JPH072788A - 新規な経***性を有するアゾール誘導体 - Google Patents
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-
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Abstract
導体を提供する。 【構成】 一般式Iで示される化合物、その製造方法な
らびに当該化合物を含有する医薬組成物及び農薬組成
物。 〔式中、XはCHまたはNであり、Arはハロゲン、C
F3で置換されたフェニルであり、Zは−C(O)−ま
たは−SO2−であり、R1はCN,CO2H,CO2
R7またはCH2Yであり、且つ、R3は水素原子であ
るか、またはR1はR3と一緒になって、式I′の環を
形成し、R4はC1〜4アルキル、R5,R6は水素ま
たはC1〜4アルキル、BはOまたはOH,YはOH,
OR7,O−C(O)−R7,NH2,NH−C(O)
OR7,R7はC1〜4アルキル、ベンジル、フェニル
等である。又、Zが−C(O)−のとき、R2は(置
換)フェニル、(置換)ナフチル、(置換)複素環であ
り、Zが−SO2−のとき、R2はC1〜4アルキル、
ベンジル、(置換)フェニル等である〕
Description
一連のアゾール誘導体に関する。本発明は、それらの製
造法、それらを含む医薬組成物、および真菌性疾患の治
療のためのそれらの使用に関する。
ロールの生合成の阻害に基づいている抗真菌剤である。
この型の活性を有する他の抗真菌剤は医療の実施におい
て知られており、現在治療に使用されている。これらの
幾つかは、カンジダ症、皮膚糸状菌症および粃糠疹のよ
うな皮膚、腟および爪の真菌感染症の局所治療に応用さ
れる。更に最近になって発見された化合物は、全身性お
よび器官の真菌症、例えば全身性カンジダ症、アスペル
ギルス症、クリプトコックス性髄膜炎、コクシジオイデ
ス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ス
ポロトリクス症、色素性真菌症およびブラストミセス症
の治療で経口的に使用される。これらの疾患は、AID
Sおよび癌患者のような免疫を抑制された患者で見られ
ることが多い。本発明の化合物に関連した幾つかの他の
化合物も、多種多様な真菌から植物を保護するための農
薬として用いられる。欧州特許出願第EP332,38
7号明細書には、取り分け、下記の一般式を有する抗真
菌化合物が記載されている。
たはトリフルオロメチル基によって置換されたフェニル
基であり、R2はC1〜C6アルキル、ハロアルキル、
場合によって置換されたフェニル、ナフチルまたは複素
環であり、R1はHまたはC1〜C4アルキルであ
る)。これらの化合物は、動物および植物の真菌性疾患
の治療に有用である。
向上を目指した研究において、本発明者らは、前記式の
化合物におけるアルキル基R1の長さが増加するに従っ
て(すなわち、メチルがエチル、プロピルおよびブチル
と変化すると)、イン・ビボ活性が次第に失われて行く
ことを見出した。しかしながら、驚くべきことには、基
R1にヘテロ原子を導入することにより、先行技術によ
る化合物の活性が回復し、向上するようにさえなる。新
規化合物は、前記特許明細書の範囲内にはない。従っ
て、本発明は、前記の化合物に構造的に関連した新規化
合物であって、置換基R1の性質が実質的に改質され
て、1個以上のヘテロ原子を含むようになっているもの
を記載する。発明の説明 本発明は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物またはホ
モキラル化合物としての、一般式I
るか、または1もしくは2個以上のハロゲンおよび/ま
たはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル環であ
り、Zは−C(=O)−または−SO2−であり、R1
はCN、CO2H、CO2R7、CONR8R9または
CH2Yであり、R3は水素であるか、またはR1はR
3および上記式Iの化合物の残部と共に式I′
表わし、またはBはヒドロキシ、フッ素、水素または1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イルであり、その
場合には点線は存在しない)を有する6員環を形成し、
Yは−OH、−OR7、−OC(=O)R7、−NR8
R9、−NHC(=O)OR7、1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イルまたは1H−イミダゾール−1−
イルであり、R4はC1〜4アルキルであり、R5、R
6、R8およびR9は独立して水素またはC1〜4アル
キルであり、R7はC1〜C4アルキル、フェニル−C
1〜C4アルキル、フェニル、または基R10で置換され
たフェニルであり、Zが−C(=O)−であるとき、R
2はフェニル、1または2個以上の基R10で置換された
フェニル、ナフチル、または5−若しくは6−員複素環
基であり、ここで環原子の1〜3個は窒素および/また
は酸素および/または硫黄であり、前記複素環基は未置
換であるかまたは1〜3個の同一でもまたは異なってい
てもよい置換基R10を有し、Zが−SO2−であると
き、R2はC1〜4アルキル、フェニル−C1〜4アル
キル、フェニル、または1もしくは2個以上の基R10で
置換されたフェニルであり、R10はC1〜C4アルキ
ル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、
C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、
式−CH2−OCO−(C1〜4アルキル)の基、式−
CO−(C1〜4アルキル)の基、式−COO−(C
1〜4アルキル)の基、式−SOz(C1〜4アルキ
ル)の基(但し、zは0、1または2である)、アミ
ノ、モノ−またはジアルキルアミノであり、ここでアル
キルはC1〜C4アルキルを意味する]を有する新規化
合物、およびその塩および溶媒和物に関する。
上許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効量を薬学上許容
可能な賦形剤と混合して含む医薬組成物も提供する。本
発明は、ヒトでもよい動物の真菌感染症の治療または予
防を目的とする、式Iの化合物、またはその薬学上許容
可能な塩または溶媒和物の有効量を薬学上許容可能な賦
形剤と混合して含む医薬組成物も提供する。
菌性疾患の治療に有用な抗真菌特性を有する。従って、
本発明は、植物の真菌感染症の治療または予防のための
式Iの化合物、またはその塩若しくは溶媒和物の使用を
提供する。本発明は、式Iの化合物、またはその塩若し
くは溶媒和物の有効量を農芸化学上許容可能な賦形剤と
混合して含む農薬組成物も提供する。
て、(a) 式II
で定義した通りである)の化合物を、式R2COOHの
酸またはその酸塩化物のような反応性誘導体、または式
R2SO2Clの塩化スルホニルと、標準的な実験条件
下にて反応させ、場合によっては式Iの化合物の基R1
を標準的な化学反応によって他の基R1へ相互転換する
か、または(b) 式Iの化合物(ここで、R1はCH2
OHである)を酸化してアルデヒドとして、式I′のラ
クトール(ここで、Bはヒドロキシであり、点線は存在
しない)を得て、場合によってはこのヒドロキシ基を標
準的な化学反応によって他の基へ変換するか、または
(c) 式Iの化合物(ここで、R1はCO2Hである)
を適当な脱水剤と反応させて、式I′のラクトン(ここ
で、BはOであり、点線は共有結合を表わす)を得る
か、または(d) 式Iの化合物(ここで、R1はCH2
OHである)を標準的なMitsunobu の条件に付して式
I′の化合物(ここで、Bは水素であり、点線は存在し
ない)を得る、ことを特徴とする、方法も提供する。本
発明には、次式IIで示される新規な中間体も含まれる。
の化合物について前記で定義した通りである)式IIの化
合物は、式Iの化合物を製造するための中間体として有
用である。
は1〜4個の炭素原子を有する線状または分岐したアル
キル鎖を意味する。この基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブ
チルおよび第三ブチルが挙げられる。C1〜4ハロアル
キル基は、C1〜4アルキル基の1または2個以上の水
素原子を同一でもまたは異なっていてもよい1または2
個以上のハロゲン原子(すなわち、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素)で置換することによって得られる基を意
味する。例としては、トリフルオロメチル、フルオロメ
チル、クロロエチル、フルオロエチル、ヨードエチル、
ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル、クロロプロ
ピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、
2,2,2,3−テトラフルオロプロピル、ヘプタフル
オロプロピルなどが挙げられる。
ル基をエーテル官能基の酸素原子に結合したものから誘
導される基を意味する。例としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第二ブトキシおよび第三ブトキシが挙げられる。
C1〜4ハロアルコキシ基は、C1〜4アルコキシ基の
1または2個以上の水素原子を前記と同様に同一でもま
たは異なっていてもよい1または2個以上のハロゲン原
子で置換することによって得られる基を意味する。例と
しては、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ク
ロロエトキシ、フルオロエトキシ、ヨードエトキシ、
2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエ
トキシ、フルオロプロポキシ、クロロプロポキシ、2,
2,3,3−テトラフルオロプロポキシ、2,2,3,
3,3−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプ
ロポキシなどが挙げられる。 本発明の化合物におい
て、Xは窒素原子またはCH基であるが、窒素原子が好
ましい。
こ(れら)の置換基はC1〜C4アルキル、C1〜C4
ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、式−CH2−OC
O−(C1〜4アルキル)の基、式−CO−(C1〜 4
アルキル)の基、式−COO−(C1〜4アルキル)の
基、式−SOz(C1〜4アルキル)の基(但し、zは
0、1または2である)、アミノ、モノ−またはジアル
キルアミノ(但し、アルキルはC1〜4アルキルを意味
する)であることができる。2個以上の置換基があると
きには、それらの置換基は同一でもまたは異なっていて
もよい。置換基がハロゲン原子であるときには、これは
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることができる。
置換フェニル環の例としては、4−フルオロフェニル、
4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−ヨード
フェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフ
ルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−
ジクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、3−(ト
リフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル、4−(トリクロロメチル)フェニル、2
−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2
−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、3
−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4
−(ジフルオロメトキシ)フェニル、4−(トリフルオ
ロメトキシ)フェニル、4−(2,2,2,トリフルオ
ロエトキシ)フェニル、4−(2,2,3,3−テトラ
フルオロプロポキシ)フェニル、3−ニトロフェニル、
4−ニトロフェニル、2−フルオロ−4−ニトロフェニ
ル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−ク
ロロ−4−シアノフェニル、4−(メトキシカルボニ
ル)フェニル、2−フルオロ−4−(エトキシカルボニ
ル)フェニル、4−(メチルチオ)フェニル、4−(メ
チルスルフィニル)フェニル、および4−(メチルスル
ホニル)フェニルが挙げられ、この内で4−クロロフェ
ニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル、4−シアノフェニル、4−ニトロフェニ
ル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−
(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルおよび
4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フ
ェニルが好ましく、4−クロロフェニル、4−フルオロ
フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−
フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−
(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−(2,2,2
−トリフルオロエトキシ)フェニルおよび4−(2,
2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェニルが更
に好ましい。
ときには、環原子の1〜3個は窒素および/または酸素
および/または硫黄であり、この複素環基は未置換であ
ることができ、または1〜3個、好ましくは1または2
個の置換基R10を有することができる。例としては、チ
エニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、フラザニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾ
リジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、
モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。こ
のような置換複素環の例としては、6−クロロ−3−ピ
リジル、6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル、
5−クロロ−2−ピリジル、5−(トリフルオロメチ
ル)−2−フリル、5−(トリフルオロメチル)−2−
チエニルおよび5−クロロ−2−チエニルが挙げられ
る。本発明の化合物において、R2は前記の総ての意味
を有することができるが、1または2個以上の基R10で
置換されたフェニルが好ましい。
基、または1または2個以上のハロゲンおよび/または
トリフルオロメチル基で置換されたフェニル基である。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子
でよく、その内フッ素および塩素原子が好ましい。フェ
ニル基上には1または2個以上のこのような置換基があ
ることができ、2個以上あるときには、これらの置換基
は同一でもまたは異なっていてもよい。これらの置換基
はフェニルの任意の利用可能な位置にあってもよいが、
2−および/または4−位にあるのが好ましい。Ar基
の例としては、フェニル基自身、4−(トリフルオロメ
チル)フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロ−
4−フルオロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェ
ニル、4−ブロモフェニル、2−フルオロ−4−ヨード
フェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフル
オロフェニル、4−クロロフェニルおよび2−フルオロ
−4−(トリフルオロメチル)フェニルが挙げられる
が、その内の4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−
フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4
−ジフルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フ
ェニルおよび4−クロロフェニルが好ましく、2,4−
ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−
(トリフルオロメチル)フェニルおよび4−クロロフェ
ニルが更に好ましい。
−または−SO2−を表すが、−C(=O)−が好まし
い。式Iの化合物において、R4はC1〜4アルキルで
あるが、メチルが好ましい。 式Iの化合物において、
R5は水素またはC1〜4アルキルであるが、水素が好
ましい。式Iの化合物において、R6は水素またはC
1〜4アルキルであるが、水素またはメチルが好まし
い。
表わすか、またはBはヒドロキシ、フッ素、水素または
1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イルであり、
この場合には点線は存在しない)の6員環を形成するこ
とができる化合物では、BがO、ヒドロキシまたは水素
である化合物が好ましい。
はNであり、R2はフェニル、または1もしくは2個以
上の基R10で置換されたフェニルであり、Ar、Z、R
1、R3、R4、R5、R6およびR10は前記で定義し
た通りである)を有する化合物である。本発明の更に好
ましい態様は、式I(式中、XはNであり、Zは−C
(=O)−であり、R2はフェニル、または1もしくは
2個以上の基R10で置換されたフェニルであり、Ar、
R1、R3、R4、R5、R6およびR10は前記で定義
した通りである)を有する化合物である。本発明の更に
好ましい態様は、式I(式中、XはNであり、Zは−C
(=O)−であり、R2はフェニル、または1もしくは
2個以上の基R10で置換されたフェニルであり、R4は
メチルであり、R5は水素またはメチルであり、Ar、
R1、R3、R6およびR10は前記で定義した通りであ
る)を有する化合物である。
物の群である。 (I) 式I(式中、XはNであり、Zは−C(=O)−
であり、R2は4−クロロフェニル、4−フルオロフェ
ニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フル
オロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−シア
ノフェニル、4−ニトロフェニル、4−(トリフルオロ
メトキシ)フェニル、4−(2,2,2−トリフルオロ
エトキシ)フェニルまたは4−(2,2,3,3−テト
ラフルオロプロポキシ)フェニルでありR4はメチルで
あり、R5は水素であり、R1はCN、CH2NH2ま
たはCH2OHであり、R3は水素であり、Arは4−
フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニ
ル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフ
ェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニルまたは4
−クロロフェニルであり、R6は水素である)を有する
化合物。
−C(=O)−であり、R2は4−クロロフェニル、4
−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェ
ニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェ
ニル、4−シアノフェニル、4−ニトロフェニル、4−
(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−(2,2,2
−トリフルオロエトキシ)フェニルまたは4−(2,
2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェニルであ
り、R4はメチルであり、R5は水素であり、BはOで
あり、この場合には点線は共有結合を表わし、またはB
はヒドロキシであり、この場合には点線は存在せず、A
rは4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロ
フェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフル
オロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニルま
たは4−クロロフェニルであり、R6は水素である)を
有する化合物。
物の群である。 (I) 式I(式中、XはNであり、Zは−C(=O)−
であり、R2は4−クロロフェニル、4−フルオロフェ
ニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フル
オロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(ト
リフルオロメトキシ)フェニル、4−(2,2,2−ト
リフルオロエトキシ)フェニルまたは4−(2,2,
3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェニルであり、
R4はメチルであり、R5は水素であり、R1はCH2
OHであり、R3は水素であり、Arは2,4−ジクロ
ロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−(トリ
フルオロメチル)フェニルまたは4−クロロフェニルで
あり、R6は水素である)を有する化合物。
−C(=O)−であり、R2は4−クロロフェニル、4
−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェ
ニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェ
ニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−
(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルまたは
4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フ
ェニルであり、R4はメチルであり、R5は水素であ
り、BはOであり、この場合には点線は共有結合を表わ
し、Arは2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフル
オロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニルま
たは4−クロロフェニルであり、R6は水素である)を
有する化合物。
は−C(=O)−であり、R2は4−クロロフェニル、
4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フ
ェニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フ
ェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−
(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルまたは
4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フ
ェニルであり、R4はメチルであり、R5は水素であ
り、Bはヒドロキシであり、この場合には点線は存在せ
ず、Arは2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフル
オロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニルま
たは4−クロロフェニルであり、R6は水素である)を
有する化合物。
窒素原子を含むので、これらの化合物は酸と塩を形成す
ることができ、これらの塩も本発明に包含される。塩の
性質については、治療目的に使用するとき、当該技術分
野で周知のように薬学上許容可能であり、遊離の化合物
と比較して活性が低下せず(または活性が許容できない
ほど低下せず)または毒性が増加しない(または毒性が
許容できないほど増加しない)ことを意味する限り、制
限はない。これらの塩の例としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸
のような無機酸との塩、およびメタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、フマル酸、シ
ュウ酸またはマレイン酸のような有機酸との塩が挙げら
れる。これらの塩は、遊離塩基を塩を生成させるのに十
分な量の所望な酸と通常の方法で反応させることによっ
て製造される。遊離塩基とその塩は溶解度のような幾つ
かの物性が異なるが、それらは本発明の目的には同等で
ある。
でも、水和した形態のような溶媒和した形態でも存在す
ることができる。通常、水、エタノールなどのような薬
学上許容可能な溶媒と溶媒和した形態は、本発明の目的
には溶媒和していない形態と同等である。本発明の化合
物はその骨格中に不斉炭素を有するので、異なるジアス
テレオ異性体および/または光学異性体として存在する
ことができる。これらの立体異性体およびその混合物
は、総て本発明に包含される。特に、R4がメチルであ
り、R5が水素であるときには、Ar基が結合している
炭素とR4が結合している炭素とが(R*,R*)の相
対的立体化学を有する化合物が好ましく、Ar基が結合
している炭素とR4が結合している炭素とが両方ともR
−配置であるホモキラル化合物が更に好ましい。
または分別結晶のような通常の手法によって分離するこ
とができる。光学異性体は、通常の光学分割法の任意の
ものを用いて分割して、光学的に純粋な異性体を得るこ
とができる。このような分割は、任意のキラル合成中間
体でも、一般式Iの生成物でも行うことができる。光学
的に純粋な異性体は、下記において更に詳細に説明する
ように、鏡像特異的合成(enantiospecific synthesis)
を用いて個々に得ることもできる。上記のように、本発
明は、合成によって得られるものであろうと、それらを
物理的に混合したものであろうと、個々の異性体並びに
それらの混合物(例えばラセミ混合物)も包含する。
る。所定の化合物を製造するのに用いられる精確な方法
は、その化学的構造によって変化する。その一般的製造
法をスキーム1、2および3に示す。
前記で定義した通りである。
合物(すなわち、R3が水素である式Iの化合物)は、
式IIのアミンを、式R2COClの酸塩化物または式R
2SO2Clの塩化スルホニルと、トリエチルアミンま
たはピリジンのようなプロトンスカベンジャーの存在下
にて、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適当
な溶媒中で、または塩基を溶媒として用いて、反応させ
ることによって製造される。反応は、−10℃と溶媒の
沸点温度との間の温度、好ましくは0〜25℃の温度で
行う。反応に要する時間は、多くの因子、特に反応温度
および試薬の性質によって広範囲に変化することがある
が、通常は30分間〜24時間の時間で十分である。所
望ならば、このようにして得られた化合物を、フラッシ
ュクロマトグラフィまたは再結晶のような通常の方法に
よって精製することができる。酸塩化物の代りに、無水
物を用いることができる。あるいは、Zが−C(=O)
−である式I″の化合物を、式IIのアミンと式R2CO
OHの酸との結合反応によって製造することができる。
この方法は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DC
C)を単独でまたは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
と組み合わせたもののような適当な縮合剤の存在下に
て、アミンと酸を反応させるようなアミド結合形成の任
意の通常の反応を用いて行うことができる。
体(すなわち、酸塩化物または無水物)並びに式R2S
O2Clの塩化スルホニルは、いずれも市販されている
かまたは広く文献に記載されており、市販の製品から出
発して、文献記載の方法と同様な方法によって製造する
ことができる。また、このようにして得られる式Iの化
合物における基R1は、当業者に周知の標準的な化学反
応によって他の基R1に変換することができる。
きには、この生成物は、パラジウムまたは白金のような
触媒の存在下にて、アルコール、例えばエタノールのよ
うな好適な溶媒中で1〜5気圧の水素圧で水素化するこ
とによってアルコール(R1=CH2OH)に転換する
ことができる。反応は広範囲の温度に亙って起こること
ができ、精確な温度は本発明には決定的ではない。通
常、ほぼ室温で反応を行うのが好都合であることが判っ
ている。精製するアルコールを、標準的な反応を用い
て、エステルのような有機化学で周知の他の官能基に変
換することができる。
R1を標準的な条件に従ってアミン基に転換することが
でき、これがCH2NHBOC基であるときには、この
方法は例えばジオキサン中でトリフルオロ酢酸でまたは
メタノール中で塩酸で処理することによって行うことが
できる。R1がCO2R7であるときには、この生成物
は従来の手順に従って加水分解することができる。R1
がベンジルエステルであるときには、この方法はベンジ
ルエーテルについて上記したのと同じ実験条件下で水素
化することによって行うことができる。R1とR3が一
緒になって、式I′(式中、Bは水素であり、点線は存
在しない)の環を形成する式Iの化合物は、式Iの対応
するアルコール誘導体(すなわち、R1がCH2OHで
ある式Iの化合物)から、標準的なMitsunobu の条件
(すなわち、ジエチルアザジカルボキシレート、トリフ
ェニルホスフィン)下で直接得ることができる。
中、Bはヒドロキシである)の環を形成する式Iの化合
物は、スキーム2に示されるように、式Iの対応するア
ルコール誘導体(すなわち、R1がCH2OHである式
Iの化合物)から製造される。
ールからアルデヒドへの酸化を含んでおり、この反応は
自発的に第三ヒドロキシ基を有する環状アセタール(ラ
クトール)を形成する。これは、アルコールをアルデヒ
ドに変換するのに現在用いられている任意の既知の酸化
条件によって行うことができる。このような条件の一組
はいわゆるMoffat酸化であり、活性化したDMSOと塩
基とを用いるものである。従って、本発明者らは、DM
SOをジクロロメタンまたはクロロホルムのような好適
な溶媒の存在下にて塩化オキサリルまたはトリフルオロ
無水酢酸のような活性化剤で処理し、低温でアルコール
を添加し、最後にトリエチルアミンのような塩基で処理
すると、良好な収率でラクトールが得られることを見出
した。あるいは、第一アルコールのアルデヒドの段階へ
の酸化は、アセトンのような極性溶媒中でN−メチルモ
ルホリンN−オキシドとトリス−トリフェニルホスフィ
ンルテニウム(II)二塩化物の触媒量とを用いることから
なるSharpless のルテニウム酸化のような他の既知の方
法によって行うこともできる。このようにして得られる
式I′の化合物におけるヒドロキシ基は、標準的手順に
従って他の基に変換することができる。例えば、これは
(例えば、−10℃で、ジクロロメタン中ジエチルアミ
ノ硫黄三フッ化物で)フッ素原子へ変換することがで
き、または(0℃〜室温で、テトラヒドロフラン中、ジ
エチルアザジカルボキシレート/1,2,4−トリアゾ
ール/トリフェニルホスフィンで)1−H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル基へ変換することができる。
BはOであり、点線は共有結合を表わす)の環を形成す
る式Iの化合物は、スキーム3に示されるように、適当
な脱水剤を用いて、式Iの対応する酸(すなわち、R1
がCO2Hである式Iの化合物)から製造される。
適な溶媒の存在下にて、広汎な温度および反応条件でD
CCを用いて行うことができる。反応中に形成される沈
澱した尿素を濾過すると、ラクトンが極めて高収率で得
られる。あるいは、他の脱水条件であって、いずれも活
性な酸誘導体のin situ 形成を含む条件下で行うことも
できる。この変換に好適な試薬は、とりわけトリフルオ
ロ無水酢酸、塩化オキサリル、または塩化チオニルであ
る。反応は、広範囲の条件で行うことができるが、本発
明者らはヒドロキシ酸およびトリフルオロ無水酢酸を含
むピリジン溶液を加熱すると、所望なラクトンが高収率
で得られることを見出した。
1がCH2OHである式Iの化合物から、第一アルコー
ルを酸に酸化して、式I′のラクトンを精製させること
によって得ることもできる。この方法は、例えばベンゼ
ンのような好適な溶媒中で溶媒の沸点の温度でセライト
に懸濁したFetizon 試薬(Ag2CO3)を用いてアル
コールを処理することによって行うことができる。式I
(ここで、R1はCONR8R9である)の化合物は、
対応するラクトンを水酸化アンモニウムまたはアミンで
処理することにより得ることができる。このようにして
得られるアミドを、たとえばdiglyme 中LiBH4を用
いた選択的還元により式I(ここで、YはNR8R9で
ある)の化合物が得られる。
示されるように式III のアミンから製造することができ
る。
す。
エチルアミンまたはピリジンのようなアミンの存在下に
て、溶媒中で式WCHR1R6(式中、Wはクロロ、ブ
ロモ、メシルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキ
シのような脱離基であり、R1およびR6は前記で定義
した通りである)(段階A)のアルキル化剤で処理する
ことによって得ることができる。好適な溶媒は、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリルまたはジオキサンのよう
な極性の高いものが好ましい。反応は室温と溶媒の沸点
との間の温度で行われ、反応時間は主としてアルキル化
剤の性質および温度によって変化するが、1時間〜72
時間の時間で通常は十分である。
下記の順序によって得ることもできる。式III のアミン
と式R1 *CHO(式中、R1 *は前記で定義した通り
である)の化合物とを、例えばベンゼンまたはトルエン
のような芳香族炭化水素のような好適な溶媒中で、50
℃から溶媒の沸点までの温度で反応させ(段階B)、式
IVの対応するオキサゾリジン(通常は、立体異性体の混
合物として)を得て、必要であれば、通常の手順に従っ
て、R1 *を基R1に変換し、最後にIVを不活性溶媒中
で水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)の過剰
量で還元する(段階C)。好適な溶媒の例としては、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン
のようなエーテルが挙げられる。反応は、−20℃と溶
媒の沸点の間の温度で行われる。
は明らかになるように、標準的な化学反応によって他の
基R1に変換することも可能である。式WCHR1R6
およびR1 *CHOの化合物はいずれも市販されている
かまたは文献に広く記載されており、または市販の製品
から出発して文献に記載の方法と同様な方法で製造する
ことができる。式III のアミンは、特許出願第EP33
2387号明細書に記載の方法に従って製造することが
できる。
異性体の製造法も提供する。それらは、式III の光学的
に純粋なアミンから出発する以外、式Iの化合物の製造
について上記した同じ一般的手順に従って得ることがで
きる。(R,R)の絶対立体配置(stereochemistry)を
有する式III の光学的に純粋なアミンは、EP3323
87号明細書に記載の手順に従って製造することができ
る。しかしながら、前記明細書によって記載されている
合成法は長たらしく、高価な反応体を使用する必要があ
り、幾つかの段階ではラセミ化は幾分予想し得ないもの
である。それ故、本発明者らは、更に実際的な方法でホ
モキラル生成物を得る目的で検討を行った。従って、本
発明は、Evans のキラルなオキサゾリジノンを用いて鏡
像選択的な方法からなる式III のアミン(すなわち、本
発明の生成物の前駆体)の新規で極めて集中的な合成法
も提供する。この方法は容易に規模拡大することがで
き、キラルな補助物質を再使用することができる。この
方法をスキーム5にまとめて示す。
第三ブチルであり、Eは水素であるか、またはDがフェ
ニルのとき、Eはメチルであることもでき、X、Arお
よびR4は前記で定義した通りである。
が、式Vの(S)−型のEvans のオキサゾリジノン、す
なわち(4S)−4−ベンジル−3−プロピオニル−2
−オキサゾリジノン、(4S)−4−イソプロピル−3
−プロピオニル−2−オキサゾリジノン、(4S)−4
−フェニル−3−プロピオニル−2−オキサゾリジノ
ン、(4S,5R)−3−プロピオニル−4−メチル−
5−フェニル−2−オキサゾリジノン等と、式ArCO
CH2W(式中、Wはクロロ、ブロモ、メシルオキシま
たはp−トルエンスルホニルオキシのような脱離基であ
り、好ましくは臭素原子であり、Arは前記で定義した
通りである)のハロアセトフェノンとを用いるアルドー
ル縮合で1段階で(段階A)立体選択的に導入される。
エノール化剤はリチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウ
ム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムまたは
カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような任意
の一般に用いられるエノール化剤であることができる
が、好ましくはビス(トリメチルシリル)アミドナトリ
ウムである。反応は、多種多様な条件および試薬比の下
で行うことができる。例えば、本発明者らは、ビス(ト
リメチルシリル)アミドナトリウムでエノール化し、テ
トラヒドロフランを溶媒として用いて−78℃でアセト
フェノン1.2当量で縮合すると、許容可能な収率の
(2R,3S)−エポキシドVIが良好な立体選択性で得
られることを見出した。反応中に形成される唯一の他の
エポキシドはアンチ型の相対的立体化学のものであり、
従って後の段階で再結晶によって除去することができ
る。所望な化合物はカラムクロマトグラフィのような標
準的方法によって精製することができるが、本発明者ら
は粗製の反応混合物は得られたならば次の段階で用いる
ことができることを見出した。第二の段階(段階B)で
は、キラルな補助物を、この種の補助物(LiOH、H
2O2、THF、H2O)について、報告されている標
準的条件下で除去し(Tetrahedron Lett., 1987, 49,61
41-6144) 、(2R,3S)−エポキシ酸VII とキラル
な補助物を得て、これを回収して更に使用することがで
きる。第三段階(段階C)では、(2R,3S)−エポ
キシ酸VII は(2R,3S)−アゾロ酸VIIIに転換され
る。この反応は、テトラヒドロフランまたはジメチルホ
ルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミドのような
極性溶媒中でアゾール(トリアゾールまたはイミダゾー
ル)、および炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカ
リウム第三ブトキシド、好ましくは水素化ナトリウムを
用いて、室温からテトラヒドロフランの沸点まで、また
はジメチルホルムアミドを用いるときには120℃まで
の範囲の温度で行う。(2R,3R)−アゾロ酸VIIIは
この段階で再結晶により精製することができ、この方法
で混合物に未だ含まれている微量のアンチ異性体を除去
する。最終段階(段階D)は、式VIIIの化合物のカルボ
キシル基が、配置を保持したままアミンへ転換される。
本発明者らは、この変換がカーティス(Curtius )条件
下で良好に行われ、アシルアジド中間体がイソシアネー
トへ転位され、これが次に3−位のヒドロキシルによっ
て内部的に捕捉されて、中間体2−オキサゾリジノンを
得て、これを直接加水分解して式III のアミンとなるこ
とを見出した。本発明者らは、式VIIIの化合物をジフェ
ニルホスフォリルアジドで処理するか、あるいはそれ自
体既知の方法で式VIIIの酸クロライドを最初に形成さ
せ、その後これをアジ化ナトリウムで処理してアシルア
ジド中間体を得て、次にトリエチルアミンのような塩基
の存在下にてベンゼンまたは第三ブタノール、好ましく
は後者のような溶媒中で室温から溶媒の沸点の温度の間
で、このアシルアジドを加熱した後、生成する中間体オ
キサゾリジノンを各種のアルカリ条件(例えば、MeO
H:H2O中KOH、還流)下で、アルカリ加水分解す
ると、文献記載の収率と同じ光学的収率でアミンIII が
得られることを見出した(Chem. Pharm. Bull., 1991,
39, 2581-2589)。式III のホモキラル化合物を用いて、
式Iのホモキラル化合物を上記の一般的な手順に従って
合成される。
式VI、VII およびVIIIの光学活性化合物は新規であり、
これも本発明に包含される。開示された化合物の活性に
よれば、本発明は、1または2種類以上の本発明の化合
物を賦形剤および、場合によっては、必要ならば他の補
助薬剤と共に含む組成物も提供する。本発明の化合物は
様々な医薬製剤で投与することができ、周知のように製
剤の精確な性状は選択された投与経路および治療を行う
病変の性質によって変化する。
成物としては、圧縮錠剤、分散性粉末、顆粒およびカプ
セルが挙げられる。錠剤では、1または2種類以上の活
性成分をラクトース、澱粉、マンニトール、微晶質セル
ロースまたはリン酸カルシウムのような少なくとも1種
類の不活性な希釈剤、コーンスターチ、ゼラチン、微晶
質セルロースまたはポリビニルピロリドンのような造粒
剤および崩壊剤、およびステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸またはタルクのような潤滑剤と混合する。錠
剤は既知の手法でコーティングを行い、消化管での崩壊
および吸収を遅らせることによって、長時間に亙って作
用を持続させる。胃溶性フィルムコーティングまたは腸
溶性コーティングを施した錠剤は砂糖、ゼラチン、ヒド
ロキシルプロピルセルロースまたはアクリル樹脂で製造
することができる。持続作用を有する錠剤は、ガラクツ
ロン酸ポリマーのような逆浸透圧を生じる賦形剤を用い
て得ることもできる。経口用処方は、ゼラチンのような
吸収性材料の硬質カプセルとして提供することもでき、
ここでは活性成分を不活性な固形希釈剤および潤滑剤ま
たはエトキシル化した飽和グリセリドのようなペースト
状材料と混合するのである。軟質ゼラチンカプセルは可
能であり、活性成分を水、または落花生油、流動パラフ
ィンまたはオリーブ油のような油性媒質と混合するので
ある。
適な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁
剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカ
ントゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、および1ま
たは2種類以上の保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香
酸メチルまたはn−プロピルと混合した活性成分を提供
する。他の賦形剤、例えば甘味料、フレーバ剤および着
色料を含むこともできる。
水、エタノール、ソルビトール、グリセロールまたはプ
ロピレングリコールのような一般に用いられる不活性な
希釈剤を含むエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップお
よびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿
潤剤、懸濁剤、甘味料、フレーバ剤、香料、保存剤およ
び緩衝剤のような補助剤を含むこともできる。他の経口
投与用の組成物としては、スプレー組成物を挙げること
ができ、これは既知の方法によって製造することがで
き、1または2種類以上の活性化合物を含む。スプレー
組成物は好適な噴射剤を含む。
しては、毒性がなく、非経口的に許容可能な希釈剤また
は溶媒の、滅菌した水溶液または非水溶液、懸濁液、ま
たはエマルジョンが挙げられる。化合物の溶解度は、ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシ
クロデキストリンを添加することによって増大させるこ
とができる。水性溶媒または懸濁媒質の例は、注射用蒸
溜水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液であ
る。非水性溶媒または懸濁媒質の例は、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、ジメチルアセトアミ
ド、ポリエチレングリコールPEG400、メチリデ
ン、オリーブ油のような植物油、またはエタノールのよ
うなアルコールである。これらの組成物は湿潤剤、保存
剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含むこともで
きる。それらは既知の方法の一つによって滅菌すること
ができ、または使用直前に滅菌水または何らかの他の滅
菌した注射用媒質に溶解することができる滅菌した固形
組成物の形態で製造することができる。成分が総て無菌
の場合、注射用剤を無菌環境で製造するときには、これ
らは無菌性を保持する。
剤、カプセル、軟質ゲル、成形したペッサリー、クリー
ム、泡沫および腟用潅注浴が挙げられる。腟用錠剤は、
典型的な賦形剤としてのラクトース、微晶質セルロー
ス、予備ゼラチン化した澱粉、ポリビドンおよびステア
リン酸マグネシウムと混合した活性成分を提供する。軟
質ゼラチンカプセル(軟質ゲル)は、活性成分を、流動
パラフィン、ジメチルポリシロキサン1000または水
素化大豆油のような油性媒質に分散させることによって
製造することができる。成形したペッサリーは、好適な
合成または半合成基剤(例えば、 SuppocireR またはNo
vataR 型)と混合した活性成分を提供する。低粘度の飽
和C8〜C12脂肪酸グリセリドおよびコロイドシリカも
添加して、配合を改良し、活性成分の沈降を防止する。
腟クリームは、統合性を保持し、腟腔へ付着するのに十
分な粘度を有するエマルジョンとして製造することがで
きる。中性脂肪、脂肪酸、ワックス、鉱油および脂肪酸
エステルを、油相として用いることができる。水、グリ
セリン、ソルビトール溶液およびポリエチレングリコー
ルは、水相に好適な賦形剤である。ポリエチレングリコ
ールエーテルのような非イオン性乳化剤も用いることが
でき、これらの組成物は保存剤、緩衝剤および硬化剤を
含むこともできる。泡沫系は、溶液を泡沫に変換するこ
とができる泡沫装置(ディスペンサー)を用いて製造す
ることができる。このような系は、溶媒助剤(cosolven
t)、緩衝剤、保存剤、気泡安定剤および香料を水性賦形
剤中に含むことができる。腟用潅注浴は、溶媒助剤、保
存剤、緩衝剤および香料を界面活性剤濃度の高い水溶液
中に含むことかできる。
薬の形態で、または局所使用の為のクリーム、軟膏、ペ
ースト、ローション、ゲル、スプレー、泡沫、エアゾー
ル、溶液、懸濁液または粉末として投与することもでき
る。このような組成物は、当業者に周知の通常の手順に
従って製造する。本発明の化合物を、毛髪またはボディ
ーシャンプーとして投与することもできる。これらの処
方は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタ
ノールアミン、ココアミドプロピルベタインのような好
適なイオン性および/または両性界面活性剤、ココアミ
ドDEA、カルボマー、塩化ナトリウムおよびポリエチ
レングリコール6000ジステアレートのような増粘
剤、および場合によっては皮膚軟化剤および過脂肪剤、
緩衝剤、および保存剤および香料を用いて製造すること
ができる。
質、患者の症状、年齢および体重、および投与経路によ
って変化させることができる。従って、ヒトの患者の経
口および非経口投与用には、1日投与量は成人で1〜1
000mg、好ましくは5〜500mgの投与量で、こ
れは一回投与または分割投与として投与することができ
る。局所投与には、式Iの化合物1〜10%を含むクリ
ームまたは軟膏を、1日1〜3回皮膚に適用する。
ルおよび注射用の幾つかの代表的な製剤である。これら
は下記の標準的な手順に従って製造することができ、そ
れらは真菌性疾患の治療に有用である。錠剤 式Iの化合物 100 mg 二塩基性リン酸カルシウム 125 mg 澱粉グリコール酸ナトリウム 10 mg タルク 12.5mg ステアレートマグネシウム 2.5mg 250.0mg
発明を制限するものではない。 参考例1 (4R*,5R*)−2−ベンジルオキシメチル−4−
メチル−5−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)オキサゾリジン
得た)(2R*,3R*)−3−アミノ−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(2,4
−ジフルオロフェニル)−2−ブタノール(3.87
g、14,42ミリモル)と(DL−3−ベンジルオキ
シ−1,2−プロパンジオールのNaIO4開裂によっ
て得た)ベンジルオキシアセトアルデヒド(2.17
g、14.42ミリモル)をベンゼン(40ml)中に
含む溶液を、還流温度で4時間加熱した。混合物を濃縮
したところ、油状生成物として所望な生成物(6.01
g)を得た。この生成物を、更に精製することなく次の
段階で直接用いた。
ル)アミノ]−2−[2,4−ジフルオロフェニル]−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
2−ブタノール
ml)に溶解して冷却したもの(0℃)に、水素化アル
ミニウムリチウム(LAH、547mg、14ミリモ
ル)を加えて、混合物を0℃で3時間、次に室温で1時
間撹拌した。生成する混合物を0℃に冷却し、水0.5
ml、15%NaOH溶液0.5mlおよび水1.5m
lを連続して加えた。懸濁液を0.5時間撹拌し、セラ
イトで濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをフ
ラッシュクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製
したところ、無色油状生成物として純粋な生成物を得た
(4.45g、収率:アミンから80%)。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.90(s,1H,トリアゾール),7.73
(s,1H,トリアゾール),7.5〜7.1(m,1
H,芳香族),7.33(s,5H,ベンジル),6.
9〜6.5(m, 2H,芳香族),4.77(AB
q,Δν=0.074,2H,Tr−CH2),4.5
3(s,2H,CH2Ph),3.7〜3.4(m,2
H),3.3〜2.5(m,3H),0.90(dd,
J=1.2Hz,J=7Hz,3H,CHMe)。
メチル−5−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)オキサゾリジン
明細書に記載の方法と同様にして製造した)(2R*,
3R*)−3−アミノ−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニ
ル)−2−ブタノールを用いて参考例1に記載の手続き
に従って、標題化合物を同様の収率で得て、これを更に
精製することなく次の段階に用いた。
ル)アミノ]−2−[2,4−ジクロロフェニル]−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2
−ブタノール
に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物とし
て79%の収率で得た。 融点:105〜107℃、1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.82(s,1H,トリアゾール),7.68
(s,1H,トリアゾール),7.49(d,J=8.
6Hz,1H,芳香族)7.33(s,5H,ベンジ
ル),7.10(dt,Jd=2Hz,Jt=12.8
Hz,2H,芳香族),5.22(d,J=14.2H
z,1H,CH(H)),4.71(d,J=14.2
Hz,1H,CH(H)),4.55(s,2H,CH
2Ph),3.9〜3.5(m,3H),3.4〜2.
6(m,2H)。 分析値 C21H24Cl2N3O2に対する計算値:C,57.9
4;H,5.56;N12.87。 実測値: C,58.29;H,5.74;N
12.53。
ノ]−2−[2,4−ジフルオロフェニル]−1−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール
7のリン酸緩衝液(65ml)の混合物に、(特許第E
P332387号明細書に記載の方法で製造した)(2
R*,3R*)−3−アミノ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−2−ブタノール(400mg、14.9
ミリモル)、p−ホルムアルデヒド(490mg、1
6.4ミリモル)およびシアン化カリウム(1.94
g、29.82ミリモル)を加えた。生成する混合物を
室温で48時間撹拌した。混合物を濃縮したところ、油
状生成物として所望な生成物を得て、これをフラッシュ
クロマトグラフィによって精製し、白色固形物を78%
の収率で得た。 融点:138〜139℃。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.79(s,2H,トリアゾール),7.5〜
7.2(m,1H,芳香族),6.9〜6.6(m,2
H,芳香族),4.88(s,2H,Tr−CH2),
3.71(s,2H,CH2CN),3.5〜3.1
(m,1H,CHMe),0.96(d,J=7Hz,
3H,CHMe)。 分析値 C14H15F2N5Oに対する計算値:C,54.72;
H,4.92;N22.79。 実測値: C,54.70;H,4.86;N
22.79。
アミノ]−2−[2,4−ジフルオロフェニル]−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール
ル)を無水THF(50ml)にに溶解して冷却したも
の(0℃)に、水素化アルミニウムリチウム(509m
g、13.4ミリモル)を加えた。混合物を0℃で2時
間撹拌した後、水を徐々に加え、次に15%NaOH溶
液を加えた。生成する懸濁液を数分間撹拌した後、セラ
イトで濾過した。濾液を無水Na2SO4上で乾燥し、
濃縮したところ、油状生成物として標題化合物を69%
の収率で得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.94(s,1H,トリアゾール),7.74
(s,1H,トリアゾール),7.5〜7.2(m,1
H,芳香族),6.9〜6.6(m,2H,芳香族),
4.82(dqAB,2H,Tr−CH2),3.2〜
2.5(m,5H),0.92(dd,J=1.2H
z,J=7Hz,3H,CHMe)。
カルボニルアミノエチル)アミノ]−2−[2,4−ジ
フルオロフェニル]−1−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)−2−ブタノール
の水(16ml)、ジオキサン(32ml)および1N
NaOH(8ml)の溶液にBOC2O(1.75
g、8.03ミリモル)を加えた。混合物を室温で2日
間撹拌し、最後に蒸発乾固した。残渣を水とEtOAc
とに分配した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過
して、溶媒を留去したところ、油状生成物を得て、これ
をフラッシュクロマトグラフィによって精製した(1.
25g、37%)。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.93(s,1H,トリアゾール),7.75
(s,1H,トリアゾール),7.5〜7.2(m,1
H,芳香族),6.9〜6.6(m,2H,芳香族),
4.83(ABq,Δν=0.148,J=14.4H
z,2H,Tr−CH2),3.4〜2.5(m,5
H),1.45(s,9H,CMe3),0.89
(d,J=7Hz,3H,CHMe)。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]グリシン、
ベンジルエステル
た)(2R*,3R*)−3−アミノ−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−2−ブタノール(14.9g、
55.8ミリモル)を含む乾燥THF(225ml)の
溶液を室温でブロモ酢酸ベンジル(19.2g、13.
2ml、83.7ミリモル、1.5当量)とトリエチル
アミン(15.5ml、111ミリモル、2当量)で2
0時間処理したところ、白色沈澱を生じた。混合物を濃
縮し、CHCl3と5%水性NaHCO3に分配した。
水性相を捨てて、有機相を更に5%の水性NaHCO3
および塩水で順次洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥
し、濾液を濃縮して油状生成物(29g)として、これ
をフラッシュクロマトグラフィによって精製したとこ
ろ、無色油状生成物(22.2g、95%)を得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.85(s,1H,トリアゾール),7.74
(s,1H,トリアゾール),7.6〜7.2(m,1
H,芳香族),7.37(s,5H,ベンジル),6.
9〜6.6(m,2H,芳香族),5.19(s,2
H,CH2Ph),4.83(ABq,Δν=0.02
3,J=14.2Hz,2H,Tr−CH2),3.5
6(s,2H,CH2CO),3.3〜3.0(m,1
H,CHMe),0.90(d,J=6.2Hz,3
H,CHMe)。
ェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]グリシン、エ
チルエステル
た)(2R*,3R*)−3−アミノ−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(2,4
−ジクロロフェニル)−2−ブタノールから出発して、
ブロモ酢酸ベンジルの代わりにブロモ酢酸エチルを用い
ることを除き、参考例8に記載の手続きに従って、標題
化合物を同様な収率で得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.88(s,1H,トリアゾール),7.73
(s,1H,トリアゾール),7.52(d,J=8.
6Hz,1H,芳香族),7.30(d,J=2.1H
z,1H,芳香族),7.08(dd,J=8.6H
z,2.1Hz,1H,芳香族),5.13(ABq,
Δν=0.470,J=14.4Hz,2H,Tr−C
H2),4.23(q,J=7.1Hz,2H,OCH
2 CH3),3.74(m,1H,CHMe),3.5
5(s,2H,CH2CO),1.31(t,J=7.
1Hz,3H,OCH2CH3),0.84(d,J=
6.6Hz,3H,CHMe)。
ェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]グリシン、ベ
ンジルエステル
明細書に記載の方法で製造した)(2R*,3R*)−
3−アミノ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−
ブタノールを用いることを除き、参考例8に記載の手続
きに従って標題化合物を同様な収率で得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.79(s,1H,トリアゾール),7.71
(s,1H,トリアゾール),7.49(d,J=8.
6Hz,1H,芳香族),7.37(s,5H,フェニ
ル),7.27(d,J=2.1Hz,1H,芳香
族),7.06(dd,J=8.6Hz,J=2.1H
z,1H,芳香族),5.20(s,2H,CH2P
h),5.07(ABq,Δν=0.410,J=1
4.4Hz,2H,Tr−CH2),3.70(q,J
=6.5Hz,1H,CHMe),3.60(s,2
H,CH2CO),0.80(d,J=6.5Hz,3
H,CHMe)。
ロパノール
屑(16.75g、0.69モル、1.2当量)および
ヨウ素結晶をフラスコに入れ、混合物を0℃で激しく撹
拌した。ブロモエタン(68g、46.7ml、0.6
9モル、1.1当量)を滴加し、生成する混合物を30
分間撹拌した。次いで、反応混合物を4−トリフルオロ
メチルベンズアルデヒド(100g、0.57モル、1
当量)で処理した。室温で2時間撹拌した後、反応混合
物を0℃に冷却し、1N HCl(750ml)および
氷(150ml)の混合物に注意しながら投入した。混
合物を濃縮し、水性残渣をCH2Cl2で抽出した。有
機層を5%NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、無
水Na2SO4上で乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を濃
縮して褐色油状生成物(117.78g、100%質量
収支)。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.52(q,J=5.7Hz,4H,芳香
族),4.8〜4.5(m,1H,CHOH),1.7
3(q,J=6.8Hz,2H,CH2),0.90
(t,J=6.8Hz,3H,Me)。
をCH2Cl2(60ml)に溶解したものを、PCC
(36.6g、0.17モル、1.5当量)およびセラ
イト(35g)をCH2Cl2(260ml)に懸濁し
たものに室温で滴加した。混合物を1時間撹拌した後、
ジエチルエーテル(500ml)を加えた。生成する混
合物をセライトで濾過し、NaOH水溶液で洗浄し、乾
燥して濃縮して暗褐色油状生成物(20.7g、95%
質量収支)とし、これを更に精製することなく次の段階
に用いた。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.05(d,J=8.2Hz,2H,芳香
族),7.71(d,J=8.2Hz,2H,芳香
族),3.04(q,J=7.1Hz,2H,C
H2),1.24(t,J=7.1Hz,3H,M
e)。
を酢酸(600ml)に溶解したものに、5%臭素の酢
酸溶液(190ml)を室温で滴加した。添加が完了し
たならば、反応混合物を40℃で2.5時間撹拌した。
次に、酢酸を留去し、残渣をEtOAc(300ml)
と共に蒸留し、10%NaHCO3水溶液で洗浄した。
有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を留去したとこ
ろ、油状生成物(46.9g、93%質量収支)として
標題化合物を得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.13(d,J=8.2Hz,2H,芳香
族),7.74(d,J=8.2Hz,2H,芳香
族),5.26(q,J=6.6Hz,1H,CHB
r),1.92(d,J=6.6Hz,3H,Me)。
ノン
ル)をDMFおよびH2Oの4:1混合物(460m
l)に溶解したものにLiOH・H2O(6.9g、
0.16モル)を0℃で添加し、生成する混合物を2時
間撹拌した。EtOAcで希釈した後、混合物を飽和の
NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥
し、乾燥剤を濾去し、濾液を真空で濃縮したところ黄色
を帯びた油状生成物39.81gを得た。シリカゲル上
でクロマトグラフィにより精製したところ(極性を増加
させて行くEtOAc:Hex混合物)、標題化合物2
3.46gを得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.05(d,J=8.2Hz,2H,芳香
族),7.74(d,J=8.2Hz,2H,芳香
族),5.2(Brq,1H,CH),1.45(d,
J=7Hz,3H,Me)。
リフルオロメチルプロピオフェノン
モル)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(12.6m
l、0.14モル、1.27当量)、p−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム(0.006モル)およびCH2C
l2(260ml)を含む混合物を、室温で24時間撹
拌した。反応を10%NaHCO3水溶液を加えて停止
し、分液した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、N
a2SO4上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し
たところ、粗製の油状生成物(28.6g)を得て、こ
れを更に精製することなく次の段階で用いた。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.2〜7.9(m,2H,芳香族),7.71
(d,J=8.2Hz,2H,芳香族),5.3〜4.
5(m,2H),4.2〜3.3(m,2H),2.0
〜1.3(m,9H)。
チル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]
オキシラン
の懸濁液を無水DMSO(300ml)に加え、混合物
を60℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却させ、ヨウ化トリメチルスルホニウム(41.6
g、0.19モル、2当量)を加えた。反応混合物をこ
の温度で1時間撹拌した。次いで、参考例15で得られ
た化合物(28.6g、0.09モル)をDMSO(2
00ml)に溶解したものを滴加した。2時間撹拌した
後、混合物をベンゼンと水とに分配した。有機層を分液
し、無水Na2SO4上で乾燥し、乾燥剤を濾過し、濾
液を真空で濃縮したところ、褐色油状生成物(29.7
g)を得て、これをそのまま次の段階で直接用いた。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.6(s,4H,芳香族),5.4〜4.6
(m,1H,OCHO),4.4〜3.2(m,3
H),3.1(m,1H,エポキシド),2.7(m,
1H,エポキシド),1.8〜1.4(m,6H),
1.4〜1.0(m,3H,Me)。
ゾール−1−イル)−2−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2,3−ブタンジオール
(300ml)に溶解した後、1,2,4−トリアゾー
ル(26.0g、0.37モル)およびカリウム第三ブ
トキシド(21.12g、0.19モル)で100℃で
1時間処理した。DMFを留去し、残渣をベンゼンと水
とに分配した。有機相を分液し、飽和NaCl溶液で洗
浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃
縮したところ、褐色油状生成物(36.28g)を得
た。次に、この生成物をメタノール(300ml)に溶
解し、p−トルエンスルホン酸(17.9g、0.09
4モル)で室温で2時間処理した。10%NaHCO3
水溶液を加えて、メタノールを留去させた。水性残渣を
EtOAcで抽出し、乾燥して、濃縮したところ、褐色
固形物を得た。EtOAcから再結晶したところ、白色
固形物として純粋な(2R*,3R*)立体異性体を得
た(8.41g、参考例14から25%)。融点177
〜178℃。1 H NMR(80MHz,MeOH−d4+CDCl
3)δ(TMS):7.98(s,1H,トリアゾー
ル),7.73(s,1H,CHトリアゾール),7.
6〜7.3(m,4H,芳香族),4.72(s,2
H,CH2),4.16(q,J=7.0Hz,1H,
CHMe),0.96(d,J=7Hz,3H,CHM
e)。 分析値: C13H14F3N3O2に対する計算値:C,51.8
3;H,4.68;N,13.95; 実測値: C,51.96;H,4.63;N,
13.61。
−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール
ル)をピリジン(500ml)に溶解して冷却したもの
に、塩化メタンスルホニル(19.5g、13.2m
l、170ミリモル、1.6当量)を加え、反応混合物
を室温で2時間撹拌した。次いで、ピリジンを留去し、
残渣をCH2Cl2および10%NaHCO3水溶液に
分配した。有機相を分液し、乾燥して、無水Na2SO
4上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したとこ
ろ、TLC分析で純粋な所望な生成物(38.39g、
95%質量収支)を得て、これを得られたまま次の段階
で用いた。1H NMR(80MHz,MeOH−d4
+CDCl3)δ(TMS):8.00(s,1H,ト
リアゾール),7.72(s,1H,CHトリアゾー
ル),7.54(s,4H,芳香族),5.16(q,
J=7Hz,1H,CHMe),4.77(s,2H,
CH2),3.16(s,3H,MeSO2),1.2
4(d,J=7Hz,3H,CHMe)。
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−[4−(トリ
フルオロメチル)フェニル]−2−ブタノール
ル)、アジ化ナトリウム(34.24g、527ミリモ
ル、5.2当量)および塩化アンモニウム(5.4g、
101モル、1当量)をDMF(500ml)に溶解し
たものを115℃で15時間加熱した。DMFを留去
し、残渣を水(0.5リットル)およびベンゼン(0.
5リットル)に分配した。有機相を飽和NaCl水溶液
で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、乾燥剤を濾去
し、濾液を濃縮したところ、黄色を帯びた油状生成物
(37.44g、113%質量収支)として、TLC分
析で純粋な本例の標題化合物を得た。分析試料は、Et
OAc:Hexから再結晶により白色固形物として得
た。 融点:91〜94℃、1 H NMR(80MHz,MeOH−d4+CDCl
3)δ(TMS):7.82(s,1H,CHトリアゾ
ール),7.71(s,1H,CHトリアゾール),
7.47(ABq,Δν=0.16,J=8.4Hz,
4H,芳香族),5.16(ABq,Δν=0.20,
J=14.2Hz,2H,TrCH2),3.70
(q,J=6.7Hz,1H,CHMe),1.15
(d,J=6.7Hz,3H,CHMe)。 分析値: C13H13F3N6Oに対する計算値:C,47.86;
H,4.02;N,25.76; 実測値: C,47.12;H,3.76;N,
22.68。
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−[4−(トリ
フルオロメチル)フェニル]−2−ブタノール
0%Pd/C(7g)をエタノール(1リットル)に懸
濁させたものを、室温で1時間激しく撹拌しながら水素
化(H2、1気圧)した。生成する混合物をセライトで
濾過し、濃縮すると、灰白色固形物として対応するアミ
ン(26.97g、ジオールから85%)を得た。分析
試料はフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3:Me
OH,9:1)およびEtOAc:ヘキサンから再結晶
することにより白色粉末として得た。 融点:114〜117℃、1 H NMR(80MHz,MeOH−d4+CDCl
3)δ(TMS):7.88(s,1H,CHトリアゾ
ール),7.86(s,1H,CHトリアゾール),
7.47(ABq,Δν=0.175,J=8.5H
z,4H,芳香族),4.53(s,2H,CH2),
3.38(q,J=7Hz,3H,CHMe),0.8
5(d,J=7Hz,3H,CHMe)。 分析値: C13H15F3N4Oに対する計算値:C,51.98;
H,5.04;N,18.66; 実測値: C,51.92;H,5.06;N,
18.62。
チルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]グリ
シン,ベンジルエステル
参考例8に記載の手続きに従って標題化合物を90%の
収率で得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.91(s,1H,トリアゾール),7.80
(s,1H,トリアゾール),7.6〜7.2(m,4
H,芳香族),7.37(s,5H,ベンジル),5.
29(s,2H,CH2Ph),4.73(ABq,Δ
ν=0.308,J=14.3Hz,2H,Tr−CH
2),3.51(ABq,Δν=0.090,J=1
7.8Hz,2H,CH2CO),2.82(q,J=
6.6Hz,1H,CHMe),0.96(d,J=
6.6Hz,3H,CHMe)。
ニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブチル]グリシン、ベン
ジルエステル
ロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)−2−ブタノール(EP332387号明
細書に記載の方法によって製造)を用いることを除き、
参考例8に記載の手続きに従って、標題化合物を油状生
成物として製造した。このようにして製造した化合物の
NMRスペクトルは参考例8で得られた化合物のスペク
トルと同一であった。
ル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−2−ブチル]グリシン、ベンジ
ルエステル
フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)−2−ブタノール(EP332387号明細
書に記載の方法によって製造)を用いることを除き、参
考例10に記載の手続きに従って、標題化合物を油状生
成物として製造した。このようにして製造した化合物の
NMRスペクトルは参考例10で得られた化合物のスペ
クトルと同一であった。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−DL−ア
ラニン、ベンジルエステル
ベンジルを用い、室温で撹拌の反応時間を7日間に増加
することを除き、参考例8に記載の手続きに従って標題
化合物を54%の収率でジアステレオ異性体の1:1混
合物として油状生成物として得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.81(s,1H,トリアゾール),7.74
(s,1H,トリアゾール),7.5〜7.2(m,1
H,芳香族),7.36(s,5H,ベンジル),6.
9〜6.6(m,2H,芳香族),5.18(s,2
H,CH2Ph),5.1〜4.5(m,4H),3.
7〜3.3(m,1H,CHMe),1.35(dd,
JC−F=2Hz,J=7Hz,3/2H,CHM
e),0.85(dd,JC−F=2Hz,J=7H
z,3/2H,CHMe)。
5−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
メチル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)オキサゾ
リジン
ミノ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ブタノ
ールの45%水溶液を用いることを除き、参考例1に記
載の手続きに従って、フラッシュクロマトグラフィ(E
tOAc)の後に、標題化合物を63%の収率の固形物
として得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.32(s,1H,トリアゾール),7.68
(s,1H,トリアゾール),7.4〜7.0(m,3
H,芳香族),5.60(d,J=14Hz,1H,C
H(H)),5.12(t,J=2Hz,1H,CH
O),4.6(d,J=14Hz,1H,CH
(H)),4.39(q,J=7Hz,1H,CHM
e),3.96(d,J=2Hz,1H,CH(H)C
l),3.92(d,J=2Hz,1H,CH(H)C
l),1.00(d,J=7Hz,3H,Me)。 分析値: C13H15Cl3N4Oに対する計算値:C,46.5
0;H,4.18;N,15.49; 実測値: C,46.32;H,3.88;N,
15.81。
4−トリアゾール−1−イル)メチル]−4−メチル−
5−(2,4−ジクロロフェニル)オキサゾリジン
ル)、1,2,4−トリアゾール(0.286g、4.
1ミリモル、2当量)およびK2CO3(0.572
g、4.1ミリモル、2当量)をDMF(40ml)に
溶解したものを、90℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧
下にて留去し、残渣をCHCl3および5%NaHCO
3水溶液に分配した。有機相を分液し、MgSO4上で
乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって
精製したところ、アセタール炭素でジアステレオ異性体
の混合物としての標題生成物(0.69g、87%)を
得た。 1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.33(s,1H,トリアゾール),8.19
(s,1H,トリアゾール),8.01(s,1H,ト
リアゾール),7.95(s,1H,トリアゾール),
7.81(s,1H,トリアゾール),7.74(s,
1H,トリアゾール),7.71(s,1H,トリアゾ
ール),7.5〜7.0(m,3H,芳香族),5.1
3(複雑なt,1H,CHO),5.0〜4.7(m,
2H),4.5〜4.1(m,4H),0.95および
0.84(d,J=7Hz,3H,Me)。
−トリアゾール−1−イル)エチル)アミノ]−2−
(2,4−ジクロロフェニル)−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
考例2に記載の手続きに従って、標題生成物を黄色を帯
びた油状生成物として得て、これを更に精製することな
く次の段階に用いた。
フルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−メチル−
1−オキソブチル−4−ベンジル−2−オキサゾリジン
g、2.15ミリモル、1当量)を乾燥THF(8m
l)に溶解し冷却したものに、(4S)−3−プロピニ
ル−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(500m
g、2.15ミリモル)(塩化プロピオニルと、Kgの
量でUrquima S.A., Sant Fost de Capcentelles, Barce
lona, Spain より購入した(4S)−4−ベンジル−2
−オキサゾリジノンとから製造)を乾燥THF(2m
l)に溶解したものを加え、混合物をこの温度で1.5
時間撹拌した。次いで、α−ブロモ−2,4−ジフルオ
ロアセトフェノン(606mg、2.6ミリモル、1.
2当量)をTHF(2ml)に溶解したものを徐々に加
え、混合物を−78℃で2時間撹拌した。飽和NH4C
l水溶液を添加することにより反応を停止し、揮発成分
を真空で留去した。次に、水性残渣を、CH2Cl2と
水とに分配した。水性相を捨てて、有機相を5%NaH
CO3水溶液および塩水で洗浄した後、無水Na2SO
4上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したとこ
ろ、クリーム色の油状生成物(1.2g)を得た。粗生
成物をNMR分析を行ったところ、主要なエポキシド
(すなわち、標題化合物)と少量の異性体とが形成さ
れ、後者はアンチ型の相対的立体化学を有することが判
った。ジアステレオ異性体的に純粋な標題生成物の分析
試料は、粗反応混合物の120mgの分量のシリカゲル
クロマトグラフィ(EtOAc:Hex,1:5)によ
って無色の粘稠な油状生成物(47mg、57%)とし
て得た。1 H NMR(80MHz,CDC13)δ(TMS)
7.6〜6.6(複雑なシグナル,8H,芳香族),
4.8〜4.4(m,1H,NCH),4.62(q,
J=7Hz,1H,CHMe),4.3〜3.9(m,
2H,NCHCH 2O),3.24(dd,J=3.5
Hz,J=13.3Hz,1H,CH(H)Ph),
3.24(d,J=4.7Hz,1H,エポキシCH
(H)),2.95(d,J=4.7Hz,1H,エポ
キシCH(H)),2.57(dd、J=9.5Hz、
J=13.3Hz、1H、CH(H)Ph),1.19
(d、J=7Hz、3H、Me)。
−3,4−エポキシ−2−メチル酪酸
(2g)をTHF:H2O(40ml)の4:1混合物
に溶解して冷却した(−5℃)ものに、LiOH(0.
325g、7.8ミリモル)およびH2O2(2ml、
21ミリモル)を水(8ml)に溶解した35%水溶液
を含む溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し
た。次いで、Na2SO3(2.6g、21ミリモル)
をH2O(10ml)に溶解したものを加え、揮発性成
分を真空で留去した。アルカリ性の水性残渣をCH2C
l2(3×)に吸収させた後、水性相を2N HCl水
溶液を加えてpH1にし、CH2Cl2で3回抽出し
た。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、濾
過し、濾液を減圧で濃縮したところ、標題生成物(0.
50g)を含む白色の半固形生成物となった。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TMS)
10〜8.5(br,1H,CO2H),7.6〜7.
2(複雑なシグナル、1H,芳香族),7.1〜6.6
(複雑なシグナル,2H,芳香族),3.15(d,J
=4.7Hz,1H,エポキシCH(H)),3.02
(q, =7.3Hz,1H,CHMe),2.82
(d,J=4.7Hz,1H,CH(H)),1.20
(dd,JCF=0.8Hz,Jd=7.3Hz,3
H,Me).
−3−ヒドロキシ−2−メチル−4−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)酪酸
ル、ヘキサンで洗浄)をDMF(25ml)に分散させ
て冷却したもの(0℃)に、1,2,4−トリアゾール
(0.5g、7.2ミリモル)を加え、混合物を水素ガ
スの発生が止むまで0℃で撹拌した。次いで、未精製の
(2R,3S)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3,4−エポキシ−2−メチル酪酸(0.5g)(参
考例29で得たもの)をDMF(3ml)に溶解したも
のを徐々に加え、混合物を60℃まで2時間かけて加熱
した。次に、飽和NH4Cl水溶液を加え、溶媒を真空
で留去した。次いで、混合物をAcOHを含む塩水とE
tOAcとに分配した。有機層を分液し、水性相を更に
EtOAc(3×)で抽出した。次に、合わせた有機画
分を無水Na2SO4上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾
液を減圧で濃縮して白色固形物とした。EtOAcから
再結晶したところ、白色固形物として標題生成物を得
た。 融点:162〜164℃、1 H NMR(80MHz,DMSO−d6)δ(TM
S)8.25(s,1H,トリアゾール),7.57
(s,1H,トリアゾール),7.4〜6.7(複雑な
シグナル,3H,芳香族),4.67(ABq,Δν=
0.12,J=14.3Hz,2H,CH2Tr),
2.96(brq,J=7.1Hz,1H,CHM
e),0.80(d,J=7.1Hz,3H,Me)。
ロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)−2−ブタノール
−3−ヒドロキシ−2−メチル−4−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)酪酸(50mg、0.1
7ミリモル)(参考例30に記載の方法で得たもの)お
よびトリエチルアミン(0.35ml、0.25ミリモ
ル)を第三ブタノール(3ml)に溶解したものをアジ
化ジフェニルホスホリル(0.44ml、0.20ミリ
モル)で処理し、反応混合物を還流温度で25時間加熱
した。揮発性成分を減圧下で留去したところ、粗生成物
を生じ、これをクロロホルムと飽和NaHCO3水溶液
に分配した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、
濾去し、濾液を真空で濃縮したところ、褐色油状生成物
を生じ、これをメタノール(2ml)と1N KOH水
溶液(1ml)に溶解した後、70℃で15時間加熱し
た。揮発性成分を真空で留去し、水性残渣を1N HC
l水溶液を加えて酸性にし、pH1とし、CHCl3で
洗浄した。水性相を飽和Na2CO3で塩基性にし、N
aClで飽和させ、CHCl3で抽出した(3×)。合
わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、乾燥剤を
濾去し、濾液を濃縮したところ、TLC分析によって純
粋な標題生成物(18.8mg)を得た。分析試料は、
白色固形物としてシリカゲル上でクロマトグラフィ(C
HCl3:MeOH、5:1)によって得た。 融点:156〜157℃、 1H NMR(80MHz,CDC13)δ(TMS)
7.96(s,1H,トリアゾール),7.78(s,
1H,トリアゾール),7.7〜7.3(m,1H,芳
香族),7.0〜6.6(m,2H,芳香族),4.6
7(s,2H,CH2Tr),3.61(dq,JCF
=2.8Hz,Jq=6.5Hz,1H,CHMe),
0.85(d,J=6.5Hz,3H,Me)。 [α]D−72.6°(c=1,CHCl3)[文献
値:[α]D−73°(c=1.06,CHCl3)]
(Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 2581-2589) 。 分析値: C12H14F2NOに対する計算値:C,53.72;
H,5.26;N,20.88; 実測値: C,53.38;H,5.32;
N,21.24。
ル]−3−[[N−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]−N−(2−ベンジルオキシエチル)]アミ
ノ]−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−2−ブタノール
ル)アミノ]−2−[2,4−ジフルオロフェニル]−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
2−ブタノール(4.40g,11.4ミリモル)(参
考例2に記載の方法で得たもの)をCH2Cl2(40
ml)に溶解したものに、トリエチルアミン(1.74
ml,12.5ミリモル)を加えた。生成する混合物を
氷浴で冷却し、塩化=4−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル(2.61g,12.5ミリモル)をCH2Cl
2(5ml)に溶解したものを注意しながら加え、混合
物を0℃で1時間、次いで室温で18時間撹拌した。生
成する溶液をCH2Cl2で希釈し、5%NaHCO3
水溶液で洗浄する。有機相を分液し、Na2SO4上で
乾燥し、溶媒を留去して、粘稠な油状生成物(9.17
g)を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィ
(EtOAc:ヘキサン1:1)によって精製した。こ
の例の標題化合物を、白色フォームとして得た。1 H NMR(80MHz、CDC13)δ(TM
S):7.9〜7.1(m,12H,芳香族),6.9
〜6.5(m,2H,芳香族),5.06(d,J=1
4Hz,1H,CH(H),4.54(s,2H,CH
2Ph),4.6〜3.5(m,6H),1.5〜1.
0(m,3H,CHMe) 分析値: C29H27F5N4O3に対する計算値:C,60.6
2;H,4.74;N,9.75; 実測値: C,60.43;H,4.69;N,
9.32。
ル]−3−[N−(2−ベンジルオキシエチル)−N−
[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
2−ブタノール,オキサレート
シュウ酸をEtOAcに溶解したものを加えた。少量の
エーテルを加えた後、生成する溶液を−20℃で一晩沈
澱させた。このようにして得られる固形物を濾過し、間
挿すると、白色固形生成物としてオキサレートを得た。 融点:56〜63℃、 分析値: C29H27F5N4O3・C2O4H2・2H2Oに対す
る計算値:C,53.15;H,4.75;N,7.0
0; 実測値: C,53.23;H,4.21;N,
7.67。
ル]−3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[4
−(トリフルオロメチル)−ベンゾイル]アミノ]−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2
−ブタノール
ル)、10%パラジウム/炭(420mg)およびエタ
ノール(20ml)の混合物を、1気圧で激しく撹拌し
ながら18時間水素化した。混合物をセライトで濾過
し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィ(EtOAc:Hex,4:
1、次いで1:0)によって精製したところ、白色固形
生成物(718mg、収率:51%)として純粋な生成
物を得た。 融点:167〜168℃;1 H NMR(80MHz,DMSO−d6)δ(TM
S):8.30および8.17(s,1H,トリアゾー
ル),8.0〜6.7(m,8H,芳香族),5.02
(brd,J=14Hz,1H,CH(H)),4.8
〜4.1(m),3.9〜3.3(m),1.3〜1.
0(d,J=7Hz,CHMe,3H)。MS(DI
P,CI、CH4):M++l=485。 分析値: C22H21F5N4O3に対する計算値:C,54.5
5;H,4.37;N,11.57; 実測値: C,54.91;H,4.42;N,
11.23。
ル]−3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[4
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール,オキサレート
シュウ酸をEtOAcを溶解したものを加えた後、生成
する溶液を−20℃で一晩沈澱させた。沈澱を濾過し、
乾燥して、白色固形生成物としてオキサレートを得た。 融点:120〜122℃、 分析値: C22H21F5N4O3・C2O4H2に対する計算値:
C,50.18;H,4.04;N,9.75、 実測値: C,49.99;H,3.95;N,
9.64。
ル]−3−[[N−[4−(2,2,3,3−テトラフ
ルオロプロポキシ)ベンゾイル]−N−(2−ベンジル
オキシエチル)]アミノ]−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
472392号明細書に記載の方法に従って得た)塩化
=4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)
ベンゾイルを用いることを除き、例1に記載した手続き
に従って、この例の標題化合物を白色固形物として単離
した。 融点:51〜62℃、1 H NMR(80MHz,CDC13)δ(TM
S):8.30(s,1H,トリアゾール),7.9〜
6.8(m,トリアゾール,芳香族),6.05(t
t,J=4.8Hz,J=53Hz,1H,CF
2H),5.6〜5.3(m),4.7〜3.8
(m),3.72(s),1.26および1.05
(d,J=6.8Hz,3H,CHMe)。 分析値: C31H30C12F4N4O4に対する計算値:C,55.
61;H,4.52;N,8.37、 実測値: C,55.69;H,4.66;N,
8.31。
ル]−3−[[N−[4−(2,2,3,3−テトラフ
ルオロプロポキシ)ベンゾイル]−N−(2−ヒドロキ
シエチル)]アミノ]−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−2−ブタノール
記載した手続きに従って、標題化合物を白色ワックスと
して得た。1 H NMR(80MHz、CDC13)δ(TM
S):8.29(s),8.1〜6.9(m,トリアゾ
ール,芳香族),6.06(tt,J=4.6Hz,J
=53Hz,1H,CF2H),5.5〜5.0
(m),5.0〜3.5(m),1.27および1.0
6(d、J=7Hz、3H、CHMe)。 分析値: C24H24Cl2F4N4O4に対する計算値:C,4
9.75;H,4.18;N,9.67、 実測値: C,50.02;H,4.41;
N,9.99。
ル]−3−[[N−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]−N−(2−アセトキシエチル)]アミノ]−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
2−ブタノール
ル]−3−[[N−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]−N−(2−ベンジルオキシエチル)]アミ
ノ]−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−2−ブタノール(0.26g、0.53ミリモ
ル)(例1に記載の方法で得られたもの)をCH2Cl
25mlに溶解したものに、トリエチルアミン(0.0
9ml、0.67ミリモル)を加えた。生成する混合物
を氷浴で冷却し、塩化アセチル(0.042ml、0.
59ミリモル)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌し
た。混合物をCH2Cl2で希釈し、5%NaHCO3
水溶液で洗浄した。有機相を分液して、Na2SO4上
で乾燥し、溶媒を留去して、粘稠な油状生成物を得て、
これをシリカゲル上でクロマトグラフィ(EtOAc:
Hex,3:1)により精製した。標題化合物が白色固
形物(180mg)として得られた。 融点:152〜153℃、 1H NMR(80MHz、CDC13)δ(TM
S):7.9〜7.5(m,7H,トリアゾール,芳香
族),7.0〜6.6(m,2H,芳香族),5.3〜
3.5(m,7H),2.06(s,3H,Ac),
1.4〜1.1(m,3H,CHMe)。 分析値: C24H23F5N4O4に対する計算値:C,54.7
6;H,4.40;N,10.64、 実測値: C,54.89;H,4.41;
N,10.21。
ル]−3−[[N−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]−N−(2−(4−トリフルオロメチルベンゾ
イルオキシ)エチル)]アミノ]−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
ル)ベンゾイルを用いることを除き、例7に記載の手続
きに従って、この例の標題化合物を同様な収率で得た。 融点:55〜60℃、1 H NMR(80MHz、CDCl3)δ(TM
S):8.4〜7.5(m、11H,トリアゾール,芳
香族),6.9〜6.6(m,2H,芳香族),5.4
〜3.7(m,7H),1.4〜1.1(m,3H,C
HMe)。 分析値: C30H24F8N4O4に対する計算値:C,54.8
8;H,3.68;N,8.53、 実測値: C,55.04;H,3.96;N,
8.45。
ル]−3−[[N−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]−N−(2−ベンジルオキシエチル)]アミ
ノ]−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−2−ブタノール
記載の手続きに従って、この例の標題化合物を同様な収
率で得た。 融点:96〜97℃、1 H NMR(80MHz、CDCl3)δ(TM
S):7.9〜7.0(m、14H,トリアゾール,芳
香族),5.52(d,J=14Hz,CH(H)),
4.8〜4.4(m),4.1〜3.8(m,1H),
3.67(s,2H,CH2Ph),1.28および
1.03(d,J=6.8Hz,CHMe)。 分析値: C29H27Cl2F3N4O3に対する計算値:C,5
7.34;H,4.48;N,9.22、 実測値: C,57.47;H,4.45;N,
9.15。
ル]−3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[4
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール
たところ、白色固形物として標題化合物を同様な収率で
得た。1 H NMR(80MHz、CDCl3)δ(TM
S):8.0〜7.0(m、9H,トリアゾール,芳香
族),5.5〜4.5(m),4.4〜3.5(m),
1.29および1.06(d,J=7Hz,CHM
e)。 分析値: C21H21Cl2F3N4O3に対する計算値:C,5
1.08;H,4.09;N,10.83、 実測値: C,51.47;H,4.05;N,
10.70。
カルボニルアミノエチル)−N−[4−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]アミノ]−2−[2,4−ジフル
オロフェニル]−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)−2−ブタノール
記載の手続きに従って、この例の標題化合物を白色固形
物として得た。 融点:135〜143℃、1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.8〜7.4(m,7H,トリアゾール,芳香
族),7.0〜6.7(m,2H,芳香族),5.5〜
5.0(m,3H),4.6〜4.3(m,2H),
3.6〜3.3(m,1H),3.14(s,3H),
1.56および1.41(s,9H,CMe3),1.
3〜1.1(m,3H,CHMe)。 分析値: C27H30F5N5O4に対する計算値:C,55.5
7;H,5.18;N,12.00、 実測値: C,55.44;H,4.52;N,
11.42。
−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミ
ノ]−2−[2,4−ジフルオロフェニル]−1−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール
Clをメタノールに溶解した飽和溶液(12ml)で、
還流温度で3時間処理した。混合物を濃縮し、残渣をE
tOAcおよび10%NaHCO3溶液の間に分配し
た。有機相を乾燥し、溶媒を留去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィ(EtOAc:Hex,4:1)によ
って精製したところ、純粋な生成物97mgを得た。 融点:230〜235℃、1 H NMR(80MHz、CDCl3)δ(TM
S):7.8〜7.4(m,7H,トリアゾール,芳香
族),7.0〜6.7(m,2H,芳香族),5.5〜
4.5(m),4.4〜3.7(m),3.7〜3.3
(m),3.4〜2.5(m),1.5〜0.9(m,
3H,CHMe)。 HPLC−MS(CI、CH4):M++1=484。 分析値: C22H22F5N5O2に対する計算値:C,54.6
6;H,4.59;N,14.49、 実測値: C,54.80;H,4.43;N,
13.74。 (2R*,3R*)−3−[N−(2−アミノエチル)
−N−[4−トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ
−2−[2,4−ジクロロフェニル]−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノー
ルは、例12の2,4−ジフルオロフェニル化合物の製
造において記載の類似の方法により製造することができ
る。
ル]−5−メチル−2−ヒドロキシ−4−[4−(トリ
フルオロメチル)−ベンゾイル]−6−[(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]モルホリン
ミリモル)をCH2Cl2(5ml)に溶解したもの
に、無水DMSO(0.15ml、2.17ミリモル)
を滴加した。10分後に、(2R*,3R*)−2−
[2,4−ジフルオロフェニル]−3−[N−(2−ヒ
ドロキシエチル)−N−[4−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]アミノ]−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−2−ブタノール(例3で得たも
の)(420mg、0.87ミリモル)をDMSO−C
HCl3に溶解したものを加えた。混合物を30分間撹
拌した後、新たに蒸留したトリエチルアミン(0.6m
l、4.33ミリモル)を加えた。次に、反応フラスコ
を−40℃まで加温し、混合物をこの温度で1時間、お
よび−10℃で30分間撹拌した。次に、0.5M N
aHSO4溶液を加え、有機相を水および塩水で洗浄し
た。無水Na2SO4上で乾燥し、濾過および濃縮した
ところ、粗生成物を得て、これをシリカゲル上でクロマ
トグラフィ(EtOAc:Hex,4:1)を行ったと
ころ、白色固形物として標題生成物を得た(145m
g、収率34%)。 方法B: あるいは、この化合物は、下記の方法によっ
て得ることもできる。(2R*,3R*)−2−[2,
4−ジフルオロフェニル]−3−[[N−[4−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]−N−(2−ヒドロキシ
エチル)]アミノ]−1−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)−2−ブタノール(250mg、
0.51ミリモル)(例3に記載の方法によって得たも
の)をアセトン(5ml)に溶解したものを、トリス
(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)塩化物(1
0mg)およびN−メチルモルホリンN−オキシド(2
50mg、2.1ミリモル)で室温で20時間処理し
た。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィ(EtOAc:Hex,4:1)によって精製したと
ころ、白色固形物(75mg)としての標題化合物を得
た。 融点:193〜195℃、1 H NMR(80MHz、MeOH−d4)δ(TM
S):8.0〜7.2(m,7H,トリアゾール,芳香
族),7.0〜6.6(m,2H,芳香族),5.9〜
5.3(m,2H,Tr−CH(H),OCHOH),
5.2〜4.2(m,2H,Tr−CH(H),CHM
e),),3.7(brs,2H,OCHCH2 ),
1.13(d,J=6.8Hz,3H,CHMe)。 分析値: C22H19F5N4O3に対する計算値:C,54.7
8;H,3,97;N,11.61、 実測値: C,54.48;H,3.98;N,
11.87。
(4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]−2−
[2,4−ジフルオロフェニル]−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール,
オキサレート
製造することを除き、例1に記載の手続きに従って、こ
の例の標題化合物を白色固形物として得た。 融点:131〜133℃、1 H NMR(80MHz,MeOH−d4)δ(TM
S):8.25(s,1H,トリアゾール),8.0〜
7.5(m,5H,トリアゾール,芳香族),7.5〜
7.1(m,1H,芳香族),7.0〜6.6(m,2
H,芳香族),4.76(s,4H,Tr−CH2,C
H2CN),4.9〜4.5(m,1H,CHMe),
1.23(d,J=7Hz,3H,CHMe)。 分析値: C22H18F5N5O2・C2O4H2・H2Oに対する
計算値:C,49.07;H,3.77;N,11.9
2、 実測値: C,48.52;H,3.57;N,
11.81。
ル]−3−[[N−[4−(2,2,3,3−テトラフ
ルオロプロポキシ)ベンゾイル]−N−(2−ベンジル
オキシエチル)]アミノ]−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
許第EP472392号明細書に記載の方法によって得
た)塩化=4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ポキシ)ベンゾイルを用いることを除き、例1に記載の
手続きに従って、標題化合物を得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.20(s,1H,トリアゾール),7.7〜
7.2(m,トリアゾール,芳香族),7.1〜6.1
(m,芳香族),6.06(tt,J=4.7Hz,J
=53Hz,1H,CF2H),5.03(d,J=1
4.4Hz,1H,CH(H)−Tr),4.7〜4.
1(m),3.9〜3.5(m),1.4〜1.0
(m,3H,CHMe)。
ル]−3−[[N−[4−(2,2,3,3−テトラフ
ルオロプロポキシ)ベンゾイル]−N−(2−ヒドロキ
シエチル)]アミノ]−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−2−ブタノール
載の手続きに従って、標題化合物を得た。 融点:156〜157℃、 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.26(s,1H,トリアゾール),8.0〜
6.6(m,8H,トリアゾール,芳香族),6.06
(tt,J=4.7Hz,J=53Hz,1H,CF2
H),5.1〜3.6(m),1.4〜1.0(m,3
H,CHMe)。 分析値: C24H24F6N4O4に対する計算値:C,52.7
5;H,4.43;N,10.25、 実測値: C,53.16;H,4.61;N,
9.88。
ル]−5−メチル−2−ヒドロキシ−4−[4−(2,
2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンゾイル]
−6−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)メチル]モルホリン
記載の方法Aに従って、この例の標題化合物を得た。 融点:209〜210℃、1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.85(s,1H,トリアゾール),7.70
(s,1H,トリアゾール),7.6〜6.8(m,7
H,芳香族),6.06(tt,J=4.8Hz,J=
53Hz,1H,CF2H),5.9〜5.4(m,2
H),5.2〜4.5(m,2H),4.41(dt,
J=11.9Hz,J=1.4Hz,2H,CH2CF
2),4.0〜3.1(m,2H),1.10(d,
6.8Hz,3H,CHMe)。 分析値: C24H22F6N4O4に対する計算値:C,52.9
5;H,4.07;N,10.29、 実測値: C,53.20;H,4.22;N,
10.17。
ル]−3−[[N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベ
ンゾイル]−N−(2−ベンジルオキシエチル)]アミ
ノ]−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−2−ブタノール
に塩化=4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルを用
いることを除き、例1に記載の手続きに従って、標題化
合物を得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.22(s,1H,トリアゾール),7.7〜
7.1(m,11H,トリアゾール,芳香族),6.9
〜6.5(m,2H,芳香族),5.04(brd,J
=14.4Hz,1H,CH(H)Tr),4.56
(s,2H,CH2Ph),4.7〜3.4(m,6
H),1.4〜1.0(m,3H,CHMe)。
ル]−3−[[N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベ
ンゾイル]−N−(2−ヒドロキシエチル)]アミノ]
−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
−2−ブタノール
記載の手続きに従って、標題化合物を得た。 融点:145〜146℃;1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.27(s,1H,トリアゾール),8.0〜
7.1(m,6H,トリアゾール,芳香族),7.0〜
6.5(m,2H,芳香族),5.1〜4.4(m),
4.3〜3.6(m),1.4〜1.0(m,3H,C
HMe)。 分析値: C22H21F5N4O4に対する計算値:C,52.8
0;H,4.23;N,11.20、 実測値: C,52.55;H,4.17;N,
10.80。
ル]−3−[[N−[4−(2,2,2−トリフルオロ
エトキシ)ベンゾイル]−N−(2−ベンジルオキシエ
チル)]アミノ]−1−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)−2−ブタノール
塩化=4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベン
ゾイルを用いることを除き、例1に記載の方法に従っ
て、標題化合物を得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.19(s,1H,トリアゾール),7.7〜
7.2(m,トリアゾール,芳香族),7.31(s,
5H,ベンジル),6.95(d,J=8.7Hz,2
H,芳香族),6.8〜6.5(m,2H,芳香族),
5.03(brd,J=l4.4Hz,1H,CH
(H)Tr),4.8〜4.0(m,2H),4.57
(s,2H,CH2Ph),4.39(q,J=8.1
Hz,2H,CH2CF3),4.0〜3.5(m,4
H),1.4〜1.0(m,3H,CHMe)。
ル]−3−[[N−[4−(2,2,2−トリフルオロ
エトキシ)ベンゾイル]−N−(2−ヒドロキシエチ
ル)]アミノ]−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)−2−ブタノール
載の方法に従って、標題化合物を同様な収率で製造し
た。 融点:110〜112℃、1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.28(s,1H,トリアゾール),8.0〜
7.3(m,4H,トリアゾール,芳香族),7.02
(d,J=8.5Hz,2H,芳香族),6.9〜6.
5(m,2H,芳香族),5.1〜3.5(m),4.
41(q,J=8.1Hz,2H,CH2CF3),
1.4〜1.0(m,3H,CHMe)。 分析値: C23H23F5N4O4に対する計算値:C,53.7
0;H,4.51;N,10.89、 実測値: C,53.70;H,4.47;N,
10.69。
ル]−5−メチル−2−ヒドロキシ−4−[4−(2,
2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンゾイル]
−6−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)メチル]モルホリン
記載の手続きに従って、標題化合物を得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.85(s,1H,トリアゾール),7.8〜
7.0(m,8H,芳香族),6.09(tt,J=
4.8Hz,J=53Hz,1H,CF2H),5.9
〜5.2(m,2H),5.2〜4.5(m,2H,
4.41(dt,J=12Hz,J=1.4Hz,2
H,CH2CF2),4.0〜3.0(m,2H),
1.10(d,J=7Hz,3H,CHMe)。 分析値: C24H22Cl2F3N4O4に対する計算値:C,5
1.63;H,3.97;N,10.03、 実測値: C,51.55;H,4.24;
N,10.21。
ル]−5−メチル−2−ヒドロキシ−4−[4−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]−6−[(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]モルホリン
記載の方法Aに従って、標題化合物を製造した。 融点:199〜200℃、 1H NMR(80MHz、CDCl3)δ(TM
S):7.83(s、1H、トリアゾール),7.8〜
7.0(m,8H,トリアゾール,芳香族),6.3〜
5.6(m),5.6〜5.2(m),5.1〜4.6
(m),3.9〜3.3(m,2H,OCHCH2 ),
1.11(d,J=7.2Hz,3H,CHMe)。 分析値: C22H19Cl2F3N4O3・1/2AcOEtに対す
る計算値:C,51.53;H,4.14;N,10.
02、 実測値: C,52.33;H,4.19;N,
10.02。
ル]−5−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−6−[(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)メチル]モルホリン
リフェニルホスフィン(305mg、1.16ミリモ
ル、2当量)および1,2,4−トリアゾール(80.
4mg、1.16ミリモル、2当量)を乾燥THF(1
0ml)に溶解して冷却したもの(0℃)に、ジエチル
アザジカルボキシレート(203mg,0.183m
l,1.16ミリモル,2当量)を加えた。混合物を0
℃で30分間および室温で1時間撹拌した。次に、揮発
性成分を真空で留去し、残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフィ(EtOAc)を行ったところ、白色固形物と
して標題化合物を得た。 融点:191〜201℃、 1H NMR(80MHz,MeOH−d4)δ(TM
S):8.74(s,1H,トリアゾール),8.05
(s,1H,トリアゾール),7.83(brs,5
H,トリアゾール,芳香族),7.6〜7.3(m,3
H,トリアゾール,芳香族),7.18(brd,J=
8.9Hz,1H,芳香族),6.5〜6.1(m,1
H,OCHTr),5.29(s,2H),5.3〜
5.0(m,1H,CHMe),4.18(brs,2
H,1.26(d,J=6.6Hz,3H,CHM
e)。 分析値: C24H20Cl2F3N7O2に対する計算値:C,5
0.90;H,3.56;N,17.31、 実測値: C,50.66;H,3.43;N,
16.98。
ル]−5−メチル−2−フルオロ−4−[4−(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]−6−[(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)メチル]モルホリン
H2C12(4ml)に溶解して冷却したものに、ジエ
チルアミノ硫黄三フッ化物(DAST)(124mg、
0.102ml、0.77ミリモル、1.1当量)をC
H2Cl2(1ml)に溶解したものを加え、反応混合
物を1時間撹拌した。水(10ml)を加えて、反応を
停止し、更にCH2Cl2を加えた。有機相を分液し、
5%NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、無水Na
2SO4上で乾燥した後、乾燥剤を濾去し、生成する濾
液を濃縮して油状生成物として、これをシリカゲルクロ
マトグラフィ(EtOAc:Hex,2:1)によって
精製したところ、低収率の白色固形物として標題生成物
を得た。 融点:151〜156℃、1 H NMR(80MHz、MeOH−d4)δ(TM
S):8.34(s,1H,トリアゾール),8.0〜
7.7(m,トリアゾール,芳香族),7.6〜7.1
(m,芳香族),6.9〜6.5(m),6.4〜5.
8(m),5.7〜4.8(m),4.2〜3.3
(m),1.4〜0.8(m,3H,CHMe)。 分析値: C22H18Cl2F4N4O2に対する計算値:C,5
1.08;H,3.51;N,10.83、 実測値: C,51.46;H,3.63;N,
10.70。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリシン,ベン
ジルエステル
1に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物と
して得た。 融点:175〜181℃、 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.0〜7.0(複雑なシグナル,15H,トリ
アゾール,芳香族),6.9〜6.5(m,2H,芳香
族),5.7〜5.0(m),4.85(brs),
4.7〜4.2(m),1.2〜0.9(m,3H,C
HMe)。 分析値: C29H25F5N404に対する計算値:C,59.1
8;H,4.28;N,9.52、 実測値: C,59.93;H,4.59;N,
9.20。
ェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリシン、エチル
エステル
1に記載の手続きに従って、標題化合物を得た。 融点:170〜178℃。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.04(s,1H,トリアゾール),7.9〜
7.3(m,8H,トリアゾール,芳香族),7.2〜
6.9(m,1H,芳香族),6.3〜5.7(m),
5.4〜5.2(m),5.03(s),5.1〜4.
8(m),4.57(s),4.4〜4.1(m)4.
08(q,J=7.1Hz,OCH2CH3),1.3
5(t,J=7.1Hz,OCH2CH3),1.2〜
0.9(m,3H,CHMe)。 分析値: C24H23Cl2F3N4O4に対する計算値:C,5
1.53;H,4.14;N,10.02、 実測値: C,51.83;H,4.22;N,
9.93。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリシン
ル)−3−(N−ベンジルオキシカルボニルメチルアミ
ノ−N−4−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
2−ブタノール(3.4g、5.7ミリモル)(例26
で得られるもの)をエタノール(90ml)に溶解した
ものに、10%パラジウム/木炭(0.8g)を加え、
混合物を2時間水素添加(1気圧)した。混合物を濾過
し、溶媒を真空で除去して、白色固形物として標題生成
物を得た(2.81g、99%)。 融点:182〜183℃。1 H NMR(80MHz,MeOH−d4)δ(TM
S):8.24および8.18(s,1H,トリアゾー
ル),8.0〜7.6(m,トリアゾール,芳香族),
7.5〜7.1(m,1H,芳香族),7.0〜6.6
(m,2H,芳香族),5.9〜5.6(m),5.1
0(brs),4.97(s),4.76(s),4.
60(s),4.50(s),4.32(s),1.1
1(d,J=6.8Hz,3H,CHMe)。 分析値: C22H19F5N4O4に対する計算値:C,53.0
2;H,3.84;N,11.24、 実測値: C,53.71;H,3.91;N,
11.38。
ル]−5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−6−[(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)メチル]−2−モルホリノン
ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]
−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリ
シン(12.24g、24.55ミリモル)(例28で
得たもの)をピリジンに溶解したものをトリフルオロ無
水酢酸(5.2ml、36.83ミリモル、1.5当
量)で処理した。混合物を、−10℃で2時間および0
℃で15分間撹拌した。生成する赤色溶液にpH7リン
酸緩衝液を加えて反応を停止し、真空で濃縮し、水およ
びCHCl3の間に分配した。水性相を捨てて、有機層
を5%NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、無水N
a2SO4上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し
て赤色固形物を得て、これをフラッシュクロマトグラフ
ィ(EtOAc:Hex,2:1)を行い、白色固形生
成物(10.0g、85%)とした。 融点:184〜186℃。 1H NMR(80MHz、CDCl3)δ(TM
S):8.0〜7.3(m,7H,トリアゾール,芳香
族),7.0〜6.7(m,2H,芳香族),4.79
(s),4.4〜4.0(m),1.20および1.1
1(d,J=7Hz,3H,CHMe)。 MS(EI):M++1=480。 分析値: C22H17F5N4O3に対する計算値:C,55.0
1;H,3.57;N,11.66、 実測値: C,55.10;H,3.49;N,
11.51。
−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−
4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
2−ブチル]−N−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]グリシン(122mg、0.24ミリモル)
(例28で得られたもの)をDMF(5ml)に溶解し
たものをDCC(60mg、0.29ミリモル)で処理
し、混合物を20時間撹拌した。沈澱した尿素を濾過
し、濾液を水およびEtOAcの間に分配した。水性相
を分離して、有機相を5%NaHCO3水溶液および塩
水で洗浄した後、無水Na2SO4上で乾燥し、乾燥剤
を濾去し、濾液を濃縮したところ、標題化合物を定量的
な収率で得た。しかしながら、この手続きでは、所望な
生成物から除去するのが困難な痕跡量のジシクロヘキシ
ル尿素を生じた。
[2,4−ジフルオロフェニル]−3−[[N−[4−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−N−(2−ヒド
ロキシエチル)]アミノ]−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール(100m
g、0.2ミリモル)(例3に記載の方法で得たもの)
およびセライトに懸濁した炭酸銀1gをベンゼン(10
ml)に懸濁したものを、還流温度で4時間加熱した。
混合物を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ
(EtOAc:Hex,3:1)によって単離したとこ
ろ、白色固形生成物(23mg、収率:24%)として
この例の標題化合物を得た。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4
−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]グリシン、ベ
ンジルエステル
リフルオロメチル)ベンゾイルの代わりに塩化=4−
(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルを用いることを除
き、例1に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固
形生成物として得た。 融点:153〜155℃、1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.76(s,1H,トリアゾール),7.6〜
7.0(m,トリアゾール,芳香族),6.9〜6.5
(m,2H,芳香族),5.3〜4.2(m,7H),
1.05(d,J=6.2Hz,3H,CHMe)。 C29H25F5N4O5に対する計算値:C,57.6
2;H,4.17;N,9.27、 実測値: C,57.74;H,3.97;N,
9.06。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4
−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]グリシン
8に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点:99〜105℃。1 H NMR(80MHz,MeOH−d4)δ(TM
S):8.19(s,1H,トリアゾール),7.8〜
7.0(m,6H,トリアゾール,芳香族),7.0〜
6.6(m,2H,芳香族),5.2〜4.2(m,5
H),1.10(d,J=6.8Hz,3H,CHM
e)。 分析値: C22H19F5N4O5に対する計算値:C,51.3
7;H,3.72;N,10.89、 実測値: C,51.57;H,3.5
3;N,10.36。
ル]−5−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキ
シ)ベンゾイル]−6−[(1H−l,2,4−トリア
ゾール−1−イル)メチル]−2−モルホリノン
9の方法Aに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点:180〜181℃。 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.90(s,1H,トリアゾール),7.72
(s,1H,トリアゾール),7.7〜7.3(m,5
H,芳香族),7.1〜6.7(m,2H,芳香族),
5.0〜4.6(m,1H,CHMe),4.81(A
Bq,Δν=0.133,J=14.9Hz,2H,C
H2Tr),4.33(s),4.09(s),1.1
1(d,J=6.9Hz,3H,CHMe)。 分析値: C22H17F5N4O4に対する計算値:C,53.2
3;H,3.45;N,11.29、 実測値: C,53.10;H,3.33;N,
11.02。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4
−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]
グリシン,ベンジルエステル
(トリフルオロメチル)ベンゾイルの代わりに塩化=4
−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイルを
用いることを除き、例1に記載の手続きに従って、標題
化合物を白色固形生成物として得た。 融点:135〜136℃。 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.76(s,1H,トリアゾール),7.6〜
7.1(m,トリアゾール,芳香族),7.0〜6.6
(m,芳香族),5.4〜4.8(m),4.6〜4.
1(m),1.05(d,J=6.8Hz,3H,CH
Me)。 分析値: C30H27F5N4O5に対する計算値:C,58.2
5;H,4.40;N,9.06、 実測値: C,58.45;H,4,28;N,
8.87。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4
−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]
グリシン
8に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点:168〜177C。 1H NMR(80MHz,MeOH−d4)δ(TM
S):8.19(s,1H,トリアゾール),7.7〜
7.4(m,3H,トリアゾール,芳香族),7.3〜
7.0(m,3H,芳香族),7.0〜6.6(m,2
H,芳香族),5.1〜4.2(m),1.09(d,
J=6.8Hz,3H,CMe)。 分析値: C23H21F5N4O5に対する計算値:C,52.2
8;H,4.01;N,10.60、 実測値: C,52.09;H,3.98;N,
10.53。
ル]−5−メチル−4−[4−(2,2,2−トリフル
オロエトキシ)ベンゾイル]−6−[(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)メチル]−2−モルホリ
ノン
9の方法Aに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点:162〜163℃、 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.86(s,1H,トリアゾール),7.70
(s,1H,トリアゾール),7.50(d,J=8.
7Hz,2H,芳香族),7.4〜7.2(m,1H,
芳香族),7.06(d,J=8.7Hz,2H,芳香
族),6.9〜6.7(m,2H,芳香族),4.81
(ABq,Δν=0.171,J=l4.9Hz,2
H,CH2Tr),5.0〜4.6(m,1H,CHM
e),4.44(q,J=8Hz,2H,CH2C
F3),4.36(s),4.11(s),1.11
(d,J=7Hz,3H,CHMe)。 分析値: C23H19F5N4O4に対する計算値:C,54.1
2;H,3.75;N,10.98、 実測値: C,54.19;H,3.65;N,
10.76。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4
−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベン
ゾイル]グリシン、ベンジルエステル
リフルオロメチル)ベンゾイルの代わりに塩化=4−
(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンゾ
イルを用いることを除き、例1に記載の手続きに従っ
て、標題化合物を白色固形生成物として得た。 融点:133〜134℃。 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.75(s,1H,トリアゾール),7.5〜
7.1(m,トリアゾール,芳香族),7.34(s,
5H,フェニル),7.0〜6.5(m,芳香族),
6.06(tt,J=4.7Hz,J=53Hz,1
H,CF2H,5.3〜4.1(m),1.04(d,
J=6.8Hz,3H,CHMe)。 分析値: C31H28F6N4O5に対する計算値:C,57.2
3;H,4.34;N,8.61、 実測値: C,57.29;H,4.35;N,
8.50。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4
−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベン
ゾイル]グリシン
8に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点.183〜184℃。 1H NMR(80MHz,MeOH−d4)δ(TM
S):8.18(s,1H,トリアゾール),7.66
(s,1H,トリアゾール),7.6〜7.4(m,2
H,芳香族),7.3〜6.6(m,5H,芳香族),
6.34(m,1H,CF2H),5.2〜4.2
(m),1.09(d,J=6.7Hz,3H,CHM
e)。 分析値: C24H22F6N4O5に対する計算値:C,51.4
3;H,3.96;N,9.00、 実測値 C,51.52;H,3.87;N,
9.89。
ル]−5−メチル−4−[4−(2,2,3,3−テト
ラフルオロプロポキシ)−ベンゾイル]−6−[(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−2
−モルホリノン
9の方法Aに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点:78〜38℃。 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.92(s,1H,トリアゾール),7.71
(s,1H,トリアゾール),7.6〜6.8(m,7
H,芳香族),6.07(tt,J=4.6Hz,J=
53Hz,1H,CF2H),5.1〜4.0(m),
1.11(d,J=7Hz,3H,CHMe)。 分析値: C24H20F6N4O4に対する計算値:C,53.1
4;H,3.72;N,10.33、 実測値: C,53.10;H,3.79;N,
9.75。
ェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリシン、ベンジ
ルエステル
に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物
として得た。 182〜183℃。 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.86(s,1H,トリアゾール),7.75
(s,1H,トリアゾール),7.38(s,5H,ベ
ンジル),7.7〜7.0(m,7H,芳香族),6.
2〜5.7(m),5.27(s,2H,CH2P
h),5.3〜4.7(m),4.64(s,1/2C
H2CO),4.30(s,1/2CH2CO),1.
03および1.00(d,J=7Hz,3H,CHM
e)。 分析値: C29H25C12F3N4O4に対する計算値:C,5
6.05;H,4.05;N,9.02、 実測値: C,56.02;H,4,00;N,
9.04。
ェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリシン
8に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点:183〜189℃。 1H NMR(80MHz,MeOH−d4)δ(TM
S):8.26および8.17(s,1H,トリアゾー
ル),8.0〜7.6(m,トリアゾール,芳香族),
7.5〜7.1(m,芳香族),6.4〜6.1
(m),5.9〜5.5(m),5.05(brs),
4.54(s),4.25(s),1.05(d,J=
6.9Hz,3H,CHMe)。 分析値: C22H19C12F3N4O4に対する計算値:C,4
9.73;H,3.60;N,10.54 実測値: C,49.46;H,3.56;N,
10.40。
ル]−5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−6−[(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)メチル]−2−モルホリノン
9の方法Aに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点:184〜187℃。 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.9〜7.3(m,トリアゾール,芳香族),
7.3〜7.1(m,1H,芳香族),5.5−4.9
(m,1H,CHMe),5.01(ABq,Δν=
0.444,J=14.8Hz,2H,CH2Tr),
4.29(s),4.05(s),1.08(d,J=
6.8Hz,3H,CHMe)。 分析値: C22H17C12F3N4O3に対する計算値:C,5
1.48;H,3.34;N,10.91、 実測値: C,51.76;H,3.40;N,
10.75。
ェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4−
(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンゾ
イル]グリシン、ベンジルエステル
(トリフルオロメチル)ベンゾイルの代わりに(特許第
EP472392号明細書に記載の方法に従って得た)
塩化=4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ)ベンゾイルを用いることを除き、例1に記載の手続
きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。 融点:69〜74℃。1 H NMR(80MHz,CDC13)δ(TM
S):7.74(s,1H,トリアゾール),7.6〜
6.7(m,トリアゾール,芳香族),6.06(t
t,J=4.6Hz,J=53Hz,1H,CF
2H),5.3〜4.1(m,7H),1.00(d,
J=6.9Hz,3H,CHMe)。 分析値: C31H28Cl2F4N4O5に対する計算値:C,5
4.48;H.4.13;N,8.20、 実測値: C,54.21;H,4.17;N,
8.11。
ェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4−
(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンゾ
イル]グリシン
8に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点:192〜193℃。 1H NMR(80MHz,MeOH−d4)δ(TM
S):8.15(s,1H,トリアゾール),7.67
(s,1H,トリアゾール),7.6〜7.0(m,芳
香族),6.34(tt,J=53Hz,J=4.8H
z,1H,CF2H),6.4〜6.0(m),5.8
〜5.5(m),5.31(q,J=6.8Hz,1
H,CHMe),4.98(ABq,Δν=0.10
3,J=15Hz,2H,CH2Tr),4.52
(s),4.38(s),1.04(d,J=6.8H
z,3H,CHMe)。 C24H22C12F4N4O5に対する計算値:C,4
8.58;H,3.74;N,9.44、 実測値: C,48.73;H,3.76;N,
9.35。
ル]−5−メチル−4−[4−(2,2,3,3−テト
ラフルオロプロポキシ)−ベンゾイル]−6−[(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−2
−モルホリノン
9の方法Aに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点:88〜94℃。 1H NMR(80MHz,CDC13)δ(TM
S):7.82(s,1H,トリアゾール),7.70
(s,1H,トリアゾール),7.6〜7.4(m,芳
香族),7.3〜6.9(m,芳香族),6.06(t
t,J=53Hz,J=4.5Hz,1H,CF
2H),5.23(brs),4.80(s),4.4
4(brt,J=11.8Hz,2H,CF2C
H2),4.33(s),4.10(s),1.08
(d,J=7Hz,3H,CHMe)。 C24H20C12F4N4O4に対する計算値:C,5
0.10;H,3.50;N,9.74、 実測値: C,50.14;H,3.56;N,
9.50。
メチル)フェニル]−3−ヒドロキシ−4−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]
−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリ
シン、ベンジルエステル
例1に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生
成物として得た。 融点:139〜140℃(エーテル)。 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.77(s,1H,トリアゾール),7.64
(s,1H,トリアゾール),7.51(brs,芳香
族),7.4〜7.2(m,芳香族),5.5〜5.1
(m,1H,CHMe),5.09(s,2H,CH2
Ph),4.98(brs,2H,CH2Tr),4.
31(s,2H,CH2CO),1.03(d,J=7
Hz,3H,CHMe).
メチル)フェニル]−3−ヒドロキシ−4−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]
−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリ
シン
8に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成
物として得た。 融点:201〜204℃。 1H NMR(80MHz,,MeOH−d4)δ(T
MS):8.16(s,IH,トリアゾール),7.9
〜7.5(m,9H,トリアゾール,芳香族),5.0
4(s),4.5〜4.0(m),1.20および1.
08(d,J=7Hz,3H,CHMe)。 分析値: C23H20F6N4O4に対する計算値:C,52.0
8;H,3.80;N,10.56、 実測値: C,52.78;H,3.78;N,
10.65。
ル)フェニル]−5−メチル−4−[4−(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイル]−6−[(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)メチル]−2−モルホリノン
9の方法Aに記載の手続きに従って、標題化合物を白色
固形生成物として得た。 融点:189〜190℃。 1H NMR(80MHz,CDC13)δ(TM
S):7.9〜7.3(m,10H,トリアゾール,芳
香族),4.73(s),4.5〜4.0(m),1.
10(d,J=6.9Hz,3H,CHMe)。 分析値: C23H18F6N4O3に対する計算値:C,53.9
1;H,3.54;N,10.93、 実測値: C,54.23;H,3.71;N,
10.76。
−3−[[N−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−N−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)エチル)]アミノ]−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
例1に記載のアシル化法に従って、標題化合物を白色固
形生成物として同様な収率で得た。 融点:91〜99℃。 1H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.13(s,1H,トリアゾール),7.99
(s,1H,トリアゾール),7.9〜7.0(m,ト
リアゾール,芳香族),5.5〜5.0(m),4.9
〜4.1(m),0.9〜0.6(m,3H,CHM
e)。 分析値: C24H22Cl2F3NO2に対する計算値:C,50.
72;H,3.90;N,17,25、 実測値: C,51.14;H,4.43;N,
16.88。
ニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリシン、ベンジ
ルエステル
6に記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白
色固形生成物として製造した。このようにして製造した
化合物のNMRスペクトルは、例26で得られた化合物
のスペクトルと一致した。 融点:87〜89℃。 [α]D−63°(c=1、MeOH)。
ル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]グリシン、ベンジルエ
ステル
9に記載したのと同様な手続きによって、標題化合物を
白色固形生成物として製造した。このようにして製造し
た化合物のNMRスペクトルは、例39で得られた化合
物のスペクトルと一致した。 融点:82〜86℃。 [α]D−76.3°(c=1、MeOH)。
ニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリシン
記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固
形生成物として製造した。このようにして製造した化合
物のNMRスペクトルは、例28で得られた化合物のス
ペクトルと一致した。 融点:132〜135℃。 [α]D−73.9°(c=1,MeOH)。
ル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]グリシン
記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固
形生成物として製造した。このようにして製造した化合
物のNMRスペクトルは、例40で得られた化合物のス
ペクトルと一致した。 融点:140〜142℃。 [α]D−89.0°(c=1,MeOH)。
−5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]−6−[(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)メチル]−2−モルホリノン
記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固
形生成物として製造した。このようにして製造した化合
物のNMRスペクトルは、例29で得られた化合物のス
ペクトルと一致した。 融点:189〜190℃。 [α]D−26.4°(c=1,MeOH)。
5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]−6−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)メチル]−2−モルホリノン
記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固
形生成物として製造した。このようにして製造した化合
物のNMRスペクトルは、例41で得られた化合物のス
ペクトルと一致した。 融点:139〜139℃。 [α]D−54.1°(c=1,MeOH)。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−DL−アラニ
ン、ベンジルエステル
還流温度で20時間撹拌すること以外は、例1に記載の
手続きに従って、標題化合物を黄色固形生成物として、
32%の収率で製造した。 融点:70〜76℃、1 H NMR(80MHz,CD3OD)δ(TM
S):7.91(s),7.86(s),7.81
(s),7.63(s),7.5〜7.0(複雑なシグ
ナル),6.71(brt,J=8.3Hz,芳香
族),5.31(d,J=14Hz,1H,CH
(H)),5.27(s,2H,CH2Ph),5.0
6(q,J=6.8Hz,1H,CHMe),4.58
(q,J=7.1Hz,1H,CHMe),4.15
(d,J=14Hz,1H,CH(H)),1.69
(d,J=7Hz,3/2H,CHMe,1.16
(d,J=7Hz,3/2H,CHMe)。 分析値: C30H27F5N4O4に対する計算値:C,59.8
0;H,4.52;N,9.30、 実測値: C,59.92;H,4.51;N,
9.17。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[4
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−DL−アラニ
ン
8に記載の水素添加手続きに従って、標題化合物を80
%の収率で得た。 融点:219〜221℃。1 H NMR(80MHz,CD3OD+MeOH−d
4)δ(TMS):8.09(s,1H,トリアゾー
ル),7.9〜7.5(m,トリアゾール,芳香族),
7.5〜7.1(m,トリアゾール,芳香族),7.0
〜6.5(m,2H,芳香族),5.6(d,J=14
Hz,1H,CH(H)),5.93(q,J=7H
z,1H,CHMe),4.65(brq,J=7H
z,1H,CHMe),4.41(d,J=14Hz,
1H,CH(H)),1.69(d,J=7Hz,3/
2,CHMe)1.18(d,J=7Hz,3/2H,
CHMe, 分析値: C23H21F5N4O4に対する計算値:C,53.9
1;H,4.13;N,10.93、 実測値: C,54.05;H,4.07;
N,11.01。
ロフェニル]−3,5−ジメチル−4−[4−(トリフ
ルオロメチル)−ベンゾイル]−6−[(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−2−モル
ホリノン
方法Aに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形
物として15%の収率で得た。 融点:176〜180℃、1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.0〜7.35(m,7H,トリアゾール,芳
香族),7.5〜7.0(m,1H,芳香族),7.0
−6.5(m,2H,芳香族),5.6〜4.4(複雑
なシグナル),1.7〜1.5(m,CHMe),1.
25(d,J=7Hz,CHMe),1.04(d,J
=7Hz,CHMe). C23H19F5N4O3に対する計算値:C,55.8
7;H,3.87;N,11.33、 実測値: C,55.44;H,4.04;
N,11.44。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[メ
タンスルホニル]グリシン、ベンジルエステル
ルオロメチル)ベンゾエートの代わりに塩化=メタンス
ルホニルを用いることを除き、例1に記載の手続きに従
って、標題化合物を白色固形物として得た。 融点:56〜59℃、1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.46(brs,2H,トリアゾール),7.
5〜7.1(m,1H,芳香族),7.36(s,5
H,ベンジル),7.0〜6.5(m,2H,芳香
族),5.30(s),5.15(d,J=14.3H
z,1H,CH(H)),4.85(d,J=14.3
Hz,1H,CH(H)),4.52(brs,2H,
CH2),4.6〜4.3(m,1H,CHMe),
3.10(s,3H,SO2Me),1.03(d,J
=7Hz,3H,CHMe)
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[メ
タンスルホニル]グリシン
記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物として
得た。 融点:165〜173℃。1 H NMR(80MHz,DMSO−d6)δ(TM
S):8.21(brs,1H,トリアゾール),7.
68(brs,IH,トリアゾール),7.4〜6.8
(複雑なシグナル,3H,芳香族),4.98(AB
q,δν=0.34,J=14.3Hz,2H,TrC
H2),4.47(q,J=7Hz,1H,CHM
e),4.13(s,2H,CH2CO2H),3.1
0(s,3H,SO2Me),0.91(d,J=7H
z,3H,Me)。 分析値: C15H18F2N4O5Sに対する計算値:C,44.5
5;H,4.49;N,13.85;S,7.93 実測値: C,43.01;H,4.61;N,1
2.41;S,7.50。
ル]−5−メチル−4−(メタンスルホニル)−6−
[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチ
ル]−2−モルホリノン
法Aに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物
として得た。 融点:180〜181℃。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):7.83(s,1H,トリアゾール),7.70
(s,1H,トリアゾール),7.5〜7.1(m,1
H,芳香族),7.1〜6.7(m,2H,芳香族),
5.0〜4.7(m,1H,CHMe),4.92(A
Bq,2H,CH2Tr),4.68(d,J=17H
z,1H,CH(H)),4.02(d,J=17H
z,1H,CH(H)),3.05(s,3H,SO2
Me),1.10(d,J=7Hz,3H,CHM
e)。 分析値: C15H16F2N4O4Sに対する計算値:C,46.6
3;H,4.17;N,14.50;S,8.30、 実測値: C,46.36;H,4.25;N,1
4.24;S,7.89。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[2
−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
グリシン、ベンジルエステル
ルオロメチル)ベンゾイルの代わりに塩化=2−フルオ
ロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルを用いるこ
と以外は、例1に記載の手続きに従って、標題化合物を
白色固形物として得た。 融点:70〜73℃。1 H NMR(80MHz,CD3OD)δ(TM
S):7.80(s),7.76(s),7.7〜7.
0(複雑なシグナル、芳香族性H),7.0〜6.5
(複雑なシグナル,2H,芳香族),5.60(q,J
=7Hz,1H,CHMe),5,27(s),5.1
5(s),5.03(s),4.93(s),4.7−
4.5(m),4.3〜4.2(m),1.07および
1.02(2×d,J=7Hz,3H,Me)。 分析値: C29H24F6N4O4に対する計算値:C,57.4
3;H,3.99;N,9.24、 実測値: C,57.42;H,4.02;N,
9.06。
フェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N−[2
−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
グリシン
記載の水素添加手続きにより、標題化合物を100%の
収率で得た。 融点:191〜192℃。1 H NMR(80MHz,MeOH−d4)δ(TM
S):8.21(d,J=3.7Hz,IH,芳香
族),7.9〜7.7(m,4H,トリアゾール,芳香
族),7.5〜7.1(m,IH,芳香族),7.1〜
6.5(m,2H,芳香族),5.72(q,J=7H
z,1H,CHMe),5.07(ABq,2H,CH
2Tr),4.49(s),4.28(s),1.11
および1.06(d,J=7Hz,3H,Me)。 分析値: C22H18F6N4O4に対する計算値:C,51.9
1;H,3.51;N,10.85、 実測値: C,51.80;H,3.69;N,1
0.13。
ル]−5−メチル−4−[2−フルオロ−4−(トリフ
ルオロメチル)−ベンゾイル]−6−[(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−2−モル
ホリノン
記載の環化手続きに従って、標題化合物を白色固形物と
して82%の収率で得た。 融点:191〜192℃1。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.0〜7.35(m,6H,トリアゾール,芳
香族),7.2〜6.6(m,2H,芳香族),5.8
4(brq,J=7Hz,1H,CHMe),5.1〜
4.3(複雑なシグナル,3H),4.20(s),
1.13および1.05(d,J=7Hz,3H,M
e)。 分析値: C22H16F6N4O3に対する計算値:C,53.0
2;H,3.24;N,11.24、 実測値: C,52.99;H,3.31;N,1
1.24。
ル]−5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−6−[(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)メチル]モルホリン
ル]−3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[4
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール(500mg、1.03mmol、例3で得られた
もの)を含むTHFの溶液をジエチルアザジカルボキシ
レート(262mg、1.5当量)およびトリフェニルホ
スフィン(393mg、1.5当量)で室温にて24時間
処理した。揮撥成分を真空で除去し、オレンジの油状残
渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題の化
合物を無色のワックスとして得た(209mg、45%収
率)。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TM
S):8.0−7.1(m,6H,トリアゾール,芳香
族),7.1〜6.6(m,2H,芳香族),5.50
(brq,J=7Hz,1H,CHMe),5.32
(brs),5.13(brs),4.9−3.3(復
合シグナル,3H),1.12(brd,J=7Hz,
3H,Me)。 MS(Cl.CH4)467(M+1)
フェニル]−3−ヒドロキシエチル−4−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル]−N
−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリシン
アミド
ル]−5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−6−[(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)メチル]モルホリノン(0.5g、1mm
ol)(例29で得られたもの)のアセトン(15ml)溶
液に、30%水酸化アンモニウム(5ml)を滴加し、混
合物を室温で1時間撹拌した。揮撥成分を減圧下で除去
し、残渣をIN NaHCO3およびクロロホルム間で
分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、乾燥剤をろ過して真空で溶媒を除去して標題の
生成物を白色固体として得た(0.38g、80%)。 mp:147−148℃;1 H NMR(80MHz,MeOH−d4)δ(TM
S):7.86(s,トリアゾール),7.8〜7.5
(m,トリアゾール,芳香族),7.5−7.0(m,
1H,芳香族),6.9−6.5(m,2H,芳香
族),6.21(brs,2H,NH2),5.8−
4.7(復合シグナル),4.65(brq,J=7H
z,3H,CHMe),4.49(brs),4.35
(s),4.17(s),1.08(brd,J=7H
z,3H,CHMe); 分析値: C22H20F5N5O3に対する計算値 C,53.12;H,4.05;N,14.08、 実測値: C,53.35;H,4.04;N,
13.50。 例66 インビボ活性 欧州特許第EP332,387号明細書に記載のマウス
における生体内での全身性カンジダ症モデルであって、
対照群の動物は総て接種後3日以内に死亡したものによ
れば、接種後1、4および24時間後に例1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、1
4、19、21、23、25、29、32、35、3
8、41、44、49、50、53、54、57および
63の生成物、20mg/kgを経口投与した動物の9
0〜100%は、試験の終了時に生存していた(10
日)。これらの実験条件下では、既知の化合物のフルコ
ナゾールは20mg/kgでは80〜90%の防御を示
した。
が、式Vの(S)−型のEvansのオキサゾリジノ
ン、すなわち(4S)−4−ベンジル−3−プロピオニ
ル−2−オキサゾリジノン、(4S)−4−イソプロピ
ル−3−プロピオニル−2−オキサゾリジノン、(4
S)−4−フェニル−3−プロピオニル−2−オキサゾ
リジノン、(4S,5R)−3−プロピオニル−4−メ
チル−5−フェニル−2−オキサゾリジノン等と、式A
rCOCH2W(式中、Wはクロロ、ブロモ、メシルオ
キシまたはp−トルエンスルホニルオキシのような脱離
基であり、好ましくは臭素原子であり、Arは前記で定
義した通りである)のハロアセトフェノンとを用いるア
ルドール縮合で1段階で(段階A)立体選択的に導入さ
れる。エノール化剤はリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナト
リウム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムま
たはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような
任意の一般に用いられるエノール化剤であることができ
るが、好ましくはビス(トリメチルシリル)アミドナト
リウムである。反応は、多種多様な条件および試薬比の
下で行うことができる。例えば、本発明者らは、ビス
(トリメチルシリル)アミドナトリウムでエノール化
し、テトラヒドロフランを溶媒として用いて−78℃で
アセトフェノン1.2当量で縮合すると、許容可能な収
率の(2R,3R)−エポキシドVIが良好な立体選択
性で得られることを見出した。反応中に形成される唯一
の他のエポキシドはアンチ型の相対的立体化学のもので
あり、従って後の段階で再結晶によって除去することが
できる。所望な化合物はカラムクロマトグラフィのよう
な標準的方法によって精製することができるが、本発明
者らは粗製の反応混合物は得られたならば次の段階で用
いることができることを見出した。第二の段階(段階
B)では、キラルな補助物を、この種の補助物(LiO
H、H2O2、THF、H2O)について、報告されて
いる標準的条件下で除去し(TetrahedronL
ett.,1987,49,6141−6144)、
(2R,3R)−エポキシ酸VIIとキラルな補助物を
得て、これを回収して更に使用することができる。第三
段階(段階C)では、(2R,3R)−エポキシ酸VI
Iは(2R,3R)−アゾロ酸VIIIに転換される。
この反応は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルム
アミド、好ましくはジメチルホルムアミドのような極性
溶媒中でアゾール(トリアゾールまたはイミダゾー
ル)、および炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカ
リウム第三ブトキシド、好ましくは水素化ナトリウムを
用いて、室温からテトラヒドロフランの沸点まで、また
はジメチルホルムアミドを用いるときには120℃まで
の範囲の温度で行う。(2R,3R)−アゾロ酸VII
Iはこの段階で再結晶により精製することができ、この
方法で混合物に未だ含まれている微量のアンチ異性体を
除去する。最終段階(階D)は、式VIIIの化合物の
カルボキシル基が、配置を保持したままアミンへ転換さ
れる。本発明者らは、この変換がカーティス(Curt
ius)条件下で良好に行われ、アシルアジド中間体が
イソシアネートへ転位され、これが次に3−位のヒドロ
キシルによって内部的に捕捉されて、中間体2−オキサ
ゾリジノンを得て、これを直接加水分解して式IIIの
アミンとなることを見出した。本発明者らは、式VII
Iの化合物をジフェニルホスフォリルアジドで処理する
か、あるいはそれ自体既知の方法で式VIIIの酸クロ
ライドを最初に形成させ、その後これをアジ化ナトリウ
ムで処理してアシルアジド中間体を得て、次にトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下にてベンゼンまたは第三
ブタノール、好ましくは後者のような溶媒中で室温から
溶媒の沸点の温度の間で、このアシルアジドを加熱した
後、生成する中間体オキサゾリジノンを各種のアルカリ
条件(例えば、MeOH:H2O中KOH、還流)下
で、アルカリ加水分解すると、文献記載の収率と同じ光
学的収率でアミンIIIが得られることを見出した(C
hem.Pharm.Bull.,1991,39,2
581−2589)。式IIIのホモキラル化合物を用
いて、式Iのホモキラル化合物を上記の一般的な手順に
従って合成される。
フルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−メチル−
1−オキソブチル]−4−ペンジル−2−オキサゾリジ
ノ
g、2.15ミリモル、1当量)を乾燥THF(8m
l)に溶解し冷却したものに、(4S)−3−プロピオ
ニル−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(500m
g、2.15ミリモル)(塩化プロピオニルと、Kgの
量でUrquima S.A.,SantFost d
e Capcentelles,Barcelona,
Spainより購入した(4S)−4−ベンジル−2−
オキサゾリジノンとから製造)を乾燥THF(2ml)
に溶解したものを加え、混合物をこの温度で1.5時間
撹拌した。次いで、α−ブロモ−2,4−ジフルオロア
セトフェノン(606mg、2.6ミリモル、1.2当
量)をTHF(2ml)に溶解したものを徐々に加え、
混合物を−78℃で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水
溶液を添加することにより反応を停止し、揮発成分を真
空で留去した。次に、水性残渣を、CH2Cl2と水と
に分配した。水性相を捨てて、有機相を5%NaHCO
3水溶液および塩水で洗浄した後、無水Na2SO4上
で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したところ、ク
リーム色の油状生成物(1.2g)を得た。粗生成物を
NMR分析を行ったところ、主要なエポキシド(すなわ
ち、標題化合物)と少量の異性体とが形成され、後者は
アンチ型の相対的立体化学を有することが判った。ジア
ステレオ異性体的に純粋な標題生成物の分析試料は、粗
反応混合物の120mgの分量のシリカゲルクロマトグ
ラフィ(EtOAc:Hex,1:5)によって無色の
粘稠な油状生成物(47mg、57%)として得た。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TMS)
7.6〜6.6(複雑なシグナル,8H,芳香族),
4.8〜4.4(m,1H,NCH),4.62(q,
J=7Hz,1H,CHMe),4.3〜3.9(m,
2H,NCHCH 2O),3.24(dd,J=3.5
Hz,J=13.3Hz,1H,CH(H)Ph),
3.24(d,J=4.7Hz,1H,エポキシCH
(H)),2.95(d,J=4.7Hz,1H,エポ
キシCH(H)),2.57(dd、J=9.5Hz、
J=13.3Hz、1H、CH(H)Ph),1.19
(d、J=7Hz、3H、Me)。
−3,4−エポキシ−2−メチル酪酸
(2g)をTHF:H2O(40ml)の4:1混合物
に溶解して冷却した(−5℃)ものに、LiOH(0.
325g、7.8ミリモル)およびH2O2(2ml、
21ミリモル)を水(8ml)に溶解した35%水溶液
を含む溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し
た。次いで、Na2SO3(2.6g、21ミリモル)
をH2O(10ml)に溶解したものを加え、揮発性成
分を真空で留去した。アルカリ性の水性残渣をCH2C
l2(3×)に吸収させた後、水性相を2N HCl水
溶液を加えてpH1にし、CH2Cl2で3回抽出し
た。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、濾
過し、濾液を減圧で濃縮したところ、標題生成物(0.
50g)を含む白色の半固形生成物となった。1 H NMR(80MHz,CDCl3)δ(TMS)
10〜8.5(br,1H,CO2H),7.6〜7.
2(複雑なシグナル、1H,芳香族),7.1〜6.6
(複雑なシグナル,2H,芳香族),3.15(d,J
=4.7Hz,1H,エポキシCH(H)),3.02
(q, =7.3Hz,1H,CHMe),2.82
(d,J=4.7Hz,1H,CH(H)),1.20
(dd,JCF=0.8Hz,Jd=7.3Hz,3
H,Me)
−3−ヒドロキシ−2−メチル−4−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)酪酸
ル、へキサンで洗浄)をDMF(25ml)に分散させ
て冷却したもの(0℃)に、1,2,4−トリアゾール
(0.5g、7.2ミリモル)を加え、混合物を水素ガ
スの発生が止むまで0℃で撹拌した。次いで、未精製の
(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3,4−エポキシ−2−メチル酪酸(0.5g)(参
考例29で得たもの)をDMF(3ml)に溶解したも
のを徐々に加え、混合物を60℃まで2時間かけて加熱
した。次に、飽和NH4Cl水溶液を加え、溶媒を真空
で留去した。次いで、混合物をAcOHを含む塩水とE
tOAcとに分配した。有機層を分液し、水性相を更に
EtOAc(3×)で抽出した。次に、合わせた有機画
分を無水Na2SO4上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾
液を減圧で濃縮して白色固形物とした。EtOAcから
再結晶したところ、白色固形物として標題生成物を得
た。 融点:162〜164℃、1 H NMR(80MHz,DMSO−d6)δ(TM
S)8.25(s,1H,トリアゾール),7.57
(s,1H,トリアゾール),7.4〜6.7(複雑な
シグナル,3H,芳香族),4.67(ABq,Δν=
0.12,J=14.3Hz,2H,CH2Tr),
2.96(brq,J=7.1Hz,1H,CHM
e),0.80(d,J=7.1Hz,3H,Me)。
Claims (29)
- 【請求項1】ラセミ体、ジアステレオマー混合物または
ホモキラル化合物としての、式Iを有する化合物、およ
びその塩および溶媒和物。 【化1】 [式中、 XはCHまたはNであり、 Arはフェニルであるか、または1もしくは2個以上の
ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチル基で置換さ
れたフェニル環であり、 Zは−C(=O)−または−SO2−であり、 R1はCN、CO2H、CO2R7、CONR8R9ま
たはCH2Yであり、R3は水素であるか、またはR1
はR3および式1の化合物の残りの残部と共に式I′ 【化2】 (但し、BはOであり、その場合には点線は共有結合を
表わし、またはBはヒドロキシ、フッ素、水素または1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イルであり、その
場合には点線は存在しない)を有する6員環を形成し、 Yは−OH、−OR7、−OC(=O)R7、−NR8
R9、−NHC(=O)OR7、1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イルまたは1H−イミダゾール−1−
イルであり、 R4はC1〜4アルキルであり、 R5、R6、R8およびR9は独立して水素またはC
1〜4アルキルであり、 R7はC1〜C4アルキル、フェニル−C1〜C4アル
キル、フェニル、または基R10で置換されたフェニルで
あり、 Zが−C(=O)−であるとき、R2はフェニル、1ま
たは2個以上の基R10で置換されたフェニル、ナフチ
ル、または5−若しくは6−員複素環基であり、ここで
環原子の1〜3個は窒素および/または酸素および/ま
たは硫黄であり、前記複素環基は未置換であるかまたは
1〜3個の同一でもまたは異なっていてもよい置換基R
10を有し、 Zが−SO2−であるとき、R2はC1〜4アルキル、
フェニル−C1〜4アルキル、フェニル、または1また
は2個以上の基R10で置換されたフェニルであり、 R10はC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキ
シ、ヒドロキシメチル、式−CH2−OCO−(C
1〜4アルキル)の基、式−CO−(C1〜4アルキ
ル)の基、式−COO−(C1〜4アルキル)の基、式
−SOz(C1〜4アルキル)の基(但し、zは0、1
または2である)、アミノ、モノ−またはジアルキルア
ミノであり、ここでアルキルはC1〜C4アルキルを意
味する]。 - 【請求項2】XがNであり、 R2がフェニル、または1もしくは2個以上の基R10で
置換されたフェニルであり、 Ar、Z、R1、R3、R4、R5、R6およびR10は
前記で定義した通りである、 式Iを有する請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】XがNであり、 Zが−C(=O)−であり、 R2がフェニル、または1もしくは2個以上の基R10で
置換されたフェニルであり、 Ar、R1、R3、R4、R5、R6およびR10は前記
で定義した通りである、 式Iを有する請求項1または2に記載の化合物。 - 【請求項4】XがNであり、 Zが−C(=O)−であり、 R2がフェニル、または1もしくは2個以上の基R10で
置換されたフェニルであり、 R4がメチルであり、 R5が水素またはメチルであり、 Ar、R1、R3、R6およびR10は前記で定義した通
りである、 式Iを有する請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合
物。 - 【請求項5】XがNであり、 Zが−C(=O)−であり、 R2が4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4
−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4
−(トリフルオロメチル)フェニル、4−シアノフェニ
ル、4−ニトロフェニル、4−(トリフルオロメトキ
シ)フェニル、4−(2,2,2−トリフルオロエトキ
シ)フェニル、または4−(2,2,3,3−テトラフ
ルオロプロポキシ)フェニルであり、 R4がメチルであり、 R5が水素であり、 R1がCN、CH2NH2またはCH2OHであり、 R3が水素であり、 Arが4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオ
ロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフ
ルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニ
ル、または4−クロロフェニルであり、 R6が水素である、 式Iを有する請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合
物。 - 【請求項6】XがNであり、 Zが−C(=O)−であり、 R2が4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4
−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4
−(トリフルオロメチル)フェニル、4−シアノフェニ
ル、4−ニトロフェニル、4−(トリフルオロメトキ
シ)フェニル、4−(2,2,2−トリフルオロエトキ
シ)フェニル、または4−(2,2,3,3−テトラフ
ルオロプロポキシ)フェニルであり、 R4がメチルであり、 R5が水素であり、 BがOであり、この場合点線は共有結合を表わし、また
はBはヒドロキシであり、この場合点線は存在せず、 Arが4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオ
ロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフ
ルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニ
ル、または4−クロロフェニルであり、 R6が水素である、 式I′を有する請求項1〜4のいずれか1項に記載の化
合物。 - 【請求項7】XがNであり、 Zが−C(=O)−であり、 R2が4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4
−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4
−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオ
ロメトキシ)フェニル、4−(2,2,2−トリフルオ
ロエトキシ)フェニル、または4−(2,2,3,3−
テトラフルオロプロポキシ)フェニルであり、 R4がメチルであり、 R5が水素であり、 R1がCH2OHであり、 R3が水素であり、 Arが2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロ
フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、また
は4−クロロフェニルであり、 R6が水素である、 式Iを有する請求項5に記載の化合物。 - 【請求項8】XがNであり、 Zが−C(=O)−であり、 R2が4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4
−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4
−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオ
ロメトキシ)フェニル、4−(2,2,2−トリフルオ
ロエトキシ)フェニル、または4−(2,2,3,3−
テトラフルオロプロポキシ)フェニルであり、 R4がメチルであり、 R5が水素であり、 BがOであり、この場合点線は共有結合を表わし、 Arが2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロ
フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、また
は4−クロロフェニルであり、 R6が水素である、 式I′を有する請求項6に記載の化合物。 - 【請求項9】XがNであり、 Zが−C(=O)−であり、 R2がが4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、
4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−
4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフル
オロメトキシ)フェニル、4−(2,2,2−トリフル
オロエトキシ)フェニル、または4−(2,2,3,3
−テトラフルオロプロポキシ)フェニルであり、 R4がメチルであり、 R5が水素であり、 Bがヒドロキシであり、この場合点線は存在せず、 Arが2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロ
フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、また
は4−クロロフェニルであり、 R6が水素である、 式I′を有する請求項6に記載の化合物。 - 【請求項10】(5R*,6R*)−6−[2,4−ジ
フルオロフェニル]−5−メチル−4−[4−(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]−6−[(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)メチル]−2−モルホリ
ノン、または(R,R)絶対配置を有するそのホモキラ
ル化合物またはその塩若しくは溶媒和物。 - 【請求項11】(5R*,6R*)−6−[2,4−ジ
クロロフェニル]−5−メチル−4−[4−(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]−6−[(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)メチル]−2−モルホリノ
ン、または(R,R)絶対配置を有するそのホモキラル
化合物またはその塩若しくは溶媒和物。 - 【請求項12】(5R*,6R*)−6−[2,4−ジ
フルオロフェニル]−5−メチル−2−ヒドロキシ−4
−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−6−
[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチ
ル]モルホリン、または(R,R)絶対配置を有するそ
のホモキラル化合物またはその塩若しくは溶媒和物。 - 【請求項13】(5R*,6R*)−6−[2,4−ジ
クロロフェニル]−5−メチル−2−ヒドロキシ−4−
[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−6−
[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチ
ル]モルホリン、または(R,R)絶対配置を有するそ
のホモキラル化合物またはその塩若しくは溶媒和物。 - 【請求項14】(2R*,3R*)−2−[2,4−ジ
フルオロフェニル]−3−[N−(2−ヒドロキシエチ
ル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
アミノ]−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)−2−ブタノール、または(R,R)絶対配置
を有するそのホモキラル化合物またはその塩若しくは溶
媒和物。 - 【請求項15】(2R*,3R*)−2−[2,4−ジ
クロロフェニル]−3−[N−(2−ヒドロキシエチ
ル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
アミノ]−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)−2−ブタノール、または(R,R)絶対配置
を有するそのホモキラル化合物またはその塩若しくは溶
媒和物。 - 【請求項16】(5R*,6R*)−6−[2,4−ジ
フルオロフェニル]−5−メチル−4−[2−フロオロ
−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−6−
[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチ
ル]−2−モルホリノン、または(R,R)絶対配置を
有するそのホモキラル化合物またはその塩若しくは溶媒
和物。 - 【請求項17】(2R*,3R*)−3−[N−(2−
アミノエチル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]アミノ]−2−[2,4−ジフルオロフェニ
ル]−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−2−ブタノール、または(R,R)絶対配置を有
するそのホモキラル化合物またはその塩若しくは溶媒和
物。 - 【請求項18】(2R*,3R*)−3−[N−(2−
アミノエチル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]アミノ]−2−[2,4−ジクロロフェニ
ル]−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−2−ブタノール、または(R,R)絶対配置を有
するそのホモキラル化合物またはその塩若しくは溶媒和
物。 - 【請求項19】請求項1に記載の式Iの化合物の製造法
であって、 (a) 式II 【化3】 (式中、X、Ar、R1、R4、R5およびR6は前記
で定義した通りである)の化合物を、式R2COOHの
酸またはその酸塩化物のような反応性誘導体、または式
R2SO2Clの塩化スルホニルと、標準的な実験条件
下にて反応させ、場合によっては式Iの化合物の基R1
を標準的な化学反応によって他の基R1へ相互転換する
か、または(b) 式Iの化合物(ここで、R1はCH2
OHである)を酸化してアルデヒドとして、式I′のラ
クトール(ここで、Bはヒドロキシであり、点線は存在
しない)を得て、場合によってはこのヒドロキシ基を標
準的な化学反応によって他の基へ変換するか、または
(c) 式Iの化合物(ここで、R1はCO2Hである)
を適当な脱水剤と反応させて、式I′のラクトン(ここ
で、BはOであり、点線は共有結合を表わす)を得る
か、または(d) 式Iの化合物(ここで、R1はCH2
OHである)を標準的なMitsunobu の条件に付して請求
項1記載の式I′の化合物(ここで、Bは水素であり、
点線は存在しない)を得る、ことを特徴とする、製造
法。 - 【請求項20】請求項1に記載の式Iの化合物またはそ
の薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効量を、薬
学上許容可能な賦形剤と混合して含む、医薬組成物。 - 【請求項21】ヒトでもよい動物の真菌感染症の治療ま
たは予防のための、請求項20に記載の医薬組成物。 - 【請求項22】請求項1に記載の式Iの化合物またはそ
の塩若しくは溶媒和物の有効量を、農芸化学上許容可能
な賦形剤と混合して含む、農薬組成物。 - 【請求項23】植物の真菌感染症の治療または予防のた
めの、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩若し
くは溶媒和物の使用。 - 【請求項24】式III の光学活性化合物 【化4】 (式中、X、ArおよびR4は請求項1で定義した通り
である)の製造法であって、式VIIIの化合物 【化5】 (式中、X、ArおよびR4は請求項1で定義した通り
である)を、ジフェニルホスホリルアジドで処理する
か、あるいはそれ自体既知の方法で式VIIIの酸クロライ
ドを最初に形成させ、その後これをアジ化ナトリウムで
処理してアシルアジド中間体を得て、次にこのアシルア
ジドを、トリメチルアミンのような塩基の存在下にてベ
ンゼンまたは第三ブタノールのような溶媒中で室温から
溶媒の沸点の温度の間で加熱した後、生成する中間体オ
キサゾリジノンをアルカリ加水分解することを特徴とす
る、製造法。 - 【請求項25】請求項24に記載の式III の光学アミン
の製造法であって、式ArCOCH2W(式中、Wはク
ロロ、ブロモ、メシルオキシまたはp−トルエンスルホ
ニルオキシのような脱離基であり、Arは請求項1で定
義した通りである)の化合物を、式Vのオキサゾリジノ
ンのエノラート 【化6】 (式中、Dはフェニル、ベンジル、イソプロピルまたは
第三ブチルであり、Eは水素であるか、またはDがフェ
ニルであるとき、Eはメチルであることもでき、R4は
請求項1で定義した通りである)を用いてアルドール縮
合に付して、式VIの化合物 【化7】 (式中、Ar、R4、DおよびEは前記で定義した通り
である)を得て、次に式VIの化合物のキラル補助部をそ
れ自体既知の方法で除去して、式VII の化合物 【化8】 (式中、ArおよびR4は前記で定義した通りである)
を得て、これを最後に塩基の存在下にてトリアゾールま
たはイミダゾールと反応させて、式VIIIの化合物を得る
ことによって、式VIIIの化合物を製造することを特徴と
する、製造法。 - 【請求項26】次式IIで示される化合物。 【化9】 (式中、X、Ar、R1、R4およびR6は請求項1で
定義した通りである) - 【請求項27】次式VIで示されるホモキラル化合物。 【化10】 (式中、ArおよびR4は請求項1で定義した通りであ
り、Dはフェニル、ベンジル、イソプロピルまたは第三
ブチルを表し、Eは水素を表し、またはDがフェニルの
時Eはメチルであることもできる) - 【請求項28】次式VII で示されるホモキラル化合物。 【化11】 (式中、ArおよびR4は請求項1で定義した通りであ
る) - 【請求項29】次式VIIIで示されるホモキラル化合物。 【化12】 (式中、X、ArおよびR4は請求項1で定義した通り
である)
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