JPH05506438A - 2―ヨード―3―ケト―△↑4―ステロイド、該化合物の製造法、ならびに後加工法 - Google Patents
2―ヨード―3―ケト―△↑4―ステロイド、該化合物の製造法、ならびに後加工法Info
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- JPH05506438A JPH05506438A JP91508716A JP50871691A JPH05506438A JP H05506438 A JPH05506438 A JP H05506438A JP 91508716 A JP91508716 A JP 91508716A JP 50871691 A JP50871691 A JP 50871691A JP H05506438 A JPH05506438 A JP H05506438A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ド、該化合物の製造法、ならびに後加工法本発明は、一般式I:
[式中、R1は水素原子または炭素原子1〜4個を有する直鎖または分枝鎖状ア
ルキル基を表わし、R2は水素原子またはメチル基を表わし、R3は水素原子を
表わし、
R4はアシル基中に炭素原子1〜4個を有するアシルオキシ基を表わすか、ある
いは
R3とR4とは一緒になってケト酸素原子を表わす]で示される新規の中間生成
物
に関する。
R1は有利に水素原子またはメチル基を表わす。アシルオキシ基R4としては、
まず第一にアセトキシ基がこれに該当する。殊に本発明は次の化合物に関する:
2β−ヨードー1α−メチルアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン:
2α−ヨード−1α−メチルアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン;
2−ヨード−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン;
17β−アセトキシ−2−ヨード−1α−メチル−アンドロスト−4−エン−3
−オン;
2−ヨード−19−ツルーアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン;
17β−アセトキシ−2−ヨード−アンドロスト−4−エン−3−オン。
一般式■の中間生成物は、Δ4二重結合ならびに飽和カルボニル基が同時に存在
する場合に、Δl二重結合のステロイド骨格への導入のために卓越して好適であ
る。
一般式Iの化合物がアミド性溶剤中の塩基と高められた温度で反応することによ
って、ヨウ化水素の脱離下に、一般式Ir:
[式中、R1、R2、R3およびR4は式!で記載された意味を表わす]で示さ
れる化合物が生じる。
R2が水素原子を表わす場合には、ヨウ化水素の脱離後、A環は一般式■′ :
で示される化合物の形成下に芳香族化する。
さらに、本発明は一般式■の新規の中間生成物の製造法に関する。
この場合、一般式■:
[式中、R6は基中に炭素原子10個までを有するアシル基またはトリアルキル
シリル基を表わす(欧州特許出願公開第0290378号明細書;西ドイツ国特
許出願公開第3715869号明細書)]で示される化合物は、場合によりその
場で生成された、N−ヨードスクシンイミドと、溶剤中、例えばアルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパツールまたは類縁物中で反応し、一般式1
a:
で示される化合物に変換されるか、または−塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素と、
非プロトン性溶剤中で塩基の存在下に反応するか、または元素状ヨウ素と酢酸中
で塩基の添加下に反応し、一般式Ib:の化合物に変換されるか、或いは一般式
■:[式中、R1、R2、R3およびR4は式Iに記載された意味を表わす]で
示される化合物は、元素状ヨウ素、−塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素、N−ヨー
ドスクシンイミドまたはN−ヨードアミド、例えば1.3−ショート−5,5−
ジメチルヒダントインまたは他のN−ヨードイミドと、銅化合物の等モル量の存
在下に酢酸または不活性溶剤中、例えばエーテル、例えばTHF中で、触媒量の
酢酸または他の01〜C3カルボン酸の添加下に反応して、一般式IC:の化合
物に変換される。
即ち、反応条件の選択によってヨウ素化反応の立体化学が制御されることができ
、その上2α形Ia、2β形Ib、もしくは2α/2β混合物が製造されること
ができる。3,17−シケトステロイドの位置選択的なヨウ素化は新規であり、
既に前記されたヨウ化水素分離による1−アルキル置換ステロイドのΔ1導入も
同様である。臭素化の際に屡々アリル位に生じる反応(以下に記載の文献: C
,1ljerassi ;^、 Corbellini参照)はヨウ素化の場合
には観察されない。
2−ヨード−3−ケトーΔ4構造体を有する類縁の化合物(1−アルキル置換基
不含)は既に公知ではあるが、しかし相応する臭素化合物からヨウ化ナトリウム
を用いてハロゲン交換することによって低い収率で製造されていた[J、^m、
Chew、 Sac、72.4077、(1962)]。
一般式■の化合物の製造法の有利な実施態様は、請求の範囲4から10までの従
属請求項のいずれか1項から明らかである。一般式■の化合物とN−ヨードスク
シンイミドとの反応は、有利にアルコール中、例えばメタノール、エタノール、
プロパツールまたは2−プロバノール中で実施され;その場で生成されたN−ヨ
ードスクシンイミドとの反応は、アセトンまたはメタノール中で最も良好に行な
われる。
一般式■もしくは■の化合物を一塩化ヨウ素または−臭化ヨウ素を用いてヨウ素
化するための溶剤として、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはケトン、
例えばアセトンまたはメチルイソブチルケトンが特に好適であると判明した。
一般式■の化合物の元素状ヨウ素を用いたヨウ素化は、まず溶剤としての氷酢酸
中で実施される。
−塩化ヨウ素、−臭化ヨウ素または元素状ヨウ素を用いてヨウ素化するための塩
基としては、殊に炭酸塩、例えば酢酸ナトリウムまたは同様の物、またはアミン
、例えばトリエチルアミンまたはピリジンが考慮された。
酸化第二銅、酢酸第二銅、塩化第二銅、臭化第二銅、ヨウ化第二飼または塩化第
一銅は、これらの存在下に一般式■の化合物のヨウ素化が行なわれる、有利な銅
化合物である。
一般式■の化合物の重要な代表例は、1−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン(アタメスタン(Ata■estan))であり:アタメ
スタンはエストロゲンバイオ合成の著しく有効な抑制剤である(西ドイツ国特許
出願公開第3322285号明細書)。これまで1−メチル−アンドロスタ−1
,4−ジエン−3,17−ジオンは17β−ヒドロキシ−1−メチル−アンドロ
スタ−1,4−ジエン−3−オンを酸化することによってか、または1−メチル
−5α−アンドロスト−1−エン−3,17−ジオンを微生物学的に脱水素化す
ることによって(西ドイツ国特許出願公開第3512328号明細書)製造され
た。これら両化合物の製造は多工程の合成に亙って(5反応工程)および僅かな
収率で進行する。
この場合には、Δ4二重結合を有するステロイドでのΔに重結合の導入は、殊に
1α−メチル基が存在する際に、問題である。
1α−メチル−4−アンドロステン−3,17−ジオンから直接1−メチル−ア
ンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得るための適当な方法は公知
ではない。
2.3−ジクロル−5,6−ジシアツーペンゾキノン(DDQ)を用いてΔに重
結合を3−ケト−1−メチル−Δ4−ステロイド中に(例えば1α−メチルテス
トロン中に)導入することにより、Δ1・4生成物およびΔ4・6生成物が1=
2の割合で生じ、従つて経済的な方法としては不適当である( A、 B、 T
urner、■。
J、 Ringold、 J、 Chew、 Soc、(C) 1967.17
20)。
5ynthesis 1981.312には、化合物を専らケト基のみを用いて
2位でヨウ素化することが記載されている。引用された例は、飽和および不飽和
ケトン(α、β−不飽和カルボニル化合物)が等しく迅速に反応し、かつ反応性
において区別されないことを示している。
それだけになおさら、一般式■の3.17−ジケトンの本発明によるヨウ素化が
位置選択的に進行することは意外である。
2−臭素−3−ケトーΔ4−ステロイドを製造するため、例えば3−ケトーΔ4
−ステロイドを直接臭素化することは不適当である。そのため、アンドロスト−
4−エン−3,17−ジオンの臭素化から生成物として2,6−ジブロム−アン
ドロストー4−エン−3,17−ジオンが得られる。この場合、ステロイドの2
位および6位で非選択的な臭素化が行なわれる(C。
Djerassi、 J、^s、 Chew、 Sac、 、72.4534、
(195Q ) ; A、 Corbellini、 F@rvaco Ed、
Sci、 、19.913 (1964))。
より短い合成過程を経て1−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオンを製造する簡単な方法は、欧州特許出願公開第0290378号明細書
の記載から明らかである。アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−シオ7[
J、^−,Chet Sac、 、79.3920 (1957) 、Tetr
ahedron 4.201(1958)]は、マイケル付加の範囲内でメチル
アニオンを供与する試薬と反応させ、引続き形成されたエルレートを捕捉するこ
とによって、弐m:[式中、R1は炭素原子1〜311を有するアルキル基、ま
たは基中に炭素原子10iIまでを有するアシル基またはトリアルキルシリル基
を表わす]で示される化合物に変換され、
この化合物は臭素化によって式二
で示される2−ブロムステロイドに変換され、かつ2−ブロムステロイドはジヒ
ドロブロム化によって最終化合物に後加工される。
本発明による式■の化合物のヨウ素化は、欧州特許出願公開第0290378号
明細書に記載された臭素化よりも清潔に、かつ良好な収率を有して進行する。
このことは反応の簡単な操作、および例えば結晶化によってヨウ化物の後処理を
可能にする。
また、ヨウ化水素を脱離するための一般式Iの化合物と塩基との反応も、臭化水
素の脱離よりも清潔に行なわれる。驚(べきことに一般式■のヨウ素化合物を使
用する場合には主な副反応、即ちΔ4・6構造体の形成が、抑制される(〈1%
)。
しかしこの新規の方法は、専ら1−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−3,
17−ジオンの製造のみに適当なのではなく、さらにΔ4二重結合と飽和カルボ
ニル基が同時に存在する場合にステロイドのΔ1ニ重結合を導入するため一般的
に使用できる。
従って本発明は、そのようなΔl二重結合を導入する方法にも関する。
本発明による一般式■の化合物からのヨウ化水素の脱離は有利に塩基、例えば酸
化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは類縁物を
用いて実施される。溶剤としては、特に塩基性溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ド、またはN−メチルピロリドンが使用されることができる。脱水素ハロゲン化
の際の温度は100゛〜150℃であるべきである。
一般式Iの化合物が19−ツルーステロイド、即ちR”=Hである場合には、こ
の新規の方法はステロイド骨格のA環を芳香族化するために用いられてよい。
シクロヘキサノン系を芳香族化する二者択一的な方法は、最近1. r、AI−
Hassanが発表した(Synth、Co55un。
19、(1989)453 ;ならびに他のそこに引用された方法)。19−ツ
ルーテストステロンを脱プロトン化し、問題となる塩化フェニルセレンと反応さ
せ、かつ過酸を用いて酸化することにより、後処理後β−エストラジオールが収
率40%で得られる。
Δ!二重結合を導入する新規の方法により、相応する最終生成物を高い総収率で
得られる。1α−メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンから出発
する場合、2つの反応工程のみか必要である。
次の実施例は本発明を詳説する。
例1:2β−ヨードー1α−メチルアンドロスト−43−アセトキシ−1α−メ
チル−アンドロスタ−2,4−ジエン−17−オン(西ドイツ国特許出願公開第
3715869号明細書)17.1g(50ミリモル)をアセトン235 ml
中に溶解し、無水酢酸ナトリウム8.2g(100ミリモル)を添加する。−1
0℃に冷却後、窒素雰囲気下にクロルヨード9.75g(60ミリモル)を添加
する。−10℃で30分間後撹拌する。反応溶液を撹拌下に硫酸ナトリウム2g
を添加した氷水ll中に添加する。固体を吸引濾過し、水を用いて後洗浄する。
物質の乾燥後、融点119℃の表題化合物21g(理論値の99%)が得られる
。
ジメチルホルムアミドlQmj中の炭酸リチウム0.73g(10ミリモル)の
130℃に予熱した懸濁液に、例1に記載の2β−ヨード−1α−メチルアンド
ロスト−4−エンー白、17−ジオン2.13g(5ミリモル)を添加し、かつ
この温度で1,5時間撹拌する。冷却後、反応溶液を水30菖!上に添加し、酢
酸エチルを用いて抽出し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥後に蒸発濃縮する。この
粗製生成物を、移動相として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー分析する。酢酸エチルから再結晶後、融点169℃の1−メチルア
ンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−シオン1.1g(理論値の74%)が
得られる。
3−アセトキシ−1α−メチル−アンドロスタ−2,4−ジエン−17−オン(
西ドイツ国特許出願公開第3715869号明細書)3.42g(10ミリモル
)を無水メタノール4011中で溶解する。窒素雰囲気下にN−ヨードスクシン
イミド2.25g(10ミリモル)を添加し、これを室温で1時間撹拌する。反
応混合物を撹拌下に氷水70@l中に添加し、この生成物を酢酸エチルを用いて
抽出する。有機相を水59m1を用いて洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せる。移動相として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで粗製生成物をク
ロマトグラフィー分析後、2シーヨード−1α−メチルアンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン2.36g(理論値の55.4%)が固体として得られる。
炭酸リチウム147.8mg(2ミリモル)をN−メチルピロリドン3厘j中で
窒素雰囲気下に130℃に加熱する。この予熱した溶液に例3に記載の2α−ヨ
ード−1α−メチル−アンドロスト−4−エン−3,エアージオン426富9(
1ミリモ、′7)を添加する。この溶液をさらにこの温度で2時間撹拌する。室
温に冷却後、溶液を氷水2Qml中に添加し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出
する。溶剤の蒸発後、粗製生成物を移動相として酢酸エチル/ヘキサンを用いて
シリカゲルでクロマトグラフィー分析することによって精製する。
留分を蒸発濃縮し、酢酸エチルから再結晶し、融点169℃の1−メチルアンド
ロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン17gmw(理論値の60%)が得
ら一エンー3.17−ジオン
88.8%の3−アセトキシ−1α−メチル−アンドロスタ−2,4−ジエン−
17−オン(西ドイツ国特許出願公開第3715869号明細書)68.95g
(0,179モル)をアセトン800Wj中に溶解し、脱水酢酸ナトリウム32
.9g(0,4モル)を添加し、撹拌下に一10℃に冷却する。引続き窒素雰囲
気下に塩化ヨウ素(−塩化ヨウ素)29g(0,179モル)を−10℃で添加
し、これをなお30分間後撹拌する。次にチオ硫酸ナトリウム6.65gを添加
した氷水6!上に添加し、生成物を酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、200m/になるまで蒸発濃縮する。翌朝まで
放置した後、沈澱した固体を吸引濾過し、乾燥する。生成物49g(理論値の6
4%)が得られる。移動相として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで母
液をクロマトグラフィー分析後、表題化合物10g(理論値の13%)が得られ
る。全収量は2β−ヨード−1α−メチルアンドロスト−4−エン−3,17−
ジオン59g(理論値の77%)である。
炭酸リチウム19.40g(0,262モル)を無水ジメチルホルムアミド28
087中に懸濁し、窒素雰囲気下で130℃に加熱する。この温度で例5に記載
の2β−ヨード−1α−メチルアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン56
g(0,131モル)を分けて添加する。窒素雰囲気下に溶液をさらにこの温度
で1時間撹拌する。引続き減圧下でジメチルホルムアミドを回転蒸発器で留去す
る。残滓を酢酸エチル400*1で抽出し、水40081を添加し、相分離後に
水相を酢酸エチル2QQgjX2を用いて後抽出し、酢酸エチル相を10%のチ
オ硫酸ナトリウム溶液150 mlを用いて洗浄し1.硫酸ナトリウム上で乾燥
する。80菖!に蒸発濃縮した酢酸エチル溶液から、冷却後に結晶23.5すが
得られる。移動相としてヘキサン/酢酸エチルを用いて母液をシリカゲルでクロ
マトグラフィー分析する。クロマトグラフィー分析により精製した生成物を結晶
体を用いてまとめ、酢酸エチルから再結晶する。濾別し、乾燥したのち、融点1
70℃の無色の結晶として1−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−シオン31.3g(Bi’論値の80.2%)が得られる。このようにして得
られた物質の純度は、HPLCによれば99.85%である。
氷酢酸300tl中にlα−メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオ
ン10g(33ミリモル)およびCu07.33g(40ミリモル)に撹拌下に
室温でヨウ素10.3g(40ミリモル)を添加する。窒素雰囲気下に60℃、
24時間で撹拌する。減圧下に酢酸を留去する。残滓を水600 ml中に添加
し、生成物を3回、それぞれ酢酸エチル200■lを用いて抽出し、結合した酢
酸エチル相をチオ硫酸ナトリウム溶液、引続き飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて
中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を蒸発濃縮し、物質を0.8
トルで乾燥したのち、粗製生成物として2−ヨード−1α−メチル−アンドロス
ト−4−エン−3,17−シオン15.Of(理論値の106%)が得例7に記
載の2−ヨード−1α−メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−シオン粗
製生成物14.99および無水炭酸リチウム4.73q(64ミリモル)をN−
メチルピロリドン95厘!中で130℃で1時間、窒素雰囲気下に撹拌する。反
応溶液を冷却後、水0,61上に添加し、生成物を3回酢酸エチル450 ml
を用いて抽出する。結合した酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、引続き
蒸発濃縮する。残滓を移動相として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで
クロマトグラフィー分析を行なう。留分を蒸発濃縮し、酢酸エチルから物質を再
結晶した後、融点168〜169℃の1−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン6.9g(例7の場合の1α−メチル−アンドロスト−4
−エン−3,17−ジオンに対して2工程を経て理論値の69%)が得られる。
アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン2.86g(10ミリモル)および
氷酢酸3Qml中Cu OO,875g(11ミリモル)に撹拌下に室温でヨウ
素2.79g(11ミリモル)を添加する。反応混合物を窒素雰囲気下に60℃
で24時間撹拌する。減圧下に酢酸を留去し、残滓に水5Q*lを添加する。水
相を3回、それぞれ酢酸エチル5Qmlを用いて抽出し、結合した酢酸エステル
相をチオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶
液を蒸発濃縮したのち、粗製生成物4.5gが得られた。酢酸エチルから再結晶
後、融点92℃の2−ヨードーアンド口スト−4−エン−3,17−ジオン2.
9e(理論値の70%)が得られる。
例9に記載の2−ヨード−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン412露
g(1ミリモル)および無水炭酸リチウム148mg(2ミリモ、ル)をジメチ
ルホルムアミド2111中で120℃で1時間、窒素雰囲気下に撹拌する。冷却
後、水上に添加し、酢酸エチルを用いて抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、引続き蒸発濃縮する。残滓を移動相として酢酸エチル/ヘキサ
ンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分析する。留分を蒸発濃縮した後、
融点138〜139℃のアンドロスタ−1,4−ジエン−3゜17−ジオン22
7me(理論値の80%)が得られるチル−アンドロスト−4−エン−3−オン
17β−アセトキシ−1α−メチル−アンドロスト−4−エン−3−オン6.8
8g(20ミリモル)および酢酸5Qml中CuO1,75g(22ミリモル)
に撹拌下に室温でヨウ素5.58g(22ミリモル)を添加し、窒素雰囲気下に
60℃で24時間撹拌する。減圧下に酢酸を十分に留去し、残滓を水100寓j
に取る。
水相を3回、それぞれ酢酸エチル1008/を用いて抽出する。酢酸エステル相
をチオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液
を蒸発濃縮したのち、粗製生成物10gが得られた。酢酸エチルから再結晶し、
融点102℃の17β−アセトキシ−2−ヨード−1α−メチル−アンドロスト
−4−エン−3−オン8.8g(理論値の93%)が得られる
例12 :17β−アセトキシ−1−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−
3−オン
例11に記載の17β−アセトキシ−2−ヨード−1α−メチル−アンドロスト
−4−エン−3−オン1.4g(3ミリモル)および無水炭酸リチウム0.44
3g(6ミリモル)をジメチルホルムアミド6冨l中で120℃で1時間、窒素
雰囲気下に撹拌する。冷却後、水上に添加し、酢酸エチルを用いて抽出する。酢
酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、引続き蒸発濃縮する。移動相として
酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで残滓をクロマトグラフィー分析する
。留分を蒸発濃縮した後、融点173℃の17β−アセトキシ−1−メチル−ア
ンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン0.95g(理論値の92%)が得られ
る。
例13:2−ヨードー19−ツルーアンドロスト−4−ニンー3.17−ジオン
19−ツルーアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン2.72g(10ミリ
モル)および氷酢酸30al中のCu0O,875g(11ミリモル)に撹拌下
に室温でヨウ素2.79g(11ミリモル)を添加する。反応物を窒素雰囲気下
に60℃で24時間撹拌する。減圧下に酢酸を留去し、残滓に水50111を添
加する。水相を3回、酢酸エチル5Q禽1を用いて抽出し、結合した酢酸エステ
ル相をチオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
溶液を蒸発濃縮したのち、粗製生成物6.0gが得られた。移動相として酢酸エ
チル/ヘキサンを用いてシリカゲルで粗製生成物をクロマトグラフィー分析し、
酢酸エチルから再結晶し、融点108℃の2−ヨード−19−ツルーアンドロス
ト−4−エン−3,17−ジオン2.9g(理論値の70%)が得られる。
例14:エステロン(1,3,5−エストラトリエン−3−オール−17−オン
)
例13に記載の2−ヨード−19−ツルーアンドロスト−4−エン−3,17−
ジオン398119 (1ミリモル)および無水炭酸リチウム148諺9(2ミ
リモル)をジメチルホルムアミド2ml中で120℃で2時間、窒素雰囲気下に
撹拌する。冷却後、水上に添加し、HCj2nを用いてpH3に酸性化し、生成
物を酢酸エチルを用いて抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、引続き蒸発濃縮する。移動相として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル
で残滓をクロマトグラフィー分析する。留分を蒸発濃縮し、かつ酢酸エチルから
再結晶した後、融点258〜260℃のエステロン(1,3,5−エストラトリ
エン−3−オール−1フーオン)207露g(理論値の76%)が得られる。
17−アセトキシ−アンドロストー4−エン−3〜オン3.28y(IOミリモ
ル)および氷酢酸30■l中のCu0O,875g(11ミリモル)に撹拌下に
室温でヨウ素2.79g(11ミリモル)を添加する。反応溶液を窒素雰囲気下
に60℃で24時間、撹拌する。
減圧下に酢酸を留去し、残滓を水50w+1に取る。水相を3回、それぞれ酢酸
エチル5Qsjを用いて抽出し、酢酸エステル相をチオ硫酸ナトリウム溶液を用
いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を蒸発濃縮し、粗製生成物4.
59が得られる。酢酸エチルから再結晶後、融点92℃の17β−アセトキシ−
2−ヨード−アンドロスト−4−エン−3−オン2.85g(理論値の65%)
が得られる。
例15に記載の17β−アセトキシ−2−ヨード−アンドロスト−4−エン−3
−オン440m1(1ミリモル)および無水炭酸リチウム148mt(2ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド2ml中で130℃で1時間、窒素雰囲気下に撹拌
する。冷却後、水上に添加し、酢酸エチルを用いて抽出する。酢酸エチル溶液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、引続き蒸発濃縮する。移動相として酢酸エチル/ヘ
キサンを用いてシリカゲルで残滓をクロマトグラフィー分析する。留分を蒸発濃
縮した後、融点165℃の17β−アセトキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン
−3−ジオン0.3g(理論値の91%)が得られる。
要 約 書
し
j 一般式I:
し
【式中、R1は水素原子または炭素原子1〜4個を有すゐ直鎖または分枝鎖状ア
ルキル基を表わし、R11は水素原子またはメチル基を表わし、R8は水素原子
を表わし、
R4はアシル基中に炭素原子1〜441を有するアシルオキシ基を表わすか、あ
るいは
R3とR4とは一緒になってケト酸素原子を表わす]で示される新規の中間生成
物
は卓越した方法で、Δ4二重結合および飽和カルボニル基が同時に存在する際に
ヨウ化水素を塩基でアミド系溶剤中で高められた温度で脱離することによってΔ
に重結合をステロイド骨格中に導入するのに好適である。R2は水素原子を表わ
し、したがってA環はヨウ化水素の脱離後に芳香族化される。
新規の中間生成物を得るために、部分的にヨウ素化の立体選択的制御を可能にす
る特殊なヨウ素化法が使用される。
国際調査報告
DE 9100386
S^ 47352
Claims (16)
- 1.一般式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、R1は水素原子または炭素原 子1〜4個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を表わし、 R2は水素原子またはメチル基を表わし、R3は水素原子を表わし、 R4はアシル基中に炭素原子1〜4個を有するアシルオキシ基を表わすか、ある いは R3とR4とは一緒になってケト酸素原子を表わす]で示される中間生成物。
- 2.2β−ヨード−1α−メチルアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン; 2α−ヨード−1α−メチルアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン; 2−ヨード−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン; 17β−アセトキシ−2−ヨード−1α−メチル−アンドロスト−4−エン−3 −オン;2−ヨード−19−ノル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン ; 17β−アセトキシ−2−ヨード−アンドロスト−4−エン−3−オン;
- 3.一般式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、R1、R2、R3およびR4 は請求の範囲1に記載の意味を表わす]で示される中間生成物の製造法において 、一般式III: ▲数式、化学式、表等があります▼(III)[式中、R5は基中に炭素原子1 0個までを有するアシル基またはトリアルキルシリル基を表わす]で示される化 合物は、場合によりその場で生成された、N−ヨードスクシンイミドと溶剤中で 反応させ、式Ia: ▲数式、化学式、表等があります▼(Ia)の化合物に変換するか、または非プ ロトン性溶剤中で塩基の存在下に一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素と反応させる か、または塩基の添加下に元素状ヨウ素と反応させて一般式Ib: ▲数式、化学式、表等があります▼(Ib)の化合物に変換するか、それとも一 般式IV:▲数式、化学式、表等があります▼(IV)[式中、R1、R2、R 3およびR4は式Iで記載された意味を表わす]で示される化合物を、元素状ヨ ウ素、一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素、N−ヨードスクシンイミドまたはN− ヨードアミド、または他のN−ヨードイミドと銅化合物の等モル量の存在下に酢 酸中または不活性溶剤中で、酢酸または他のC1〜C3カルボン酸の触媒量の添 加下に反応させて、一般式Ic: ▲数式、化学式、表等があります▼(Ic)の化合物に変換することを特徴とす る、中間生成物の製造法。
- 4.一般式IIIの化合物をN−ヨードスクシンイミドと、メタノール、エタノ ール、プロパノールまたは2−プロパノール中で反応させる、請求の範囲3記載 の方法。
- 5.一般式IIIの化合物を、N−クロルスクシンイミドとヨウ化ナトリウムと からその場で生成されたN−ヨードスクシンイミドと、アセトンまたはメタノー ル中で反応させる、請求の範囲3記載の方法。
- 6.一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素と、テトラヒドロフランまたは他のエーテ ル中またはアセトン、メチルイソブチルケトンまたは他のケトン中で反応させる 、請求の範囲3記載の方法。
- 7.一般式IIIの化合物を元素状ヨウ素と氷酢酸中で反応させる、請求の範囲 3記載の方法。
- 8.一塩化ヨウ素、一臭化ヨウ素または元素状ヨウ素と、塩基として炭酸塩また はアミンの存在下に反応させる、請求の範囲3記載の方法。
- 9.酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたは同様の塩基と反応させ る、請求の範囲8記載の方法。
- 10.一般式IVの化合物を酸化第二銅、酢酸第二銅、銅ハロゲン化物[但し、 ハロゲン化物はCl、Br、Iを表わす]または第一銅塩、例えば塩化第一銅の 等モル量の存在下に反応させる、請求の範囲3記載の方法。
- 11.Δ4二重結合ならびに飽和カルボニル基が同時に存在する場合にΔ1二重 結合をステロイド骨格中へ導入する方法において、一般式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、R1は水素原子または炭素原 子1〜4個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を表わし、 R2は水素原子またはメチル基を表わし、R3は水素原子を表わし、 R4はアシル基中に炭素原子1〜4個を有するアシルオキシ基を表わすか、ある いは R3とR4とは一緒になってケト酸素原子を表わす]で示される化合物 を塩基を用いてアミド性溶剤中で高められた温度で脱水素ハロゲン化することを 特徴とする、Δ4二重結合ならびに飽和カルボニル基が同時に存在する場合のΔ 1二重結合のステロイド骨格への導入方法。
- 12.酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、また は同様の物を用いて脱水素ハロゲン化する、請求の範囲11記載の方法。
- 13.溶剤としてジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリドン中で脱水素 ハロゲン化する、請求の範囲11記載の方法。
- 14.100〜150℃の温度で脱水素ハロゲン化する、請求の範囲11記載の 方法。
- 15.2α−または2β−ヨード−1α−メチル−アンドロスト−4−エン−3 ,17−ジオンまたはこれらの異性体の混合物をアタメスタン(1−メチルアン ドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン)に脱水素ハロゲン化する、請求 の範囲11記載の方法。
- 16.2−ヨード−19−ノル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを エストロン(1,3,5−エストラトリエン−3−オール−17−オン)に脱水 素ハロゲン化する、請求の範囲11記載の方法。
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