JPH072788A - 新規な経***性を有するアゾール誘導体 - Google Patents

新規な経***性を有するアゾール誘導体

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JPH072788A
JPH072788A JP6069935A JP6993594A JPH072788A JP H072788 A JPH072788 A JP H072788A JP 6069935 A JP6069935 A JP 6069935A JP 6993594 A JP6993594 A JP 6993594A JP H072788 A JPH072788 A JP H072788A
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エンリク、トウルモ
Manuel Anguita
マヌエル、アングイタ
Elena Carceller
エレナ、カルセレル
Carmen Almansa
カルメン、アルマンサ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 経***性を有する新規な抗真菌性アゾール誘
導体を提供する。 【構成】 一般式Ｉで示される化合物、その製造方法な
らびに当該化合物を含有する医薬組成物及び農薬組成
物。 〔式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ａｒはハロゲン、Ｃ
Ｆ３で置換されたフェニルであり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−ま
たは−ＳＯ２−であり、Ｒ１はＣＮ，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２
Ｒ７またはＣＨ２Ｙであり、且つ、Ｒ３は水素原子であ
るか、またはＲ１はＲ３と一緒になって、式Ｉ′の環を
形成し、Ｒ４はＣ１〜４アルキル、Ｒ５，Ｒ６は水素ま
たはＣ１〜４アルキル、ＢはＯまたはＯＨ，ＹはＯＨ，
ＯＲ７，Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７，ＮＨ２，ＮＨ−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ７，Ｒ７はＣ１〜４アルキル、ベンジル、フェニル
等である。又、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−のとき、Ｒ２は（置
換）フェニル、（置換）ナフチル、（置換）複素環であ
り、Ｚが−ＳＯ２−のとき、Ｒ２はＣ１〜４アルキル、
ベンジル、（置換）フェニル等である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】発明の分野 本発明は、強力な抗真菌活性を有する一般式Ｉの新規な
一連のアゾール誘導体に関する。本発明は、それらの製
造法、それらを含む医薬組成物、および真菌性疾患の治
療のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】先行技術の説明 本発明の化合物は、作用機序が真菌におけるエルゴステ
ロールの生合成の阻害に基づいている抗真菌剤である。
この型の活性を有する他の抗真菌剤は医療の実施におい
て知られており、現在治療に使用されている。これらの
幾つかは、カンジダ症、皮膚糸状菌症および粃糠疹のよ
うな皮膚、腟および爪の真菌感染症の局所治療に応用さ
れる。更に最近になって発見された化合物は、全身性お
よび器官の真菌症、例えば全身性カンジダ症、アスペル
ギルス症、クリプトコックス性髄膜炎、コクシジオイデ
ス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ス
ポロトリクス症、色素性真菌症およびブラストミセス症
の治療で経口的に使用される。これらの疾患は、ＡＩＤ
Ｓおよび癌患者のような免疫を抑制された患者で見られ
ることが多い。本発明の化合物に関連した幾つかの他の
化合物も、多種多様な真菌から植物を保護するための農
薬として用いられる。欧州特許出願第ＥＰ３３２，３８
７号明細書には、取り分け、下記の一般式を有する抗真
菌化合物が記載されている。
【化１３】 （式中、Ａｒは、場合により１または２個のハロゲンま
たはトリフルオロメチル基によって置換されたフェニル
基であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、
場合によって置換されたフェニル、ナフチルまたは複素
環であり、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであ
る）。これらの化合物は、動物および植物の真菌性疾患
の治療に有用である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】これらの化合物の活性の
向上を目指した研究において、本発明者らは、前記式の
化合物におけるアルキル基Ｒ１の長さが増加するに従っ
て（すなわち、メチルがエチル、プロピルおよびブチル
と変化すると）、イン・ビボ活性が次第に失われて行く
ことを見出した。しかしながら、驚くべきことには、基
Ｒ１にヘテロ原子を導入することにより、先行技術によ
る化合物の活性が回復し、向上するようにさえなる。新
規化合物は、前記特許明細書の範囲内にはない。従っ
て、本発明は、前記の化合物に構造的に関連した新規化
合物であって、置換基Ｒ１の性質が実質的に改質され
て、１個以上のヘテロ原子を含むようになっているもの
を記載する。発明の説明 本発明は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物またはホ
モキラル化合物としての、一般式Ｉ
【化１４】 ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ａｒはフェニルであ
るか、または１もしくは２個以上のハロゲンおよび／ま
たはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル環であ
り、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１
はＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９または
ＣＨ２Ｙであり、Ｒ３は水素であるか、またはＲ１はＲ
３および上記式Ｉの化合物の残部と共に式Ｉ′
【化１５】 （但し、ＢはＯであり、その場合には点線は共有結合を
表わし、またはＢはヒドロキシ、フッ素、水素または１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、その
場合には点線は存在しない）を有する６員環を形成し、
Ｙは−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８
Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−１−
イルであり、Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１〜４アル
キルであり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル−Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、フェニル、または基Ｒ10で置換され
たフェニルであり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｒ
２はフェニル、１または２個以上の基Ｒ10で置換された
フェニル、ナフチル、または５−若しくは６−員複素環
基であり、ここで環原子の１〜３個は窒素および／また
は酸素および／または硫黄であり、前記複素環基は未置
換であるかまたは１〜３個の同一でもまたは異なってい
てもよい置換基Ｒ10を有し、Ｚが−ＳＯ２−であると
き、Ｒ２はＣ１〜４アルキル、フェニル−Ｃ１〜４アル
キル、フェニル、または１もしくは２個以上の基Ｒ10で
置換されたフェニルであり、Ｒ10はＣ１〜Ｃ４アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、
式−ＣＨ２−ＯＣＯ−（Ｃ１〜４アルキル）の基、式−
ＣＯ−（Ｃ１〜４アルキル）の基、式−ＣＯＯ−（Ｃ
１〜４アルキル）の基、式−ＳＯｚ（Ｃ１〜４アルキ
ル）の基（但し、ｚは０、１または２である）、アミ
ノ、モノ−またはジアルキルアミノであり、ここでアル
キルはＣ１〜Ｃ４アルキルを意味する］を有する新規化
合物、およびその塩および溶媒和物に関する。
【０００４】本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学
上許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効量を薬学上許容
可能な賦形剤と混合して含む医薬組成物も提供する。本
発明は、ヒトでもよい動物の真菌感染症の治療または予
防を目的とする、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容
可能な塩または溶媒和物の有効量を薬学上許容可能な賦
形剤と混合して含む医薬組成物も提供する。
【０００５】本発明の化合物は、広汎な種類の植物の真
菌性疾患の治療に有用な抗真菌特性を有する。従って、
本発明は、植物の真菌感染症の治療または予防のための
式Ｉの化合物、またはその塩若しくは溶媒和物の使用を
提供する。本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩若し
くは溶媒和物の有効量を農芸化学上許容可能な賦形剤と
混合して含む農薬組成物も提供する。
【０００６】本発明は、式Ｉの化合物の製造法であっ
て、(a) 式II
【化１６】 （式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記
で定義した通りである）の化合物を、式Ｒ２ＣＯＯＨの
酸またはその酸塩化物のような反応性誘導体、または式
Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルと、標準的な実験条件
下にて反応させ、場合によっては式Ｉの化合物の基Ｒ１
を標準的な化学反応によって他の基Ｒ１へ相互転換する
か、または(b) 式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はＣＨ２
ＯＨである）を酸化してアルデヒドとして、式Ｉ′のラ
クトール（ここで、Ｂはヒドロキシであり、点線は存在
しない）を得て、場合によってはこのヒドロキシ基を標
準的な化学反応によって他の基へ変換するか、または
(c) 式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はＣＯ２Ｈである）
を適当な脱水剤と反応させて、式Ｉ′のラクトン（ここ
で、ＢはＯであり、点線は共有結合を表わす）を得る
か、または(d) 式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はＣＨ２
ＯＨである）を標準的なMitsunobu の条件に付して式
Ｉ′の化合物（ここで、Ｂは水素であり、点線は存在し
ない）を得る、ことを特徴とする、方法も提供する。本
発明には、次式IIで示される新規な中間体も含まれる。
【化１７】 （式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉ
の化合物について前記で定義した通りである）式IIの化
合物は、式Ｉの化合物を製造するための中間体として有
用である。
【０００７】前記の定義において、Ｃ１〜４アルキル基
は１〜４個の炭素原子を有する線状または分岐したアル
キル鎖を意味する。この基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブ
チルおよび第三ブチルが挙げられる。Ｃ１〜４ハロアル
キル基は、Ｃ１〜４アルキル基の１または２個以上の水
素原子を同一でもまたは異なっていてもよい１または２
個以上のハロゲン原子（すなわち、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素）で置換することによって得られる基を意
味する。例としては、トリフルオロメチル、フルオロメ
チル、クロロエチル、フルオロエチル、ヨードエチル、
ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル、クロロプロ
ピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、
２，２，２，３−テトラフルオロプロピル、ヘプタフル
オロプロピルなどが挙げられる。
【０００８】Ｃ１〜４アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルキ
ル基をエーテル官能基の酸素原子に結合したものから誘
導される基を意味する。例としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第二ブトキシおよび第三ブトキシが挙げられる。
Ｃ１〜４ハロアルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基の
１または２個以上の水素原子を前記と同様に同一でもま
たは異なっていてもよい１または２個以上のハロゲン原
子で置換することによって得られる基を意味する。例と
しては、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ク
ロロエトキシ、フルオロエトキシ、ヨードエトキシ、
２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエ
トキシ、フルオロプロポキシ、クロロプロポキシ、２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，
３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプ
ロポキシなどが挙げられる。 本発明の化合物におい
て、Ｘは窒素原子またはＣＨ基であるが、窒素原子が好
ましい。
【０００９】Ｒ２が置換フェニル環である化合物では、
こ（れら）の置換基はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、式−ＣＨ２−ＯＣ
Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）の基、式−ＣＯ−（Ｃ１〜 ４
アルキル）の基、式−ＣＯＯ−（Ｃ１〜４アルキル）の
基、式−ＳＯｚ（Ｃ１〜４アルキル）の基（但し、ｚは
０、１または２である）、アミノ、モノ−またはジアル
キルアミノ（但し、アルキルはＣ１〜４アルキルを意味
する）であることができる。２個以上の置換基があると
きには、それらの置換基は同一でもまたは異なっていて
もよい。置換基がハロゲン原子であるときには、これは
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることができる。
置換フェニル環の例としては、４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨード
フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフ
ルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−
ジクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、３−（ト
リフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル、４−（トリクロロメチル）フェニル、２
−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２
−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３
−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４
−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２，トリフルオ
ロエトキシ）フェニル、４−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）フェニル、３−ニトロフェニル、
４−ニトロフェニル、２−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−ク
ロロ−４−シアノフェニル、４−（メトキシカルボニ
ル）フェニル、２−フルオロ−４−（エトキシカルボニ
ル）フェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−（メ
チルスルフィニル）フェニル、および４−（メチルスル
ホニル）フェニルが挙げられ、この内で４−クロロフェ
ニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルおよび
４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フ
ェニルが好ましく、４−クロロフェニル、４−フルオロ
フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−
フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−
（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェニルおよび４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニルが更
に好ましい。
【００１０】Ｒ２が５−または６−員環の複素環である
ときには、環原子の１〜３個は窒素および／または酸素
および／または硫黄であり、この複素環基は未置換であ
ることができ、または１〜３個、好ましくは１または２
個の置換基Ｒ10を有することができる。例としては、チ
エニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、フラザニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾ
リジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、
モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。こ
のような置換複素環の例としては、６−クロロ−３−ピ
リジル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、
５−クロロ−２−ピリジル、５−（トリフルオロメチ
ル）−２−フリル、５−（トリフルオロメチル）−２−
チエニルおよび５−クロロ−２−チエニルが挙げられ
る。本発明の化合物において、Ｒ２は前記の総ての意味
を有することができるが、１または２個以上の基Ｒ10で
置換されたフェニルが好ましい。
【００１１】本発明の化合物において、Ａｒはフェニル
基、または１または２個以上のハロゲンおよび／または
トリフルオロメチル基で置換されたフェニル基である。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子
でよく、その内フッ素および塩素原子が好ましい。フェ
ニル基上には１または２個以上のこのような置換基があ
ることができ、２個以上あるときには、これらの置換基
は同一でもまたは異なっていてもよい。これらの置換基
はフェニルの任意の利用可能な位置にあってもよいが、
２−および／または４−位にあるのが好ましい。Ａｒ基
の例としては、フェニル基自身、４−（トリフルオロメ
チル）フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−
４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェ
ニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−ヨード
フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、４−クロロフェニルおよび２−フルオロ
−４−（トリフルオロメチル）フェニルが挙げられる
が、その内の４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−
フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４
−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フ
ェニルおよび４−クロロフェニルが好ましく、２，４−
ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−
（トリフルオロメチル）フェニルおよび４−クロロフェ
ニルが更に好ましい。
【００１２】式Ｉの化合物において、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）
−または−ＳＯ２−を表すが、−Ｃ（＝Ｏ）−が好まし
い。式Ｉの化合物において、Ｒ４はＣ１〜４アルキルで
あるが、メチルが好ましい。 式Ｉの化合物において、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであるが、水素が好
ましい。式Ｉの化合物において、Ｒ６は水素またはＣ
１〜４アルキルであるが、水素またはメチルが好まし
い。
【００１３】Ｒ１とＲ３とが一緒になって式Ｉ′
【化１８】 （式中、ＢはＯであり、この場合には点線は共有結合を
表わすか、またはＢはヒドロキシ、フッ素、水素または
１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、
この場合には点線は存在しない）の６員環を形成するこ
とができる化合物では、ＢがＯ、ヒドロキシまたは水素
である化合物が好ましい。
【００１４】本発明の好ましい態様は、式Ｉ（式中、Ｘ
はＮであり、Ｒ２はフェニル、または１もしくは２個以
上の基Ｒ10で置換されたフェニルであり、Ａｒ、Ｚ、Ｒ
１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ10は前記で定義し
た通りである）を有する化合物である。本発明の更に好
ましい態様は、式Ｉ（式中、ＸはＮであり、Ｚは−Ｃ
（＝Ｏ）−であり、Ｒ２はフェニル、または１もしくは
２個以上の基Ｒ10で置換されたフェニルであり、Ａｒ、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ10は前記で定義
した通りである）を有する化合物である。本発明の更に
好ましい態様は、式Ｉ（式中、ＸはＮであり、Ｚは−Ｃ
（＝Ｏ）−であり、Ｒ２はフェニル、または１もしくは
２個以上の基Ｒ10で置換されたフェニルであり、Ｒ４は
メチルであり、Ｒ５は水素またはメチルであり、Ａｒ、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ10は前記で定義した通りであ
る）を有する化合物である。
【００１５】本発明の特に好ましい態様は、下記の化合
物の群である。 (I) 式Ｉ（式中、ＸはＮであり、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−
であり、Ｒ２は４−クロロフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フル
オロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−シア
ノフェニル、４−ニトロフェニル、４−（トリフルオロ
メトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェニルまたは４−（２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ）フェニルでありＲ４はメチルで
あり、Ｒ５は水素であり、Ｒ１はＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２ま
たはＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は水素であり、Ａｒは４−
フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフ
ェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４
−クロロフェニルであり、Ｒ６は水素である）を有する
化合物。
【００１６】(II) 式Ｉ′（式中、ＸはＮであり、Ｚは
−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２は４−クロロフェニル、４
−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−
（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニルであ
り、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は水素であり、ＢはＯで
あり、この場合には点線は共有結合を表わし、またはＢ
はヒドロキシであり、この場合には点線は存在せず、Ａ
ｒは４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ
フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルま
たは４−クロロフェニルであり、Ｒ６は水素である）を
有する化合物。
【００１７】本発明の最も好ましい態様は、下記の化合
物の群である。 (I) 式Ｉ（式中、ＸはＮであり、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−
であり、Ｒ２は４−クロロフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フル
オロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニルまたは４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニルであり、
Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ１はＣＨ２
ＯＨであり、Ｒ３は水素であり、Ａｒは２，４−ジクロ
ロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリ
フルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルで
あり、Ｒ６は水素である）を有する化合物。
【００１８】(II) 式Ｉ′（式中、ＸはＮであり、Ｚは
−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２は４−クロロフェニル、４
−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは
４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フ
ェニルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は水素であ
り、ＢはＯであり、この場合には点線は共有結合を表わ
し、Ａｒは２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルま
たは４−クロロフェニルであり、Ｒ６は水素である）を
有する化合物。
【００１９】(III) 式Ｉ′（式中、ＸはＮであり、Ｚ
は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２は４−クロロフェニル、
４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは
４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フ
ェニルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は水素であ
り、Ｂはヒドロキシであり、この場合には点線は存在せ
ず、Ａｒは２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルま
たは４−クロロフェニルであり、Ｒ６は水素である）を
有する化合物。
【００２０】式Ｉの化合物は１または２個以上の塩基性
窒素原子を含むので、これらの化合物は酸と塩を形成す
ることができ、これらの塩も本発明に包含される。塩の
性質については、治療目的に使用するとき、当該技術分
野で周知のように薬学上許容可能であり、遊離の化合物
と比較して活性が低下せず（または活性が許容できない
ほど低下せず）または毒性が増加しない（または毒性が
許容できないほど増加しない）ことを意味する限り、制
限はない。これらの塩の例としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸
のような無機酸との塩、およびメタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シ
ュウ酸またはマレイン酸のような有機酸との塩が挙げら
れる。これらの塩は、遊離塩基を塩を生成させるのに十
分な量の所望な酸と通常の方法で反応させることによっ
て製造される。遊離塩基とその塩は溶解度のような幾つ
かの物性が異なるが、それらは本発明の目的には同等で
ある。
【００２１】本発明の化合物は、溶媒和していない形態
でも、水和した形態のような溶媒和した形態でも存在す
ることができる。通常、水、エタノールなどのような薬
学上許容可能な溶媒と溶媒和した形態は、本発明の目的
には溶媒和していない形態と同等である。本発明の化合
物はその骨格中に不斉炭素を有するので、異なるジアス
テレオ異性体および／または光学異性体として存在する
ことができる。これらの立体異性体およびその混合物
は、総て本発明に包含される。特に、Ｒ４がメチルであ
り、Ｒ５が水素であるときには、Ａｒ基が結合している
炭素とＲ４が結合している炭素とが（Ｒ＊，Ｒ＊）の相
対的立体化学を有する化合物が好ましく、Ａｒ基が結合
している炭素とＲ４が結合している炭素とが両方ともＲ
−配置であるホモキラル化合物が更に好ましい。
【００２２】ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィ
または分別結晶のような通常の手法によって分離するこ
とができる。光学異性体は、通常の光学分割法の任意の
ものを用いて分割して、光学的に純粋な異性体を得るこ
とができる。このような分割は、任意のキラル合成中間
体でも、一般式Ｉの生成物でも行うことができる。光学
的に純粋な異性体は、下記において更に詳細に説明する
ように、鏡像特異的合成(enantiospecific synthesis)
を用いて個々に得ることもできる。上記のように、本発
明は、合成によって得られるものであろうと、それらを
物理的に混合したものであろうと、個々の異性体並びに
それらの混合物（例えばラセミ混合物）も包含する。
【００２３】本発明は、式Ｉの化合物の製造法も提供す
る。所定の化合物を製造するのに用いられる精確な方法
は、その化学的構造によって変化する。その一般的製造
法をスキーム１、２および３に示す。
【化１９】 ここで、Ｘ、Ａｒ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は
前記で定義した通りである。
【００２４】スキーム１に示されるように、式Ｉ″の化
合物（すなわち、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物）は、
式IIのアミンを、式Ｒ２ＣＯＣｌの酸塩化物または式Ｒ
２ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルと、トリエチルアミンま
たはピリジンのようなプロトンスカベンジャーの存在下
にて、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適当
な溶媒中で、または塩基を溶媒として用いて、反応させ
ることによって製造される。反応は、−１０℃と溶媒の
沸点温度との間の温度、好ましくは０〜２５℃の温度で
行う。反応に要する時間は、多くの因子、特に反応温度
および試薬の性質によって広範囲に変化することがある
が、通常は３０分間〜２４時間の時間で十分である。所
望ならば、このようにして得られた化合物を、フラッシ
ュクロマトグラフィまたは再結晶のような通常の方法に
よって精製することができる。酸塩化物の代りに、無水
物を用いることができる。あるいは、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）
−である式Ｉ″の化合物を、式IIのアミンと式Ｒ２ＣＯ
ＯＨの酸との結合反応によって製造することができる。
この方法は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）を単独でまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
と組み合わせたもののような適当な縮合剤の存在下に
て、アミンと酸を反応させるようなアミド結合形成の任
意の通常の反応を用いて行うことができる。
【００２５】式Ｒ２ＣＯＯＨの酸およびその反応性誘導
体（すなわち、酸塩化物または無水物）並びに式Ｒ２Ｓ
Ｏ２Ｃｌの塩化スルホニルは、いずれも市販されている
かまたは広く文献に記載されており、市販の製品から出
発して、文献記載の方法と同様な方法によって製造する
ことができる。また、このようにして得られる式Ｉの化
合物における基Ｒ１は、当業者に周知の標準的な化学反
応によって他の基Ｒ１に変換することができる。
【００２６】例えば、Ｒ１がベンジルエーテルであると
きには、この生成物は、パラジウムまたは白金のような
触媒の存在下にて、アルコール、例えばエタノールのよ
うな好適な溶媒中で１〜５気圧の水素圧で水素化するこ
とによってアルコール（Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ）に転換する
ことができる。反応は広範囲の温度に亙って起こること
ができ、精確な温度は本発明には決定的ではない。通
常、ほぼ室温で反応を行うのが好都合であることが判っ
ている。精製するアルコールを、標準的な反応を用い
て、エステルのような有機化学で周知の他の官能基に変
換することができる。
【００２７】更に、式ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７の基
Ｒ１を標準的な条件に従ってアミン基に転換することが
でき、これがＣＨ２ＮＨＢＯＣ基であるときには、この
方法は例えばジオキサン中でトリフルオロ酢酸でまたは
メタノール中で塩酸で処理することによって行うことが
できる。Ｒ１がＣＯ２Ｒ７であるときには、この生成物
は従来の手順に従って加水分解することができる。Ｒ１
がベンジルエステルであるときには、この方法はベンジ
ルエーテルについて上記したのと同じ実験条件下で水素
化することによって行うことができる。Ｒ１とＲ３が一
緒になって、式Ｉ′（式中、Ｂは水素であり、点線は存
在しない）の環を形成する式Ｉの化合物は、式Ｉの対応
するアルコール誘導体（すなわち、Ｒ１がＣＨ２ＯＨで
ある式Ｉの化合物）から、標準的なMitsunobu の条件
（すなわち、ジエチルアザジカルボキシレート、トリフ
ェニルホスフィン）下で直接得ることができる。
【００２８】Ｒ１とＲ３が一緒になって、式Ｉ′（式
中、Ｂはヒドロキシである）の環を形成する式Ｉの化合
物は、スキーム２に示されるように、式Ｉの対応するア
ルコール誘導体（すなわち、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである式
Ｉの化合物）から製造される。
【化２０】
【００２９】この変換（スキーム２）には、第一アルコ
ールからアルデヒドへの酸化を含んでおり、この反応は
自発的に第三ヒドロキシ基を有する環状アセタール（ラ
クトール）を形成する。これは、アルコールをアルデヒ
ドに変換するのに現在用いられている任意の既知の酸化
条件によって行うことができる。このような条件の一組
はいわゆるMoffat酸化であり、活性化したＤＭＳＯと塩
基とを用いるものである。従って、本発明者らは、ＤＭ
ＳＯをジクロロメタンまたはクロロホルムのような好適
な溶媒の存在下にて塩化オキサリルまたはトリフルオロ
無水酢酸のような活性化剤で処理し、低温でアルコール
を添加し、最後にトリエチルアミンのような塩基で処理
すると、良好な収率でラクトールが得られることを見出
した。あるいは、第一アルコールのアルデヒドの段階へ
の酸化は、アセトンのような極性溶媒中でＮ−メチルモ
ルホリンＮ−オキシドとトリス−トリフェニルホスフィ
ンルテニウム(II)二塩化物の触媒量とを用いることから
なるSharpless のルテニウム酸化のような他の既知の方
法によって行うこともできる。このようにして得られる
式Ｉ′の化合物におけるヒドロキシ基は、標準的手順に
従って他の基に変換することができる。例えば、これは
（例えば、−１０℃で、ジクロロメタン中ジエチルアミ
ノ硫黄三フッ化物で）フッ素原子へ変換することがで
き、または（０℃〜室温で、テトラヒドロフラン中、ジ
エチルアザジカルボキシレート／１，２，４−トリアゾ
ール／トリフェニルホスフィンで）１−Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル基へ変換することができる。
【００３０】Ｒ１とＲ３が一緒になって式Ｉ′（式中、
ＢはＯであり、点線は共有結合を表わす）の環を形成す
る式Ｉの化合物は、スキーム３に示されるように、適当
な脱水剤を用いて、式Ｉの対応する酸（すなわち、Ｒ１
がＣＯ２Ｈである式Ｉの化合物）から製造される。
【化２１】
【００３１】変換は、ジメチルホルムアミドのような好
適な溶媒の存在下にて、広汎な温度および反応条件でＤ
ＣＣを用いて行うことができる。反応中に形成される沈
澱した尿素を濾過すると、ラクトンが極めて高収率で得
られる。あるいは、他の脱水条件であって、いずれも活
性な酸誘導体のin situ 形成を含む条件下で行うことも
できる。この変換に好適な試薬は、とりわけトリフルオ
ロ無水酢酸、塩化オキサリル、または塩化チオニルであ
る。反応は、広範囲の条件で行うことができるが、本発
明者らはヒドロキシ酸およびトリフルオロ無水酢酸を含
むピリジン溶液を加熱すると、所望なラクトンが高収率
で得られることを見出した。
【００３２】幾つかの場合には、これらの化合物は、Ｒ
１がＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物から、第一アルコー
ルを酸に酸化して、式Ｉ′のラクトンを精製させること
によって得ることもできる。この方法は、例えばベンゼ
ンのような好適な溶媒中で溶媒の沸点の温度でセライト
に懸濁したFetizon 試薬（Ａｇ２ＣＯ３）を用いてアル
コールを処理することによって行うことができる。式Ｉ
（ここで、Ｒ１はＣＯＮＲ８Ｒ９である）の化合物は、
対応するラクトンを水酸化アンモニウムまたはアミンで
処理することにより得ることができる。このようにして
得られるアミドを、たとえばdiglyme 中ＬｉＢＨ４を用
いた選択的還元により式Ｉ（ここで、ＹはＮＲ８Ｒ９で
ある）の化合物が得られる。
【００３３】式IIの出発化合物は、下記のスキーム４に
示されるように式III のアミンから製造することができ
る。
【化２２】 ここで、Ｒ１ ＊はＲ１またはこれに転換可能な基を表わ
す。
【００３４】式IIのアミンは、式III のアミンを、トリ
エチルアミンまたはピリジンのようなアミンの存在下に
て、溶媒中で式ＷＣＨＲ１Ｒ６（式中、Ｗはクロロ、ブ
ロモ、メシルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキ
シのような脱離基であり、Ｒ１およびＲ６は前記で定義
した通りである）（段階Ａ）のアルキル化剤で処理する
ことによって得ることができる。好適な溶媒は、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリルまたはジオキサンのよう
な極性の高いものが好ましい。反応は室温と溶媒の沸点
との間の温度で行われ、反応時間は主としてアルキル化
剤の性質および温度によって変化するが、１時間〜７２
時間の時間で通常は十分である。
【００３５】あるいは、Ｒ６がＨである式IIのアミンを
下記の順序によって得ることもできる。式III のアミン
と式Ｒ１ ＊ＣＨＯ（式中、Ｒ１ ＊は前記で定義した通り
である）の化合物とを、例えばベンゼンまたはトルエン
のような芳香族炭化水素のような好適な溶媒中で、５０
℃から溶媒の沸点までの温度で反応させ（段階Ｂ）、式
IVの対応するオキサゾリジン（通常は、立体異性体の混
合物として）を得て、必要であれば、通常の手順に従っ
て、Ｒ１ ＊を基Ｒ１に変換し、最後にIVを不活性溶媒中
で水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）の過剰
量で還元する（段階Ｃ）。好適な溶媒の例としては、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン
のようなエーテルが挙げられる。反応は、−２０℃と溶
媒の沸点の間の温度で行われる。
【００３６】更に、式IIの化合物の基Ｒ１を、当業者に
は明らかになるように、標準的な化学反応によって他の
基Ｒ１に変換することも可能である。式ＷＣＨＲ１Ｒ６
およびＲ１ ＊ＣＨＯの化合物はいずれも市販されている
かまたは文献に広く記載されており、または市販の製品
から出発して文献に記載の方法と同様な方法で製造する
ことができる。式III のアミンは、特許出願第ＥＰ３３
２３８７号明細書に記載の方法に従って製造することが
できる。
【００３７】本発明は、式Ｉの化合物の光学的に純粋な
異性体の製造法も提供する。それらは、式III の光学的
に純粋なアミンから出発する以外、式Ｉの化合物の製造
について上記した同じ一般的手順に従って得ることがで
きる。（Ｒ，Ｒ）の絶対立体配置（stereochemistry)を
有する式III の光学的に純粋なアミンは、ＥＰ３３２３
８７号明細書に記載の手順に従って製造することができ
る。しかしながら、前記明細書によって記載されている
合成法は長たらしく、高価な反応体を使用する必要があ
り、幾つかの段階ではラセミ化は幾分予想し得ないもの
である。それ故、本発明者らは、更に実際的な方法でホ
モキラル生成物を得る目的で検討を行った。従って、本
発明は、Evans のキラルなオキサゾリジノンを用いて鏡
像選択的な方法からなる式III のアミン（すなわち、本
発明の生成物の前駆体）の新規で極めて集中的な合成法
も提供する。この方法は容易に規模拡大することがで
き、キラルな補助物質を再使用することができる。この
方法をスキーム５にまとめて示す。
【化２３】 ここで、Ｄはフェニル、ベンジル、イソプロピルまたは
第三ブチルであり、Ｅは水素であるか、またはＤがフェ
ニルのとき、Ｅはメチルであることもでき、Ｘ、Ａｒお
よびＲ４は前記で定義した通りである。
【００３８】スキーム５によれば、２個のキラルー中心
が、式Ｖの（Ｓ）−型のEvans のオキサゾリジノン、す
なわち（４Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニル−２
−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−４−イソプロピル−３
−プロピオニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−４
−フェニル−３−プロピオニル−２−オキサゾリジノ
ン、（４Ｓ，５Ｒ）−３−プロピオニル−４−メチル−
５−フェニル−２−オキサゾリジノン等と、式ＡｒＣＯ
ＣＨ２Ｗ（式中、Ｗはクロロ、ブロモ、メシルオキシま
たはｐ−トルエンスルホニルオキシのような脱離基であ
り、好ましくは臭素原子であり、Ａｒは前記で定義した
通りである）のハロアセトフェノンとを用いるアルドー
ル縮合で１段階で（段階Ａ）立体選択的に導入される。
エノール化剤はリチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウ
ム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムまたは
カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような任意
の一般に用いられるエノール化剤であることができる
が、好ましくはビス（トリメチルシリル）アミドナトリ
ウムである。反応は、多種多様な条件および試薬比の下
で行うことができる。例えば、本発明者らは、ビス（ト
リメチルシリル）アミドナトリウムでエノール化し、テ
トラヒドロフランを溶媒として用いて−７８℃でアセト
フェノン１．２当量で縮合すると、許容可能な収率の
（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシドVIが良好な立体選択性で得
られることを見出した。反応中に形成される唯一の他の
エポキシドはアンチ型の相対的立体化学のものであり、
従って後の段階で再結晶によって除去することができ
る。所望な化合物はカラムクロマトグラフィのような標
準的方法によって精製することができるが、本発明者ら
は粗製の反応混合物は得られたならば次の段階で用いる
ことができることを見出した。第二の段階（段階Ｂ）で
は、キラルな補助物を、この種の補助物（ＬｉＯＨ、Ｈ
２Ｏ２、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ）について、報告されている標
準的条件下で除去し（Tetrahedron Lett., 1987, 49,61
41-6144) 、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシ酸VII とキラル
な補助物を得て、これを回収して更に使用することがで
きる。第三段階（段階Ｃ）では、（２Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシ酸VII は（２Ｒ，３Ｓ）−アゾロ酸VIIIに転換され
る。この反応は、テトラヒドロフランまたはジメチルホ
ルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミドのような
極性溶媒中でアゾール（トリアゾールまたはイミダゾー
ル）、および炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカ
リウム第三ブトキシド、好ましくは水素化ナトリウムを
用いて、室温からテトラヒドロフランの沸点まで、また
はジメチルホルムアミドを用いるときには１２０℃まで
の範囲の温度で行う。（２Ｒ，３Ｒ）−アゾロ酸VIIIは
この段階で再結晶により精製することができ、この方法
で混合物に未だ含まれている微量のアンチ異性体を除去
する。最終段階（段階Ｄ）は、式VIIIの化合物のカルボ
キシル基が、配置を保持したままアミンへ転換される。
本発明者らは、この変換がカーティス（Curtius ）条件
下で良好に行われ、アシルアジド中間体がイソシアネー
トへ転位され、これが次に３−位のヒドロキシルによっ
て内部的に捕捉されて、中間体２−オキサゾリジノンを
得て、これを直接加水分解して式III のアミンとなるこ
とを見出した。本発明者らは、式VIIIの化合物をジフェ
ニルホスフォリルアジドで処理するか、あるいはそれ自
体既知の方法で式VIIIの酸クロライドを最初に形成さ
せ、その後これをアジ化ナトリウムで処理してアシルア
ジド中間体を得て、次にトリエチルアミンのような塩基
の存在下にてベンゼンまたは第三ブタノール、好ましく
は後者のような溶媒中で室温から溶媒の沸点の温度の間
で、このアシルアジドを加熱した後、生成する中間体オ
キサゾリジノンを各種のアルカリ条件（例えば、ＭｅＯ
Ｈ：Ｈ２Ｏ中ＫＯＨ、還流）下で、アルカリ加水分解す
ると、文献記載の収率と同じ光学的収率でアミンIII が
得られることを見出した（Chem. Pharm. Bull., 1991,
39, 2581-2589)。式III のホモキラル化合物を用いて、
式Ｉのホモキラル化合物を上記の一般的な手順に従って
合成される。
【００３９】式Ｉの化合物の製造中間体として有用な、
式VI、VII およびVIIIの光学活性化合物は新規であり、
これも本発明に包含される。開示された化合物の活性に
よれば、本発明は、１または２種類以上の本発明の化合
物を賦形剤および、場合によっては、必要ならば他の補
助薬剤と共に含む組成物も提供する。本発明の化合物は
様々な医薬製剤で投与することができ、周知のように製
剤の精確な性状は選択された投与経路および治療を行う
病変の性質によって変化する。
【００４０】従って、経口投与用の本発明による固形組
成物としては、圧縮錠剤、分散性粉末、顆粒およびカプ
セルが挙げられる。錠剤では、１または２種類以上の活
性成分をラクトース、澱粉、マンニトール、微晶質セル
ロースまたはリン酸カルシウムのような少なくとも１種
類の不活性な希釈剤、コーンスターチ、ゼラチン、微晶
質セルロースまたはポリビニルピロリドンのような造粒
剤および崩壊剤、およびステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸またはタルクのような潤滑剤と混合する。錠
剤は既知の手法でコーティングを行い、消化管での崩壊
および吸収を遅らせることによって、長時間に亙って作
用を持続させる。胃溶性フィルムコーティングまたは腸
溶性コーティングを施した錠剤は砂糖、ゼラチン、ヒド
ロキシルプロピルセルロースまたはアクリル樹脂で製造
することができる。持続作用を有する錠剤は、ガラクツ
ロン酸ポリマーのような逆浸透圧を生じる賦形剤を用い
て得ることもできる。経口用処方は、ゼラチンのような
吸収性材料の硬質カプセルとして提供することもでき、
ここでは活性成分を不活性な固形希釈剤および潤滑剤ま
たはエトキシル化した飽和グリセリドのようなペースト
状材料と混合するのである。軟質ゼラチンカプセルは可
能であり、活性成分を水、または落花生油、流動パラフ
ィンまたはオリーブ油のような油性媒質と混合するので
ある。
【００４１】水の添加によって懸濁液を製造するのに好
適な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁
剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカ
ントゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、および１ま
たは２種類以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルまたはｎ−プロピルと混合した活性成分を提供
する。他の賦形剤、例えば甘味料、フレーバ剤および着
色料を含むこともできる。
【００４２】経口投与用の液体組成物としては、蒸溜
水、エタノール、ソルビトール、グリセロールまたはプ
ロピレングリコールのような一般に用いられる不活性な
希釈剤を含むエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップお
よびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿
潤剤、懸濁剤、甘味料、フレーバ剤、香料、保存剤およ
び緩衝剤のような補助剤を含むこともできる。他の経口
投与用の組成物としては、スプレー組成物を挙げること
ができ、これは既知の方法によって製造することがで
き、１または２種類以上の活性化合物を含む。スプレー
組成物は好適な噴射剤を含む。
【００４３】非経口投与用の本発明による注射用製剤と
しては、毒性がなく、非経口的に許容可能な希釈剤また
は溶媒の、滅菌した水溶液または非水溶液、懸濁液、ま
たはエマルジョンが挙げられる。化合物の溶解度は、ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシ
クロデキストリンを添加することによって増大させるこ
とができる。水性溶媒または懸濁媒質の例は、注射用蒸
溜水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液であ
る。非水性溶媒または懸濁媒質の例は、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、ジメチルアセトアミ
ド、ポリエチレングリコールＰＥＧ４００、メチリデ
ン、オリーブ油のような植物油、またはエタノールのよ
うなアルコールである。これらの組成物は湿潤剤、保存
剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含むこともで
きる。それらは既知の方法の一つによって滅菌すること
ができ、または使用直前に滅菌水または何らかの他の滅
菌した注射用媒質に溶解することができる滅菌した固形
組成物の形態で製造することができる。成分が総て無菌
の場合、注射用剤を無菌環境で製造するときには、これ
らは無菌性を保持する。
【００４４】本発明による腟投与用の製剤としては、錠
剤、カプセル、軟質ゲル、成形したペッサリー、クリー
ム、泡沫および腟用潅注浴が挙げられる。腟用錠剤は、
典型的な賦形剤としてのラクトース、微晶質セルロー
ス、予備ゼラチン化した澱粉、ポリビドンおよびステア
リン酸マグネシウムと混合した活性成分を提供する。軟
質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）は、活性成分を、流動
パラフィン、ジメチルポリシロキサン１０００または水
素化大豆油のような油性媒質に分散させることによって
製造することができる。成形したペッサリーは、好適な
合成または半合成基剤（例えば、 SuppocireR またはNo
vataR 型）と混合した活性成分を提供する。低粘度の飽
和Ｃ８〜Ｃ12脂肪酸グリセリドおよびコロイドシリカも
添加して、配合を改良し、活性成分の沈降を防止する。
腟クリームは、統合性を保持し、腟腔へ付着するのに十
分な粘度を有するエマルジョンとして製造することがで
きる。中性脂肪、脂肪酸、ワックス、鉱油および脂肪酸
エステルを、油相として用いることができる。水、グリ
セリン、ソルビトール溶液およびポリエチレングリコー
ルは、水相に好適な賦形剤である。ポリエチレングリコ
ールエーテルのような非イオン性乳化剤も用いることが
でき、これらの組成物は保存剤、緩衝剤および硬化剤を
含むこともできる。泡沫系は、溶液を泡沫に変換するこ
とができる泡沫装置（ディスペンサー）を用いて製造す
ることができる。このような系は、溶媒助剤（cosolven
t)、緩衝剤、保存剤、気泡安定剤および香料を水性賦形
剤中に含むことができる。腟用潅注浴は、溶媒助剤、保
存剤、緩衝剤および香料を界面活性剤濃度の高い水溶液
中に含むことかできる。
【００４５】本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の座
薬の形態で、または局所使用の為のクリーム、軟膏、ペ
ースト、ローション、ゲル、スプレー、泡沫、エアゾー
ル、溶液、懸濁液または粉末として投与することもでき
る。このような組成物は、当業者に周知の通常の手順に
従って製造する。本発明の化合物を、毛髪またはボディ
ーシャンプーとして投与することもできる。これらの処
方は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタ
ノールアミン、ココアミドプロピルベタインのような好
適なイオン性および／または両性界面活性剤、ココアミ
ドＤＥＡ、カルボマー、塩化ナトリウムおよびポリエチ
レングリコール６０００ジステアレートのような増粘
剤、および場合によっては皮膚軟化剤および過脂肪剤、
緩衝剤、および保存剤および香料を用いて製造すること
ができる。
【００４６】投与量および投与回数は、真菌性疾患の性
質、患者の症状、年齢および体重、および投与経路によ
って変化させることができる。従って、ヒトの患者の経
口および非経口投与用には、１日投与量は成人で１〜１
０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの投与量で、こ
れは一回投与または分割投与として投与することができ
る。局所投与には、式Ｉの化合物１〜１０％を含むクリ
ームまたは軟膏を、１日１〜３回皮膚に適用する。
【００４７】下記のものは、錠剤、カプセル、エアゾー
ルおよび注射用の幾つかの代表的な製剤である。これら
は下記の標準的な手順に従って製造することができ、そ
れらは真菌性疾患の治療に有用である。錠剤 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ 二塩基性リン酸カルシウム １２５ ｍｇ 澱粉グリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ タルク １２．５ｍｇ ステアレートマグネシウム ２．５ｍｇ ２５０．０ｍｇ
【００４８】硬質ゼラチンカプセル 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ ラクトース １９７ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ ３００ ｍｇ
【００４９】エアゾール 式Ｉの化合物 ４ ｇ 矯味剤 ０．２ｇ プロピレングリコールを加えて、総量を １００ ｍｌとする 好適な噴射剤を加えて、総量を １ 単位とする。
【００５０】注射製剤 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ ベンジルアルコール ０．０５ｍｌ プロピレングリコール １ ｍｌ 水を加えて、総量を ５ ｍｌとする。
【００５１】下記の例により、本発明を説明するが、本
発明を制限するものではない。 参考例１ （４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−ベンジルオキシメチル−４−
メチル−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）オキサゾリジン
【化２４】 （特許ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法に従って
得た）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２−ブタノール（３．８７
ｇ、１４，４２ミリモル）と（ＤＬ−３−ベンジルオキ
シ−１，２−プロパンジオールのＮａＩＯ４開裂によっ
て得た）ベンジルオキシアセトアルデヒド（２．１７
ｇ、１４．４２ミリモル）をベンゼン（４０ｍｌ）中に
含む溶液を、還流温度で４時間加熱した。混合物を濃縮
したところ、油状生成物として所望な生成物（６．０１
ｇ）を得た。この生成物を、更に精製することなく次の
段階で直接用いた。
【００５２】参考例２ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（２−ベンジルオキシエチ
ル）アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール
【化２５】 参考例１で得たオキサゾリジン（６ｇ）をＴＨＦ（４０
ｍｌ）に溶解して冷却したもの（０℃）に、水素化アル
ミニウムリチウム（ＬＡＨ、５４７ｍｇ、１４ミリモ
ル）を加えて、混合物を０℃で３時間、次に室温で１時
間撹拌した。生成する混合物を０℃に冷却し、水０．５
ｍｌ、１５％ＮａＯＨ溶液０．５ｍｌおよび水１．５ｍ
ｌを連続して加えた。懸濁液を０．５時間撹拌し、セラ
イトで濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをフ
ラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製
したところ、無色油状生成物として純粋な生成物を得た
（４．４５ｇ、収率：アミンから８０％）。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７３
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．１（ｍ，１
Ｈ，芳香族），７．３３（ｓ，５Ｈ，ベンジル），６．
９〜６．５（ｍ， ２Ｈ，芳香族），４．７７（ＡＢ
ｑ，Δν＝０．０７４，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），４．５
３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），３．７〜３．４（ｍ，２
Ｈ），３．３〜２．５（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄｄ，
Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００５３】参考例３ （４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−ベンジルオキシメチル−４−
メチル−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）オキサゾリジン
【化２６】 ジフルオロ類似体の代わりに（特許ＥＰ３３２３８７号
明細書に記載の方法と同様にして製造した）（２Ｒ＊，
３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ブタノールを用いて参考例１に記載の手続き
に従って、標題化合物を同様の収率で得て、これを更に
精製することなく次の段階に用いた。
【００５４】参考例４ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（２−ベンジルオキシエチ
ル）アミノ］−２−［２，４−ジクロロフェニル］−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２
−ブタノール
【化２７】 参考例３で得た化合物を還元することを除き、参考例２
に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物とし
て７９％の収率で得た。 融点：１０５〜１０７℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６８
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）７．３３（ｓ，５Ｈ，ベンジ
ル），７．１０（ｄｔ，Ｊｄ＝２Ｈｚ，Ｊｔ＝１２．８
Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．２
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ
２Ｐｈ），３．９〜３．５（ｍ，３Ｈ），３．４〜２．
６（ｍ，２Ｈ）。 分析値 Ｃ21Ｈ24Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対する計算値：Ｃ，５７．９
４；Ｈ，５．５６；Ｎ１２．８７。 実測値： Ｃ，５８．２９；Ｈ，５．７４；Ｎ
１２．５３。
【００５５】参考例５ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（シアノメチル）アミ
ノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ノール
【化２８】 メタノール（１３０ｍｌ）、水（６５ｍｌ）およびｐＨ
７のリン酸緩衝液（６５ｍｌ）の混合物に、（特許第Ｅ
Ｐ３３２３８７号明細書に記載の方法で製造した）（２
Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ブタノール（４００ｍｇ、１４．９
ミリモル）、ｐ−ホルムアルデヒド（４９０ｍｇ、１
６．４ミリモル）およびシアン化カリウム（１．９４
ｇ、２９．８２ミリモル）を加えた。生成する混合物を
室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮したところ、油
状生成物として所望な生成物を得て、これをフラッシュ
クロマトグラフィによって精製し、白色固形物を７８％
の収率で得た。 融点：１３８〜１３９℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．７９（ｓ，２Ｈ，トリアゾール），７．５〜
７．２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９〜６．６（ｍ，２
Ｈ，芳香族），４．８８（ｓ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），
３．７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＮ），３．５〜３．１
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値 Ｃ14Ｈ15Ｆ２Ｎ５Ｏに対する計算値：Ｃ，５４．７２；
Ｈ，４．９２；Ｎ２２．７９。 実測値： Ｃ，５４．７０；Ｈ，４．８６；Ｎ
２２．７９。
【００５６】参考例６ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（２−アミノエチル）
アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール
【化２９】 参考例５で得た生成物（４．１２ｇ、１３．４ミリモ
ル）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）にに溶解して冷却したも
の（０℃）に、水素化アルミニウムリチウム（５０９ｍ
ｇ、１３．４ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２時
間撹拌した後、水を徐々に加え、次に１５％ＮａＯＨ溶
液を加えた。生成する懸濁液を数分間撹拌した後、セラ
イトで濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、
濃縮したところ、油状生成物として標題化合物を６９％
の収率で得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７４
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．２（ｍ，１
Ｈ，芳香族），６．９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），
４．８２（ｄｑＡＢ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），３．２〜
２．５（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００５７】参考例７ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（２−第三−ブトキシ
カルボニルアミノエチル）アミノ］−２−［２，４−ジ
フルオロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化３０】 参考例６で得た生成物（２．５ｇ、８．０３ミリモル）
の水（１６ｍｌ）、ジオキサン（３２ｍｌ）および１Ｎ
ＮａＯＨ（８ｍｌ）の溶液にＢＯＣ２Ｏ（１．７５
ｇ、８．０３ミリモル）を加えた。混合物を室温で２日
間撹拌し、最後に蒸発乾固した。残渣を水とＥｔＯＡｃ
とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過
して、溶媒を留去したところ、油状生成物を得て、これ
をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１．
２５ｇ、３７％）。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７５
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．２（ｍ，１
Ｈ，芳香族），６．９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），
４．８３（ＡＢｑ，Δν＝０．１４８，Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），３．４〜２．５（ｍ，５
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ，ＣＭｅ３），０．８９
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００５８】参考例８ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン、
ベンジルエステル
【化３１】 （特許ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法で製造し
た）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブタノール（１４．９ｇ、
５５．８ミリモル）を含む乾燥ＴＨＦ（２２５ｍｌ）の
溶液を室温でブロモ酢酸ベンジル（１９．２ｇ、１３．
２ｍｌ、８３．７ミリモル、１．５当量）とトリエチル
アミン（１５．５ｍｌ、１１１ミリモル、２当量）で２
０時間処理したところ、白色沈澱を生じた。混合物を濃
縮し、ＣＨＣｌ３と５％水性ＮａＨＣＯ３に分配した。
水性相を捨てて、有機相を更に５％の水性ＮａＨＣＯ３
および塩水で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、濾液を濃縮して油状生成物（２９ｇ）として、これ
をフラッシュクロマトグラフィによって精製したとこ
ろ、無色油状生成物（２２．２ｇ、９５％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７４
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．２（ｍ，１
Ｈ，芳香族），７．３７（ｓ，５Ｈ，ベンジル），６．
９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．１９（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．８３（ＡＢｑ，Δν＝０．０２
３，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），３．５
６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），３．３〜３．０（ｍ，１
Ｈ，ＣＨＭｅ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００５９】参考例９ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン、エ
チルエステル
【化３２】 （特許ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法で製造し
た）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４
−ジクロロフェニル）−２−ブタノールから出発して、
ブロモ酢酸ベンジルの代わりにブロモ酢酸エチルを用い
ることを除き、参考例８に記載の手続きに従って、標題
化合物を同様な収率で得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７３
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ，芳香族），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），５．１３（ＡＢｑ，
Δν＝０．４７０，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｃ
Ｈ２），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ
２ ＣＨ３），３．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），３．５
５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），０．８４（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００６０】参考例１０ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン、ベ
ンジルエステル
【化３３】 ジフルオロ類似体の代わりに（特許ＥＰ３３２３８７号
明細書に記載の方法で製造した）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−
３−アミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
ブタノールを用いることを除き、参考例８に記載の手続
きに従って標題化合物を同様な収率で得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．７９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７１
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．３７（ｓ，５Ｈ，フェニ
ル），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香
族），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ，芳香族），５．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐ
ｈ），５．０７（ＡＢｑ，Δν＝０．４１０，Ｊ＝１
４．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），３．７０（ｑ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），３．６０（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００６１】参考例１１ １−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プ
ロパノール
【化３４】 乾燥テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）、マグネシウム
屑（１６．７５ｇ、０．６９モル、１．２当量）および
ヨウ素結晶をフラスコに入れ、混合物を０℃で激しく撹
拌した。ブロモエタン（６８ｇ、４６．７ｍｌ、０．６
９モル、１．１当量）を滴加し、生成する混合物を３０
分間撹拌した。次いで、反応混合物を４−トリフルオロ
メチルベンズアルデヒド（１００ｇ、０．５７モル、１
当量）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合
物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍｌ）および
氷（１５０ｍｌ）の混合物に注意しながら投入した。混
合物を濃縮し、水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有
機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を濃
縮して褐色油状生成物（１１７．７８ｇ、１００％質量
収支）。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．５２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ，芳香
族），４．８〜４．５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），１．７
３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００６２】参考例１２ ４−トリフルオロメチルプロピオフェノン
【化３５】 参考例１１で得られた化合物（２３ｇ、０．１１モル）
をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に溶解したものを、ＰＣＣ
（３６．６ｇ、０．１７モル、１．５当量）およびセラ
イト（３５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍｌ）に懸濁し
たものに室温で滴加した。混合物を１時間撹拌した後、
ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加えた。生成する混
合物をセライトで濾過し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾
燥して濃縮して暗褐色油状生成物（２０．７ｇ、９５％
質量収支）とし、これを更に精製することなく次の段階
に用いた。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香
族），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香
族），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｍ
ｅ）。
【００６３】参考例１３ α−ブロモ−４−トリフルオロメチルプロピオフェノン
【化３６】 参考例１２で得られた化合物（３７ｇ、０．１８モル）
を酢酸（６００ｍｌ）に溶解したものに、５％臭素の酢
酸溶液（１９０ｍｌ）を室温で滴加した。添加が完了し
たならば、反応混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。
次に、酢酸を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）
と共に蒸留し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。
有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を留去したとこ
ろ、油状生成物（４６．９ｇ、９３％質量収支）として
標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香
族），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香
族），５．２６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＢ
ｒ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００６４】参考例１４ α−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルプロピオフェ
ノン
【化３７】 参考例１３で得られた化合物（４５．９ｇ、０．１６モ
ル）をＤＭＦおよびＨ２Ｏの４：１混合物（４６０ｍ
ｌ）に溶解したものにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．９ｇ、
０．１６モル）を０℃で添加し、生成する混合物を２時
間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物を飽和の
ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、乾燥剤を濾去し、濾液を真空で濃縮したところ黄色
を帯びた油状生成物３９．８１ｇを得た。シリカゲル上
でクロマトグラフィにより精製したところ（極性を増加
させて行くＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ混合物）、標題化合物２
３．４６ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香
族），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香
族），５．２（Ｂｒｑ，１Ｈ，ＣＨ），１．４５（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００６５】参考例１５ α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−ト
リフルオロメチルプロピオフェノン
【化３８】 参考例１４で得られた化合物（２３．４６ｇ、０．１１
モル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．６ｍ
ｌ、０．１４モル、１．２７当量）、ｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム（０．００６モル）およびＣＨ２Ｃ
ｌ２（２６０ｍｌ）を含む混合物を、室温で２４時間撹
拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて停止
し、分液した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し
たところ、粗製の油状生成物（２８．６ｇ）を得て、こ
れを更に精製することなく次の段階で用いた。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２〜７．９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．７１
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），５．３〜４．
５（ｍ，２Ｈ），４．２〜３．３（ｍ，２Ｈ），２．０
〜１．３（ｍ，９Ｈ）。
【００６６】参考例１６ ２−［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
オキシラン
【化３９】 ５５％ＮａＨ（２．７ｇ、０．１１モル、１．２当量）
の懸濁液を無水ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に加え、混合物
を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却させ、ヨウ化トリメチルスルホニウム（４１．６
ｇ、０．１９モル、２当量）を加えた。反応混合物をこ
の温度で１時間撹拌した。次いで、参考例１５で得られ
た化合物（２８．６ｇ、０．０９モル）をＤＭＳＯ（２
００ｍｌ）に溶解したものを滴加した。２時間撹拌した
後、混合物をベンゼンと水とに分配した。有機層を分液
し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾過し、濾
液を真空で濃縮したところ、褐色油状生成物（２９．７
ｇ）を得て、これをそのまま次の段階で直接用いた。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．６（ｓ，４Ｈ，芳香族），５．４〜４．６
（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＯ），４．４〜３．２（ｍ，３
Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ，エポキシド），２．７（ｍ，
１Ｈ，エポキシド），１．８〜１．４（ｍ，６Ｈ），
１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００６７】参考例１７ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２，３−ブタンジオール
【化４０】 参考例１６で得られた粗生成物（２９．７ｇ）をＤＭＦ
（３００ｍｌ）に溶解した後、１，２，４−トリアゾー
ル（２６．０ｇ、０．３７モル）およびカリウム第三ブ
トキシド（２１．１２ｇ、０．１９モル）で１００℃で
１時間処理した。ＤＭＦを留去し、残渣をベンゼンと水
とに分配した。有機相を分液し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃
縮したところ、褐色油状生成物（３６．２８ｇ）を得
た。次に、この生成物をメタノール（３００ｍｌ）に溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１７．９ｇ、０．０９
４モル）で室温で２時間処理した。１０％ＮａＨＣＯ３
水溶液を加えて、メタノールを留去させた。水性残渣を
ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥して、濃縮したところ、褐色
固形物を得た。ＥｔＯＡｃから再結晶したところ、白色
固形物として純粋な（２Ｒ＊，３Ｒ＊）立体異性体を得
た（８．４１ｇ、参考例１４から２５％）。融点１７７
〜１７８℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４＋ＣＤＣｌ
３）δ（ＴＭＳ）：７．９８（ｓ，１Ｈ，トリアゾー
ル），７．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾール），７．
６〜７．３（ｍ，４Ｈ，芳香族），４．７２（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ２），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，
ＣＨＭｅ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭ
ｅ）。 分析値： Ｃ13Ｈ14Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：Ｃ，５１．８
３；Ｈ，４．６８；Ｎ，１３．９５； 実測値： Ｃ，５１．９６；Ｈ，４．６３；Ｎ，
１３．６１。
【００６８】参考例１８ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−メタンスルホニルオキシ−２
−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ノール
【化４１】 参考例１７で得られた化合物（３２ｇ、１０６ミリモ
ル）をピリジン（５００ｍｌ）に溶解して冷却したもの
に、塩化メタンスルホニル（１９．５ｇ、１３．２ｍ
ｌ、１７０ミリモル、１．６当量）を加え、反応混合物
を室温で２時間撹拌した。次いで、ピリジンを留去し、
残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１０％ＮａＨＣＯ３水溶液に
分配した。有機相を分液し、乾燥して、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したとこ
ろ、ＴＬＣ分析で純粋な所望な生成物（３８．３９ｇ、
９５％質量収支）を得て、これを得られたまま次の段階
で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４
＋ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．００（ｓ，１Ｈ，ト
リアゾール），７．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾー
ル），７．５４（ｓ，４Ｈ，芳香族），５．１６（ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．７７（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ２），３．１６（ｓ，３Ｈ，ＭｅＳＯ２），１．２
４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００６９】参考例１９ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アジド−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２−ブタノール
【化４２】 参考例１８で得られた化合物（３８．３９ｇ、１０１モ
ル）、アジ化ナトリウム（３４．２４ｇ、５２７ミリモ
ル、５．２当量）および塩化アンモニウム（５．４ｇ、
１０１モル、１当量）をＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解し
たものを１１５℃で１５時間加熱した。ＤＭＦを留去
し、残渣を水（０．５リットル）およびベンゼン（０．
５リットル）に分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去
し、濾液を濃縮したところ、黄色を帯びた油状生成物
（３７．４４ｇ、１１３％質量収支）として、ＴＬＣ分
析で純粋な本例の標題化合物を得た。分析試料は、Ｅｔ
ＯＡｃ：Ｈｅｘから再結晶により白色固形物として得
た。 融点：９１〜９４℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４＋ＣＤＣｌ
３）δ（ＴＭＳ）：７．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾ
ール），７．７１（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾール），
７．４７（ＡＢｑ，Δν＝０．１６，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
４Ｈ，芳香族），５．１６（ＡＢｑ，Δν＝０．２０，
Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ，ＴｒＣＨ２），３．７０
（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），１．１５
（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ13Ｈ13Ｆ３Ｎ６Ｏに対する計算値：Ｃ，４７．８６；
Ｈ，４．０２；Ｎ，２５．７６； 実測値： Ｃ，４７．１２；Ｈ，３．７６；Ｎ，
２２．６８。
【００７０】参考例２０ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２−ブタノール
【化４３】 参考例１９で得られた化合物（３７．４４ｇ）および１
０％Ｐｄ／Ｃ（７ｇ）をエタノール（１リットル）に懸
濁させたものを、室温で１時間激しく撹拌しながら水素
化（Ｈ２、１気圧）した。生成する混合物をセライトで
濾過し、濃縮すると、灰白色固形物として対応するアミ
ン（２６．９７ｇ、ジオールから８５％）を得た。分析
試料はフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３：Ｍｅ
ＯＨ，９：１）およびＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶
することにより白色粉末として得た。 融点：１１４〜１１７℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４＋ＣＤＣｌ
３）δ（ＴＭＳ）：７．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾ
ール），７．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾール），
７．４７（ＡＢｑ，Δν＝０．１７５，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，４Ｈ，芳香族），４．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），
３．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ），０．８
５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ13Ｈ15Ｆ３Ｎ４Ｏに対する計算値：Ｃ，５１．９８；
Ｈ，５．０４；Ｎ，１８．６６； 実測値： Ｃ，５１．９２；Ｈ，５．０６；Ｎ，
１８．６２。
【００７１】参考例２１ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリ
シン，ベンジルエステル
【化４４】 参考例２０で得られた化合物から出発することを除き、
参考例８に記載の手続きに従って標題化合物を９０％の
収率で得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．８０
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．２（ｍ，４
Ｈ，芳香族），７．３７（ｓ，５Ｈ，ベンジル），５．
２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７３（ＡＢｑ，Δ
ν＝０．３０８，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ
２），３．５１（ＡＢｑ，Δν＝０．０９０，Ｊ＝１
７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．８２（ｑ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），０．９６（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００７２】参考例２２ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン、ベン
ジルエステル
【化４５】 （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタノール（ＥＰ３３２３８７号明
細書に記載の方法によって製造）を用いることを除き、
参考例８に記載の手続きに従って、標題化合物を油状生
成物として製造した。このようにして製造した化合物の
ＮＭＲスペクトルは参考例８で得られた化合物のスペク
トルと同一であった。
【００７３】参考例２３ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン、ベンジ
ルエステル
【化４６】 （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−２−ブタノール（ＥＰ３３２３８７号明細
書に記載の方法によって製造）を用いることを除き、参
考例１０に記載の手続きに従って、標題化合物を油状生
成物として製造した。このようにして製造した化合物の
ＮＭＲスペクトルは参考例１０で得られた化合物のスペ
クトルと同一であった。
【００７４】参考例２４ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−ＤＬ−ア
ラニン、ベンジルエステル
【化４７】 ブロモ酢酸ベンジルの代わりに２−ブロモプロピオン酸
ベンジルを用い、室温で撹拌の反応時間を７日間に増加
することを除き、参考例８に記載の手続きに従って標題
化合物を５４％の収率でジアステレオ異性体の１：１混
合物として油状生成物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７４
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．２（ｍ，１
Ｈ，芳香族），７．３６（ｓ，５Ｈ，ベンジル），６．
９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．１８（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．１〜４．５（ｍ，４Ｈ），３．
７〜３．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），１．３５（ｄｄ，
ＪＣ−Ｆ＝２Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２Ｈ，ＣＨＭ
ｅ），０．８５（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３／２Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００７５】参考例２５ （４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−クロロメチル−４−メチル−
５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
メチル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾ
リジン
【化４８】 クロロアセトアルデヒドと（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−ア
ミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブタノ
ールの４５％水溶液を用いることを除き、参考例１に記
載の手続きに従って、フラッシュクロマトグラフィ（Ｅ
ｔＯＡｃ）の後に、標題化合物を６３％の収率の固形物
として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６８
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．４〜７．０（ｍ，３
Ｈ，芳香族），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ（Ｈ）），５．１２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ），４．６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
（Ｈ）），４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭ
ｅ），３．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｃ
ｌ），３．９２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｃ
ｌ），１．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。 分析値： Ｃ13Ｈ15Ｃｌ３Ｎ４Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．５
０；Ｈ，４．１８；Ｎ，１５．４９； 実測値： Ｃ，４６．３２；Ｈ，３．８８；Ｎ，
１５．８１。
【００７６】参考例２６ （４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２，５−ビス［（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）メチル］−４−メチル−
５−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾリジン
【化４９】 参考例２５で得られた生成物（７５０ｍｇ、２ミリモ
ル）、１，２，４−トリアゾール（０．２８６ｇ、４．
１ミリモル、２当量）およびＫ２ＣＯ３（０．５７２
ｇ、４．１ミリモル、２当量）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に
溶解したものを、９０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧
下にて留去し、残渣をＣＨＣｌ３および５％ＮａＨＣＯ
３水溶液に分配した。有機相を分液し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって
精製したところ、アセタール炭素でジアステレオ異性体
の混合物としての標題生成物（０．６９ｇ、８７％）を
得た。 １ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．１９
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０１（ｓ，１Ｈ，ト
リアゾール），７．９５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），
７．８１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７４（ｓ，
１Ｈ，トリアゾール），７．７１（ｓ，１Ｈ，トリアゾ
ール），７．５〜７．０（ｍ，３Ｈ，芳香族），５．１
３（複雑なｔ，１Ｈ，ＣＨＯ），５．０〜４．７（ｍ，
２Ｈ），４．５〜４．１（ｍ，４Ｈ），０．９５および
０．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００７７】参考例２７ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ］−２−
（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化５０】 参考例２６で得られた生成物を還元することを除き、参
考例２に記載の手続きに従って、標題生成物を黄色を帯
びた油状生成物として得て、これを更に精製することな
く次の段階に用いた。
【００７８】参考例２８ （３（２Ｒ，３Ｓ），４Ｓ）−３−［３−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メチル−
１−オキソブチル−４−ベンジル−２−オキサゾリジン
【化５１】 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３９４ｍ
ｇ、２．１５ミリモル、１当量）を乾燥ＴＨＦ（８ｍ
ｌ）に溶解し冷却したものに、（４Ｓ）−３−プロピニ
ル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（５００ｍ
ｇ、２．１５ミリモル）（塩化プロピオニルと、Ｋｇの
量でUrquima S.A., Sant Fost de Capcentelles, Barce
lona, Spain より購入した（４Ｓ）−４−ベンジル−２
−オキサゾリジノンとから製造）を乾燥ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）に溶解したものを加え、混合物をこの温度で１．５
時間撹拌した。次いで、α−ブロモ−２，４−ジフルオ
ロアセトフェノン（６０６ｍｇ、２．６ミリモル、１．
２当量）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したものを徐々に加
え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液を添加することにより反応を停止し、揮発成分
を真空で留去した。次に、水性残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と
水とに分配した。水性相を捨てて、有機相を５％ＮａＨ
ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したとこ
ろ、クリーム色の油状生成物（１．２ｇ）を得た。粗生
成物をＮＭＲ分析を行ったところ、主要なエポキシド
（すなわち、標題化合物）と少量の異性体とが形成さ
れ、後者はアンチ型の相対的立体化学を有することが判
った。ジアステレオ異性体的に純粋な標題生成物の分析
試料は、粗反応混合物の１２０ｍｇの分量のシリカゲル
クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，１：５）によ
って無色の粘稠な油状生成物（４７ｍｇ、５７％）とし
て得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）
７．６〜６．６（複雑なシグナル，８Ｈ，芳香族），
４．８〜４．４（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ），４．６２（ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．３〜３．９（ｍ，
２Ｈ，ＮＣＨＣＨ ２Ｏ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．５
Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｐｈ），
３．２４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，エポキシＣＨ
（Ｈ）），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，エポ
キシＣＨ（Ｈ）），２．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、
Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）Ｐｈ），１．１９
（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、Ｍｅ）。
【００７９】参照例２９ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３，４−エポキシ−２−メチル酪酸
【化５２】 参考例２８で得られた未精製のアルドール縮合生成物
（２ｇ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）の４：１混合物
に溶解して冷却した（−５℃）ものに、ＬｉＯＨ（０．
３２５ｇ、７．８ミリモル）およびＨ２Ｏ２（２ｍｌ、
２１ミリモル）を水（８ｍｌ）に溶解した３５％水溶液
を含む溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し
た。次いで、Ｎａ２ＳＯ３（２．６ｇ、２１ミリモル）
をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解したものを加え、揮発性成
分を真空で留去した。アルカリ性の水性残渣をＣＨ２Ｃ
ｌ２（３×）に吸収させた後、水性相を２Ｎ ＨＣｌ水
溶液を加えてｐＨ１にし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し
た。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾
過し、濾液を減圧で濃縮したところ、標題生成物（０．
５０ｇ）を含む白色の半固形生成物となった。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）
１０〜８．５（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．６〜７．
２（複雑なシグナル、１Ｈ，芳香族），７．１〜６．６
（複雑なシグナル，２Ｈ，芳香族），３．１５（ｄ，Ｊ
＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，エポキシＣＨ（Ｈ）），３．０２
（ｑ， ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），２．８２
（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），１．２０
（ｄｄ，ＪＣＦ＝０．８Ｈｚ，Ｊｄ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ，Ｍｅ）．
【００８０】参照例３０ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）酪酸
【化５３】 ＮａＨ（５５％鉱油分散液、２８８ｍｇ、６．６ミリモ
ル、ヘキサンで洗浄）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に分散させ
て冷却したもの（０℃）に、１，２，４−トリアゾール
（０．５ｇ、７．２ミリモル）を加え、混合物を水素ガ
スの発生が止むまで０℃で撹拌した。次いで、未精製の
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３，４−エポキシ−２−メチル酪酸（０．５ｇ）（参
考例２９で得たもの）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解したも
のを徐々に加え、混合物を６０℃まで２時間かけて加熱
した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、溶媒を真空
で留去した。次いで、混合物をＡｃＯＨを含む塩水とＥ
ｔＯＡｃとに分配した。有機層を分液し、水性相を更に
ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次に、合わせた有機画
分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾
液を減圧で濃縮して白色固形物とした。ＥｔＯＡｃから
再結晶したところ、白色固形物として標題生成物を得
た。 融点：１６２〜１６４℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭ
Ｓ）８．２５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５７
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．４〜６．７（複雑な
シグナル，３Ｈ，芳香族），４．６７（ＡＢｑ，Δν＝
０．１２，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），
２．９６（ｂｒｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭ
ｅ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００８１】参照例３１ （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタノール
【化５４】 （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）酪酸（５０ｍｇ、０．１
７ミリモル）（参考例３０に記載の方法で得たもの）お
よびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ、０．２５ミリモ
ル）を第三ブタノール（３ｍｌ）に溶解したものをアジ
化ジフェニルホスホリル（０．４４ｍｌ、０．２０ミリ
モル）で処理し、反応混合物を還流温度で２５時間加熱
した。揮発性成分を減圧下で留去したところ、粗生成物
を生じ、これをクロロホルムと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
に分配した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、
濾去し、濾液を真空で濃縮したところ、褐色油状生成物
を生じ、これをメタノール（２ｍｌ）と１Ｎ ＫＯＨ水
溶液（１ｍｌ）に溶解した後、７０℃で１５時間加熱し
た。揮発性成分を真空で留去し、水性残渣を１Ｎ ＨＣ
ｌ水溶液を加えて酸性にし、ｐＨ１とし、ＣＨＣｌ３で
洗浄した。水性相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、Ｎ
ａＣｌで飽和させ、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×）。合
わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を
濾去し、濾液を濃縮したところ、ＴＬＣ分析によって純
粋な標題生成物（１８．８ｍｇ）を得た。分析試料は、
白色固形物としてシリカゲル上でクロマトグラフィ（Ｃ
ＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、５：１）によって得た。 融点：１５６〜１５７℃、 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）
７．９６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７８（ｓ，
１Ｈ，トリアゾール），７．７〜７．３（ｍ，１Ｈ，芳
香族），７．０〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．６
７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），３．６１（ｄｑ，ＪＣＦ
＝２．８Ｈｚ，Ｊｑ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。 ［α］Ｄ−７２．６°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）［文献
値：［α］Ｄ−７３°（ｃ＝１．０６，ＣＨＣｌ３）］
(Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 2581-2589) 。 分析値： Ｃ12Ｈ14Ｆ２ＮＯに対する計算値：Ｃ，５３．７２；
Ｈ，５．２６；Ｎ，２０．８８； 実測値： Ｃ，５３．３８；Ｈ，５．３２；
Ｎ，２１．２４。
【００８２】例１ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミ
ノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール
【化５５】 （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（２−ベンジルオキシエチ
ル）アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール（４．４０ｇ，１１．４ミリモル）（参
考例２に記載の方法で得たもの）をＣＨ２Ｃｌ２（４０
ｍｌ）に溶解したものに、トリエチルアミン（１．７４
ｍｌ，１２．５ミリモル）を加えた。生成する混合物を
氷浴で冷却し、塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル（２．６１ｇ，１２．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ
２（５ｍｌ）に溶解したものを注意しながら加え、混合
物を０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。生
成する溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３
水溶液で洗浄する。有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、溶媒を留去して、粘稠な油状生成物（９．１７
ｇ）を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィ
（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）によって精製した。こ
の例の標題化合物を、白色フォームとして得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９〜７．１（ｍ，１２Ｈ，芳香族），６．９
〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０６（ｄ，Ｊ＝１
４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ
２Ｐｈ），４．６〜３．５（ｍ，６Ｈ），１．５〜１．
０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ） 分析値： Ｃ29Ｈ27Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，６０．６
２；Ｈ，４．７４；Ｎ，９．７５； 実測値： Ｃ，６０．４３；Ｈ，４．６９；Ｎ，
９．３２。
【００８３】例２ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−
［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール，オキサレート
【化５６】 例１で得られる生成物をＥｔＯＡｃに溶解したものに、
シュウ酸をＥｔＯＡｃに溶解したものを加えた。少量の
エーテルを加えた後、生成する溶液を−２０℃で一晩沈
澱させた。このようにして得られる固形物を濾過し、間
挿すると、白色固形生成物としてオキサレートを得た。 融点：５６〜６３℃、 分析値： Ｃ29Ｈ27Ｆ５Ｎ４Ｏ３・Ｃ２Ｏ４Ｈ２・２Ｈ２Ｏに対す
る計算値：Ｃ，５３．１５；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．０
０； 実測値： Ｃ，５３．２３；Ｈ，４．２１；Ｎ，
７．６７。
【００８４】例３ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４
−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］アミノ］−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２
−ブタノール
【化５７】 例１で得られた生成物（１．６８ｇ、２．９ミリモ
ル）、１０％パラジウム／炭（４２０ｍｇ）およびエタ
ノール（２０ｍｌ）の混合物を、１気圧で激しく撹拌し
ながら１８時間水素化した。混合物をセライトで濾過
し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，４：
１、次いで１：０）によって精製したところ、白色固形
生成物（７１８ｍｇ、収率：５１％）として純粋な生成
物を得た。 融点：１６７〜１６８℃；１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３０および８．１７（ｓ，１Ｈ，トリアゾー
ル），８．０〜６．７（ｍ，８Ｈ，芳香族），５．０２
（ｂｒｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．８
〜４．１（ｍ），３．９〜３．３（ｍ），１．３〜１．
０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＭｅ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＩ
Ｐ，ＣＩ、ＣＨ４）：Ｍ＋＋ｌ＝４８５。 分析値： Ｃ22Ｈ21Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５４．５
５；Ｈ，４．３７；Ｎ，１１．５７； 実測値： Ｃ，５４．９１；Ｈ，４．４２；Ｎ，
１１．２３。
【００８５】例４ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール，オキサレート
【化５８】 例３で得られた生成物をＥｔＯＡｃに溶解したものに、
シュウ酸をＥｔＯＡｃを溶解したものを加えた後、生成
する溶液を−２０℃で一晩沈澱させた。沈澱を濾過し、
乾燥して、白色固形生成物としてオキサレートを得た。 融点：１２０〜１２２℃、 分析値： Ｃ22Ｈ21Ｆ５Ｎ４Ｏ３・Ｃ２Ｏ４Ｈ２に対する計算値：
Ｃ，５０．１８；Ｈ，４．０４；Ｎ，９．７５、 実測値： Ｃ，４９．９９；Ｈ，３．９５；Ｎ，
９．６４。
【００８６】例５ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジクロロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフ
ルオロプロポキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジル
オキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化５９】 参考例４で得られた化合物から出発して、（特許第ＥＰ
４７２３９２号明細書に記載の方法に従って得た）塩化
＝４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載した手続き
に従って、この例の標題化合物を白色固形物として単離
した。 融点：５１〜６２℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．９〜
６．８（ｍ，トリアゾール，芳香族），６．０５（ｔ
ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ
２Ｈ），５．６〜５．３（ｍ），４．７〜３．８
（ｍ），３．７２（ｓ），１．２６および１．０５
（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ31Ｈ30Ｃ12Ｆ４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５５．
６１；Ｈ，４．５２；Ｎ，８．３７、 実測値： Ｃ，５５．６９；Ｈ，４．６６；Ｎ，
８．３１。
【００８７】例６ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジクロロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフ
ルオロプロポキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化６０】 例５で得られた化合物を水素化することを除き、例３に
記載した手続きに従って、標題化合物を白色ワックスと
して得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２９（ｓ），８．１〜６．９（ｍ，トリアゾ
ール，芳香族），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ
＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．５〜５．０
（ｍ），５．０〜３．５（ｍ），１．２７および１．０
６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ24Ｈ24Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，４
９．７５；Ｈ，４．１８；Ｎ，９．６７、 実測値： Ｃ，５０．０２；Ｈ，４．４１；
Ｎ，９．９９。
【００８８】例７ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−Ｎ−（２−アセトキシエチル）］アミノ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール
【化６１】 （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミ
ノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール（０．２６ｇ、０．５３ミリモ
ル）（例１に記載の方法で得られたもの）をＣＨ２Ｃｌ
２５ｍｌに溶解したものに、トリエチルアミン（０．０
９ｍｌ、０．６７ミリモル）を加えた。生成する混合物
を氷浴で冷却し、塩化アセチル（０．０４２ｍｌ、０．
５９ミリモル）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌し
た。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３
水溶液で洗浄した。有機相を分液して、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、溶媒を留去して、粘稠な油状生成物を得て、
これをシリカゲル上でクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：
Ｈｅｘ，３：１）により精製した。標題化合物が白色固
形物（１８０ｍｇ）として得られた。 融点：１５２〜１５３℃、 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９〜７．５（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香
族），７．０〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．３〜
３．５（ｍ，７Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），
１．４〜１．１（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ24Ｈ23Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５４．７
６；Ｈ，４．４０；Ｎ，１０．６４、 実測値： Ｃ，５４．８９；Ｈ，４．４１；
Ｎ，１０．２１。
【００８９】例８ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−Ｎ−（２−（４−トリフルオロメチルベンゾ
イルオキシ）エチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化６２】 塩化アセチルの代わりに塩化＝４−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイルを用いることを除き、例７に記載の手続
きに従って、この例の標題化合物を同様な収率で得た。 融点：５５〜６０℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．４〜７．５（ｍ、１１Ｈ，トリアゾール，芳
香族），６．９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．４
〜３．７（ｍ，７Ｈ），１．４〜１．１（ｍ，３Ｈ，Ｃ
ＨＭｅ）。 分析値： Ｃ30Ｈ24Ｆ８Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５４．８
８；Ｈ，３．６８；Ｎ，８．５３、 実測値： Ｃ，５５．０４；Ｈ，３．９６；Ｎ，
８．４５。
【００９０】例９ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジクロロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミ
ノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール
【化６３】 参考例４で得られた化合物を用いることを除き、例１に
記載の手続きに従って、この例の標題化合物を同様な収
率で得た。 融点：９６〜９７℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９〜７．０（ｍ、１４Ｈ，トリアゾール，芳
香族），５．５２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，ＣＨ（Ｈ）），
４．８〜４．４（ｍ），４．１〜３．８（ｍ，１Ｈ），
３．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），１．２８および
１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ29Ｈ27Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５
７．３４；Ｈ，４．４８；Ｎ，９．２２、 実測値： Ｃ，５７．４７；Ｈ，４．４５；Ｎ，
９．１５。
【００９１】例１０ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジクロロフェニ
ル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール
【化６４】 例３に記載の手続きに従って、例９の生成物を水素化し
たところ、白色固形物として標題化合物を同様な収率で
得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．０〜７．０（ｍ、９Ｈ，トリアゾール，芳香
族），５．５〜４．５（ｍ），４．４〜３．５（ｍ），
１．２９および１．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＭ
ｅ）。 分析値： Ｃ21Ｈ21Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５
１．０８；Ｈ，４．０９；Ｎ，１０．８３、 実測値： Ｃ，５１．４７；Ｈ，４．０５；Ｎ，
１０．７０。
【００９２】例１１ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［［Ｎ−（２−第三ブトキシ
カルボニルアミノエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］アミノ］−２−［２，４−ジフル
オロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−２−ブタノール
【化６５】 参考例７で得られた化合物を用いることを除き、例１に
記載の手続きに従って、この例の標題化合物を白色固形
物として得た。 融点：１３５〜１４３℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８〜７．４（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香
族），７．０〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．５〜
５．０（ｍ，３Ｈ），４．６〜４．３（ｍ，２Ｈ），
３．６〜３．３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），
１．５６および１．４１（ｓ，９Ｈ，ＣＭｅ３），１．
３〜１．１（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ27Ｈ30Ｆ５Ｎ５Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５５．５
７；Ｈ，５．１８；Ｎ，１２．００、 実測値： Ｃ，５５．４４；Ｈ，４．５２；Ｎ，
１１．４２。
【００９３】例１２ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（２−アミノエチル）
−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミ
ノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ノール
【化６６】 例１１で得られた化合物（０．５ｇ）を含む溶液を、Ｈ
Ｃｌをメタノールに溶解した飽和溶液（１２ｍｌ）で、
還流温度で３時間処理した。混合物を濃縮し、残渣をＥ
ｔＯＡｃおよび１０％ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配し
た。有機相を乾燥し、溶媒を留去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，４：１）によ
って精製したところ、純粋な生成物９７ｍｇを得た。 融点：２３０〜２３５℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８〜７．４（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香
族），７．０〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．５〜
４．５（ｍ），４．４〜３．７（ｍ），３．７〜３．３
（ｍ），３．４〜２．５（ｍ），１．５〜０．９（ｍ，
３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＩ、ＣＨ４）：Ｍ＋＋１＝４８４。 分析値： Ｃ22Ｈ22Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する計算値：Ｃ，５４．６
６；Ｈ，４．５９；Ｎ，１４．４９、 実測値： Ｃ，５４．８０；Ｈ，４．４３；Ｎ，
１３．７４。 （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（２−アミノエチル）
−Ｎ−［４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ
−２−［２，４−ジクロロフェニル］−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノー
ルは、例１２の２，４−ジフルオロフェニル化合物の製
造において記載の類似の方法により製造することができ
る。
【００９４】例１３ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−５−メチル−２−ヒドロキシ−４−［４−（トリ
フルオロメチル）−ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン
【化６７】 方法Ａ： 塩化オキサリル（０．０９３ｍｌ、１．０８
ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解したもの
に、無水ＤＭＳＯ（０．１５ｍｌ、２．１７ミリモル）
を滴加した。１０分後に、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−
［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブタノール（例３で得たも
の）（４２０ｍｇ、０．８７ミリモル）をＤＭＳＯ−Ｃ
ＨＣｌ３に溶解したものを加えた。混合物を３０分間撹
拌した後、新たに蒸留したトリエチルアミン（０．６ｍ
ｌ、４．３３ミリモル）を加えた。次に、反応フラスコ
を−４０℃まで加温し、混合物をこの温度で１時間、お
よび−１０℃で３０分間撹拌した。次に、０．５Ｍ Ｎ
ａＨＳＯ４溶液を加え、有機相を水および塩水で洗浄し
た。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮した
ところ、粗生成物を得て、これをシリカゲル上でクロマ
トグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，４：１）を行ったと
ころ、白色固形物として標題生成物を得た（１４５ｍ
ｇ、収率３４％）。 方法Ｂ： あるいは、この化合物は、下記の方法によっ
て得ることもできる。（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，
４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−２−ブタノール（２５０ｍｇ、
０．５１ミリモル）（例３に記載の方法によって得たも
の）をアセトン（５ｍｌ）に溶解したものを、トリス
（トリフェニルホスフィン）ルテニウム(II)塩化物（１
０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２
５０ｍｇ、２．１ミリモル）で室温で２０時間処理し
た。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，４：１）によって精製したと
ころ、白色固形物（７５ｍｇ）としての標題化合物を得
た。 融点：１９３〜１９５℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．０〜７．２（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香
族），７．０〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．９〜
５．３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ（Ｈ），ＯＣＨＯＨ），
５．２〜４．２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ（Ｈ），ＣＨＭ
ｅ），），３．７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＯＣＨＣＨ２ ），
１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ19Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５４．７
８；Ｈ，３，９７；Ｎ，１１．６１、 実測値： Ｃ，５４．４８；Ｈ，３．９８；Ｎ，
１１．８７。
【００９５】例１４ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−シアノメチル−Ｎ−
（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−２−
［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール，
オキサレート
【化６８】 参考例５で得られた化合物を用い、続いてシュウ酸塩を
製造することを除き、例１に記載の手続きに従って、こ
の例の標題化合物を白色固形物として得た。 融点：１３１〜１３３℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜
７．５（ｍ，５Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．５〜
７．１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．０〜６．６（ｍ，２
Ｈ，芳香族），４．７６（ｓ，４Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２，Ｃ
Ｈ２ＣＮ），４．９〜４．５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），
１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ18Ｆ５Ｎ５Ｏ２・Ｃ２Ｏ４Ｈ２・Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ，４９．０７；Ｈ，３．７７；Ｎ，１１．９
２、 実測値： Ｃ，４８．５２；Ｈ，３．５７；Ｎ，
１１．８１。
【００９６】例１５ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフ
ルオロプロポキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジル
オキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化６９】 塩化（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに（特
許第ＥＰ４７２３９２号明細書に記載の方法によって得
た）塩化＝４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載の
手続きに従って、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜
７．２（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．１〜６．１
（ｍ，芳香族），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ
＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１
４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−Ｔｒ），４．７〜４．
１（ｍ），３．９〜３．５（ｍ），１．４〜１．０
（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００９７】例１６ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフ
ルオロプロポキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化７０】 例１５で得られた化合物を用いることを除き、例３に記
載の手続きに従って、標題化合物を得た。 融点：１５６〜１５７℃、 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜
６．６（ｍ，８Ｈ，トリアゾール，芳香族），６．０６
（ｔｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２
Ｈ），５．１〜３．６（ｍ），１．４〜１．０（ｍ，３
Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ24Ｈ24Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５２．７
５；Ｈ，４．４３；Ｎ，１０．２５、 実測値： Ｃ，５３．１６；Ｈ，４．６１；Ｎ，
９．８８。
【００９８】例１７ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−５−メチル−２−ヒドロキシ−４−［４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］
−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）メチル］モルホリン
【化７１】 例１６で得られた化合物を用いることを除き、例１３に
記載の方法Ａに従って、この例の標題化合物を得た。 融点：２０９〜２１０℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７０
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜６．８（ｍ，７
Ｈ，芳香族），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝
５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．９〜５．４（ｍ，２
Ｈ），５．２〜４．５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｔ，
Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＦ
２），４．０〜３．１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，
６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ24Ｈ22Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５２．９
５；Ｈ，４．０７；Ｎ，１０．２９、 実測値： Ｃ，５３．２０；Ｈ，４．２２；Ｎ，
１０．１７。
【００９９】例１８ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミ
ノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール
【化７２】 塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わり
に塩化＝４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルを用
いることを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化
合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜
７．１（ｍ，１１Ｈ，トリアゾール，芳香族），６．９
〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０４（ｂｒｄ，Ｊ
＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｔｒ），４．５６
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７〜３．４（ｍ，６
Ｈ），１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【０１００】例１９ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ］
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−ブタノール
【化７３】 例１８で得られた化合物を使用することを除き、例３に
記載の手続きに従って、標題化合物を得た。 融点：１４５〜１４６℃；１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜
７．１（ｍ，６Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０〜
６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．１〜４．４（ｍ），
４．３〜３．６（ｍ），１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，Ｃ
ＨＭｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ21Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５２．８
０；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．２０、 実測値： Ｃ，５２．５５；Ｈ，４．１７；Ｎ，
１０．８０。
【０１０１】例２０ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエ
チル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブタノール
【化７４】 塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代りに
塩化＝４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベン
ゾイルを用いることを除き、例１に記載の方法に従っ
て、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．１９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜
７．２（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．３１（ｓ，
５Ｈ，ベンジル），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ，芳香族），６．８〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），
５．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝ｌ４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
（Ｈ）Ｔｒ），４．８〜４．０（ｍ，２Ｈ），４．５７
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＦ３），４．０〜３．５（ｍ，４
Ｈ），１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【０１０２】例２１ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−２−ブタノール
【化７５】 例２０で得られた化合物を用いることを除き、例３に記
載の方法に従って、標題化合物を同様な収率で製造し
た。 融点：１１０〜１１２℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜
７．３（ｍ，４Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０２
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），６．９〜６．
５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．１〜３．５（ｍ），４．
４１（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＦ３），
１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ23Ｈ23Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５３．７
０；Ｈ，４．５１；Ｎ，１０．８９、 実測値： Ｃ，５３．７０；Ｈ，４．４７；Ｎ，
１０．６９。
【０１０３】例２２ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニ
ル］−５−メチル−２−ヒドロキシ−４−［４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］
−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）メチル］モルホリン
【化７６】 例６で得られた化合物を使用することを除き、例１３に
記載の手続きに従って、標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．８〜
７．０（ｍ，８Ｈ，芳香族），６．０９（ｔｔ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．９
〜５．２（ｍ，２Ｈ），５．２〜４．５（ｍ，２Ｈ，
４．４１（ｄｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ２ＣＦ２），４．０〜３．０（ｍ，２Ｈ），
１．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ24Ｈ22Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５
１．６３；Ｈ，３．９７；Ｎ，１０．０３、 実測値： Ｃ，５１．５５；Ｈ，４．２４；
Ｎ，１０．２１。
【０１０４】例２３ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニ
ル］−５−メチル−２−ヒドロキシ−４−［４−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン
【化７７】 例１０で得られた化合物を用いることを除き、例１３に
記載の方法Ａに従って、標題化合物を製造した。 融点：１９９〜２００℃、 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８３（ｓ、１Ｈ、トリアゾール），７．８〜
７．０（ｍ，８Ｈ，トリアゾール，芳香族），６．３〜
５．６（ｍ），５．６〜５．２（ｍ），５．１〜４．６
（ｍ），３．９〜３．３（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨＣＨ２ ），
１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ19Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３・１／２ＡｃＯＥｔに対す
る計算値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，４．１４；Ｎ，１０．
０２、 実測値： Ｃ，５２．３３；Ｈ，４．１９；Ｎ，
１０．０２。
【０１０５】例２４ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニ
ル］−５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］モルホリン
【化７８】 例２３の化合物（３００ｍｇ、０．５８ミリモル）、ト
リフェニルホスフィン（３０５ｍｇ、１．１６ミリモ
ル、２当量）および１，２，４−トリアゾール（８０．
４ｍｇ、１．１６ミリモル、２当量）を乾燥ＴＨＦ（１
０ｍｌ）に溶解して冷却したもの（０℃）に、ジエチル
アザジカルボキシレート（２０３ｍｇ，０．１８３ｍ
ｌ，１．１６ミリモル，２当量）を加えた。混合物を０
℃で３０分間および室温で１時間撹拌した。次に、揮発
性成分を真空で留去し、残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフィ（ＥｔＯＡｃ）を行ったところ、白色固形物と
して標題化合物を得た。 融点：１９１〜２０１℃、 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．７４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０５
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．８３（ｂｒｓ，５
Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．６〜７．３（ｍ，３
Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），６．５〜６．１（ｍ，１
Ｈ，ＯＣＨＴｒ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．３〜
５．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．１８（ｂｒｓ，２
Ｈ，１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭ
ｅ）。 分析値： Ｃ24Ｈ20Ｃｌ２Ｆ３Ｎ７Ｏ２に対する計算値：Ｃ，５
０．９０；Ｈ，３．５６；Ｎ，１７．３１、 実測値： Ｃ，５０．６６；Ｈ，３．４３；Ｎ，
１６．９８。
【０１０６】例２５ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニ
ル］−５−メチル−２−フルオロ−４−［４−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン
【化７９】 例２３の化合物（３６０ｍｇ、０．７０ミリモル）をＣ
Ｈ２Ｃ１２（４ｍｌ）に溶解して冷却したものに、ジエ
チルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）（１２４ｍｇ、
０．１０２ｍｌ、０．７７ミリモル、１．１当量）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解したものを加え、反応混合
物を１時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応を
停止し、更にＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機相を分液し、
５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥した後、乾燥剤を濾去し、生成する濾
液を濃縮して油状生成物として、これをシリカゲルクロ
マトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，２：１）によって
精製したところ、低収率の白色固形物として標題生成物
を得た。 融点：１５１〜１５６℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜
７．７（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．６〜７．１
（ｍ，芳香族），６．９〜６．５（ｍ），６．４〜５．
８（ｍ），５．７〜４．８（ｍ），４．２〜３．３
（ｍ），１．４〜０．８（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ18Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ２に対する計算値：Ｃ，５
１．０８；Ｈ，３．５１；Ｎ，１０．８３、 実測値： Ｃ，５１．４６；Ｈ，３．６３；Ｎ，
１０．７０。
【０１０７】例２６ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン，ベン
ジルエステル
【化８０】 参考例８で得られた化合物から出発することを除き、例
１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物と
して得た。 融点：１７５〜１８１℃、 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．０〜７．０（複雑なシグナル，１５Ｈ，トリ
アゾール，芳香族），６．９〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香
族），５．７〜５．０（ｍ），４．８５（ｂｒｓ），
４．７〜４．２（ｍ），１．２〜０．９（ｍ，３Ｈ，Ｃ
ＨＭｅ）。 分析値： Ｃ29Ｈ25Ｆ５Ｎ４０４に対する計算値：Ｃ，５９．１
８；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．５２、 実測値： Ｃ，５９．９３；Ｈ，４．５９；Ｎ，
９．２０。
【０１０８】例２７ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン、エチル
エステル
【化８１】 参考例９で得られた化合物から出発することを除き、例
１に記載の手続きに従って、標題化合物を得た。 融点：１７０〜１７８℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．０４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．９〜
７．３（ｍ，８Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．２〜
６．９（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．３〜５．７（ｍ），
５．４〜５．２（ｍ），５．０３（ｓ），５．１〜４．
８（ｍ），４．５７（ｓ），４．４〜４．１（ｍ）４．
０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．３
５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．２〜
０．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ24Ｈ23Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５
１．５３；Ｈ，４．１４；Ｎ，１０．０２、 実測値： Ｃ，５１．８３；Ｈ，４．２２；Ｎ，
９．９３。
【０１０９】例２８ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
【化８２】 （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミ
ノ−Ｎ−４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール（３．４ｇ、５．７ミリモル）（例２６
で得られるもの）をエタノール（９０ｍｌ）に溶解した
ものに、１０％パラジウム／木炭（０．８ｇ）を加え、
混合物を２時間水素添加（１気圧）した。混合物を濾過
し、溶媒を真空で除去して、白色固形物として標題生成
物を得た（２．８１ｇ、９９％）。 融点：１８２〜１８３℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２４および８．１８（ｓ，１Ｈ，トリアゾー
ル），８．０〜７．６（ｍ，トリアゾール，芳香族），
７．５〜７．１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．０〜６．６
（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．９〜５．６（ｍ），５．１
０（ｂｒｓ），４．９７（ｓ），４．７６（ｓ），４．
６０（ｓ），４．５０（ｓ），４．３２（ｓ），１．１
１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ19Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５３．０
２；Ｈ，３．８４；Ｎ，１１．２４、 実測値： Ｃ，５３．７１；Ｈ，３．９１；Ｎ，
１１．３８。
【０１１０】例２９ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化８３】 方法Ａ： （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］
−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリ
シン（１２．２４ｇ、２４．５５ミリモル）（例２８で
得たもの）をピリジンに溶解したものをトリフルオロ無
水酢酸（５．２ｍｌ、３６．８３ミリモル、１．５当
量）で処理した。混合物を、−１０℃で２時間および０
℃で１５分間撹拌した。生成する赤色溶液にｐＨ７リン
酸緩衝液を加えて反応を停止し、真空で濃縮し、水およ
びＣＨＣｌ３の間に分配した。水性相を捨てて、有機層
を５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し
て赤色固形物を得て、これをフラッシュクロマトグラフ
ィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，２：１）を行い、白色固形生
成物（１０．０ｇ、８５％）とした。 融点：１８４〜１８６℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．０〜７．３（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香
族），７．０〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．７９
（ｓ），４．４〜４．０（ｍ），１．２０および１．１
１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋＋１＝４８０。 分析値： Ｃ22Ｈ17Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５５．０
１；Ｈ，３．５７；Ｎ，１１．６６、 実測値： Ｃ，５５．１０；Ｈ，３．４９；Ｎ，
１１．５１。
【０１１１】方法Ｂ： （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］グリシン（１２２ｍｇ、０．２４ミリモル）
（例２８で得られたもの）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し
たものをＤＣＣ（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）で処理
し、混合物を２０時間撹拌した。沈澱した尿素を濾過
し、濾液を水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。水性相
を分離して、有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩
水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤
を濾去し、濾液を濃縮したところ、標題化合物を定量的
な収率で得た。しかしながら、この手続きでは、所望な
生成物から除去するのが困難な痕跡量のジシクロヘキシ
ル尿素を生じた。
【０１１２】方法Ｃ： （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−
［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（１００ｍ
ｇ、０．２ミリモル）（例３に記載の方法で得たもの）
およびセライトに懸濁した炭酸銀１ｇをベンゼン（１０
ｍｌ）に懸濁したものを、還流温度で４時間加熱した。
混合物を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ
（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，３：１）によって単離したとこ
ろ、白色固形生成物（２３ｍｇ、収率：２４％）として
この例の標題化合物を得た。
【０１１３】例３０ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４
−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］グリシン、ベ
ンジルエステル
【化８４】 参考例８で得られた化合物から出発し、塩化＝４−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化＝４−
（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルを用いることを除
き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固
形生成物として得た。 融点：１５３〜１５５℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．７６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜
７．０（ｍ，トリアゾール，芳香族），６．９〜６．５
（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．３〜４．２（ｍ，７Ｈ），
１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 Ｃ29Ｈ25Ｆ５Ｎ４Ｏ５に対する計算値：Ｃ，５７．６
２；Ｈ，４．１７；Ｎ，９．２７、 実測値： Ｃ，５７．７４；Ｈ，３．９７；Ｎ，
９．０６。
【０１１４】例３１ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４
−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］グリシン
【化８５】 例３０で得られた化合物から出発することを除き、例２
８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点：９９〜１０５℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．１９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．８〜
７．０（ｍ，６Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０〜
６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．２〜４．２（ｍ，５
Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭ
ｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ19Ｆ５Ｎ４Ｏ５に対する計算値：Ｃ，５１．３
７；Ｈ，３．７２；Ｎ，１０．８９、 実測値： Ｃ，５１．５７；Ｈ，３．５
３；Ｎ，１０．３６。
【０１１５】例３２ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキ
シ）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−ｌ，２，４−トリア
ゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化８６】 例３１で得られた化合物から出発することを除き、例２
９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点：１８０〜１８１℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７２
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜７．３（ｍ，５
Ｈ，芳香族），７．１〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），
５．０〜４．６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．８１（Ａ
Ｂｑ，Δν＝０．１３３，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２Ｔｒ），４．３３（ｓ），４．０９（ｓ），１．１
１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ17Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５３．２
３；Ｈ，３．４５；Ｎ，１１．２９、 実測値： Ｃ，５３．１０；Ｈ，３．３３；Ｎ，
１１．０２。
【０１１６】例３３ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］
グリシン，ベンジルエステル
【化８７】 参考例８で得られた化合物から出発して、塩化＝４−
（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化＝４
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイルを
用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、標題
化合物を白色固形生成物として得た。 融点：１３５〜１３６℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．７６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜
７．１（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．０〜６．６
（ｍ，芳香族），５．４〜４．８（ｍ），４．６〜４．
１（ｍ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
Ｍｅ）。 分析値： Ｃ30Ｈ27Ｆ５Ｎ４Ｏ５に対する計算値：Ｃ，５８．２
５；Ｈ，４．４０；Ｎ，９．０６、 実測値： Ｃ，５８．４５；Ｈ，４，２８；Ｎ，
８．８７。
【０１１７】例３４ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］
グリシン
【化８８】 例３３で得られた化合物から出発することを除き、例２
８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点：１６８〜１７７Ｃ。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．１９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜
７．４（ｍ，３Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．３〜
７．０（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．０〜６．６（ｍ，２
Ｈ，芳香族），５．１〜４．２（ｍ），１．０９（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＭｅ）。 分析値： Ｃ23Ｈ21Ｆ５Ｎ４Ｏ５に対する計算値：Ｃ，５２．２
８；Ｈ，４．０１；Ｎ，１０．６０、 実測値： Ｃ，５２．０９；Ｈ，３．９８；Ｎ，
１０．５３。
【０１１８】例３５ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−５−メチル−４−［４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリ
ノン
【化８９】 例３４で得られた化合物から出発することを除き、例２
９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点：１６２〜１６３℃、 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７０
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．４〜７．２（ｍ，１Ｈ，
芳香族），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，芳香
族），６．９〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．８１
（ＡＢｑ，Δν＝０．１７１，Ｊ＝ｌ４．９Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），５．０〜４．６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭ
ｅ），４．４４（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ
Ｆ３），４．３６（ｓ），４．１１（ｓ），１．１１
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ23Ｈ19Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５４．１
２；Ｈ，３．７５；Ｎ，１０．９８、 実測値： Ｃ，５４．１９；Ｈ，３．６５；Ｎ，
１０．７６。
【０１１９】例３６ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４
−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベン
ゾイル］グリシン、ベンジルエステル
【化９０】 参考例８で得られた化合物から出発し、塩化＝４−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化＝４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾ
イルを用いることを除き、例１に記載の手続きに従っ
て、標題化合物を白色固形生成物として得た。 融点：１３３〜１３４℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．７５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜
７．１（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．３４（ｓ，
５Ｈ，フェニル），７．０〜６．５（ｍ，芳香族），
６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＦ２Ｈ，５．３〜４．１（ｍ），１．０４（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ31Ｈ28Ｆ６Ｎ４Ｏ５に対する計算値：Ｃ，５７．２
３；Ｈ，４．３４；Ｎ，８．６１、 実測値： Ｃ，５７．２９；Ｈ，４．３５；Ｎ，
８．５０。
【０１２０】例３７ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４
−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベン
ゾイル］グリシン
【化９１】 例３６で得られた化合物から出発することを除き、例２
８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点．１８３〜１８４℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．１８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６６
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．４（ｍ，２
Ｈ，芳香族），７．３〜６．６（ｍ，５Ｈ，芳香族），
６．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．２〜４．２
（ｍ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭ
ｅ）。 分析値： Ｃ24Ｈ22Ｆ６Ｎ４Ｏ５に対する計算値：Ｃ，５１．４
３；Ｈ，３．９６；Ｎ，９．００、 実測値 Ｃ，５１．５２；Ｈ，３．８７；Ｎ，
９．８９。
【０１２１】例３８ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−５−メチル−４−［４−（２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ）−ベンゾイル］−６−［（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２
−モルホリノン
【化９２】 例３７で得られた化合物から出発することを除き、例２
９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点：７８〜３８℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７１
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜６．８（ｍ，７
Ｈ，芳香族），６．０７（ｔｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝
５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．１〜４．０（ｍ），
１．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ24Ｈ20Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５３．１
４；Ｈ，３．７２；Ｎ，１０．３３、 実測値： Ｃ，５３．１０；Ｈ，３．７９；Ｎ，
９．７５。
【０１２２】例３９ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン、ベンジ
ルエステル
【化９３】 参考例１０で得られた化合物を用いることを除き、例１
に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物
として得た。 １８２〜１８３℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７５
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．３８（ｓ，５Ｈ，ベ
ンジル），７．７〜７．０（ｍ，７Ｈ，芳香族），６．
２〜５．７（ｍ），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐ
ｈ），５．３〜４．７（ｍ），４．６４（ｓ，１／２Ｃ
Ｈ２ＣＯ），４．３０（ｓ，１／２ＣＨ２ＣＯ），１．
０３および１．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭ
ｅ）。 分析値： Ｃ29Ｈ25Ｃ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５
６．０５；Ｈ，４．０５；Ｎ，９．０２、 実測値： Ｃ，５６．０２；Ｈ，４，００；Ｎ，
９．０４。
【０１２３】例４０ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
【化９４】 例３９で得られた化合物から出発することを除き、例２
８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点：１８３〜１８９℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２６および８．１７（ｓ，１Ｈ，トリアゾー
ル），８．０〜７．６（ｍ，トリアゾール，芳香族），
７．５〜７．１（ｍ，芳香族），６．４〜６．１
（ｍ），５．９〜５．５（ｍ），５．０５（ｂｒｓ），
４．５４（ｓ），４．２５（ｓ），１．０５（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ19Ｃ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，４
９．７３；Ｈ，３．６０；Ｎ，１０．５４ 実測値： Ｃ，４９．４６；Ｈ，３．５６；Ｎ，
１０．４０。
【０１２４】例４１ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニ
ル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化９５】 例４０で得られた化合物から出発することを除き、例２
９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点：１８４〜１８７℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９〜７．３（ｍ，トリアゾール，芳香族），
７．３〜７．１（ｍ，１Ｈ，芳香族），５．５−４．９
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５．０１（ＡＢｑ，Δν＝
０．４４４，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），
４．２９（ｓ），４．０５（ｓ），１．０８（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ17Ｃ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５
１．４８；Ｈ，３．３４；Ｎ，１０．９１、 実測値： Ｃ，５１．７６；Ｈ，３．４０；Ｎ，
１０．７５。
【０１２５】例４２ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾ
イル］グリシン、ベンジルエステル
【化９６】 参考例１０で得られた化合物から出発し、塩化＝４−
（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに（特許第
ＥＰ４７２３９２号明細書に記載の方法に従って得た）
塩化＝４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
シ）ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載の手続
きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。 融点：６９〜７４℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．７４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜
６．７（ｍ，トリアゾール，芳香族），６．０６（ｔ
ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ
２Ｈ），５．３〜４．１（ｍ，７Ｈ），１．００（ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ31Ｈ28Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ５に対する計算値：Ｃ，５
４．４８；Ｈ．４．１３；Ｎ，８．２０、 実測値： Ｃ，５４．２１；Ｈ，４．１７；Ｎ，
８．１１。
【０１２６】例４３ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾ
イル］グリシン
【化９７】 例４２で得られた化合物から出発することを除き、例２
８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点：１９２〜１９３℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．１５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６７
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．０（ｍ，芳
香族），６．３４（ｔｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），６．４〜６．０（ｍ），５．８
〜５．５（ｍ），５．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨＭｅ），４．９８（ＡＢｑ，Δν＝０．１０
３，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），４．５２
（ｓ），４．３８（ｓ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 Ｃ24Ｈ22Ｃ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ５に対する計算値：Ｃ，４
８．５８；Ｈ，３．７４；Ｎ，９．４４、 実測値： Ｃ，４８．７３；Ｈ，３．７６；Ｎ，
９．３５。
【０１２７】例４４ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニ
ル］−５−メチル−４−［４−（２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ）−ベンゾイル］−６−［（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２
−モルホリノン
【化９８】 例４３で得られた化合物から出発することを除き、例２
９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点：８８〜９４℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７０
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．４（ｍ，芳
香族），７．３〜６．９（ｍ，芳香族），６．０６（ｔ
ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ
２Ｈ），５．２３（ｂｒｓ），４．８０（ｓ），４．４
４（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＦ２Ｃ
Ｈ２），４．３３（ｓ），４．１０（ｓ），１．０８
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 Ｃ24Ｈ20Ｃ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５
０．１０；Ｈ，３．５０；Ｎ，９．７４、 実測値： Ｃ，５０．１４；Ｈ，３．５６；Ｎ，
９．５０。
【０１２８】例４５ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］
−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリ
シン、ベンジルエステル
【化９９】 参考例２１で得られた化合物から出発すること以外は、
例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生
成物として得た。 融点：１３９〜１４０℃（エーテル）。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．７７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６４
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５１（ｂｒｓ，芳香
族），７．４〜７．２（ｍ，芳香族），５．５〜５．１
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２
Ｐｈ），４．９８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），４．
３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）．
【０１２９】例４６ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］
−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリ
シン
【化１００】 例４５で得られた化合物から出発すること以外は、例２
８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点：２０１〜２０４℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（Ｔ
ＭＳ）：８．１６（ｓ，ＩＨ，トリアゾール），７．９
〜７．５（ｍ，９Ｈ，トリアゾール，芳香族），５．０
４（ｓ），４．５〜４．０（ｍ），１．２０および１．
０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ23Ｈ20Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５２．０
８；Ｈ，３．８０；Ｎ，１０．５６、 実測値： Ｃ，５２．７８；Ｈ，３．７８；Ｎ，
１０．６５。
【０１３０】例４７ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化１０１】 例４６で得られた化合物から出発すること以外は、例２
９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点：１８９〜１９０℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９〜７．３（ｍ，１０Ｈ，トリアゾール，芳
香族），４．７３（ｓ），４．５〜４．０（ｍ），１．
１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ23Ｈ18Ｆ６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５３．９
１；Ｈ，３．５４；Ｎ，１０．９３、 実測値： Ｃ，５４．２３；Ｈ，３．７１；Ｎ，
１０．７６。
【０１３１】例４８ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジクロロフェニル
−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）エチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化１０２】 参考例２７で得られた生成物から出発すること以外は、
例１に記載のアシル化法に従って、標題化合物を白色固
形生成物として同様な収率で得た。 融点：９１〜９９℃。 １Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．１３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．９９
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．９〜７．０（ｍ，ト
リアゾール，芳香族），５．５〜５．０（ｍ），４．９
〜４．１（ｍ），０．９〜０．６（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭ
ｅ）。 分析値： Ｃ24Ｈ22Ｃｌ２Ｆ３ＮＯ２に対する計算値：Ｃ，５０．
７２；Ｈ，３．９０；Ｎ，１７，２５、 実測値： Ｃ，５１．１４；Ｈ，４．４３；Ｎ，
１６．８８。
【０１３２】例４９ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン、ベンジ
ルエステル
【化１０３】 参考例２２で得られた化合物を用いること以外は、例２
６に記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白
色固形生成物として製造した。このようにして製造した
化合物のＮＭＲスペクトルは、例２６で得られた化合物
のスペクトルと一致した。 融点：８７〜８９℃。 ［α］Ｄ−６３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０１３３】例５０ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン、ベンジルエ
ステル
【化１０４】 参考例２３で得られた化合物を用いること以外は、例３
９に記載したのと同様な手続きによって、標題化合物を
白色固形生成物として製造した。このようにして製造し
た化合物のＮＭＲスペクトルは、例３９で得られた化合
物のスペクトルと一致した。 融点：８２〜８６℃。 ［α］Ｄ−７６．３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０１３４】例５１ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
【化１０５】 例４９で得られた化合物を用いること以外は、例２８に
記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固
形生成物として製造した。このようにして製造した化合
物のＮＭＲスペクトルは、例２８で得られた化合物のス
ペクトルと一致した。 融点：１３２〜１３５℃。 ［α］Ｄ−７３．９°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１３５】例５２ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
【化１０６】 例５０で得られた化合物を用いること以外は、例４０に
記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固
形生成物として製造した。このようにして製造した化合
物のＮＭＲスペクトルは、例４０で得られた化合物のス
ペクトルと一致した。 融点：１４０〜１４２℃。 ［α］Ｄ−８９．０°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１３６】例５３ （５Ｒ，６Ｒ）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］
−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化１０７】 例５１で得られた化合物を用いること以外は、例２９に
記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固
形生成物として製造した。このようにして製造した化合
物のＮＭＲスペクトルは、例２９で得られた化合物のス
ペクトルと一致した。 融点：１８９〜１９０℃。 ［α］Ｄ−２６．４°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１３７】例５４ （５Ｒ，６Ｒ）−６−［２，４−ジクロロフェニル］−
５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化１０８】 例５２で得られた化合物を用いること以外は、例４１に
記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固
形生成物として製造した。このようにして製造した化合
物のＮＭＲスペクトルは、例４１で得られた化合物のス
ペクトルと一致した。 融点：１３９〜１３９℃。 ［α］Ｄ−５４．１°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１３８】例５５ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ＤＬ−アラニ
ン、ベンジルエステル
【化１０９】 参考例２４で得られた化合物から出発し、反応混合物を
還流温度で２０時間撹拌すること以外は、例１に記載の
手続きに従って、標題化合物を黄色固形生成物として、
３２％の収率で製造した。 融点：７０〜７６℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９１（ｓ），７．８６（ｓ），７．８１
（ｓ），７．６３（ｓ），７．５〜７．０（複雑なシグ
ナル），６．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，芳香
族），５．３１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
（Ｈ）），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．０
６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．５８
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．１５
（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），１．６９
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２Ｈ，ＣＨＭｅ，１．１６
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２Ｈ，ＣＨＭｅ）。 分析値： Ｃ30Ｈ27Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５９．８
０；Ｈ，４．５２；Ｎ，９．３０、 実測値： Ｃ，５９．９２；Ｈ，４．５１；Ｎ，
９．１７。
【０１３９】例５６ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ＤＬ−アラニ
ン
【化１１０】 例５５で得られた化合物から出発することを除き、例２
８に記載の水素添加手続きに従って、標題化合物を８０
％の収率で得た。 融点：２１９〜２２１℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＭｅＯＨ−ｄ
４）δ（ＴＭＳ）：８．０９（ｓ，１Ｈ，トリアゾー
ル），７．９〜７．５（ｍ，トリアゾール，芳香族），
７．５〜７．１（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．０
〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．６（ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），５．９３（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．６５（ｂｒｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），１．６９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／
２，ＣＨＭｅ）１．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２Ｈ，
ＣＨＭｅ， 分析値： Ｃ23Ｈ21Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５３．９
１；Ｈ，４．１３；Ｎ，１０．９３、 実測値： Ｃ，５４．０５；Ｈ，４．０７；
Ｎ，１１．０１。
【０１４０】例５７ （３ＲＳ，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオ
ロフェニル］−３，５−ジメチル−４−［４−（トリフ
ルオロメチル）−ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モル
ホリノン
【化１１１】 例５６で得た化合物から出発すること以外は、例２９の
方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形
物として１５％の収率で得た。 融点：１７６〜１８０℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．０〜７．３５（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳
香族），７．５〜７．０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．０
−６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．６〜４．４（複雑
なシグナル），１．７〜１．５（ｍ，ＣＨＭｅ），１．
２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＭｅ），１．０４（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，ＣＨＭｅ）． Ｃ23Ｈ19Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５５．８
７；Ｈ，３．８７；Ｎ，１１．３３、 実測値： Ｃ，５５．４４；Ｈ，４．０４；
Ｎ，１１．４４。
【０１４１】例５８ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［メ
タンスルホニル］グリシン、ベンジルエステル
【化１１２】 参考例８で得た化合物から出発し、塩化＝４−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾエートの代わりに塩化＝メタンス
ルホニルを用いることを除き、例１に記載の手続きに従
って、標題化合物を白色固形物として得た。 融点：５６〜５９℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．４６（ｂｒｓ，２Ｈ，トリアゾール），７．
５〜７．１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３６（ｓ，５
Ｈ，ベンジル），７．０〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香
族），５．３０（ｓ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．３
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ，
ＣＨ２），４．６〜４．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），
３．１０（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２Ｍｅ），１．０３（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）
【０１４２】例５９ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［メ
タンスルホニル］グリシン
【化１１３】 例５８で得た化合物から出発すること以外は、例２８に
記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物として
得た。 融点：１６５〜１７３℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．
６８（ｂｒｓ，ＩＨ，トリアゾール），７．４〜６．８
（複雑なシグナル，３Ｈ，芳香族），４．９８（ＡＢ
ｑ，δν＝０．３４，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ，ＴｒＣ
Ｈ２），４．４７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭ
ｅ），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．１
０（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２Ｍｅ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。 分析値： Ｃ15Ｈ18Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，４４．５
５；Ｈ，４．４９；Ｎ，１３．８５；Ｓ，７．９３ 実測値： Ｃ，４３．０１；Ｈ，４．６１；Ｎ，１
２．４１；Ｓ，７．５０。
【０１４３】例６０ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−５−メチル−４−（メタンスルホニル）−６−
［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチ
ル］−２−モルホリノン
【化１１４】 例２９で得た化合物から出発すること以外は例２９の方
法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物
として得た。 融点：１８０〜１８１℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７０
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．１（ｍ，１
Ｈ，芳香族），７．１〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），
５．０〜４．７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．９２（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．０２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），３．０５（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２
Ｍｅ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭ
ｅ）。 分析値： Ｃ15Ｈ16Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，４６．６
３；Ｈ，４．１７；Ｎ，１４．５０；Ｓ，８．３０、 実測値： Ｃ，４６．３６；Ｈ，４．２５；Ｎ，１
４．２４；Ｓ，７．８９。
【０１４４】例６１ （７Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［２
−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
グリシン、ベンジルエステル
【化１１５】 参考例８で得た化合物から出発し、塩化＝４−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化＝２−フルオ
ロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを用いるこ
と以外は、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を
白色固形物として得た。 融点：７０〜７３℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８０（ｓ），７．７６（ｓ），７．７〜７．
０（複雑なシグナル、芳香族性Ｈ），７．０〜６．５
（複雑なシグナル，２Ｈ，芳香族），５．６０（ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５，２７（ｓ），５．１
５（ｓ），５．０３（ｓ），４．９３（ｓ），４．７−
４．５（ｍ），４．３〜４．２（ｍ），１．０７および
１．０２（２×ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。 分析値： Ｃ29Ｈ24Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５７．４
３；Ｈ，３．９９；Ｎ，９．２４、 実測値： Ｃ，５７．４２；Ｈ，４．０２；Ｎ，
９．０６。
【０１４５】例６２ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［２
−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
グリシン
【化１１６】 例６１で得た化合物から出発すること以外は、例２８に
記載の水素添加手続きにより、標題化合物を１００％の
収率で得た。 融点：１９１〜１９２℃。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．２１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＩＨ，芳香
族），７．９〜７．７（ｍ，４Ｈ，トリアゾール，芳香
族），７．５〜７．１（ｍ，ＩＨ，芳香族），７．１〜
６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．７２（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５．０７（ＡＢｑ，２Ｈ，ＣＨ
２Ｔｒ），４．４９（ｓ），４．２８（ｓ），１．１１
および１．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ18Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５１．９
１；Ｈ，３．５１；Ｎ，１０．８５、 実測値： Ｃ，５１．８０；Ｈ，３．６９；Ｎ，１
０．１３。
【０１４６】例６３ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−５−メチル−４−［２−フルオロ−４−（トリフ
ルオロメチル）−ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モル
ホリノン
【化１１７】 例６２で得た化合物から出発すること以外は、例２９に
記載の環化手続きに従って、標題化合物を白色固形物と
して８２％の収率で得た。 融点：１９１〜１９２℃１。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．０〜７．３５（ｍ，６Ｈ，トリアゾール，芳
香族），７．２〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．８
４（ｂｒｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５．１〜
４．３（複雑なシグナル，３Ｈ），４．２０（ｓ），
１．１３および１．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍ
ｅ）。 分析値： Ｃ22Ｈ16Ｆ６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５３．０
２；Ｈ，３．２４；Ｎ，１１．２４、 実測値： Ｃ，５２．９９；Ｈ，３．３１；Ｎ，１
１．２４。
【０１４７】例６４ （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］モルホリン
【化１１８】 （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−シフルオロフェニ
ル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール（５００mg、１．０３mmol、例３で得られた
もの）を含むＴＨＦの溶液をジエチルアザジカルボキシ
レート（２６２mg、１．５当量）およびトリフェニルホ
スフィン（３９３mg、１．５当量）で室温にて２４時間
処理した。揮撥成分を真空で除去し、オレンジの油状残
渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題の化
合物を無色のワックスとして得た（２０９mg、４５％収
率）。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．０−７．１（ｍ，６Ｈ，トリアゾール，芳香
族），７．１〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．５０
（ｂｒｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５．３２
（ｂｒｓ），５．１３（ｂｒｓ），４．９−３．３（復
合シグナル，３Ｈ），１．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，
３Ｈ，Ｍｅ）。 ＭＳ（Ｃｌ．ＣＨ４）４６７（Ｍ＋１）
【０１４８】例６５ （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ
フェニル］−３−ヒドロキシエチル−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ
−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
アミド
【化１１９】 （５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニ
ル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］モルホリノン（０．５ｇ、１mm
ol）（例２９で得られたもの）のアセトン（１５ml）溶
液に、３０％水酸化アンモニウム（５ml）を滴加し、混
合物を室温で１時間撹拌した。揮撥成分を減圧下で除去
し、残渣をＩＮ ＮａＨＣＯ３およびクロロホルム間で
分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、乾燥剤をろ過して真空で溶媒を除去して標題の
生成物を白色固体として得た（０．３８ｇ、８０％）。 ｍｐ：１４７−１４８℃；１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８６（ｓ，トリアゾール），７．８〜７．５
（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．５−７．０（ｍ，
１Ｈ，芳香族），６．９−６．５（ｍ，２Ｈ，芳香
族），６．２１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．８−
４．７（復合シグナル），４．６５（ｂｒｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ），４．４９（ｂｒｓ），４．３５
（ｓ），４．１７（ｓ），１．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）； 分析値： Ｃ22Ｈ20Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する計算値 Ｃ，５３．１２；Ｈ，４．０５；Ｎ，１４．０８、 実測値： Ｃ，５３．３５；Ｈ，４．０４；Ｎ，
１３．５０。 例６６ インビボ活性 欧州特許第ＥＰ３３２，３８７号明細書に記載のマウス
における生体内での全身性カンジダ症モデルであって、
対照群の動物は総て接種後３日以内に死亡したものによ
れば、接種後１、４および２４時間後に例１、２、３、
４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１９、２１、２３、２５、２９、３２、３５、３
８、４１、４４、４９、５０、５３、５４、５７および
６３の生成物、２０ｍｇ／ｋｇを経口投与した動物の９
０〜１００％は、試験の終了時に生存していた（１０
日）。これらの実験条件下では、既知の化合物のフルコ
ナゾールは２０ｍｇ／ｋｇでは８０〜９０％の防御を示
した。
【手続補正書】
【提出日】平成６年５月３１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３８】スキーム５によれば、２個のキラルー中心
が、式Ｖの（Ｓ）−型のＥｖａｎｓのオキサゾリジノ
ン、すなわち（４Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニ
ル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−４−イソプロピ
ル−３−プロピオニル−２−オキサゾリジノン、（４
Ｓ）−４−フェニル−３−プロピオニル−２−オキサゾ
リジノン、（４Ｓ，５Ｒ）−３−プロピオニル−４−メ
チル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン等と、式Ａ
ｒＣＯＣＨ２Ｗ（式中、Ｗはクロロ、ブロモ、メシルオ
キシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシのような脱離
基であり、好ましくは臭素原子であり、Ａｒは前記で定
義した通りである）のハロアセトフェノンとを用いるア
ルドール縮合で１段階で（段階Ａ）立体選択的に導入さ
れる。エノール化剤はリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナト
リウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムま
たはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
任意の一般に用いられるエノール化剤であることができ
るが、好ましくはビス（トリメチルシリル）アミドナト
リウムである。反応は、多種多様な条件および試薬比の
下で行うことができる。例えば、本発明者らは、ビス
（トリメチルシリル）アミドナトリウムでエノール化
し、テトラヒドロフランを溶媒として用いて−７８℃で
アセトフェノン１．２当量で縮合すると、許容可能な収
率の（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシドＶＩが良好な立体選択
性で得られることを見出した。反応中に形成される唯一
の他のエポキシドはアンチ型の相対的立体化学のもので
あり、従って後の段階で再結晶によって除去することが
できる。所望な化合物はカラムクロマトグラフィのよう
な標準的方法によって精製することができるが、本発明
者らは粗製の反応混合物は得られたならば次の段階で用
いることができることを見出した。第二の段階（段階
Ｂ）では、キラルな補助物を、この種の補助物（ＬｉＯ
Ｈ、Ｈ２Ｏ２、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ）について、報告されて
いる標準的条件下で除去し（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔ．，１９８７，４９，６１４１−６１４４）、
（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシ酸ＶＩＩとキラルな補助物を
得て、これを回収して更に使用することができる。第三
段階（段階Ｃ）では、（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシ酸ＶＩ
Ｉは（２Ｒ，３Ｒ）−アゾロ酸ＶＩＩＩに転換される。
この反応は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルム
アミド、好ましくはジメチルホルムアミドのような極性
溶媒中でアゾール（トリアゾールまたはイミダゾー
ル）、および炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカ
リウム第三ブトキシド、好ましくは水素化ナトリウムを
用いて、室温からテトラヒドロフランの沸点まで、また
はジメチルホルムアミドを用いるときには１２０℃まで
の範囲の温度で行う。（２Ｒ，３Ｒ）−アゾロ酸ＶＩＩ
Ｉはこの段階で再結晶により精製することができ、この
方法で混合物に未だ含まれている微量のアンチ異性体を
除去する。最終段階（階Ｄ）は、式ＶＩＩＩの化合物の
カルボキシル基が、配置を保持したままアミンへ転換さ
れる。本発明者らは、この変換がカーティス（Ｃｕｒｔ
ｉｕｓ）条件下で良好に行われ、アシルアジド中間体が
イソシアネートへ転位され、これが次に３−位のヒドロ
キシルによって内部的に捕捉されて、中間体２−オキサ
ゾリジノンを得て、これを直接加水分解して式ＩＩＩの
アミンとなることを見出した。本発明者らは、式ＶＩＩ
Ｉの化合物をジフェニルホスフォリルアジドで処理する
か、あるいはそれ自体既知の方法で式ＶＩＩＩの酸クロ
ライドを最初に形成させ、その後これをアジ化ナトリウ
ムで処理してアシルアジド中間体を得て、次にトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下にてベンゼンまたは第三
ブタノール、好ましくは後者のような溶媒中で室温から
溶媒の沸点の温度の間で、このアシルアジドを加熱した
後、生成する中間体オキサゾリジノンを各種のアルカリ
条件（例えば、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ中ＫＯＨ、還流）下
で、アルカリ加水分解すると、文献記載の収率と同じ光
学的収率でアミンＩＩＩが得られることを見出した（Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９１，３９，２
５８１−２５８９）。式ＩＩＩのホモキラル化合物を用
いて、式Ｉのホモキラル化合物を上記の一般的な手順に
従って合成される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７８】参考例２８ （３（２Ｒ，３Ｒ），４Ｓ）−３−［３−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メチル−
１−オキソブチル］−４−ペンジル−２−オキサゾリジ
ノ
【化５１】 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３９４ｍ
ｇ、２．１５ミリモル、１当量）を乾燥ＴＨＦ（８ｍ
ｌ）に溶解し冷却したものに、（４Ｓ）−３−プロピオ
ニル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（５００ｍ
ｇ、２．１５ミリモル）（塩化プロピオニルと、Ｋｇの
量でＵｒｑｕｉｍａ Ｓ．Ａ．，ＳａｎｔＦｏｓｔ ｄ
ｅ Ｃａｐｃｅｎｔｅｌｌｅｓ，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，
Ｓｐａｉｎより購入した（４Ｓ）−４−ベンジル−２−
オキサゾリジノンとから製造）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）
に溶解したものを加え、混合物をこの温度で１．５時間
撹拌した。次いで、α−ブロモ−２，４−ジフルオロア
セトフェノン（６０６ｍｇ、２．６ミリモル、１．２当
量）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したものを徐々に加え、
混合物を−７８℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液を添加することにより反応を停止し、揮発成分を真
空で留去した。次に、水性残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と水と
に分配した。水性相を捨てて、有機相を５％ＮａＨＣＯ
３水溶液および塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したところ、ク
リーム色の油状生成物（１．２ｇ）を得た。粗生成物を
ＮＭＲ分析を行ったところ、主要なエポキシド（すなわ
ち、標題化合物）と少量の異性体とが形成され、後者は
アンチ型の相対的立体化学を有することが判った。ジア
ステレオ異性体的に純粋な標題生成物の分析試料は、粗
反応混合物の１２０ｍｇの分量のシリカゲルクロマトグ
ラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，１：５）によって無色の
粘稠な油状生成物（４７ｍｇ、５７％）として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）
７．６〜６．６（複雑なシグナル，８Ｈ，芳香族），
４．８〜４．４（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ），４．６２（ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．３〜３．９（ｍ，
２Ｈ，ＮＣＨＣＨ ２Ｏ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．５
Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｐｈ），
３．２４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，エポキシＣＨ
（Ｈ）），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，エポ
キシＣＨ（Ｈ）），２．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、
Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）Ｐｈ），１．１９
（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、Ｍｅ）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７９】参照例２９ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３，４−エポキシ−２−メチル酪酸
【化５２】 参考例２８で得られた未精製のアルドール縮合生成物
（２ｇ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）の４：１混合物
に溶解して冷却した（−５℃）ものに、ＬｉＯＨ（０．
３２５ｇ、７．８ミリモル）およびＨ２Ｏ２（２ｍｌ、
２１ミリモル）を水（８ｍｌ）に溶解した３５％水溶液
を含む溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し
た。次いで、Ｎａ２ＳＯ３（２．６ｇ、２１ミリモル）
をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解したものを加え、揮発性成
分を真空で留去した。アルカリ性の水性残渣をＣＨ２Ｃ
ｌ２（３×）に吸収させた後、水性相を２Ｎ ＨＣｌ水
溶液を加えてｐＨ１にし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し
た。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾
過し、濾液を減圧で濃縮したところ、標題生成物（０．
５０ｇ）を含む白色の半固形生成物となった。１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）
１０〜８．５（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．６〜７．
２（複雑なシグナル、１Ｈ，芳香族），７．１〜６．６
（複雑なシグナル，２Ｈ，芳香族），３．１５（ｄ，Ｊ
＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，エポキシＣＨ（Ｈ）），３．０２
（ｑ， ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），２．８２
（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），１．２０
（ｄｄ，ＪＣＦ＝０．８Ｈｚ，Ｊｄ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ，Ｍｅ）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８０】参照例３０ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）酪酸
【化５３】 ＮａＨ（５５％鉱油分散液、２８８ｍｇ、６．６ミリモ
ル、へキサンで洗浄）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に分散させ
て冷却したもの（０℃）に、１，２，４−トリアゾール
（０．５ｇ、７．２ミリモル）を加え、混合物を水素ガ
スの発生が止むまで０℃で撹拌した。次いで、未精製の
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３，４−エポキシ−２−メチル酪酸（０．５ｇ）（参
考例２９で得たもの）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解したも
のを徐々に加え、混合物を６０℃まで２時間かけて加熱
した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、溶媒を真空
で留去した。次いで、混合物をＡｃＯＨを含む塩水とＥ
ｔＯＡｃとに分配した。有機層を分液し、水性相を更に
ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次に、合わせた有機画
分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾
液を減圧で濃縮して白色固形物とした。ＥｔＯＡｃから
再結晶したところ、白色固形物として標題生成物を得
た。 融点：１６２〜１６４℃、１ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭ
Ｓ）８．２５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５７
（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．４〜６．７（複雑な
シグナル，３Ｈ，芳香族），４．６７（ＡＢｑ，Δν＝
０．１２，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），
２．９６（ｂｒｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭ
ｅ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249/08 ５１４ 7329−4Ｃ 263/22 303/38 413/06 ２４９ 413/14 ２４９ (72)発明者 エンリク、トウルモ スペイン国バルセロナ、ルホスピタレト、 ドクトル、マルチ、イ、ユリア、112 (72)発明者 マヌエル、アングイタ スペイン国バルセロナ、ランブラ、ボラル ト、85 (72)発明者 エレナ、カルセレル スペイン国バルセロナ、アラゴン、117 (72)発明者 カルメン、アルマンサ スペイン国バルセロナ、インデペンデンシ ア、333

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ラセミ体、ジアステレオマー混合物または
    ホモキラル化合物としての、式Ｉを有する化合物、およ
    びその塩および溶媒和物。 【化１】 ［式中、 ＸはＣＨまたはＮであり、 Ａｒはフェニルであるか、または１もしくは２個以上の
    ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基で置換さ
    れたフェニル環であり、 Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、 Ｒ１はＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９ま
    たはＣＨ２Ｙであり、Ｒ３は水素であるか、またはＲ１
    はＲ３および式１の化合物の残りの残部と共に式Ｉ′ 【化２】 （但し、ＢはＯであり、その場合には点線は共有結合を
    表わし、またはＢはヒドロキシ、フッ素、水素または１
    Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、その
    場合には点線は存在しない）を有する６員環を形成し、 Ｙは−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８
    Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、１Ｈ−１，２，４−ト
    リアゾール−１−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−１−
    イルであり、 Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ
    １〜４アルキルであり、 Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アル
    キル、フェニル、または基Ｒ10で置換されたフェニルで
    あり、 Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｒ２はフェニル、１ま
    たは２個以上の基Ｒ10で置換されたフェニル、ナフチ
    ル、または５−若しくは６−員複素環基であり、ここで
    環原子の１〜３個は窒素および／または酸素および／ま
    たは硫黄であり、前記複素環基は未置換であるかまたは
    １〜３個の同一でもまたは異なっていてもよい置換基Ｒ
    10を有し、 Ｚが−ＳＯ２−であるとき、Ｒ２はＣ１〜４アルキル、
    フェニル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、または１また
    は２個以上の基Ｒ10で置換されたフェニルであり、 Ｒ10はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハ
    ロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキ
    シ、ヒドロキシメチル、式−ＣＨ２−ＯＣＯ−（Ｃ
    １〜４アルキル）の基、式−ＣＯ−（Ｃ１〜４アルキ
    ル）の基、式−ＣＯＯ−（Ｃ１〜４アルキル）の基、式
    −ＳＯｚ（Ｃ１〜４アルキル）の基（但し、ｚは０、１
    または２である）、アミノ、モノ−またはジアルキルア
    ミノであり、ここでアルキルはＣ１〜Ｃ４アルキルを意
    味する］。
  2. 【請求項２】ＸがＮであり、 Ｒ２がフェニル、または１もしくは２個以上の基Ｒ10で
    置換されたフェニルであり、 Ａｒ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ10は
    前記で定義した通りである、 式Ｉを有する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＸがＮであり、 Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｒ２がフェニル、または１もしくは２個以上の基Ｒ10で
    置換されたフェニルであり、 Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ10は前記
    で定義した通りである、 式Ｉを有する請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＸがＮであり、 Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｒ２がフェニル、または１もしくは２個以上の基Ｒ10で
    置換されたフェニルであり、 Ｒ４がメチルであり、 Ｒ５が水素またはメチルであり、 Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ10は前記で定義した通
    りである、 式Ｉを有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】ＸがＮであり、 Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｒ２が４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４
    −（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４
    −（トリフルオロメチル）フェニル、４−シアノフェニ
    ル、４−ニトロフェニル、４−（トリフルオロメトキ
    シ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキ
    シ）フェニル、または４−（２，２，３，３−テトラフ
    ルオロプロポキシ）フェニルであり、 Ｒ４がメチルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ１がＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＯＨであり、 Ｒ３が水素であり、 Ａｒが４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオ
    ロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフ
    ルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニ
    ル、または４−クロロフェニルであり、 Ｒ６が水素である、 式Ｉを有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】ＸがＮであり、 Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｒ２が４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４
    −（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４
    −（トリフルオロメチル）フェニル、４−シアノフェニ
    ル、４−ニトロフェニル、４−（トリフルオロメトキ
    シ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキ
    シ）フェニル、または４−（２，２，３，３−テトラフ
    ルオロプロポキシ）フェニルであり、 Ｒ４がメチルであり、 Ｒ５が水素であり、 ＢがＯであり、この場合点線は共有結合を表わし、また
    はＢはヒドロキシであり、この場合点線は存在せず、 Ａｒが４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオ
    ロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフ
    ルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニ
    ル、または４−クロロフェニルであり、 Ｒ６が水素である、 式Ｉ′を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】ＸがＮであり、 Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｒ２が４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４
    −（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４
    −（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオ
    ロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオ
    ロエトキシ）フェニル、または４−（２，２，３，３−
    テトラフルオロプロポキシ）フェニルであり、 Ｒ４がメチルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、 Ｒ３が水素であり、 Ａｒが２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロ
    フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、また
    は４−クロロフェニルであり、 Ｒ６が水素である、 式Ｉを有する請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】ＸがＮであり、 Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｒ２が４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４
    −（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４
    −（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオ
    ロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオ
    ロエトキシ）フェニル、または４−（２，２，３，３−
    テトラフルオロプロポキシ）フェニルであり、 Ｒ４がメチルであり、 Ｒ５が水素であり、 ＢがＯであり、この場合点線は共有結合を表わし、 Ａｒが２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロ
    フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、また
    は４−クロロフェニルであり、 Ｒ６が水素である、 式Ｉ′を有する請求項６に記載の化合物。
  9. 【請求項９】ＸがＮであり、 Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｒ２がが４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、
    ４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−
    ４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフル
    オロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフル
    オロエトキシ）フェニル、または４−（２，２，３，３
    −テトラフルオロプロポキシ）フェニルであり、 Ｒ４がメチルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｂがヒドロキシであり、この場合点線は存在せず、 Ａｒが２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロ
    フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、また
    は４−クロロフェニルであり、 Ｒ６が水素である、 式Ｉ′を有する請求項６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジ
    フルオロフェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフ
    ルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，
    ４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリ
    ノン、または（Ｒ，Ｒ）絶対配置を有するそのホモキラ
    ル化合物またはその塩若しくは溶媒和物。
  11. 【請求項１１】（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジ
    クロロフェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフル
    オロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４
    −トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノ
    ン、または（Ｒ，Ｒ）絶対配置を有するそのホモキラル
    化合物またはその塩若しくは溶媒和物。
  12. 【請求項１２】（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジ
    フルオロフェニル］−５−メチル−２−ヒドロキシ−４
    −［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−
    ［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチ
    ル］モルホリン、または（Ｒ，Ｒ）絶対配置を有するそ
    のホモキラル化合物またはその塩若しくは溶媒和物。
  13. 【請求項１３】（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジ
    クロロフェニル］−５−メチル−２−ヒドロキシ−４−
    ［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−
    ［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチ
    ル］モルホリン、または（Ｒ，Ｒ）絶対配置を有するそ
    のホモキラル化合物またはその塩若しくは溶媒和物。
  14. 【請求項１４】（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジ
    フルオロフェニル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
    アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
    −イル）−２−ブタノール、または（Ｒ，Ｒ）絶対配置
    を有するそのホモキラル化合物またはその塩若しくは溶
    媒和物。
  15. 【請求項１５】（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジ
    クロロフェニル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
    アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
    −イル）−２−ブタノール、または（Ｒ，Ｒ）絶対配置
    を有するそのホモキラル化合物またはその塩若しくは溶
    媒和物。
  16. 【請求項１６】（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジ
    フルオロフェニル］−５−メチル−４−［２−フロオロ
    −４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−
    ［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチ
    ル］−２−モルホリノン、または（Ｒ，Ｒ）絶対配置を
    有するそのホモキラル化合物またはその塩若しくは溶媒
    和物。
  17. 【請求項１７】（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（２−
    アミノエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベ
    ンゾイル］アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニ
    ル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
    ル）−２−ブタノール、または（Ｒ，Ｒ）絶対配置を有
    するそのホモキラル化合物またはその塩若しくは溶媒和
    物。
  18. 【請求項１８】（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（２−
    アミノエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベ
    ンゾイル］アミノ］−２−［２，４−ジクロロフェニ
    ル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
    ル）−２−ブタノール、または（Ｒ，Ｒ）絶対配置を有
    するそのホモキラル化合物またはその塩若しくは溶媒和
    物。
  19. 【請求項１９】請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法
    であって、 (a) 式II 【化３】 （式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記
    で定義した通りである）の化合物を、式Ｒ２ＣＯＯＨの
    酸またはその酸塩化物のような反応性誘導体、または式
    Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルと、標準的な実験条件
    下にて反応させ、場合によっては式Ｉの化合物の基Ｒ１
    を標準的な化学反応によって他の基Ｒ１へ相互転換する
    か、または(b) 式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はＣＨ２
    ＯＨである）を酸化してアルデヒドとして、式Ｉ′のラ
    クトール（ここで、Ｂはヒドロキシであり、点線は存在
    しない）を得て、場合によってはこのヒドロキシ基を標
    準的な化学反応によって他の基へ変換するか、または
    (c) 式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はＣＯ２Ｈである）
    を適当な脱水剤と反応させて、式Ｉ′のラクトン（ここ
    で、ＢはＯであり、点線は共有結合を表わす）を得る
    か、または(d) 式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はＣＨ２
    ＯＨである）を標準的なMitsunobu の条件に付して請求
    項１記載の式Ｉ′の化合物（ここで、Ｂは水素であり、
    点線は存在しない）を得る、ことを特徴とする、製造
    法。
  20. 【請求項２０】請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
    の薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効量を、薬
    学上許容可能な賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
  21. 【請求項２１】ヒトでもよい動物の真菌感染症の治療ま
    たは予防のための、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
    の塩若しくは溶媒和物の有効量を、農芸化学上許容可能
    な賦形剤と混合して含む、農薬組成物。
  23. 【請求項２３】植物の真菌感染症の治療または予防のた
    めの、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩若し
    くは溶媒和物の使用。
  24. 【請求項２４】式III の光学活性化合物 【化４】 （式中、Ｘ、ＡｒおよびＲ４は請求項１で定義した通り
    である）の製造法であって、式VIIIの化合物 【化５】 （式中、Ｘ、ＡｒおよびＲ４は請求項１で定義した通り
    である）を、ジフェニルホスホリルアジドで処理する
    か、あるいはそれ自体既知の方法で式VIIIの酸クロライ
    ドを最初に形成させ、その後これをアジ化ナトリウムで
    処理してアシルアジド中間体を得て、次にこのアシルア
    ジドを、トリメチルアミンのような塩基の存在下にてベ
    ンゼンまたは第三ブタノールのような溶媒中で室温から
    溶媒の沸点の温度の間で加熱した後、生成する中間体オ
    キサゾリジノンをアルカリ加水分解することを特徴とす
    る、製造法。
  25. 【請求項２５】請求項２４に記載の式III の光学アミン
    の製造法であって、式ＡｒＣＯＣＨ２Ｗ（式中、Ｗはク
    ロロ、ブロモ、メシルオキシまたはｐ−トルエンスルホ
    ニルオキシのような脱離基であり、Ａｒは請求項１で定
    義した通りである）の化合物を、式Ｖのオキサゾリジノ
    ンのエノラート 【化６】 （式中、Ｄはフェニル、ベンジル、イソプロピルまたは
    第三ブチルであり、Ｅは水素であるか、またはＤがフェ
    ニルであるとき、Ｅはメチルであることもでき、Ｒ４は
    請求項１で定義した通りである）を用いてアルドール縮
    合に付して、式VIの化合物 【化７】 （式中、Ａｒ、Ｒ４、ＤおよびＥは前記で定義した通り
    である）を得て、次に式VIの化合物のキラル補助部をそ
    れ自体既知の方法で除去して、式VII の化合物 【化８】 （式中、ＡｒおよびＲ４は前記で定義した通りである）
    を得て、これを最後に塩基の存在下にてトリアゾールま
    たはイミダゾールと反応させて、式VIIIの化合物を得る
    ことによって、式VIIIの化合物を製造することを特徴と
    する、製造法。
  26. 【請求項２６】次式IIで示される化合物。 【化９】 （式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６は請求項１で
    定義した通りである）
  27. 【請求項２７】次式VIで示されるホモキラル化合物。 【化１０】 （式中、ＡｒおよびＲ４は請求項１で定義した通りであ
    り、Ｄはフェニル、ベンジル、イソプロピルまたは第三
    ブチルを表し、Ｅは水素を表し、またはＤがフェニルの
    時Ｅはメチルであることもできる）
  28. 【請求項２８】次式VII で示されるホモキラル化合物。 【化１１】 （式中、ＡｒおよびＲ４は請求項１で定義した通りであ
    る）
  29. 【請求項２９】次式VIIIで示されるホモキラル化合物。 【化１２】 （式中、Ｘ、ＡｒおよびＲ４は請求項１で定義した通り
    である）
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