JPH0748374A - アサイクリックヌクレオシド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】抗ウイルス活性を有する新規なアサイクリック
ヌクレオシド類を提供する。 【構成】下記一般式（１）で表されるアサイクリックヌ
クレオシド誘導体またはその塩。ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ³ はそれぞれ独立して、水素原子、R⁴O(CH₂)_m-、また
は(R⁵O)₂P(O)CH₂O(CH₂)_n- であり、かつ少なくとも１つ
がR⁴O(CH₂)_m-または(R⁵O)₂P(O)CH₂O(CH₂)_n- を表し、
Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ア
ミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロゲン原
子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表
し、Ｒ⁴ は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ⁵
は水素原子またはアルキル基を表し、ｍ、ｎはそれぞれ
独立して１〜３の整数を表す。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス作用などの
薬理活性を有するアサイクリックヌクレオシド類に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ヌク
レオシドやヌクレオチド、およびそれらの誘導体は、ウ
イルスや悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と拮抗し、細
胞の増殖を抑制するいわゆる代謝拮抗物質として抗ウイ
ルス剤、抗腫瘍剤といった医薬品、農薬その他の用途に
広く用いられている。

【０００３】特に、アサイクリック型ヌクレオシドは抗
ウイルス剤や抗エイズ剤として注目を集めており、近年
盛んに研究が行われている。しかし、その多くのものは
既存のアシクロビル（Schaeffer.H.J.,et al. Nature,2
72 583-585,1978 ）やその誘導体（特開昭６０−２２８
４８０号公報、特開平２−７３０８６号公報など参照）
である。このような誘導体は生理活性の中心がアシクロ
ビルなので、アシクロビル耐性ウイルスには効果をもた
ないという欠点を有している。

【０００４】このような問題から、新規骨格をもった核
酸誘導体の開発が期待されていた。ところが、このよう
な新規骨格をもった誘導体の例は少なく、例えば、９−
［３−（イソプロポキシメトキシ）プロポキシ］グアニ
ン類（特開平３−１１８３８２号公報）などが知られて
いるだけである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは新規骨格と
して、炭素−炭素２重結合を有するアサイクリクヌクレ
オシド類に着目し、鋭意検討を行なった結果、下記一般
式（１）で表されるアサイクリックヌクレオシド類が優
れた抗ウイルス活性を有することを発見するに至った。
本発明はこのアサイクリックヌクレオシド類とその塩、
およびこれらの化合物を有効成分とする抗ウイルス剤に
関する。

【０００６】

【化２】 ［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ³ 、Ｘ、Ｙ、Ｚは下記のも
のを示す。 Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ ：それぞれ独立して、水素原子、R⁴O
(CH₂)_m-、または(R⁵O)₂P(O)CH₂O(CH₂)_n- であり、かつ
少なくとも１つがR⁴O(CH₂)_m-または(R⁵O)₂P(O)CH₂O(C
H₂)_n- 。 Ｘ、Ｙ、Ｚ：それぞれ独立して、水素原子、水酸基、ア
ミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロゲン原
子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基。

【０００７】ただし、上記のＲ⁴ 、Ｒ⁵ 、およびｍ、ｎ
は下記のものを示す。 Ｒ⁴ ：水素原子、または水酸基の保護基。 Ｒ⁵ ：水素原子、またはアルキル基。 ｍ、ｎ：それぞれ独立して１〜３の整数。］

【０００８】本発明において一般式（１）で表される化
合物は、化学式で表記される形の化合物に限定されるも
のではなく、化合物としての同一性が保たれる限りその
互変異性体であってもよい。すなわち、互変異性体の一
方が一般式（１）で表記される化合物であれば本発明の
化合物である。たとえばＸが水酸基でＹがアミノ基の場
合にその式（１）はラクチム形で表記されるグアニンの
誘導体を表すが、この化合物はその互変異性体であるラ
クタム形で表記されるグアニンの誘導体と同一の化合物
である。

【０００９】上記一般式（１）で表される化合物の塩と
しては、Ｒ⁵ が水素原子である化合物（亜リン酸部分を
有する誘導体）の塩、およびプリン塩基部分の酸付加塩
とがある。塩を形成する塩基あるいは酸としては医薬と
して許容される無機あるいは有機の塩基あるいは酸が用
いられる。亜リン酸誘導体の塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウ
ム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩、トリエチル
アミン、シクロヘキシルアミンなどのアンモニウム塩な
どがある。酸付加塩としては、たとえば、塩酸、硫酸な
どの無機酸の塩や酢酸などの有機酸の塩がある。

【００１０】本発明において、保護された水酸基として
は公知の保護基、例えばトリオルガノシリル基（有機基
としては、アルキル、アリ−ル、あるいはアルアルキル
など）、アシル基、アルアルキル基などで保護された水
酸基が好ましく、具体的には、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−
ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンゾイル
基、ベンジル基、トリチル基、メトキシトリチル基、ジ
メトキシトリチル基などで保護された水酸基が好まし
い。また、保護されたアミノ基としては、公知の保護
基、例えばトリオルガノシリル基（有機基としては、ア
ルキル、アリ−ル、あるいはアルアルキルなど）、アシ
ル基、アルアルキル基などで保護されたアミノ基が好ま
しく、具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル
基、トリチル基、メトキシトリチル基、ジメトキシトリ
チル基、ジメチルアミノメチレン基などで保護されたア
ミノ基が好ましい。

【００１１】本発明においてハロゲン原子とはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいう。アルキル
チオ基とは、直鎖あるいは分岐鎖があってもよいアルキ
ルチオ基であり、例えば炭素数が４以下である低級アル
キルチオ基が好ましく、具体的にはメチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基などが
ある。また、Ｒ⁵ で示されるアルキル基とは、直鎖ある
いは分岐鎖のアルキル基であり、例えば炭素数１〜８の
アルキル基が好ましく、具体的にはメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素
数が４以下である低級アルキル基がある。

【００１２】具体的な本発明化合物としては以下のよう
な化合物があるが、これらに限定されるものではない。

【００１３】（ＥまたはＺ）−９−（３−ヒドロキシプ
ロペニル）グアニン、（ＥまたはＺ）−９−（３−ヒド
ロキシプロペニル）−２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−
プリン、（ＥまたはＺ）−９−（３−ヒドロキシ−２−
ヒドロキシメチルプロペニル）グアニン、（Ｅまたは
Ｚ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプ
ロペニル）−２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９Ｈ−
プリン、（ＥまたはＺ）−９−［３−（ジエチルホスホ
ノメトキシ）プロペニル］グアニン、（ＥまたはＺ）−
９−［３−（ジエチルホスホノメトキシ）プロペニル］
−２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９Ｈ−プリン、
（ＥまたはＺ）−９−［３−（ホスホノメトキシ）プロ
ペニル］グアニンあるいはその塩、（ＥまたはＺ）−９
−［３−（ホスホノメトキシ）プロペニル］−２−アミ
ノ−６−ベンジルオキシ−９Ｈ−プリンあるいはその
塩。

【００１４】本発明の化合物は、例えば以下の製法１あ
るいは製法２の方法によって調製することができる。

【００１５】［製法１］一般式（２）で表される化合物
と一般式（３）で表される化合物を非プロトン性溶媒
中、塩基存在下で反応させ、一般式（４）で表される化
合物を得た後、さらに塩基と反応させることにより一般
式（５）で表される化合物を得る方法。

【００１６】

【化３】

【化４】

【化５】

【００１７】ただし、式中Ｒ⁶ 〜Ｒ¹²は下記のものを示
す。Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は、各々一般式（１）中のＲ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ³ に対応する基であり、それぞれ独立して、R
¹³O(CH₂)_m- または(R¹⁴O)₂P(O)CH₂O(CH₂)_n-であり、か
つ少なくとも１つがR¹³O(CH₂)_m- または(R¹⁴O)₂P(O)CH₂
O(CH₂)_n-であり、ｍ、ｎは一般式（１）中のｍ、ｎと同
一である。Ｒ⁹ は酸素原子と共同して脱離基を形成する
基であり、例えばアルキルスルホニル基やアリールスル
ホニル基のような基であり、具体的にはメタンスルホニ
ル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル
基、イミダゾスルホニル基などがある。

【００１８】Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²は、それぞれ独立して、
水素原子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、ま
たはハロゲン原子であり、保護された水酸基とは前述の
水酸基の保護基と同様の保護基で保護された水酸基をい
う。また、保護されたアミノ基の保護基とは前述のアミ
ノ基の保護基と同様の保護基で保護されたアミノ基をい
う。

【００１９】Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、それぞれ一般式（１）のＲ
⁴ 、Ｒ⁵ に対応する基であり、Ｒ¹³は水酸基の保護基を
表し、Ｒ¹⁴はアルキル基を表す。水酸基の保護基とは上
述のものと同様の保護基を表し、アルキル基とは同様に
上述のものと同様のアルキル基を表す。

【００２０】また、上記塩基としては、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、１、５−ジアザビシ
クロ［４、３、０］−７−ノネン（ＤＢＮ）、１、８−
ジアザビシクロ［５、４、０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）などの公知の有機アミン系塩基が好ましい。

【００２１】これらの反応は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジオキサン、アセトニトリルなどの非プロト
ン性溶媒中、０℃から溶媒還流温度の温度範囲内で行な
われることが好ましい。

【００２２】［製法２］一般式（６）で表される化合物
と一般式（７）で表される化合物を非プロトン性溶媒
中、塩基存在下で反応させ、一般式（８）で表される化
合物を得た後、ハロゲン化試薬存在下塩基性溶媒中で反
応させることにより一般式（９）で表される化合物を得
る方法。

【００２３】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【００２４】ただし、式中Ｒ¹⁵〜Ｒ²⁰は下記のものを示
す。Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷は、各々一般式（１）中のＲ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ³ に対応する基であり、それぞれ独立して、R
²¹O(CH₂)_m- または(R²²O)₂P(O)CH₂O(CH₂)_n-であり、か
つ少なくとも１つがR²¹O(CH₂)_m- または(R²²O)₂P(O)CH₂
O(CH₂)_n-であり、ｍ、ｎは一般式（１）中のｍ、ｎと同
一である。

【００２５】Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰は、それぞれ独立して、
水素原子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、ま
たはハロゲン原子であり、保護された水酸基と保護され
たアミノ基は前述のものをいう。Ｒ²¹、Ｒ²²は一般式
（１）のＲ⁴ 、Ｒ⁵ に対応する基であり、Ｒ²¹は水酸基
の保護基を表し、Ｒ²²はアルキル基を表す。

【００２６】また、一般式（６）で表される化合物と一
般式（７）で表される化合物の反応で用いられる塩基と
しては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムなどの無機塩基が好ましく、非プ
ロトン性溶媒としては、前記した非プロトン性溶媒が好
ましい。反応は０℃〜溶媒還流温度の温度範囲内で行な
われることが好ましい。

【００２７】一般式（８）の水酸基を脱水させる工程に
用いられるハロゲン化試薬としては、例えば塩化ホスホ
ニル、塩化チオニル、塩化スルフリル、臭化チオニル、
臭化スルフリル等の公知のハロゲン化剤が好ましく、ピ
リジン、Ｎ−エチルピペリジン、トリエチルアミン等公
知のアミン系溶媒中、０℃〜溶媒還流温度の温度範囲内
で反応を行なうことが好ましい。

【００２８】上記製法１および製法２で得られた一般式
（５）で表される化合物や、一般式（９）で表される化
合物は必要に応じ脱保護を行ない一般式（１）で表され
る本発明化合物とすることができる。

【００２９】以下、本発明を参考例と実施例によって具
体的に説明するが、本発明はこれらの例に限られるもの
ではない。

【００３０】

【実施例】

［参考例１］ １−Ｏ−ベンゾイル−２、３−Ｏ−ジ−ｐ−トルエンス
ルホニルグリセロールの合成

【００３１】ジメチルジオキソランメタノ−ル2.64ｇ
（20.0mmol）をピリジン（20ml）に溶解し、ベンゾイル
クロリド2.32ml（20mmol）を加えて室温で14時間攪拌し
た。反応液を氷冷下飽和重曹水に加えてクロロホルム60
mlで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣に80％酢酸（30
ml）を加え80℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下留去
し、エタノール30mlで６回共沸した後、減圧下乾燥し
た。この残渣にピリジン20mlを加え、氷冷下ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド8.39ｇ（44mmol）を加え、室温で
14時間攪拌した。反応液を氷冷下飽和重曹水に加え、ク
ロロホルム60mlで２回抽出後に硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチ
ルの混合溶媒を使用したシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより、標記化合物 9.9ｇ（19.9
mmol）を得た。 NMR(CDCl₃) δ 7.9-7.2(13H,m); 4.8-5.0(1H,m); 4.2-
4.5(4H,m); 2.39(3H,s); 2.36(3H,s)

【００３２】［参考例２］ １−Ｏ−ジエチルホスホノメチル−２、３−Ｏ−イソプ
ロピリデングリセロールの合成

【００３３】60％水素化ナトリウム 1.2ｇ（30.3mmol）
のＤＭＦ懸濁溶液（10ml）にジメチルジオキソランメタ
ノール 4.0ｇ（30.3mmol）のＤＭＦ溶液（20ml）を氷冷
下滴下して室温で30分攪拌して得られる溶液にジエチル
ホスホノメチル−ｐ−トルエンスルホナート 9.8ｇ（3
0.3mmol）のＤＭＦ溶液（20ml）を氷冷下滴下した。80
℃で２時間攪拌した後、反応液を水に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後濃縮して得られる残渣をヘキサン／酢酸エチ
ル混合溶媒、次いでクロロホルム／メタノールの混合溶
媒を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、標記化合物 6.5ｇを得た。 NMR(CDCl₃) δ 4.0-4.4(6H,m); 3.7-3.9(3H,m); 3.62
(2H,d,J=5.6Hz); 1.42(3H,s); 1.3-1.4(9H,m)

【００３４】［参考例３］ １−Ｏ−（ジエチルホスホノメチル）グリセロールの合
成

【００３５】参考例２で得たジオキシラン誘導体 6.5ｇ
（23mmol）を80％酢酸30mlに溶解し、80℃で 1.5時間加
熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、エタノール15mlで
４回共沸して得られた残渣をクロロホルム／メタノ−ル
の混合溶媒を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、標記化合物2.22ｇを得た。 NMR(CDCl₃) δ 4.1-4.2(5H,m); 3.8-3.9(2H,d,J=12H
z); 3.6-3.7(4H,m); 1.36(6H,m)

【００３６】［参考例４］ １−Ｏ−（ジメチルホスホノメチル）−２、３−Ｏ−ジ
−ｐ−トルエンスルホニルグリセロールの合成

【００３７】参考例３で得たジオール2.22ｇ（9.17mmo
l）をピリジン20mlに溶解し、氷冷下ｐ−トルエンスル
ホン酸クロリド3.85ｇ（ 20.17mmol）を加え、室温で２
時間、40℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
残渣をクロロホルムで希釈して飽和重曹水に注ぎ、有機
層を分液した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後
濾過、濃縮して得られる残渣をトルエン／酢酸エチルの
混合溶媒を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、標記化合物1.83ｇを得た。 NMR(CDCl₃) δ 7.75(4H,dd,J=9.4Hz); 7.32(4H,d,J=9.
4Hz); 4.6-4.7(1H,m);4.1-4.2(6H,m); 3.7-3.8(4H,m);
2.47(6H,s); 1.32(6H,t,J=7Hz)

【００３８】［参考例５］ １、３−Ｏ−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−メチ
レン−１、３−プロパンジオールの合成

【００３９】２−メチレン−１、３−プロパンジオール
0.6ｇ（6.82mmol）とイミダゾール2.79ｇ（40.9mmol）
のＤＭＦ溶液（15ml）に氷冷下ｔ−ブチルジメチルクロ
ロシラン2.57ｇ（ 17.05mmol）のＤＭＦ溶液（５ml）を
滴下し、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣をクロロホルムで希釈した後に水洗をした。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して得ら
れた残渣をヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒を使用した
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より、標記化合物1.97ｇを得た。 NMR(CDCl₃) δ 5.09(2H,s); 4.1(4H,s); 0.83(18H,s);
0.09(12H,s)

【００４０】［参考例６］ ２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２−プロ
ペノールオキシド−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
の合成

【００４１】参考例５で得たＯ−ジ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２−メチレン−１、３−プロパンジオール1.
97ｇ（6.17mmol）のジクロロメタン溶液（20ml）に氷冷
下ｍ−クロロ過安息香酸を加え、室温で14時間攪拌し
た。反応液を氷冷した飽和重曹水にあけ、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過後濃縮して得られる残渣をヘキサン／酢酸エチルの混
合溶媒を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、標記化合物 946ｍｇを得た。 NMR(CDCl₃) δ 3.73(4H,s); 2.67(2H,s); 0.83(18H,
s); 0.06(12H,s)

【００４２】［参考例７］ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３−ベンゾイロキシ−
２−ｐ−トルエンスルホニロキシプロピル）−９Ｈ−プ
リンの合成

【００４３】60％水素化ナトリウム 0.4ｇ（10mmol）の
ＤＭＦ懸濁溶液（10ml）に２−アミノ−６−クロロプリ
ン 1.7ｇ（10mmol）を氷冷下加えて室温で30分攪拌して
得られる溶液に参考例１で得たジｐ−トルエンスルホナ
ート 5.1ｇ（10mmol）のＤＭＦ溶液（10ml）を氷冷下滴
下し、90℃で一時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロ
ロホルム50mlで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥し濾過、濃縮して得られる残渣をクロ
ロホルム／メタノールの混合溶媒を使用したシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記
化合物 3.5ｇを得た。 NMR(CDCl₃) δ 7.0-8.0(12H,m); 5.1-5.2(1H,m); 4.5-
4.8(2H,m); 4.3-4.4(2H,m); 2.38(3H,s)

【００４４】［実施例１］ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３−ベンゾイロキシ−
１−プロペニル）−９Ｈ−プリンの合成

【００４５】参考例７で得たｐ−トルエンスルホナート
体 0.7ｇ（ 1.4mmol）をアセトニトリル14mlに溶解し、
ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ） 0.4ml（ 2.8mmo
l）を加え 2.5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得
られた残渣をクロロホルム／メタノールの混合溶媒を使
用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、標記化合物0.43ｇを得た。 NMR(CDCl₃) δ 7.43-8.00(6H,m); 7.24(1H,d,J=14.9H
z); 6.72(1H,dt,J=14.9Hz,7.63Hz); 5.03(2H,d,J=7.63H
z)

【００４６】［実施例２］ ９−（３−ヒドロキシプロペニル）グアニンの合成

【００４７】実施例１で得たベンゾイル体 0.2ｇ（ 0.6
mmol）をジオキサン（ 2.0ml）に溶解し、ここに２Ｎ−
水酸化ナトリウム（ 2.0ml）を加えて２時間加熱還流し
た。反応液を２Ｎ−塩酸で中和した後に減圧下濃縮し、
残渣をＣ−１８シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し標記化合物63mgを得た。 NMR(CD₃OD) δ 8.04(1H,s); 7.24(1H,d,J=15.9Hz); 6.
57(1H,dt,J=15.9Hz,6.6Hz); 4.32(2H,d,J=6.6Hz)

【００４８】［参考例８］ ６−Ｏ−ベンジル−９−［３−（ジエチルホスホノメト
キシ）−２−ｐ−トルエンスルホニロキシプロピル］グ
アニンの合成

【００４９】60％水素化ナトリウム 145mg（3.64mmol）
のＤＭＦ懸濁溶液（５ml）に６−Ｏ−ベンジルグアニン
を氷冷下加えて室温で30分攪拌して得られる溶液に参考
例４で得たジｐ−トルエンスルホニル体0.88ｇ（3.64mm
ol）のＤＭＦ溶液（５ml）を氷冷下滴下し、室温で24時
間、次いで50℃で24時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣をクロロホルムで希釈して水で２回洗浄した。
有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過、濃縮
して得られる残渣をクロロホルム／メタノールの混合溶
媒を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、標記化合物 1.1ｇを得た。 NMR(CDCl₃) δ 7.3-7.5(10H,m); 7.03(2H,d,J=8.1Hz);
5.55(2H,s); 4.8-4.9(1H,m); 4.84(2H,s); 4.1-4.3(6
H,m); 3.8-3.9(2H,m); 2.56(3H,s); 1.3-1.4(6H,m)

【００５０】［実施例３］ ６−Ｏ−ベンジル−９−［３−（ジエチルホスホノメト
キシ）−１−プロペニル］グアニンの合成

【００５１】参考例８で得たｐ−トルエンスルホニル体
977mg（1.58mmol）をアセトニトリル30mlに溶解し、ジ
アザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）0.24ml（1.58mmol）
を加え80℃で24時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、得
られた残渣をクロロホルム／メタノールの混合溶媒を使
用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、標記化合物 1.1ｇを得た。

【００５２】NMR(CDCl₃) δ ［オレフィンのＥ体］: 7.78(1H,s); 7.3-7.5(5H,m);
7.12(1H,d,J=14.6Hz);6.4-6.5(1H,m); 5.57(2H,s); 4.8
9(2H,s); 4.1-4.3(6H,m); 3.84(2H,d,J=8.6Hz); 1.36(6
H,m) ［オレフィンのＺ体］: 7.80(1H,s); 7.3-7.5(5H,m);
6.92(1H,d,J=11.8Hz);5.7-5.8(1H,m); 5.57(2H,s); 4.8
9(2H,s); 4.21-4.3(6H,m); 3.8(2H,d,J=8.6Hz); 1.2-1.
3(6H,m)

【００５３】［実施例４］ ９−［３−（ホスホノメトキシ）−１−プロペニル］グ
アニンの合成 実施例３で得たエステル45.4mg（ 0.102mmol）をアセト
ニトリル１mlに溶解し、氷冷下ブロモトリメチルシラン
0.13ml（1.02mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反
応液に水 0.5mlを加えて減圧下濃縮し、残渣をＣ−１８
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製す
ることにより、標記化合物25.2mgを得た。

【００５４】NMR(CD₃OD) δ ［オレフィンのＥ体］: 9.40(1H,s); 7.36(1H,d,J=13.7
Hz); 6.9-7.1(1H,m);4.4-4.5(2H,m); 3.92(2H,d,J=8.1H
z) ［オレフィンのＺ体］: 9.20(1H,s); 7.02(1H,d,J=9.1H
z); 6.2-6.3(2H,m); 4.4-4.5(2H,m); 3.81(2H,d,J=8.1H
z)

【００５５】［参考例９］ ６−Ｏ−ベンジル−９−［２−ヒドロキシ−２−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシメチル）−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）プロピル］グアニンの合成

【００５６】参考例６で得たエポキシド 946mg（2.83mm
ol）、６−Ｏ−ベンジルグアニン 530mg（2.18mmol）、
炭酸カリウム 902mg（6.54mmol）のＤＭＦ溶液（５ml）
を 140℃で５時間加熱攪拌した。反応液を水にあけ、ク
ロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過した後に濃縮して得られる残渣をトルエン／酢
酸エチルの混合溶媒を使用したシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、標記化合物 578mg
を得た。 NMR(CDCl₃) δ 7.95(1H,s); 7.3-7.4(5H,m); 5.55(2H,
s); 4.37(2H,s); 3.43(4H,dd,J=9.7Hz,10.5Hz); 2.80(1
H,bs); 0.8-0.9(18H,m); 0.03(12H,m)

【００５７】［参考例１０］ ２−Ｎ−モノメトキシトリチル−９−［２−ヒドロキシ
−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］グアニンの
合成

【００５８】参考例９で得たアルコール 578mg（１mmo
l）とトリエチルアミン0.14mlのジクロロメタン溶液
（４ml）に氷冷下モノメトキシトリチルクロリド 309mg
（１mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を飽
和重曹水に注ぎ、分液後、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過後濃縮して得られる残渣をトルエン／酢酸
エチルの混合溶媒を使用してシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−で精製することにより、標記化合物 570mgを
得た。 NMR(CDCl₃) δ 7.62(1H,s); 7.2-7.3(14H,m); 6.75(2
H,d,J=8.9Hz); 4.10(2H,bs); 3.76(3H,s); 3.43(4H,dd,
J=6.2Hz,7.0Hz); 0.88-0.90(18Hm); 0.02-0.03(12H,m)

【００５９】［実施例５］ ２−Ｎ−モノメトキシトリチル−９−［２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシメチル）−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−１−プロペニル］グアニンの合成

【００６０】参考例１０で得た化合物 531mg（0.63mmo
l）をピリジン（15ml）に溶解し、氷冷下で塩化チオニ
ル0.13ml（1.25mmol）をゆっくり滴下して氷冷下 3.5時
間攪拌した。反応液を氷−飽和重曹水に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後濃縮して得られた残渣をトルエン／酢酸エチルの
混合溶媒を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−で精製することにより、標記化合物 131mgを得た。 NMR(CDCl₃) δ 7.82(1H,s); 7.2-7.3(14H,m); 6.74(1
H,s); 4.34(2H,s); 4.15(2H,s); 3.76(3H,s); 0.8-0.9
(18H,m); 0.02-0.03(12H,m)

【００６１】［実施例６］ ９−（２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）グアニンの合成

【００６２】実施例５で得たジシリル体 131mg（ 0.158
mmol）をアセトニトリル（３ml）に溶解し、氷冷下ブロ
ムトリメチルシラン0.21ml（1.58mmol）を滴下して室温
で14時間攪拌した。反応液に水１mlを加えて減圧下濃縮
し、残渣をＣ−１８シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、標記化合物31mgを得た。 NMR(CD₃OD) δ 9.22(1H,s); 6.99(1H,s); 4.45(2H,s);
4.28(2H,s)

【００６３】［抗ウイルス活性評価］ 試験ウイルス 試験ウイルスとして水痘帯状疱疹ウイルスＣａＱｕ株
（ＶＺＶ）およびヒトサイトメガロウイルスＡＤ１６９
株（ＨＣＭＶ）を、宿主細胞としてはいずれのウイルス
についてもＨＥＬ細胞（人胎児肺由来線維芽細胞）を用
いた。抗ウイルス活性評価法抗ウイルス活性評価試験で
は、プラックリダクション効果（ＰＲＥ）試験を行い、
５０％効果濃度（ＰＲＥ₅₀）を求めた。結果を表１に示
す。

【００６４】

【表１】

【００６５】

【発明の効果】本発明の新規なアサイクリックヌクレオ
シド類は公知のアサイクリックヌクレオシドであるアシ
クロビルに比較して高い抗ウイルス活性を有する。

【化６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 池内 澄 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 新子 省悟 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 高瀬 浩之 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 村上 要一 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）で表されるアサイクリックヌ
   クレオシド誘導体またはその塩。 【化１】 ［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ³ 、Ｘ、Ｙ、Ｚは下記のも
   のを示す。 Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ ：それぞれ独立して、水素原子、R⁴O
   (CH₂)_m-、または(R⁵O)₂P(O)CH₂O(CH₂)_n- であり、かつ
   少なくとも１つがR⁴O(CH₂)_m-または(R⁵O)₂P(O)CH₂O(C
   H₂)_n- 。 Ｘ、Ｙ、Ｚ：それぞれ独立して、水素原子、水酸基、ア
   ミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロゲン原
   子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基。た
   だし、上記のＲ⁴ 、Ｒ⁵ 、およびｍ、ｎは下記のものを
   示す。 Ｒ⁴ ：水素原子、または水酸基の保護基。 Ｒ⁵ ：水素原子、またはアルキル基。 ｍ、ｎ：それぞれ独立して１〜３の整数。］
2. 【請求項２】（ＥまたはＺ）−９−（３−ヒドロキシプ
   ロペニル）グアニン、 （ＥまたはＺ）−９−（３−ヒドロキシプロペニル）−
   ２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン、 （ＥまたはＺ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
   シメチルプロペニル）グアニン、 （ＥまたはＺ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
   シメチルプロペニル）−２−アミノ−６−ベンジルオキ
   シ−９Ｈ−プリン、または、それらの塩。
3. 【請求項３】（ＥまたはＺ）−９−［３−（ジエチルホ
   スホノメトキシ）プロペニル］グアニン、 （ＥまたはＺ）−９−［３−（ジエチルホスホノメトキ
   シ）プロペニル］−２−アミノ−６−ベンジルオキシ−
   ９Ｈ−プリン、 （ＥまたはＺ）−９−［３−（ホスホノメトキシ）プロ
   ペニル］グアニン、 （ＥまたはＺ）−９−［３−（ホスホノメトキシ）プロ
   ペニル］−２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９Ｈ−プ
   リン、または、それらの塩。
4. 【請求項４】請求項１、２、または３の化合物を有効成
   分とする抗ウイルス剤。