JPH07188276A - Sulfated oligosaccharide tocopherol clycoside acylated product and an antiviral containing the same as an active ingredient - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a novel sulfated oligosaccharide-tocopherol glycoside acylated product or its physiologically permissible salts and an antiviral which can be orally given with lowered toxicity. CONSTITUTION:The hydrogen of the hydroxy group in the 1 position of the reduced terminal saccharide of an oligosaccharide which is composed of same or two different monosaccharides as components is substituted with a tocopheryl group, and 12 to 80% of the rest of hydroxyl groups are acylated with an acyl group selected from the group consisting of aliphatic and aromatic acyl groups, while 88 to 20%, are sulfated to give object sulfated tocopherol-glycoside acylated product or its physiologically permissible salts and an antiviral containing the same as an active ingredient.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス活性を有す
る、硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体アシル化物及
び、この化合物を抗ウイルス成分として含有する抗ウイ
ルス剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an acylated product of a sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside having antiviral activity, and an antiviral agent containing this compound as an antiviral component.

【０００２】[0002]

【従来の技術】硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体を
用いる抗ウイルス剤は、本発明者らによる特開平５−２
１３９８２号公報があり、配糖体にする効果として非配
糖体化合物よりウイルス活性が１桁向上する事が判明し
ている。しかしこれらは糖水酸基をアシル化していない
化合物であり、経口投与の場合は血中での活性持続性が
劣っていた。2. Description of the Related Art An antiviral agent using a sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside is disclosed by the present inventors in Japanese Patent Laid-Open No. 5-2.
In Japanese Patent No. 13982, it has been found that the effect of converting to a glycoside is that the virus activity is improved by one digit as compared with a non-glycoside compound. However, these are compounds in which the sugar hydroxyl groups are not acylated, and when orally administered, the activity persistence in blood was poor.

【０００３】最近、硫酸化多糖類が抗ウイルス剤、とり
わけ抗ＨＩＶ剤として有効である事、アメリカ特許４，
７８３，４４６、ババらの報告（ジャーナル オブ ア
クワイヤード インミュン デフィシエンシィー シン
ドローム（Ｍ．Ｂａｂａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉ
−ｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、３巻、４９３〜
４９９頁、１９９０年）等でしられているがこれらはい
ずれも配糖体構造を有さないものであり、分子量が数万
以上と大きいために生体への吸収性が悪く、経口投与が
困難である事、抗凝血活性が大きい事、とりわけ血中で
の活性持続性が悪い事が多く、投与後１時間以内に分解
されてしまう等の種々の問題を有していた。例えばデキ
ストラン硫酸の場合、経口投与では効果がないとのケビ
ンらにより報告がある。（アナルス オブ インターナ
ル メディスン（Ｋｅｖｉｎ Ｊ Ｌｏｒｅｎｔｓｅ
ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１１１巻、５６１〜５６
６、１９８９年） 更に抗エイズ剤として広く使用されているＡＺＴ（３’
−アジド−３’−デオキシチミジン）も副作用が強いた
め、低毒性の新しい薬剤の開発が望まれている。Recently, sulfated polysaccharides are effective as antiviral agents, especially anti-HIV agents. US Pat.
783,446, Baba et al. (Journal of Acquired Immun Deficitency Syndrome (M. Baba, et al., Journal.
l of Acquired Immune Def
-Ciency Syndrome), 3 volumes, 493-
499, 1990), etc., but none of them have a glycoside structure, and their large molecular weight of tens of thousands or more makes them poorly absorbed into the living body, making oral administration difficult. However, the anticoagulant activity is large, especially the activity persistence in blood is often poor, and there are various problems such as decomposition within 1 hour after administration. For example, in the case of dextran sulfate, it has been reported by Kevin et al. That oral administration has no effect. (Anals of Internal Medicine (Kevin J Lorentse
n, et al. , Annals of Intern
Al Medicine), Volume 111, 561-56
6, 1989) Furthermore, AZT (3 ', which is widely used as an anti-AIDS agent)
-Azido-3'-deoxythymidine) also has strong side effects, and therefore development of new drugs with low toxicity is desired.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、低毒性で経口投与の場合でも血中での活性
持続性に優れた医薬品を提供することにある。The problem to be solved by the present invention is to provide a drug having low toxicity and excellent activity sustainability in blood even when orally administered.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた抗
ウイルス剤を提供する目的で、鋭意研究を行った結果、
新規の硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体アシル化物
及びその生理学的に許容される塩が、低毒性で、抗ウイ
ルス活性の血中持続性が経口投与においても優れている
安全性の高い薬剤である事が判明し本発明を完成した。[Means for Solving the Problems] The inventors of the present invention have conducted diligent research with the aim of providing an excellent antiviral agent.
A novel sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acyl compound and its physiologically acceptable salt are highly safe drugs with low toxicity and excellent antiviral activity in blood even after oral administration. It turned out that the present invention was completed.

【０００６】即ち、本発明は同一、又は２種の単糖を構
成成分として、それらがグリコシド結合してなるオリゴ
糖の還元末端糖１位の水酸基の水素がトコフェリル基に
より置換され、残りの水酸基の１２〜８０％が脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基からなる群より選ばれたアシル
基によりアシル化され、８８〜２０％が硫酸エステル化
された硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体アシル化物
又はその生理学的に許容される塩、及びこれを有効成分
とする抗ウイルス剤に関する。That is, the present invention uses the same or two kinds of monosaccharides as constituent components and replaces the hydrogen of the hydroxyl group at the 1-position of the reducing terminal sugar of an oligosaccharide formed by glycosidic bonds with a tocopheryl group and leaves the remaining hydroxyl groups. Of 12 to 80% is acylated with an acyl group selected from the group consisting of an aliphatic acyl group and an aromatic acyl group, and 88 to 20% is a sulfated esterified sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acylated product or The present invention relates to a physiologically acceptable salt thereof and an antiviral agent containing the salt.

【０００７】以下、上記の本発明化合物について述べ
る。本発明化合物におけるオリゴ糖を構成する単糖数、
即ち糖鎖の長さは、使用する糖の種類等により異なる
が、抗ウイルス用途として３糖より長い糖鎖が好まく、
抗凝血作用や、生体適合性等の観点から、通常２０糖以
下が好ましい。即ち３〜２０糖が好ましく、３〜１２糖
がより好ましい。The above compounds of the present invention will be described below. The number of monosaccharides constituting the oligosaccharide in the compound of the present invention,
That is, although the length of the sugar chain varies depending on the type of sugar used, etc., a sugar chain longer than 3 sugars is preferred for antiviral use
From the viewpoint of anticoagulant action, biocompatibility, etc., usually 20 sugars or less is preferable. That is, 3-20 sugars are preferable, and 3-12 sugars are more preferable.

【０００８】本発明化合物のオリゴ糖部は、同一、又は
２種の単糖を構成成分とする。単糖としては各種単糖を
使用出来るが、グルコース、ガラクトース、マンノー
ス、タロース、イドース、アルトロース、アロース、グ
ロース、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコ
ース、フラクトース、リボース、デオキシリボースより
選ばれた単糖が好ましい。また、アミノ基を有するグル
コサミン、ガラクトサミン等の単糖であっても良い。The oligosaccharide moiety of the compound of the present invention comprises the same or two kinds of monosaccharides as constituent components. As the monosaccharide, various monosaccharides can be used, but a monosaccharide selected from glucose, galactose, mannose, talose, idose, altrose, allose, gulose, xylose, arabinose, rhamnose, fucose, fructose, ribose, deoxyribose is used. preferable. Further, a monosaccharide such as glucosamine or galactosamine having an amino group may be used.

【０００９】本発明化合物の単糖間のグリコシド結合
は、抗ウイルス活性の観点からは（１→２）、（１→
３）、（１→４）、（１→５）、（１→６）の何れでも
良く、結合様式もα結合、β結合の何れであっても良
い。また、分岐糖鎖も利用出来る。中でも、β（１→
３）、β（１→４）、α（１→４）、α（１→６）結合
糖が好ましい。特に薬剤として投与した際の持続活性を
保つためにはβ（１→３）糖やβ（１→４）糖が利用し
易い。例えばラミナリオリゴ糖（グルコースの３位が次
のグルコースの１位とβ結合してなるオリゴ糖）即ちカ
ードラン、ラミナラン等の多糖を分解したオリゴ糖や、
乳糖のガラクトース部位の４位にガラクトースの１位と
β結合し、順次オリゴ糖末端ガラクトースの４位にガラ
クトースがβ（１→４）結合してなるオリゴ糖、並びに
マルトオリゴ糖のようにグルコースがα（１→４）結合
してなるオリゴ糖等が好ましく、イソマルトオリゴ糖
（グルコースのα（１→６）結合オリゴ糖）などのオリ
ゴ糖も利用できる。その他、マンノース系オリゴ糖、β
（１→６）オリゴグルコース、キシラン系、シゾフィラ
ン系、レンチナン系、ガラクタン系、プルラン系等の各
種オリゴ糖も使用することができる。更にオリゴ糖の水
酸基の一部がアミノ基や置換アミノ基に置き換わってい
てもよい。The glycosidic bond between monosaccharides of the compound of the present invention is (1 → 2), (1 → 2) from the viewpoint of antiviral activity.
3), (1 → 4), (1 → 5), (1 → 6), and the binding mode may be either α-bond or β-bond. Also, branched sugar chains can be used. Above all, β (1 →
3), β (1 → 4), α (1 → 4) and α (1 → 6) linked sugars are preferred. In particular, β (1 → 3) sugars and β (1 → 4) sugars are easy to use for maintaining sustained activity when administered as a drug. For example, laminari oligosaccharides (oligosaccharides formed by β-bonding the 3-position of glucose to the 1-position of the next glucose), that is, oligosaccharides obtained by decomposing polysaccharides such as curdlan and laminaran,
Oligosaccharides formed by β-bonding to the 1-position of galactose at the 4-position of the galactose site of lactose, and β- (1 → 4) -bonding galactose at the 4-position of the oligosaccharide terminal galactose, and glucose such as malto-oligosaccharide (1 → 4) linked oligosaccharides and the like are preferable, and oligosaccharides such as isomalt oligosaccharides (α (1 → 6) linked oligosaccharides of glucose) can also be used. Others, mannose-based oligosaccharides, β
(1 → 6) Various oligosaccharides such as oligoglucose, xylan-based, schizophyllan-based, lentinan-based, galactan-based, and pullulan-based can also be used. Further, a part of the hydroxyl groups of the oligosaccharide may be replaced with an amino group or a substituted amino group.

【００１０】本発明化合物は、オリゴ糖の還元末端糖１
位の水酸基の水素が、トコフェロリル基により置換され
ている必要がある。即ち、トコフェロールの６位の水酸
基とオリゴ糖の還元末端糖１位の水酸基がエーテル結合
で結合している化合物である。トコフェリル基は、ｄｌ
−、ｄ−、ｌ−体のいずれの型でも良く、またα、β、
γ、δ、ε、ζ、ηのいずれの型のトコフェリル基であ
っても良い。The compound of the present invention is a reducing terminal sugar 1 of oligosaccharide.
The hydrogen of the hydroxyl group at the position needs to be replaced by a tocopherolyl group. That is, it is a compound in which the 6-position hydroxyl group of tocopherol and the reducing-end sugar 1-position hydroxyl group of an oligosaccharide are linked by an ether bond. The tocopheryl group is dl
-, D-, l-forms may be used, and α, β,
It may be any type of tocopheryl group of γ, δ, ε, ζ and η.

【００１１】本発明化合物は、オリゴ糖トコフェロール
配糖体の糖水酸基の１２〜８０％が、脂肪族アシル基、
芳香族アシル基によりアシル化されている化合物であ
る。アシル化されている水酸基の位置に関しては、還元
末端糖１位水酸基以外であれば任意である。In the compound of the present invention, 12 to 80% of the sugar hydroxyl groups of the oligosaccharide tocopherol glycoside are aliphatic acyl groups,
It is a compound acylated by an aromatic acyl group. Regarding the position of the acylated hydroxyl group, any position other than the hydroxyl group at the 1-position of the reducing terminal sugar can be used.

【００１２】脂肪族アシル基としては、炭素数２〜２
４、好ましくは３〜２２、更に好ましくは４〜１２の直
鎖もしくは分岐のアルカノイル基が挙げられる。例えば
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘ
キサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイ
ル、ドデカノイル、ヘキサデカノイル、エイコサノイ
ル、ドコサノイル、トリコサノイル等が挙げられる。The aliphatic acyl group has 2 to 2 carbon atoms.
4, preferably 3 to 22, more preferably 4 to 12 linear or branched alkanoyl groups. Examples thereof include acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, hexadecanoyl, eicosanoyl, docosanoyl, tricosanoyl and the like.

【００１３】芳香族アシル基としては、無置換ベンゾイ
ル基もしくは、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン
置換のベンゾイル基が挙げられる。アルキル基又はアル
コキシ基としては炭素数１〜１８、好ましくは３〜１２
のアルキル基又はアルコキシ基が挙げられ、ハロゲンと
してはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。これ
ら置換基の置換数及び置換位置は任意である。例えば、
ベンゾイル、フルオロベンゾイル、２、４−ジフルオロ
ベンゾイル、クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイ
ル、４−ブチルベンゾイル、４−ペンチルベンゾイル、
４−ヘキシルベンゾイル、４−オクチルベンゾイル、４
−プロポキシベンゾイル、４−ブトキシベンゾイル、４
−ペントキシベンゾイル、４−ドデシルオキシベンゾイ
ル等があげられるが、これに限った事ではない。Examples of the aromatic acyl group include an unsubstituted benzoyl group, an alkyl group, an alkoxy group and a halogen-substituted benzoyl group. The alkyl group or alkoxy group has 1 to 18 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms.
And the halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. The number of substitutions and the substitution position of these substituents are arbitrary. For example,
Benzoyl, fluorobenzoyl, 2,4-difluorobenzoyl, chlorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, 4-butylbenzoyl, 4-pentylbenzoyl,
4-hexylbenzoyl, 4-octylbenzoyl, 4
-Propoxybenzoyl, 4-butoxybenzoyl, 4
-Pentoxybenzoyl, 4-dodecyloxybenzoyl and the like can be mentioned, but not limited thereto.

【００１４】アシル化後、未反応で残った水酸基を硫酸
エステル化することにより、目的とする本発明化合物が
得られる。硫酸エステルの対イオンとしては、生理学的
に許容される陽イオンならいかなるものでも使用でき、
例えば、通常用いられるナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩などの塩の形で最終的に取り出すことがで
きる。またこの際、硫酸エステルの対イオンとして水素
イオンが混在していても使用可能である。After acylation, the unreacted residual hydroxyl group is converted to a sulfuric acid ester to obtain the desired compound of the present invention. As the sulfate counter ion, any physiologically acceptable cation can be used,
For example, it can be finally taken out in the form of a commonly used salt such as sodium salt, potassium salt and magnesium salt. Further, at this time, even if hydrogen ions are mixed as a counter ion of the sulfate ester, it can be used.

【００１５】硫酸エステル化の割合は、糖水酸基の２０
〜８８％であり、硫酸エステル化されている位置は還元
末端１位及びアシル化されている水酸基以外であれば任
意であり、硫酸エステル化の割合が多いほど好ましい。The ratio of sulfate esterification is 20% of the sugar hydroxyl group.
It is ˜88%, any position other than the reducing terminal 1-position and the acylated hydroxyl group can be used as the position of sulfate esterification, and the higher the ratio of sulfate esterification is, the more preferable.

【００１６】本発明の硫酸化オリゴ糖トコフェロール配
糖体アシル化物のアシル化及び硫酸エステル化の割合は
次のように計算できる。例えば、ガラクトース５個より
なるオリゴ糖配糖体の場合、アシル化可能な水酸基は１
６個である。このうち４個がアシル化を受けると、 ４／１６×１００＝２５（％） となり、２５％がアシル化された事、即ち、アシル化度
２５％になる。そして、引き続き硫酸化し、８個の水酸
基が硫酸化を受けると、 ８／１６×１００＝５０（％） となり、硫酸化度５０％となる。The proportion of acylation and sulfate esterification of the sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acylated product of the present invention can be calculated as follows. For example, in the case of an oligosaccharide glycoside consisting of 5 galactoses, the acylatable hydroxyl group is 1
There are six. When 4 of these are acylated, 4/16 × 100 = 25 (%), and 25% is acylated, that is, the degree of acylation is 25%. Then, when it is subsequently sulphated and eight hydroxyl groups are sulphated, 8/16 × 100 = 50 (%) and the degree of sulphation becomes 50%.

【００１７】オリゴ糖配糖体水酸基の硫酸エステル化度
とアシル化度に関しては抗ウイルス作用のためには水酸
基の硫酸エステル化度が高い方が好ましく、経口吸収性
を高めるためにはアシル化度が高い方が好ましいので、
使用状況に応じて硫酸化度及びアシル化度を変える事が
出来る。例えば本発明化合物を静脈内投与により使用す
る際はアシル化度を低くし、硫酸化度を高くすれば良
い。経口投与により使用する際は、アシル化度を高くす
れば良いが、抗ウイルス活性の点から硫酸化度はオリゴ
糖配糖体水酸基の２０％以上が好ましい。Regarding the degree of sulfuric acid esterification and the degree of acylation of hydroxyl groups of oligosaccharide glycosides, the higher the degree of sulfuric acid esterification of hydroxyl groups is preferable for antiviral action, and the higher the degree of acylation for oral absorption. It is preferable that the
It is possible to change the degree of sulfation and the degree of acylation depending on the usage conditions. For example, when the compound of the present invention is used by intravenous administration, the acylation degree may be lowered and the sulfation degree may be increased. When used by oral administration, the acylation degree may be increased, but from the viewpoint of antiviral activity, the sulfation degree is preferably 20% or more of the oligosaccharide glycoside hydroxyl groups.

【００１８】即ち、アシル化度は配糖体水酸基の１２％
以上８０％以下が好ましく、３０％〜６０％が更に好ま
しい。硫酸化度は配糖体水酸基の８８％〜２０％程度が
好ましく、７０％〜４０％程度が更に好ましい。That is, the degree of acylation is 12% of the glycoside hydroxyl groups.
It is preferably 80% or more, and more preferably 30% to 60%. The degree of sulfation is preferably about 88% to 20% of the glycoside hydroxyl group, more preferably about 70% to 40%.

【００１９】この様にして製造できる硫酸化オリゴ糖配
糖体アシル化物のアシル化度、硫酸化度は一回の反応に
よる合成品の値であり、当然合成された各分子の平均値
を示すものである。The degree of acylation and the degree of sulfation of the sulfated oligosaccharide glycoside acylated product that can be produced in this manner are values of a synthetic product obtained by one reaction, and naturally show the average value of each molecule synthesized. It is a thing.

【００２０】次に、本発明の化合物の一般的な製造方法
について該略するが、この方法が唯一の合成方法ではな
い。 （１） オリゴ糖の配糖体の製造 必要な糖鎖数のオリゴ糖を無水酢酸、酢酸ソーダ中で、
常法によりアセチル化し、パーアセテートとする。次に
ルイス酸（例えば、塩化亜鉛、塩化錫、三弗化ほうそエ
ーテル、四塩化錫、四塩化チタン、塩化鉄、トリメチル
シリルトリフレートなど）や、プロトン酸（例えば、硫
酸、パラトルエンスルホン酸等）等の酸触媒をパーアセ
テートに対し０．１〜１，５モル使用し、この酸触媒の
存在下、塩化メチレン、トルエン、キシレン、ジメトキ
シエタン等の非プロトン系溶媒中、アグリコンとするト
コフェロール類と前記のパーアセテートとを−３０℃か
ら溶媒の沸点の範囲の温度で０．５〜１０時間反応させ
るアセチル化オリゴ糖を得る。ここで、プロトン酸、ル
イス酸を用いた場合は、比較的高温、即ち、室温から１
００℃、トリメチルシリルトリフレートを用いた場合は
比較的低温、即ち０℃〜−３０℃が好ましい。Next, a general method for producing the compound of the present invention will be omitted, but this method is not the only synthetic method. (1) Manufacture of oligosaccharide glycosides Oligosaccharides having the required number of sugar chains are added in acetic anhydride or sodium acetate,
It is acetylated by a conventional method to give peracetate. Next, Lewis acids (eg, zinc chloride, tin chloride, boron trifluoride ether ether, tin tetrachloride, titanium tetrachloride, iron chloride, trimethylsilyl triflate, etc.) and protic acids (eg, sulfuric acid, paratoluene sulfonic acid, etc.) 0.1 to 1,5 mol of an acid catalyst, such as), is used as an aglycone in an aprotic solvent such as methylene chloride, toluene, xylene, or dimethoxyethane in the presence of the acid catalyst. And the above-mentioned peracetate are reacted at a temperature in the range of −30 ° C. to the boiling point of the solvent for 0.5 to 10 hours to obtain an acetylated oligosaccharide. Here, when a protonic acid or a Lewis acid is used, the temperature is relatively high, that is, from room temperature to 1
When using trimethylsilyl triflate at 00 ° C, a relatively low temperature, that is, 0 ° C to -30 ° C is preferable.

【００２１】アセチル化オリゴ糖とトコフェロールのモ
ル比は通常１．０〜２．０で、トコフェロールの過剰量
で実施する事が好ましい。酸触媒量は糖に対し０．１〜
２．０モル倍量、好ましくは０．５〜１．０モル倍量が
用いられる。反応後、常法により後処理し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー法等により精製し配糖体を得
る事ができる。配糖体のアノマー比は反応条件により異
なるが、主としてβ体が得られる。製造方法及び触媒の
選択あるいは精製工程の操作により、α、βのアノマー
比を調節できる。勿論α体でも以下の反応を実施する事
に問題はない。このようにして得られる配糖体パーアセ
チル化物は通常の方法、例えばメタノール中ナトリウム
エトキシドで室温〜５０℃の反応温度で脱アセチル化
し、目的とする配糖体を得る事ができる。The molar ratio of acetylated oligosaccharides to tocopherol is usually 1.0 to 2.0, and it is preferable to carry out with an excess amount of tocopherol. The amount of acid catalyst is 0.1 to sugar.
A 2.0-fold molar amount, preferably 0.5-1.0-fold molar amount is used. After the reaction, the glycoside can be obtained by post-treatment by a conventional method and purification by a silica gel column chromatography method or the like. Although the anomeric ratio of glycosides varies depending on the reaction conditions, β-form is mainly obtained. The anomer ratio of α and β can be adjusted by selecting the production method and the catalyst or operating the purification step. Of course, there is no problem in carrying out the following reaction even with α-form. The glycoside peracetylated product thus obtained can be deacetylated with sodium ethoxide in methanol at a reaction temperature of room temperature to 50 ° C to obtain the desired glycoside.

【００２２】（２） オリゴ糖配糖体アシル化物の製造 （１）で得られた配糖体を常法を用いてアシル化する。
例えばアミン類存在下、０℃〜室温下にてハロゲン化ア
シルによるアシル化（エステル化）や、脱水剤存在下、
カルボン酸による脱水エステル化等により行なう。アシ
ル化剤は、目的とするアシル化度にあわせて、原料の水
酸基の当量に対しほぼ同当量使用すれば良い。得られた
アシル化物のアシル化度は、反応物を核磁気共鳴スペク
トル法によって解析する事で容易に決定する事ができ
る。(2) Production of oligosaccharide glycoside acylated product The glycoside obtained in (1) is acylated by a conventional method.
For example, in the presence of amines, acylation (esterification) with an acyl halide at 0 ° C. to room temperature, or in the presence of a dehydrating agent,
It is carried out by dehydration esterification with a carboxylic acid. The acylating agent may be used in approximately the same amount as the equivalent amount of the hydroxyl group of the raw material according to the desired degree of acylation. The acylation degree of the obtained acylated product can be easily determined by analyzing the reaction product by nuclear magnetic resonance spectroscopy.

【００２３】（３）硫酸化オリゴ糖配糖体アシル化物の
製造 （２）によって製造したアシル化物は、糖水酸基の硫酸
エステル化の際に通常用いられる方法により硫酸エステ
ル化を行なう。例えばジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン系溶
媒中、目的とする硫酸化度に合わせた硫酸化剤を使用し
反応させる。ここで用いる硫酸化剤は、原料の水酸基の
当量に対し、１．０〜３．０当量、好ましくは１．２〜
２．０当量用いる事が良い。硫酸化剤は三酸化硫黄アミ
ン錯体、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、三酸化硫黄
トリエチルアミン錯体等や、クロロスルホン酸、ピペリ
ジンスルホン酸等を用い、室温から９０℃の範囲の温
度、好ましくは４０〜９０℃にて、１ないし２４時間、
不活性ガス中での攪拌反応により硫酸エステル化する。
反応終了後、金属水酸化物、イオン交換樹脂等により金
属塩として取り出す事ができる。得られた目的物はイオ
ン交換膜法、イオン交換カラム法、逆浸透法、限外ろ過
法、再沈澱法等により精製する事ができる。(3) Production of Sulfated Oligosaccharide Glycosyl Acylate The acylated product produced in (2) is subjected to sulfuric acid esterification by the method usually used for the sulfuric acid esterification of sugar hydroxyl groups. For example, the reaction is carried out in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, pyridine or dimethylsulfoxide using a sulfating agent suitable for the desired degree of sulfation. The sulfating agent used here is 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.2 to 3.0 equivalents to the equivalents of the hydroxyl group of the raw material.
It is better to use 2.0 equivalents. As the sulfating agent, a sulfur trioxide amine complex, for example, a sulfur trioxide pyridine complex, a sulfur trioxide triethylamine complex, or the like, chlorosulfonic acid, piperidinesulfonic acid, or the like is used, and the temperature is in the range of room temperature to 90 ° C., preferably 40 to At 90 ° C for 1 to 24 hours,
Sulfate esterification is carried out by stirring reaction in an inert gas.
After completion of the reaction, it can be taken out as a metal salt with a metal hydroxide, an ion exchange resin or the like. The obtained target product can be purified by an ion exchange membrane method, an ion exchange column method, a reverse osmosis method, an ultrafiltration method, a reprecipitation method or the like.

【００２４】以下に本発明化合物である硫酸化オリゴ糖
配糖体アシル化物の代表的な例を挙げるが、本発明化合
物はこれに限定されるものではない。尚、化合物中、ア
シル基はアシル基の名称のみを記載するが、これらはア
シル化度１２％〜８０％の化合物を意味する。硫酸エス
テルは単に硫酸化と記載するが、硫酸化度２０％〜８８
％の化合物を意味する。対カチオンは省略して記載した
が、生理学的に許容できる塩の形が含まれる。糖鎖に関
しては、グルコースのβ（１→３）結合オリゴ糖をラミ
ナリオリゴ糖と慣用的に称しており、ラミナリペンタオ
シドは糖鎖５糖のラミナリオリゴ糖を表わす。またグル
コースのα（１→４）結合オリゴ糖はマルトオリゴ糖と
慣用的に称し、マルトペンタオシドとは、糖鎖５糖のマ
ルトオリゴ糖を表わす。更にグルコースのα（１→６）
結合オリゴ糖はイソマルトオリゴ糖と呼ばれ、イソマル
トペンタオシドとは糖鎖５糖のイソマルトオリゴ糖を表
わす。Typical examples of the sulfated oligosaccharide glycoside acylated product which is the compound of the present invention are shown below, but the compound of the present invention is not limited thereto. In the compounds, only the name of the acyl group is mentioned as the acyl group, but these mean compounds having an acylation degree of 12% to 80%. Sulfuric acid ester is simply described as sulfation, but the degree of sulfation is 20% to 88%.
% Means compound. Although the counter cation is omitted, physiologically acceptable salt forms are included. Regarding sugar chains, β (1 → 3) -linked oligosaccharides of glucose are conventionally referred to as laminari-oligosaccharides, and laminaripentaoside refers to laminari-oligosaccharides having pentasaccharide chains. Further, the α (1 → 4) -linked oligosaccharide of glucose is conventionally referred to as maltooligosaccharide, and maltopentaoside represents a maltooligosaccharide having a pentasaccharide chain. Α of glucose (1 → 6)
The linked oligosaccharide is called isomaltooligosaccharide, and isomaltopenoside represents an isomaltooligosaccharide having a pentasaccharide chain.

【００２５】硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ベ
ンゾイル−ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｐ−フルオロベ
ンゾイル−ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−２，４−ジフル
オロベンゾイル−ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−メチルベンゾイ
ル−ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−メチルベンゾイ
ル−ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ペンチルベンゾ
イル−ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−オクチルベンゾ
イル−ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドデシルベンゾ
イル−ラミナリペンタオシドSulfated dl-α-tocopheryl O-benzoyl-laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl Op-fluorobenzoyl-laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-2,4 -Difluorobenzoyl-laminaripentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-methylbenzoyl-laminaripentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-methylbenzoyl-laminaripentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-pentylbenzoyl-laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-octylbenzoyl-laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-dodecylbenzoyl-laminaripentaoside

【００２６】硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ア
セチル−ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−プロピオニル−
ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ブチリル−ラミ
ナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ペンタノイル−
ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘキサノイル−
ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘプタノイル−
ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−オクタノイル−
ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドデカノイル−
ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘキサデカノイ
ル−ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドコサノイル−
ラミナリペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−トリコサノイル
−ラミナリペンタオシドSulfated dl-α-tocopheryl O-acetyl-laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-propionyl-
Laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-butyryl-Laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-pentanoyl-
Laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-hexanoyl-
Laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-heptanoyl-
Laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-octanoyl-
Laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-dodecanoyl-
Laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-hexadecanoyl-Laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-docosanoyl-
Laminaripentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-tricosanoyl-laminaripentaoside

【００２７】硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ベ
ンゾイル−マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｐ−フルオロベ
ンゾイル−マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−２，４−ジフル
オロベンゾイル−マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−メチルベンゾイ
ル−マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−メチルベンゾイ
ル−マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ペンチルベンゾ
イル−マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−オクチルベンゾ
イル−マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドデシルベンゾ
イル−マルトペンタオシドSulfated dl-α-tocopheryl O-benzoyl-maltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl Op-fluorobenzoyl-maltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-2,4-difluoro Benzoyl-maltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-methylbenzoyl-maltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-methylbenzoyl-maltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-pentylbenzoyl- Maltopentaside Sulfated dl-α-tocopheryl O-octylbenzoyl-maltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-dodecylbenzoyl-maltopentaoside

【００２８】硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ア
セチル−マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−プロピオニル−
マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ブチリル−マル
トペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ペンタノイル−
マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘキサノイル−
マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘプタノイル−
マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−オクタノイル−
マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドデカノイル−
マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘキサデカノイ
ル−マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドコサノイル−
マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−トリコサノイル
−マルトペンタオシドSulfated dl-α-tocopheryl O-acetyl-maltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-propionyl-
Maltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-butyryl-maltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-pentanoyl-
Maltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-hexanoyl-
Maltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-heptanoyl-
Maltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-octanoyl-
Maltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-dodecanoyl-
Maltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-hexadecanoyl-maltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-docosanoyl-
Maltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-tricosanoyl-maltopentaoside

【００２９】硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ベ
ンゾイル−イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｐ−フルオロベ
ンゾイル−イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−２，４−ジフル
オロベンゾイル−イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−メチルベンゾイ
ル−イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−メチルベンゾイ
ル−イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ペンチルベンゾ
イル−イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−オクチルベンゾ
イル−イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドデシルベンゾ
イル−イソマルトペンタオシドSulfated dl-α-tocopheryl O-benzoyl-isomaltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl Op-fluorobenzoyl-isomaltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-2,4 -Difluorobenzoyl-isomaltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-methylbenzoyl-isomaltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-methylbenzoyl-isomaltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-Pentylbenzoyl-isomaltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-octylbenzoyl-isomaltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-dodecylbenzoyl-isomaltopentaoside

【００３０】硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ア
セチル−イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−プロピオニル−
イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ブチリル−イソ
マルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ペンタノイル−
イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘキサノイル−
イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘプタノイル−
イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−オクタノイル−
イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドデカノイル−
イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘキサデカノイ
ル−イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドコサノイル−
イソマルトペンタオシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−トリコサノイル
−イソマルトペンタオシドSulfated dl-α-tocopheryl O-acetyl-isomaltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-propionyl-
Isomaltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-butyryl-isomaltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-pentanoyl-
Isomaltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-hexanoyl-
Isomaltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-heptanoyl-
Isomaltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-octanoyl-
Isomaltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-dodecanoyl-
Isomaltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-hexadecanoyl-isomaltopentaoside sulfated dl-α-tocopheryl O-docosanoyl-
Isomaltopentaoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-tricosanoyl-isomaltopentaoside

【００３１】硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ベ
ンゾイル−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラ
クトピラノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｐ−フルオロベ
ンゾイル−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラ
クトピラノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−２，４−ジフル
オロベンゾイル−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D
-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−メチルベンゾイ
ル−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピ
ラノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−メチルベンゾイ
ル−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピ
ラノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ペンチルベンゾ
イル−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクト
ピラノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−オクチルベンゾ
イル−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクト
ピラノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドデシルベンゾ
イル−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクト
ピラノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシドSulfated dl-α-tocopheryl O-benzoyl-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl -Α-tocopheryl O-p-fluorobenzoyl-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside sulfated dl-α- Tocopheryl O-2,4-difluorobenzoyl-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D
-Galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-methylbenzoyl-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-Glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-methylbenzoyl-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-Glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-pentylbenzoyl-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D- Glucopyranoside sulfated dl-α-tocopheryl O-octylbenzoyl-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside sulfated dl- α-tocopheryl O-dodecylbenzoyl-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyrano De

【００３２】硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ア
セチル−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラク
トピラノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−プロピオニル−
β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピラノ
シル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ブチリル−β-D
-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピラノシル
(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ペンタノイル−
β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピラノ
シル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘキサノイル−
β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピラノ
シル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘプタノイル−
β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピラノ
シル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−オクタノイル−
β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピラノ
シル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドデカノイル−
β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピラノ
シル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ヘキサデカノイ
ル−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピ
ラノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ドコサノイル−
β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピラノ
シル(1→4)-β-D-グルコピラノシド 硫酸化 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−トリコサノイル
−β-D-ガラクトピラノシル(1→4)-β-D-ガラクトピラ
ノシル(1→4)-β-D-グルコピラノシドSulfated dl-α-tocopheryl O-acetyl-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl -Α-tocopheryl O-propionyl-
β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-butyryl-β-D
-Galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl
(1 → 4) -β-D-Glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-pentanoyl-
β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-hexanoyl-
β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-heptanoyl-
β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-octanoyl-
β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-dodecanoyl-
β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-hexadecanoyl-β-D- Galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-docosanoyl-
β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside Sulfated dl-α-tocopheryl O-tricosanoyl-β-D-galactopyra Nosyl (1 → 4) -β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -β-D-glucopyranoside

【００３３】本発明による抗ウイルス剤は、各種ウイル
スに対し抗ウイルス活性を示し、ウイルスを病原ウイル
スとして生じる疾患またはそれらの複合感染症の治療に
有用である。本発明による抗ウイルス剤は、例えばイン
フルエンザＡウイルス等のインフルエンザウイルスや、
ＨＳＶ−１等のヘルペスウイルスや、ＨＩＶ等のレトロ
ウイルス等に抗ウイルス活性を示し、とりわけＨＩＶに
対して優れた抗ウイルス活性を有する。The antiviral agent according to the present invention exhibits antiviral activity against various viruses, and is useful for treating diseases caused by the virus as a pathogenic virus or complex infections thereof. The antiviral agent according to the present invention includes, for example, influenza viruses such as influenza A virus,
It exhibits antiviral activity against herpesviruses such as HSV-1 and retroviruses such as HIV, and particularly has excellent antiviral activity against HIV.

【００３４】本発明による抗ウイルス剤の作用機序は未
だ明確ではないが、従来から知られている硫酸化多糖類
と同様にウイルス標的細胞への吸着阻害作用が推定され
る。そして配糖体構造とした事で抗ウイルス持続活性効
果が非配糖体構造に比較して格段に良くなる事、及びア
シル基を導入した事により経口吸収性が硫酸化多糖、硫
酸化オリゴ糖配糖体等と比較して格段に優れた化合物と
なったことが本発明化合物の特徴である。Although the mechanism of action of the antiviral agent according to the present invention has not been clarified yet, it is presumed that it has an inhibitory effect on adsorption to virus target cells as in the case of conventionally known sulfated polysaccharides. In addition, the glycoside structure makes the antiviral long-lasting effect much better than that of the non-glycoside structure, and the introduction of an acyl group improves the oral absorbability of sulfated polysaccharides and sulfated oligosaccharides. It is a feature of the compound of the present invention that it is a compound that is remarkably superior to glycosides and the like.

【００３５】本発明化合物はウイルスによって引き起こ
される病気を抑制することに効果を有し、とりわけＨＩ
Ｖに対しその抗ウイルス活性が優れた化合物であり、抗
ウイルス剤として有用である。従って、これらのウイル
スによって引き起こされる病気の抑制、予防、治療に有
用であり、例えば、静脈内投与、経口投与、筋肉内投
与、腹腔内投与、直腸内投与など種々の方法で投与する
事ができる。The compounds of the present invention are effective in controlling diseases caused by viruses, and especially HI
It is a compound having an excellent antiviral activity against V and is useful as an antiviral agent. Therefore, it is useful for suppressing, preventing, and treating diseases caused by these viruses, and can be administered by various methods such as intravenous administration, oral administration, intramuscular administration, intraperitoneal administration, and rectal administration. .

【００３６】本発明による抗ウイルス剤は通常の製剤、
例えば製剤の形態は、勿論投与方法により異なるが、通
常の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、マイクロ
スフェアー剤、丸剤、液剤、注射薬、シロップ剤、座剤
等に製剤化して、経口的及び非経口的に投与する事がで
きる。製剤を製造するために、有効成分としての本化合
物は０．１〜１００％含有する事が好ましい。このため
の手段として、医薬品を製造するために用いる慣用の賦
形剤および添加剤を用いることができる。慣用の賦形剤
としては、例えば蒸留水、生理食塩水、アルコール、ポ
リエチレングリコール、グリセロールエステル、ゼラチ
ン、炭水化物ステアリン酸マグネシウム、タルク等があ
げられる。また、慣用の添加剤として、防腐剤、減菌
剤、潤滑剤、コーテイング剤、湿潤剤、乳化剤、着色
剤、マスキングフレーバー、および芳香剤等があげられ
る。The antiviral agent according to the present invention is a conventional formulation,
For example, the form of the preparation varies depending on the method of administration, but it is usually formulated into tablets, capsules, granules, microspheres, pills, solutions, injections, syrups, suppositories, etc., It can be administered orally and parenterally. In order to produce a preparation, the present compound as an active ingredient is preferably contained in an amount of 0.1 to 100%. As a means for this purpose, conventional excipients and additives used for producing pharmaceuticals can be used. Examples of conventional excipients include distilled water, physiological saline, alcohol, polyethylene glycol, glycerol ester, gelatin, carbohydrate magnesium stearate, talc and the like. In addition, conventional additives include preservatives, sterilizers, lubricants, coating agents, wetting agents, emulsifiers, colorants, masking flavors, and fragrances.

【００３７】本発明による抗ウイルス剤の投与量は、そ
の薬剤の投与形態、投与回数、患者の状態、患者の体
重、病気の軽重により変化するが、投与量は体重１Ｋｇ
当たり好ましくは０．１ｍｇから５００ｍｇ、更に好ま
しくは０．５ｍｇから１００ｍｇを、一日に１〜３回投
与する事が好ましい。投与回数も薬剤の形態、患者の状
態、体重、病気の軽重により定められる。静脈内滴注に
より投与する事もできる。The dosage of the antiviral agent according to the present invention varies depending on the dosage form of the agent, the number of administrations, the condition of the patient, the weight of the patient, and the severity of the disease.
It is preferable to administer 0.1 mg to 500 mg, more preferably 0.5 mg to 100 mg, 1 to 3 times a day. The frequency of administration is also determined by the form of the drug, the condition of the patient, the body weight, and the severity of the disease. It can also be administered by intravenous infusion.

【００３８】さらに、本化合物は生体中での毒性が低
く、マウスに１ｇ／ｋｇの投与によっても死亡する事無
く安全な化合物である。また、本発明化合物は、抗凝血
活性が硫酸化多糖の一種であるデキストラン硫酸に比較
して小さく、血中における化合物の抗ウイルス効果につ
いても、従来の硫酸化多糖にはみられない、長時間に及
ぶ持続効果が認められ、特に経口投与の場合でも持続効
果が認められ、本発明化合物は極めて有効性が高い事が
判明した。Further, the present compound has low toxicity in the living body and is a safe compound without dying even when administered to mice at 1 g / kg. In addition, the compound of the present invention has a smaller anticoagulant activity than dextran sulfate, which is one of sulfated polysaccharides, and the antiviral effect of the compound in blood is not found in conventional sulfated polysaccharides, It was confirmed that the compound of the present invention has extremely high efficacy, because a long-lasting effect was observed, and particularly in the case of oral administration as well.

【００３９】また、本発明の抗ウイルス剤のマウスにお
ける経口単回投与による急性毒性試験の結果では、後述
する実施例記載の化合物は、いずれも１．０ｇ／ｋｇの
投与で全例とも生存していた。したがって、本発明によ
る化合物の経口投与によりＬＤ５０（５０％致死量）
は、何れも１ｇ／Ｋｇ以上である。また、本発明の代表
化合物３９のマウス静脈内投与のＬＤ５０は５００ｍｇ
／Ｋｇ以上であり、この結果、本発明により抗ウイルス
剤は極めて低毒性な化合物である事が判明した。Further, the results of the acute toxicity test of the antiviral agent of the present invention in mice by single oral administration showed that all the compounds described in the examples described later survived at the dose of 1.0 g / kg. Was there. Therefore, LD50 (50% lethal dose) is obtained by oral administration of the compound according to the present invention.
Is 1 g / Kg or more. In addition, LD50 of intravenous administration of the representative compound 39 of the present invention to mice is 500 mg.
/ Kg or more, and as a result, it was found that the antiviral agent according to the present invention is a compound with extremely low toxicity.

【００４０】[0040]

【実施例】【Example】

（参考合成例１） ｄｌ−α−トコフェリル β−D−ラミナリペンタオシ
ドの合成 アルゴン気流下、１３９ｇのパーアセチルラミナリペン
タオシドと７７．５ｇのｄｌ−α−トコフェロールを１
０００ｍｌの塩化メチレンに溶解させ２０ｇのトリメチ
ルシリルトリフレートを−５〜０℃にて攪拌下に３０分
で加え、その後１６時間０℃で攪拌後、１１．３ｍｌの
トリエチルアミンをー５℃にて添加した。この反応液を
１０００ｍｌの塩化メチレンにて希釈した後、５００ｍ
ｌの飽和重曹水にて３回洗浄し、２回飽和食塩水５００
ｍｌにて洗浄した。塩化メチレン層は芒硝にて乾燥後、
濃縮し、粗製物を得た。酢酸エチル／ヘキサン系のシリ
カゲルカラムクロマト法により精製し１２０ｇ（６９
％）の目的物を得た。(Reference Synthesis Example 1) Synthesis of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside Under an argon stream, 139 g of peracetyl laminaripentaoside and 77.5 g of dl-α-tocopherol were mixed with 1
Dissolved in 000 ml of methylene chloride, 20 g of trimethylsilyl triflate was added at -5 to 0 ° C under stirring for 30 minutes, and then stirred at 0 ° C for 16 hours, and 11.3 ml of triethylamine was added at -5 ° C. . After diluting this reaction liquid with 1000 ml of methylene chloride, 500 m
3 times with 1 l of saturated sodium bicarbonate water, and twice with saturated saline solution 500
It was washed with ml. After drying the methylene chloride layer with Glauber's salt,
Concentration gave a crude product. Purified by silica gel column chromatography with ethyl acetate / hexane system, 120 g (69
%) Of the desired product was obtained.

【００４１】次に、上で合成したパーアセテート配糖体
１１７．７ｇをメタノール ｍｌに溶解させ、ここに、
０．１規定ナトリウムメトキシドメタノール溶液２００
０ｍｌを加え、室温で２．５時間攪拌した。その後、ナ
トリウムイオンを除去するためにイオン交換樹脂で処理
した。イオン交換樹脂をろ過で除去後、メタノール溶液
を濃縮し、７２ｇの目的物を得た。パーアセチル ｄｌ
−α−トコフェリル β−D−ラミナリペンタオシドの
比旋光度: [α]_D=−４１．８°（ｃ＝１．１／クロロホ
ルム） （３０℃） 目的物、ｄｌ−α−トコフェリル β−D−ラミナリペ
ンタオシドの比旋光度:[α]_D=−１９．１°（ｃ＝０．
５６／ピリジン） （３０℃）Next, 117.7 g of the above-synthesized peracetate glycoside was dissolved in ml of methanol.
0.1N sodium methoxide methanol solution 200
0 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Then, it was treated with an ion exchange resin to remove sodium ions. After removing the ion exchange resin by filtration, the methanol solution was concentrated to obtain 72 g of the desired product. Peracetyl dl
Specific rotation of -α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside: [α] _D = -41.8 ° (c = 1.1 / chloroform) (30 ° C) Target compound, dl-α-tocopheryl β Specific rotation of -D-laminaripentaoside: [α] _D = -19.1 ° (c = 0.
56 / pyridine) (30 ° C)

【００４２】（実施例１） 硫酸化 ｄｌ−α−トコフ
ェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β−D−ラミナリペンタオ
シドの合成：（化合物１） ３４７ｍｇのｎ−ブチリルクロライドを、２．０１ｇの
ｄｌ−α−トコフェリル β−D−ラミナリペンタオシ
ドの８０ｍｌピリジン溶液中に０〜３℃にて滴下し、そ
の後１９．５時間反応させ、氷水に注ぎ酢酸エチルで抽
出し水洗洗浄後、芒硝にて乾燥、減圧下で濃縮した。次
に、このｎ−ブチリル体の全量を３０ｍｌの乾燥ピリジ
ンに加え一度減圧下で濃縮した。この残渣に３０ｍｌの
乾燥ピリジンを加えアルゴン気流下８５℃に加熱し、そ
こに７．１３ｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を加え、２時
間同温度で反応させた。室温に冷却後、沈澱した油状物
を分離し、この油状物に５０ｍｌの水を添加溶解させ、
水酸化バリウム水溶液によって水素イオン濃度を７．２
とした。そこで生じた沈澱は遠心分離法により除去し、
この沈澱を水洗した。遠心分離後の上清と洗浄した液は
一緒にし、ナトリウム型のイオン交換樹脂カラムを通過
させ、流出液を５ｍｌ迄濃縮した。そして、２００ｍｌ
のアセトンに注ぎ、生じた沈澱を遠心分離操作により集
めた。この沈澱を２０ｍｌの水に溶解させ、水素イオン
濃度を７．１１になるように０．２規定塩酸水溶液にて
調整した後、凍結させ乾燥し、３．１３ｇの目的物を得
た。 中間体：ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−
β−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−１
３．９°（ｃ＝０．４９／ピリジン）（３０℃） 目的物比旋光度: [α]_D=−１７．８°（ｃ＝１．０６／
Ｈ2Ｏ） （２９℃） 核磁気共鳴スペクトル／プロトン（ＰＭＲ）（ＤＭＳＯ
ｄ−₆）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（１８．２Ｈ） １．０ − １．６ １．７２（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化％はＰＭＲデータより１３％であ
った。この化合物の硫酸化％は元素分析法により７１％
と計算された。Example 1 Synthesis of Sulfated dl-α-tocopheryl O-n-butyryl-β-D-laminaripentaoside: (Compound 1) 347 mg of n-butyryl chloride was added to 2.01 g. dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside was added dropwise to a solution of 80 ml of pyridine at 0 to 3 ° C., then reacted for 19.5 hours, poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried with sodium sulfate. And dried under reduced pressure. Next, the total amount of this n-butyryl derivative was added to 30 ml of dry pyridine and once concentrated under reduced pressure. 30 ml of dry pyridine was added to this residue and heated to 85 ° C. under an argon stream, and 7.13 g of sulfur trioxide pyridine complex was added thereto and reacted at the same temperature for 2 hours. After cooling to room temperature, the precipitated oil was separated and 50 ml of water was added to this oil to dissolve it.
The hydrogen ion concentration was adjusted to 7.2 with barium hydroxide solution
And The precipitate generated there was removed by centrifugation,
The precipitate was washed with water. The supernatant after centrifugation and the washed solution were combined, passed through a sodium type ion exchange resin column, and the effluent was concentrated to 5 ml. And 200 ml
Of acetone and the resulting precipitate was collected by centrifugation. This precipitate was dissolved in 20 ml of water, adjusted to a hydrogen ion concentration of 7.11 with a 0.2N aqueous hydrochloric acid solution, then frozen and dried to obtain 3.13 g of the desired product. Intermediate: dl-α-tocopheryl On-n-butyryl-
Specific rotation of β-D-laminaripentaoside: [α] _D = -1
3.9 ° (c = 0.49 / pyridine) (30 ° C.) Target specific optical rotation: [α] _D = -17.8 ° (c = 1.06 /
H2O) (29 ° C) Nuclear magnetic resonance spectrum / proton (PMR) (DMSO
d- ₆ ) (ppm) 0.82-0.86 (18.2H) 1.0-1.6 1.72 (2H) 2.0-2.4 3.8-5.3 Acyl of this compound The conversion rate was 13% from the PMR data. The sulfation% of this compound was 71% by elemental analysis.
Was calculated.

【００４３】（実施例２） 硫酸化 ｄｌ−α−トコフ
ェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β−D−ラミナリペンタオ
シド（２）：（化合物２） 実施例１と同様の反応により、７００ｍｇのｎ−ブチリ
ルクロライドと３．９２ｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を
用い、２．０１ｇのｄｌ−α−トコフェリルβ−D−ラ
ミナリペンタオシドから２．７１ｇの目的物を得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β
−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−１
１．６°（ｃ＝０．５５／ピリジン）（３１℃） 目的物比旋光度: [α]_D=−１６．５°（ｃ＝１．０８／
Ｈ2Ｏ） （３０℃） （ＰＭＲ）スペクトル（ＤＭＳＯｄ−₆）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（２４Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより２５％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により６６％
と計算された。Example 2 Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-butyryl-β-D-laminaripentaoside (2): (Compound 2) By the same reaction as in Example 1, 700 mg of n was obtained. 2.71 g of the desired product was obtained from 2.01 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside using -butyryl chloride and 3.92 g of sulfur trioxide pyridine complex. Intermediate dl-α-tocopheryl On-n-butyryl-β
Specific rotation of -D-laminaripentaoside: [α] _D = -1
1.6 ° (c = 0.55 / pyridine) (31 ° C.) Target specific optical rotation: [α] _D = -16.5 ° (c = 1.08 /
H2O) (30 ° C) (PMR) spectrum (DMSOd- ₆ ) (ppm) 0.82-0.86 (24H) 1.0-1.6 1.73 (2H) 2.0-2.4 3. 8-5.3 The degree of acylation of this compound was 25% according to PMR data. The degree of sulfation of this compound is 66% by elemental analysis.
Was calculated.

【００４４】（実施例３） 硫酸化 ｄｌ−α−トコフ
ェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β−D−ラミナリペンタオ
シド（３）：（化合物３） 実施例１と同様の反応により、１．３６ｇのｎ−ブチリ
ルクロライドと２．６２ｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を
用い、２．０１ｇのｄｌ−α−トコフェリルβ−D−ラ
ミナリペンタオシドから２．６２ｇの目的物を得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β
−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−９．
１°（ｃ＝０．６２／ピリジン）（３２℃） 目的物比旋光度: [α]_D=−１６．０°（ｃ＝１．０６／
Ｈ2Ｏ） （２９℃） （ＰＭＲ）スペクトル（ＤＭＳＯｄ−₆）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（３７．４Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより５３％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により３３％
と計算された。Example 3 Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-butyryl-β-D-laminaripentaoside (3): (Compound 3) By the same reaction as in Example 1, 1.36 g was obtained. 2.62 g of the desired product was obtained from 2.01 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside using n-butyryl chloride of Example 1 and 2.62 g of sulfur trioxide pyridine complex. Intermediate dl-α-tocopheryl On-n-butyryl-β
Specific rotation of -D-laminaripentaoside: [α] _D = -9.
1 ° (c = 0.62 / pyridine) (32 ° C.) Target specific optical rotation: [α] _D = -16.0 ° (c = 1.06 /
H2O) (29 ° C) (PMR) spectrum (DMSOd- ₆ ) (ppm) 0.82-0.86 (37.4H) 1.0-1.6 1.73 (2H) 2.0-2.4 3.8-5.3 The acylation degree of this compound was 53% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 33% by elemental analysis.
Was calculated.

【００４５】（実施例４） 硫酸化 ｄｌ−α−トコフ
ェリル Ｏ−ｎ−オクタノイル−β−D−ラミナリペン
タオシド：（化合物４） 実施例１と同様の反応により、５２０ｍｇのｎ−オクタ
ノイルクロライドと７．１３ｇの三酸化硫黄ピリジン錯
体を用い、２．０１ｇのｄｌ−α−トコフェリル β−
D−ラミナリペンタオシドから３．２２ｇの目的物を得
た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−オクタノイル
−β−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−
１９．５°（ｃ＝０．４９／ピリジン）（３１℃）目的
物比旋光度: [α]_D=−１６．６°（ｃ＝０．９３／Ｈ2
Ｏ） （３０℃） （ＰＭＲ）スペクトル（ＤＭＳＯｄ−₆）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（２１．１Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより１９％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により７１％
と計算された。Example 4 Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-octanoyl-β-D-laminaripentaoside: (Compound 4) By the same reaction as in Example 1, 520 mg of n-octanoyl Using chloride and 7.13 g of sulfur trioxide pyridine complex, 2.01 g of dl-α-tocopheryl β-
From D-laminaripentaoside, 3.22 g of the desired product was obtained. Specific rotation of intermediate dl-α-tocopheryl On-n-octanoyl-β-D-laminaripentaoside: [α] _D = −
19.5 ° (c = 0.49 / pyridine) (31 ° C.) Specific optical rotation of target product: [α] _D = -16.6 ° (c = 0.93 / H2)
O) (30 ° C.) (PMR) spectrum (DMSOd- ₆ ) (ppm) 0.82-0.86 (21.1H) 1.0-1.6 1.73 (2H) 2.0-2.4 3.8-5.3 The degree of acylation of this compound was 19% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 71% by elemental analysis.
Was calculated.

【００４６】（実施例５） 硫酸化 ｄｌ−α−トコフ
ェリル Ｏ−ｎ−オクタノイル−β−D−ラミナリペン
タオシド（２）：（化合物５） 実施例１と同様の反応により、１．４２ｇのｎ−オクタ
ノイルクロライドを２．０６ｇのｄｌ−α−トコフェリ
ル β−D−ラミナリペンタオシドと反応させ３．１２
ｇの目的オクタノエートを得た。この内の３．００ｇを
三酸化硫黄ピリジン錯体４．９５ｇと反応させて３．６
３ｇの目的物を得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−オクタノイル
−β−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−
２１．１°（ｃ＝０．３０／ピリジン）（２７℃）目的
物比旋光度: [α]_D=−９．８°（ｃ＝０．４４／Ｈ2
Ｏ） （２８℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（２６．９Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより３１％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により６０％
と計算された。Example 5 Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-octanoyl-β-D-laminaripentaoside (2): (Compound 5) By the same reaction as in Example 1, 1.42 g was obtained. 3.11 of n-octanoyl chloride was reacted with 2.06 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside.
g of desired octanoate was obtained. 3.00 g of this was reacted with 4.95 g of sulfur trioxide pyridine complex to give 3.6
3 g of the desired product was obtained. Specific rotation of intermediate dl-α-tocopheryl On-n-octanoyl-β-D-laminaripentaoside: [α] _D = −
21.1 ° (c = 0.30 / pyridine) (27 ° C.) Target specific optical rotation: [α] _D = −9.8 ° (c = 0.44 / H2)
O) (28 ° C.) (PMR) spectrum (D ₂ O) (ppm) 0.82-0.86 (26.9H) 1.0-1.6 1.73 (2H) 2.0-2.4 3.8-5.3 The acylation degree of this compound was 31% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 60% by elemental analysis.
Was calculated.

【００４７】（実施例６） 硫酸化 ｄｌ−α−トコフ
ェリル Ｏ−ｎ−オクタノイル−β−D−ラミナリペン
タオシド（３）：（化合物６） 実施例１と同様の反応により、２．２６ｇのｎ−オクタ
ノイルクロライドを２．０５ｇのｄｌ−α−トコフェリ
ル β−D−ラミナリペンタオシドと反応させ３．０２
ｇの目的オクタノエートを得た。この内の２．０５ｇを
三酸化硫黄ピリジン錯体３．８５ｇと反応させて２．３
５ｇの目的物を得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−オクタノイル
−β−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−
１３．０°（ｃ＝０．２７／ピリジン）（２７℃）目的
物比旋光度: [α]_D=−８．３°（ｃ＝０．４８／Ｈ2
Ｏ） （２７℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（４４．６Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより６８％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により２２％
と計算された。Example 6 Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-octanoyl-β-D-laminaripentaoside (3): (Compound 6) By the same reaction as in Example 1, 2.26 g N-octanoyl chloride was reacted with 2.05 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside to give 3.02 g.
g of desired octanoate was obtained. 2.05 g of this was reacted with 3.85 g of sulfur trioxide pyridine complex to give 2.3
5 g of the desired product was obtained. Specific rotation of intermediate dl-α-tocopheryl On-n-octanoyl-β-D-laminaripentaoside: [α] _D = −
13.0 ° (c = 0.27 / pyridine) (27 ° C.) Specific rotation of target product: [α] _D = -8.3 ° (c = 0.48 / H2)
O) (27 ° C.) (PMR) spectrum (D ₂ O) (ppm) 0.82-0.86 (44.6H) 1.0-1.6 1.73 (2H) 2.0-2.4 3.8-5.3 The acylation degree of this compound was 68% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 22% by elemental analysis
Was calculated.

【００４８】（実施例７） 硫酸化 ｄｌ−α−トコフ
ェリル Ｏ−ｎ−ドデカノイル−β−D−ラミナリペン
タオシド：（化合物７） 実施例１と同様の反応により、０．７７ｇのｎ−ドデカ
ノイルクロライドを２．０２ｇのｄｌ−α−トコフェリ
ル β−D−ラミナリペンタオシドと反応させ１．８２
ｇの目的ドデカノエートを得た。この内の１．８１ｇを
三酸化硫黄ピリジン錯体２．５４ｇと反応させて３．６
０ｇの目的物を得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ドデカノイル
−β−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−
２３．５°（ｃ＝０．４２／ピリジン）（２８℃）目的
物比旋光度: [α]_D=−６．９°（ｃ＝０．６１／Ｈ2
Ｏ） （２７℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（２４Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより２５％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により６２％
と計算された。Example 7 Sulfated dl-α-tocopheryl On-dodecanoyl-β-D-laminaripentaoside: (Compound 7) By the same reaction as in Example 1, 0.77 g of n- Dodecanoyl chloride was reacted with 2.02 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside 1.82.
g of desired dodecanoate was obtained. 1.81 g of this was reacted with 2.54 g of sulfur trioxide pyridine complex to give 3.6
0 g of the desired product was obtained. Specific rotation of the intermediate dl-α-tocopheryl On-n-dodecanoyl-β-D-laminaripentaoside: [α] _D =-
23.5 ° (c = 0.42 / pyridine) (28 ° C) Target specific optical rotation: [α] _D = -6.9 ° (c = 0.61 / H2)
O) (27 ° C.) (PMR) spectrum (D ₂ O) (ppm) 0.82-0.86 (24H) 1.0-1.6 1.73 (2H) 2.0-2.4 3. 8-5.3 The degree of acylation of this compound was 25% according to PMR data. The degree of sulfation of this compound is 62% by elemental analysis.
Was calculated.

【００４９】（実施例８） 硫酸化 ｄｌ−α−トコフ
ェリル Ｏ−ｎ−ドデカノイル−β−D−ラミナリペン
タオシド（２）：（化合物８） 実施例１と同様の反応により、０．７９ｇのｎ−ドデカ
ノイルクロライドを２．０７ｇのｄｌ−α−トコフェリ
ル β−D−ラミナリペンタオシドと反応させ１．２３
ｇの目的ドデカノエートを得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ドデカノイル
−β−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−
１３．４°（ｃ＝０．４９／ピリジン）（２７℃）この
内の１．２２ｇを三酸化硫黄ピリジン錯体３．３９ｇと
反応させて１．４１ｇの目的物を得た。 目的物比旋光度: [α]_D=−２．２°（ｃ＝０．５１／Ｈ
2Ｏ） （２６℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（３３．１Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより４４％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により４５％
と計算された。(Example 8) Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-dodecanoyl-β-D-laminaripentaoside (2): (Compound 8) By the same reaction as in Example 1, 0.79 g was obtained. 1.23 of n-dodecanoyl chloride was reacted with 2.07 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside.
g of desired dodecanoate was obtained. Specific rotation of the intermediate dl-α-tocopheryl On-n-dodecanoyl-β-D-laminaripentaoside: [α] _D =-
13.4 ° (c = 0.49 / pyridine) (27 ° C.) 1.22 g of this was reacted with 3.39 g of sulfur trioxide pyridine complex to obtain 1.41 g of the desired product. Target specific optical rotation: [α] _D = -2.2 ° (c = 0.51 / H
2O) (26 ° C) (PMR) spectrum (D ₂ O) (ppm) 0.82-0.86 (33.1H) 1.0-1.6 1.73 (2H) 2.0-2.4 3.8-5.3 The degree of acylation of this compound was 44% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 45% by elemental analysis
Was calculated.

【００５０】（実施例９） 硫酸化 ｄｌ−α−トコフ
ェリル Ｏ−ｎ−ドデカノイル−β−D−ラミナリペン
タオシド（３）：（化合物９） 実施例１と同様の反応により、１．９９ｇのｎ−ドデカ
ノイルクロライドを２．０８ｇのｄｌ−α−トコフェリ
ル β−D−ラミナリペンタオシドと反応させ２．２７
ｇの目的ドデカノエートを得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ドデカノイル
−β−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−
１０．３°（ｃ＝０．４７／ピリジン）（２７℃）この
内の２．７０ｇを三酸化硫黄ピリジン錯体４．５１ｇと
反応させて３．０１ｇの目的物を得た。 比旋光度: [α]_D=−５．８°（ｃ＝０．４４／Ｈ2Ｏ）
（２７℃） （ＰＭＲ）スペクトル（ＤＭＳＯｄ−₆／Ｄ₂Ｏ）（ｐｐ
ｍ） ０．８２ − ０．８６（３８．４Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより５５％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により３４％
と計算された。Example 9 Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-dodecanoyl-β-D-laminaripentaoside (3): (Compound 9) By the same reaction as in Example 1, 1.99 g was obtained. 2.27 of n-dodecanoyl chloride was reacted with 2.08 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside.
g of desired dodecanoate was obtained. Specific rotation of the intermediate dl-α-tocopheryl On-n-dodecanoyl-β-D-laminaripentaoside: [α] _D =-
10.3 ° (c = 0.47 / pyridine) (27 ° C.) 2.70 g of this was reacted with 4.51 g of sulfur trioxide pyridine complex to obtain 3.01 g of the desired product. Specific rotation: [α] _D = -5.8 ° (c = 0.44 / H2O)
(27 ℃) (PMR) spectrum _{(DMSOd- 6 / D 2 O)} (pp
m) 0.82-0.86 (38.4H) 1.0-1.6 1.73 (2H) 2.0-2.4 3.8-5.3 The degree of acylation of this compound is PMR data. 55%. The degree of sulfation of this compound is 34% by elemental analysis.
Was calculated.

【００５１】（実施例１０） 硫酸化 ｄｌ−α−トコ
フェリル Ｏ−ｎ−ドデカノイル−β−D−ラミナリペ
ンタオシド（４）：（化合物１０） 実施例１と同様の反応により、３．１９ｇのｎ−ドデカ
ノイルクロライドを２．０８ｇのｄｌ−α−トコフェリ
ル β−D−ラミナリペンタオシドと反応させ３．９５
ｇの目的ドデカノエートを得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ドデカノイル
−β−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−
１４．９°（ｃ＝０．４７／ピリジン）（２８℃）この
内の３．９２ｇを三酸化硫黄ピリジン錯体１．８５ｇと
反応させて４．３９ｇの目的物を得た。 目的物比旋光度: [α]_D=−７．４°（ｃ＝０．６９／Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂） （２７℃） （ＰＭＲ）スペクトル（ＤＭＳＯｄ−₆／Ｄ₂Ｏ）（ｐｐ
ｍ） ０．８２ − ０．８６（４７．５Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより７４％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により２１％
と計算された。Example 10 Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-dodecanoyl-β-D-laminaripentaoside (4): (Compound 10) By the same reaction as in Example 1, 3.19 g was obtained. Was reacted with 2.08 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside. 3.95
g of desired dodecanoate was obtained. Specific rotation of the intermediate dl-α-tocopheryl On-n-dodecanoyl-β-D-laminaripentaoside: [α] _D =-
14.9 ° (c = 0.47 / pyridine) (28 ° C.) 3.92 g of this was reacted with 1.85 g of sulfur trioxide pyridine complex to obtain 4.39 g of the desired product. Target specific rotation: [α] _D = -7.4 ° (c = 0.69 / C
_{H 2 Cl 2) (27 ℃} ) (PMR) spectrum _{(DMSOd- 6 / D 2 O)} (pp
m) 0.82-0.86 (47.5H) 1.0-1.6 1.73 (2H) 2.0-2.4 3.8-5.3 The degree of acylation of this compound is PMR data. Was 74%. The degree of sulfation of this compound is 21% by elemental analysis.
Was calculated.

【００５２】（実施例１１） 硫酸化 ｄｌ−α−トコ
フェリル Ｏ−ｎ−ドコサノイル−β−D−ラミナリペ
ンタオシド：（化合物１１） 実施例１と同様の反応により、３．４７ｇのｎ−ドコサ
ノイルクロライドを２．０３ｇのｄｌ−α−トコフェリ
ル β−D−ラミナリペンタオシドと反応させ３．３５
ｇの目的ドコサノエートを得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ドコサノイル
−β−D−ラミナリペンタオシドの比旋光度: [α]_D=−
７．９°（ｃ＝０．６３／ピリジン）（２６℃） この内の０．９９ｇを三酸化硫黄ピリジン錯体１．２２
ｇと反応させて１．２１ｇの目的物を得た。 目的物比旋光度: [α]_D=−４．２°（ｃ＝０．４２／Ｈ
2Ｏ） （３０℃） （ＰＭＲ）スペクトル（ＤＭＳＯｄ−₆／Ｄ₂Ｏ）（ｐｐ
ｍ） ０．８２ − ０．８６（４５．１Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより６９％であ
った。合物の硫酸化度は元素分析法により２１％と計算
された。Example 11 Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-docosanoyl-β-D-laminaripentaoside: (Compound 11) By the same reaction as in Example 1, 3.47 g of n- Docosanoyl chloride was reacted with 2.03 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside 3.35.
g of desired docosanoate was obtained. Specific optical rotation of the intermediate dl-α-tocopheryl On-n-docosanoyl-β-D-laminaripentaoside: [α] _D = −
7.9 ° (c = 0.63 / pyridine) (26 ° C.) 0.99 g of this is converted to sulfur trioxide pyridine complex 1.22
Reaction with g gave 1.21 g of the desired product. Specific rotation of target object: [α] _D = -4.2 ° (c = 0.42 / H
2O) (30 ℃) (PMR ) spectrum _{(DMSOd- 6 / D 2 O)} (pp
m) 0.82-0.86 (45.1H) 1.0-1.6 1.73 (2H) 2.0-2.4 3.8-5.3 The degree of acylation of this compound is PMR data. 69%. The degree of sulfation of the compound was calculated to be 21% by elemental analysis.

【００５３】（実施例１２） 硫酸化 ｄｌ−α−トコ
フェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β−D−ガラクトシル−
（１→４）−β−D−ガラクトシル−（１→４）−β−D
−グルコシド（１）：（化合物１２） 実施例１と同様の反応により、０．４９ｇのｎ−ブチリ
ルクロライドを１．０８ｇのｄｌ−α−トコフェリル
β−D−ガラクトシル−（１→４）−β−D−ガラクトシ
ル−（１→４）−β−D−グルコシドと反応させ１．２
５ｇの目的ブチリレートを得た。 ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β−D−
ガラクトシル−（１→４）−β−D−ガラクトシル−
（１→４）−β−D−グルコシドの比旋光度:[α]_D=＋１
１．１°（ｃ＝０．７１／ピリジン）（２５℃） この内の１．０６ｇを三酸化硫黄ピリジン錯体１．９４
ｇと反応させて１．０１ｇの目的化合物を得た。 目的物比旋光度: [α]_D=−０．４８°（ｃ＝０．５２／
Ｈ2Ｏ） （２６℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（１８．３Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより２１％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により５９％
と計算された。Example 12 Sulfated dl-α-tocopheryl On-butyryl-β-D-galactosyl-
(1 → 4) -β-D-galactosyl- (1 → 4) -β-D
-Glucoside (1): (Compound 12) By the same reaction as in Example 1, 0.49 g of n-butyryl chloride was added to 1.08 g of dl-α-tocopheryl.
1. React with β-D-galactosyl- (1 → 4) -β-D-galactosyl- (1 → 4) -β-D-glucoside 1.2
5 g of the desired butyrylate was obtained. dl-α-tocopheryl On-butyryl-β-D-
Galactosyl- (1 → 4) -β-D-galactosyl-
Specific rotation of (1 → 4) -β-D-glucoside: [α] _D = + 1
1.1 ° (c = 0.71 / pyridine) (25 ° C.) 1.06 g of this was sulfur trioxide pyridine complex 1.94
Reaction with g gave 1.01 g of the desired compound. Specific rotation of target object: [α] _D = −0.48 ° (c = 0.52 /
H2O) (26 ℃) (PMR ) spectrum _{(D 2 O) (ppm)} 0.82 - 0.86 (18.3H) 1.0 - 1.6 1.73 (2H) 2.0 - 2.4 3.8-5.3 The degree of acylation of this compound was 21% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 59% by elemental analysis.
Was calculated.

【００５４】（実施例１３） 硫酸化 ｄｌ−α−トコ
フェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β−D−ガラクトシル−
（１→４）−β−D−ガラクトシル−（１→４）−β−D
−グルコシド（２）：（化合物１３） 実施例１と同様の反応により、０．４９ｇのｎ−ブチリ
ルクロライドを１．０７ｇのｄｌ−α−トコフェリル
β−D−ガラクトシル−（１→４）−β−D−ガラクトシ
ル−（１→４）−β−D−グルコシドと反応させ１．２
０ｇの目的ブチリレートを得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β
−D−ガラクトシル−（１→４）−β−D−ガラクトシル
−（１→４）−β−D−グルコシドの比旋光度:[α]_D=＋
１４．２°（ｃ＝０．７１／ピリジン）（２５℃） この内の１．２０ｇを三酸化硫黄ピリジン錯体１．９３
ｇと反応させて１．２２ｇの目的化合物を得た。 目的物比旋光度: [α]_D=＋０．８７°（ｃ＝０．５６／
Ｈ2Ｏ） （２６℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（１８．９Ｈ） １．０ − １．７ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより２３％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により６９％
と計算された。Example 13 Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-butyryl-β-D-galactosyl-
(1 → 4) -β-D-galactosyl- (1 → 4) -β-D
-Glucoside (2): (Compound 13) By the same reaction as in Example 1, 0.49 g of n-butyryl chloride was added to 1.07 g of dl-α-tocopheryl.
1. React with β-D-galactosyl- (1 → 4) -β-D-galactosyl- (1 → 4) -β-D-glucoside 1.2
0 g of the desired butyrylate was obtained. Intermediate dl-α-tocopheryl On-n-butyryl-β
Specific rotation of -D-galactosyl- (1 → 4) -β-D-galactosyl- (1 → 4) -β-D-glucoside: [α] _D = +
14.2 ° (c = 0.71 / pyridine) (25 ° C.) 1.20 g of this is sulfur trioxide pyridine complex 1.93
Reaction with g gave 1.22 g of the desired compound. Target specific optical rotation: [α] _D = + 0.87 ° (c = 0.56 /
H2O) (26 ℃) (PMR ) spectrum _{(D 2 O) (ppm)} 0.82 - 0.86 (18.9H) 1.0 - 1.7 1.73 (2H) 2.0 - 2.4 3.8-5.3 The acylation degree of this compound was 23% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 69% by elemental analysis.
Was calculated.

【００５５】（実施例１４） 硫酸化 ｄｌ−α−トコ
フェリル Ｏ−２、４−ジフルオロベンゾイル−β−D
−ガラクトシル−（１→４）−β−D−ガラクトシル−
（１→４）−β−D−グルコシド：（化合物１４） 実施例１と同様の反応により、０．４１ｇの２、４ージ
フルオロベンゾイルクロライドを１．０１ｇのｄｌ−α
−トコフェリル β−D−ガラクトシル−（１→４）−
β−D−ガラクトシル−（１→４）−β−D−グルコシド
と反応させ１．０６ｇの目的ジフルオロベンゾイルクロ
リドを得た。 中間体ｄｌ−α−トコフェリル ２、４ージフルオロベ
ンゾイル−β−D−ガラクトシル−（１→４）−β−D−
ガラクトシル−（１→４）−β−D−グルコシドの比旋
光度: [α]_D=＋１１．４°（ｃ＝０．６２／ピリジン）
（２６℃） この内の０．９３ｇを三酸化硫黄ピリジン錯体２．１５
と反応させて１．２３ｇの目的物を得た。 目的物比旋光度: [α]_D=＋３．５８°（ｃ＝０．４５／
Ｈ2Ｏ） （２６℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（５．７Ｈ） １．０ − １．６ ２．０ − ２．５ ３．８ − ５．３ ７．０ − ７．２（２Ｈ） ７．８ − ８．３（１Ｈ） この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより２１％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により６９％
と計算された。Example 14 Sulfated dl-α-tocopheryl O-2,4-difluorobenzoyl-β-D
-Galactosyl- (1 → 4) -β-D-galactosyl-
(1 → 4) -β-D-Glucoside: (Compound 14) By the same reaction as in Example 1, 0.41 g of 2,4-difluorobenzoyl chloride was added to 1.01 g of dl-α.
-Tocopheryl β-D-galactosyl- (1 → 4)-
Reaction with β-D-galactosyl- (1 → 4) -β-D-glucoside yielded 1.06 g of the desired difluorobenzoyl chloride. Intermediate dl-α-tocopheryl 2,4-difluorobenzoyl-β-D-galactosyl- (1 → 4) -β-D-
Specific rotation of galactosyl- (1 → 4) -β-D-glucoside: [α] _D = + 11.4 ° (c = 0.62 / pyridine)
(26 ° C.) 0.93 g of this is sulfur trioxide pyridine complex 2.15
To give 1.23 g of the desired product. Target specific optical rotation: [α] _D = + 3.58 ° (c = 0.45 /
H2O) (26 ℃) (PMR ) spectrum _{(D 2 O) (ppm)} 0.82 - 0.86 (5.7H) 1.0 - 1.6 2.0 - 2.5 3.8 - 5. 3 7.0-7.2 (2H) 7.8-8.3 (1H) The acylation degree of this compound was 21% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 69% by elemental analysis.
Was calculated.

【００５６】（実施例１５） 硫酸化 ｄｌ−α−トコ
フェリル Ｏ−ベンゾイル−β−D−ラミナリペンタオ
シド：（化合物１５） 実施例１と同様の反応により、１９０ｍｇのベンゾイル
クロライドと３．５７ｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を
１．００ｇのｄｌ−α−トコフェリル β−D−ラミナ
リペンタオシドと反応させ１．８１ｇの目的物を得た。 目的物比旋光度: [α]_D=−１６．２°（ｃ＝０．４２／
Ｈ2Ｏ） （３０℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（５．４Ｈ） １．０ − １．６ １．７ − ２．５ ３．８ − ５．３ ７．２ − ７．８（３Ｈ） ７．９ − ８．３（２Ｈ） この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより１４％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により６８％
と計算された。Example 15 Sulfated dl-α-tocopheryl O-benzoyl-β-D-laminaripentaoside: (Compound 15) By the same reaction as in Example 1, 190 mg of benzoyl chloride and 3.57 g Was reacted with 1.00 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside to obtain 1.81 g of the desired product. Specific rotation of target object: [α] _D = -16.2 ° (c = 0.42 /
H2O) (30 ℃) (PMR ) spectrum _{(D 2 O) (ppm)} 0.82 - 0.86 (5.4H) 1.0 - 1.6 1.7 - 2.5 3.8 - 5. 3 7.2-7.8 (3H) 7.9-8.3 (2H) The acylation degree of this compound was 14% from the PMR data. The degree of sulfation of this compound is 68% by elemental analysis.
Was calculated.

【００５７】（実施例１６） 硫酸化 ｄｌ−α−トコ
フェリル Ｏ−ベンゾイル−β−D−ラミナリペンタオ
シド（２）：（化合物１６） 実施例１と同様の反応により、４６０ｍｇのベンゾイル
クロライドと７０７ｍｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を
１．００ｇのｄｌ−α−トコフェリル β−D−ラミナ
リペンタオシドと反応させ４６８ｍｇの目的物を得た。 目的物比旋光度: [α]_D=−２０．８°（ｃ＝０．４５４
／Ｈ2Ｏ） （３０℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（３．３Ｈ） １．０ − １．６ １．７ − ２．５ ３．８ − ５．５ ７．２ − ７．８（３Ｈ） ７．９ − ８．３（２Ｈ） この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより２３％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により５５％
と計算された。(Example 16) Sulfated dl-α-tocopheryl O-benzoyl-β-D-laminaripentaoside (2): (Compound 16) By the same reaction as in Example 1, 460 mg of benzoyl chloride was obtained. 707 mg of sulfur trioxide pyridine complex was reacted with 1.00 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside to obtain 468 mg of the desired product. Target specific optical rotation: [α] _D = -20.8 ° (c = 0.454)
/ H2O) (30 ℃) ( PMR) spectrum _{(D 2 O) (ppm)} 0.82 - 0.86 (3.3H) 1.0 - 1.6 1.7 - 2.5 3.8 - 5 .5 7.2-7.8 (3H) 7.9-8.3 (2H) The acylation degree of this compound was 23% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 55% by elemental analysis.
Was calculated.

【００５８】（実施例１７） 硫酸化 ｄｌ−α−トコ
フェリル Ｏ−ベンゾイル−β−D−ラミナリペンタオ
シド（３）：（化合物１７） 実施例１と同様の反応により、７４０ｍｇのベンゾイル
クロライドと１．１０ｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を
１．００ｇのｄｌ−α−トコフェリル β−D−ラミナ
リペンタオシドと反応させ１．２１ｇの目的物を得た。 目的物比旋光度: [α]_D=−１８．０°（ｃ＝０．７８／
Ｈ2Ｏ） （３０℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（２．３Ｈ） １．０ − １．６ １．７ − ２．５ ３．８ − ５．５ ７．２ − ７．８（３Ｈ） ７．９ − ８．３（２Ｈ） この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより３３％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により５２％
と計算された。(Example 17) Sulfated dl-α-tocopheryl O-benzoyl-β-D-laminaripentaoside (3): (Compound 17) By the same reaction as in Example 1, 740 mg of benzoyl chloride was obtained. 1.10 g of sulfur trioxide pyridine complex was reacted with 1.00 g of dl-α-tocopheryl β-D-laminaripentaoside to obtain 1.21 g of the desired product. Specific rotation of target object: [α] _D = -18.0 ° (c = 0.78 /
H2O) (30 ℃) (PMR ) spectrum _{(D 2 O) (ppm)} 0.82 - 0.86 (2.3H) 1.0 - 1.6 1.7 - 2.5 3.8 - 5. 5 7.2-7.8 (3H) 7.9-8.3 (2H) The acylation degree of this compound was 33% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 52% by elemental analysis.
Was calculated.

【００５９】（実施例１８） 硫酸化 ｄｌ−α−トコ
フェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β−D−ラミナリヘプタ
オシド：（化合物１８） 実施例１と同様の反応により、２４ｍｇのｎ−ブチリル
クロライドと２５４ｍｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を７
３ｍｇのｄｌ−α−トコフェリル β−D−ラミナリヘ
プタオシドと反応させ１３１ｍｇの目的物を得た。 中間体、パーアセチルｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ
−ブチリル−β−D−ラミナリヘプタオシドの比旋光度:
[α]_D=−４５．９°（ｃ＝０．９８／クロロホルム）
（２８℃） 中間体ｄｌ−α−トコフェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β
−D−ラミナリヘプタオシドの比旋光度: [α]_D=−３
６．５°（ｃ＝０．３７／ピリジン）（２６℃） 目的物比旋光度: [α]_D=−１８．８°（ｃ＝０．３４／
Ｈ2Ｏ） （３１℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（３０．５Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） １．９ − ２．５ ３．８ − ５．５ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより２８％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により７１％
と計算された。Example 18 Sulfated dl-α-tocopheryl On-butyryl-β-D-laminariheptaoside: (Compound 18) By the same reaction as in Example 1, 24 mg of n-butyryl was obtained. Chloride and 254 mg of sulfur trioxide pyridine complex 7
It was reacted with 3 mg of dl-α-tocopheryl β-D-laminariheptaoside to obtain 131 mg of the desired product. Intermediate, peracetyl dl-α-tocopheryl On
Specific rotation of -butyryl-β-D-laminariheptaoside:
[α] _D = -45.9 ° (c = 0.98 / chloroform)
(28 ° C.) Intermediate dl-α-tocopheryl On-n-butyryl-β
Specific rotation of -D-laminariheptaoside: [α] _D = -3
6.5 ° (c = 0.37 / pyridine) (26 ° C.) Target specific optical rotation: [α] _D = -18.8 ° (c = 0.34 /
H2O) (31 ℃) (PMR ) spectrum _{(D 2 O) (ppm)} 0.82 - 0.86 (30.5H) 1.0 - 1.6 1.73 (2H) 1.9 - 2.5 3.8-5.5 The acylation degree of this compound was 28% from PMR data. The degree of sulfation of this compound is 71% by elemental analysis.
Was calculated.

【００６０】（実施例１９） 硫酸化 ｄｌ−α−トコ
フェリル Ｏ−ｎ−ブチリル−β−D−マルトテトラオ
シド：（化合物１９） 実施例１と同様の反応により、３２０ｍｇのｎ−ブチリ
ルクロリドと１．７６ｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を８
２９ｍｇのｄｌ−α−トコフェリル β−D−マルトテ
トラオシドと反応させ９８４ｍｇの目的物を得た。 原料、パーアセチルｄｌ−α−トコフェリル β−D−
マルトテトラオシドの比旋光度: [α]_D=＋８５．０°
（ｃ＝０．４８／クロロホルム）（２６℃） 原料、ｌ−α−トコフェリル β−D−マルトテトラオ
シドの比旋光度:[α]_D=＋８７．６°（ｃ＝０．５０／
メタノール）（３０℃） 目的物比旋光度: [α]_D=＋４１．７°（ｃ＝０．５２／
Ｈ2Ｏ） （２６℃） （ＰＭＲ）スペクトル（Ｄ₂Ｏ）（ｐｐｍ） ０．８２ − ０．８６（１８．６Ｈ） １．０ − １．６ １．７３（２Ｈ） ２．０ − ２．４ ３．８ − ５．３ この化合物のアシル化度はＰＭＲデータより１７％であ
った。この化合物の硫酸化度は元素分析法により７１％
と計算された。Example 19 Sulfated dl-α-tocopheryl On-n-butyryl-β-D-maltotetraoside: (Compound 19) By the same reaction as in Example 1, 320 mg of n-butyryl chloride was used. And 1.76 g of sulfur trioxide pyridine complex 8
It was reacted with 29 mg of dl-α-tocopheryl β-D-maltotetraoside to obtain 984 mg of the desired product. Raw material, peracetyl dl-α-tocopheryl β-D-
Specific rotation of maltotetraoside: [α] _D = + 85.0 °
(C = 0.48 / chloroform) (26 ° C.) Specific rotation of raw material, l-α-tocopheryl β-D-maltotetraoside: [α] _D = + 87.6 ° (c = 0.50 /
Methanol) (30 ° C) Target specific rotation: [α] _D = + 41.7 ° (c = 0.52 /
H2O) (26 ℃) (PMR ) spectrum _{(D 2 O) (ppm)} 0.82 - 0.86 (18.6H) 1.0 - 1.6 1.73 (2H) 2.0 - 2.4 3.8-5.3 The degree of acylation of this compound was 17% from the PMR data. The degree of sulfation of this compound is 71% by elemental analysis.
Was calculated.

【００６１】（実施例２０） 本発明化合物の抗エイズウイルス活性の評価 ＜方法と結果＞種々の濃度の被試験化合物を、ＨＩＶ−
１（ＨＴＬＶIIIB）に感染直後のＭＴ−４細胞（２．５
×１０⁴／ウエル、ＭＯＩ：０．０１）と共に９６穴マ
イクロタイタープレートに入れる。ＭＴ−４細胞に対す
る被試験化合物の細胞毒性を評価するために、非感染細
胞についても同様に、種々の濃度の被試験化合物と共に
培養した。３７℃にて５日間炭酸ガス中で培養した後、
生細胞数をＭＴＴ法により決定した。抗エイズウイルス
活性はパウエル等の方法（Ｒ．Ｐａｕｗｅｌｓ，ｅｔ
ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０（１
９８８）３０９ー３２１）により評価した。この抗エイ
ズウイルス活性は、ＨＩＶによって引き起こされるＭＴ
−４細胞の細胞障害を、５０％抑制する時の被試験化合
物の濃度として表される（ＥＣ₅₀：５０％有効濃度）。
そして細胞毒性は非感染細胞が５０％に減る時の化合物
の濃度（ＣＣ₅₀）として表される。選択指数（Ｓ．
Ｉ．）をＣＣ₅₀とＥＣ₅₀の比（ＣＣ₅₀／ＥＣ₅₀）を持っ
て表す。結果は表１に示した。(Example 20) Evaluation of anti-AIDS virus activity of the compound of the present invention <Method and result> Various concentrations of test compounds were tested for HIV-
1 (HTLVIIIB) immediately after infection with MT-4 cells (2.5
X 10 ⁴ / well, MOI: 0.01) in a 96-well microtiter plate. To assess the cytotoxicity of the test compounds on MT-4 cells, uninfected cells were similarly cultured with various concentrations of the test compounds. After culturing in carbon dioxide at 37 ° C for 5 days,
The number of viable cells was determined by the MTT method. The anti-AIDS virus activity is determined by the method of Powell et al. (R. Pauwels, et.
al. J. Virol. Methods, 20 (1
988) 309-321). This anti-AIDS virus activity is caused by HIV-induced MT
It is expressed as the concentration of the test compound at the time of 50% inhibition of cytotoxicity of -4 cells (EC ₅₀ : 50% effective concentration).
Cytotoxicity is then expressed as the concentration of compound (CC ₅₀ ) when uninfected cells are reduced to 50%. Selection index (S.
I. ) Is expressed as a ratio of CC ₅₀ and EC ₅₀ (CC ₅₀ / EC ₅₀ ). The results are shown in Table 1.

【００６２】[0062]

【表１】 [Table 1]

【００６３】 （抗ウイルス剤製造例１） 化合物２ ５０ｍｇ でんぷん ３０ｍｇ 乳糖 １１０ｍｇ タルク ７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ────────────────────────── ２００ｍｇ 化合物２を用い、抗ウイルス剤製造例１と同様な操作で
２００ｍｇの錠剤を製造した。(Production Example 1 of antiviral agent) Compound 2 50 mg Starch 30 mg Lactose 110 mg Talc 7 mg Magnesium stearate 3 mg ──────────────────────────── 200 mg Compound 2 was used to produce a 200 mg tablet in the same manner as in Production Example 1 of antiviral agent.

【００６４】 （抗ウイルス剤製造例２） 化合物１３ ５０ｍｇ でんぷん ３０ｍｇ 乳糖 １１０ｍｇ タルク ７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ────────────────────────── ２００ｍｇ 化合物１３を用い、抗ウイルス剤製造例１と同様な操作
で２００ｍｇの錠剤を製造した。(Production Example 2 of antiviral agent) Compound 13 50 mg Starch 30 mg Lactose 110 mg Talc 7 mg Magnesium stearate 3 mg ─────────────────────────── 200 mg Compound 13 was used to produce a 200 mg tablet in the same manner as in Production Example 1 of antiviral agent.

【００６５】 （抗ウイルス剤製造例３） 化合物１８ ５０ｍｇ でんぷん ３０ｍｇ 乳糖 １１０ｍｇ タルク ７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ────────────────────────── ２００ｍｇ 化合物１８を用い、抗ウイルス剤製造例１と同様な操作
で２００ｍｇの錠剤を製造した。(Antiviral Preparation Example 3) Compound 18 50 mg Starch 30 mg Lactose 110 mg Talc 7 mg Magnesium stearate 3 mg ─────────────────────────── 200 mg Compound 18 was used to produce a 200 mg tablet in the same manner as in Production Example 1 of antiviral agent.

【００６６】 （抗ウイルス剤製造例４） 化合物１９ ５０ｍｇ でんぷん ３０ｍｇ 乳糖 １１０ｍｇ タルク ７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ────────────────────────── ２００ｍｇ 化合物１９を用い、抗ウイルス剤製造例１と同様な操作
で２００ｍｇの錠剤を製造した。(Antiviral Preparation Example 4) Compound 19 50 mg Starch 30 mg Lactose 110 mg Talc 7 mg Magnesium stearate 3 mg ─────────────────────────── 200 mg Compound 19 was used to produce a 200 mg tablet in the same manner as in Production Example 1 of antiviral agent.

【００６７】（抗ウイルス剤製造例５）５００ｍｇの化
合物１８に生理食塩水を加え全量を１０ｍｌとし、これ
を抗ウイルス剤製造例１３と同様なアンプルに封入し、
１０ｍｌの液剤を製造した。(Antiviral agent production example 5) 500 mg of compound 18 was added with physiological saline to make a total volume of 10 ml, and this was enclosed in an ampoule similar to antiviral agent production example 13.
10 ml of solution was prepared.

【００６８】（抗ウイルス剤製造例６）５００ｍｇの化
合物１を粉砕し、ここに、１０００ｍｇのマニトールと
４００ｍｇの燐酸二ナトリウムを加え良く混ぜ合わせ、
オートクレーブで乾熱滅菌したアンプルに封入し薬剤と
した。(Antiviral Preparation Example 6) 500 mg of compound 1 was crushed, 1000 mg of mannitol and 400 mg of disodium phosphate were added thereto and mixed well,
The drug was placed in an ampoule that had been sterilized by dry heat in an autoclave.

【００６９】[0069]

【発明の効果】本発明により新規の硫酸化オリゴ糖トコ
フェロール配糖体アシル化物又はその生理学的に許容さ
れる塩を提供出来、これを有効成分とする低毒性で、経
口投与可能な、抗ウイルス剤を提供する事が出来る。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a novel sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acyl derivative or a physiologically acceptable salt thereof can be provided, which is an active ingredient with low toxicity and orally administrable antivirus. We can provide agents.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲沢 和彦 山梨県甲府市伊勢１−２−33−105 (72)発明者 生島 直也 千葉県佐倉市六崎1549−１−802 (72)発明者 山本 直樹 東京都渋谷区恵比寿南３−11−17−501 (72)発明者 中島 秀喜 山梨県中巨摩郡玉穂町成島1559−１−Ｅ− 103 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (72) Inventor Kazuhiko Inazawa 1-233-105 Ise, Kofu City, Yamanashi Prefecture (72) Inventor Naoya Ikushima 1549-1-802 Rokuzaki, Sakura City, Chiba Prefecture (72) Naoki Yamamoto 3-11-17-501, Ebisu-minami, Shibuya-ku, Tokyo (72) Inventor Hideki Nakajima 1559-1-E- 103 Narishima, Tamabo-cho, Nakakoma-gun, Yamanashi Prefecture

Claims (12)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 同一、又は２種の単糖を構成成分とし
て、それらがグリコシド結合してなるオリゴ糖の還元末
端糖１位の水酸基の水素がトコフェリル基により置換さ
れ、残りの水酸基の１２〜８０％が脂肪族アシル基、芳
香族アシル基から成る群より選ばれたアシル基によりア
シル化され、８８〜２０％が硫酸エステル化された硫酸
化オリゴ糖トコフェロール配糖体アシル化物又はその生
理学的に許容される塩。1. A tocopheryl group replaces the hydrogen of the hydroxyl group at the 1-position of the reducing terminal sugar of an oligosaccharide having the same or two types of monosaccharides as a constituent component and these are glycosidic-bonded, and the remaining 12 to 12 80% is acylated with an acyl group selected from the group consisting of an aliphatic acyl group and an aromatic acyl group, and 88 to 20% is a sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acylated product or its physiological product Acceptable salt. 【請求項２】 オリゴ糖部が３〜２０の同一の単糖から
なるオリゴ糖である請求項１記載の硫酸化オリゴ糖トコ
フェロール配糖体アシル化物又はその生理学的に許容さ
れる塩。2. The sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acylated product or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the oligosaccharide portion is an oligosaccharide composed of 3 to 20 identical monosaccharides. 【請求項３】 オリゴ糖の構成単糖がグルコース、ガラ
クトース、マンノース、タロース、イドース、アルトロ
ース、アロース、グロース、キシロース、アラビノー
ス、ラムノース、フコース、フラクトース、リボース、
デオキシリボースから成る群から選ばれた単糖である請
求項２記載の硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体アシ
ル化物又はその生理学的に許容される塩。3. An oligosaccharide constituting monosaccharide is glucose, galactose, mannose, talose, idose, altrose, allose, gulose, xylose, arabinose, rhamnose, fucose, fructose, ribose,
The sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acyl compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 2, which is a monosaccharide selected from the group consisting of deoxyribose. 【請求項４】 オリゴ糖がβ（１→３）結合からなるオ
リゴ糖である請求項３記載の硫酸化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体アシル化物又はその生理学的に許容される
塩。4. The sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acyl compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein the oligosaccharide is an oligosaccharide having a β (1 → 3) bond. 【請求項５】 オリゴ糖がα（１→４）結合からなるオ
リゴ糖である請求項３記載の硫酸化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体アシル化物又はその生理学的に許容される
塩。5. The sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acyl derivative or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein the oligosaccharide is an oligosaccharide having an α (1 → 4) bond. 【請求項６】 オリゴ糖部が３〜２０の２種の単糖から
なるオリゴ糖である請求項１記載の硫酸化オリゴ糖トコ
フェロール配糖体アシル化物又はその生理学的に許容さ
れる塩。6. The sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acylated product or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the oligosaccharide part is an oligosaccharide composed of two types of monosaccharides of 3 to 20. 【請求項７】 オリゴ糖の構成単糖がグルコース、ガラ
クトース、マンノース、タロース、イドース、アルトロ
ース、アロース、グロース、キシロース、アラビノー
ス、ラムノース、フコース、フラクトース、リボース、
デオキシリボースから成る群から選ばれた単糖である請
求項６記載の硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体アシ
ル化物又はその生理学的に許容される塩。7. The oligosaccharide constituting monosaccharide is glucose, galactose, mannose, talose, idose, altrose, allose, gulose, xylose, arabinose, rhamnose, fucose, fructose, ribose,
The sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acyl compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 6, which is a monosaccharide selected from the group consisting of deoxyribose. 【請求項８】 オリゴ糖がβ（１→４）結合からなるオ
リゴ糖である請求項７記載の硫酸化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体アシル化物又はその生理学的に許容される
塩。8. The sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acyl compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 7, wherein the oligosaccharide is an oligosaccharide having a β (1 → 4) bond. 【請求項９】 アシル基が、炭素数２〜２４の直鎖状も
しくは分岐状のアルカノイル基である請求項１〜８の何
れか１項に記載の硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体
アシル化物又はその生理学的に許容される塩。9. The acylated product of the sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside according to any one of claims 1 to 8, wherein the acyl group is a linear or branched alkanoyl group having 2 to 24 carbon atoms. Its physiologically acceptable salt. 【請求項１０】 アシル基が、無置換もしくはアルキル
基、アルコキシ基又はハロゲンで置換されたベンゾイル
基である請求項１〜８の何れか１項に記載の硫酸化オリ
ゴ糖トコフェロール配糖体アシル化物又はその生理学的
に許容される塩。10. The sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acylated product according to claim 1, wherein the acyl group is a benzoyl group which is unsubstituted or substituted with an alkyl group, an alkoxy group or a halogen. Or a physiologically acceptable salt thereof. 【請求項１１】 請求項１〜１０の何れか１項に記載の
硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体アシル化物又はそ
の生理学的に許容される塩を有効成分とする抗ウイルス
剤。11. An antiviral agent comprising the sulfated oligosaccharide tocopherol glycoside acylated product according to any one of claims 1 to 10 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項１２】 ウイルスがＨＩＶである請求項１１に
記載の抗ウイルス剤。12. The antiviral agent according to claim 11, wherein the virus is HIV.