JPH07196509A - イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】本発明の目的は、ホスホジエステラーゼIV型ア
イソザイム（ＰＤＥIV）に対する優れた阻害作用を有す
るイソキノリン誘導体を有効成分として含有する新規な
医薬組成物を提供することにある。 【構成】本発明医薬組成物の活性成分は、下記一般式で
示されるイソキノリン誘導体又はその薬学的に許容され
る塩である。 【化１】 〔式中、Ｒは水素又はアルコキシ基を表す。〕 【効果】ＰＤＥIVに対して特異性の高い優れた阻害活性
を有する本発明化合物は、抗鬱剤、抗不安剤、抗痴呆
剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、肝保護剤、
利尿剤等の医薬として非常に有用性が高い。
イソザイム（ＰＤＥIV）に対する優れた阻害作用を有す
るイソキノリン誘導体を有効成分として含有する新規な
医薬組成物を提供することにある。 【構成】本発明医薬組成物の活性成分は、下記一般式で
示されるイソキノリン誘導体又はその薬学的に許容され
る塩である。 【化１】 〔式中、Ｒは水素又はアルコキシ基を表す。〕 【効果】ＰＤＥIVに対して特異性の高い優れた阻害活性
を有する本発明化合物は、抗鬱剤、抗不安剤、抗痴呆
剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、肝保護剤、
利尿剤等の医薬として非常に有用性が高い。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イソキノリン誘導体及
びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成
分として含有する医薬組成物に関する。
びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成
分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞内情報伝達物質としてのｃＡＭＰや
ｃＧＭＰの細胞機能調節作用が明らかにされ、その分解
酵素である環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに関
しても研究が行われている。環状ヌクレオチドホスホジ
エステラーゼは単にホスホジエステラーゼと略称される
ことが多く、いくつかのアイソザイムに分類され、各ア
イソザイムの分子構造、調節機構、組織・細胞内分布、
特異性が明らかされつつある。それに伴って、ホスホジ
エステラーゼのアイソザイムに特異的な阻害剤の研究も
盛んであり、医薬等として有用な阻害剤が見出されてい
る。
ｃＧＭＰの細胞機能調節作用が明らかにされ、その分解
酵素である環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに関
しても研究が行われている。環状ヌクレオチドホスホジ
エステラーゼは単にホスホジエステラーゼと略称される
ことが多く、いくつかのアイソザイムに分類され、各ア
イソザイムの分子構造、調節機構、組織・細胞内分布、
特異性が明らかされつつある。それに伴って、ホスホジ
エステラーゼのアイソザイムに特異的な阻害剤の研究も
盛んであり、医薬等として有用な阻害剤が見出されてい
る。
【０００３】ホスホジエステラーゼのアイソザイムの一
つであるホスホジエステラーゼIV型アイソザイム（以
下、ＰＤＥIVと略称する）は、脳、腎臓、精巣、炎症細
胞等の組織や細胞に分布しており、ｃＡＭＰに対するＫ
ｍ値が低く、ｃＡＭＰの特異的分解酵素である。このＰ
ＤＥIVを阻害することにより組織内ｃＡＭＰ濃度が上昇
するため、ＰＤＥIVの阻害物質は種々の薬理作用、例え
ば抗鬱作用、抗不安作用、抗痴呆作用等の中枢に対する
作用、ケミカルメディエーター遊離抑制や好中球の浸潤
抑制による抗炎症作用、気管支拡張作用、平滑筋弛緩作
用、肝保護作用、利尿作用などを有することが知られて
いる。
つであるホスホジエステラーゼIV型アイソザイム（以
下、ＰＤＥIVと略称する）は、脳、腎臓、精巣、炎症細
胞等の組織や細胞に分布しており、ｃＡＭＰに対するＫ
ｍ値が低く、ｃＡＭＰの特異的分解酵素である。このＰ
ＤＥIVを阻害することにより組織内ｃＡＭＰ濃度が上昇
するため、ＰＤＥIVの阻害物質は種々の薬理作用、例え
ば抗鬱作用、抗不安作用、抗痴呆作用等の中枢に対する
作用、ケミカルメディエーター遊離抑制や好中球の浸潤
抑制による抗炎症作用、気管支拡張作用、平滑筋弛緩作
用、肝保護作用、利尿作用などを有することが知られて
いる。
【０００４】イソキノリン誘導体に関しては、末梢血管
拡張作用や鎮痙作用等の薬理作用を有するものが知られ
ており、ドロタベリン等は実際に医薬として用いられて
いる。本発明者らはイソキノリン誘導体の新しい薬理作
用に関して鋭意研究した結果、本発明イソキノリン誘導
体がＰＤＥIVに対して特異性の高い優れた阻害活性を有
することを見出し、本発明を完成した。
拡張作用や鎮痙作用等の薬理作用を有するものが知られ
ており、ドロタベリン等は実際に医薬として用いられて
いる。本発明者らはイソキノリン誘導体の新しい薬理作
用に関して鋭意研究した結果、本発明イソキノリン誘導
体がＰＤＥIVに対して特異性の高い優れた阻害活性を有
することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たＰＤＥIV阻害作用を有するイソキノリン誘導体を有効
成分として含有する新規な医薬組成物を提供することに
ある。
たＰＤＥIV阻害作用を有するイソキノリン誘導体を有効
成分として含有する新規な医薬組成物を提供することに
ある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明医薬組成物の活性
成分は、下記一般式で示されるイソキノリン誘導体であ
る。
成分は、下記一般式で示されるイソキノリン誘導体であ
る。
【化２】 〔式中、Ｒは水素又はアルコキシ基を表す。〕
【０００７】上記式中、Ｒは水素又はメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、
イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘ
キソキシ、ジメチルブトキシ、ヘプトキシ、オクトキ
シ、デソキシ等の炭素数１乃至１０の直鎖又は分枝状の
アルコキシ基を表す。
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、
イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘ
キソキシ、ジメチルブトキシ、ヘプトキシ、オクトキ
シ、デソキシ等の炭素数１乃至１０の直鎖又は分枝状の
アルコキシ基を表す。
【０００８】本発明イソキノリン誘導体は、前記一般式
で表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例
えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アント
ラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、テオフィ
リン−酢酸等との酸付加塩を挙げることができ、好まし
くは塩酸、テオフィリン−酢酸等との塩であり、これら
の塩は公知の方法により、遊離の本発明イソキノリン誘
導体より製造でき或いは相互に変換できる。
で表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例
えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アント
ラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、テオフィ
リン−酢酸等との酸付加塩を挙げることができ、好まし
くは塩酸、テオフィリン−酢酸等との塩であり、これら
の塩は公知の方法により、遊離の本発明イソキノリン誘
導体より製造でき或いは相互に変換できる。
【０００９】また本発明化合物においてシス−トランス
異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在
する場合、或いは水和物の状態で存在する場合において
も、本発明はそのいずれの立体異性体及び水和物をも包
含する。
異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在
する場合、或いは水和物の状態で存在する場合において
も、本発明はそのいずれの立体異性体及び水和物をも包
含する。
【００１０】本発明化合物中特に好ましい化合物を例示
すれば以下のとおりである。 １−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン〔化合物
１〕 １−（３’，４’−ジメトキシベンジル）−６，７−ジ
メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン〔化合物２〕 １−（３’，４’−ジエトキシベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン〔化合物３〕 １−（３’，４’−ジエトキシベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩〔化合
物４〕 １−（３’，４’−ジエトキシベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−テオフィリ
ン−７−アセテート〔化合物５〕 １−（３’，４’−ジエトキシベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−テオフィリ
ン−７−アセテート・１水和物〔化合物６〕
すれば以下のとおりである。 １−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン〔化合物
１〕 １−（３’，４’−ジメトキシベンジル）−６，７−ジ
メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン〔化合物２〕 １−（３’，４’−ジエトキシベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン〔化合物３〕 １−（３’，４’−ジエトキシベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩〔化合
物４〕 １−（３’，４’−ジエトキシベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−テオフィリ
ン−７−アセテート〔化合物５〕 １−（３’，４’−ジエトキシベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−テオフィリ
ン−７−アセテート・１水和物〔化合物６〕
【００１１】上記本発明化合物は、例えば特開昭５０−
４６８１８号公報、特開昭６２−１６７７８１号公報、
特開昭６２−１８７４１１号公報等に記載されており、
既知の方法で製造することができる。以下に本発明イソ
キノリン誘導体の薬理作用について述べる。
４６８１８号公報、特開昭６２−１６７７８１号公報、
特開昭６２−１８７４１１号公報等に記載されており、
既知の方法で製造することができる。以下に本発明イソ
キノリン誘導体の薬理作用について述べる。
【００１２】
１．ホスホジエステラーゼ・アイソザイムの調製 ホスホジエステラーゼの各アイソザイムを常法に従って
調製した。即ち、ブタ大動脈の凍結乾燥粉末１０ｇに５
倍量（ｖ／ｗ）の緩衝液（０．２５Ｍショ糖、１０ｍＭ
トリス塩酸、ｐＨ７．８、５ｍＭ塩化マグネシウム、
０．２ｍＭエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）テ
トラ酢酸、１００ｎＭα−トルエンスルホニルフルオラ
イド、１００ｎＭロイペプチン、１００ｎＭペプスタチ
ン）を加えホモゲナイズした。これを２５００ｒｐｍで
２０分間遠心分離し、上清をさらに４００００ｒｐｍで
１時間遠心分離した。得られた上清を濾過した後、上記
緩衝液と同様のプロテアーゼ阻害剤を含む溶液（７０ｍ
Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ６．８、５ｍＭ２−メルカプト
エタノール）で透析した。
調製した。即ち、ブタ大動脈の凍結乾燥粉末１０ｇに５
倍量（ｖ／ｗ）の緩衝液（０．２５Ｍショ糖、１０ｍＭ
トリス塩酸、ｐＨ７．８、５ｍＭ塩化マグネシウム、
０．２ｍＭエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）テ
トラ酢酸、１００ｎＭα−トルエンスルホニルフルオラ
イド、１００ｎＭロイペプチン、１００ｎＭペプスタチ
ン）を加えホモゲナイズした。これを２５００ｒｐｍで
２０分間遠心分離し、上清をさらに４００００ｒｐｍで
１時間遠心分離した。得られた上清を濾過した後、上記
緩衝液と同様のプロテアーゼ阻害剤を含む溶液（７０ｍ
Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ６．８、５ｍＭ２−メルカプト
エタノール）で透析した。
【００１３】上記透析液で平衡化しカラムに充填したＤ
ＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ−ＦＦカラム（ファルマシ
ア社製）に、透析して得られた試料を添加し、酢酸ナト
リウムの０．０７乃至１．０Ｍの直線的濃度勾配溶液で
溶出した。溶出フラクションについてホスホジエステラ
ーゼの各アイソザイムの活性測定を行い、活性の集中し
たフラクションを集めて酵素源として使用した。本試験
系においては、Ｉ型は２０及び２１番フラクションに、
II型は３０及び３１番フラクションに、 III型は２９番
フラクションに、IV型は６１番フラクションに、Ｖ型は
６７番フラクションに各アイソザイムが溶出分画され
た。
ＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ−ＦＦカラム（ファルマシ
ア社製）に、透析して得られた試料を添加し、酢酸ナト
リウムの０．０７乃至１．０Ｍの直線的濃度勾配溶液で
溶出した。溶出フラクションについてホスホジエステラ
ーゼの各アイソザイムの活性測定を行い、活性の集中し
たフラクションを集めて酵素源として使用した。本試験
系においては、Ｉ型は２０及び２１番フラクションに、
II型は３０及び３１番フラクションに、 III型は２９番
フラクションに、IV型は６１番フラクションに、Ｖ型は
６７番フラクションに各アイソザイムが溶出分画され
た。
【００１４】２．ホスホジエステラーゼ活性測定法 ５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５）、６ｍＭ塩化マグネ
シウム、１ｍＭエチレンビス（オキシエチレンニトリ
ロ）テトラ酢酸、２．５ｍＭジチオスレイトール、２．
５％ジメチルスルホキシド、０．０２５ｍｇ／ｍｌ５’
−ヌクレオチド、０．２３ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミ
ン及び１乃至５μｇの各酵素を合わせて反応系を作成し
た（各値は最終濃度を示す）。この反応混合溶液を３０
℃で５乃至１０分間プレインキュベートした後、
〔 3Ｈ〕ｃＡＭＰ又は〔 3Ｈ〕ｃＧＭＰを添加し、３０
℃で１０乃至１５分間インキュベートした。水に懸濁し
た陽イオン交換樹脂を反応溶液に加え未反応ｃＡＭＰ又
はｃＧＭＰを吸着させ反応を停止させた後、２０００ｇ
で５分間遠心分離し、上清の一部を分取して液体シンチ
レーション・カウンターにて放射活性を測定した。ジメ
チルスルホキシド又は水に溶解した被検物質を上記反応
系に加え、該物質のホスホジエステラーゼの各アイソザ
イムに対する阻害活性を測定した。
シウム、１ｍＭエチレンビス（オキシエチレンニトリ
ロ）テトラ酢酸、２．５ｍＭジチオスレイトール、２．
５％ジメチルスルホキシド、０．０２５ｍｇ／ｍｌ５’
−ヌクレオチド、０．２３ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミ
ン及び１乃至５μｇの各酵素を合わせて反応系を作成し
た（各値は最終濃度を示す）。この反応混合溶液を３０
℃で５乃至１０分間プレインキュベートした後、
〔 3Ｈ〕ｃＡＭＰ又は〔 3Ｈ〕ｃＧＭＰを添加し、３０
℃で１０乃至１５分間インキュベートした。水に懸濁し
た陽イオン交換樹脂を反応溶液に加え未反応ｃＡＭＰ又
はｃＧＭＰを吸着させ反応を停止させた後、２０００ｇ
で５分間遠心分離し、上清の一部を分取して液体シンチ
レーション・カウンターにて放射活性を測定した。ジメ
チルスルホキシド又は水に溶解した被検物質を上記反応
系に加え、該物質のホスホジエステラーゼの各アイソザ
イムに対する阻害活性を測定した。
【００１５】Ｉ型アイソザイムに対する被検物質の阻害
活性を測定する場合は、基質に〔 3Ｈ〕ｃＡＭＰを用
い、５μｇ／ｍｌのカルモジュリンを共存させた。II型
に対する阻害活性測定の場合は、基質に〔 3Ｈ〕ｃＡＭ
Ｐを用い、１０μＭのｃＧＭＰを共存させた。 III型の
場合は、基質に〔 3Ｈ〕ｃＡＭＰを用い、１００μＭの
Ｒｏ２０−１７２４（４−〔（３−ブトキシ−４−メト
キシフェニル）メチル〕−２−イミダゾリジノン：IV型
特異的阻害剤）を共存させ、IV型の場合は、基質に〔 3
Ｈ〕ｃＡＭＰを用い、１０μＭのシロスタゾール(III型
特異的阻害剤）を共存させて各アイソザイムに対する被
検物質の阻害活性を測定した。またＶ型の測定の場合
は、〔 3Ｈ〕ｃＧＭＰを基質として用いた。
活性を測定する場合は、基質に〔 3Ｈ〕ｃＡＭＰを用
い、５μｇ／ｍｌのカルモジュリンを共存させた。II型
に対する阻害活性測定の場合は、基質に〔 3Ｈ〕ｃＡＭ
Ｐを用い、１０μＭのｃＧＭＰを共存させた。 III型の
場合は、基質に〔 3Ｈ〕ｃＡＭＰを用い、１００μＭの
Ｒｏ２０−１７２４（４−〔（３−ブトキシ−４−メト
キシフェニル）メチル〕−２−イミダゾリジノン：IV型
特異的阻害剤）を共存させ、IV型の場合は、基質に〔 3
Ｈ〕ｃＡＭＰを用い、１０μＭのシロスタゾール(III型
特異的阻害剤）を共存させて各アイソザイムに対する被
検物質の阻害活性を測定した。またＶ型の測定の場合
は、〔 3Ｈ〕ｃＧＭＰを基質として用いた。
【００１６】
【効果】上記試験方法に従ってホスホジエステラーゼの
各アイソザイムに対する阻害活性を測定した結果、本発
明化合物は特にIV型アイソザイムに対して強い阻害作用
を示した。結果の一例を表１に示す。
各アイソザイムに対する阻害活性を測定した結果、本発
明化合物は特にIV型アイソザイムに対して強い阻害作用
を示した。結果の一例を表１に示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】表１に示した結果から明らかなように、本
発明化合物は非常に特異的なＰＤＥIV阻害剤として知ら
れているＲｏ２０−１７２４と同等若くはそれ以上のＰ
ＤＥIV阻害活性を示し、且つそのＰＤＥIV阻害活性は他
の型のＰＤＥアイソザイムに対する阻害活性よりも１０
倍以上強い特異的なものであった。前述したとおり、Ｐ
ＤＥIVを阻害することにより組織内ｃＡＭＰ濃度が上昇
するため、抗鬱作用、抗不安作用、抗痴呆作用等の中枢
に対する作用、ケミカルメディエーター遊離抑制や好中
球の浸潤抑制による抗炎症作用、気管支拡張作用、平滑
筋弛緩作用、肝保護作用、利尿作用などがＰＤＥIV阻害
剤の薬理効果として示唆されている。従って、本発明物
質は、抗鬱剤、抗不安剤、抗痴呆剤、抗炎症剤、抗アレ
ルギー剤、抗喘息剤、肝保護剤、利尿剤等の薬剤とし
て、鬱病、痴呆等の中枢系疾患や炎症、アレルギー疾
患、喘息、肝疾患、腎疾患等の各種疾患を予防・治療す
るための医薬として非常に有用性が高い。
発明化合物は非常に特異的なＰＤＥIV阻害剤として知ら
れているＲｏ２０−１７２４と同等若くはそれ以上のＰ
ＤＥIV阻害活性を示し、且つそのＰＤＥIV阻害活性は他
の型のＰＤＥアイソザイムに対する阻害活性よりも１０
倍以上強い特異的なものであった。前述したとおり、Ｐ
ＤＥIVを阻害することにより組織内ｃＡＭＰ濃度が上昇
するため、抗鬱作用、抗不安作用、抗痴呆作用等の中枢
に対する作用、ケミカルメディエーター遊離抑制や好中
球の浸潤抑制による抗炎症作用、気管支拡張作用、平滑
筋弛緩作用、肝保護作用、利尿作用などがＰＤＥIV阻害
剤の薬理効果として示唆されている。従って、本発明物
質は、抗鬱剤、抗不安剤、抗痴呆剤、抗炎症剤、抗アレ
ルギー剤、抗喘息剤、肝保護剤、利尿剤等の薬剤とし
て、鬱病、痴呆等の中枢系疾患や炎症、アレルギー疾
患、喘息、肝疾患、腎疾患等の各種疾患を予防・治療す
るための医薬として非常に有用性が高い。
【００１９】
【実施例】本発明物質は、適当な医薬用の担体若しくは
希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の方
法によって各種製剤化可能で、経口又は非経口投与する
ための固体、半固体、液体又はエアロゾールの剤形に処
方することができる。処方にあたっては、本発明物質を
単独で用いるか、あるいは他の医薬活性成分と適宜組み
合わせて処方してもよい。
希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の方
法によって各種製剤化可能で、経口又は非経口投与する
ための固体、半固体、液体又はエアロゾールの剤形に処
方することができる。処方にあたっては、本発明物質を
単独で用いるか、あるいは他の医薬活性成分と適宜組み
合わせて処方してもよい。
【００２０】経口投与製剤としては、そのままあるいは
適当な添加剤、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニッ
ト、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣
用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導
体、アラビアゴム、トラガント液、アルギン酸ナトリウ
ム液、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とすることができる。またカカオ脂等の油脂性基
剤、乳剤性基剤又はマクロゴール等の水溶性基剤、親水
性基剤等と混和して坐剤としてもよい。
適当な添加剤、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニッ
ト、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣
用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導
体、アラビアゴム、トラガント液、アルギン酸ナトリウ
ム液、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とすることができる。またカカオ脂等の油脂性基
剤、乳剤性基剤又はマクロゴール等の水溶性基剤、親水
性基剤等と混和して坐剤としてもよい。
【００２１】注射剤としては、水性溶剤又は非水性溶
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすること
ができる。また患者の状態や疾患の種類に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形、例えば吸入剤、エアゾー
ル剤、軟膏、パップ剤、点眼剤等に適宜製剤化すること
が可能である。
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすること
ができる。また患者の状態や疾患の種類に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形、例えば吸入剤、エアゾー
ル剤、軟膏、パップ剤、点眼剤等に適宜製剤化すること
が可能である。
【００２２】本発明物質の望ましい投与量は、投与対象
（患者の年齢、体重、症状など）、剤形、投与方法、投
与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一
般の成人に対して通常１日に１０乃至２０００ｍｇを１
回乃至数回に分けて経口投与することができる。また注
射剤等の非経口投与の場合、吸収等の影響により、前記
経口投与量の３乃至１０分の１の用量レベルの投与量が
好ましい。
（患者の年齢、体重、症状など）、剤形、投与方法、投
与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一
般の成人に対して通常１日に１０乃至２０００ｍｇを１
回乃至数回に分けて経口投与することができる。また注
射剤等の非経口投与の場合、吸収等の影響により、前記
経口投与量の３乃至１０分の１の用量レベルの投与量が
好ましい。
【００２３】以下に本発明物質を有効成分として含有す
る医薬組成物の処方例を示すが、本発明はこれによって
限定されるものではない。
る医薬組成物の処方例を示すが、本発明はこれによって
限定されるものではない。
【表２】
【００２４】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＦ ＡＣＤ 31/52 ＡＣＳ ＡＣＸ Ｃ０７Ｄ 473/08 // Ｃ０７Ｄ 217/02 217/20 (Ａ６１Ｋ 31/47 31:52）
Claims (4)
- 【請求項１】 下記一般式で表されるイソキノリン誘導
体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有
効成分として含有するホスホジエステラーゼIV型阻害
剤。 【化１】 〔式中、Ｒは水素又はアルコキシ基を表す。〕 - 【請求項２】 有効成分が１−（３’，４’−ジエト
キシベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒド
ロイソキノリン塩酸塩である請求項１に記載のホスホジ
エステラーゼIV型阻害剤。 - 【請求項３】 有効成分が１−（３’，４’−ジエト
キシベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒド
ロイソキノリン−テオフィリン−７−アセテートである
請求項１に記載のホスホジエステラーゼIV型阻害剤。 - 【請求項４】 有効成分が１−（３’，４’−ジエト
キシベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒド
ロイソキノリン−テオフィリン−７−アセテート・１水
和物である請求項１に記載のホスホジエステラーゼIV型
阻害剤。
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| JP35148193A JP3276762B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物 |
| AT94120240T ATE213942T1 (de) | 1993-12-28 | 1994-12-20 | Pharmazeutische zusammensetzungen die isochinolinderivate enthalten |
| DE69430047T DE69430047T2 (de) | 1993-12-28 | 1994-12-20 | Pharmazeutische Zusammensetzungen die Isochinolinderivate enthalten |
| ES94120240T ES2173901T3 (es) | 1993-12-28 | 1994-12-20 | Composiciones farmaceuticas que contienen derivados de isoquinolina |
| EP94120240A EP0664127B1 (en) | 1993-12-28 | 1994-12-20 | Pharmaceutical compositions containing isoquinoline derivatives |
| US08/360,630 US5556862A (en) | 1993-12-28 | 1994-12-21 | Pharmaceutical compositions containing isoquinoline derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35148193A JP3276762B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001345860A Division JP3782001B2 (ja) | 2001-11-12 | 2001-11-12 | イソキノリン誘導体を含有する抗鬱、抗不安剤 |
| JP2001345861A Division JP2002179570A (ja) | 2001-11-12 | 2001-11-12 | イソキノリン誘導体を含有する抗アレルギー、抗喘息、抗炎症剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196509A true JPH07196509A (ja) | 1995-08-01 |
| JP3276762B2 JP3276762B2 (ja) | 2002-04-22 |
Family
ID=18417586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35148193A Expired - Fee Related JP3276762B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5556862A (ja) |
| EP (1) | EP0664127B1 (ja) |
| JP (1) | JP3276762B2 (ja) |
| AT (1) | ATE213942T1 (ja) |
| DE (1) | DE69430047T2 (ja) |
| ES (1) | ES2173901T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100352425B1 (ko) * | 1998-10-21 | 2002-09-11 | 한국과학기술연구원 | 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물을 함유하는 약학적 조성물 |
| JP2012500252A (ja) * | 2008-08-19 | 2012-01-05 | サノフイ | α１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤を含む有効成分の新規な組み合わせ |
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|---|---|---|---|---|
| US7115661B1 (en) * | 1999-12-29 | 2006-10-03 | Queen's University At Kingston | Methods and compositions for mitigating pain |
| IT1296985B1 (it) | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| IT1302677B1 (it) | 1998-10-15 | 2000-09-29 | Zambon Spa | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| IL149106A0 (en) * | 2001-04-20 | 2002-11-10 | Pfizer Prod Inc | Therapeutic use of selective pde10 inhibitors |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU167246B (ja) * | 1973-01-25 | 1975-09-27 | ||
| HU194179B (en) * | 1985-10-03 | 1988-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of 1-/3',4'-dietoxi-benzil/-1,6,7-dietoxi-3,4-dihydro-izoquinolinine-teophilin-7-acetate and their new cristallic monohydrate |
| HU197207B (en) * | 1985-12-04 | 1989-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical comprising 1-(3',4'-diethoxybenzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-isoquinolinium-theophylline-7-acetate or its monohydrate as active ingredient |
| US4956371A (en) * | 1989-09-19 | 1990-09-11 | Euroceltique, S.A. | Substituted isoquinolines and methods of using same |
| JPH06500554A (ja) * | 1990-08-23 | 1994-01-20 | ザ・チルドレンズ・メディカル・センター・コーポレイション | エイズ性痴呆、脊髄障害、末梢神経障害、および視覚喪失の治療 |
| HUT60926A (en) * | 1991-04-12 | 1992-11-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition suitable for reducing or preventing increased thrombocyte-aggregation capability |
-
1993
- 1993-12-28 JP JP35148193A patent/JP3276762B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-20 ES ES94120240T patent/ES2173901T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-20 EP EP94120240A patent/EP0664127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-20 DE DE69430047T patent/DE69430047T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-20 AT AT94120240T patent/ATE213942T1/de active
- 1994-12-21 US US08/360,630 patent/US5556862A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100352425B1 (ko) * | 1998-10-21 | 2002-09-11 | 한국과학기술연구원 | 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물을 함유하는 약학적 조성물 |
| JP2012500252A (ja) * | 2008-08-19 | 2012-01-05 | サノフイ | α１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤を含む有効成分の新規な組み合わせ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69430047T2 (de) | 2002-10-17 |
| EP0664127A2 (en) | 1995-07-26 |
| ES2173901T3 (es) | 2002-11-01 |
| EP0664127B1 (en) | 2002-03-06 |
| ATE213942T1 (de) | 2002-03-15 |
| US5556862A (en) | 1996-09-17 |
| DE69430047D1 (de) | 2002-04-11 |
| EP0664127A3 (en) | 1999-12-29 |
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