JPH07289633A - Removing instrument and removing device - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a removing instrument and a removing device for removing heterotypic transthyletin in plasma selectively and easily. CONSTITUTION:The removing instrument is provided with a removing tool of a heterotypic transthyletin in which an adsorbing material having a cationic functional group on a porous carrier surface is filled up in a container having an inlet and a outlet of plasma, and provided with a blood introducing means, a blood discharging means, and a removing means for heterotypic transthyletin. Futhermore, a removing device for transthyletin has a plasma separating means from blood, a blood perfusion means, a plasma perfusion means, and an antithrombotic material mixing means with blood.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は血漿中の異型トランスサ
イレチンの除去器、及び体外循環治療用の血漿中の異型
トランスサイレチンの除去装置に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a remover of atypical transthyretin in plasma and a remover of atypical transthyretin in plasma for treating extracorporeal circulation.

【０００２】[0002]

【従来の技術】家族性アミロイドポリニューロパシー
は、全身にアミロイド物質の沈着が起こり、やがて死に
もいたる遺伝性の難治性疾患である。この疾患の原因物
質は異型のトランスサイレチンであるとされている。家
族性アミロイドポリニューロパシー患者では、異型トラ
ンスサイレチン遺伝子の異常によって、血漿中のトラン
スサイレチンの一部又は全部が、異型トランスサイレチ
ンとなっていることが知られている。この異型トランス
サイレチンは極一部のアミノ酸のみが、例えばＮ末端か
ら３０番目のバリンがメチオニンに、変異しているた
め、正常なトランスサイレチンとの区別は容易に行える
ものではない。そこで家族性アミロイドポリニューロパ
シーの治療法としては、患者血漿を取り出し、代わりに
健常人血漿を輸血することによって、正常なトランスサ
イレチンと異型トランスサイレチンを区別すること無く
全てのトランスサイレチンを交換することによって、異
型トランスサイレチンを除去しようとする血漿交換療法
が、患者に対して定期的に施されている。2. Description of the Related Art Familial amyloid polyneuropathy is a hereditary intractable disease in which amyloid substances are deposited systemically and eventually die. The causative agent of this disease is said to be atypical transthyretin. In familial amyloid polyneuropathy patients, it is known that some or all of transthyretin in plasma is atypical transthyretin due to abnormality of atypical transthyretin gene. This atypical transthyretin cannot be easily distinguished from normal transthyretin because only a part of amino acids are mutated, for example, valine at the 30th position from the N terminus is mutated to methionine. Therefore, as a treatment method for familial amyloid polyneuropathy, all transthyretin is exchanged without distinguishing between normal transthyretin and atypical transthyretin by removing patient plasma and transfusing healthy person plasma instead. Thus, plasmapheresis therapy to remove atypical transthyretin is regularly given to the patient.

【０００３】しかし血漿交換療法は輸血用の大量の血漿
が必要であること、輸血血漿によるウイルスなどの感染
の可能性があるなど、経済性や安全性の問題点があっ
た。また血漿交換療法は輸血用血漿が大量に、安定に準
備できる施設でないと実施できず、操作も煩雑であるた
め、汎用的に実施できる治療方法ではなかった。However, plasma exchange therapy has problems of economy and safety, such as a large amount of plasma required for blood transfusion and the possibility of infection of viruses and the like by the blood transfused plasma. Further, the plasma exchange therapy cannot be performed unless the facility is capable of stably preparing a large amount of blood plasma for transfusion and the operation is complicated, so that it is not a treatment method that can be generally used.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血漿
中の他の蛋白質を吸着すること無く、繰り返し使用して
も主要血漿蛋白の低下を引き起こすことのない、トラン
スサイレチンを選択的に、しかも輸血用の血漿や補液が
不要で簡便に吸着除去または採取できる、異型トランス
サイレチンを除去する手段を提供することにある。DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to selectively select transthyretin without adsorbing other proteins in plasma and causing no decrease in major plasma proteins even after repeated use. Moreover, it is an object of the present invention to provide a means for removing atypical transthyretin, which does not require plasma for transfusion or a replacement fluid and can be easily adsorbed and removed or collected.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記目的
の下に異型トランスサイレチンの除去器と除去装置を完
成すべく鋭意研究した結果本発明を成すに至った。即ち
本発明の要旨は、多孔質担体表面にカチオン性官能基を
有する、トランスサイレチンの吸着材を、血漿の入口と
出口を有する容器に充填したことを特徴とする異型トラ
ンスサイレチンの除去器と、血液の導入手段、導出手
段、トランスサイレチンを除去する手段、血液より血漿
を分離する手段、血液を灌流する手段、血漿を灌流する
手段、抗凝固剤を血液に混合する手段とを有することを
特徴とする異型トランスサイレチンの除去装置に関する
ものである。The inventors of the present invention have accomplished the present invention as a result of earnest studies to complete a remover and a remover of atypical transthyretin for the above purpose. That is, the gist of the present invention is that an atypical transthyretin remover is characterized in that a transthyretin adsorbent having a cationic functional group on the surface of a porous carrier is filled in a container having an inlet and an outlet for plasma. And means for introducing blood, means for removing blood, means for removing transthyretin, means for separating plasma from blood, means for perfusing blood, means for perfusing plasma, and means for mixing an anticoagulant with blood. The present invention relates to a device for removing atypical transthyretin, which is characterized in that

【０００６】吸着剤のカチオン性官能基とは、アミン
類、及びアミン誘導体等が含まれ、３級アミノ基及び４
級アンモニウム基が例示でき、いずれであつても良い。
が、ｐＫａが低すぎると異型トランスサイレチンの吸着
能力が低下するため好ましくない。好ましくはｐＫａが
８．０以上のものがあげられ、更に好ましくはｐＫａが
９以上であり、最も好ましくはｐＫａが１０以上のカチ
オン性官能基である。又、特に血漿蛋白の非特異吸着
性、加えて血液或いは血漿の抗凝固剤として通常ヘパリ
ンが用いられていることより、ヘパリンの非特異吸着性
が少ないことがより望ましい。ここでｐＫａが高すぎる
と異型トランスサイレチンの吸着と共に非特異吸着もま
た増加するため好ましく無い。この点より好ましい例と
してはｐＫａが１２．０以下の含窒素官能基があげられ
る。The cationic functional group of the adsorbent includes amines and amine derivatives, and includes tertiary amino groups and quaternary amino groups.
Examples thereof include primary ammonium groups, and any of them may be used.
However, if the pKa is too low, the adsorptivity of atypical transthyretin is reduced, which is not preferable. It is preferably a cationic functional group having a pKa of 8.0 or more, more preferably a pKa of 9 or more, and most preferably a pKa of 10 or more. Further, in particular, since non-specific adsorption of plasma proteins and, in addition, heparin is usually used as an anticoagulant for blood or plasma, it is more desirable that non-specific adsorption of heparin is small. Here, if the pKa is too high, non-specific adsorption also increases together with the adsorption of atypical transthyretin, which is not preferable. From this point, a preferable example is a nitrogen-containing functional group having a pKa of 12.0 or less.

【０００７】含窒素官能基の窒素原子と結合した置換基
に特に制限はなく、任意の置換基を与えることができる
が、どこかの置換基が多孔質担体の主鎖と共有結合によ
って接続されているものが好ましい。置換基は例えば水
素、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベ
ンジル基などの炭化水素置換基であっても良いし、メチ
ロール、エチロールなどの異核種の原子を含んだ置換基
でも良い。該置換基は２つ以上で環状となっているもの
でも良く、例えばピリジン、イミダゾール、ピペリジ
ン、ピロール、ピリミジンなどがこれに相当する。これ
らの内、異型トランスサイレチン吸着性能が高く且つ血
漿蛋白の非特異吸着性がより低い点より、置換基のいず
れか又は全部が炭素数が１以上６以下の直鎖アルキル鎖
であることがより好ましい。The substituent bonded to the nitrogen atom of the nitrogen-containing functional group is not particularly limited, and any substituent can be provided, but some substituent is connected to the main chain of the porous carrier by a covalent bond. Those that are preferable. The substituent may be a hydrocarbon substituent such as hydrogen, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a phenyl group or a benzyl group, or a substituent containing a heteronuclear atom such as methylol or ethylol. The substituent may be cyclic with two or more groups, and examples thereof include pyridine, imidazole, piperidine, pyrrole, and pyrimidine. Among these, from the viewpoint of high atypical transthyretin adsorption performance and lower nonspecific adsorption of plasma proteins, any or all of the substituents may be linear alkyl chains having 1 to 6 carbon atoms. More preferable.

【０００８】カチオン性官能基は、多孔質担体を構成す
る高分子鎖の側鎖に存在する必要は必ずしもなく、主鎖
を形成するものでも良い。多孔質担体にカチオン性官能
基を側鎖として導入する方法や、カチオン性官能基が重
合体の時は他に共有結合を介さずに多孔質担体表面に物
理的に結合させる方法など、カチオン性官能基を多孔質
担体に不溶化する方法も選択できる。これらの方法の
内、水不溶性担体に側鎖としてカチオン性基を導入する
方が製造上容易であり、実使用時に溶出する危険性もな
く好ましい。またカチオン性基は１本のアルキル鎖上に
複数が存在しても良い。The cationic functional group does not necessarily have to be present in the side chain of the polymer chain constituting the porous carrier, and may form the main chain. A method of introducing a cationic functional group into the porous carrier as a side chain, a method of physically binding the cationic functional group to the surface of the porous carrier without interposing a covalent bond when the polymer is a cationic functional group, and the like. A method of insolubilizing the functional group in the porous carrier can also be selected. Of these methods, it is preferable to introduce a cationic group as a side chain into the water-insoluble carrier because it is easier in production and there is no risk of elution during actual use. Further, a plurality of cationic groups may be present on one alkyl chain.

【０００９】カチオン性官能基を多孔質担体に不溶化す
る方法を具体的に示すと、カチオン性官能基を有する化
合物を溶解した液中に浸漬、或いは該液を噴霧すること
によってコーティングする方法、化学的に或いは放射線
や電子線を用いてのグラフト法によって多孔質担体表面
に共有結合する方法、或いは化学的方法により多孔質担
体表面の官能基を介して共有結合する方法などが例示で
きる。この中でグラフト法、官能基を介しての共有結合
法が使用時のカチオン性官能基の溶出の危険性がなく、
好ましい。多孔質担体が被覆層を有する場合はその被覆
層表面に不溶化することもできる。The method of insolubilizing the cationic functional group in the porous carrier will be specifically described. A method of coating by dipping or spraying the liquid in which a compound having a cationic functional group is dissolved, chemical Examples thereof include a method of covalently bonding to the surface of the porous carrier by a grafting method using a radiation or an electron beam, or a method of chemically bonding via a functional group on the surface of the porous carrier by a chemical method. Among them, the grafting method, the covalent bonding method via a functional group, there is no risk of elution of the cationic functional group at the time of use,
preferable. When the porous carrier has a coating layer, it can be insolubilized on the surface of the coating layer.

【００１０】多孔質担体表面に官能基を得る方法の一例
としてはハロゲン化シアン法、エピクロルヒドリン法、
ビスエポキシド法、ブロモアセチルブロミド法等が知ら
れている。具体的にはアミノ基、カルボキシル基、ヒド
ロキシル基、チオール基、酸無水物基、サクシニルイミ
ド基、塩素基、アルデヒド基、アミド基、エポキシ基、
トレシル基などがあげられる。いずれの方法であっても
良いが、水不溶性担体表面よりある一定の距離だけカチ
オン性基が離れているスペーサー構造を有する方が異型
トランスサイレチンの吸着性の点で優れており、カチオ
ン性基と多孔質担体とは少なくとも炭素数２個以上を含
むスペーサー構造で結合していることが好ましい。更に
このスペーサー構造は、カチオン性基が水溶液中で伸び
ていること、この部分での血漿蛋白の非特異吸着を起こ
さないことよりヒドロキシル基及び又はエステル基を有
していることが好ましい。以上の点、及び加熱滅菌時の
安定性よりエピクロルヒドリン法で誘導されるエポキシ
基が特に好ましい例としてあげられる。As an example of a method for obtaining a functional group on the surface of a porous carrier, a cyanogen halide method, an epichlorohydrin method,
The bisepoxide method, the bromoacetyl bromide method, etc. are known. Specifically, amino group, carboxyl group, hydroxyl group, thiol group, acid anhydride group, succinylimide group, chlorine group, aldehyde group, amide group, epoxy group,
Examples include a tresyl group. Either method may be used, but a spacer structure in which the cationic group is separated from the surface of the water-insoluble carrier by a certain distance is superior in the adsorptivity of atypical transthyretin, and the cationic group It is preferable that the porous carrier and the porous carrier are bound by a spacer structure containing at least two carbon atoms. Further, this spacer structure preferably has a hydroxyl group and / or an ester group because the cationic group extends in an aqueous solution and nonspecific adsorption of plasma proteins does not occur at this portion. From the above points and the stability during heat sterilization, an epoxy group derived by the epichlorohydrin method is a particularly preferable example.

【００１１】本吸着剤が表面に有する官能基の量、少な
すぎると吸着能力が低く、多すぎると血液適合性の低下
や使用時にカチオン性官能基が遊離するなどの危険性が
生じるため、多孔質担体の細孔容積を含む湿潤状態での
容積当たり１μｅｑ／ｍｌ以上１０００ｍｅｑ／ｍｌ以
下であることが良い。更に、あえてより好ましい範囲と
しては１０μｅｑ／ｍｌ以上１０ｍｅｑ／ｍｌ以下があ
げられる。If the amount of the functional group present on the surface of the adsorbent is too small, the adsorbing ability is low, and if it is too large, there is a risk that the blood compatibility is lowered and the cationic functional group is liberated during use. It is preferable that the volume is 1 μeq / ml or more and 1000 meq / ml or less per volume in the wet state including the pore volume of the porous carrier. Further, a more preferable range is 10 μeq / ml or more and 10 meq / ml or less.

【００１２】本吸着剤で言う多孔質担体とは、カチオン
性官能基が導入できる多孔体であれば、無機化合物、有
機化合物を問わないが、温水に対する溶出物が少ないこ
と、多孔体の細孔の制御がより容易且つ精密にできるこ
とより、有機高分子が好ましい。多孔質担体は、水不溶
性の多孔体そのものを多孔質担体として用いても良い
し、表面に被覆層を有する水不溶性の多孔体を多孔質担
体としても良いが、血漿蛋白の非特異吸着が少なくでき
ることより、表面にヒドロキシル基或いはエステル基を
有することが好ましい。多孔質担体の例としては、ポリ
プロピレン、ポリスチレン、ポリメタクリレートエステ
ル、ポリアクリレートエステル、ポリアクリル酸、ポリ
ビニルアルコール等のビニル系化合物の重合体及び共重
合体、ナイロン６或いは６６等のポリアミド系化合物、
ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル系化合
物、セルロース等の植物由来の多糖類系化合物等を例示
することができる。The porous carrier referred to in the present adsorbent may be an inorganic compound or an organic compound as long as it is a porous body into which a cationic functional group can be introduced. Organic polymers are preferred because they can be controlled more easily and precisely. As the porous carrier, a water-insoluble porous material itself may be used as the porous carrier, or a water-insoluble porous material having a coating layer on the surface may be used as the porous carrier, but non-specific adsorption of plasma proteins is small. Since it is possible, it is preferable to have a hydroxyl group or an ester group on the surface. Examples of the porous carrier include polymers and copolymers of vinyl compounds such as polypropylene, polystyrene, polymethacrylate ester, polyacrylate ester, polyacrylic acid and polyvinyl alcohol, polyamide compounds such as nylon 6 or 66,
Examples thereof include polyester compounds such as polyethylene terephthalate, and plant-derived polysaccharide compounds such as cellulose.

【００１３】本発明において用いられる多孔質担体の材
料は、カチオン性官能基が１μｅｑ／ｍｌ以上導入でき
れば良く、以上に限定されるものではない。例示した中
では、重合の容易さ、カチオン性官能基の導入の容易さ
より、ビニル系化合物の重合体及び共重合体がより好ま
しく用いられる。このような例としては、スチレン、メ
チルスチレン、ジフェニルエチレン、エチルエチレン、
ジメチルスチレン、ビニルナフタリン、ビニルフェナン
トレン、ビニルメシチレン、３，４，６−トリメチルス
チレン、１−ビニル−２−エチルアセチレン等の炭化水
素化合物：クロルスチレン、メトキシスチレン、ブロム
スチレン、シアノスチレン、フルオルスチレン、ジクロ
ルスチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスチレン、ニトロ
スチレン、クロルメチルスチレン、トリフルオルスチレ
ン、トリフルオルメチルスチレン、アミノスチレン等の
スチレン誘導体：アクリロニトリル、α−アセトキシア
クリロニトリル等のアクリロニトリル誘導体：アクリル
酸、メタクリル酸：アクリル酸メチル、アクリル酸ラウ
リル、アクリル酸クロルメチル、アセトキシアクリル酸
エチル等のアクリル酸エステル：メタクリル酸シクロヘ
キシル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリ
ル酸グリシジル、メタクリル酸テトラヒドロフルフリ
ル、メタクリル酸ヒドロキシエチル等のメタクリル酸エ
ステル：マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル：メチ
ルビニルケトン、エチルイソプロペニルケトン等のビニ
ルケトン、塩化ビニリデン、臭化ビニリデン、シアン化
ビニリデン等のビニリデン化合物：アクリルアミド、メ
タクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチルアクリルアミド、
Ｎ−フェニルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリルアミド等の
アクリルアミド誘導体：酢酸ビニル、酪酸ビニル、カプ
リン酸ビニル等の脂肪酸ビニル誘導体：チオメタクリル
酸フェニル、チオアクリル酸メチル、チオ酢酸ビニル等
のチオ脂肪酸誘導体：更にＮ−ビニルスクシンイミド、
Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルフタルイミド、Ｎ−
ビニルカルバゾールビニルフラン、２−ビニルベンドフ
ラン、ビニルチオフェン、ビニルイミダゾール、メチル
ビニルイミダゾール、ビニルピラゾール、ビニルオキサ
ゾリドン、ビニルチアゾール、ビニルテトラゾール、ビ
ニルピリジン、メチルビニルピリジン、２，４−ジメチ
ル−６−ビニルトリアジン、ビニルキノリン等の異節環
状ビニル化合物がある。The material of the porous carrier used in the present invention is not limited to the above, as long as the cationic functional group can be introduced at 1 μeq / ml or more. Among the exemplified compounds, vinyl compound polymers and copolymers are more preferably used because of their ease of polymerization and ease of introduction of cationic functional groups. Such examples include styrene, methylstyrene, diphenylethylene, ethylethylene,
Hydrocarbon compounds such as dimethylstyrene, vinylnaphthalene, vinylphenanthrene, vinylmesitylene, 3,4,6-trimethylstyrene, 1-vinyl-2-ethylacetylene: chlorostyrene, methoxystyrene, bromstyrene, cyanostyrene, fluorostyrene , Styrene derivatives such as dichlorostyrene, N, N-dimethylaminostyrene, nitrostyrene, chloromethylstyrene, trifluorostyrene, trifluoromethylstyrene, and aminostyrene: acrylonitrile, acrylonitrile derivatives such as α-acetoxyacrylonitrile: acrylic acid, Methacrylic acid: Acrylic acid esters such as methyl acrylate, lauryl acrylate, chlormethyl acrylate, ethyl acetoxy acrylate: cyclohexyl methacrylate, methacrylic acid Methacrylic acid esters such as dimethylaminoethyl acidate, glycidyl methacrylate, tetrahydrofurfuryl methacrylate, and hydroxyethyl methacrylate: diethyl maleate, diethyl fumarate: vinyl ketone such as methyl vinyl ketone, ethyl isopropenyl ketone, vinylidene chloride, bromide Vinylidene compounds such as vinylidene and vinylidene cyanide: acrylamide, methacrylamide, N-butoxymethyl acrylamide,
Acrylamide derivatives such as N-phenylacrylamide, diacetoneacrylamide, N, N-dimethylaminoethylacrylamide: vinyl acetate, vinyl butyrate, vinyl caprate and other fatty acid vinyl derivatives: phenyl thiomethacrylate, methyl thioacrylate, vinyl thioacetate Derivatives of thio fatty acids such as: N-vinylsuccinimide,
N-vinylpyrrolidone, N-vinylphthalimide, N-
Vinylcarbazole vinylfuran, 2-vinylbenzfuran, vinylthiophene, vinylimidazole, methylvinylimidazole, vinylpyrazole, vinyloxazolidone, vinylthiazole, vinyltetrazole, vinylpyridine, methylvinylpyridine, 2,4-dimethyl-6-vinyltriazine , Vinylquinoline and other heterocyclic vinyl compounds.

【００１４】多孔質担体は架橋重合性単量体を構成単位
として含んでいても良い。架橋重合性単量体を例示する
と、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジビニルキ
シレン、ジビニルナフタリン、ジビニルエチルベンゼ
ン、ジビニルフェナントレン、トリビニルベンゼン、ジ
ビニルジフェニル、ジビニルフェニルエーテル、ジビニ
ルジフェニルスルフイド、ジビニルジフェニルアミン、
ジビニルスルホン、ジビニルケトン、ジビニルフラン、
ジビニルピリジン、ジピリルキノリン、ジ（ビニルピリ
ジノエチル）エチレンジアミン、フタル酸ジアリル、マ
レイン酸ジアリル、フマル酸ジアリル、コハク酸ジアリ
ル、炭酸ジアリル、シュウ酸ジアリル、アジピン酸ジア
リル、セバシン酸ジアリル、酒石酸ジアリル、ジアリル
アミン、トリアリルアミン、リン酸トリアリル、トリカ
ルバリル酸トリアリル、アコニット酸トリアリル、クエ
ン酸トリアリル、Ｎ，Ｎ−エチレンジアクリルアミド、
Ｎ，Ｎ−エチレンジメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−メチレ
ンジメタクリルアミド、エチレングリコールメタクリレ
ート、トリエチレングリコールジメタクリレート、ポリ
エチレングリコールジメタクリレート、トリメチロール
プロパントリメタクリレート、ペンタエリスリトールテ
トラメタクリレート、エピクロルヒドリン、１，３−ブ
チレングリコールジアクリレート、１，６−ヘキサンジ
オールジアクリレート、トリメチルプロパントリアクリ
レート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ト
リアリルイソシアヌレート、１，２，５−トリアクリロ
イルヘキサヒドロー１，３，５−トリアジン、ジアリー
ルメラミン等が含まれる。The porous carrier may contain a crosslinkable polymerizable monomer as a constituent unit. Examples of the cross-linkable polymerizable monomer, divinylbenzene, divinyltoluene, divinylxylene, divinylnaphthalene, divinylethylbenzene, divinylphenanthrene, trivinylbenzene, divinyldiphenyl, divinylphenyl ether, divinyldiphenyl sulfide, divinyldiphenylamine,
Divinyl sulfone, divinyl ketone, divinyl furan,
Divinyl pyridine, dipyryl quinoline, di (vinyl pyridinoethyl) ethylenediamine, diallyl phthalate, diallyl maleate, diallyl fumarate, diallyl succinate, diallyl carbonate, diallyl oxalate, diallyl adipate, diallyl sebacate, diallyl tartrate, diallylamine, Triallylamine, triallyl phosphate, triallyl tricarballylate, triallyl aconitate, triallyl citrate, N, N-ethylenediacrylamide,
N, N-ethylenedimethacrylamide, N, N-methylenedimethacrylamide, ethylene glycol methacrylate, triethylene glycol dimethacrylate, polyethylene glycol dimethacrylate, trimethylolpropane trimethacrylate, pentaerythritol tetramethacrylate, epichlorohydrin, 1,3- Butylene glycol diacrylate, 1,6-hexanediol diacrylate, trimethylpropane triacrylate, pentaerythritol tetraacrylate, triallyl isocyanurate, 1,2,5-triacryloyl hexahydro-1,3,5-triazine, diarylmelamine Etc. are included.

【００１５】多孔質担体は、水不溶性の多孔体表面に血
液との親和性をよくするために、親水性の、血小板の付
着を制御するための重合体からなる被覆層を表面に有し
ていてもよい。親水性被覆層は血液適合性を上げること
が本来の目的であり、血液適合性の程度を示すことが必
要であるが、血液の安定入手が困難であること、血液間
差があることなどより、共通の安定した評価は困難であ
る。親水性の程度は簡便に表現できる。あえて親水性の
程度の好ましい範囲を示せば、水中におけるシート状或
いはフィルム状にした固体表面上の空気泡の２５℃での
接触角で２０度以上である。The porous carrier has a hydrophilic coating layer of a polymer for controlling the adhesion of platelets on the surface of the water-insoluble porous material in order to improve the affinity with blood. May be. The hydrophilic coating layer is originally intended to improve blood compatibility, and it is necessary to show the degree of blood compatibility, but it is difficult to stably obtain blood, and there is a difference between blood. , Common and stable evaluation is difficult. The degree of hydrophilicity can be easily expressed. If the preferred range of hydrophilicity is dared, the contact angle at 25 ° C. of air bubbles on a sheet- or film-like solid surface in water is 20 ° or more.

【００１６】親水性被覆層は使用中の剥離を防ぐために
重合体であることが望ましい。親水性被覆層の具体例を
あげると、重合体単位を単量体としての名前で例示すれ
ば、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキ
シプロピルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタク
リレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２
−ヒドロキシブチルメタクリレート、ジエチルアミノエ
チルメタクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレ
ート、メトキシジエチレングリコールメタクリレート、
メトキシトリエチレングリコールメタクリレート、グリ
セロールモノメタクリレート、などのアクリル酸或いは
メタクリル酸及びその誘導体、メトキシトリエチレング
リコールなどメトキシポリエチレングリコール類、ジエ
チルアミノエチルスチレン、ヒドロキシスチレン、ヒド
ロキシメチルスチレンなどのスチレン誘導体、ビニルア
ミン、ビニルアルコールなどのビニル基を有する単量
体、セグメント化ポリウレタン、セグメント化ポリエス
テル、モノ（２−メタクリロイルオキシエチル）アシッ
ドフォスフェート、モノ（２−アクリロイルオキシエチ
ル）アシッドフォスフェート等のいずれかの単量体１種
以上を含む重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合
体や、ポリエチレンオキサイド鎖を有する単量体と他の
重合単量体のようなグラフト共重合体等が例示できる。
特に重合体中にヒドロキシル基を有していることが好ま
しい。ヒドロキシル基の重合体中における結合様式に特
に制限はない。The hydrophilic coating layer is preferably a polymer in order to prevent peeling during use. Specific examples of the hydrophilic coating layer include, for example, a polymer unit with a name as a monomer, 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxypropyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxypropyl methacrylate, Two
-Hydroxybutyl methacrylate, diethylaminoethyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate, methoxydiethylene glycol methacrylate,
Acrylic acid or methacrylic acid and its derivatives such as methoxytriethylene glycol methacrylate and glycerol monomethacrylate, methoxypolyethylene glycols such as methoxytriethylene glycol, styrene derivatives such as diethylaminoethylstyrene, hydroxystyrene and hydroxymethylstyrene, vinylamine and vinyl alcohol. Monomer having vinyl group such as, segmented polyurethane, segmented polyester, mono (2-methacryloyloxyethyl) acid phosphate, mono (2-acryloyloxyethyl) acid phosphate, etc. 1 Such as polymers containing more than one kind, block copolymers, graft copolymers, monomers having polyethylene oxide chains and other polymerized monomers RAFT copolymer and the like.
In particular, it is preferable that the polymer has a hydroxyl group. There is no particular limitation on the bonding mode of the hydroxyl group in the polymer.

【００１７】重合体は、上記重合体単位の単独重合体で
あっても良く、或いは二つ以上の共重合体であっても良
い。またカチオン性官能基を持つ重合体単位を０．１か
ら２０重量％含む、ヒドロキシル基を有する重合体単位
との共重合体であっても良い。これら重合体は線状重合
体、グラフト重合体、架橋重合体などの重合形態には特
に関係は無い。The polymer may be a homopolymer of the above polymer units or may be a copolymer of two or more. Further, it may be a copolymer with a polymer unit having a hydroxyl group containing 0.1 to 20% by weight of a polymer unit having a cationic functional group. These polymers are not particularly related to the polymerization form such as linear polymers, graft polymers and crosslinked polymers.

【００１８】重合体の被覆層は、グラフト法や沈澱法、
コーティング法、多孔体表面の官能基を利用した共有結
合法など、いずれによって得られるものであっても良
い。この中でも特にコーティング法が製造操作が容易で
あり、実用上好ましい。The polymer coating layer may be formed by a grafting method or a precipitation method,
It may be obtained by any method such as a coating method or a covalent bonding method utilizing a functional group on the surface of the porous body. Among them, the coating method is particularly preferable for practical use because the manufacturing operation is easy.

【００１９】こうして得られ被覆層の量、即ち被覆量
は、被覆層としての効果を発揮させるためには、吸着剤
乾燥重量あたりの被覆層の重量で表すとき、１μｇ／ｇ
以上１００ｍｇ／ｇ以下であり、より好ましくは１０μ
ｇ／ｇ以上１０ｍｇ／ｇ以下である。The amount of the coating layer thus obtained, that is, the coating amount, is 1 μg / g when expressed by the weight of the coating layer per dry weight of the adsorbent in order to exert the effect as the coating layer.
Or more and 100 mg / g or less, more preferably 10 μ
It is g / g or more and 10 mg / g or less.

【００２０】本発明の吸着剤は、血漿蛋白の非特異吸着
が少ないことより、カチオン性基とは別に多孔質担体表
面にヒドロキシル基を有していることが好ましい。吸着
剤の細孔径は異型トランスサイレチンの吸着能力に影響
する。細孔径が小さいとトランスサイレチンは細孔内に
侵入しにくくなるため吸着能力は低下する。よって、細
孔径を排除限界分子量で表す時、１００，０００以上で
あることが好ましく、より好ましくは５００，０００以
上である。また、排除限界分子量が大きすぎると細孔数
が減少し、細孔表面積が減少するため異型トランスサイ
レチンの吸着能力が低下すること、他の血漿蛋白が接触
できる表面積もまた増加する結果非特異吸着が増加する
ことより好ましくない。よって好ましい排除限界分子量
は５，０００，０００以下である。同様に、吸着能力は
表面積によって大きく影響する。表面積が大きいと吸着
能力は上がり、小さいと下がることは自明である。同様
に本発明の吸着材は、全細孔表面積が０．５ｍ² ／ｍｌ
以上であることが好ましい。より好ましくは１．０ｍ²
／ｍｌ以上である。この中で特に好ましい例としては、
化学的に安定で、且つ容易に官能基を導入できること、
球形の５０μｍから１０００μｍ程度の各種粒子径、孔
径の多孔体粒子をつくれることより、酢酸ビニルとトリ
アリルイソシアヌレートとの共重合体や、スチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体、架橋セルロースなどがあげら
れる。The adsorbent of the present invention preferably has a hydroxyl group on the surface of the porous carrier in addition to the cationic group, since the nonspecific adsorption of plasma proteins is small. The pore size of the adsorbent affects the adsorption ability of the atypical transthyretin. When the pore size is small, transthyretin is less likely to enter the pores, and the adsorption capacity is reduced. Therefore, when the pore size is represented by the exclusion limit molecular weight, it is preferably 100,000 or more, more preferably 500,000 or more. In addition, if the exclusion limit molecular weight is too large, the number of pores will decrease, and the pore surface area will decrease, resulting in a decrease in the adsorption ability of atypical transthyretin, and also an increase in the surface area that other plasma proteins can contact. It is less preferable than increased adsorption. Therefore, the preferable exclusion limit molecular weight is 5,000,000 or less. Similarly, the adsorption capacity is greatly influenced by the surface area. It is self-evident that the adsorption capacity increases with a large surface area and decreases with a small surface area. Similarly, the adsorbent of the present invention has a total pore surface area of 0.5 m ² / ml.
The above is preferable. More preferably 1.0 m ²
/ Ml or more. Among them, a particularly preferable example is
Chemically stable and easy to introduce functional groups,
As it is possible to form spherical porous particles having various particle diameters and pore diameters of about 50 to 1000 μm, copolymers of vinyl acetate and triallyl isocyanurate, styrene-divinylbenzene copolymers, crosslinked cellulose and the like can be mentioned.

【００２１】吸着剤の形状としては、球状、粒状、糸
状、中空糸状、平膜状等いずれも有効に用いられるが、
体液循環時の体液の流通面より球状または粒状が最も好
ましく用いられる。球状または粒状の平均粒径は、１０
μｍから２５００μｍのものが使いやすいが、２５μｍ
から１，０００μｍの範囲が好ましく、より好ましくは
５０μｍから６００μｍである。As the shape of the adsorbent, any of spherical shape, granular shape, thread shape, hollow fiber shape, flat membrane shape and the like can be effectively used.
The spherical shape or the granular shape is most preferably used because of the circulation surface of the body fluid during circulation of the body fluid. Spherical or granular average particle size is 10
It is easy to use from 25 μm to 2500 μm, but 25 μm
To 1,000 μm is preferable, and more preferably 50 μm to 600 μm.

【００２２】以上の吸着材は異型トランスサイレチンを
吸着することが目的であるため他の血漿成分を吸着しな
いことが望ましい。が、トランスサイレチンは血漿中で
はレチノールバインディンプロテインやサイロキシンと
結合している。特にレチノールバインデイングプロデイ
ンとの結合は強固であり、薬剤を共存させるなどしてこ
れらを分離することは手間を要するため好ましくない。
よって、簡便に異型トランスサイレチンを吸着するには
レチノールバインディンプロテインを吸着しても良い。
但し何れであってもサイロキシンの吸着は好ましくな
い。よって簡便な除去器としては、トランスサイレチン
の吸着率を１．０とした時の相対的な吸着率の割合、吸
着比でこれらを定量的に示すと、レチノールバインディ
ンプロテインでは０．８以上１．２以下、サイロキシン
は０．６以下である。Since the above-mentioned adsorbent is intended to adsorb atypical transthyretin, it is desirable not to adsorb other plasma components. However, transthyretin is bound to retinol bindin protein and thyroxine in plasma. In particular, the binding with retinol binding protein is strong, and it is not preferable to separate them by coexisting with a drug, which is troublesome.
Therefore, retinol bindin protein may be adsorbed to adsorb atypical transthyretin easily.
However, in any case, adsorption of thyroxine is not preferable. Therefore, as a simple remover, the ratio of the relative adsorption rate when the adsorption rate of transthyretin was set to 1.0, and when these were quantitatively shown by an adsorption ratio, retinol bindin protein has a ratio of 0.8 or more. 1.2 or less and thyroxine is 0.6 or less.

【００２３】吸着材の吸着率は、家族性アミロイドポリ
ニューロパシー血漿１０容と吸着材１容とをフラスコ中
に加え、３７℃で２時間振盪下で反応させたときの血漿
中の各成分の反応前後での低下率を、反応前濃度に対し
て百分率で示した値で示すことができる。以上の吸着材
を、血漿の入り口と出口とを有し、且つそれぞれの口に
は吸着材の漏出を防止するためのフィルターを備えた容
器内に充填保持させて除去器を得ることができる。除去
器には吸着材を単独で充填しても良く、他の吸着材と混
合もしくは、積層しても良い。The adsorption rate of the adsorbent was determined by adding 10 volumes of familial amyloid polyneuropathy plasma and 1 volume of the adsorbent to the flask and reacting them with each other in the plasma at 37 ° C. for 2 hours with shaking. The rate of decrease before and after the reaction can be expressed as a percentage value with respect to the concentration before the reaction. The above adsorbent can be filled and held in a container having an inlet and an outlet for plasma, and a filter provided at each port to prevent the adsorbent from leaking to obtain a remover. The remover may be filled with the adsorbent alone, or may be mixed or laminated with another adsorbent.

【００２４】除去器の形状は円盤形、円筒型、直方体、
バッグ型などが例示できるが、このうち血漿の流れの均
一性の点より円筒型であることがより好ましい。吸着剤
充填部のより好ましい形状としては、血漿流れ断面の中
心部と外周部との線速の均一性が低下したり血漿の片流
れが発生するため、吸着剤の充填長（ベット高、Ｌ）と
血漿流れ断面の直径（Ｄ）の比（Ｌ／Ｄ）が０．８以上
であることが好ましい。Ｌ／Ｄは大きすぎると血漿の流
れ抵抗が増加して血漿の流入圧が上昇し、時には２００
ｍｍＨｇ以上にもなるためやはり好ましくない。よって
Ｌ／Ｄは５．０以下、さらには３．０以下であることが
好ましい。The shape of the remover is disk-shaped, cylindrical, rectangular parallelepiped,
A bag type and the like can be exemplified, but of these, the cylindrical type is more preferable from the viewpoint of uniformity of plasma flow. As a more preferable shape of the adsorbent filling portion, the adsorbent filling length (bed height, L) is reduced because the uniformity of the linear velocity between the central portion and the outer peripheral portion of the plasma flow cross section is reduced and the plasma is partially flown. It is preferable that the ratio (L / D) of the diameter (D) of the blood plasma cross section is 0.8 or more. If L / D is too large, the flow resistance of plasma increases and the inflow pressure of plasma increases, sometimes 200
It is also unfavorable because it is more than mmHg. Therefore, L / D is preferably 5.0 or less, more preferably 3.0 or less.

【００２５】フィルターは血漿が通過し、同時に吸着材
を漏出しないものであれば何れであっても使用できる。
フィルターを例示するとナイロン、ポリエチレン、ポリ
プロピレンなどのメッシュ、ポリエステル不織布、濾紙
など、或いはスポンジ、燒結体、多孔質膜などである。
以上の吸着材を用いる場合は異型トランスサイレチンの
吸着能力に優れ、少量で多量の血漿を浄化できることよ
り、除去器の容量は１０ｍｌ以上１，０００ｍｌ以下で
あることがよい。体外循環に用いる場合、体外循環血液
量はより少ないことが望ましく、３００ｍｌ以下とする
ことがより好ましい。Any filter can be used as long as it allows plasma to pass therethrough and does not leak the adsorbent at the same time.
Examples of the filter include a mesh of nylon, polyethylene, polypropylene, etc., a polyester nonwoven fabric, a filter paper, etc., or a sponge, a sintered body, a porous membrane and the like.
When the above adsorbents are used, the adsorbing capacity of atypical transthyretin is excellent, and a large amount of plasma can be purified with a small amount. Therefore, the capacity of the remover is preferably 10 ml or more and 1,000 ml or less. When used for extracorporeal circulation, it is desirable that the extracorporeal blood volume is smaller, and more preferably 300 ml or less.

【００２６】本発明の除去装置は、血液の導入手段、導
出手段、血液を灌流する手段、抗凝固剤を血液に混合す
る手段、血液より血漿を分離する手段、血漿を灌流する
手段、異型トランスサイレチンを除去する手段とにより
構成される。ここでいう血液の導入手段と導出手段は穿
刺針、留置針或いはこれらと接続できる構造など、血管
或いはシャントなどより血液を導入或いは導出できれば
よく何れの構造であっても良い。トランスサイレチンを
除去する手段としてはトランスサイレチン吸着材を充填
した除去器、膜型分離器、塩析等による沈降による手段
などがあげられる。これらの内、取り扱い性、血漿中の
蛋白質の低下が少ないことよりトランスサイレチン吸着
材を充填した除去器を用いることが好ましい。血液より
血漿を分離する手段には、大略次の二通りの方法があ
る。１つには血液を遠心分離機により分離する手段、他
の１つは膜型血漿分離器を使用して、血漿成分と血球成
分とに分離する手段である。これらの内、膜型血漿分離
器による手段が操作性、分離血漿への血球の混入がない
こと等より、より好ましい。血液や血漿の灌流手段とし
てはペリスタポンプ、遠心ポンプ、ベローズポンプ、ギ
アポンプなどが例示できるが、これらの内ペリスタポン
プなどチューブをしごく、或いは断続的に抑えることに
より灌流させるポンプが実用上手軽で且つ血液又は血漿
が外気と接触しないため好ましい。抗凝固剤を血液に混
合する手段は血液の灌流経路に対して抗凝固剤を合流さ
せる構造であれば良く、Ｔ字管或いはＹ字管様の構造が
例示できる。ここで血液灌流手段による脈流がある場
合、合流部で血液が抗凝固剤流路に逆流し、結果灌流血
液の部分によっては抗凝固剤の混合が不均一になる場合
があるため、合流部での血液流路に対して抗凝固剤流路
は断面積が１／５以下、好ましくは１／１０以下である
ことが推賞される。The removing apparatus of the present invention comprises a blood introducing means, a discharging means, a blood perfusing means, a means for mixing an anticoagulant with blood, a means for separating plasma from blood, a means for perfusing plasma, and a variant transformer. And means for removing thyretin. The blood introducing means and the deriving means here may be any structure such as a puncture needle, an indwelling needle, or a structure connectable to these, as long as blood can be introduced or drawn out from a blood vessel or a shunt. Examples of means for removing transthyretin include a remover filled with a transthyretin adsorbent, a membrane type separator, and a means by sedimentation by salting out and the like. Of these, it is preferable to use a remover filled with a transthyretin adsorbent because it is easy to handle and the protein in the plasma is not significantly reduced. There are roughly two methods for separating plasma from blood. One is a means for separating blood by a centrifuge, and the other is a means for separating a plasma component and a blood cell component using a membrane plasma separator. Of these, the means using a membrane-type plasma separator is more preferable because of its operability and the fact that blood cells are not mixed into the separated plasma. Examples of the perfusion means of blood or plasma include a peristaltic pump, a centrifugal pump, a bellows pump, a gear pump, and the like, but a pump for perfusing by squeezing a tube such as a peristaltic pump or intermittently suppressing it is practically easy and blood or It is preferable because plasma does not come into contact with the outside air. The means for mixing the anticoagulant with blood may be any structure having a confluence of the anticoagulant with the blood perfusion path, and a T-shaped tube or a Y-shaped tube-like structure can be exemplified. If there is a pulsating flow due to the blood perfusion means, blood may flow back into the anticoagulant flow path at the confluence, and as a result, the anticoagulant may be mixed unevenly depending on the portion of the perfused blood. It is presumed that the anticoagulant channel has a cross-sectional area of ⅕ or less, preferably 1/10 or less with respect to the blood channel.

【００２７】これらの手段は、血液の導入手段、血液を
灌流する手段、抗凝固剤を血液に混合する手段、血液よ
り血漿を分離する手段、血漿を灌流する手段、トランス
サイレチンを除去する手段、血液とトランスサイレチン
を除去した血漿とを混合する手段、血液を加湿する手
段、血液の導出手段の順に並んでいることが好ましい。
又これらのいずれかの途中部分に血液又は血漿の圧力を
測定する手段や採取する手段を有していても良い。除去
器への血漿の通液方法としては、使用上の必要に応じ、
或いは設備の装置状況に応じて、連続的に通液してもよ
いし、又断続的に通液しても良い。These means are blood introduction means, blood perfusion means, anticoagulant mixing means with blood, plasma separation means from blood, plasma perfusion means, transthyretin removal means. It is preferable that the means for mixing blood and plasma free of transthyretin, the means for humidifying blood, and the means for deriving blood are arranged in this order.
Further, a means for measuring the pressure of blood or plasma or a means for collecting the blood or plasma may be provided in the middle of any of these. As a method of passing the plasma to the remover, if necessary in use,
Alternatively, the liquid may be continuously supplied or intermittently supplied depending on the equipment condition of the equipment.

【００２８】[0028]

【発明の効果】本発明である、表面にカチオン性官能基
を有する水不溶性の多孔体からなる異型トランスサイレ
チンの吸着剤を充填した除去器と、異型トランスサイレ
チンの除去装置によって、血漿中の他の蛋白質を吸着す
ることなく異型トランスサイレチンを選択的に吸着する
ことが、輸血用の血漿や補液を用いることなく簡便に実
施出来るため、汎用的に異型トランスサイレチンの吸着
を行えるようになる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a remover filled with an adsorbent for atypical transthyretin consisting of a water-insoluble porous material having a cationic functional group on the surface and an atypical transthyretin removal device Since selective adsorption of atypical transthyretin without adsorbing other proteins can be easily performed without using plasma for transfusion or replacement fluid, atypical transthyretin can be adsorbed generally. become.

【００２９】[0029]

【実施例】【Example】

【試作例１】酢酸ビニルとトリアリルイソシアヌレート
との懸濁重合により、ポリビニルアルコール製の表面に
ヒドロキシル基を有する球状の多孔質担体を得た。この
多孔質担体に、ジメチルスルフォキシド中でエピクロル
ヒドリンを反応させることにより、表面のヒドロキシル
基の一部にエポキシ基を導入した。次にエポキシ基を導
入した多孔質担体をジエチルアミン３％水溶液中に加え
て反応させ、エポキシ基を介してジエチルアミノ基を導
入した吸着材を得た。この吸着剤のｐＫａは１０．８で
あった。吸着材は、湿潤状態で平均粒子径１００μｍ、
排除限界分子量約２００万、窒素吸着法（ＢＥＴ法）に
よる乾燥状態での表面積が２１．７ｍ² ／ｍｌであっ
た。異型トランスサイレチン、レチノーバインディング
プロテイン、サイロキシンの濃度がそれぞれ２５．９ｍ
ｇ／ｄｌ、５．８ｍｇ／ｄｌ、９．６μｇ／ｍｌの家族
性アミロイドポリニューロパシー血漿（ホモザイゴー
ト）を用いて吸着比を測定した。測定は吸着材１容と家
族性アミロイドポリニューロパシー血漿１０容とをガラ
ス製フラスコに加え、３７℃で２時間、振盪下で反応さ
せた後の上清中の濃度を測定し、次の式により求めた。 この時、異型トランスサイレチンの吸着率を１．０とし
た時のレチノールバインディングプロテインとサイロキ
シンの相対的な吸着率の割合（吸着比）は、それぞれ
０．９８、０．３９であった。得られた吸着材を円筒型
の両端に血漿の入口と出口を有し、入口、出口それぞれ
の内部に吸着材漏出防止用の２００メッシュのポリプロ
ピレン製メッシュを保持させた内容積１０ｍｌの容器に
吸着材１０ｍｌを充填して除去器とした。この容器の吸
着剤充填部の内径は１．８ｃｍ、長さ３．６ｃｍ、Ｌ／
Ｄ＝２．０であった。除去器は０．９％塩化ナトリウム
を含むｐＨ７．２のリン酸緩衝液中で、１２１℃、１時
間オートクレーブ滅菌した。[Prototype Example 1] A spherical porous carrier made of polyvinyl alcohol having a hydroxyl group on the surface was obtained by suspension polymerization of vinyl acetate and triallyl isocyanurate. By reacting this porous carrier with epichlorohydrin in dimethyl sulfoxide, an epoxy group was introduced into a part of the hydroxyl groups on the surface. Next, a porous carrier having an epoxy group introduced therein was added to a 3% aqueous solution of diethylamine and reacted to obtain an adsorbent having a diethylamino group introduced through the epoxy group. The pKa of this adsorbent was 10.8. The adsorbent has an average particle size of 100 μm in a wet state,
The exclusion limit molecular weight was about 2,000,000, and the surface area in a dry state by the nitrogen adsorption method (BET method) was 21.7 m ² / ml. Concentrations of atypical transthyretin, retinol binding protein, and thyroxine are 25.9 m each
Adsorption ratios were measured using g / dl, 5.8 mg / dl, 9.6 μg / ml familial amyloid polyneuropathy plasma (homozigate). The measurement was carried out by adding 1 volume of adsorbent and 10 volumes of familial amyloid polyneuropathy plasma to a glass flask and measuring the concentration in the supernatant after reacting at 37 ° C. for 2 hours under shaking. I asked. At this time, the relative adsorption ratios (adsorption ratio) of retinol binding protein and thyroxine were 0.98 and 0.39, respectively, when the adsorption ratio of atypical transthyretin was 1.0. The obtained adsorbent is adsorbed to a container having an inner volume of 10 ml, which has a plasma inlet and an outlet at both ends of a cylindrical shape, and 200 mesh polypropylene mesh for preventing the adsorbent from leaking is held inside each of the inlet and the outlet. The material was filled with 10 ml to prepare a remover. The inner diameter of the adsorbent filling portion of this container was 1.8 cm, the length was 3.6 cm, and L /
It was D = 2.0. The remover was autoclave sterilized at 121 ° C. for 1 hour in a phosphate buffer containing pH 7.2 containing 0.9% sodium chloride.

【００３０】[0030]

【試作例２】試作例１において、ジエチルアミンに代え
てトリエチルアミンとした以外は同様に実施して除去器
を得た。滅菌は、局方生理食塩液中でオートクレーブす
ることによって行った。[Prototype Example 2] A remover was obtained in the same manner as in Example 1 except that triethylamine was used instead of diethylamine. The sterilization was performed by autoclaving in physiological saline solution.

【００３１】[0031]

【試作例３】試作例２において、ジエチルアミンに代え
てジエタノールアミンとした以外は同様に実施して除去
器を得た。この吸着剤の異型トランスサイレチンの吸着
率は４２．６％、レチノールバインディングプロテイン
とサイロキシンの吸着比は、それぞれ０．９５、０．５
６であった。[Prototype Example 3] A remover was obtained in the same manner as in Example 2 except that diethanolamine was used instead of diethylamine. The adsorption rate of atypical transthyretin of this adsorbent was 42.6%, and the adsorption ratios of retinol binding protein and thyroxine were 0.95 and 0.5, respectively.
It was 6.

【００３２】[0032]

【試作例４】試作例２において、ジメチルアミンに代え
てジメチルアミノエチルメタクリレートとした以外は同
様に実施して除去器を得た。[Prototype Example 4] A remover was obtained in the same manner as in Example 2 except that dimethylamine was replaced by dimethylaminoethyl methacrylate.

【００３３】[0033]

【試作例５】試作例１において、内径１．４ｃｍ、長さ
６．５ｃｍ、Ｌ／Ｄ＝４．６の円筒型容器を用いた以外
は同様にした。[Prototype Example 5] The same procedure as in Prototype Example 1 was repeated except that a cylindrical container having an inner diameter of 1.4 cm, a length of 6.5 cm and L / D = 4.6 was used.

【００３４】[0034]

【試作例６】試作例１において、内径２．３ｃｍ、長さ
２．４ｃｍ、Ｌ／Ｄ＝１．０の円筒型容器を用いた以外
は同様にした。[Prototype Example 6] The same procedure as in Prototype Example 1 was repeated except that a cylindrical container having an inner diameter of 2.3 cm, a length of 2.4 cm and L / D = 1.0 was used.

【００３５】[0035]

【実施例１〜６】試作例１から６の除去器を用いて家族
性アミロイドポリニューロパシー血漿をシリンジポンプ
を用いて１ｍｌ／分で灌流した。吸着器からの流出血漿
を１０ｍｌづつ６０ｍｌまで採取し、それぞれの異型ト
ランスサイレチン濃度を測定し、灌流前の血漿濃度に対
する濃度の低下率を測定してその平均値を吸着率として
求めた。同時に除去器入口での血漿の流入圧を測定し
た。Examples 1 to 6 Familial amyloid polyneuropathy plasma was perfused at 1 ml / min with a syringe pump using the removers of prototypes 1 to 6. The plasma outflow from the adsorber was sampled in 10 ml volumes up to 60 ml, and the concentration of each variant transthyretin was measured, and the reduction rate of the concentration with respect to the plasma concentration before perfusion was measured, and the average value was determined as the adsorption rate. At the same time, the inflow pressure of plasma at the inlet of the remover was measured.

【００３６】[0036]

【比較例１】試作例１で用いた多孔質担体を試作例１と
同様の容器に充填し、比較例とした。異型トランスサイ
レチンの吸着率は９．５％、レチノールバインディング
プロテインとサイロキシンの吸着比は、それぞれ０．９
９、１．０２であった。[Comparative Example 1] The porous carrier used in Prototype Example 1 was filled in the same container as in Prototype Example 1 to make a Comparative Example. Adsorption rate of atypical transthyretin is 9.5%, and adsorption rate of retinol binding protein and thyroxine is 0.9 respectively.
It was 9, 1.02.

【００３７】[0037]

【比較例２】試作例１において内径１．０ｃｍ、長さ１
２．７ｃｍ、Ｌ／Ｄ＝１２．７の円筒型容器を用いた以
外は同様にした。[Comparative Example 2] In Prototype Example 1, inner diameter 1.0 cm, length 1
The same procedure was performed except that a cylindrical container of 2.7 cm and L / D = 12.7 was used.

【００３８】[0038]

【比較例３】試作例１において内径５．０ｃｍ、長さ
０．５ｃｍ、Ｌ／Ｄ＝０．１の円筒型容器を用いた以外
は同様にした。[Comparative Example 3] The same procedure as in Prototype Example 1 was repeated except that a cylindrical container having an inner diameter of 5.0 cm, a length of 0.5 cm and L / D = 0.1 was used.

【００３９】以上の結果を表１に示す。実施例１から６
はいずれも流入圧の上昇はなく、且つ異型トランスサイ
レチンの高い吸着率を示し、優れた除去器であった。一
方比較例１及び３では異型トランスサイレチンの吸着率
は低く、また比較例２は流入圧の上昇があるため除去器
として利用できるものではなかった。The above results are shown in Table 1. Examples 1 to 6
In each case, the inflow pressure did not increase, and the absorptive transthyretin showed a high adsorption rate. On the other hand, in Comparative Examples 1 and 3, the adsorption rate of atypical transthyretin was low, and in Comparative Example 2, the inflow pressure increased, so that it could not be used as a remover.

【００４０】[0040]

【表１】 [Table 1]

【００４１】[0041]

【実施例７】ポリカーボネート製血液導入管、血液灌流
用シゴキポンプにセットするための内径８ｍｍ外径１２
ｍｍのシリコン製ポンプチューブを接続した内径６ｍｍ
外径１０ｍｍの塩化ビニル製の血液チューブ、該血液チ
ューブとＴ字型接続部で接続した０．１７ｍｇ／ｍｌフ
サン液を充填したシリンジとシリンジポンプ及び内径１
ｍｍ外径３ｍｍのシリコン製抗凝固剤チューブとからな
る血液への抗凝固剤の混合器、血液チューブと接続した
濾過膜面積０．２ｍ² のポリエチレン製の血漿分離器
（プラズマフロー、旭メディカル社製）、該血漿分離器
の分離血漿出口と接続した内径６ｍｍ外径１０ｍｍの塩
化ビニル製の血漿チューブ、血漿チューブをセットした
血漿灌流用シゴキポンプ、血漿チューブと血漿の入口で
接続した、血漿の入口と出口それぞれに４００メッシュ
のポリプロピレン製フィルターを有する内径４ｃｍ、外
径８ｃｍのポリカーボネート製円筒型容器に試作例１で
試作した吸着剤１００ｍｌを充填した除去器、血漿の出
口と接続した内径６ｍｍ外径１０ｍｍの塩化ビニル製の
浄化血漿チューブ、血漿分離器の血液出口と接続した内
径６ｍｍ外径１０ｍｍの塩化ビニル製の血漿分離血液チ
ューブ、浄化血漿チューブと血漿分離血液チューブとの
Ｔ字型接続部からなる血液／血漿混合器、血液／血漿混
合器と接続した内径６ｍｍ外径１０ｍｍの塩化ビニル製
の浄化血液チューブ、及び浄化血液チューブと接続した
ポリカーボネート製血液導出管からなる異型トランスサ
イレチンの除去装置を作成した。ＡＣＤ−Ａ液１０ｖ／
ｖ％下で得た家族性アミロイドポリニューロパシー血漿
０．６Ｌに同じ血液型の輸血用赤血球濃厚液（ＣＲＣ
血）を遠心分離器を用いて生理食塩液で洗浄した後その
沈渣０．４Ｌを混合して家族性アミロイドポリニューロ
パシー血液とした。[Embodiment 7] 8 mm inner diameter for setting a blood introducing tube made of polycarbonate and a Shigoki pump for blood perfusion 12
6mm inner diameter connected to mm pump tube made of silicon
Blood tube made of vinyl chloride having an outer diameter of 10 mm, a syringe filled with 0.17 mg / ml fusan solution connected to the blood tube at a T-shaped connecting portion, a syringe pump, and an inner diameter of 1
mm anti-coagulant mixer for blood consisting of a silicon anticoagulant tube with an outer diameter of 3 mm, a plasma separator of polyethylene with a filtration membrane area of 0.2 m ² connected to the blood tube (Plasmaflow, Asahi Medical Co., Ltd. A plasma tube made of vinyl chloride having an inner diameter of 6 mm and an outer diameter of 10 mm connected to the separated plasma outlet of the plasma separator, a plasma perfusion squeeze pump with the plasma tube set, and a plasma inlet connected to the plasma tube at the plasma inlet. And an outlet, each having a 400 mesh polypropylene filter, an inner diameter of 4 cm, an outer diameter of 8 cm, a polycarbonate cylindrical container filled with 100 ml of the adsorbent prototyped in Prototype Example 1, an inner diameter of 6 mm connected to the plasma outlet. Purified plasma tube made of 10 mm vinyl chloride, inner diameter 6 mm connected to blood outlet of plasma separator, outer diameter 10 m Blood plasma plasma separation tube made of vinyl chloride, blood / plasma mixer consisting of T-shaped connection between purified plasma tube and plasma separation blood tube, made of vinyl chloride having inner diameter 6 mm and outer diameter 10 mm connected to blood / plasma mixer An atypical transthyretin removal device comprising the purified blood tube of 1. and a polycarbonate blood outlet tube connected to the purified blood tube was prepared. ACD-A solution 10v /
0.6 L of familial amyloid polyneuropathy plasma obtained under v% of the same blood type red blood cell concentrate (CRC)
Blood) was washed with a physiological saline solution using a centrifuge, and 0.4 L of the precipitate was mixed to obtain familial amyloid polyneuropathy blood.

【００４２】除去装置の血液導出管を該血液を加えた２
Ｌのガラス製容器に接続し、３７℃で血液灌流速度３０
ｍｌ／分、血漿灌流速度１０ｍｌ／分で灌流した。この
時血液導出管から流出する異型トランスサイレチンを除
去した血液を別の容器で２５０ｍｌづつ採取し、採取血
液中の異型トランスサイレチン濃度を測定した。異型ト
ランスサイレチン濃度は、家族性アミロイドポリニュー
ロパシー血液が２２．８ｍｇ／ｄｌであったのに対し
て、血液導出管より採取した血液中の濃度は、除去器で
の浄化血漿と血漿分離器からの血漿分離血液中に含まれ
る未浄化の血漿との混合物であるにも関わらず、処理２
５０ｍｌで６．１ｍｇ／ｄｌ、処理５００ｍｌで１０．
０ｍｇ／ｄｌ、処理７５０ｍｌで１２．２ｍｇ／ｄｌ、
処理１，０００ｍｌで１１．８ｍｇ／ｄｌと明らかに異
型トランスサイレチン濃度の低下を示し、非常に優れた
異型トランスサイレチンの除去性能を示した。The blood outlet tube of the removing device was added with the blood 2
Connected to L glass container, blood perfusion rate 30 at 37 ℃
ml / min, plasma perfusion rate was 10 ml / min. At this time, the blood from which the atypical transthyretin flowing out from the blood outlet tube was removed was sampled in 250 ml aliquots in another container, and the atypical transthyretin concentration in the collected blood was measured. The atypical transthyretin concentration was 22.8 mg / dl in familial amyloid polyneuropathy blood, whereas the concentration in blood collected from the blood outlet tube was from purified plasma and plasma separator in the remover. Despite the mixture with unpurified plasma contained in the blood plasma-separated blood of
6.1 mg / dl in 50 ml, 10.50 in treatment 500 ml.
0 mg / dl, 750 ml treatment 12.2 mg / dl,
The treatment with 1,000 ml showed a clear decrease in the atypical transthyretin concentration of 11.8 mg / dl, showing a very excellent atypical transthyretin removal performance.

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 多孔質担体表面にカチオン性官能基を有
する吸着材を、血漿の入口と出口を有する容器に充填し
たことを特徴とする異型トランスサイレチンの除去器。1. An atypical transthyretin remover, wherein a container having an inlet and an outlet for plasma is filled with an adsorbent having a cationic functional group on the surface of a porous carrier. 【請求項２】 排除限界分子量が１００，０００以上
５，０００，０００以下の吸着材が湿潤状態で充填され
ていることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の除
去器。2. The remover according to claim 1, wherein an adsorbent having an exclusion limit molecular weight of 100,000 or more and 5,000,000 or less is filled in a wet state. 【請求項３】 容器の入口と出口に血漿は通過するが吸
着材を通過させないフィルターを内蔵した円筒型の容器
であって、Ｌ／Ｄ値が０．６以上５．０以下であること
を特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項記載の除
去器。3. A cylindrical container having a filter that allows plasma to pass through the inlet and outlet of the container but does not allow an adsorbent to pass through, and has an L / D value of 0.6 or more and 5.0 or less. The remover according to claim 1 or 2, which is characterized. 【請求項４】 充填された吸着材がヒドロキシル基とエ
ステル基の少なくとも１種と含窒素カチオン性基とを表
面に有することを特徴とする特許請求の範囲第１項、第
２項、第３項のいずれかに記載の除去器。4. The adsorbent filled therein has at least one of a hydroxyl group and an ester group and a nitrogen-containing cationic group on the surface thereof. The remover according to any one of paragraphs. 【請求項５】 血液の導入手段、導出手段、血液を灌流
する手段、抗凝固剤を血液に混合する手段、血液より血
漿を分離する手段、血漿を灌流する手段、異型トランス
サイレチンを除去する手段とを有することを特徴とする
異型トランスサイレチンの除去装置。5. A means for introducing blood, a means for discharging blood, a means for perfusing blood, a means for mixing an anticoagulant with blood, a means for separating plasma from blood, a means for perfusing plasma, and removing atypical transthyretin. An atypical transthyretin removing apparatus comprising: 【請求項６】 異型トランスサイレチンを除去する手段
が、多孔質担体表面にカチオン性官能器を有する吸着材
を充填した除去器によるものである特許請求の範囲第５
項記載の除去装置。6. The means for removing atypical transthyretin is a remover having a porous carrier surface filled with an adsorbent having a cationic functional group.
The removal device according to the item.