JPH0748371A - ２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体の製造法 - Google Patents
２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体の製造法Info
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- JPH0748371A JPH0748371A JP20812993A JP20812993A JPH0748371A JP H0748371 A JPH0748371 A JP H0748371A JP 20812993 A JP20812993 A JP 20812993A JP 20812993 A JP20812993 A JP 20812993A JP H0748371 A JPH0748371 A JP H0748371A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ５−リポキシゲナーゼ阻害作用が有効な疾患
の予防・治療剤、抗喘息剤として有用な、２−アミノ−
４−ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール
誘導体の工業的製造法を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） ［式中Ｒ１は同一または相異なる水素原子、メチル基、
メトキシ基から選ばれた原子または基を、Ｒ２，Ｒ３は
水素原子または低級アルキル基を意味する。］で表され
る化合物を酢酸中にて亜鉛で還元することを特徴とする
下記式（II） で表される２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒド
ロキシベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容
される塩の製造法。
の予防・治療剤、抗喘息剤として有用な、２−アミノ−
４−ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール
誘導体の工業的製造法を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） ［式中Ｒ１は同一または相異なる水素原子、メチル基、
メトキシ基から選ばれた原子または基を、Ｒ２，Ｒ３は
水素原子または低級アルキル基を意味する。］で表され
る化合物を酢酸中にて亜鉛で還元することを特徴とする
下記式（II） で表される２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒド
ロキシベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容
される塩の製造法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は特開平 1-79162号公報、
特願平 4-64545号等に開示されている、５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤、抗喘息剤
として有用な、２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−
ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)の製造法に関す
る。
特願平 4-64545号等に開示されている、５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤、抗喘息剤
として有用な、２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−
ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)の製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−
ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)は、特願平 4-6
4545号に記載されているように、２−アミノ−４−ピリ
ジルアシルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘
導体を、酢酸中で亜鉛と処理する方法、パラジウム炭素
触媒存在下に接触還元する方法等により製造できること
が知られている。従来の製造法を以下に示す。
ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)は、特願平 4-6
4545号に記載されているように、２−アミノ−４−ピリ
ジルアシルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘
導体を、酢酸中で亜鉛と処理する方法、パラジウム炭素
触媒存在下に接触還元する方法等により製造できること
が知られている。従来の製造法を以下に示す。
【０００３】
【化３】
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】従来の２−アミノ
−４−ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾー
ル誘導体(II)の製造法においては、出発原料が２−アミ
ノ−４−ピリジルアシルメチル−６−ヒドロキシベンゾ
チアゾール誘導体に限定され、これまで他の出発原料を
用いる製造法は知られていなかった。このため製造原価
の低減検討や、工程操作性の改善等にあたっては不利で
あり、他の出発原料を使用する工業的製法も望まれてい
た。
−４−ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾー
ル誘導体(II)の製造法においては、出発原料が２−アミ
ノ−４−ピリジルアシルメチル−６−ヒドロキシベンゾ
チアゾール誘導体に限定され、これまで他の出発原料を
用いる製造法は知られていなかった。このため製造原価
の低減検討や、工程操作性の改善等にあたっては不利で
あり、他の出発原料を使用する工業的製法も望まれてい
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは他の
出発原料を用いて２−アミノ−４−ピリジルメチル−６
−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)を得る製造法
について鋭意研究を重ねてきた。その結果、従来法で用
いる２−アミノ−４−ピリジルアシルメチル−６−ヒド
ロキシベンゾチアゾール誘導体を製造する際の中間体で
ある２−アミノ−４−ピリジルヒドロキシメチル−６−
ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(I)を、酢酸中で亜
鉛と処理することにより、目的とする２−アミノ−４−
ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導
体(II)を製造できることを見出し本発明を完成した。本
発明にかかる反応を以下に示す。
出発原料を用いて２−アミノ−４−ピリジルメチル−６
−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)を得る製造法
について鋭意研究を重ねてきた。その結果、従来法で用
いる２−アミノ−４−ピリジルアシルメチル−６−ヒド
ロキシベンゾチアゾール誘導体を製造する際の中間体で
ある２−アミノ−４−ピリジルヒドロキシメチル−６−
ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(I)を、酢酸中で亜
鉛と処理することにより、目的とする２−アミノ−４−
ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導
体(II)を製造できることを見出し本発明を完成した。本
発明にかかる反応を以下に示す。
【０００６】
【化４】
【０００７】 〔発明の詳細な説明〕したがって本発明の目的は、従来
知られていた２−アミノ−４−ピリジルアシルメチル−
６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体以外の出発原料
を用いて２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒドロ
キシベンゾチアゾール誘導体(II)を、工業的に製造でき
る新たな方法を提供するものである。さらに詳しくは、
２−アミノ−４−ピリジルヒドロキシメチル−６−ヒド
ロキシベンゾチアゾール誘導体(I) を酢酸中で亜鉛と処
理して２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒドロキ
シベンゾチアゾール誘導体(II)を製造する方法に関す
る。
知られていた２−アミノ−４−ピリジルアシルメチル−
６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体以外の出発原料
を用いて２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒドロ
キシベンゾチアゾール誘導体(II)を、工業的に製造でき
る新たな方法を提供するものである。さらに詳しくは、
２−アミノ−４−ピリジルヒドロキシメチル−６−ヒド
ロキシベンゾチアゾール誘導体(I) を酢酸中で亜鉛と処
理して２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒドロキ
シベンゾチアゾール誘導体(II)を製造する方法に関す
る。
【０００８】本発明にかかる２−アミノ−４−ピリジル
ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘
導体(I) は、下記一般式で表される。
ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘
導体(I) は、下記一般式で表される。
【０００９】
【化５】
【００１０】式中Ｒ1 は同一または相異なる水素原子、
メチル基、メトキシ基から選ばれた原子または基を、Ｒ
2 、Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基を意味する。
ここで低級アルキル基とは、具体的には例えばメチル
基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル
基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
これらの中でもＲ2 においては水素原子、メチル基また
はエチル基が好ましく、Ｒ3 においては水素原子、メチ
ル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基が好まし
い。
メチル基、メトキシ基から選ばれた原子または基を、Ｒ
2 、Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基を意味する。
ここで低級アルキル基とは、具体的には例えばメチル
基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル
基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
これらの中でもＲ2 においては水素原子、メチル基また
はエチル基が好ましく、Ｒ3 においては水素原子、メチ
ル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基が好まし
い。
【００１１】ここで２−アミノ−４−ピリジルヒドロキ
シメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(I)
としてさらに具体的には、例えば下記の化合物を挙げる
ことができるが、本発明における２−アミノ−４−ピリ
ジルヒドロキシメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾー
ル誘導体(I) がこれらに限定されないことは言うまでも
ない。
シメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(I)
としてさらに具体的には、例えば下記の化合物を挙げる
ことができるが、本発明における２−アミノ−４−ピリ
ジルヒドロキシメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾー
ル誘導体(I) がこれらに限定されないことは言うまでも
ない。
【００１２】(1) ［４−（６−ヒドロキシ−５，７−ジ
メチル−２−メチルアミノ）ベンゾチアゾイル］−（３
−ピリジル）メタノール (2) ４−メトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒドロ
キシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチア
ゾール (3) ４−エトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒドロ
キシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチア
ゾール (4) ４−プロポキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒド
ロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチ
アゾール (5) ４−イソプロポキシ（３−ピリジル）メチル−６−
ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベン
ゾチアゾール (6) ４−ブトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒドロ
キシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチア
ゾール (7) ４−イソブトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒ
ドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾ
チアゾール (8) ４−t-ブトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒド
ロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチ
アゾール (9) ４−ペンチルオキシ（３−ピリジル）メチル−６−
ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベン
ゾチアゾール (10)４−ヘキシルオキシ（３−ピリジル）メチル−６−
ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベン
ゾチアゾール
メチル−２−メチルアミノ）ベンゾチアゾイル］−（３
−ピリジル）メタノール (2) ４−メトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒドロ
キシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチア
ゾール (3) ４−エトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒドロ
キシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチア
ゾール (4) ４−プロポキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒド
ロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチ
アゾール (5) ４−イソプロポキシ（３−ピリジル）メチル−６−
ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベン
ゾチアゾール (6) ４−ブトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒドロ
キシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチア
ゾール (7) ４−イソブトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒ
ドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾ
チアゾール (8) ４−t-ブトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒド
ロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチ
アゾール (9) ４−ペンチルオキシ（３−ピリジル）メチル−６−
ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベン
ゾチアゾール (10)４−ヘキシルオキシ（３−ピリジル）メチル−６−
ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベン
ゾチアゾール
【００１３】次に、本発明にかかる２−アミノ−４−ピ
リジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体
(II)は下記一般式で表される。
リジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体
(II)は下記一般式で表される。
【００１４】
【化６】
【００１５】式中Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同様の意味を有す
る。ここで２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒド
ロキシベンゾチアゾール誘導体(II)の薬理学的に許容さ
れる塩とは、具体的には例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン
酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩などの有機酸の付加塩などを意味す
る。
る。ここで２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒド
ロキシベンゾチアゾール誘導体(II)の薬理学的に許容さ
れる塩とは、具体的には例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン
酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩などの有機酸の付加塩などを意味す
る。
【００１６】２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒ
ドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)のさらに具体的な
一例としては、下記の化合物を挙げることができるが、
本発明における２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−
ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)がこれらに限定
されないことは言うまでもない。
ドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)のさらに具体的な
一例としては、下記の化合物を挙げることができるが、
本発明における２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−
ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)がこれらに限定
されないことは言うまでもない。
【００１７】(1) ６−ヒドロキシ−２−アミノ−４−
（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (2) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−アミノ−
４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (3) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−２−アミノ
−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (4) ６−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−４−（３−ピ
リジルメチル）ベンゾチアゾール (5) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルア
ミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (6) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−２−メチル
アミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (7) ６−ヒドロキシ−２−エチルアミノ−４−（３−
ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (8) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−エチルア
ミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (9) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−２−エチル
アミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール
（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (2) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−アミノ−
４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (3) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−２−アミノ
−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (4) ６−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−４−（３−ピ
リジルメチル）ベンゾチアゾール (5) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルア
ミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (6) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−２−メチル
アミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (7) ６−ヒドロキシ−２−エチルアミノ−４−（３−
ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (8) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−エチルア
ミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール (9) ６−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−２−エチル
アミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾール
【００１８】本発明は、２−アミノ−４−ピリジルヒド
ロキシメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体
(I) を酢酸に溶解し、亜鉛を加えることにより実施する
ことができる。
ロキシメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体
(I) を酢酸に溶解し、亜鉛を加えることにより実施する
ことができる。
【００１９】酢酸の使用量は限定されないが、通常は２
−アミノ−４−ピリジルヒドロキシメチル−６−ヒドロ
キシベンゾチアゾール誘導体(I) の１重量に対して、約
0.5〜200 容を、好ましくは約 0.5〜100 容を、さらに
好ましくは約１〜10容を用いる。
−アミノ−４−ピリジルヒドロキシメチル−６−ヒドロ
キシベンゾチアゾール誘導体(I) の１重量に対して、約
0.5〜200 容を、好ましくは約 0.5〜100 容を、さらに
好ましくは約１〜10容を用いる。
【００２０】亜鉛の使用量も限定されないが、通常は２
−アミノ−４−ピリジルヒドロキシメチル−６−ヒドロ
キシベンゾチアゾール誘導体(I) に対して、約 0.5〜10
0 当量を、好ましくは約１〜50当量を、さらに好ましく
は約２〜30当量を使用する。
−アミノ−４−ピリジルヒドロキシメチル−６−ヒドロ
キシベンゾチアゾール誘導体(I) に対して、約 0.5〜10
0 当量を、好ましくは約１〜50当量を、さらに好ましく
は約２〜30当量を使用する。
【００２１】また本反応は室温〜溶媒還流温度において
実施できるが、室温では反応の進行が遅いので、溶媒還
流下にて行うことが好ましい。反応時間は１時間〜４日
程度であるが、通常は６時間〜２日程度で終了する。
実施できるが、室温では反応の進行が遅いので、溶媒還
流下にて行うことが好ましい。反応時間は１時間〜４日
程度であるが、通常は６時間〜２日程度で終了する。
【００２２】なお、得られた２−アミノ−４−ピリジル
メチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)は
再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC等
の常法により精製することができる。
メチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体(II)は
再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC等
の常法により精製することができる。
【００２３】次に、本発明の実施にあたり必要な出発物
質を得るための製造例を、実施例に先立って以下に掲げ
る。
質を得るための製造例を、実施例に先立って以下に掲げ
る。
【製造例】製造例１ α−（３−ピリジル）−２，５−ジヒドロキ
シ−４，６−ジメチルベ ンジルアルコールの合成
シ−４，６−ジメチルベ ンジルアルコールの合成
【００２４】
【化７】
【００２５】氷冷下、6N−塩酸(250ml) に、３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒド 14ml(0.148mol) を滴下し、さ
らに２，６−ジメチル−p-ヒドロキノン 25g(0.18mol)
を加え、さらに室温で17時間撹拌した。ここに水(300m
l) と酢酸エチル(25ml)を加え、氷冷下激しく撹拌しな
がら、炭酸水素ナトリウム 111g(1.32mol)を少しずつ加
えた。10分間撹拌後、析出した結晶を濾取し、水、酢酸
エチル、イソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥
し、標題化合物 33.0gを得た。（収率 91%）
ンカルボキシアルデヒド 14ml(0.148mol) を滴下し、さ
らに２，６−ジメチル−p-ヒドロキノン 25g(0.18mol)
を加え、さらに室温で17時間撹拌した。ここに水(300m
l) と酢酸エチル(25ml)を加え、氷冷下激しく撹拌しな
がら、炭酸水素ナトリウム 111g(1.32mol)を少しずつ加
えた。10分間撹拌後、析出した結晶を濾取し、水、酢酸
エチル、イソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥
し、標題化合物 33.0gを得た。（収率 91%）
【００２６】融点； 181〜183 ℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.91(3H,s)、2.07
(3H,s)、6.28(1H,s)、6.45(1H,s)、7.27(1H,dd,J=8.0, 4.0
Hz)、7.57(1H,d,J=8.0Hz)、8.36(1H,d,J=4.0Hz)、8.42(1H,
s) MS(FAB) ； m/z:246 (MH+)
(3H,s)、6.28(1H,s)、6.45(1H,s)、7.27(1H,dd,J=8.0, 4.0
Hz)、7.57(1H,d,J=8.0Hz)、8.36(1H,d,J=4.0Hz)、8.42(1H,
s) MS(FAB) ； m/z:246 (MH+)
【００２７】製造例２ （３，５−ジメチル−１，４−
ベンゾキノン−２−イル）−（３−ピリジル）メタノー
ル・塩酸塩の合成
ベンゾキノン−２−イル）−（３−ピリジル）メタノー
ル・塩酸塩の合成
【００２８】
【化８】
【００２９】α−（３−ピリジル）−２，５−ジヒドロ
キシ−４，６−ジメチルベンジルアルコール 30g(0.12m
ol) を水(60ml)とテトラヒドロフラン(60ml)の混合液に
溶解し、氷冷下、濃硝酸 78ml を15分間で滴下した。反
応液を水中にあけ、炭酸水素ナトリウム(17.3g) を少し
づつ加えて中和した。ここから酢酸エチルで抽出し、
水、食塩水で洗浄後、乾燥した。次いで氷冷下、この酢
酸エチル溶液に4N−塩化水素・酢酸エチル(33.7ml)を滴
下し、そのまま15分間攪拌した。析出物を濾別し、酢酸
エチル、イソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、標題
化合物 30.4gを得た。（収率 90%）
キシ−４，６−ジメチルベンジルアルコール 30g(0.12m
ol) を水(60ml)とテトラヒドロフラン(60ml)の混合液に
溶解し、氷冷下、濃硝酸 78ml を15分間で滴下した。反
応液を水中にあけ、炭酸水素ナトリウム(17.3g) を少し
づつ加えて中和した。ここから酢酸エチルで抽出し、
水、食塩水で洗浄後、乾燥した。次いで氷冷下、この酢
酸エチル溶液に4N−塩化水素・酢酸エチル(33.7ml)を滴
下し、そのまま15分間攪拌した。析出物を濾別し、酢酸
エチル、イソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、標題
化合物 30.4gを得た。（収率 90%）
【００３０】融点； 155〜160 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.97(3H,d,J=1.6H
z)、1.98(3H,s)、6.14(1H,s)、6.68(1H,d,J=1.6Hz)、7.95(1
H,dd,J=5.6, 8.0Hz)、8.40(1H,d,J=8.0Hz)、8.76(1H,s)、
8.77(1H,d,J=5.6Hz) MS(FAB) ； m/z:244 (MH+)
z)、1.98(3H,s)、6.14(1H,s)、6.68(1H,d,J=1.6Hz)、7.95(1
H,dd,J=5.6, 8.0Hz)、8.40(1H,d,J=8.0Hz)、8.76(1H,s)、
8.77(1H,d,J=5.6Hz) MS(FAB) ； m/z:244 (MH+)
【００３１】製造例３ ［４−（６−ヒドロキシ−５，
７−ジメチル−２−メチルアミノ）ベンゾチアゾイル］
−（３−ピリジル）メタノールの合成
７−ジメチル−２−メチルアミノ）ベンゾチアゾイル］
−（３−ピリジル）メタノールの合成
【００３２】
【化９】
【００３３】｛３−（２，６−ジメチル−１，４−ベン
ゾキノニル）−３−ピリジル｝メタノール塩酸塩 30g
(0.11mmol)をエタノール(300ml) に懸濁し、氷冷下、濃
塩酸(21.7ml)を加え、さらにメチルチオ尿素 9.68g(0.1
1mmol)を加えた。その後さらに４℃で15時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル(300ml) を加えて10分間攪拌した
後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル、イソプロピル
エーテルで洗浄した。結晶をエタノール(300ml) に懸濁
し、氷冷下、１，４−ベンゾキノン 2.9g(0.027mmol)の
テトラヒドロフラン(23.8ml)溶液を加え、その後４℃で
４時間、さらに20℃で３時間攪拌した。析出した結晶を
濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗浄後乾
燥して標題化合物の塩酸塩 36.3gを得た。これを水(524
ml) に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た。酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄、乾
燥、溶媒留去し、標題化合物 26.9gを得た。（収率； 7
9.9%）
ゾキノニル）−３−ピリジル｝メタノール塩酸塩 30g
(0.11mmol)をエタノール(300ml) に懸濁し、氷冷下、濃
塩酸(21.7ml)を加え、さらにメチルチオ尿素 9.68g(0.1
1mmol)を加えた。その後さらに４℃で15時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル(300ml) を加えて10分間攪拌した
後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル、イソプロピル
エーテルで洗浄した。結晶をエタノール(300ml) に懸濁
し、氷冷下、１，４−ベンゾキノン 2.9g(0.027mmol)の
テトラヒドロフラン(23.8ml)溶液を加え、その後４℃で
４時間、さらに20℃で３時間攪拌した。析出した結晶を
濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗浄後乾
燥して標題化合物の塩酸塩 36.3gを得た。これを水(524
ml) に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た。酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄、乾
燥、溶媒留去し、標題化合物 26.9gを得た。（収率； 7
9.9%）
【００３４】融点； 201〜203 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 2.03(3H,s)、2.21
(3H,s)、2.88(3H,d,J=4.8Hz)、6.51(1H,d,J=6.6Hz)、6.55
(1H,d,J=6.6Hz)、7.27(1H,dd,J=4.8, 8.0Hz)、7.60(1H,d,
J=8.0Hz)、7.82(1H,d,J=4.8Hz)、7.97(1H,s)、8.35(1H,d,J
=4.8Hz)、8.46(1H,s)MS(FAB) ； m/z:316 (MH+)
(3H,s)、2.88(3H,d,J=4.8Hz)、6.51(1H,d,J=6.6Hz)、6.55
(1H,d,J=6.6Hz)、7.27(1H,dd,J=4.8, 8.0Hz)、7.60(1H,d,
J=8.0Hz)、7.82(1H,d,J=4.8Hz)、7.97(1H,s)、8.35(1H,d,J
=4.8Hz)、8.46(1H,s)MS(FAB) ； m/z:316 (MH+)
【００３５】製造例４ ２−メトキシ（３−ピリジル）
メチル−３，５−ジメチル−１，４−ヒドロキノン・塩
酸塩の合成
メチル−３，５−ジメチル−１，４−ヒドロキノン・塩
酸塩の合成
【００３６】
【化１０】
【００３７】３−ピリジンカルボキシアルデヒド 1.0ml
(10.5mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、氷冷下、塩酸
ガスを50分間導入した。次いで、２，６−ジメチル−p-
ヒドロキノン 1.6g(11.6mmol) を加え、氷冷下にて1 時
間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残査に水と酢酸エチル
を加え、炭酸水素ナトリウムを少しづつ加えて中和し
た。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減圧留去した。得ら
れた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘ
キサン：酢酸エチル系）で精製し、標題化合物の遊離体
1.8g を得た。これを酢酸エチル(36ml)に溶解し、氷冷
下、4N−塩化水素・酢酸エチル(2.1ml) を滴下し、10分
間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル、イソ
プロピルエーテルで順次洗浄後、乾燥して、標題化合物
1.8g を得た。（収率 58%）
(10.5mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、氷冷下、塩酸
ガスを50分間導入した。次いで、２，６−ジメチル−p-
ヒドロキノン 1.6g(11.6mmol) を加え、氷冷下にて1 時
間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残査に水と酢酸エチル
を加え、炭酸水素ナトリウムを少しづつ加えて中和し
た。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減圧留去した。得ら
れた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘ
キサン：酢酸エチル系）で精製し、標題化合物の遊離体
1.8g を得た。これを酢酸エチル(36ml)に溶解し、氷冷
下、4N−塩化水素・酢酸エチル(2.1ml) を滴下し、10分
間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル、イソ
プロピルエーテルで順次洗浄後、乾燥して、標題化合物
1.8g を得た。（収率 58%）
【００３８】融点 : 177 〜178 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.88(3H,s)、2.09
(3H,s)、3.29(3H,s)、6.14(1H,s)、6.56(1H,s)、7.90(1H,d
d,J=8.0, 5.6Hz)、8.14(1H,d,J=8.0Hz)、8.59(1H,s)、8.75
(1H,d,J=5.6Hz)、9.1(1H,br) MS(FAB) ； m/z:260 (MH+)
(3H,s)、3.29(3H,s)、6.14(1H,s)、6.56(1H,s)、7.90(1H,d
d,J=8.0, 5.6Hz)、8.14(1H,d,J=8.0Hz)、8.59(1H,s)、8.75
(1H,d,J=5.6Hz)、9.1(1H,br) MS(FAB) ； m/z:260 (MH+)
【００３９】製造例５ ２−メトキシ（３−ピリジル）
メチル−３，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノンの合
成
メチル−３，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノンの合
成
【００４０】
【化１１】
【００４１】２−メトキシ（３−ピリジル）メチル−
３，５−ジメチル−１，４−ヒドロキノン・塩酸塩 1.0
g(3.38mmol) を水(3ml) とテトラヒドロフラン(2ml) の
混合液に溶解し、氷冷下、濃硝酸 3mlを 5分間で滴下し
た。反応液を水中にあけ、炭酸ナトリウム(0.25g) と飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えて中和した。こ
こから酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄後、乾
燥、減圧濃縮し、油状の標題化合物 1.0g を得た。（収
率 100% ）
３，５−ジメチル−１，４−ヒドロキノン・塩酸塩 1.0
g(3.38mmol) を水(3ml) とテトラヒドロフラン(2ml) の
混合液に溶解し、氷冷下、濃硝酸 3mlを 5分間で滴下し
た。反応液を水中にあけ、炭酸ナトリウム(0.25g) と飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えて中和した。こ
こから酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄後、乾
燥、減圧濃縮し、油状の標題化合物 1.0g を得た。（収
率 100% ）
【００４２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.07(3
H,d,J=1.6Hz)、2.10(3H,s)、3.42(3H,s)、5.90(1H,s)、6.63
(1H,d,J=1.6Hz)、7.26(1H,dd,J=8.0, 4.8Hz)、7.68(1H,d,
J=8.0Hz)、8.50(1H,d,J=4.8Hz)、8.56(1H,s)
H,d,J=1.6Hz)、2.10(3H,s)、3.42(3H,s)、5.90(1H,s)、6.63
(1H,d,J=1.6Hz)、7.26(1H,dd,J=8.0, 4.8Hz)、7.68(1H,d,
J=8.0Hz)、8.50(1H,d,J=4.8Hz)、8.56(1H,s)
【００４３】製造例６ ４−メトキシ（３−ピリジル）
メチル−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチ
ルアミノベンゾチアゾールの合成
メチル−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチ
ルアミノベンゾチアゾールの合成
【００４４】
【化１２】
【００４５】２−メトキシ（３−ピリジル）メチル−
３，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノン 1.0g(3.89mm
ol) をエタノール(10ml)に溶解し、氷冷下、濃塩酸(1.1
ml) を加え、さらにメチルチオ尿素 0.31g(3.44mmol)を
加え、４℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残査
をイソプロピルアルコール(25ml)に溶解し、ここに酢酸
エチル(250ml) を滴下した。析出物を濾取し、酢酸エチ
ル、イソプロピルエーテルで洗浄してチオロニウム塩を
得た。これをエタノール(10ml)に溶解し、氷冷下、１，
４−ベンゾキノン 91.5mg のテトラヒドロフラン(0.8m
l) 溶液を加え、４℃で10時間撹拌した。酢酸エチル(30
ml)を加えて、析出物を濾取し、酢酸エチル、イソプロ
ピルエーテルで洗浄し, 標題化合物の塩酸塩を得た。次
いで得られた塩酸塩を水(30ml)に溶解し、さらに酢酸エ
チル(20ml)を加え、氷冷下、炭酸水素ナトリウム 625mg
(7.44mmol)を加えて中和し、析出物を濾取した後、酢酸
エチル、イソプロピルエーテルで洗浄して乾燥し、標題
化合物 0.68gを得た。（収率 60%）
３，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノン 1.0g(3.89mm
ol) をエタノール(10ml)に溶解し、氷冷下、濃塩酸(1.1
ml) を加え、さらにメチルチオ尿素 0.31g(3.44mmol)を
加え、４℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残査
をイソプロピルアルコール(25ml)に溶解し、ここに酢酸
エチル(250ml) を滴下した。析出物を濾取し、酢酸エチ
ル、イソプロピルエーテルで洗浄してチオロニウム塩を
得た。これをエタノール(10ml)に溶解し、氷冷下、１，
４−ベンゾキノン 91.5mg のテトラヒドロフラン(0.8m
l) 溶液を加え、４℃で10時間撹拌した。酢酸エチル(30
ml)を加えて、析出物を濾取し、酢酸エチル、イソプロ
ピルエーテルで洗浄し, 標題化合物の塩酸塩を得た。次
いで得られた塩酸塩を水(30ml)に溶解し、さらに酢酸エ
チル(20ml)を加え、氷冷下、炭酸水素ナトリウム 625mg
(7.44mmol)を加えて中和し、析出物を濾取した後、酢酸
エチル、イソプロピルエーテルで洗浄して乾燥し、標題
化合物 0.68gを得た。（収率 60%）
【００４６】融点 : 135℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.96(3H,s)、2.23
(3H,s)、2.88(3H,d,J=4.8Hz)、3.27(3H,s)、6.56(1H,s)、7.
28(1H,dd,J=4.8, 8.0Hz)、7.53(1H,d,J=8.0Hz)、7.75(1H,
d,J=4.8Hz)、7.89(1H,br)、8.38(1H,d,J=4.8Hz)、8.42(1H,
s) MS(FAB) ； m/z:330 (MH+)
(3H,s)、2.88(3H,d,J=4.8Hz)、3.27(3H,s)、6.56(1H,s)、7.
28(1H,dd,J=4.8, 8.0Hz)、7.53(1H,d,J=8.0Hz)、7.75(1H,
d,J=4.8Hz)、7.89(1H,br)、8.38(1H,d,J=4.8Hz)、8.42(1H,
s) MS(FAB) ； m/z:330 (MH+)
【００４７】製造例７ （３−ピリジンカルボキシアル
デヒド）ジイソプロピルアセタールの合成
デヒド）ジイソプロピルアセタールの合成
【００４８】
【化１３】
【００４９】３−ピリジンカルボキシアルデヒド 10g(9
3.4mmol)をイソプロピルアルコール(100ml) に溶解し、
氷冷下、塩酸ガスを50分間導入した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、炭酸水素ナ
トリウム水溶液を少しづつ加えて中和した。酢酸エチル
層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン系）で精製
して、標題化合物 3.44gを得た。（収率 18%）1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(6H,d,J=6.0H
z)、1.21(6H,d,J=6.0Hz)、3.93(2H,qq,J=6.0, 6.0Hz)、5.6
0(1H,s)、7.29(1H,dd,J=8.0, 4.8Hz)、7.81(1H,d,J=8.0H
z)、8.57(1H,d,J=4.8Hz)、8.69(1H,s)
3.4mmol)をイソプロピルアルコール(100ml) に溶解し、
氷冷下、塩酸ガスを50分間導入した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、炭酸水素ナ
トリウム水溶液を少しづつ加えて中和した。酢酸エチル
層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン系）で精製
して、標題化合物 3.44gを得た。（収率 18%）1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(6H,d,J=6.0H
z)、1.21(6H,d,J=6.0Hz)、3.93(2H,qq,J=6.0, 6.0Hz)、5.6
0(1H,s)、7.29(1H,dd,J=8.0, 4.8Hz)、7.81(1H,d,J=8.0H
z)、8.57(1H,d,J=4.8Hz)、8.69(1H,s)
【００５０】製造例８ ２−イソプロポキシ（３−ピリ
ジル）メチル−３，５−ジメチル−１，４−ヒドロキノ
ン・塩酸塩の合成
ジル）メチル−３，５−ジメチル−１，４−ヒドロキノ
ン・塩酸塩の合成
【００５１】
【化１４】
【００５２】（３−ピリジンカルボキシアルデヒド）ジ
イソプロピルアセタール 3.4g(16.2mmol) をイソプロピ
ルアルコール(45ml)に溶解し、濃硫酸(1.77ml)を滴下し
た。ここに２，６−ジメチル−p-ヒドロキノン 3.07g(2
2.2mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。溶媒を減圧
留去後、残査に水と酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリ
ウムを少しづつ加えて中和した。酢酸エチル層を水洗、
乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で
精製した。得られた遊離体を酢酸エチルに溶解し、4N−
塩化水素・酢酸エチル(9.6ml) を滴下した後、減圧濃縮
して標題化合物 2.7g を得た。（収率 58%）
イソプロピルアセタール 3.4g(16.2mmol) をイソプロピ
ルアルコール(45ml)に溶解し、濃硫酸(1.77ml)を滴下し
た。ここに２，６−ジメチル−p-ヒドロキノン 3.07g(2
2.2mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。溶媒を減圧
留去後、残査に水と酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリ
ウムを少しづつ加えて中和した。酢酸エチル層を水洗、
乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で
精製した。得られた遊離体を酢酸エチルに溶解し、4N−
塩化水素・酢酸エチル(9.6ml) を滴下した後、減圧濃縮
して標題化合物 2.7g を得た。（収率 58%）
【００５３】融点 : 171 〜173 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.09(3H,d,J=6.0H
z)、1.21(3H,d,J=6.0Hz)、1.85(3H,s)、2.09(3H,s)、3.62(1
H,qq,J=6.0, 6.0Hz)、6.36(1H,s)、6.57(1H,s)、7.93(1H,d
d,J=8.0, 5.6Hz)、8.15(1H,d,J=8.0Hz)、8.55(1H,s)、8.77
(1H,d,J=5.6Hz)MS(FAB) ； m/z:288 (MH+)
z)、1.21(3H,d,J=6.0Hz)、1.85(3H,s)、2.09(3H,s)、3.62(1
H,qq,J=6.0, 6.0Hz)、6.36(1H,s)、6.57(1H,s)、7.93(1H,d
d,J=8.0, 5.6Hz)、8.15(1H,d,J=8.0Hz)、8.55(1H,s)、8.77
(1H,d,J=5.6Hz)MS(FAB) ； m/z:288 (MH+)
【００５４】製造例９ ２−イソプロポキシ（３−ピリ
ジル）メチル−３，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノ
ン・塩酸塩の合成
ジル）メチル−３，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノ
ン・塩酸塩の合成
【００５５】
【化１５】
【００５６】２−プロポキシ（３−ピリジル）メチル−
３，５−ジメチル−１，４−ヒドロキノン 2.3g(8.01mm
ol) を酢酸エチル(35ml)に溶解し、塩化第二鉄・６水和
物 4.33g(16.0mmol)の水(10ml)溶液を加え、２分間激し
く攪拌した。反応液を水中にあけ、炭酸水素ナトリウム
(0.25g) を少しづつ加えて中和し、セライトでろ過し
た。ここから酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄、
乾燥後、4N−塩化水素・酢酸エチル(9.6ml) を滴下し、
溶液を減圧濃縮して、標題化合物 2.3g を得た。（収率
89%）
３，５−ジメチル−１，４−ヒドロキノン 2.3g(8.01mm
ol) を酢酸エチル(35ml)に溶解し、塩化第二鉄・６水和
物 4.33g(16.0mmol)の水(10ml)溶液を加え、２分間激し
く攪拌した。反応液を水中にあけ、炭酸水素ナトリウム
(0.25g) を少しづつ加えて中和し、セライトでろ過し
た。ここから酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄、
乾燥後、4N−塩化水素・酢酸エチル(9.6ml) を滴下し、
溶液を減圧濃縮して、標題化合物 2.3g を得た。（収率
89%）
【００５７】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20(3
H,d,J=6.0Hz)、1.24(3H,d,J=6.0Hz)、2.00(3H,s)、2.09(3
H,d,J=1.6Hz)、3.72(1H,qq,J=6.0, 6.0Hz)、6.21(1H,s)、
6.67(1H,d,J=1.6Hz)、7.87(1H,dd,J=8.0, 5.6Hz)、8.30(1
H,d,J=8.0Hz)、8.67(1H,d,J=5.6Hz)、8.77(1H,s)
H,d,J=6.0Hz)、1.24(3H,d,J=6.0Hz)、2.00(3H,s)、2.09(3
H,d,J=1.6Hz)、3.72(1H,qq,J=6.0, 6.0Hz)、6.21(1H,s)、
6.67(1H,d,J=1.6Hz)、7.87(1H,dd,J=8.0, 5.6Hz)、8.30(1
H,d,J=8.0Hz)、8.67(1H,d,J=5.6Hz)、8.77(1H,s)
【００５８】製造例１０ ４−イソプロポキシ（３−ピ
リジル）メチル−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−
２−メチルアミノベンゾチアゾールの合成
リジル）メチル−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−
２−メチルアミノベンゾチアゾールの合成
【００５９】
【化１６】
【００６０】２−イソプロポキシ（３−ピリジル）メチ
ル−３，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノン 2.7g(9.
41mmol) をエタノール(42ml)に溶解し、氷冷下、濃塩酸
(3.0ml) を加え、さらにメチルチオ尿素 0.85g(9.41mmo
l)を加え、４℃で13時間撹拌した。次いで氷冷下に、
１，４−ベンゾキノン 305mg(2.82mmol)のテトラヒドロ
フラン(2.5ml) 溶液を加え、４℃で３日間撹拌した。こ
こに水(50ml)と酢酸エチル(150ml) を加えて、氷冷下、
炭酸水素ナトリウム 4.74g(56.4mmol)を加えて中和し
た。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（n-ヘキサン：塩化メチレン系）で精製し、標題化合物
1.2g を得た。（収率 37%）
ル−３，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノン 2.7g(9.
41mmol) をエタノール(42ml)に溶解し、氷冷下、濃塩酸
(3.0ml) を加え、さらにメチルチオ尿素 0.85g(9.41mmo
l)を加え、４℃で13時間撹拌した。次いで氷冷下に、
１，４−ベンゾキノン 305mg(2.82mmol)のテトラヒドロ
フラン(2.5ml) 溶液を加え、４℃で３日間撹拌した。こ
こに水(50ml)と酢酸エチル(150ml) を加えて、氷冷下、
炭酸水素ナトリウム 4.74g(56.4mmol)を加えて中和し
た。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（n-ヘキサン：塩化メチレン系）で精製し、標題化合物
1.2g を得た。（収率 37%）
【００６１】続いて本発明を具体的に説明するために、
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定さ
れないことは言うまでもない。
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定さ
れないことは言うまでもない。
【実施例】実施例１ ６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メ
チルアミノ−４−（３− ピリジルメチル）ベンゾチアゾ
ールの合成
チルアミノ−４−（３− ピリジルメチル）ベンゾチアゾ
ールの合成
【００６２】
【化１７】
【００６３】［４−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチ
ル−２−メチルアミノ）ベンゾチアゾイル］−（３−ピ
リジル）メタノール 5.0g(15.9mmol) を酢酸(50ml)に溶
解し、亜鉛末 2.6g(39.8mmol) を加えて26時間加熱還流
した。熱時、不溶物を濾過後、酢酸エチル(200ml) 加え
て冷却し、氷冷下10分間撹拌した。析出物を濾取した。
これをエタノール(100ml) に溶解し、氷冷下、4N−塩化
水素・酢酸エチル(24ml)を滴下し30分間撹拌した。析出
物を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗浄
後、乾燥し、標題化合物の塩酸塩 5.9g を得た。これを
水(100ml) に溶解し、酢酸エチル(75ml)を加え、氷冷
下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。
析出物を濾取し、エタノール(75ml)に懸濁させて１時間
加熱還流後冷却し、次いで氷冷下で15分間撹拌後、析出
物を濾取し、エタノールで洗浄、乾燥して標題化合物
2.9g を得た。（収率 61%）
ル−２−メチルアミノ）ベンゾチアゾイル］−（３−ピ
リジル）メタノール 5.0g(15.9mmol) を酢酸(50ml)に溶
解し、亜鉛末 2.6g(39.8mmol) を加えて26時間加熱還流
した。熱時、不溶物を濾過後、酢酸エチル(200ml) 加え
て冷却し、氷冷下10分間撹拌した。析出物を濾取した。
これをエタノール(100ml) に溶解し、氷冷下、4N−塩化
水素・酢酸エチル(24ml)を滴下し30分間撹拌した。析出
物を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗浄
後、乾燥し、標題化合物の塩酸塩 5.9g を得た。これを
水(100ml) に溶解し、酢酸エチル(75ml)を加え、氷冷
下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。
析出物を濾取し、エタノール(75ml)に懸濁させて１時間
加熱還流後冷却し、次いで氷冷下で15分間撹拌後、析出
物を濾取し、エタノールで洗浄、乾燥して標題化合物
2.9g を得た。（収率 61%）
【００６４】融点； 236℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 2.07(3H,s)、2.20
(3H,s)、2.87(3H,d,J=4.8Hz)、4.25(2H,s)、7.20(1H,dd,J=
4.7, 8.0Hz)、7.48(1H,d,J=8.0Hz)、7.65(1H,d,J=4.8Hz)、
7.90(1H,br)、8.31(1H,s)、8.44(1H,s) MS(FAB) ； m/z:300 (MH+)
(3H,s)、2.87(3H,d,J=4.8Hz)、4.25(2H,s)、7.20(1H,dd,J=
4.7, 8.0Hz)、7.48(1H,d,J=8.0Hz)、7.65(1H,d,J=4.8Hz)、
7.90(1H,br)、8.31(1H,s)、8.44(1H,s) MS(FAB) ； m/z:300 (MH+)
【００６５】実施例２ ６−ヒドロキシ−５，７−ジメ
チル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）
ベンゾチアゾールの合成 ４−メトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒドロキシ
−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチアゾー
ル 0.5g(1.52mmol) を酢酸(5ml) に溶解し、亜鉛末 348
mg(5.32mmol)を加えて24時間加熱還流した。熱時、不溶
物を濾過後、酢酸エチル(20ml)加えて冷却し、氷冷下30
分間撹拌した。析出物を濾取し、これを水(10ml)に溶解
し、酢酸エチル(7.5ml) を加え、氷冷下、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出物を濾取し、
エタノール(7.5ml) に懸濁させて１時間加熱還流後冷却
し、次いで氷冷下で15分間撹拌後、析出物を濾取し、エ
タノールで洗浄、乾燥して標題化合物 0.16gを得た。
（収率 36%）
チル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）
ベンゾチアゾールの合成 ４−メトキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒドロキシ
−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチアゾー
ル 0.5g(1.52mmol) を酢酸(5ml) に溶解し、亜鉛末 348
mg(5.32mmol)を加えて24時間加熱還流した。熱時、不溶
物を濾過後、酢酸エチル(20ml)加えて冷却し、氷冷下30
分間撹拌した。析出物を濾取し、これを水(10ml)に溶解
し、酢酸エチル(7.5ml) を加え、氷冷下、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出物を濾取し、
エタノール(7.5ml) に懸濁させて１時間加熱還流後冷却
し、次いで氷冷下で15分間撹拌後、析出物を濾取し、エ
タノールで洗浄、乾燥して標題化合物 0.16gを得た。
（収率 36%）
【００６６】実施例３ ６−ヒドロキシ−５，７−ジメ
チル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）
ベンゾチアゾールの合成 ４−イソプロポキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒド
ロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチ
アゾール 0.5g(1.40mmol) を酢酸(4ml) に溶解し、亜鉛
末 274mg(4.19mmol)を加えて18時間加熱還流した。水(2
ml) を加え、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。残
渣に水(3ml) と酢酸エチル(4.5ml) を加えて冷却し、氷
冷下、濃アンモニア水でpH8.0 に調整し、１時間撹拌し
た。析出物を濾取し、水、次いでエタノールで洗浄後、
乾燥して標題化合物 0.32gを得た。（収率 76%）
チル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）
ベンゾチアゾールの合成 ４−イソプロポキシ（３−ピリジル）メチル−６−ヒド
ロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノベンゾチ
アゾール 0.5g(1.40mmol) を酢酸(4ml) に溶解し、亜鉛
末 274mg(4.19mmol)を加えて18時間加熱還流した。水(2
ml) を加え、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。残
渣に水(3ml) と酢酸エチル(4.5ml) を加えて冷却し、氷
冷下、濃アンモニア水でpH8.0 に調整し、１時間撹拌し
た。析出物を濾取し、水、次いでエタノールで洗浄後、
乾燥して標題化合物 0.32gを得た。（収率 76%）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 布留川 健 茨城県鹿島郡波崎町大字砂山1014−329レ ジデンスヒロ202 (72)発明者 西村 博 茨城県鹿島郡波崎町太田新田１−３−４
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式を有する２−アミノ−４−ピ
リジルヒドロキシメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール誘導体(I) 【化１】 ［式中Ｒ1 は同一または相異なる水素原子、メチル基、
メトキシ基から選ばれた原子または基を、Ｒ2 、Ｒ3 は
水素原子または低級アルキル基を意味する。］を酢酸中
にて亜鉛で還元することを特徴とする、下記一般式で表
される２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒドロキ
シベンゾチアゾール誘導体(II)またはその薬理学的に許
容される塩の製造法。 【化２】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同様の意味を有する。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20812993A JPH0748371A (ja) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | ２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20812993A JPH0748371A (ja) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | ２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0748371A true JPH0748371A (ja) | 1995-02-21 |
Family
ID=16551125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20812993A Pending JPH0748371A (ja) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | ２−アミノ−４−ピリジルメチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0748371A (ja) |
-
1993
- 1993-08-02 JP JP20812993A patent/JPH0748371A/ja active Pending
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