JPH0742268B2 - フエニレン基を有するスパガリン類縁化合物及びその製造法 - Google Patents
フエニレン基を有するスパガリン類縁化合物及びその製造法Info
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- JPH0742268B2 JPH0742268B2 JP60186737A JP18673785A JPH0742268B2 JP H0742268 B2 JPH0742268 B2 JP H0742268B2 JP 60186737 A JP60186737 A JP 60186737A JP 18673785 A JP18673785 A JP 18673785A JP H0742268 B2 JPH0742268 B2 JP H0742268B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な制ガン性物質であるフエニレン基を有す
るスパガリン類縁化合物及びそれらの塩とその製造法に
関する。
るスパガリン類縁化合物及びそれらの塩とその製造法に
関する。
スパガリンは本発明者らによつてバチルス属のスパガリ
ン生産菌の培養液より単離された化合物であり、次の
構造を有する。
ン生産菌の培養液より単離された化合物であり、次の
構造を有する。
スパガリンはグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して発
育阻止作用を示すと共に、マウス白血病Ｌ−1210、マウ
ス白血病FL−４、エールリツヒガン及び肉腫180（Ｓ−1
80）に対する治療実験で顕著な治療効果及び延命効果を
示し、抗腫瘍剤として期待されている化合物である（特
開昭57−48957号参照）。
育阻止作用を示すと共に、マウス白血病Ｌ−1210、マウ
ス白血病FL−４、エールリツヒガン及び肉腫180（Ｓ−1
80）に対する治療実験で顕著な治療効果及び延命効果を
示し、抗腫瘍剤として期待されている化合物である（特
開昭57−48957号参照）。
上記スパガリンは合成によつて得られることも公知であ
る〔ザ ジヤーナル オブ アンチバイオチクス（J.An
tibiotics）、第34巻 第1625頁（1981）参照〕。
る〔ザ ジヤーナル オブ アンチバイオチクス（J.An
tibiotics）、第34巻 第1625頁（1981）参照〕。
また、本発明者らは、スパガリンの類縁化合物を検索し
た結果、次の一般式V: （式中ｐは３〜８の整数を示し、R3は水素原子、水酸基
を有してもよい炭素数１〜４個の低級アルキル基又はベ
ンジル基を示す）で表わされる化合物（特開昭59−7604
6号）や次の一般式VI: 〔式中、R4は水素原子、水酸基又は炭素数１〜10個の脂
肪族アシルオキシ基を、R5はα又はω−アミノ酸のα−
又はω−アミノ基から水素原子１個及びカルボキシル基
から水酸基を除いた残基（但し、α−ヒドロキシルグリ
シンの残基を除く）を示し、隣接するカルボニル基及び
アミノ基と酸アミド結合しており、ｑは４〜６の整数を
示す）で表わされる化合物（特開昭59−42356号）も優
れた制ガン作用を示すことを見出した。
た結果、次の一般式V: （式中ｐは３〜８の整数を示し、R3は水素原子、水酸基
を有してもよい炭素数１〜４個の低級アルキル基又はベ
ンジル基を示す）で表わされる化合物（特開昭59−7604
6号）や次の一般式VI: 〔式中、R4は水素原子、水酸基又は炭素数１〜10個の脂
肪族アシルオキシ基を、R5はα又はω−アミノ酸のα−
又はω−アミノ基から水素原子１個及びカルボキシル基
から水酸基を除いた残基（但し、α−ヒドロキシルグリ
シンの残基を除く）を示し、隣接するカルボニル基及び
アミノ基と酸アミド結合しており、ｑは４〜６の整数を
示す）で表わされる化合物（特開昭59−42356号）も優
れた制ガン作用を示すことを見出した。
これらの知見を更に拡張して、より優れた制ガン効果を
有するスパガリン類縁化合物の開発が望まれていた。
有するスパガリン類縁化合物の開発が望まれていた。
〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、新規な構造からなり、親油性の増強さ
れた制癌制物質であるフエニレン基を有するスパガリン
類縁化合物、及びその製造法を提供することにある。
れた制癌制物質であるフエニレン基を有するスパガリン
類縁化合物、及びその製造法を提供することにある。
本発明を概説すれば、本発明の第１の発明はフエニレン
基を有するスパガリン類縁化物及びそれらの塩の発明で
あつて、それらの化学構造は下記一般式I: （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは
３〜５の整数を示す）で表わされる。
基を有するスパガリン類縁化物及びそれらの塩の発明で
あつて、それらの化学構造は下記一般式I: （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは
３〜５の整数を示す）で表わされる。
また、本発明の第２の発明は下記一般式Ia: （式中、ｎは３〜５の整数を示す）で表わされるフエニ
レン基を有するスパガリン類縁化合物又はそれらの塩の
製造法の発明であつて、次の一般式II: （式中、ｎは前記に同じ）で表わされる化合物と次式II
I: で表わされる化合物とを縮合させることを特徴とする。
レン基を有するスパガリン類縁化合物又はそれらの塩の
製造法の発明であつて、次の一般式II: （式中、ｎは前記に同じ）で表わされる化合物と次式II
I: で表わされる化合物とを縮合させることを特徴とする。
そして、本発明の第３の発明は、下記一般式Ib: （式中R1は低級アルキル基を示し、ｎは３〜５の整数を
示す）で表わされるフエニレン基を有するスパガリン類
縁化合物の製造法であつて、上記一般式Iaで表わされる
化合物に、次の一般式IV: R1−OH ……〔IV〕 （式中R1は前記に同じ）で表わされるアルコール類を酸
触媒存在下で反応させることを特徴とする。
示す）で表わされるフエニレン基を有するスパガリン類
縁化合物の製造法であつて、上記一般式Iaで表わされる
化合物に、次の一般式IV: R1−OH ……〔IV〕 （式中R1は前記に同じ）で表わされるアルコール類を酸
触媒存在下で反応させることを特徴とする。
本発明者等らは、第２の発明及び第３の発明で製造する
ことができる上記一般式Ｉの化合物が、マウス白血病Ｌ
−1210、マウス白血病FL−４、エールリツヒガン及び肉
腫80（Ｓ−180）に対する治療実験で、顕著な治療効果
及び延命効果を示すことを見出した。
ことができる上記一般式Ｉの化合物が、マウス白血病Ｌ
−1210、マウス白血病FL−４、エールリツヒガン及び肉
腫80（Ｓ−180）に対する治療実験で、顕著な治療効果
及び延命効果を示すことを見出した。
第１の発明の代表的化合物及びそれらの理化学的性質と
生物学的性質は次の通りである。
生物学的性質は次の通りである。
（１） 理学的性質 本発明により得られるフエニレン基を有するスパガリン
類縁化合物は、遊離塩基の状態では不安定なため、通常
の方法により、薬理学的に許容できる酸を加えて任意の
無毒性の酸付加塩とすることが好ましい。付加する酸と
しては、塩酸、リン酸、ホウ酸、硫酸などの無機酸及び
酢酸、クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸が用
いられる。
類縁化合物は、遊離塩基の状態では不安定なため、通常
の方法により、薬理学的に許容できる酸を加えて任意の
無毒性の酸付加塩とすることが好ましい。付加する酸と
しては、塩酸、リン酸、ホウ酸、硫酸などの無機酸及び
酢酸、クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸が用
いられる。
これらの化合物の、例えば塩酸塩は、いずれも無色吸湿
性の粉末で明確な融点を示さず、またラセミ体のため旋
光性を示さない。代表的化合物の塩酸塩の分子式を第１
表に、また赤外線吸収スペクトル（KBr錠として測定）
及びプロトン−核磁気共鳴スペクトル（重メタノール中
TMSを基準物質として測定）を第２表に示す。
性の粉末で明確な融点を示さず、またラセミ体のため旋
光性を示さない。代表的化合物の塩酸塩の分子式を第１
表に、また赤外線吸収スペクトル（KBr錠として測定）
及びプロトン−核磁気共鳴スペクトル（重メタノール中
TMSを基準物質として測定）を第２表に示す。
（２） 生物学的性質 本発明の一般式Ｉの化合物はいずれも著明な制ガン作用
を有し、下記のように、ガンの移植をうけたマウスに対
して、優れた延命効果を示す。
を有し、下記のように、ガンの移植をうけたマウスに対
して、優れた延命効果を示す。
（マウス移植ガンに対する治療効果） １群４匹の雄性BDF1系マウス（５週令）にマウス白血病
Ｌ−1210細胞10万個を腹腔内に接種し、続いてそ当日よ
り１日１回６日間連続で、生理学的食塩水に溶解した試
料を腹腔内に投与し、30日間飼育観察して延命率〔T/C
×100＝（処理群の平均生存日数／無処理群の平均生存
日数）×100〕を求めた。
Ｌ−1210細胞10万個を腹腔内に接種し、続いてそ当日よ
り１日１回６日間連続で、生理学的食塩水に溶解した試
料を腹腔内に投与し、30日間飼育観察して延命率〔T/C
×100＝（処理群の平均生存日数／無処理群の平均生存
日数）×100〕を求めた。
本発明の第２の発明について詳述すると、本発明者ら
は、先に特開昭57−185254号において詳述したように、
ω−グアニジノ脂肪酸アミドとIII式の化合物を縮合さ
せるに当つて、それらの有するグアニジノ基、アミノ基
などの官能基を特定の保護基で保護することなく、反応
させることを見出した。即ち、本縮合反応は脱水反応で
あるので、通常は無水溶媒中での反応が好ましいが、
（II）式の化合物と（III）式の化合物は、通常酸付加
塩として取扱われるので、それらの溶解性から、少量の
水を添加して行つた。添加する水の量は（II）式の化合
物と（III）式の化合物を均一に溶解する最少量でよ
く、（II）式の化合物１モルに対し、４〜40モルの範囲
で使用すると収率が向上する。
は、先に特開昭57−185254号において詳述したように、
ω−グアニジノ脂肪酸アミドとIII式の化合物を縮合さ
せるに当つて、それらの有するグアニジノ基、アミノ基
などの官能基を特定の保護基で保護することなく、反応
させることを見出した。即ち、本縮合反応は脱水反応で
あるので、通常は無水溶媒中での反応が好ましいが、
（II）式の化合物と（III）式の化合物は、通常酸付加
塩として取扱われるので、それらの溶解性から、少量の
水を添加して行つた。添加する水の量は（II）式の化合
物と（III）式の化合物を均一に溶解する最少量でよ
く、（II）式の化合物１モルに対し、４〜40モルの範囲
で使用すると収率が向上する。
更に、収率を向上させるために、酸触媒を加えることも
できる。酸触媒としては塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸な
どの無機酸や、酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グ
ルタル酸、アジピン酸などの有機酸を使用できるが、特
にグルタル酸、クエン酸などのカルボン酸の使用が好ま
しい。
できる。酸触媒としては塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸な
どの無機酸や、酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グ
ルタル酸、アジピン酸などの有機酸を使用できるが、特
にグルタル酸、クエン酸などのカルボン酸の使用が好ま
しい。
使用する酸の量は、（II）式の化合物１モルに対して０
〜10モル、好ましくは0.5〜４モルの割合である。反応
温度は室温〜80℃で行われ、好ましくは40℃〜60℃であ
り、反応時間は温度に応じて異なるが、５時間〜２日が
好ましい。
〜10モル、好ましくは0.5〜４モルの割合である。反応
温度は室温〜80℃で行われ、好ましくは40℃〜60℃であ
り、反応時間は温度に応じて異なるが、５時間〜２日が
好ましい。
本発明のための合成原料となる一般式IIで表わされる化
合物は公知の化合物、例えば、次式 （式中ｎは前記に同じ）の化合物から公知の反応を利用
して合成することができる。また式IIIで表わされるＮ
−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−2,2
−ジヒドロキシエタンアミドは、本発明者らによる特開
昭57−192347号、同58−52263号、同60−104053号各公
報又は特願昭59−36263号明細書に詳述した方法により
製造することができる。
合物は公知の化合物、例えば、次式 （式中ｎは前記に同じ）の化合物から公知の反応を利用
して合成することができる。また式IIIで表わされるＮ
−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−2,2
−ジヒドロキシエタンアミドは、本発明者らによる特開
昭57−192347号、同58−52263号、同60−104053号各公
報又は特願昭59−36263号明細書に詳述した方法により
製造することができる。
第３の発明を詳述すると、用いられるIV式のアルコール
類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノールなどの低級アルコール類を挙げることができ
る。
類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノールなどの低級アルコール類を挙げることができ
る。
また、用いられる酸触媒としては、塩酸、硫酸などの無
機酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸、及
びダウエツクス50W（ダウケミカル社製）など陽イオン
交換樹脂などが使用される。反応温度は室温〜60℃で、
好ましくは室温であり、反応時間は温度によつて異なる
が１日〜数日間が、収率上好ましい。
機酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸、及
びダウエツクス50W（ダウケミカル社製）など陽イオン
交換樹脂などが使用される。反応温度は室温〜60℃で、
好ましくは室温であり、反応時間は温度によつて異なる
が１日〜数日間が、収率上好ましい。
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
実施例１ 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−α−ヒドロキシグリシル｝−1,5,10−トリアザデ
カン３塩酸塩の合成 ４−（４−グアニジノフエニル）ブタンアミド塩酸塩4.
0g（15.6ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−2,2−ジヒドロキシエタンアミド
２塩酸塩5.9g（20.2ミリモル）、コハク酸1.1g（5.2ミ
リモル）と水1.4gを混合し、60℃で18時間加温した。反
応後水50mlを加え、CM−セフアデツクスＣ−25（フアル
マシア社製）（Na型）400mlのカラムにかけ、水３と1
M NaCl 3によるグラジエント溶出を行つた。目的物を
含むフラクシヨンを集め、減圧濃縮後メタノールで２回
抽出した。メタノール抽出液を20mlに濃縮し、これをセ
フアデツクスLH−20（フアルマシア社製）400mlのカラ
ムにかけメタノールで展開した。目的物を含むフラクシ
ヨンを集めて濃縮乾固し、10−｛Ｎ−〔４−（４−グア
ニジノフエニル）ブタノイル〕−α−ヒドロキシグリシ
ル｝−1,5,10−トリアザデカン３塩酸塩を2.7g（5.0ミ
リモル）得た。収率32.4％ 実施例２ 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−α−メトキシグリシル｝−1,5,10−トリアザデカ
ン３塩酸塩の合成 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−α−ヒドロキシグリシル｝−1,5,10−トリアザデ
カン３塩酸塩2.5g（4.7ミリモル）をメタノール45mlに
溶かし、Ｃ−HCl 0.7mlを加え室温で20時間かくはんし
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残留固体を水500ml
に溶解後pH6に調整して、CMセフアデツクスＣ−25（Na
型）300mlのカラムにかけ、３の水と３ 1M NaClに
よるグラジエント溶出を行つた。目的物を含むフラクシ
ヨンを集めて濃縮後にメタノールで２回抽出し、抽出液
をセフアデツクスLH−20の300mlのカラムにかけメタノ
ールで展開した。目的物を含むフラクシヨンを集めて濃
縮乾固し、10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニ
ル）ブタノイル〕−α−メトキシグリシル｝−1,5,10−
トリアザデカン３塩酸塩を1.4g（2.6ミリモル）得た。
収率56.0％ 実施例３ 10−｛Ｎ−〔６−（４−グアニジノフエニル）ヘキサノ
イル〕−α−ヒドロキシグリシル｝−1,5,10−トリアザ
デカン３塩酸塩の合成 ６−（４−グアニジノフエニル）ヘキサンアミド塩酸塩
3.5g（12.3ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−2,2−ジヒドロキシエタンアミド
２塩酸塩4.68g（16ミリモル）、グルタル酸1.6g（12.1
ミリモル）と水2.5gを混合し、60℃で８時間加温した。
反応後、実施例１に準じて、精製を行い、10−｛Ｎ−
〔６−（４−グアニジノフエニル）ヘキサノイル〕−α
−ヒドロキシグリシル｝−1,5,10−トリアザデカン３塩
酸塩を2.48g得た。収率36％ 〔発明の効果〕 以上説明したように、本発明は、新規な構造からなり、
親油性の増強された制ガン性物質であるフエニレン基を
有するスパガリン類縁化合物及びその製造法を提供する
ものである。
ル〕−α−ヒドロキシグリシル｝−1,5,10−トリアザデ
カン３塩酸塩の合成 ４−（４−グアニジノフエニル）ブタンアミド塩酸塩4.
0g（15.6ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−2,2−ジヒドロキシエタンアミド
２塩酸塩5.9g（20.2ミリモル）、コハク酸1.1g（5.2ミ
リモル）と水1.4gを混合し、60℃で18時間加温した。反
応後水50mlを加え、CM−セフアデツクスＣ−25（フアル
マシア社製）（Na型）400mlのカラムにかけ、水３と1
M NaCl 3によるグラジエント溶出を行つた。目的物を
含むフラクシヨンを集め、減圧濃縮後メタノールで２回
抽出した。メタノール抽出液を20mlに濃縮し、これをセ
フアデツクスLH−20（フアルマシア社製）400mlのカラ
ムにかけメタノールで展開した。目的物を含むフラクシ
ヨンを集めて濃縮乾固し、10−｛Ｎ−〔４−（４−グア
ニジノフエニル）ブタノイル〕−α−ヒドロキシグリシ
ル｝−1,5,10−トリアザデカン３塩酸塩を2.7g（5.0ミ
リモル）得た。収率32.4％ 実施例２ 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−α−メトキシグリシル｝−1,5,10−トリアザデカ
ン３塩酸塩の合成 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−α−ヒドロキシグリシル｝−1,5,10−トリアザデ
カン３塩酸塩2.5g（4.7ミリモル）をメタノール45mlに
溶かし、Ｃ−HCl 0.7mlを加え室温で20時間かくはんし
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残留固体を水500ml
に溶解後pH6に調整して、CMセフアデツクスＣ−25（Na
型）300mlのカラムにかけ、３の水と３ 1M NaClに
よるグラジエント溶出を行つた。目的物を含むフラクシ
ヨンを集めて濃縮後にメタノールで２回抽出し、抽出液
をセフアデツクスLH−20の300mlのカラムにかけメタノ
ールで展開した。目的物を含むフラクシヨンを集めて濃
縮乾固し、10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニ
ル）ブタノイル〕−α−メトキシグリシル｝−1,5,10−
トリアザデカン３塩酸塩を1.4g（2.6ミリモル）得た。
収率56.0％ 実施例３ 10−｛Ｎ−〔６−（４−グアニジノフエニル）ヘキサノ
イル〕−α−ヒドロキシグリシル｝−1,5,10−トリアザ
デカン３塩酸塩の合成 ６−（４−グアニジノフエニル）ヘキサンアミド塩酸塩
3.5g（12.3ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕−2,2−ジヒドロキシエタンアミド
２塩酸塩4.68g（16ミリモル）、グルタル酸1.6g（12.1
ミリモル）と水2.5gを混合し、60℃で８時間加温した。
反応後、実施例１に準じて、精製を行い、10−｛Ｎ−
〔６−（４−グアニジノフエニル）ヘキサノイル〕−α
−ヒドロキシグリシル｝−1,5,10−トリアザデカン３塩
酸塩を2.48g得た。収率36％ 〔発明の効果〕 以上説明したように、本発明は、新規な構造からなり、
親油性の増強された制ガン性物質であるフエニレン基を
有するスパガリン類縁化合物及びその製造法を提供する
ものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 中村 輝也 滋賀県草津市野村町831番の６ (72)発明者 藤井 昭男 神奈川県鎌倉市大船４丁目８番13号
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式I: （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは
３〜５の整数を示す）で表わされるフエニレン基を有す
るスパガリン類縁化合物及びそれらの塩。 - 【請求項２】下記一般式II: （式中、ｎは３〜５の整数を示す）で表わされる化合物
と、下記式III: で表わされる化合物とを縮合させることを特徴とする下
記一般式Ia: （式中、ｎは前記に同じ）で表わされるフエニレン基を
有するスパガリン類縁化合物の製造法。 - 【請求項３】下記一般式Ia: （式中、ｎは３〜５の整数を示す）で表わされる化合物
に、下記一般式IV: R1−OH ……〔IV〕 （式中、R1は低級アルキル基を示す）で表わされるアル
コール類を酸触媒存在下で反応させることを特徴とする
一般式Ib: （式中R1とｎは前記に同じ）で表わされるフエニレン基
を有するスパガリン類縁化合物の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60186737A JPH0742268B2 (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | フエニレン基を有するスパガリン類縁化合物及びその製造法 |
| EP86111386A EP0213526A1 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-18 | Spergualin-related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| DK404386A DK404386A (da) | 1985-08-27 | 1986-08-25 | Spergualinbeslaegtede forbindelser eller fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og anvendelse |
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