JPH0733385B2 - 物質ｐの拮抗薬としてのｎ−アルキルキヌクリジニウム塩 - Google Patents

物質ｐの拮抗薬としてのｎ−アルキルキヌクリジニウム塩

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JPH0733385B2
JPH0733385B2 JP4501342A JP50134292A JPH0733385B2 JP H0733385 B2 JPH0733385 B2 JP H0733385B2 JP 4501342 A JP4501342 A JP 4501342A JP 50134292 A JP50134292 A JP 50134292A JP H0733385 B2 JPH0733385 B2 JP H0733385B2
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ロウ，ジヨン・エイ・ザ・サード
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フアイザー・インコーポレイテツド
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規のＮ−アルキルキヌクリジニウム塩、こ
のような化合物を含む医薬組成物、並びに炎症性疾患、
胃腸疾患及び他の数種の疾患の治療及び予防でのこのよ
うな化合物の使用に関する。本発明の医薬活性化合物は
物質Ｐの拮抗薬である。
物質Ｐはペプチドのタキキニン族に属する天然ウンデカ
ペプチドであり、平滑筋組織への刺激作用が急速である
ためにこのように呼ばれている。特に物質Ｐは哺乳動物
で生成される薬理活性ニューロペプチド（最初は腸から
単離された）であり、米国特許第4,680,283号にD.F.Veb
er等によって開示された特徴的なアミノ酸配列を有す
る。多数の疾患の病態生理学と物質Ｐ及び他のタキキニ
ンとの広範な関係は従来技術で詳しく実証されている。
例えば、物質Ｐが、痛み又は偏頭痛の搬（B.E.B.Sandbe
rg等、Journal of Medicinal Chemistry,25,1009（198
2）参照）、中枢神経系疾患（例えば不安及び精神***
病）、呼吸性及び炎症性疾患（例えば喘息及びリウマト
イド関節炎）、リウマチ性疾患（例えば結合組織炎）、
並びに胃腸疾患及び胃腸管疾患（例えば潰瘍性大腸炎及
びクローン病）等（F.Sicuteri等によって編集された
“Trends in Cluster Headache"（Elsevier Scientific
Publishers,Amsterdam,pp.85−95（1987）のD.Regoli
参照）に関与していることが最近判明した。
物質Ｐの受容体拮抗薬として活性を示すキヌクリジン誘
導体及び関連化合物は、共に本出願人に譲渡されている
1989年11月20日出願のPCT特許出願PCT/US 89/05338及び
1990年７月23日出願の米国特許出願第557,442号で説明
されている。同様の化合物が、1991年４月25日出願の
“３−アミノ−２−アリールキヌクリジン”と題するPC
T特許出願及び1991年５月15日出願の“キヌクリジン誘
導体”と題するPCT特許出願で説明されている。これら
の出願も本出願人に譲渡されている。
本出願人に譲渡されている1990年11月28日出願の米国特
許出願第619,361号及び1990年９月28日出願の米国特許
出願第590,423号では、物質Ｐの拮抗薬として有効なピ
ペリジン誘導体及び関連含窒素複素環化合物について記
載されている。
発明の要約 本発明は、式： （式中、R1（C1−C4）アルキル、アリル、フェニル−
（C1−C6）アルキル、HOOC−（C1−C10）アルキル又は
（C1−C4）アルコキシ−OOC−（C1−C10）アルキルであ
り、R2はフェニル、チエニル、フリル及びピリジルから
なる群の中から選択し、これらの基R2の各々は、シア
ノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ−（C1−C3）アルキルア
ミノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（C1
−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ、アリオキシ、
（C1−C3）アルコキシ−カルボニル、カルボキシアミド
及びN,N−ジ−（C1−C3）アルキル−カルボキシアミド
からなる群の中から別個に選択した１〜３個の置換基で
任意に置換され、X-は医薬的に許容できる対イオン（例
えばクロライド、ブロマイド、フルオライド、ヨーダイ
ド、メシレート、トシレート又はトリフルオロメタンス
ルホネート）である）で表される化合物に関する。
医薬的に許容できる対イオンの例はハライド（例えばフ
ルオライド、クロライド、ブロマイド又はヨーダイ
ド）、（C1−C3）アルキルモノ又はジカルボキシレー
ト、メシレート、トシレート、アリールカルボキシレー
ト、アルキル部分が１個以上のフッ素原子、アリールス
ルホネート、シトレート、マレエート、フマレート、ラ
クテート、マレート、スルフェート、ホスフェート、ニ
トレート、タルトレート、サッカレート及びパモエート
で任意に置換され得る（C1−C3）アルキルスルホネート
である。
特に明記しない限り、本明細書で使用する“アルキル”
という用語は、線状、分枝状若しくは環状の部分を有す
るか又はこれらを組合わせた一価の飽和炭化水素基を包
含している。
式Ｉの好ましい化合物は、R2が２−メトキシフェニルの
化合物である。
本発明は更に、哺乳動物（例えばヒト）の炎症性疾患
（例えば関節炎、乾せん、喘息及び炎症性腸疾患）、大
腸炎、痛み、アレルギー（例えば湿疹及び鼻炎）、慢性
閉塞気道疾患、過敏性障害（例えばうるし）、血管痙攣
疾患（例えばアンギナ、偏頭痛及びレイノー病）、線維
性及びコラーゲン疾患（例えば強皮症及び好酸性肝蛭
病）、反射交感神経異栄養症（例えば肩手症候群）、末
梢神経障害、免疫強化又は免疫抑制に関係する疾患（例
えば全身性紅斑性狼瘡）並びにリウマチ性疾患（例えば
結合組織炎）からなる群の中から選択した状態を治療又
は予防するのに効果的な量の式Ｉの化合物又はその医薬
的に許容できる塩と医薬的に許容できる担体とを含んで
いる、前述した状態の治療又は予防用医薬組成物に関す
る。
本発明は更に、哺乳動物（例えばヒト）の炎症性疾患
（例えば関節炎、乾せん、喘息及び炎症性腸疾患）、大
腸炎、痛み、アレルギー（例えば湿疹及び鼻炎）、慢性
閉塞気道疾患、過敏性障害（例えばうるし）、血管痙攣
疾患（例えばアンギナ、偏頭痛及びレイノー病）、線維
性及びコラーゲン疾患（例えば強皮症及び好酸性肝蛭
病）、反射交感神経異栄養症（例えば肩手症候群）、末
梢神経障害、免疫強化又は免疫抑制に関係する疾患（例
えば全身性紅斑性狼瘡）並びにリウマチ性疾患（例えば
結合組織炎）からなる群の中から選択した状態を治療又
は予防するのに効果的な量の式Ｉの化合物又はその医薬
的に許容できる塩を哺乳動物に投与することからなる、
前述した状態の治療又は予防方法に関する。
本発明は更に、物質Ｐに拮抗する量の式Ｉの化合物又は
その医薬的に許容できる塩と医薬的に許容できる担体と
を含んでいる、哺乳動物（例えばヒト）の物質Ｐの作用
の拮抗用医薬組成物に関する。
本発明は更に、物質Ｐに拮抗する量の式Ｉの化合物又は
その医薬的に許容できる塩を哺乳動物に投与することか
らなる、哺乳動物（例えばヒト）の物質Ｐの作用の拮抗
方法に関する。
本発明は更に、物質Ｐに拮抗する量の式Ｉの化合物又は
その医薬的に許容できる塩と医薬的に許容できる担体と
を含んでいる、物質Ｐの過剰によって生じた哺乳動物
（例えばヒト）の障害の治療又は予防用医薬組成物に関
する。
本発明は更に、物質Ｐに拮抗する量の式Ｉの化合物又は
その医薬的に許容できる塩を哺乳動物に投与することか
らなる、物質Ｐの過剰によって生じた哺乳動物（例えば
ヒト）の障害の治療又は予防方法に関する。
本発明は更に、受容体部位での物質Ｐの作用に拮抗する
のに効果的な量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容で
きる塩と医薬的に許容できる担体とを含んでいる、哺乳
動物（例えばヒト）の炎症性疾患（例えば関節炎、乾せ
ん、喘息及び炎症性腸疾患）、大腸炎、痛み、アレルギ
ー（例えば湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞気道疾患、過敏性
障害（例えばうるし）、血管痙攣疾患（例えばアンギ
ナ、偏頭痛及びレイノー病）、線維性及びコラーゲン疾
患（例えば強皮症及び好酸性肝蛭病）、反射交感神経異
栄養症（例えば肩手症候群）、末梢神経障害、免疫強化
又は免疫抑制に関係する疾患（例えば全身性紅斑性狼
瘡）並びにリウマチ性疾患（例えば結合組織炎）からな
る群の中から選択した状態の治療又は予防用医薬組成物
に関する。
本発明は更に、受容体部位での物質Ｐの作用に拮抗する
のに効果的な量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容で
きる塩を哺乳動物に投与することからなる。哺乳動物
（例えばヒト）の炎症性疾患（例えば関節炎、乾せん、
喘息及び炎症性腸疾患）、大腸炎、痛み、アレルギー
（例えば湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞気道疾患、過敏性障
害（例えばうるし）、血管痙攣疾患（例えばアンギナ、
偏頭痛及びレイノー病）、線維性及びコラーゲン疾患
（例えば強皮症及び好酸性肝蛭病）、反射交感神経異栄
養症（例えば肩手症候群）、末梢神経障害、免疫強化又
は免疫抑制に関係する疾患（例えば全身性紅斑性狼瘡）
並びにリウマチ性疾患（例えば結合組織炎）からなる群
の中から選択した状態の治療又は予防方法に関する。
本発明は更に、受容体部位での物質Ｐの作用に拮抗する
のに効果的な量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容で
きる塩と、医薬的に許容できる担体とを含んでいる、物
質Ｐの仲介神経伝達を減少させることによって実施され
るか又は促進される哺乳動物（例えばヒト）の障害の治
療又は予防のための医薬組成物に関する。
本発明は更に、受容体部位での物質Ｐの作用に拮抗する
のに効果的な量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容で
きる塩を哺乳動物に投与することからなる、物質Ｐの仲
介神経伝達を減少させることによって実施されるか又は
促進される哺乳動物（例えばヒト）の障害の治療又は予
防の方法に関する。
本発明は更に、前述したような障害を治療又は予防する
のに効果的な量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容で
きる塩と医薬的に許容できる担体とを含んでいる、物質
Ｐの仲介神経伝達を減少させることによって実施される
か又は促進される哺乳動物（例えばヒト）の障害の治療
又は予防のための医薬組成物に関する。
本発明は更に、前述したような障害を治療又は予防する
のに効果的な量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容で
きる塩を哺乳動物に投与することからなる、物質Ｐの仲
介神経伝達を減少させることによって実施されるか又は
促進される哺乳動物（例えばヒト）の障害の治療又は予
防の方法に関する。
式Ｉの化合物はキラル中心を有し、従って異なる鏡像異
性体の形態で存在する。本発明は式Ｉの化合物の全ての
光学異性体及び全ての立体異性体及びそれらの混合物に
関する。
式Ｉの光学活性化合物は更に、対応するラセミ混合物並
びに反対の鏡像異性体の合成の中間体として有用であ
る。
１個以上の水素原子又は炭素原子が放射性同位体（例え
ばトリチウム、炭素−14同位体又は窒素−15同位体）で
置換されていることを除いて、前述した化合物と同一の
化合物を前記式Ｉは含んでいる。このような放射性標識
した化合物は、代謝性薬物動態学の研究及び結合検定の
調査／診断用手段として有効である。調査への応用とし
ては特に、放射性配位子結合検定、オートラジオグラフ
ィーの研究及びin vivo結合の研究が挙げられ、診断分
野への応用としては特に、炎症を起こした組織（例えば
免疫型細胞又は炎症性腸疾患等に直接関係する細胞）の
in vivo結合によるヒトの物質Ｐの受容体の研究が挙げ
られる。
発明の詳細な説明 式： （式中、R2の意味は先に定義した通りである）で表され
る化合物、式R1X（式中、R1は先に定義した通りであ
り、Ｘはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、トシルオ
キシ、メチルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニル
オキシである）で表される化合物と反応させて式Ｉの化
合物を製造し得る。一般に極性溶媒（例えばエタノー
ル、アセトン、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロ
フラン）中にて、約０℃〜約150℃、好ましくはほぼ溶
媒の還流温度で反応させる。
約0.5〜約５気圧の圧力が一般に許容でき、便宜的には
大気圧、即ち約１気圧が好ましい。
式Ｉで表される新規化合物及びその医薬的に許容できる
塩は物質Ｐの拮抗薬として有効である。即ちこれらは哺
乳動物の受容体部位での物質Ｐの作用に拮抗する能力を
有し、従って哺乳動物が患った前述したような疾患及び
障害の治療薬として機能し得る。
式Ｉの化合物は塩基性であるため、種々の無機酸及び有
機酸と多種多様な塩を生成し得る。このような塩は動物
に投与するのに医薬的に許容できねばならないが、実際
には、一旦式Ｉの化合物を医薬的に許容できぬ塩として
反応混合物から単離し、次いで当業者に公知の標準的な
イオン交感方法によって単にこのような塩を代替の医薬
的に許容できる塩に転化することがしばしば所望されて
いる。更には、水性溶媒又は適切な有機溶媒（例えばメ
タノール又はエタノール）中で、式Ｉの適切な化合物
を、選択した実質的に当量の鉱酸又は有機酸で処理すれ
ば本発明の化合物の酸付加塩が簡単に製造される。溶媒
を注意しながら蒸発させれば、所望の固体塩が簡単に得
られる。
式Ｉの化合物及びその医薬的に許容できる塩は、物質Ｐ
の受容体に対する結合活性を示し、従って物質Ｐの仲介
神経伝達を減少させることによって実施されるか又は促
進される多種多様な臨床状態の治療及び予防に有益であ
る、このような状態としては、炎症性疾患（例えば関節
炎、乾せん、喘息及び炎症性腸疾患）、大腸炎、痛み、
アレルギー（例えば湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞気道疾
患、過敏性障害（例えばうるし）、血管痙攣疾患（例え
ばアンギナ、偏頭痛及びレイノー病）、線維性及びコロ
ーゲン疾患（例えば強皮症及び好酸性肝蛭病）、反射交
感神経異栄養症（例えば肩手症候群）、末梢神経障害、
免疫強化又は免疫抑制に関係する疾患（例えば全身性紅
斑性狼瘡）並びにリウマチ性疾患（例えば結合組織炎）
が含まれる。従って、これらの化合物は、哺乳動物（例
えばヒト）の前述したような臨床状態の検査及び／又は
治療のための物質Ｐの拮抗薬として治療で使用するのに
容易に適合する。
式Ｉの化合物及びその医薬的に許容できる塩を、経口投
与、非経口投与又は局所投与することができる。一般
に、これらの化合物は約5.0mg/日〜約1500mg/日の用量
で投与するのが最も望ましいが、治療を受ける患者の体
重及び状態、並びに選択した特定の投与方法によっては
必然的に変動が生じる。しかしながら、体重1kg当たり
約0.07mg〜約21mg/日の用量を使用するのが最も望まし
い。但し、治療を受ける動物の種類、個々の薬物反応、
選択した医薬配合物の型並びにこのような投与の時間及
び間隔によって用量の変動が生じる。用量が前述した範
囲の下限よりも少ない方が適していることもあれば、最
初に幾つかの少ない用量に分けてそれを一日で投与する
ならば、規定の範囲を超えた用量を使用しても有害な副
作用は生じない場合がある。
本発明の化合物は単独で又は医薬的に許容できる担体若
しくは希釈剤と合わせて前述した３つの経路のいずれか
によって投与し得る。このような投与は一回で実施して
もよいし、数回で実施してもよい。特に、本発明の新規
の治療薬は多種多様な形態で投与することができる。即
ち治療薬を、錠剤、カプセル、甘味入り錠剤、トロー
チ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、
ロウ膏、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、
軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤、シロッ
プ等の形態で種々の医薬的に許容できる不活性担体と組
合わせてもよい。このような担体には、固体の希釈剤又
は充填剤、滅菌水性媒質及び種々の無毒性有機溶媒等が
含まれる。更には、経口医薬組成物に適切な甘味及び／
又は香味を与えることができる。一般に、本発明の治療
に有効な化合物は、約5.0〜約70重量％の濃度にて、前
述したような形態で存在する。
経口投与の場合、種々の賦形剤（例えば微結晶性セルロ
ース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジ
カルシウム及びグリシン）を含む錠剤を、種々の崩壊剤
（例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイ
モ又はタピオカのデンプン）、アルギン酸及び数種のケ
イ酸複塩）、並びに顆粒結合剤（例えばポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチン及びアカシア）と一緒に
使用してもよい。更には、錠剤を形成するには潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム及びタルク）がしばしば非常に有効である。同種
の型の固体組成物をゼラチンカプセルの充填剤として使
用してもよい。このような結合のための好ましい材料と
しては更に、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチ
レングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁
液及び／又はエリキシル剤が望ましいときには、活性成
分を種々の甘味剤又は芳香剤、着色料又は染料、並びに
所望とあれば乳化剤及び／又は懸濁剤、希釈剤（例えば
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及
びこれらの種々の組み合わせ）と組み合わせてもよい。
非経口投与の場合、本発明の治療用化合物をごま油、落
花生油又は水性プロピレングリコールに溶解した溶液を
使用してもよい。必要とあれば水溶液を緩衝液で適切に
（好ましくはpH8以上に）処理すべきであり、液状希釈
液をまず等張にする。これらの水溶液は静脈注射に適し
ている。油状溶液は、関節内注射、筋肉注射及び皮下注
射に適している。滅菌状態のこれら全ての溶液の調製
は、当業者によく知られている標準的な医薬技術によっ
て容易に行われる。
更には、皮膚の炎症状態を治療するときには、本発明の
化合物を局所的に投与することも可能である。これは、
標準的な医薬治療に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペ
ースト、ロウ膏等によって行うのが好ましい。
オートラジオグラフィーによってタキキニン受容体を可
視化するために放射性配位子を使用し、ウシ尾組織の受
容体部位での物質Ｐの結合阻害能力によって、物質Ｐの
拮抗薬としての本発明の化合物の活性を測定する。Jour
nal of Biological Chemistry（Vol.258,p.5158（198
3））に発表されているようなM.A.Cascieri等による標
準的な検定方法を使用して、本明細書で説明する化合物
の物質Ｐに対する拮抗活性を評価してもよい。この方法
は本質的に、単離したウシ組織の受容体部位での放射性
標識した物質Ｐの配位子の量を50％だけ減少させるのに
必要な個々の化合物の濃度を測定することからなり、そ
れによって各被試験化合物に特有なIC50値が得られる。
この方法では、ウミ尾組織を−70℃のフリーザーから取
り出して、50容量比（w/v）の50mM氷冷トリス（即ちト
リメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3
−プロパンジオール））塩酸塩緩衝液（pH7.7）中で均
質化する。ホモジネートを30,000×Ｇで20分間遠心分離
する。50容量比のトリス緩衝液中にペレットを再度懸濁
させて、再度均質化し、次いで30,000×Ｇで更に20分間
遠心分離する。次いで、2mM塩化カルシウムと2mM塩化マ
グネシウムと40g/mlのバシトラシンと４μg/mlのロイペ
プチンと２μｇのキモスタチンと200g/mlのウシ血清ア
ルブミンとを含んでいる40容量比の50mM氷冷トリス緩衝
液（pH7.7）中にペレットを再度懸濁させる。この段階
により組織調製物生成が完了する。
次いで放射性配位子の結合プロセスを以下のように実施
する。即ち、濃度が１μＭとした試験化合物を100μｌ
加え、次いで最終濃度が0.5mMとなる放射性配位子を100
μｌを加え、最後に前述した方法で製造した組織調製物
を800μｌ加えて反応を開始する。従って、最終容量は
1.0mlである。次いで反応混合物を攪拌し、室温（約20
℃）で20分間インキュベートす。次いで、細胞採取機を
使用して管を過し、ガラス繊維フィルター（ワットマ
ンGF/B）を50mMトリス緩衝液（pH7.7）で４度洗浄す
る。フィルターは、過プロセスの前に予め２時間浸漬
しておく。次いで53％計数効率のベータカウンターで放
射能を測定し、標準的な統計方法によってIC50を計算す
る。
以下の実施例によって本発明を説明する。しかしなが
ら、本発明は以下の実施例の特定の詳細な記述には限定
されない。
実施例１ （2S,3S）−シス−１−メチル−２−（ジフェニルメチ
ル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）−１−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−アミンヨーダイ
ド： 凝縮器とN2インレットとを備えた50mLの丸底フラスコ
に、500mg（1.21mmol）の（2S,3S）−シス−２−（ジフ
ェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−アミ
ンと6mLのエタノールとを加えた。溶液をほぼ沸騰する
まで加熱し、207mg（1.46mmol）の沃化メチルを加え
た。10分間加熱し続け、次いで溶液を冷却すると、沈澱
物が得られた。沈澱物を過して、乾燥した。328mg
（収率49％）の固体が得られた：融点239〜244℃。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.8−2.0（m,2H）,2.1−2.3（m,2
H）,2.47（s,3H）,2.59（m,1H）,3.04（dd,J＝13.84,2
H）,3.50（m,1H）,3.63（s,3H）,3.67（s,1H）,3.95
（m,1H）,4.12（m,1H）,4.46（d,J＝11.5,1H）,5.45（d
d,J＝6.5,11.5,1H）,6.33,6.68及び7.07−7.2（多重線,
14H）,7.7−7.9（広域m,2H）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:20.0,22.4,23.8,46.1,49.4,53.
9,54.6,55.3,55.6,61.2,71.5,110.2,120.4,126.9,127.
2,127.9,128.5,129.6,141.7,143.5,157.1。
質量スペクトル（％）:426（1,親）,259（31）,245（4
6）,142（45）,121（100）,91（62）。
実施例１と同様の方法で実施例２〜８の表題化合物を調
製した。
実施例２ （2S,3S）−シス−１−（４−カルボエトキシブチル）
−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフ
ェニル）メチル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−３−アミンヨーダイド： 生成物の収率は13％で、融点は85℃であった。
質量スペクトル:541（1,親）,373（89）,359（56）,121
（100）,91（45）。
実施例３ （2S,3S）−シス−１−（４−カルボエトキシフェニル
メチル）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メ
トキシフェニル）メチル）−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン−３−アミンヨーダイド： 生成物の収率は13％で、融点は140〜145℃であった。
C38H43N2O3l・1/3H2Oとしての計算値:C64.40,H6.21,N3.
95。実測値:C64.05,H6.16,N3.38。
実施例４ （2S,3S）−シス−１−（５−カルボメトキシペンチ
ル）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキ
シフェニル）メチル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン−３−アミントリフレート： （エタノールの代わりにアセトニトリルを溶媒として使
用して）製造した。油状物として得られた生成物の収率
は５％であった。
C36H45N2O6SF3・HCl・1/2H2Oとしての計算値:C57.32,H
6.55,N3.71。実測値:C57.29,H6.48,N3.68。
実施例５ （2S,3S）−シス−１−（５−カルボキシペンチル）−
２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェ
ニル）メチル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
−３−アミントリフレート： 前記化合物をエタノール中にて水酸化カリウムで加水分
解して製造した。
高分解能質量スペクトル:C34H43N2O3としての計算値:52
7.3278。実測値:527.3268。
実施例６ （2S,3S）−シス−１−アリル−２−（ジフェニルメチ
ル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）−１−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−アミンブロマイ
ド： 生成物の収率は58％、融点は150〜160℃であった。
C31H37N2OBr・1.25H2Oとしての計算値:C66.96,H7.16,N
5.04。実測値:C66.95,H7.06,N4.97。
実施例７ （2S,3S）−シス−１−ベンジル−２−（ジフェニルメ
チル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）−１
−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−アミンブロマ
イド： 生成物の収率は53％、融点は206〜208℃であった。
C35H39N2OBr・H2Oとしての計算値:C69.87,H6.87,N4.6
6。実測値:C69.48,H6.84,N4.52。
実施例８ （2S,3S）−シス−１−（カルボエトキシメチル）−２
−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニ
ル）メチル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−
３−アミンブロマイド： 生成物の収率は17％、融点は125〜135℃であった。
C32H39N2O3Br・H2Oとしての計算値:C64.32,H6.92,N4.6
9。実測値:C64.14,H6.88,N4.62。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中、R1は（C1−C4）アルキル、アリル、フェニル−
    （C1−C6）アルキル、HOOC−（C1−C10）アルキル又は
    （C1−C4）アルコキシ−OOC−（C1−C10）アルキルであ
    り、R2はフェニル、チエニル、フリル及びピリジルから
    なる群の中から選択し、これらの基R2の各々は、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ−（C1−C3）アルキルア
    ミノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（C1
    −C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ、アリオキシ、
    （C1−C3）アルコキシ−カルボニル、カルボキシアミド
    及びN,N−ジ−（C1−C3）アルキル−カルボキシアミド
    からなる群の中から別個に選択した１〜３個の置換基で
    任意に置換され、X-は医薬的に許容できる対イオンまた
    はその医薬的に許容できる塩である）で表される化合
    物。
  2. 【請求項２】R2が２−メトキシフェニルである請求項１
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がメチルである請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】X-がヨーダイドである請求項３に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】式： （式中、R1は（C1−C4）アルキル、アリル、フェニル−
    （C1−C6）アルキル、HOOC−（C1−C10）アルキル又は
    （C1−C4）アルコキシ−OOC−（C1−C10）アルキルであ
    り、R2はフェニル、チエニル、フリル及びピリジルから
    なる群の中から選択し、これらの基R2の各々は、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ−（C1−C3）アルキルア
    ミノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（C1
    −C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ、アリオキシ、
    （C1−C3）アルコキシ−カルボニル、カルボキシアミド
    及びN,N−ジ−（C1−C3）アルキル−カルボキシアミド
    からなる群の中から別個に選択した１〜３個の置換基で
    任意に置換され、X-は医薬的に許容できる対イオンであ
    る）で表される化合物の製造方法であって、 式： （式中、R2の意味は先に定義した通りである）で表され
    る化合物を、式R1X（式中、R1は先に定義した通りであ
    り、Ｘはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、トシルオ
    キシ、メシルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニル
    である）で表される化合物と極性溶媒存在下に反応させ
    ることからなる方法。
  6. 【請求項６】前記方法で製造した式Ｉの化合物が、R2が
    ２−メトキシフェニルの化合物である請求項５に記載の
    方法。
  7. 【請求項７】前記方法で製造した式Ｉの化合物が、R1が
    メチルの化合物である請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記方法で製造した式Ｉの化合物が、X-が
    ヨーダイドの化合物である請求項５に記載の方法。
  9. 【請求項９】前記方法で製造した式Ｉの化合物が、R1を
    カルボエトキシブチル、カルボエトキシフェニルメチ
    ル、カルボメトキシペニル、カルボキシペンチル、ベン
    ジル、アリル及びカルボエトキシメチルの中から選択し
    た化合物である請求項５に記載の方法。
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
DK0532527T3 (da) * 1990-06-01 1995-01-02 Pfizer 3-amino-2-arylquinuclidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
CA2123403C (en) * 1991-11-12 2002-02-05 Brian T. O'neill Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
DK0641328T3 (da) * 1992-05-18 2002-05-21 Pfizer Broforbundne, azabicykliske derivater som substans P-antagonister
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
WO1994003445A1 (en) * 1992-08-04 1994-02-17 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
NZ596104A (en) 2009-05-12 2014-01-31 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1173445B (it) * 1984-03-16 1987-06-24 Guidotti & C Spa Labor Agenti ad attivita' antibroncospastica e composizioni farmaceutiche che li contengono
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
IT1230881B (it) * 1989-06-20 1991-11-08 Angeli Inst Spa Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo

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