル−４−ピリジル）−４−（４−メチルスルフィニルフェニル） イミダゾール： １−（２−メチル−４−ビリノル）−４−（４−チオメチルフェニル）イミダゾ ール：または １−（２−メチル−４−ピリジル）　４　（３−クロロフェニル）イミダゾール である。

製法一 式（１）の化合物の製造は、とりわけ、実施例において記載した操作に従って当 業者により実施され得る。実施例に記載されていない式（１）の残りの化合物は 、そこに開示の類似方法により製造できる。

反応工程１ 本発明の化合物（ｒが０で、Ｓが１の化合物）は、α−アミノエステルまたはニ トリル１より出発して製造できる（反応工程１において、アリール化合物として 説明されているが、さらにアルキルα−アミノエステルまたはニトリルに適用で きる）。化合物１はストレッカー操作または他の標準方法を用いて対応するアル デヒドから容易に得られる。化合物１を酸塩化物でアシル化してアミド２を得、 それを適当な水素化物−基剤試薬で還元することにより直接的にアルデヒドアミ ド３に変換する、例えばＺがＣＡＮまたはＣｏ、Ｒである場合、水素化ジイソブ チルアルミニウム（ＤｒＢＡＬ）で還元するが、またはＺがＣ０２Ｒの場合、ま ずそのエステルをアルコールに還元し、つづいて酸化して化合物３のアルデヒド 酸化状態に戻す。また、ある場合には、保護アルコールまたはアルデヒドのよう な化合物］、［ＺがＣＨ２０ＲまたはＣＨ（ＯＲ）ｚ］で開始し、その後に脱保 護し、酸化し、必要ならば、初期ア／ル化工程（１ないし２）に従って、化合物 ３を製造することがより都合がよいがもしれない。酸性触媒作用を用い、３を必 要とするアミノへテロサイクル（Ｒ５）と反応させて化合物４を得る。Ｒ２゛基 は式（１）のＲ２基について用いられているような一般的置換基を示す。Ｒ８゛ およびＹ置換基は、適当には、前記の条件下で非反応性の基である。ＺがＣｏ、 Ｒであり、コリンス（Ｃｏｆｆｉｎｓ）反応を用いる場合の条件下、Ｒ８゛の５ （０）、基のような反応性置換基は当業者にとって明らかである。

反応工程■ イミダゾールを合成する別法は、ペプチド合成に用いるような、標準的カップリ ング化学を用い、容易に得られる出発物質より製造されるアミド５を用いる（反 応工程ｎ）。加えて、アシル・パートナ−のエステルまたは酸と適当な複素環ア ミン（反応工程Ｈの例として、４−アミノピリジン）を、高温（１００〜３００ °Ｃ）で溶媒と共にまたはなしで反応させるようなさらに激しい方法を用いて５ を製造してもよい。５をイミゾイルハライド６に変換し、つづいてα−アミノニ トリル（反応工程■にて用いたストレッカー合成の初期生成物として得られる） と反応させ、構造式７のアミジンを得る。該ニトリルを金属ハライドの還元剤、 好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩ　ＢＡＬ）と反応させて中間 体のイミンを得、それを好ましくは、連続的工程にて酸で環化し、８を得ること ができる。

反応工程ｍ イミゾイルハライド６（反応工程■に示す）の縮合はまた、アジリジンを用いて 行い、アミノン誘導体９（反応工程ｍ）を形成させてもよい。９を、適当な溶媒 中、ハロゲン化アルカリ、好ましくはアセトン中のＮａＩと反応させて中間体ノ ヒドロイミダゾール１０を得、それを不活性溶媒中、種々の金属触媒と共に加熱 するか、または酸化し、好ましくはＢａＭｎＯ４を用いて脱水素し、イミダゾー ル８を１与ることかできる。

２−カルボアルコキシアンリジン、例えば２−カルボエトキシアンリジンを用い る場合、その結果、Ｒ３がＣ０２Ｅｔであるイミダゾールを製造できる。該エス テルを塩基性加水分解（ＮａＯＨ）に付してカルボン酸を得、塩化オキサリルと 反応させることで、酸クロリドに変換してもよい。酸クロリドをアミンと反応さ せてアミドを得るか、または金属アンドと反応させてアシルアジドを得る。アシ ルアジドを熱ベックマン転位に付してＲ３が−ＮＣＯであるイソシアネートを得 、それを酸素、窒素または硫黄求核原子のいずれかと反応させて、各々、対応す るカルバメート、尿素またはチオカルバメートを得る。別法として、フンスディ ーカー反応（カルボン酸の銀塩を臭素と反応させる）またはその変形を用い、酸 を転位した臭化物（Ｒ，＝Ｂｒ）に変形してもよい。該臭化物を、エーテル性溶 媒中、ｎ−またはｔ−ブチルリチウムのいずれかを用い、有機リチウムにトラン スメタル化反応に付し、つづいてジアルキルホスホロクロリデート、例えばジメ チルクロロホスフェートを添加し、Ｒ５がＰ（＝ＯＸＯＲ）ｚであるホスホネー トエステルを製造してもよい。

反応工程１．ＩＩおよび汀において、Ｒ８およびＹ基は、適宜保護されたアルコ ール、例えば、反応工程■において、ンリルエーテル、例、ｔ−ブチルジメチル またはｔ−ブチルジフェニル、反応工［１および■において、可変結合のアルキ ル鎖（（Ｃ（Ｒ＋ｏ）ｚ）−Ｒｓ／Ｙ）により連結したメチルのようなアルキル エーテルであってもよい。イミダゾールに環化した後、該アルコールを標準的反 応条件を用いて脱保護し、遊離アルコールを得る。該アルコールをカルボン酸に 酸化しくジメチルホルムアミド中クロム酸またはジクロム酸ピリジニウム）、つ づいてエステルに変換する。該アルコールをアルデヒドに酸化しく塩化メチレン 中スウエーン（Ｓｗｅｒｎ）試薬またはクロロクロム酸ピリジニウム）、ＮａＣ ＮＢＨｓの存在下、ＮＨ３、または第一級もしくは第二級アミンを用いて縮合し くボルナ（Ｂｏｒｃｈ）還元アミノ化操作）、各々、対応する第一級、第二級お よび第三級アミンを得る。

別法として、該アルコールを窒素、硫黄または請求核原子のいずれかにより置換 されるように活性化してもよい。例えば、該アルコールをジイソブロピルアゾジ カルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよびチオ酢酸と反応させて対応す るチオエステルを得る。それはチオールに加水分解でき、スルホン酸に酸化でき る。

前記の化合物から製造できる付加的な誘導体としてニーＣＯ，ＣＨ３を、ＣＨｓ ＯＨ中、金属ノアン化物触媒、例えばＮａＣＮと共にまたはなしで、ＨＮＮＲ， Ｒ，と加熱することによるＣ（０）ＮＲｓＲｅ：　ＯＨと、ピリジン中、例えば ｃｔＣ（０）Ｒａとからの一〇Ｃ（○）Ｒ，；−ＮＨＲ，Ｏとアルキルイソチオ シアネートまたはチオシアン酸とからの−Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（Ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ 　Ｒ＊　；　Ｎ　ＨＲｓとクロロギ酸アルキルとからのＮＲ−ａｃ（０）ＯＲ＠ ；　ＮＨＲ＋。をイソシアネート、例えばＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ１゜Ｎ＝Ｃ＝Ｏ と反応させることによる一ＮＲ，。Ｃ（０）ＮＲａＲｏ：　ＮＨＲ＋ｏを、ピリ ジン中、Ｃ１−Ｃ（０）Ｒｅと反応させることによる一ＮＲ＋ｏ−Ｃ（０）Ｒａ ；−Ｃ（ＮＲａＲ９）ＳＲＩを、アルコール中、Ｈ３ＮＲ，”０Ａｃ−と加熱す ることによる一Ｃ（＝ＮＲ，。）ＮＲ，Ｒ，＋−Ｃ（Ｓ）ＮＲｓＲＩと、不活性 溶媒、例、アセトン中、Ｒ，−１とからの−Ｃ（ＮＲｓＲｅ）ＳＲａ；　Ｃ（Ｓ ）ＮＨｚとＨＮＲａＲｅ＆からの−Ｃ（Ｓ）ＮＲ＋＋Ｒｏ　（ＲｓまたはＲ，は 水素以外の基である）。

Ｃ（＝ＮＲａＲＪ　ＳＲｓを、ＮＨ，ＣＮと一緒に無水アルコール中、加熱する ことによる、またＣ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｏを、ＥｔＯＨ中、Ｂｒ−ＣＮおよび ＮａＥｔＯ−と反応させることによるＣ（＝ＮＣＮ）−ＮＲａＲｏ；ＮＨＲ＋。

を（ＲａＳ）２Ｃ＝ＮＣＮと反応させることによるＮＲ，。−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｓ Ｒｓ；ＮＨＲＩＯをＣＩ　Ｓ　Ｏ２Ｒｓと一緒に、ピリノン中、加熱することに よる一ＮＲ，。５Ｏ２Ｒ８；Ｎ　ＲＩｏ　Ｃ（０）　Ｒｓをラウエンソン（Ｌａ ｖｅｓｓｏｎ）試薬［２，４−ビス（４−メトキノフェニル）−１，３，２，４ −フチアジホスフェタン−２，４−ジスルフイド］と反応させることによる一Ｎ Ｒ，。Ｃ（Ｓ）Ｒｓ；ＮＨＲｓとトリフリック無水物および塩基とからの−ＮＲ ，。５ｏＩＣＦ３：　ＮＨＲ＋。と、例えば塩化メチルオキサリルおよび塩基、 例えばトリエチルアミンとからのＮＲＩＯＣ（０）−Ｃ（０）−０Ｒ８；−ＮＲ ，、Ｃ（０）−Ｃ（０）−０Ｒ８とＨＮ　Ｒｓ　Ｒｔ　＊とからの−ＮＲ，，Ｃ （０）−Ｃ（０）−ＮＲ，Ｒ９；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ，。を、クロロホルム中 、２−クロロアセトアルデヒドと一緒に加熱することによる１　（ＮＲ＋。）− ２−イミダゾリルが挙げられる。

合成実施例 以下の実施例は、本発明化合物を説明するものであり、限定するものではない。

実施例１ ｌ−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルイミダゾ −フェニルグリシン（１５，００グラム（以下、９と記す）、０．１モル（以下 、ｍｏｌと記す））のＥｔＯＨ（１００ミリリツトル（以下、膳りと記す））中 温合物に２０％エタノール性ＨＣ１（３０腸Ｌ）を添加した。該混合物を還流さ せながら約２０時間（以下、ｈと記す）加熱し、次いで、冷却した。溶媒を真空 除去し、残留物をさらに精製せずに使用した。

Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）フェニルグリシンのエチルエステルエチルフェ ニルグリシン・塩酸塩（前記で製造した）のＣＨｓＣＮ　（６０腸Ｌ）中温液に 塩化４−フルオロベンゾイル（２５，４９，０，１６■ｏｌ）およびピリジンを 添加した。得られた混合物を室温で約５．５時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯｓ 水溶液およびＥｔｏＡｃに分配させた。有機抽出物を、１０％ＮａＯＨ水溶液、 ３ＮＨＣＩおよびＮａＣ１飽和水溶液で連続洗浄した。溶媒を真空除去し、残留 物をＣＨｚＣｂ／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（１９ｇ、６３％）を得 た。

４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニル）エチルベンズアミドＮ− （４−フルオロベンゾイル）フェニルグリシンのエチルエステル（１，５６９， ５、２１１１１０１）のＴＨＦ（１５腸Ｌ）中温液にホウ水素化ナトリウム（０ ，５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、次いで、ＭｅＯＨ（４，２ａＬ）を添加した。

得られた混合物を約７５分間撹拌し、その間にさらなるホウ水素化ナトリウムを 添加した。該混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、減圧下で濃縮した。残留物をＮａＣ１飽 和水溶液およびＥｔＯＡｃに分配させた。有機抽出物を真空濃縮し、残留物をフ ラッシュクロマトグラフィーに付し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するこ とによって精製して、標記化合物を得た（０．８０ｑ、６０％）。

ピリジン（１，６ｏｌ、１９．３０關ｏ１）のＣＨ２Ｃｌ２　（１８ＩＩＬ）中 温液：こＣｒｙｓ　（１，１６９，１１，５８關ｏ１）を滴下した。添加終了後 、該混合物を約３０分間撹拌し、その後、４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ −１−フェニル）エチルベンズアミド（０，５０ｇ、１．９３ｍａ＋ｏｌ）のＣ Ｈ２Ｃｌ２’（３５ｍ／）中温液を滴下した。得られた混合物を約５分間撹拌し 、次いで、フロリジルのノく・ノドを介して濾過し、減圧下で濃縮して、標記化 合物を得た。

ｋ否辷炙尼搬二肚］二υ竺匹〉ヨ吐」二二三牝”’ｆ＝／−火 トルエン（１０腸Ｌ）中に４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル）エ チルベンズアミド（０，１５ｇ、０　、５８　ｍｆｆ１ｏｌ）および４−アミノ ピリジン（０，０６ｇ、０．６５關ｏ１）を含有する溶液にｐ−トルエンスルホ ン酸（０，２２ｑ、１．２０ＩｌｌＩＩＩＯ１）を添加した。混合物を還流させ ながら、Ｈ，Ｏを共沸除去しつつ、加熱した。約１時間還流させながら加熱した 後、混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ，水溶液およびＥｔｏＡｃに分配させた。有機 抽出物を減圧下で１縮し、フラツシュクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン（１：５〜１：１）の溶媒勾配液で溶離することによって精製した。標 記化合物を淡黄色固体として得た（０．０４９．１７％）。融点９０〜９２℃。

実施例２ Ｐ筈ヒ旦長坐ヒに久仕ユ酌上ム丘酉ヒ七士ヒ旦さ邊乙巨ニル）イミダゾール エチル４−ヒドロキシフェニルグリシン・塩酸塩４−ヒドロキソフェニルグリシ ン（１８，００９、Ｑ、　ｌ　ｌ　ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液 に２０％エタノール性ＨＣＩ（３０腸Ｌ）を添加した。混合物を還流させながら １４時間加熱し、次いで、冷却し、減圧下で１縮した。該残留物をＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液およびＥｔＯＡｃに分配させ、有機抽出物を真空濃縮して、標記化合 物（１５，００９，７０％）を得た。

Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−２−［４−オキソ−（４−フルオロペン・ｌ イル）フェニルコグリシンのエチルエステル エチル４−ヒドロキシフェニルグリシン・塩酸塩（前記で製造した）のＣＨ，Ｃ Ｎ中懸濁液に塩化４−フルオロベンゾイル（２０■し、０．１７＋ｏｌ）および ピリジン（１５，５ａＬ、領２０１＋０１）を添加した。得られた混合物を室温 で５分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔｏＡｃに分配させた。

有機抽出物を３Ｎ　ＨＣｌ、ＮａＣ１飽和水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液およ びＮａＣ１飽和水溶液で連続洗浄した。溶媒を真空除去して、標記化合物を得た 。

４−フルオロ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル−２−ヒドロキシ）エチル ］ベンズアミド Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−２−［４−オキシ−（４−フルオロベンゾイ ル）フェニルコグリシンのエチルエステル（１，００９，２，２７ｍｗｏｌ）の ＴＨＦ　（６ｏｌ）中温液にホウ水素化ナトリウム（０，２２９，５，７０ａ＋ ｍｏｌ）を添加した。該混合物を５５℃に加温し、ＭｅＯＨ（１，９ａｌＬ）を １０分間かけて添加した。添加終了後、該混合物をＨ，Ｏ中に注ぎ、減圧下で濃 縮した。残留物をＮａＣ１飽和水溶液およびＥｔＯＡｃに分配させた。有機抽出 物を真空濃縮し、残留物をフラッジュクロマトグラフイーに付し、ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン（１：　１）で溶離することＮ−［１−（４−ベンジルオキシフェニル −２−ヒドロキシ）エチル］−４−フルオロベンズアミド ４−フルオロ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル−２−ヒドロキシ）エチル ］ベンズアミド（０，４０９，１，４５龍ｏ１）のアセトン中溶液に炭酸カリウ ム（０゜３０９．２．１８市ｏ１）および臭化ベンジル（０，２９ｙ、１．７５ 關ｏ１）を添加した。得られた混合物を還流させながら２０時間加熱し、次いで 、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフイーに付し、 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１・１）で溶離することによって精製して、標記化合物 を得た（０．５０９．９４％）。

Ｎ−［１−（４−ベンジルオキソフェニル−２−オキソ）エチル］−４−フルオ ロベンズアミド ピリジン（１，１ａＬ、　１２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　（１０腸Ｌ）中 温液にＣｒｙ３（０，７８９，７，７３１Ｉ＋＋＋ｏ１．）を滴下した。添加終 了後、混合物ｔ３ｃｌｌｉＪｌｆｉ拌し、その後、Ｎ−［１−（４−ベンジルオ キシフェニル−２−ヒドロキシ）エチル］−４−フルオロベンズアミド（０，４ ７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨｔ（Ｊ＊　（３５ｍｌ）中溶液を添加した。得 られた混合物を２５分間撹拌し、次いで、フロリジルのパッドを介して濾過し、 減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。

トルエン中にＮ−［１−（４−ベンジルオキシフェニル−２−オヤソ）エチル］ −４−フルオロベンズアミド（０，３Ｂｙ、１　、　ＯＯｍｍｏｌ）および４− アミノピリジン（０，１１９，１，１７ｍｍｏｌ）を含有する溶液にｐ−トルエ ンスルホン酸（０，４２９，２、２０ｖｉｏｌ）を添加した。混合物を還流させ ながら、ＨＩＯを共沸除去しつつ、加熱した。還流させながら１時間加熱した後 、混合物を冷却し、ＮａＨＣＯｓ水溶液およびＥｔＯＡｃに分配させた。有機抽 出物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン（１：５〜１：２）の溶媒勾配液で溶離することによって精製した。標記 化合物を得（０，０６９，１４％）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させた。

ＥｔｏＡｃ中に１−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（ ４−ペンノルオキシフェニル）イミダゾール（０，１３９，０，３１０１１０１ ）および１０％パラジウム−活性炭（１００−９）を含有する混合物をＨ２雰囲 気下で１０時間撹拌し、ぞの後、反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のバン ドを介して濾過した。濾液を減圧下で１縮し、残留物をフラソソユクロマトグラ フィーに付し、ＥｔｏＡｃ／ヘキサン（１：　１）で溶離することによって精製 した。単離した物質をＥｔＯＡｃ／△・キサンから結晶化させて、化合物を得た （０．０７ｇ、７０％）。融点２３０〜２３１℃。

ニル）イミダゾール スキームＩに従った製造方法によって、４−チオメチルベンズアルデヒドをアミ ノニトリルに変換し、これを塩化４−フルオロベンゾイルと縮合して、実施例３ の化合物を製造した。実施例１および２の方法に従って、ニトリルからアルデヒ ドへの還元後、４−アミノピリジンと縮合させて、標記化合物を得た。融点１９ ２〜１９６℃。

酢酸中、実施例３の１−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４ −（４−チオメチルフェニル）イミダゾールのＫ　２　Ｓ　ｚ　Ｏｓによる酸化 の後、ノリ力士でクロマトグラフィーに付し、次いで、再結晶させて、標記スル ホキシドを得た。

融点２０１〜２０３℃。

スキーム■に従った製造方法によって、メチルアジリジン、ならびに４−アミノ ピリジンおよび塩化４−フルオロベンゾイルの縮合によって形成されたアミドか ら製造した塩化イミドイルを使用することによって、実施例５の化合物を製造し た。この付加物の環化および脱水によって、白色固体として標記イミダゾールを 得た。ｍ／　ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　二２５４　［（Ｍ＋　Ｈ）”］。

スキームＩに従った製造方法によって、４−チオメチルベンズアルデヒドをアミ ノニトリルに転換し、これを塩化４−フルオロベンゾイルと縮合させることによ って、当該化合物を製造した。実施例１および２の方法に従って、ニトリルから アルデヒドへの還元の後、２−メチル−４−アミノピリジンと縮合させて、標記 化合物を得た。融点１４４〜１４６℃。

実施例７ 酢酸中、実施例７の１−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（４−フルオロ フェニル）−４−（４−チオメチルフェニル）イミダゾールのに２Ｓ、Ｏ，によ る酸化の後、シリカ上でクロマトグラフィーに付し、再結晶させて、標記スルホ キシドを得た。融点１６０〜１６３℃。

実施例１〜７およびスキームＩ〜■において記載した方法と同様の方法によって 、以下の化合物を製造した： 実施例８−　１−（４−ピリジル）−２−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル フェニル）イミダゾール 実施例９−１−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（ペン ジルオキシ）イミダゾール 実施例１０−１−（２−メチル−４−ピリジル）−４−（３−クロロフェニル） 限定されないが、単球および／またはマクロファージなどの哺乳動物の細胞によ る過剰または非調節過剰または非調節のサイトカイン生産、さらに詳しくは、Ｉ Ｌ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ生産によって一層悪化するか、あるいは引き起こ されるヒトまたは他の哺乳動物におけるいずれかの疾慝状態の予防的または治療 的処置用薬物の製造において、式（１）の化合物を使用することができる。

式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１、Ｉ　Ｌ−８およびＴＮＦなどの炎症前サイトカ イ〉・阻害能を有しており、したがって、治療有用である。ＩＬ−１、ＩＬ−８ およびＴＮＦは、種々の細胞および組織に影響を与え、これらのサイトカインな らびに他の白血球誘導サイトカインは、広範囲の種々の疾管状聾および症状の重 大かつ重要な炎症誘発物質である。これらの炎症前サイトカインの阻害は、これ らの疾轡の多くを制御し、軽減し、かつ緩和するのに有用である。

式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦ生産を阻害するのに充分な量で投与され、その結果 、正常レベル、または、場合によっては、正常以下のレベルに下降調節され、疾 患症状を改善または予防することができる。本発明に関するＴＮＦの異常レベル は、１）１ピコグラム／ｍ１以上の遊離（細胞結合されていない）ＴＮＦ　：　 ２）いずれかの細胞関連ＴＮＦ　、または３）ＴＮＦを生産する細胞または組織 中の基本レベル以上のＴＮＦｍＲＮＡの存在のレベルからなる。

式（Ｉ）の化合物は、限定されないが、慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎炎、 変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状二数血症、敗血症性ショッ ク、内毒素性ショック、グラム陰性セブシス、トキシックショック症候群、成人 呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎痙性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシ ス、骨吸収疾患、例えば、骨粗眩症、再潅流損傷、対宿主性移植片反応、同種移 植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、感染または悪 性疾患に対する二次悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対する二次悪 液質、ＡｉＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連コンプレックス）、ケロイド形成、殿痕 組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ビレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、ＡＩＤＳ 、ならびに、例えば、巨大細胞（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｉａ）ウィルス（ＣＭＶ） 、インフルエンザウィルス、および帯状ヘルペスまたはＩ型および■型単純ヘル ペスなどのヘルペスファミリーウィルスなどの他のウィルス性感染症などの過剰 または非調節のＴＮＦ生産によって誘発されるいずれかの疾患状態の治療におい て使用される。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎炎、変形性関 節症、痛風性関節炎、および他の関節炎の症状、炎症性関節、湿疹、転層、また は日焼けなどの他の炎症性皮膚症状、結膜炎を含む炎症検眼症状；ビレシス、痛 みおよび炎症に伴う他の症状に関する、過剰のＴＮＦ生産によって誘発または再 燃する炎症性局所疾患症状の治療または予防において、局所的に良く使用される 。

式（Ｉ）の化合物は、ウィルス感染症などのＴＮＦ誘発疾患の治療のために獣医 学的分野に関して使用される。かかるウィルスの例としては、限定されないが、 ネコ免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）、または、ウマ伝染性貧血ウィルス、ヤギ関節 炎ウィルス、ビスナウィルス、ヒツジの慢性進行性肺炎ウィルスおよび他のレン チウィルスなどの他のレトロウィルス感染症が挙げられる。

インターロイキン−１（ＩＬ−１）は、炎症などの免疫調節および他の生理学的 状態において重要であると思われる種々の生物学的活性を誘発することが示され ている［例えば、ディナレロ（Ｄ　１ｎａｒｅｌｌｏ）ら、リビュー・オブ・イ ンフェクンヤス・ディジージス（Ｒｅｖ、　Ｉｎｆｅｅｔ、　Ｄｉｓｅａｓｅ） 、６．５１　（１９８４）を参照］。

多数のＩｌ、−１の公知の生物学的活性としては、Ｔヘルパー細胞の活性化、熱 の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ生産の刺激、好中球走化性、急 性期蛋白の誘発および血漿鉄レベルの抑制が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１の阻害剤であるという発見は、 ヒト単球上で、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＩＬ−１の生産に対する式（Ｉ）の化合物 の影響に基づいている。このアッセイは、本明細書中に記載される。

過剰または非調節のＩＬ−１生産が再燃させ、および／または引き起こすことに 関係する多くの疾患状態がある。これらは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、 内毒素血症および／またはトキンックショック症候群、他の急性もしくは慢性炎 症性疾患状態、例えば、内毒素によって誘発される炎症性反応または炎症性腸疾 患；結核症、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、転層性関節炎、ライ ター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急性 滑膜炎が挙げられる。最近の証拠は、ＩＬ（活性と糖尿病および膵臓β細胞を結 び付けている。

デ１ナレロ（Ｄ　１ｎａｒｅｌｌｏ）、ジャーナル・オブ・クリニカル・イムノ ロジー（Ｊ、Ｃ１１ｎｉｃａ１　１ｍ＋＋ｕｎｏ１ｏｇｙ）、５（５）、２８７ −２９７　（１９８５）には、■Ｌ−１を原因とする生物学的活性が開示されて いる。これらの影響のいくつかは、他の人たちによって、＋　Ｌ−１の間接的影 響として開示されたことに注意すべきである。

式（１）の化合物は、インターロイキン−３（ＮＡＰ−１／ＩＬ−８）の生産を 阻害することも判明した。ｌ　Ｌ−８は、１９８７年に最初に同定され、かつ、 特徴イ１けら第１た走化性因子である。ｌ　Ｌ−３は、単核細胞、フィブロブラ スト、内皮細胞、およびケラ千ノサイトを含むいくつかの型の細胞によって生産 される。

好中球誘因／′活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１）、単球誘発好中球走化性因子（Ｍ ＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）、およびＴ−細胞リンパ球走化性因子 などの多くの異なる名称がｒＬ−８に適用されている。

過剰または非調節のＩＬ−８生産は、疾患を再燃させ、および／または引き起こ すことに関係している。これらの疾患は、転層、炎症性腸疾患、喘息、心臓およ び腎臓再潅流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎などの塊状好 中球浸潤によって特徴付けられる。これらの疾患の全ては、炎症性部位の好中球 の走化性の原因である増加したＴＬ−８生産の関連を有する。他の炎症性サイト カイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）に対照して、Ｉ　Ｉ−−８は、好 中球走化性を促進する固有の性質を有する。したがって、ＩＩ、−８の生産の阻 害によって、好中球浸潤を直接減少させる。

特に、ＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ生産を阻害する化合物の発見は、この分 子が合成され、加工処理され、分泌される方法の理解に貢献するだけではなく、 過剰または非調節のＩＬ−１およびＴＮＦ生産が関係している疾患のための治療 的アプローチを提供するものでもある。

医薬組成物 ヒトおよび他の哺乳動物のために式（Ｄの化合物またはその医薬的に許容される 塩を使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬業務にしたがって 製剤化される。

したがって、本発明は、非毒性有効量の式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許 容される担体または希釈剤からなる医薬組成物にも関する。式（１）の化合物は 、慣用の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と合わせることに よって調製された慣用の投与形態で投与される。式（１）の化合物は、公知の治 療的に有効な第２の化合物と組み合わせて慣用の投与量で投与されてもよい。こ れらの方法は、望ましい調製物に応じて、成分を混合し、顆粒化し、次いで、圧 縮するか、または、溶解することを含む。

使用される医薬組成物は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。

固体担体の例としては、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン 、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン駿な どが挙げられる。液体担体の例としては、ノロツブ、落花生油、オリーブ油、水 などが挙げられる。同様に、担体または希釈剤としては、単独またはワックスと 混合したモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当 該技術分野に良く知られでいる徐放性ｒ！Ａｙが挙げられる。

種々の医薬形態が使用されつる。か（して、固体担体を使用する場合、調製物は 、錠剤化され、粉末またはぺｌノット形態でゼラチン硬カプセル中、またはドロ ー、ｆまたはロゼンジの形態にされる。固体担体の量は、広範囲に変わるが、好 まし、くは、約２５藁９〜約１９である。液体担体を使用する場合、ンロソブ、 エマルジ３ン、ゼラチン軟カプセル、アンプルもしくは非水性液体懸濁液などの 無菌注射用液体の形態である。

式（Ｉ）の化合物は、局所的に投与されうる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、 慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎および池の 関節炎症状、炎症性関節、湿疹、乾瘤または日焼けなどの他の炎症性皮膚症状； 結膜炎を含む炎症性眼症状：ビレ／ス、痛みおよび他の炎症関連症状などの、哺 乳動物にお１ノる炎症または他のサイトカイン関連疾患の治療または予防におい て局所的に投与されうる。

局所投与に対する治療効果に必要な、本明細書に記載の使用のすべての方法につ いての式（Ｉ）の化合物の量は、もちろん、選択された化合物、炎症症状の性質 および重萬度、媒介されるエイコサノイドまたはサイトカイン、ならびに治療下 の動物によって変わり、最終的には、医者の裁量にまかされる。有効成分、すな わち式（Ｉ）の化合物の好適な局所的抗炎症性投与量は、０１１〜１５０＋＋ｓ ＋であり、１日に１〜４回、好ましくは２または３回投与される。

局所投与なる語は、非全身性投与を意味し、表皮、口腔内への外部的な式（Ｉ） の化合物の適用、および耳、眼および真中への当該化合物の滴注、ならびに化合 物が血流中に有意に入らない場合を含む。全身投与なる語は、経口、静脈内、腹 腔内、および筋肉的投与を意味する。

有効成分を原料化学物質として単独で投与することが可能であるが、医薬製剤と して投与するのが好ましい。有効成分は、局所投与については、０．００１％〜 １０％Ｗ／Ｗ、例えば、製剤の１重量％〜２重量％からなるが、１０％Ｗ／Ｗ程 度、好ましくは、５％Ｗ／Ｗを超えない、より好ましくは製剤の領１％〜１５ｗ ／ｗからなる。

本発明の局所製剤は、有効成分ならびに１１種以上の許容される担体および所望 により他の治療成分からなる。担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ、その受 容者に対して毒性ではないという意味で「許容」されなければならない。

局所投与について好適な製剤としては、リニメントローション、クリーム、軟膏 またはベーストなどの炎症部位に皮膚を介して慶透さゼるのに好適な液体または 半液体調製物および眼、耳または鼻への投与に好適な点滴剤が挙げられる。

本発明の点滴剤は、無菌水性または油性溶液または懸濁液からなり、殺菌剤およ び／または殺真菌剤および／または他の好適な保存剤、好まし、くは、界面活性 剤を含む好適な水溶液に有効成分を溶解させることによってｖａｌＩ２！される 。次いで、得られた溶液を濾過することによって浄化し、好適な容器に移し、次 いで、密封し、オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持す ることによって滅菌する。別法としては、溶液を濾過によって滅菌し、無菌技術 によ）て容器に移す。点滴剤中に含有させるのに好適な殺菌剤および殺真菌剤の 例としては、硝酸もしくは酢酸フェニル水銀（０，００２％）、塩化ベンズアル コニウム（０゜０１％）および酢酸クロロへキシジン（００１％）が挙げられる 。油性溶液の調製に好適な溶液としては、グリセロール、希釈アルコールおよび プロピレングリコールが挙げられる。

本発明のローション剤は、皮膚または眼への適用に好適なものを含む。眼科用口 −ノヨン剤は、所望により殺菌剤を含有していてもよい無菌水溶液からなり、点 滴剤の調製方法と同様の方法によって調製される。皮膚への適用のためのロー７ ョンまたはりニメントとしては、アルコールまたはアセトンなどの乾燥を促進し 、かつ皮膚を冷却させるため薬剤および／またはグリセロールまたはヒマン油ま たは落花生油などの油の如き保湿剤が挙げられる。

本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外部適用のための有効成分の 半固体製剤である。それらは、好適な機械的補助を受けて、微細分割または粉末 形繋の有゛効成分を単独または水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液 中で脂様もしくは非脂様基剤と混合させることによって調製される。該基剤は、 炭水化物、例えば、硬質、軟質または液体ペラフィン、グリセロール、蜜ろう、 金属性セッケン；粘滑薬：天然油、例えば、アーモンド油、コーン油、落花生油 、ヒマソ油またはオリーブ油：羊毛脂もしくはその誘導体、または脂肪酸、例え ば、ステアリン酸もしくはオレイン酸、ならびにアルコール、例えば、プロピレ ングリコールもしくはマクロゲルからなる。製剤は、ソルビタンエステルまたは そのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン性、カチオン性または非イオン性 界面活性剤の如き好適な界面活性剤を含む。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セル ロー・又状導体または無機物質、例えば、ケイ酸含有シリカ、および他の成分、 例えば、ラノリンも含有されつる。

本発明の方法は、非経口的にモノカイン活性妨害剤を運搬させることによって行 われる。本明細書で使用する場合、「非経口」なる語は、静脈内、筋肉内、皮下 、鼻腔内、腸内、膣内、または腹腔内投与が挙げられる。非経口投与の皮下およ び筋肉内形態が一般に好ましい。かかる投与のための適切な投与形態は、慣用技 術によって調製される。

式（Ｉ）の化合物のための本明細書に記載される使用の全ての方法について、毎 日の経口投与方針は、全体重１＆ｇ当たり約０．０５〜約８０肩９、好ましくは 、約０．１〜３０財／ｋｑ、より好ましくは、約０．５１９〜１５叩である。毎 日の非経口投与方針は、全体重１４ｇ当たり約０．０５〜約８０−９、好ましく は、約０１〜約３０１９／＆９、より好ましくは、約０．５１９〜１５即／に９ である。

式（１）の化合物は、吸入によって投与することもできる。「吸入」なる語は、 鼻腔内および経口吸入投与を意味する。エアロゾル製剤または計量目盛り付き投 薬吸入器などのかかる投与のための適切な投与形態は、慣用技術によって調製さ れる。本明細書に記載の全ての方法のための吸入によって投与される式（Ｉ）の 化合物の好ましい日用量は、１日当たり約０．０１１９／ＡＩ９〜約１１９／に ９である。

医薬的に許容される担体または希釈剤の形態および特徴が、組み合わせられる有 効成分の量、投与経路および池の良く知られている可変因子によって指示される ことは、当業者によって認識される。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の個々の投与の最適量および 間隔は、治療される症状の性質および程度、投与の形態、経路お５よび部位、な らびに、治療される特定の患者によって決定され、かかる最適条件が慣用技術に よって決定されうることもまた当業者によって認識される。

最適な治療単位、すなわぢ、所定の日数の間、１日当たりに投与される式（Ｉ） の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与回数は、慣用の治療単位決定試 験を使用して、当業者によって確定することができる。

寒旌撚 さらに一層詳細に説明せずに、当業者は、前記説明を使用して、本発明をその最 も充分な程度に利用することができる。したがって、以下の実施例は、単なる説 明と解釈され、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。

実施例Ａ ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｌ−１生産に対する式（Ｉ）の化合物の 阻害効果ヒト単球によるＩＬ−１のｉｎ　ｖｉｔｒｏ生産に対する式（Ｉ）の化 合物の効果を、以下のプロトコールを使用して実験した。

細菌性リポ多糖（Ｌ　Ｐ　Ｓ）を使用して、ヒト末梢血液単球によるＩＬ−１生 産を誘発させた。サイモン（Ｓ　ｉｍｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジ カル・メソッズ（Ｊ　、　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、８４．８５ 　（１９８５）の方法に従って、Ａ２３１８フイオノフアと協力して、インター ロイキン２　（ＩＬ−２）生産細胞株（ＥＬ−４）を刺激して、Ｉ　Ｌ−２を分 泌する能力によって、ＩＬ−１活性を測定した。コロｙり（Ｃｏｌｏｔｔａ）ら 、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ。

Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、　）、１３２．９３６（１，９８４）の方法に従って、ボラ ンティア提供者または血液バンク白血球層からの新しい血液調製物からヒト末梢 血液単球を単離し、精製した。かかる単球］、Ｘ１０’をウェル当たり１〜２０ ０万７ｍｅの濃度で２４ウエルプレート中に入れた。細胞を２時間付着させ、次 いで、穏やかに洗浄することによって、非付着細胞を除去した。次いで、試験化 合物を細胞に添加し、１時間後に、リポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、該培 養物を３７℃でさらに２４時間インキ、ベー　トした。インキュベーション期間 後、培養上澄み液を取り出し、細胞および全デブリを浄化した。培養上澄み液を 、すぐに、前記方法で【Ｌ−１生物学的活性について、ならびに、ラジオイムノ アッセイによってプロスタグランジンおよび／またはロイコトリエン１度につい てアッセイした。

式ＣＩ）、実施例１．２および５の化合物は、０．１ＭＭ〜５μＭのＩＣ５゜を 有するヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｌ−１生産の有効な阻害剤である 。実施例３および、４の化合物は、ＩＣ５゜〉５μＭを示した。

炎症性応答および他の疾患状態を引き起こす原因となるか、さらに一層悪化させ る際に非調節（すなわち、過剰）　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｌ−１生産の役割の 広く支持された信頼性に基づいて（例えば、フオンタナ（Ｆ　ｏｎｔａｎａ）ら 、前記文献；ウッド（Ｗｏｏｄ）ら、前記文献：アケジマ（Ａｋｅｊｉｍａ）お よびデイナレロ（Ｄ　１ｎａｒｅｌｌｏ）、前記文献、ハビクト（Ｈａｂｉｃｈ ｔ）およびベック（Ｂｅｃｋ）　、前記文献：ケスクエ（Ｃｈｅｓｑｕｅ）ら、 前記文献；ベンジャミン（Ｂ　ｅｎ　ｊａｍｉｎ）ら、前記文献：ならびにデイ ナレロ（Ｄ　１ｎａｒｅｌｌｏ）、前記文献）、および式（Ｉ）の化合物がヒト マクロファージおよび／または単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｌ−１生産を 阻害するという事実に基づいて、式（１）の化合物は、本発明の方法に従って使 用する場合、必要とするヒトにおける単球および／またはマクロファージによる ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｌ−１生産を阻害する。

使用実施例Ｂ ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＴＮＦ生産に対する式（Ｉ）の化合物の阻害 効果セクション１．アッセイ設定 以下のプロトコールを使用して、ヒト単球によるＴＮＦのｉｎ　ｖｉｔｒｏ生産 に対する式（Ｄの化合物の効果を実験した。

コロツタ、アール（Ｃｏ１ｏｔｔａ、　Ｒ，）ら、ジャーナル・オブ・イムノロ ジー（Ｊ。

ｌ　Ｉｏａｕｎｏｌ、　）、１．３２　（２）：９３６　（１９８４）の方法に 従って、血液Ｉくンク白血球層または血小板フエレーノス残渣からヒト末梢血液 単球を単離し、精製した。

単球を２４ウエルマルチデイノノユ中にｌＸｌ０’細胞／ｍｌ／ウェルの密度で 平板培養した。該細胞を１時間付着させ、次いで、上澄み液を吸引し、１％ウシ 胎児血清およびベニノリンおよびストレプトマイノン１０単位／ｍｌを含有する 新しい培地（ＲＰＭＩ−１６４０（ホワイテイカー・バイオメディカル・プロダ クツ（Ｗｈｉｔａｋｅｒ　Ｂｉｏ＋ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、カリ フォルニア州ホワイテイカー）１１１を添加した。細胞を投与範囲１ｎＭ〜１０ μＭの試験化合物（化合物をツメチルスルホキシド／エタノールに溶かして、そ の結果、培地中の最終溶媒濃度は、０゜５％ジメチルスルホキシド１０，５％エ タノールであった）の存在下または不在下で４５分間インキュベートした。次い で、細菌性リポ多糖（ングマ・ケミカルズ・カンパニー（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅ＠ １ｃａｌｓ　Ｃｏ、）からのイー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）　０５５　：　Ｂ５　 ［ＬＳＰ］）をリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）　１０ｗ１中に１１００ｎ ／ｍｌで添加し、培養物を、５％ＣＯｘインキュベーター中、３７℃で１６〜１ ８時間インキュベートした。インキュベーション後、培養上澄み液を細胞から取 り出し、３０００回転／分（ｒｐ＠）で遠心して、細胞デブリを除去し、下記の ラジオイムノアッセイを使用して、上澄み液０．０５翼！をＴＮＦ活性について アラアッセイバッファーは、領０１Ｍ　ＮａＰＯ４，０，１５Ｍ　ＮａＣｊ！、 領００２５Ｍ　ＥＤＴＡおよび０．１％アジ化ナトリウムから構成された（ｐＨ ７，４）。チェノ（Ｃｈｅｎ）ら、ネイチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）、３３０：５ ８１−５８３　（１９８７）の方法を使用して得られたヒト組換えＴＮＦ　（ｒ ｈＴＮＦ）を、下記セクション■に記載の変形したクロラミン−Ｔ法によってヨ ウ素化した。試料（培養上澄み液５０μｌ）またはｒｈＴＮＦ標準に、ポリクロ ーナルウサギ抗−ｒｈＴＮＦ　（ゲンザイム（Ｇｅｎｚｙａ＋ｅ）、マサチュー セッツ州ボストン）および８０００ｃｐｍＯ）’　”　Ｉ　−ＴＮＦの１／９０ ００希釈物を最終容量４００μｉノ＜、ｙファー中で添加し、４℃で一晩（１８ 時間）インキュベートした。抗ゴｈＴＮＦの最大沈殿について、正常なウサギ血 清およびヤギ抗ウサギ［ｇＧ（カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））をお互 いに対して滴定した。担体正常ウサギ血清の適切な希釈物（１／２００）、ヤギ 抗ウサギＩｇＧ　（１／４）および２５単位ヘパリン（カルビオケム）を沈殿さ せ、アッセイ背当たり２００μｉのこの複合物を添加し、４℃で−晩インキュベ ートシた。管を２００Ｏｒ−で３０分間遠心し、上澄み液を注意深く吸引し、ペ レットに関する放射能をベックマン・ガンマ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｇａｍｍａ）　 ５５００カウンターで測定した。計算のためにｌｏｇｉｔ−１ｏｇ直線変換曲線 を使用した。試料中のＴＮＦＩＩ度を、１５７〜２０．０００ｐｇ／−Ａ範囲で 直線であるｒｈＴＮＦの標準曲線について測定した。

セクションＩ［Ｉ：ｒｈＴＮＦの放射性ヨウ素化フロリフ（Ｆ　ｒｏｌｉｋ）ら 、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｂｉｏｌ、　Ｃ ｈｅ＋ｇ、　）、２５９　：　１０９９５−１１０００　（１９８４）の変形し たクロラミン−Ｔ法を使用して、ｒｈＴＮＦのヨウ素化を行った。すなわち、２ ０ＭＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ７，５）５ｍｌ中のｒｈＴＮＦ５ｍｇを０．５ ＭＫＰ○４１５１１７および担体フリー１ズ’Ｉ　（１００ＭＣ１／ｍｌ：　Ｉ 　ＣＮ）１０ｍｌで希釈した。１００■ｙ／ｍｌ（水性）クロラミン−Ｔ溶液の アリコツト５ｍｌを添加して、反応を開始させた。室温で２分後、さらなるアリ コツト５ｄを添加し、１．５分後に最後のクロラミン−Ｔ５ｍｌを添加した。５ ０ｍＭメタ亜硫酸水素ナトリウム２０ｍ１，１２０ｍＭヨウ化カリウム１００− および１．２１１９／ｄ尿素２００ｍ１を連続添加することによって、該反応を １分後に停止させた。内容物を混合し、反応混合物を、予め充填したセファデッ クス（５ｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ　−２５カラム（ＰＤＩＯファルマシア（Ｐｈａ ｒｍａｃｊａ））に通し、０２５％ゼラチンを含有するリン酸塩緩衝化生理食塩 水（ｐＨ７，４）で平衡化させ、溶離した。ピーク放射能含有フラションをプー ルシ、−２０℃テ貯蔵シタ。”ｓ［−ＴＮＦ（７）比活性は、８０〜１００ｘＣ ｉ／ｓ＋ｇ蛋白であった。ニール、エム・エル（Ｎｅａｌｅ、　Ｍ、　Ｌ、　） ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オン・キャンサー・アンド・クリニカル・オン コロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎ。

Ｃｌｉｎ、　０ｎｃｏｌ、　）、２５　（１）：　１３３−１３７　（１９８９ ）のＬ９２９細胞毒性アッセイによってヨウ素化ＴＮＦの生物学的活性を測定し 、非標識ＴＮＦの８０％であることが判明した。

セクションｌ’Ｖ　′「Ｎ　Ｆ　Ｅ　Ｌ　Ｉ　Ｓ　Ａの測定つ・ｆンストン（Ｗ ｉｎｓｔｏｎ）ら、カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラーリバイオロ ノー′（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｌ、ｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　 Ｂｉｏｌｏｇｙ）、第１１．２１頁、アウスベル（Ａｕｓｂｅｌ）ら編（１９８ ７）、アメリカ合衆国ニューヨーク州のジョン・ウイリイ・アンド・サンズ（Ｊ 　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）において開示された基本的なサンド イッチＥＬＴＳＡアッセイ方法の変形を使用して、ＴＮＦのレベルを測定した。

該ＥＬＩＳＡは、カブチャー抗体として以下に記載のネズミモノクローナル抗ヒ トＴＮＦ抗体を、および第２抗体としていかに記載のポリクローナルウサギ抗ヒ トＴＮＦを使用した。検出のために、ペルオキシダーゼ−コンジュゲートしたヤ ギ抗−ウサギ抗体（アメリカ合衆国インディアナ用インディアナポリスのベーリ ンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉ■）、カタログ番 号第６０５２２２号）を添加し、次いで、ペルオキシダーゼに対する基質（１１ １９７ｍｌオルトフェニレンジアミンおよび０．１％尿素過酸化物）を添加した 。（アメリカ合衆国ペンシルベニア州、キング・オン・プルシアのスミスクライ ン・ビーチャム・ファーマンユーテイカルズ（ＳＬｌｊｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅ ｃｈａａ　Ｐｈａｒｉ＋ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から人手した）イー・コリ（Ｅ 、　Ｃｏ１１）中で生産された組換えヒトＴＮＦを用いて作成した標準曲線から 試料中のＴＮＦレベルを計算した。

セクションＶ：抗ヒトＴＮＦ抗体の生産コーラ−（Ｋｏｈｌｅｒ）およびミルス タイン（Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ）、ネイチ（Ｆ−（Ｎａｔｕｒｅ）、２５６　＋　 ４９５　（１９７５）（出典明示により本明細書の一部とする）の方法の変形を 使用して、組換えヒトＴＮＦで免疫化したＢＡＬＢ／ｃマウスの膵臓からヒトＴ ＮＦに対するモノクローナル抗体を調製した。ニューシーラント・ホワイト（Ｎ ＺＷ）ウサギの、フロイント完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ，アメリカ合衆国イ リノイ州）中に乳化させた組換えヒトＴＮＦによる反復免疫化によって、ポリク ローナルウサギ抗ヒトＴＮＦ抗体を調製した。

結果 式（１）、実施例１および２の化合物は、共に、前期アッセイにおいて領５μＭ 〜３．５μＭのＩＣ，。を示した。式（Ｉ）の化合物が単球によるｉｎ　ｖｉｔ ｒｏ　Ｔ　Ｎ　Ｆ生産を阻害する正確なメカニズムは、現在、知られていない。

この阻害活性は、有効な／クロオキシゲナーゼおよび／またはりポキシゲナーゼ 阻害活性を有する他の非ステロイド系抗炎症薬物が非毒性投与量でＴＮＦ生産を 阻害しないので、アラキドン酸代謝阻害を誘発することにおける式（Ｉ）の化合 物のいずれかの性質と相互に関係することを示さない。さらにまた、化合物の、 プロスタグランジンの生産および／またはロイコトリエン合成を阻害能は、ＴＮ Ｆ生産を必ず阻害することを意味しない。

実施例Ｃ ＩＬ−８生産に対する式（１）の化合物の阻害効果以下のプロトコールを使用し て、ヒトａ静脈内皮細胞からのＩＬ−８生産の阻害に対する式（Ｉ）の化合物の 効果を試験する。

主要なヒト渋帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）をセル・システムズ（Ｃｅｌｌ　Ｓｙｓ ｔｅｍｓ）（ワノシトン州カーランド）から入手し、１５％５％ラン血清ならび にαＦＧＦおよびヘパリンからなる］％Ｃ３−ＨＢＧＦで補足された培地中に維 持する。

次いて、細胞を２０倍に希釈した後、セラチン塗布した９６ウエルプレート中で 平板培養した（２５０μｌ）。使用前、培地を新しい培地（２００μｌ）と替え た。

適切な濃変のバッファーまたは試験化合物２５μｌを各ウェルに四重反復ウェル で添加した。これの直後に、１〜１０μＭの１度の式（１）の化合物２５μｌを 添加した。該ブレートを、５％ＣＯ２を有する３７℃の湿式インキュベーターに おいて、指示されたとおりの適切な時間インキュベートした。インキュベーショ ン期間後、上澄み液を取り出し、アール・アンド・ディ・システムズ（Ｒ＆ＤＳ ｙｓｔｅｍｓ）　（ミネソタ州ミネアポリス）から入手したＩＬ−８ＥＬＩＳＡ キットを使用してＩＬ−８Ｉ１１度を７′ツセイする。存在する全てのデータは 、標準曲線に基づいた複数の試料の平均値（ｎｐ／ｍｒ）としてであった。適切 な場合、ＩＣ５゜は、非直線回帰分析によって作成される。

前記説明は、好ましい具体例を含む本発明を充分に説明する。本明細書中に詳細 に記載された具体例の変形または改良は、以下の請求の範囲の範囲内である。

さらに一層詳細に説明せずに、当業者は、前記説明を使用して、本発明を最も完 全に利用することができる。したがって、本明細書の実施例は、単なる説明であ り、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。排他的な所有権また は特権を請求する本発明の具体例を以下に定義する。

フロントページの続き （７２）発明者　ガリジパティ、ラヴイ・ジエンカーアメリカ合衆国ペンシルベ ニア州１９０８７、ウニイン、フリントロック・レーン５番

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１はモノ−またはジ−置換の４−キノリル、４−ピリジル、１−イミダゾリル 、１−ベンズイミダゾリル、４−ピリミジニルであり、ここで置換基は、独立し て、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ−Ｃ１−４ アルキルまたはＮ（Ｒａ）２からなる群より選択され；Ｒａは水素、Ｃ１−６ア ルキルであるか、またはＲａは窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し てもよく、該環は、所望により、酸素、硫黄または窒素からなる群より選択され る付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；Ｒ２はモノ−またはジ−置換のフ ェニルであり、ここで置換基は、独立して、水素、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、 ＯＲ６、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＮ（Ｒ１２ ）２からなる群より選択され；Ｒ４は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ア ルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−８シクロア ルケニル、複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ ール、ヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３は（Ｘ）ｒ−（Ｑ）ｓ−（Ｙ）ｔで あり；Ｘは水素、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎ、−ＮＲ１３、−Ｏ−、またはＳ（Ｏ ）ｍであり：ｒは０または１の数であり； ｍは０、１または２の数であり； Ｑはアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、複 素環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリ ーノレアルキルであり； ｓは０または１の数であり； Ｙは水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル、ハロゲン 、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＯ２、−（Ｃ（Ｒ １０）２）ｎＳ（Ｏ）ｍ′Ｒ１１、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳＲ８、−（Ｃ（Ｒ １０）２）ｎＳ（Ｏ）ｍ′ＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳ（Ｏ）ｍ′ＮＲ８ Ｒ９、−Ｘａ−Ｐ（Ｚ）−（ＸａＲ１３）２、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ８Ｒ ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＣＮ、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、− （Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｃ （Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−（Ｃ（Ｒ１０） ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ） ｍＲ１１、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ１１、−（Ｃ（ Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎ ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｃ（ Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＣ（＝ＮＲ１０）−ＮＲ８Ｒ ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１０）−ＺＲ１１、−（Ｃ（Ｒ１０） ２）ｎ−ＯＣ（Ｚ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択 される置換基であり；ｔは０、１、２または３の数であり； Ｘａは、独立して、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎ、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ− であり；Ｚは酸素または硫黄であり： ｍ′は１または２の数であり； ｎは０〜１０の数であり； Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールまたはＮ（Ｒ７） ２である；ただし、ｍが１または２である場合、Ｒ５は水素以外の基であり；Ｒ ６は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アル ケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケ ニルまたはアリールであり； Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ア リールであるか、または窒素と一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく 、ここで該環は、所望により、酸素、硫黄または窒素からなる群より選択される 付加的なヘテロ原子を含有していてもよい；ただし、Ｒ５がＮ（Ｒ７）２である 場合、ｍは１または２であり： Ｒ８は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニ ル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、複素環、複素環アル キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル であり；Ｒ９は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、 アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、または Ｒ８およびＲ９が一緒になり窒素と一緒になって５〜７員の複素環を形成しても よく、ここで該環は、所望により、酸素、硫黄または窒素からなる群より選択さ れる付加的なヘテロ原子を含有していてもよい： Ｒ１０は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１１はＣ１−１０アルキル、Ｃ ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５− ７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロァ リールアルキルであり；Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、アリールであるか、 または窒素と一緒になって５〜７員の複素環を形成してもよく； Ｒ１３は水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、アリ ールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを意味する］で示 される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２．Ｒ１がモノ−またはジ−置換の４−ピリジルまたは４一キノリルである請求 求項１記載の化合物。
3. ３．ｓが０である言請求項２記載の化合物。
4. ４．ｒが０である請求項３記載の化合物。
5. ５．Ｙがアルキル、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳ （Ｏ）ｍ′Ｒ１１、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳ （Ｏ）ｎ′ＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳ（Ｏ）ｍ′ＮＲ８Ｒ９、−Ｘａ− Ｐ（Ｚ）−（ＸａＲ１３）２、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ １０）２）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＯＣ（Ｚ）−Ｒ８、−（ Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｃ（ ＝ＮＣＮ）−ＮＲ８Ｒ９、または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ １１である請求項４記載の化合物。
6. ６．Ｙがアルキル、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳ （Ｏ）ｍＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｃ（ ＝ＮＣＮ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｘａ−Ｐ（Ｚ ）−（ＸｎＲ１３）２であり、ｎが０〜４であ る請求項５記載の化合物。
7. ７．ｓが１である請求項２記載の化合物。
8. ８．Ｑがアリールまたはヘテロアリールである請求項７記載の化合物。
9. ９．Ｙがアルキル、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳ （Ｏ）ｍ′Ｒ１１、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０），）ｎＳ （Ｏ）ｍ′ＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳ（Ｏ）ｍ′ＮＲ８Ｒ９、−Ｘａ− Ｐ（Ｚ）−（ＸａＲ１３）２、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ １０）２）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＯＣ（Ｚ）−Ｒ８、−（ Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ１０）７）ｎＮＲ１０Ｃ（ ＝ＮＣＮ）−ＮＲ８Ｒ９、または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎＲ １１である請求項８記載の化合物。
10. １０．ｒが０であるか、またはｒが１で、Ｘが−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎである請 求項８記載の化合物。
11. １１．Ｒ４が水素またはアルキルである請求項８記載の化合物。
12. １２．Ｒ２がモノ−置換されたフェニルであり、ここで置換基が、独立して、水 素、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＯＲ９またはＣ１−４アルキルからなる群より 選択される請求項２記載の化合物。
13. １３．Ｒ１が、所望により、Ｃ１−４アルキルでその２一位が置換されていても よい４−ピリジルである請求項２記載の化合物。
14. １４．Ｒ２がモノ−置換のフェニルであり、ここで置換基は、独立して、水素、 ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＯＲ９またはＣ１−４アルキルからなる群より選択 され：ｒが０で、ｓが１で、Ｑがアリールで、Ｙが水素、アルキル、−（Ｃ（Ｒ １０）２）ｎ−ＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＳ（Ｏ）ｍ′Ｒ１１、−（Ｃ（ Ｒ１０）２）ｎＳＲ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍ′ＯＲ８、−（Ｃ （Ｒ１０）１）ｎＳ（Ｏ）ｍ′ＮＲ８Ｒ９、−Ｘａ−Ｐ（Ｚ）−（ＸａＲ１３） ２、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＣＯ２Ｒ８、 −（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＣＯＮＲ８ Ｒ９、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ８Ｒ９、または− （Ｃ（Ｒ１０）２）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり、Ｒ４が水素またはメチ ルで、Ｒ８が水素、Ｃ１−４アルキルであるか、または所望によりＲ９と一緒に 環化し、それらが結合する窒素と一緒になって５員複素環を形成していてもよい 請求項１記載の化合物。
15. １５．１−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルイ ミダゾール： １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ フェニル）イミダゾール： １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−チオメチル フェニル）イミダゾール： １−（４−ビリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスル フィニルフェニル）イミダゾール； １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルイミダゾー ル；１−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−４ −（４−チオメチルフェニル）イミダゾール：または１−（２−メチルビリド− ４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルフィニルフ ェニル）イミダゾールである請求項１記載の化合物。
16. １６．有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬上または獣医学上許容される担 体または希釈剤とからなろ医薬または獣医薬組成物。
17. １７．有効量の請求項１５に記載の化合物と、医薬上または獣医学上許容される 担体または希釈剤とからなる医薬または獣医薬組成物。
18. １８．有効なサイトカイン阻害量の請求項１に示されている式（Ｉ）の化合物を サイトカイン介在疾患の治療を必要とするヒトに投与することを特徴とする、そ のような治療を必要とするヒトにおけるサイトカイン介在疾患治療法。
19. １９．阻害されるサイトカインがＩＬ−１である請求項１８記載の方法。
20. ２０．阻害されるサイトカインがＴＮＦである請求項１８記載の方法。
21. ２１．阻害されるサイトカインがＩＬ−８である請求項１８記載の方法。
22. ２２．サイトカイン介在疾患が、敗血性ショック、エンドトキシンショック、グ ラム陰性敗血症またはトキシックショック症候群である請求項１８記載の方法。
23. ２３．サイトカイン介在疾患が、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アテローム性 動脈硬化症、関節炎、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、通風、乾癬または局所 的炎症疾患症状である請求項１８記載の方法。
24. ２４．サイトカイン介在疾患が、成人呼吸窮迫症候群、喘息、または慢性肺炎症 疾患である請求項１８記載の方法。
25. ２５．サイトカイン介在疾患が、クローン病、潰瘍性結腸炎または炎症性腸疾患 である請求項１８記載の方法。
26. ２６．サイトカイン介在疾患が、心臓性および直腸性再潅流損傷、血栓症または 糸球体腎炎である請求項１８記載の方法。
27. ２７．サイトカイン介在疾患が悪液質である請求項１８記載の方法。
28. ２８．式（Ｉ）の化合物が： １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルイミダゾ ール１−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロ キシフェニル）イミダゾール： １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−チオメチル フェニル）イミダゾール； １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスル フィニルフェニル）イミダゾール： １−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルイミダゾー ル；１−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−４ −（４−チオメチルフェニル）イミダゾール：または１−（２−メチルピリド− ４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルフィニルフ ェニル）イミダゾールである請求項１８記載の方法。
29. ２９．有効なサイトカイン阻害量の請求項１に示されている式（Ｉ）の化合物を サイトカイン介在疾患の治療を必要とするヒトを除く動物に投与することを特徴 とする、そのような治療を必要とする動物におけるサイトカイン介在疾患治療法 。
30. ３０．サイトカイン介在疾患がウイルス感染症である請求項２９記載の方法。