JPH07179407A - New condensed cyclic compound or its salt and its medicinal use - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a low toxic new condensed cyclic compound having excellent glycoprotein GPIIb/III antagonistic activity, capable of oral administration, long in blood life, having low side effects, thus useful for preventing and treating thrombosis etc. CONSTITUTION:This condensed cyclic compound (or a pharmacologically permissible salt thereof) is represented by formula I {A is of formula II, III or IV (E is H, amidino, guanidino or an amino protecting group; (e) is 0-3); B is of formula V, VI, VII or VIII [D is of formula IX (Q is 0 or NR<6>; (g) is O or 1; (h) is 0-3); (m) is 0 or 1; (n) is 1 or 2; (f) is 1-3]; R<1> to R<4> are each H, a lower alkyl, a halogen, an acyl or an alkoxyl; R<5> is H, a lower alkyl, a cycloalkyl or an aralkyl; R<6> is H, a lower alkyl or an aralkyl; G is CH or N; L and M are each O or NR<6>; (a) and (c) are each 0 or 1; (b) and (d) are each 0-3}, e.g. 2-amidino-6-{[(4-methoxycarbonylcyc-lohexyl) aminocarbonyl]methoxy}naphthalene.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、新規な縮合環系化合物
またはその薬理学的に許容されうる塩、その医薬組成
物、およびその医薬用途に関するものである。より詳し
くは、血栓性疾患の予防・治療等、手術時や体外循環時
等における血栓形成の予防・治療等に有用である新規な
縮合環系化合物またはその薬理学的に許容されうる塩、
その医薬組成物、およびその医薬用途に関するものであ
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel fused ring compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, and a pharmaceutical use thereof. More specifically, a novel fused ring compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful for prevention / treatment of thrombotic diseases, such as prevention / treatment of thrombus formation during surgery or extracorporeal circulation,
The present invention relates to its pharmaceutical composition and its pharmaceutical use.

【０００２】[0002]

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】血小板膜
糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは、細胞間および細胞基質
間の接着に関与するレセプター群の一種であるインテグ
リンファミリーに属し、血小板表面においてＣａ⁺⁺存在
下にヘテロダイマーを形成しており、α_IIb β₃ とも呼
ばれる。血小板が血管損傷部位に粘着することによっ
て、さらにはアデノシン５' −二リン酸（ＡＤＰ）やト
ロンビン等によって刺激を受けたとき、このＧＰＩＩｂ
／ＩＩＩａは立体構造上変化をきたし、フィブリノーゲ
ンやフォンビルブランド因子等のＲＧＤ（アルギニン−
グリシン−アスパラギン酸）配列を含むリガンドと結合
するようになり（非刺激状態ではＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ
はこれらリガンドとは結合しない）、これらを介して刺
激伝達の最終段階である血小板凝集が惹起される。それ
ゆえ、このＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへのこれらリガンドの
結合を抑制する薬剤（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤）は
優れた抗血小板剤になりうる。BACKGROUND OF THE INVENTION Platelet membrane glycoprotein GPIIb / IIIa belongs to the integrin family, which is one of the receptors involved in cell-cell and cell-substrate adhesion, and Ca ^{++ on} the platelet surface. It forms a heterodimer in the presence and is also called α _IIb β ₃ . When platelets adhere to the site of blood vessel damage and are stimulated by adenosine 5'-diphosphate (ADP), thrombin, etc., GPIIb
/ IIIa causes a structural change, and RGD (arginine-) such as fibrinogen and von Willebrand factor.
The glycine-aspartic acid) sequence now binds to ligands (GPIIb / IIIa in the unstimulated state).
Does not bind to these ligands), through which the final stage of stimulus transmission, platelet aggregation, is triggered. Therefore, agents that inhibit the binding of these ligands to GPIIb / IIIa (GPIIb / IIIa antagonists) can be excellent antiplatelet agents.

【０００３】この観点からすでに、〔〔４−〔（ｐ−ア
ミジノ−Ｎ−メチルベンザミド）アセチル〕−ｏ−フェ
ニレン〕ジオキシ〕二酢酸（Ｒｏ４３−８８５７）（Le
o Alig et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 19
92, Vol. 35(No. 23), 4393〜4407を参照）、２−（６
−アミジノ−２−ナフチルオキシ）アセチル−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−ＮＨ₂ 塩酸塩、２−〔６−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ）−２−ナフチルオキシ〕アセチ
ル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｂｚｙ）−ＮＨ₂ （特開平４−３
０５５５９を参照）、４−アミジノ−４’−〔（４−カ
ルボキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕ビフェニ
ル塩酸塩（特開平４−３３４３５１を参照）等が知られ
ている。From this point of view, [[4-[(p-amidino-N-methylbenzamide) acetyl] -o-phenylene] dioxy] diacetic acid (Ro43-8857) (Le
o Alig et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 19
92, Vol. 35 (No. 23), 4393-4407), 2- (6
-Amidino-2-naphthyloxy) acetyl-Gly-
Asp-NH ₂ hydrochloride, 2- [6- (N-benzyloxycarbonylamidino) -2-naphthyloxy] acetyl-Gly-Asp (Bzy) -NH ₂ (JP-A-4-3
No. 05559), 4-amidino-4 ′-[(4-carboxycyclohexyl) aminocarbonyl] biphenyl hydrochloride (see JP-A-4-334351), and the like.

【０００４】また、抗トロンビン剤である６−アミジノ
−２−ナフチル−ｐ−グアニジノベンゾエートジメタン
スルホネート（メシル酸ナファモスタット）は弱いなが
らもＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用を示すことが知られ
ている〔程原佳子ら、血液と脈管、第２０巻、第３号、
２１３〜２１９（１９８９）を参照〕。Further, it is known that 6-amidino-2-naphthyl-p-guanidinobenzoate dimethanesulfonate (nafamostat mesylate), which is an antithrombin agent, exhibits a GPIIb / IIIa antagonistic action although weak. Yoshiko Hara et al., Blood and Vascular, Volume 20, No. 3,
213-219 (1989)].

【０００５】しかし、これらはいずれも効力、効力持続
性、副作用、経口投与の困難性等の点から、必ずしも満
足のいくものとは言えない状況である。However, none of these is necessarily satisfactory in terms of efficacy, persistence of efficacy, side effects, difficulty in oral administration and the like.

【０００６】したがって、本発明の目的は、より優れた
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用を有する新規な化合物、
その医薬組成物、およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤を
提供することにある。Therefore, an object of the present invention is to provide a novel compound having a superior GPIIb / IIIa antagonistic activity,
It is intended to provide a pharmaceutical composition thereof and a GPIIb / IIIa antagonist.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために種々研究を重ねてきたところ、特定の
構造をもつ縮合環系化合物が優れたＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ
ａ拮抗作用を有し、かつ毒性も低いことを見出して、本
発明を完成するに至った。[Means for Solving the Problems] The inventors of the present invention have conducted various studies in order to achieve the above-mentioned object, and as a result, GPIIb / III having an excellent condensed ring system compound having a specific structure is excellent.
The inventors have found that they have an antagonistic effect and low toxicity, and have completed the present invention.

【０００８】即ち、本発明は、 一般式（Ｉ）：That is, the present invention has the general formula (I):

【０００９】[0009]

【化８】 [Chemical 8]

【００１０】〔式中、Ａは式（１）：[Where A is the formula (1):

【００１１】[0011]

【化９】 [Chemical 9]

【００１２】（式中、Ｅは水素、またはアミジノ、グア
ニジノあるいはアミノに対する保護基を示す）で表され
る基、式（２）：(Wherein E represents hydrogen, or a protecting group for amidino, guanidino or amino), Formula (2):

【００１３】[0013]

【化１０】 [Chemical 10]

【００１４】（式中、Ｅは前記と同義）で表される基、
または式（３）： Ｅ−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_e − （３） （式中、Ｅは前記と同義、ｅは０、１、２または３を示
す）で表される基を示し、Ｂは式（４）：(Wherein E is as defined above),
Or formula (3): E-NH- ( CH 2) e - (3) ( wherein, E is as defined above, e is shown a 0, 1, 2 or 3) a group represented by, B Is formula (4):

【００１５】[0015]

【化１１】 [Chemical 11]

【００１６】（式中、Ｄは式（ｉ）： −（Ｑ）_g −（ＣＨ₂ ）_h −ＣＯＯＲ⁵ （ｉ） （式中、Ｑは−Ｏ−または−ＮＲ⁶ −（式中、Ｒ⁶ は水
素、低級アルキルまたはアルアルキルを示す）を、Ｒ⁵
は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはアルアル
キルを、ｇは０または１を、ｈは０、１、２または３を
示す）で表される基を、Ｒ³ は水素、低級アルキル、ハ
ロゲン、アシルまたはアルコキシを、ｍは０または１
を、ｎは１または２を示し、Ｒ⁶ は前記と同義）で表さ
れる基、式（５）：[0016] (wherein, D represents the formula (i): - (Q) g - (CH 2) h -COOR 5 (i) ( wherein, Q is -O- or -NR ⁶ - (wherein, R ⁶ represents hydrogen, lower alkyl or aralkyl), R ⁵
Is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl or aralkyl, g is 0 or 1, h is 0, 1, 2 or 3), and R ³ is hydrogen, lower alkyl, halogen or acyl. Or alkoxy, m is 0 or 1
The, n represents represents 1 or 2, groups R ⁶ are represented by same meaning), formula (5):

【００１７】[0017]

【化１２】 [Chemical 12]

【００１８】（式中、Ｄ、Ｒ³ およびｎは前記と同義）
で表される基、式（６）：(Wherein D, R ³ and n are as defined above)
A group represented by the formula (6):

【００１９】[0019]

【化１３】 [Chemical 13]

【００２０】（式中、Ｒ⁴ は水素、低級アルキル、ハロ
ゲン、アシルまたはアルコキシを示し、Ｄ、Ｒ³ 、
Ｒ⁶ 、ｍ、ｎは前記と同義）で表される基、または式
（７）：(Wherein R ⁴ represents hydrogen, lower alkyl, halogen, acyl or alkoxy, and D, R ³ ,
R ⁶ , m, and n are as defined above, or a group represented by the formula (7):

【００２１】[0021]

【化１４】 [Chemical 14]

【００２２】（式中、ｆは１、２または３を示し、Ｒ³
およびＲ⁵ は前記と同義）で表される基を示し、Ｇは炭
素（＝ＣＨ−）または窒素（＝Ｎ−）を示し、Ｌおよび
Ｍは同一または異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−ま
たは−ＮＲ⁶ −（式中、Ｒ⁶ は前記と同義）を示し、Ｒ
¹ およびＲ² は同一または異なっていてもよく、それぞ
れ水素、低級アルキル、ハロゲン、アシルまたはアルコ
キシを示し、a およびｃは同一または異なっていてもよ
く、それぞれ０または１を示し、ｂおよびｄは同一また
は異なっていてもよく、それぞれ０、１、２または３を
示す〕で表される縮合環系化合物、またはその薬理学的
に許容されうる塩に関する。また、本発明は、上記一般
式（Ｉ）で表される化合物〔以下「化合物（Ｉ）」とも
いう〕またはその薬理学的に許容されうる塩を含む医薬
組成物、およびその医薬用途、特に糖蛋白ＧＰＩＩｂ／
ＩＩＩａ拮抗剤に関する。(In the formula, f represents 1, 2 or 3, and R ³
And R ⁵ each represent a group represented by the above, G represents carbon (= CH-) or nitrogen (= N-), L and M may be the same or different, and each is -O-. Or —NR ⁶ — (in the formula, R ⁶ has the same meaning as above), R
¹ and R ² may be the same or different, each represents hydrogen, lower alkyl, halogen, acyl or alkoxy, a and c may be the same or different, each represents 0 or 1, and b and d are Which may be the same or different and each represents 0, 1, 2 or 3], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I) [hereinafter also referred to as "compound (I)"] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical use thereof, particularly Glycoprotein GPIIb /
IIIa antagonists.

【００２３】本明細書中で使用されている記号について
以下に説明する。Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ における低級アルキルと
は、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルを
意味する。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルプロピル、１，
１−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピ
ル等が挙げられる。好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル等である。Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ に
おけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、よう素を意
味する。The symbols used in this specification will be described below. The lower alkyl in R ^{1 to} R ⁶ means a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n
-Pentyl, n-hexyl, 2-methylpropyl, 1,
1-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl and the like can be mentioned. Preferred are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and the like. The halogen in R ^{1 to} R ⁴ means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

【００２４】Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ におけるアシルとしては、炭素
数１〜６の低級アルカノイル、アル低級アルカノイル、
芳香族アシル、複素環アシルが挙げられる。具体的に
は、低級アルカノイルとして、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル等が、
アル低級アルカノイルとして、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル、フェニルブチリル等が、芳香族アシ
ルとして、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、サリ
チロイル、シナモイル、ナフトイル等が、複素環アシル
として、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、
テノイル等が挙げられる。好ましくはアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、フェニルアセチル、３−フェニルプ
ロピオニル、ベンゾイル、ｐ−トルオイル等である。As the acyl in R ^{1 to} R ⁴ , lower alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms, ar lower alkanoyl,
Examples thereof include aromatic acyl and heterocyclic acyl. Specifically, as lower alkanoyl, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, etc.,
As lower alkanoyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, etc., aromatic acyl, benzoyl, toluoyl, xyloyl, salicyloyl, cinnamoyl, naphthoyl, etc., heterocyclic acyl, furoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl,
Tenoil and the like can be mentioned. Preferred are acetyl, propionyl, butyryl, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, benzoyl, p-toluoyl and the like.

【００２５】Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ におけるアルコキシとしては、
炭素数１〜６の低級アルコキシが挙げられる。直鎖状ま
たは分岐鎖状のいずれであってもよく、具体的には、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等である。The alkoxy as R ^{1 to} R ⁴ is
Lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms can be mentioned. It may be linear or branched, and specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-.
Examples thereof include butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. Preferred are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like.

【００２６】Ｒ⁵ におけるシクロアルキルとしては、好
ましくは炭素数３〜８であり、具体的には、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチ
ル等が挙げられる。The cycloalkyl for R ⁵ preferably has 3 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl and the like.

【００２７】Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ におけるアルアルキルとして
は、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４
−フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げ
られる。またこのアルアルキルは炭素数１〜６のアルキ
ル（前述と同様）、ハロゲン（前述と同様）、ニトロ、
シアノ、アルコキシ（前述と同様）等で置換されていて
もよい。As aralkyl in R ⁵ and R ⁶ , benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4
-Phenylbutyl, benzhydryl, trityl and the like. Further, this aralkyl is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (as described above), halogen (as described above), nitro,
It may be substituted with cyano, alkoxy (as described above) or the like.

【００２８】Ｅにおけるアミジノ、グアニジノ、アミノ
に対する保護基としては、置換基を有していてもよいア
ルアルキル（例えば、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、
ｐ−フルオロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルベンジ
ル、フェネチル、１−フェニルエチル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等）、アルカノイル（例えば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサ
ノイル、ピバロイル、オクタノイル等）、ハロアルカノ
イル（例えば、クロロアセチル、トリフルオロアセチル
等）、アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオ
キシカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、アシル
オキシアルコキシカルボニル（例えば、アセトキシメチ
ルオキシカルボニル、（１−アセトキシエチル）オキシ
カルボニル、プロピオニルオキシメチルオキシカルボニ
ル、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル、ブチリ
ルオキシメチルオキシカルボニル、イソブチリルオキシ
メチルオキシカルボニル等）、ハロアルコキシカルボニ
ル（例えば、クロロメトキシカルボニル、トリクロロエ
トキシカルボニル等）、置換基を有していてもよいアロ
イル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、
ナフトイル、フタロイル等）、置換基を有していてもよ
いフェニルアルカノイル（例えば、フェニルアセチル、
３−フェニルプロピオニル、３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）プロピオニル、３−（ｐ−クロロフェニル）プロピ
オニル等）、置換基を有していてもよいヘテロアリール
カルボニル（例えば、ニコチノイル、イソニコチノイ
ル、６−クロロニコチノイル、フロイル、テノイル
等）、ヘテロアリールアルカノイル（例えば、チエニル
アセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、ト
リアゾリルアセチル、チアジアゾリルプロピオニル
等）、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボ
ニル（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシ
カルボニル等）、置換基を有していてもよいフェノキシ
アルカノイル（例えば、フェノキシアセチル、フェノキ
シプロピオニル等）、置換基を有していてもよいアリー
ルグリオキシロイル（例えば、フェニルグリオキシロイ
ル、ナフチルグリオキシロイル等）、置換基を有しても
よいフェニルアルコキシカルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等）、アルキルスルホニル（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル
等）、置換基を有していてもよいアルアルキルスルホニ
ル（例えば、ベンジルスルホニル、ｐ−クロロベンジル
スルホニル、フェネチルスルホニル、ベンズヒドリルス
ルホニル等）、置換基を有していてもよいアリールスル
ホニル（例えば、フェニルスルホニル、ｐ−クロロフェ
ニルスルホニル、トリルスルホニル、キシリルスルホニ
ル、ナフチルスルホニル等）等を挙げることができる。As the protecting group for amidino, guanidino and amino in E, aralkyl which may have a substituent (eg benzyl, p-chlorobenzyl,
p-fluorobenzyl, m-trifluoromethylbenzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, benzhydryl, trityl, etc.), alkanoyl (eg formyl,
Acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, pivaloyl, octanoyl, etc.), haloalkanoyl (eg, chloroacetyl, trifluoroacetyl, etc.), alkenyloxycarbonyl (eg, allyloxycarbonyl, etc.), alkoxycarbonyl (eg,
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.), acyloxyalkoxycarbonyl (eg, acetoxymethyloxycarbonyl, (1-acetoxyethyl) oxycarbonyl, propionyloxymethyloxycarbonyl, pivaloyloxymethyloxycarbonyl) , Butyryloxymethyloxycarbonyl, isobutyryloxymethyloxycarbonyl, etc.), haloalkoxycarbonyl (eg, chloromethoxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, etc.), optionally substituted aroyl (eg, benzoyl, toluoyl) , Xyloyl,
Naphthoyl, phthaloyl, etc.), optionally substituted phenylalkanoyl (eg, phenylacetyl,
3-phenylpropionyl, 3- (p-methoxyphenyl) propionyl, 3- (p-chlorophenyl) propionyl, etc.), optionally substituted heteroarylcarbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, 6-chloronicotinoyl) , Furoyl, thenoyl, etc.), heteroarylalkanoyl (eg, thienylacetyl, imidazolylacetyl, furylacetyl, triazolylacetyl, thiadiazolylpropionyl, etc.), optionally substituted aryloxycarbonyl (eg, phenoxy) Carbonyl, naphthyloxycarbonyl, etc.), optionally substituted phenoxyalkanoyl (eg, phenoxyacetyl, phenoxypropionyl, etc.), optionally substituted arylglyoxyloyl (eg, Phenyl glyoxyloyl yl, naphthyl glyoxyloyl yl, etc.), an optionally substituted phenyl alkoxycarbonyl (e.g., benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl carbonyl, p-
Nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, etc.), alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, etc.), aralkylsulfonyl which may have a substituent (eg, , Benzylsulfonyl, p-chlorobenzylsulfonyl, phenethylsulfonyl, benzhydrylsulfonyl, etc.), an arylsulfonyl which may have a substituent (for example, phenylsulfonyl, p-chlorophenylsulfonyl, tolylsulfonyl, xylylsulfonyl, naphthyl). Sulfonyl etc.) and the like.

【００２９】好ましくは、フェニルアルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルコキシカ
ルボニル、アルカノイル、フェニルアルカノイル、ハロ
アルカノイル、アルアルキル、アルキルスルホニル、ア
ルアルキルスルホニル、アリールスルホニル等であり、
さらに好ましくは、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、アセトキシメチルオキシカルボニ
ル、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル、ｎ−バ
レリル、ｎ−ヘキサノイル、３−フェニルプロピオニ
ル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェネチル、ト
リチル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニ
ル、ベンジルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニル等を挙げることができる。Preferred are phenylalkoxycarbonyl, alkoxycarbonyl, acyloxyalkoxycarbonyl, alkanoyl, phenylalkanoyl, haloalkanoyl, aralkyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl and the like,
More preferably, benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, acetoxymethyloxycarbonyl, pivaloyloxymethyloxycarbonyl, n-valeryl, n-hexanoyl, 3-phenylpropionyl, trifluoroacetyl, benzyl, phenethyl, trityl, n. -Butylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, benzylsulfonyl, phenylsulfonyl, p-toluenesulfonyl and the like can be mentioned.

【００３０】また、置換基を有していてもよいアルアル
キル、アロイル、フェニルアルカノイル、ヘテロアリー
ルカルボニル、アリールオキシカルボニル、フェノキシ
アルカノイル、アリールグリオキシロイル、フェニルア
ルコキシカルボニル、アルアルキルスルホニル、アリー
ルスルホニルにおける置換基としては、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル（前述と同
様）、フェニル、アルコキシ（前述と同様）、ハロゲン
（前述と同様）、炭素数１〜６のアルカノイル（前述と
同様）等が挙げられる。Substitution in optionally substituted aralkyl, aroyl, phenylalkanoyl, heteroarylcarbonyl, aryloxycarbonyl, phenoxyalkanoyl, arylglyoxyloyl, phenylalkoxycarbonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl. Examples of the group include nitro, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 6 carbons (the same as the above), phenyl, alkoxy (the same as the above), halogen (the same as the above), and alkanoyl having the 1 to 6 carbons (the same as the above). ) And the like.

【００３１】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されうる塩
としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、
よう化水素酸、硫酸、リン酸等との塩）、アミノ酸との
塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との
塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、しゅう酸、クエン酸、マロン
酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、
酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、グルコン
酸、グリコール酸、乳酸等との塩）等が挙げられる。The pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include inorganic acid addition salts (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid,
Hydroiodic acid, salts with sulfuric acid, phosphoric acid, etc., salts with amino acids (eg, salts with glutamic acid, aspartic acid, etc.), organic acid addition salts (eg, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene) Sulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid,
Tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, malic acid, gluconic acid, glycolic acid, salts with lactic acid, etc.) and the like.

【００３２】また、化合物（Ｉ）が遊離カルボキシル基
を有する場合の薬理学的に許容されうる塩としては、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム等との
塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグ
ネシウム等との塩）、有機塩基との塩（例えば、メチル
アミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピ
リジン、ピコリン、エチレンジアミン等との塩）、アン
モニウム塩等が挙げられる。When the compound (I) has a free carboxyl group, pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts (eg salts with sodium, potassium etc.), alkaline earth metal salts (eg salt). , Salts with calcium, magnesium, etc.), salts with organic bases (for example, salts with methylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, pyridine, picoline, ethylenediamine, etc.), ammonium salts and the like.

【００３３】さらに、化合物（Ｉ）またはその塩にシ
ス、トランス体が存在するとき、および不斉炭素に基づ
く光学異性体が存在するときは、これらも本発明の範囲
内である。Further, when the compound (I) or a salt thereof has a cis or trans form, and when an optical isomer based on an asymmetric carbon exists, these are also within the scope of the present invention.

【００３４】本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）におい
て、Ａが式（１）または式（２）で表され、Ｂが式
（４）または式（６）で表される化合物が好ましい。さ
らに好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）において、
ａ＝１かつｂ＝ｃ＝ｄ＝０であるか、ｃ＝１かつａ＝ｂ
＝ｄ＝０であり、Ａが式（１）、Ｂが式（４）（このと
きｍ＝０）または式（６）（このときｍ＝０）で表さ
れ、かつ式（ｉ）で表されるＤにおいてｇ＋ｈ＝２であ
る化合物が挙げられる。Among the compounds of the present invention, compounds represented by formula (I) in which A is represented by formula (1) or formula (2) and B is represented by formula (4) or formula (6) are preferred. More preferred compounds include those represented by the general formula (I):
a = 1 and b = c = d = 0, or c = 1 and a = b
= D = 0, A is represented by formula (1), B is represented by formula (4) (where m = 0) or formula (6) (where m = 0), and represented by formula (i) In D, a compound in which g + h = 2 is mentioned.

【００３５】化合物（Ｉ）またはその塩は、種々の方法
で合成することができる。例えば、以下の方法が挙げら
れる。Compound (I) or a salt thereof can be synthesized by various methods. For example, the following method may be mentioned.

【００３６】合成法１ Synthesis method 1

【００３７】[0037]

【化１５】 [Chemical 15]

【００３８】（式中、Ａ' は前記Ａ、ハロゲン、シアノ
または保護されてもよいアミノを示し、Ａ、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｂ、Ｇ、Ｌ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｍは前記と同義） 本合成法１は、式（Ｉ）において（ｂ≠０またはａ＝ｂ
＝０、ｃ＝１、ｄ≠０）の化合物、〔ｂ≠０またはａ＝
ｂ＝０、ｃ＝１、ｄ＝０、Ｂが式：(In the formula, A ′ represents the above-mentioned A, halogen, cyano or optionally protected amino, and A, R ¹ ,
R ² , B, G, L, a, b, c, d, and M are as defined above. This synthesis method 1 is the same as in the formula (I) (b ≠ 0 or a = b
= 0, c = 1, d ≠ 0), [b ≠ 0 or a =
b = 0, c = 1, d = 0, B is the formula:

【００３９】[0039]

【化１６】 [Chemical 16]

【００４０】（式中、ｍは０、Ｒ³ 、Ｄおよびｎは前記
と同義）、(In the formula, m is 0, R ³ , D and n are as defined above),

【００４１】[0041]

【化１７】 [Chemical 17]

【００４２】（式中、ｍは０、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｄおよびｎ
は前記と同義）で表される基〕の化合物、（ｂ≠０また
はａ＝ｂ＝０、ｃ＝ｄ＝０、Ｂが式：(Where m is 0, R ³ , R ⁴ , D and n
Is a group represented by the above)], (b ≠ 0 or a = b = 0, c = d = 0, and B is a formula:

【００４３】[0043]

【化１８】 [Chemical 18]

【００４４】（式中、ｍは１、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 、Ｄおよびｎ
は前記と同義）(Where m is 1, R ³ , R ⁶ , D and n
Is synonymous with the above)

【００４５】[0045]

【化１９】 [Chemical 19]

【００４６】（式中、各記号は前記と同義）(In the formula, each symbol is as defined above)

【００４７】[0047]

【化２０】 [Chemical 20]

【００４８】（式中、ｍは１、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｄお
よびｎは前記と同義）、または(Wherein, m is 1, R ³ , R ⁴ , R ⁶ , D and n are as defined above), or

【００４９】[0049]

【化２１】 [Chemical 21]

【００５０】（式中、各記号は前記と同義）で表される
基〕の化合物を合成するのに有利である。(Wherein each symbol is as defined above), it is advantageous for synthesizing the compound.

【００５１】すなわち、化合物（Ｉ）は式（ＩＩ）で表
されるカルボン酸（以下「カルボン酸（ＩＩ）」ともい
う）またはこのカルボン酸（ＩＩ）の反応性誘導体と、
式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下「化合物（ＩＩ
Ｉ）」ともいう）とを縮合反応させることにより、直接
的にまたはその前駆体を経由して合成することができ
る。カルボン酸（ＩＩ）またはこのカルボン酸（ＩＩ）
の反応性誘導体と、化合物（ＩＩＩ）の仕込み量は、通
常等モルでよいが、必要に応じていずれかを他方の１．
１〜３倍用いる。That is, the compound (I) is a carboxylic acid represented by the formula (II) (hereinafter also referred to as "carboxylic acid (II)") or a reactive derivative of the carboxylic acid (II).
A compound represented by the formula (III) (hereinafter referred to as “compound (II
It can be synthesized directly or via a precursor thereof by a condensation reaction with I). Carboxylic acid (II) or this carboxylic acid (II)
The amount of the reactive derivative of (1) and the amount of the compound (III) charged may be usually equimolar, but if necessary, one of them may be added to the other.
Use 1 to 3 times.

【００５２】カルボン酸（ＩＩ）をそのまま用いるとき
は、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−ト
リアジン、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキ
シ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ
−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート、ブロモ−トリス（ピロリジノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカル
ボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミドメチオジド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチ
ル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホン酸塩
等の縮合剤の存在下で反応を行う。When the carboxylic acid (II) is used as it is, 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine, o-benzotriazol-1-yl-N,
N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yl-oxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexa Fluorophosphate, bromo-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, N, N-diisopropylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3
-Ethylcarbodiimide methiozide, 1-ethyl-3-
The reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N-cyclohexyl-N ′-(2-morpholinoethyl) carbodiimide.meth-p-toluenesulfonate.

【００５３】カルボン酸（ＩＩ）は、常法により、酸無
水物、活性エステル、酸ハライド等の反応性誘導体に変
換したものを用いてもよい。酸無水物としては、例え
ば、ピバル酸との無水物、炭酸イソブチルエステルとの
無水物等が用いられる。活性エステルとしては、例え
ば、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリク
ロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシ
イミドエステル等が用いられる。酸ハライドとしては、
例えば、カルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミド等が
用いられる。The carboxylic acid (II) may be converted into a reactive derivative such as an acid anhydride, an active ester or an acid halide by a conventional method. As the acid anhydride, for example, an anhydride with pivalic acid, an anhydride with carbonic acid isobutyl ester, or the like is used. Examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester and N-.
Hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide ester and the like are used. As an acid halide,
For example, carboxylic acid chloride, carboxylic acid bromide and the like are used.

【００５４】化合物（ＩＩＩ）は、その中のＢで表され
る基には遊離のカルボキシル基またはそのエステル基を
含むが、縮合剤を用いてカルボン酸（ＩＩ）と反応させ
るときは、エステル基であることが望ましい。The compound (III) contains a free carboxyl group or an ester group thereof in the group represented by B. When the compound (III) is reacted with the carboxylic acid (II) using a condensing agent, the ester group is Is desirable.

【００５５】反応溶媒としては、いずれの場合において
も、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド、ピリジン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメトキシエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ス
ルホラン等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。好
ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルが
挙げられる。In any case, the reaction solvent used is N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, pyridine, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, chloroform, methylene chloride. , Dimethoxyethane, benzene, ethyl acetate, sulfolane, etc., or a mixed solvent thereof is used. Preferred solvents include N, N-dimethylformamide,
Examples thereof include methylene chloride, tetrahydrofuran and acetonitrile.

【００５６】通常、反応温度は約０〜１００℃であり、
反応時間は数時間〜３日間である。Usually, the reaction temperature is about 0 to 100 ° C,
The reaction time is several hours to 3 days.

【００５７】なお、上記反応において、縮合剤またはカ
ルボン酸（ＩＩ）の活性エステルを用いるときは、Ｎ−
メチルモルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、４−ジメチルアミノピリジン等の反応助剤を用いる
ことができる。カルボン酸（ＩＩ）の酸無水物を用いる
ときは、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール等の反応助剤を用いることができ
る。カルボン酸（ＩＩ）の酸ハライドを用いるときは、
ハロゲン化水素捕捉剤として、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、炭酸水素ナトリウム等の存在下で行な
うのが好ましい。When a condensing agent or an active ester of carboxylic acid (II) is used in the above reaction, N-
A reaction aid such as methylmorpholine, 1-hydroxybenzotriazole, 4-dimethylaminopyridine can be used. When using the acid anhydride of carboxylic acid (II), a reaction aid such as 4-dimethylaminopyridine or 1-hydroxybenzotriazole can be used. When the acid halide of carboxylic acid (II) is used,
The hydrogen halide scavenger is preferably carried out in the presence of triethylamine, pyridine, picoline, sodium hydrogen carbonate or the like.

【００５８】カルボン酸（ＩＩ）またはその反応性誘導
体中のＡ’であるハロゲン、シアノ、保護されていても
よいアミノは、合成法１の適当な段階で、式（Ｉ）のＡ
であるアミジノ、グアニジノ、保護されたアミジノ、保
護されたグアニジノに変換される。上記アミノ、アミジ
ノ、グアニジノの保護基は前述のとおりである。また、
アミジノ、グアニジノ、アミノの保護基は、必要に応じ
て脱離させることができる。脱離方法としては、水素添
加、酸分解、塩基分解または加水分解が挙げられる。こ
れらは常法の条件で行えばよい。A'in the carboxylic acid (II) or its reactive derivative, which is A ', halogen, cyano, or optionally protected amino, can be converted to A of the formula (I) at a suitable stage of the synthetic method 1.
Is converted to amidino, guanidino, protected amidino, protected guanidino. The protecting groups for amino, amidino, and guanidino are as described above. Also,
The protecting groups for amidino, guanidino, and amino can be eliminated if necessary. Examples of the desorption method include hydrogenation, acid decomposition, base decomposition or hydrolysis. These may be performed under conventional conditions.

【００５９】以下に、カルボン酸（ＩＩ）またはその反
応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）との反応後の生成物の段
階、あるいは反応前のカルボン酸（ＩＩ）の段階での、
上記Ａ’からＡへの変換方法を記す。なお、後者の場合
は、カルボン酸（ＩＩ）のままでも変換できる他、当該
カルボキシル基を保護するためにその低級アルキルエス
テル体としたのちでも変換できる。変換されたアミジノ
またはグアニジノは必要に応じて保護したのちに、ま
た、カルボキシル基を保護するためにその低級アルキル
エステル体とした場合にはカルボン酸（ＩＩ）に変換し
たのちに、化合物（ＩＩＩ）との反応に供することがで
きる。なお、カルボン酸（ＩＩ）は必要に応じてその反
応性誘導体に変換したのちに、化合物（ＩＩＩ）との反
応に供してもよいことは前述の通りである。Below, at the stage of the product after the reaction of the carboxylic acid (II) or its reactive derivative and the compound (III), or at the stage of the carboxylic acid (II) before the reaction,
The conversion method from A ′ to A will be described. In the latter case, the carboxylic acid (II) can be converted as it is, or can be converted after forming the lower alkyl ester form thereof to protect the carboxyl group. The converted amidino or guanidino is, if necessary, protected, or when it is converted to a carboxylic acid (II) in the case of its lower alkyl ester form for protecting the carboxyl group, the compound (III) Can be used for the reaction with. As described above, the carboxylic acid (II) may be converted into its reactive derivative, if necessary, and then subjected to the reaction with the compound (III).

【００６０】方法ａ これは、Ａ’のハロゲン、アミノ、シアノをＡのアミジ
ノに変換する方法である。 Method a This is a method of converting the halogen, amino, or cyano of A'to an amidino of A.

【００６１】[0061]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００６２】〔式中、Ｘはハロゲン（前述と同様）また
はアミノを示し、Ｙは式（ｉｉ）： −（Ｌ）_a −（ＣＨ₂ ）_b −ＣＯ−（Ｍ）_c −（ＣＨ₂ ）_d −Ｂ （ｉｉ） （式中、各記号は前記と同義）で表される基、または式
（ｉｉｉ）： −（Ｌ）_a −（ＣＨ₂ ）_b −ＣＯＯＲ⁷ （ｉｉｉ） （式中、Ｌ、ａ、ｂは前記と同義であり、Ｒ⁷ は水素ま
たは低級アルキル（前述と同様））で表される基を示
し、Ｇ、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同義。〕[0062] wherein, X is a halogen (same as above) or an amino, Y is formula (ii): - (L) a - (CH 2) b -CO- (M) c - (CH 2) _d -B (ii) (wherein the symbols as defined above) a group represented by or wherein, (iii): - (L ) a - (CH 2) b -COOR 7 (iii) ( wherein, L, a, and b are as defined above, R ⁷ is a group represented by hydrogen or lower alkyl (as described above), and G, R ¹ and R ² are as defined above. ]

【００６３】まず、シアノ化について説明する。上記の
式でＸがハロゲンの場合、金属シアン化合物を用いる置
換反応でニトリル体を得る。金属シアン化合物として、
シアン化第一銅、シアン化カリウム、シアン化ナトリウ
ム等を用いる。反応溶媒は、１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン等を用いる。反応温度は室温〜
約２５０℃で、反応時間は数時間〜３日間であり、好ま
しくは約８０〜２３０℃で、数時間〜１日間である。First, cyanation will be described. When X is halogen in the above formula, a nitrile compound is obtained by a substitution reaction using a metal cyanide compound. As a metal cyanide,
Cuprous cyanide, potassium cyanide, sodium cyanide, etc. are used. The reaction solvent is 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N, N-dimethylformamide, N-
Methyl-2-pyrrolidone or the like is used. Reaction temperature is room temperature ~
At about 250 ° C., the reaction time is several hours to 3 days, preferably about 80 to 230 ° C., several hours to 1 day.

【００６４】Ｘがアミノの場合、シアノへの変換はSand
meyer 反応で行う。原料のアミン体の塩酸、硫酸等の塩
を亜硝酸ナトリウムでジアゾ化してジアゾニウム塩と
し、これに金属シアン化合物を加えニトリル体を得る。
金属シアン化合物として、シアン化第一銅、シアン化カ
リウム、シアン化ナトリウム等が好ましく用いられる
が、シアン化カリウムとシアン化ニッケル、硫酸ニッケ
ル、塩化ニッケル等との錯体も用いることができる。反
応溶媒は水が好ましいが、必要に応じてテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エタノール等を水と一緒に用いても
よい。シアン化水素の発生を防ぐために、金属シアン化
合物を加えるまえに、炭酸ナトリウムで中和したり、金
属シアン化合物の炭酸ナトリウム緩衝液を用いる。反応
温度は室温以下、好ましくは氷冷下であり、反応時間は
約０．５〜５時間である。最終的には約４０〜６０℃で
約０．５〜１時間加熱して、反応を終了させる。When X is amino, conversion to cyano is Sand
It is carried out by meyer reaction. Salts of the starting amine compound such as hydrochloric acid and sulfuric acid are diazotized with sodium nitrite to give a diazonium salt, to which a metal cyanide compound is added to obtain a nitrile compound.
As the metal cyanide compound, cuprous cyanide, potassium cyanide, sodium cyanide and the like are preferably used, but a complex of potassium cyanide and nickel cyanide, nickel sulfate, nickel chloride and the like can also be used. Water is preferably used as the reaction solvent, but if necessary, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, etc. may be used together with water. In order to prevent generation of hydrogen cyanide, the metal cyanide compound is neutralized with sodium carbonate or a sodium carbonate buffer solution of the metal cyanide compound is used before addition. The reaction temperature is below room temperature, preferably under ice cooling, and the reaction time is about 0.5 to 5 hours. Finally, the reaction is terminated by heating at about 40-60 ° C for about 0.5-1 hour.

【００６５】次に、アミジノ化について説明する。これ
はイミダート体またはチオカルバモイル体を経る公知の
方法に準じて行なうことができる（Organic Functional
Group Preparations, III, Academic, Chaper 6、また
はLeo Alig et. al., Journal of Medicinal Chemistry
1992, Vol.35(No.23), 4393-4407 を参照) 。Next, amidination will be described. This can be performed according to a known method using an imidate body or a thiocarbamoyl body (Organic Functional
Group Preparations, III, Academic, Chaper 6, or Leo Alig et. Al., Journal of Medicinal Chemistry
1992, Vol. 35 (No. 23), 4393-4407).

【００６６】イミダート体を経る方法では、ニトリル体
に、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素の存在下、
当量〜大過剰のメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等のアルコールを反応させることによ
り、イミダート体を得る。必要に応じてジエチルエーテ
ル等の脂肪族エーテル、クロロホルム、塩化メチレン等
のハロゲン化炭化水素、ベンゼン等の非プロトン性溶媒
を用いてもよい。反応温度は約−１０〜＋３０℃で、反
応時間は数時間〜２日間である。好ましくは氷冷下〜室
温で、約８〜１５時間である。次に得られたイミダート
体にアンモニアを反応させることにより、アミジン体を
得る。溶媒として、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール、ジエチルエーテル等の脂肪族エー
テル、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン等の非プロトン性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いる。こ
のアンモニアとの反応に塩化アンモニウムを共存させる
のが好ましい。反応温度は約−１０〜＋１００℃で、反
応時間は数時間〜２０時間である。好ましくはメタノー
ル、エタノールまたはプロパノール溶媒中、約５０〜８
０℃、数時間の反応で行う。In the method involving the imidate form, the nitrile form is subjected to the presence of hydrogen halide such as hydrogen chloride or hydrogen bromide,
An imidate compound is obtained by reacting an equivalent to a large excess of alcohol such as methanol, ethanol, propanol and butanol. If necessary, aliphatic ethers such as diethyl ether, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, and aprotic solvents such as benzene may be used. The reaction temperature is about −10 to + 30 ° C., and the reaction time is several hours to 2 days. It is preferably under ice cooling to room temperature for about 8 to 15 hours. Then, the obtained imidate form is reacted with ammonia to obtain an amidine form. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aliphatic ethers such as diethyl ether, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, aprotic solvents such as benzene, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. To use. Ammonium chloride is preferably present in the reaction with ammonia. The reaction temperature is about −10 to + 100 ° C., and the reaction time is several hours to 20 hours. Preferably about 50-8 in methanol, ethanol or propanol solvent
The reaction is carried out at 0 ° C. for several hours.

【００６７】チオカルバモイル体を経る方法では、ニト
リル体に、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の溶媒、またはこれらの混合溶媒
中、硫化水素を反応させ、チオカルバモイル体を得る。
反応温度は氷冷下〜室温、反応時間は約５時間〜１日
間、好ましくは室温で約１０〜２０時間である。次に、
得られたチオカルバモイル体に、アセトン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、よう化メチル、臭
化エチル等のアルキルハライドを反応させる。反応温度
は約５０〜１００℃、反応時間は約０．５〜１０時間で
ある。ここで得られた中間体を単離して、もしくは単離
せずに、アンモニア、または酢酸アンモニウム、塩化ア
ンモニウム等のアンモニア誘導体を反応させてアミジン
体を得る。溶媒として、メタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等を用いる。好ましくはメタノールまたはエタノール
溶媒中、酢酸アンモニウムとの反応で行う。反応温度は
約５０〜１００℃、反応時間は数時間〜１０時間であ
る。In the method involving the thiocarbamoyl compound, hydrogen sulfide is reacted with the nitrile compound in a solvent such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof to obtain a thiocarbamoyl compound.
The reaction temperature is under ice cooling to room temperature, and the reaction time is about 5 hours to 1 day, preferably about 10 to 20 hours at room temperature. next,
The obtained thiocarbamoyl compound is reacted with an alkyl halide such as methyl iodide or ethyl bromide in a solvent such as acetone, dioxane or tetrahydrofuran. The reaction temperature is about 50 to 100 ° C., and the reaction time is about 0.5 to 10 hours. The intermediate obtained here is isolated or not isolated to react with ammonia or an ammonia derivative such as ammonium acetate or ammonium chloride to obtain an amidine form. As the solvent, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, N, N-dimethylformamide and the like are used. It is preferably carried out by reaction with ammonium acetate in a solvent of methanol or ethanol. The reaction temperature is about 50 to 100 ° C., and the reaction time is several hours to 10 hours.

【００６８】方法ｂ これは、Ａ’の保護されていてもよいアミノをＡのグア
ニジノに変換する方法である。 Method b This is the method of converting the optionally protected amino of A ′ to the guanidino of A.

【００６９】[0069]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【００７０】〔式中、Ｅ’はアミノの保護基（前述と同
様）を示し、Ｇ、Ｙ、Ｒ¹ およびＲ²は前記と同義。〕[In the formula, E'represents an amino-protecting group (as described above), and G, Y, R ¹ and R ² have the same meanings as described above. ]

【００７１】まず、アミノ保護基の脱保護は、前述の如
く常法により行うことができる。First, deprotection of the amino protecting group can be carried out by a conventional method as described above.

【００７２】次のグアニジノへの変換は、シアナミド、
ホルムアミジンスルフィン酸あるいはアミノイミノメタ
ンスルホン酸等を用いて、公知の方法に準じて行うこと
ができる（T. Nakayama et al., Chem. Pharm. Bull. V
ol.41(1), 117-125 (1993)、またはA. E. Miller et. a
l., Synthesis 1986, 777-779 を参照) 。例えば、原料
のアミン体の塩酸、硫酸等の塩にシアナミドを反応させ
てグアニジノ体を得る場合、溶媒として、メタノール、
エタノール等のアルコールを用いる。反応温度は約６０
〜８０℃、反応時間は数時間〜１日間である。The next conversion to guanidino is the cyanamide,
It can be performed according to a known method using formamidinesulfinic acid or aminoiminomethanesulfonic acid (T. Nakayama et al., Chem. Pharm. Bull. V.
ol.41 (1), 117-125 (1993), or AE Miller et.a.
l., Synthesis 1986, 777-779). For example, in the case of obtaining a guanidino body by reacting cyanamide with a salt of a starting material amine body such as hydrochloric acid or sulfuric acid, methanol is used as a solvent.
Use alcohol such as ethanol. Reaction temperature is about 60
-80 ° C, and the reaction time is several hours to 1 day.

【００７３】上記製造方法において、アミノ基の保護お
よび脱保護、カルボン酸のエステル化およびエステルの
加水分解は、必要に応じて常法により行うことができ
る。In the above production method, the protection and deprotection of amino groups, the esterification of carboxylic acids and the hydrolysis of esters can be carried out by conventional methods, if necessary.

【００７４】合成法２ Synthesis method 2

【００７５】[0075]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００７６】（式中、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｒ¹ 、Ｒ
² 、ｄは前記と同義） 本合成法２は、式（Ｉ）において（ａ＝１、ｂ＝ｃ＝
０、ｄ≠０）の化合物（Ｉｃ）を合成するのに有利であ
る。また特に式（Ｉｃ）において〔ｄ＝０のとき、Ｂが
式：(In the formula, A, A ', B, G, L, R ¹ , R
² and d have the same meanings as described above. In the synthesis method 2, in the formula (I) (a = 1, b = c =
It is advantageous for synthesizing the compound (Ic) of 0, d ≠ 0). In particular, in the formula (Ic), when d = 0, B is the formula:

【００７７】[0077]

【化２５】 [Chemical 25]

【００７８】（式中、ｍは０、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 、Ｄ、ｍおよ
びｎは前記と同義）、または(Wherein m is 0, R ³ , R ⁶ , D, m and n are as defined above), or

【００７９】[0079]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【００８０】（式中、ｍ＝０、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｄ、
ｍおよびｎは前記と同義） で表される基〕の化合物を合成するのに有利である。合
成は式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される
カルボン酸またはその反応性誘導体とを反応させる。上
記の反応における仕込み量、反応溶媒、反応温度、反応
時間等の反応条件は合成法１に準じる。また、Ａ’から
Ａへの変換等も合成法１に準じる。(Where m = 0, R ³ , R ⁴ , R ⁶ , D,
m and n are synonymous with the above, and are advantageous for synthesizing the compound]. In the synthesis, the compound represented by the formula (IV) is reacted with the carboxylic acid represented by the formula (V) or its reactive derivative. The reaction conditions such as the charged amount, reaction solvent, reaction temperature and reaction time in the above reaction are in accordance with Synthesis Method 1. Also, the conversion from A ′ to A and the like are in accordance with Synthesis Method 1.

【００８１】合成法３ Synthesis Method 3

【００８２】[0082]

【化２７】 [Chemical 27]

【００８３】（式中、Ｘはハロゲンを示し、Ａ、Ａ’、
Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ａ、ｂ、ｃおよびｄは前記と
同義）(In the formula, X represents halogen, A, A ′,
B, G, L, R ¹ , R ² , a, b, c and d are as defined above.

【００８４】本合成法（３）は、式（Ｉ）において、
〔ｄ≠０、Ｂが式：This synthesis method (3) is the same as in the formula (I):
[D ≠ 0, B is an equation:

【００８５】[0085]

【化２８】 [Chemical 28]

【００８６】（式中、ｍは１、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 、Ｄおよびｎ
は前記と同義）(Where m is 1, R ³ , R ⁶ , D and n
Is synonymous with the above)

【００８７】[0087]

【化２９】 [Chemical 29]

【００８８】（式中、各記号は前記と同義）(In the formula, each symbol is as defined above)

【００８９】[0089]

【化３０】 [Chemical 30]

【００９０】（式中、ｍは１、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｄお
よびｎは前記と同義）、または(Wherein m is 1, R ³ , R ⁴ , R ⁶ , D and n are as defined above), or

【００９１】[0091]

【化３１】 [Chemical 31]

【００９２】（式中、各記号は前記と同義）で表される
基〕の化合物を合成するのに有利である。合成は式（Ｖ
Ｉ）で表されるハロゲン化合物と式（ＶＩＩ）で表され
る化合物とを反応させる。両者の仕込み量は、通常等モ
ルでよいが、必要に応じていずれかを他方の１．１〜３
倍用いる。(Wherein each symbol has the same meaning as defined above)] is advantageous for synthesizing the compound. The composition is the formula (V
The halogen compound represented by I) is reacted with the compound represented by the formula (VII). The charge amount of both may be usually equimolar, but if necessary, one of them may be added in the range of 1.1 to 3.
Use twice.

【００９３】反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、酢酸エチル、ジメトキシエタン等を用
い、また、ハロゲン化水素の補足剤として、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、炭酸水素ナトリウム等を
存在させるのが好ましい。反応温度は０〜１５０℃、好
ましくは常温〜１００℃で行なわれる。また反応時間は
数時間〜３日間、好ましくは一日以内で行なわれる。ま
た、Ａ’からＡへの変換等は合成法１に準じる。As the reaction solvent, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, ethyl acetate, dimethoxyethane, etc. are used. It is preferable that triethylamine, pyridine, picoline, sodium hydrogencarbonate or the like be present. The reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 100 ° C. The reaction time is several hours to 3 days, preferably within 1 day. Further, the conversion of A ′ to A and the like conform to Synthesis Method 1.

【００９４】合成法４ Synthesis Method 4

【００９５】[0095]

【化３２】 [Chemical 32]

【００９６】（式中、Ｘはハロゲンを示し、残りの各記
号は前記と同義） 本合成法（４）は、式（Ｉ）において（ａ≠０、ｂ≠
０）の化合物を合成するのに有利である。(In the formula, X represents halogen and each of the remaining symbols has the same meaning as described above.) In the synthetic method (4), in the formula (I), (a ≠ 0, b ≠).
It is advantageous for synthesizing the compound of 0).

【００９７】合成は、式（ＶＩＩＩ）で表されるハロゲ
ン化合物と式（ＩＶ）で表される化合物とを反応させ
る。上記の反応における仕込み量、反応溶媒、反応温
度、反応時間等の反応条件は合成法３に準じる。また、
Ａ’からＡへの変換等は合成法１に準じる。In the synthesis, the halogen compound represented by the formula (VIII) is reacted with the compound represented by the formula (IV). The reaction conditions such as the charged amount, reaction solvent, reaction temperature and reaction time in the above reaction are in accordance with Synthesis Method 3. Also,
The conversion from A ′ to A and the like follow Synthesis Method 1.

【００９８】一般式（Ｉ）のＬまたはＭが−ＮＲ⁶ −を
表すとき、Ｒ⁶ が表す低級アルキルまたはアルアルキル
の窒素への導入は、原料の化合物（ＩＩＩ）または化合
物（ＩＶ）の段階で、またこれらを縮合させた生成物の
段階で、これらは常法に従い行うことができる。たとえ
ば縮合生成物中の−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−を−ＣＯ
ＮＲ⁶ −、−ＮＲ⁶ ＣＯ−に変換するときは、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウムなどの塩基の存在下に、
ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化アルアルキル
を反応させることで行える。When L or M in the general formula (I) represents --NR ^6- , introduction of the lower alkyl or aralkyl represented by R ⁶ into the nitrogen is carried out at the step of the starting compound (III) or compound (IV). And at the stage of the product obtained by condensing them, these can be carried out according to a conventional method. For example, -CONH- and -NHCO- in the condensation product are replaced with -CO
When converting to NR ⁶ − and —NR ⁶ CO—, in the presence of a base such as sodium hydride or potassium hydride,
It can be carried out by reacting a lower alkyl halide or an aralkyl halide.

【００９９】上記合成法１〜４で合成される具体的な化
合物を以下に示すが、これらに限定されるものではな
い。Specific compounds synthesized by the above-mentioned synthetic methods 1 to 4 are shown below, but the invention is not limited thereto.

【０１００】合成法１で合成される化合物としては、以
下のものが挙げられる。 化合物（１）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシ
シクロヘキシル）アミノカルボニル〕メトキシ〕ナフタ
レン 化合物（２）２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシカ
ルボニルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メトキ
シ〕ナフタレン 化合物（３）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジ
ノ）−６−〔〔（４−カルボキシシクロヘキシル）アミ
ノカルボニル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（４）２−アミジノ−６−〔〔Ｎ−（４−カルボ
キシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル〕
メトキシ〕ナフタレン 化合物（５）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシ
ピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（６）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ）−６−〔〔（４−メトキシカルボニルピペリジ
ノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（７）２−アミジノ−５−ベンゾイル−６−
〔〔（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（８）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシ
メチルピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（９）２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシカ
ルボニルメチルピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナ
フタレン 化合物（１０）２−アミジノ−５−〔〔（４−カルボキ
シメチルピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレ
ン 化合物（１１）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シメチルピペラジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレ
ン 化合物（１２）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔〔（４−メトキシカルボニルメチルピ
ペラジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（１３）２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシ
カルボニルメチルピペラジノ）カルボニル〕メトキシ〕
ナフタレン 化合物（１４）２−アミジノ−６−〔〔４−（２−カル
ボキシエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕ナ
フタレン 化合物（１５）２−アミジノ−６−〔〔４−（２−エト
キシカルボニルエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボ
ニル〕ナフタレン 化合物（１６）２−アミジノ−６−〔Ｎ−〔４−（２−
カルボキシエチル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル〕ナフタレン 化合物（１７）２−アミジノ−６−〔（４−カルボキシ
メチルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕ナフタレン 化合物（１８）２−アミジノ−６−〔〔４−（３−カル
ボキシプロピル）ピペリジノ〕カルボニル〕ナフタレン 化合物（１９）２−アミジノ−６−〔〔４−（カルボキ
シメトキシ）ピペリジノ〕カルボニル〕ナフタレン 化合物（２０）２−アミジノ−６−〔４−（２−カルボ
キシエチル）アニリノカルボニル〕ナフタレン 化合物（２１）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレン 化合物（２２）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）−Ｎ−メチルアニリノカルボニル〕ナフタレ
ン 化合物（２３）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレン 化合物（２４）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノカルボニル〕
ナフタレン 化合物（２５）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノ
カルボニル〕ナフタレン 化合物（２６）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ）アニリノカルボニル〕
ナフタレン 化合物（２７）２−アミジノ−６−〔４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレ
ン 化合物（２８）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔４−（カルボキシメトキシ）アニリノ
カルボニル〕ナフタレン 化合物（２９）トランス−２−アミジノ−６−〔（４−
カルボキシメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕ナフタレン 化合物（３０）トランス−２−アミジノ−６−〔（４−
ｔ−ブトキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）アミ
ノカルボニル〕ナフタレン 化合物（３１）２−アミジノ−６−〔４−（２−カルボ
キシエチル）フェノキシカルボニル〕ナフタレン 化合物（３２）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）フェノキシカルボニル〕ナフタレン 化合物（３３）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シメトキシピペリジノ）カルボニル〕メチル〕ナフタレ
ン 化合物（３４）２−アミジノ−６−〔〔（４−ｔ−ブト
キシカルボニルメトキシピペリジノ）カルボニル〕メチ
ル〕ナフタレン 化合物（３５）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔〔４−（カルボキシメトキシピペリジ
ノ）カルボニル〕メチル〕ナフタレン 化合物（３６）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シメチルピペリジノ）カルボニル〕メチル〕ナフタレン 化合物（３７）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シメチルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチル〕
ナフタレン 化合物（３８）２−アミジノ−６−〔〔（４−ｔ−ブト
キシカルボニルメチルシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕メチル〕ナフタレン 化合物（３９）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチル〕ナフタ
レン 化合物（４０）２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシ
カルボニルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチ
ル〕ナフタレン 化合物（４１）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキ
シシクロヘキシルメチル）アミノカルボニル〕メチル〕
ナフタレン 化合物（４２）２−アミジノ−６−〔２−〔（４−カル
ボキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕エチル〕ナ
フタレン 化合物（４３）２−アミジノ−６−〔２−〔（４−カル
ボキシメチルピペリジノ）カルボニル〕エチル〕ナフタ
レン 化合物（４４）２−アミジノ−６−〔２−〔（４−カル
ボキシピペリジノ）カルボニル〕エチル〕ナフタレン 化合物（４５）２−アミジノ−６−〔３−〔（４−カル
ボキシピペリジノ）カルボニル〕プロピル〕ナフタレン 化合物（４６）２−アミジノ−６−〔２−〔（４−カル
ボキシメチルピペラジノ）カルボニル〕エチル〕ナフタ
レン 化合物（４７）２−〔〔（４−カルボキシシクロヘキシ
ル）アミノカルボニル〕メトキシ〕−６−グアニジノナ
フタレン 化合物（４８）２−〔４−（カルボキシメトキシ）アニ
リノカルボニル〕−６−グアニジノナフタレン 化合物（４９）２−〔３，４−ビス（カルボキシメトキ
シ）アニリノカルボニル〕−６−グアニジノナフタレン 化合物（５０）２−（２−アミノエチル）−６−〔４−
（カルボキシメトキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレ
ン 化合物（５１）２−（２−アミノエチル）−６−〔３，
４−ビス（カルボキシメトキシ）アニリノカルボニル〕
ナフタレン 化合物（５２）２−（２−アミノエチル）−６−
〔〔（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕メトキシ〕ナフタレン 化合物（５３）トランス−６−アミジノ−２−〔〔４−
（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル〕アミノカル
ボニル〕キノリン 化合物（５４）トランス−６−アミジノ−２−〔〔４−
（２−エトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル〕ア
ミノカルボニル〕キノリン 化合物（５５）トランス−７−アミジノ−２−〔〔４−
（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル〕アミノカル
ボニル〕キノリン 化合物（５６）トランス−７−アミジノ−２−〔〔４−
（２−エトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル〕ア
ミノカルボニル〕キノリン 化合物（５７）６−アミジノ−２−〔４−（カルボキシ
メトキシ）アニリノカルボニル〕キノリン 化合物（５８）７−アミジノ−２−〔４−（カルボキシ
メトキシ）アニリノカルボニル〕キノリン 化合物（５９）６−アミジノ−２−〔４−（２−カルボ
キシエチル）フェノキシカルボニル〕キノリン 化合物（６０）６−アミジノ−２−〔４−（２−カルボ
キシエチル）アニリノカルボニル〕キノリン 化合物（６１）７−アミジノ−２−〔４−（２−カルボ
キシエチル）アニリノカルボニル〕キノリン 化合物（６２）６−アミジノ−２−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）アニリノカルボニル〕キノリン 化合物（６３）トランス−６−アミジノ−２−〔（４−
カルボキシメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕キノリン 化合物（６４）トランス−６−アミジノ−２−〔（４−
ｔ−ブトキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）アミ
ノカルボニル〕キノリン 化合物（６５）トランス−７−アミジノ−２−〔（４−
カルボキシメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕キノリン 化合物（６６）トランス−７−アミジノ−２−〔（４−
ｔ−ブトキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）アミ
ノカルボニル〕キノリンExamples of the compound synthesized by Synthesis Method 1 are as follows. Compound (1) 2-amidino-6-[[(4-carboxycyclohexyl) aminocarbonyl] methoxy] naphthalene Compound (2) 2-amidino-6-[[(4-methoxycarbonylcyclohexyl) aminocarbonyl] methoxy] naphthalene Compound (3) 2- (Nt-butoxycarbonylamidino) -6-[[(4-carboxycyclohexyl) aminocarbonyl] methoxy] naphthalene compound (4) 2-amidino-6-[[N- (4-carboxycyclohexyl ) -N-Methylaminocarbonyl]
Methoxy] naphthalene compound (5) 2-amidino-6-[[(4-carboxypiperidino) carbonyl] methoxy] naphthalene compound (6) 2- (N-benzyloxycarbonylamidino) -6-[[(4- Methoxycarbonylpiperidino) carbonyl] methoxy] naphthalene compound (7) 2-amidino-5-benzoyl-6-
[[(4-Carboxycyclohexyl) aminocarbonyl] methoxy] naphthalene compound (8) 2-amidino-6-[[(4-carboxymethylpiperidino) carbonyl] methoxy] naphthalene compound (9) 2-amidino-6- [[(4-Methoxycarbonylmethylpiperidino) carbonyl] methoxy] naphthalene compound (10) 2-amidino-5-[[(4-carboxymethylpiperidino) carbonyl] methoxy] naphthalene compound (11) 2-amidino -6-[[(4-Carboxymethylpiperazino) carbonyl] methoxy] naphthalene compound (12) 2- (N-benzyloxycarbonylamidino) -6-[[(4-methoxycarbonylmethylpiperazino) carbonyl] Methoxy] naphthalene compound (13) 2-amidino-6- [ (4-methoxycarbonylmethyl piperazinocarbonyl) carbonyl] methoxy]
Naphthalene compound (14) 2-amidino-6-[[4- (2-carboxyethyl) cyclohexyl] aminocarbonyl] naphthalene compound (15) 2-amidino-6-[[4- (2-ethoxycarbonylethyl) cyclohexyl] Aminocarbonyl] naphthalene compound (16) 2-amidino-6- [N- [4- (2-
Carboxyethyl) cyclohexyl] -N-methylaminocarbonyl] naphthalene compound (17) 2-amidino-6-[(4-carboxymethylcyclohexyl) aminocarbonyl] naphthalene compound (18) 2-amidino-6-[[4- ( 3-Carboxypropyl) piperidino] carbonyl] naphthalene compound (19) 2-amidino-6-[[4- (carboxymethoxy) piperidino] carbonyl] naphthalene compound (20) 2-amidino-6- [4- (2-carboxy Ethyl) anilinocarbonyl] naphthalene compound (21) 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) anilinocarbonyl] naphthalene compound (22) 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) -N-methyl Anilinocarbonyl] naphthalene compound ( 23) 2-amidino-6- [3,4-bis (carboxymethoxy) anilinocarbonyl] naphthalene compound (24) 2-amidino-6- [3,4-bis (carboxymethoxy) -N-methylanilinocarbonyl ]
Naphthalene compound (25) 2-amidino-6- [3,4-bis (t
-Butoxycarbonylmethoxy) -N-methylanilinocarbonyl] naphthalene compound (26) 2-amidino-6- [3,4-bis (t
-Butoxycarbonylmethoxy) anilinocarbonyl]
Naphthalene compound (27) 2-amidino-6- [4- (t-butoxycarbonylmethoxy) anilinocarbonyl] naphthalene compound (28) 2- (N-benzyloxycarbonylamidino) -6- [4- (carboxymethoxy) Anilinocarbonyl] naphthalene compound (29) trans-2-amidino-6-[(4-
Carboxymethoxycyclohexyl) aminocarbonyl] naphthalene compound (30) trans-2-amidino-6-[(4-
t-butoxycarbonylmethoxycyclohexyl) aminocarbonyl] naphthalene compound (31) 2-amidino-6- [4- (2-carboxyethyl) phenoxycarbonyl] naphthalene compound (32) 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy ) Phenoxycarbonyl] naphthalene compound (33) 2-amidino-6-[[(4-carboxymethoxypiperidino) carbonyl] methyl] naphthalene compound (34) 2-amidino-6-[[(4-t-butoxycarbonyl Methoxypiperidino) carbonyl] methyl] naphthalene compound (35) 2- (N-benzyloxycarbonylamidino) -6-[[4- (carboxymethoxypiperidino) carbonyl] methyl] naphthalene compound (36) 2-amidino -6-[[((4-carboxy Chirupiperijino) carbonyl] methyl] naphthalene compound (37) 2-amidino-6 - [[(4-carboxymethyl-cyclohexyl) aminocarbonyl] methyl]
Naphthalene compound (38) 2-amidino-6-[[(4-t-butoxycarbonylmethylcyclohexyl) aminocarbonyl] methyl] naphthalene compound (39) 2-amidino-6-[[(4-carboxycyclohexyl) aminocarbonyl] Methyl] naphthalene compound (40) 2-amidino-6-[[(4-methoxycarbonylcyclohexyl) aminocarbonyl] methyl] naphthalene compound (41) 2-amidino-6-[[(4-carboxycyclohexylmethyl) aminocarbonyl] Methyl]
Naphthalene compound (42) 2-amidino-6- [2-[(4-carboxycyclohexyl) aminocarbonyl] ethyl] naphthalene compound (43) 2-amidino-6- [2-[(4-carboxymethylpiperidino) Carbonyl] ethyl] naphthalene compound (44) 2-amidino-6- [2-[(4-carboxypiperidino) carbonyl] ethyl] naphthalene compound (45) 2-amidino-6- [3-[(4-carboxy Piperidino) carbonyl] propyl] naphthalene compound (46) 2-amidino-6- [2-[(4-carboxymethylpiperazino) carbonyl] ethyl] naphthalene compound (47) 2-[[(4-carboxycyclohexyl ) Aminocarbonyl] methoxy] -6-guanidinonaphthalene compound (48) 2- [4- (cal Boxymethoxy) anilinocarbonyl] -6-guanidinonaphthalene compound (49) 2- [3,4-bis (carboxymethoxy) anilinocarbonyl] -6-guanidinonaphthalene compound (50) 2- (2-aminoethyl) -6 -[4-
(Carboxymethoxy) anilinocarbonyl] naphthalene compound (51) 2- (2-aminoethyl) -6- [3,3
4-bis (carboxymethoxy) anilinocarbonyl]
Naphthalene compound (52) 2- (2-aminoethyl) -6-
[[(4-Carboxycyclohexyl) aminocarbonyl] methoxy] naphthalene compound (53) trans-6-amidino-2-[[4-
(2-Carboxyethyl) cyclohexyl] aminocarbonyl] quinoline compound (54) trans-6-amidino-2-[[4-
(2-Ethoxycarbonylethyl) cyclohexyl] aminocarbonyl] quinoline compound (55) trans-7-amidino-2-[[4-
(2-Carboxyethyl) cyclohexyl] aminocarbonyl] quinoline compound (56) trans-7-amidino-2-[[4-
(2-Ethoxycarbonylethyl) cyclohexyl] aminocarbonyl] quinoline compound (57) 6-amidino-2- [4- (carboxymethoxy) anilinocarbonyl] quinoline compound (58) 7-amidino-2- [4- (carboxy) Methoxy) anilinocarbonyl] quinoline compound (59) 6-amidino-2- [4- (2-carboxyethyl) phenoxycarbonyl] quinoline compound (60) 6-amidino-2- [4- (2-carboxyethyl) ani Rinocarbonyl] quinoline compound (61) 7-amidino-2- [4- (2-carboxyethyl) anilinocarbonyl] quinoline compound (62) 6-amidino-2- [3,4-bis (carboxymethoxy) anilino Carbonyl] quinoline compound (63) trans-6-amidino-2- [ (4-
Carboxymethoxycyclohexyl) aminocarbonyl] quinoline compound (64) trans-6-amidino-2-[(4-
t-butoxycarbonylmethoxycyclohexyl) aminocarbonyl] quinoline compound (65) trans-7-amidino-2-[(4-
Carboxymethoxycyclohexyl) aminocarbonyl] quinoline compound (66) trans-7-amidino-2-[(4-
t-butoxycarbonylmethoxycyclohexyl) aminocarbonyl] quinoline

【０１０１】合成法２で合成される化合物としては、以
下のものが挙げられる。 化合物（６７）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（６８）２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカ
ルボニルメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（６９）２−アミジノ−６−〔４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（７０）２−アミジノ−６−〔４−（ベンジルオ
キシカルボニルメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレ
ン 化合物（７１）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベンゾイ
ルオキシ〕ナフタレン 化合物（７２）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（７３）２−アミジノ−５−ブロム−６−〔４−
（カルボキシメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（７４）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（７５）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナフタレン 化合物（７６）２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカ
ルボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナ
フタレン 化合物（７７）２−アミジノ−６−〔４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ナフタレン 化合物（７８）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕ナフタレ
ン 化合物（７９）２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカ
ルボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕
ナフタレン 化合物（８０）２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカ
ルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（８１）２−アミジノ−６−〔４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（８２）２−アミジノ−６−〔４−（ベンジルオ
キシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレ
ン 化合物（８３）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベンゾイ
ルアミノ〕ナフタレン 化合物（８４）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ジノ）−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベンゾイル
アミノ〕ナフタレン 化合物（８５）２−アミジノ−６−〔４−（２−カルボ
キシエチル）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（８６）２−アミジノ−５−ブロム−６−〔４−
（カルボキシメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（８７）２−アミジノ−５−ベンゾイル−６−
〔４−（カルボキシメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフ
タレン 化合物（８８）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メトキシ）ベンゾイルアミノ〕−５−ヘキサノイルナフ
タレン 化合物（８９）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（９０）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カ
ルボキシメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナ
フタレン 化合物（９１）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メチ
ルアミノ〕ナフタレン 化合物（９２）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（メ
トキシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタ
レン 化合物（９３）２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナ
フタレン 化合物（９４）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−６−〔３，４−ビス（カルボキシメトキシ）
ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（９５）２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシ
メチルアミノ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（９６）２−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイルオキシ〕−６−グアニジノナフタレン 化合物（９７）２−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイルアミノ〕−６−グアニジノナフタレン 化合物（９８）２−〔３，４−ビス（カルボキシメトキ
シ）ベンゾイルアミノ〕−６−グアニジノナフタレン 化合物（９９）２−（２−アミノエチル）−６−〔４−
（カルボキシメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（１００）２−（２−アミノエチル）−６−
〔３，４−ビス（カルボキシメトキシ）ベンゾイルアミ
ノ〕ナフタレン 化合物（１０１）２−アミノメチル−６−〔４−（カル
ボキシメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン 化合物（１０２）２−アミノメチル−６−〔４−（カル
ボキシメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン 化合物（１０３）２−（２−アミノエチル）−６−〔４
−（カルボキシメトキシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレ
ンExamples of the compound synthesized by the synthesis method 2 are as follows. Compound (67) 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) benzoyloxy] naphthalene Compound (68) 2-amidino-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoyloxy] naphthalene Compound (69) 2-amidino -6- [4- (t-Butoxycarbonylmethoxy) benzoyloxy] naphthalene compound (70) 2-amidino-6- [4- (benzyloxycarbonylmethoxy) benzoyloxy] naphthalene compound (71) 2- (N-benzyl Oxycarbonylamidino) -6- [4- (carboxymethoxy) benzoyloxy] naphthalene compound (72) 2-amidino-6- [3,4-bis (carboxymethoxy) benzoyloxy] naphthalene compound (73) 2-amidino- 5-Brom-6- [4-
(Carboxymethoxy) benzoyloxy] naphthalene compound (74) 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (75) 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) benzoyl-N- Methylamino] naphthalene compound (76) 2-amidino-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoyl-N-methylamino] naphthalene compound (77) 2-amidino-6- [4- (t-butoxycarbonylmethoxy) Benzoyl-N-methylamino] naphthalene compound (78) 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) benzoyl-N-benzylamino] naphthalene compound (79) 2-amidino-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) ) Benzoyl-N-benzylamino]
Naphthalene compound (80) 2-amidino-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (81) 2-amidino-6- [4- (t-butoxycarbonylmethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (82) ) 2-amidino-6- [4- (benzyloxycarbonylmethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (83) 2- (N-benzyloxycarbonylamidino) -6- [4- (carboxymethoxy) benzoylamino] naphthalene compound ( 84) 2- (Nt-Butoxycarbonylamidino) -6- [4- (carboxymethoxy) benzoylamino] naphthalene Compound (85) 2-amidino-6- [4- (2-carboxyethyl) benzoylamino] naphthalene Compound (86) 2-amidino -5-Brom-6- [4-
(Carboxymethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (87) 2-amidino-5-benzoyl-6-
[4- (Carboxymethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (88) 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) benzoylamino] -5-hexanoylnaphthalene compound (89) 2-amidino-6- [3,3 4-bis (carboxymethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (90) 2-amidino-6- [3,4-bis (carboxymethoxy) benzoyl-N-methylamino] naphthalene compound (91) 2-amidino-6- [ 3,4-bis (t
-Butoxycarbonylmethoxy) benzoyl-N-methylamino] naphthalene compound (92) 2-amidino-6- [3,4-bis (methoxycarbonylmethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (93) 2-amidino-6- [3 , 4-bis (t
-Butoxycarbonylmethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (94) 2- (N-benzyloxycarbonylamidino) -6- [3,4-bis (carboxymethoxy)]
Benzoylamino] naphthalene compound (95) 2-amidino-6- [4- (carboxymethylamino) benzoylamino] naphthalene compound (96) 2- [4- (carboxymethoxy) benzoyloxy] -6-guanidinonaphthalene compound (97) ) 2- [4- (Carboxymethoxy) benzoylamino] -6-guanidinonaphthalene compound (98) 2- [3,4-bis (carboxymethoxy) benzoylamino] -6-guanidinonaphthalene compound (99) 2- (2 -Aminoethyl) -6- [4-
(Carboxymethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (100) 2- (2-aminoethyl) -6-
[3,4-bis (carboxymethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (101) 2-aminomethyl-6- [4- (carboxymethoxy) benzoyloxy] naphthalene compound (102) 2-aminomethyl-6- [4- (Carboxymethoxy) benzoylamino] naphthalene compound (103) 2- (2-aminoethyl) -6- [4
-(Carboxymethoxy) benzoyloxy] naphthalene

【０１０２】合成法３で合成される化合物としては、以
下のものが挙げられる。 化合物（１０４）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボ
キシシクロヘキシル）アミノメチル〕カルボニルアミ
ノ〕ナフタレン 化合物（１０５）２−アミジノ−６−〔（４−カルボキ
シメチルピペリジノメチル）カルボニルアミノ〕ナフタ
レン なおこれらの化合物は合成法２によっても得ることがで
きる。Examples of the compound synthesized by Synthesis Method 3 are as follows. Compound (104) 2-amidino-6-[[(4-carboxycyclohexyl) aminomethyl] carbonylamino] naphthalene Compound (105) 2-amidino-6-[(4-carboxymethylpiperidinomethyl) carbonylamino] naphthalene These compounds can also be obtained by the synthetic method 2.

【０１０３】合成法４で合成される化合物としては、以
下のものが挙げられる。 化合物（１０６）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボ
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチルアミ
ノ〕ナフタレン 化合物（１０７）２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボ
キシメチルピペリジノ）カルボニル〕メチルアミノ〕ナ
フタレン 化合物（１０８）２−アミジノ−６−〔〔（４−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチルピペリジノ）カルボニル〕メチ
ルアミノ〕ナフタレン なおこれらの化合物は合成法１によっても得ることがで
きる。The following compounds can be mentioned as the compounds synthesized by the synthesis method 4. Compound (106) 2-amidino-6-[[(4-carboxycyclohexyl) aminocarbonyl] methylamino] naphthalene Compound (107) 2-amidino-6-[[(4-carboxymethylpiperidino) carbonyl] methylamino ] Naphthalene Compound (108) 2-amidino-6-[[(4-t-butoxycarbonylmethylpiperidino) carbonyl] methylamino] naphthalene These compounds can also be obtained by Synthesis Method 1.

【０１０４】かくして合成される本発明の化合物（Ｉ）
は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマ
トグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すこと
により任意の純度のものとして採取できる。また、当該
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されうる塩も、公知の方
法により合成できる。The compound (I) of the present invention thus synthesized
Can be collected in any purity by appropriately applying known separation and purification means such as concentration, extraction, chromatography, reprecipitation and recrystallization. Moreover, the pharmacologically acceptable salt of the said compound (I) can also be synthesize | combined by a well-known method.

【０１０５】本発明の化合物（Ｉ）を合成するための有
用な原料化合物は、各種の方法によって合成することが
できる。一般式（Ｉ）におけるＧが炭素（＝ＣＨ−）を
示すナフタレン系の原料化合物の代表例を下記の反応工
程で示す。The raw material compounds useful for synthesizing the compound (I) of the present invention can be synthesized by various methods. Representative examples of naphthalene-based starting compounds in which G in the general formula (I) represents carbon (= CH-) are shown in the following reaction steps.

【０１０６】[0106]

【化３３】 [Chemical 33]

【０１０７】（式中、Ｒ’は低級アルキル基、Ｘはハロ
ゲンを示す。）(In the formula, R'represents a lower alkyl group and X represents halogen.)

【０１０８】化合物（１）から化合物（３）への変換
は、Stilleらの方法（J. Am. Chem. Soc. 1987, Vol. 1
09, 5478）に従い、化合物（２）を経て行なうことがで
きる。化合物（３）の化合物（４）への酸化には、通
常、オゾノリシス（Russ. Chem.Rev. 1981, Vol. 50, 6
36 ）、Lemieux-Johnson 酸化（J. Org. Chem. 1956, V
ol. 21, 478; J. Am. Chem. Soc. 1986, Vol. 108, 414
9等）および過よう素酸ナトリウムを共酸化剤に用いた
ルテニウム酸化（J. Org. Chem. 1986, Vol. 51, 3247;
J. Org. Chem. 1987, Vol. 52, 2875）等が用いられ
る。化合物（４）をメチルメチルスルフィニルメチルス
ルフィドと縮合させた後、酸加水分解すること（Ogura
ら、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, Vol. 52, 2013 ）に
より化合物（５）を得ることができる。化合物（５）を
通常の条件でエステル化し、得られたエステル体を１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒
中で、シアン化第一銅と、１００〜１５０℃で反応させ
ることで化合物（６）へ誘導することができる。化合物
（６）のエステルを通常の条件で加水分解すると対応す
るカルボン酸（７）を得ることができる。Conversion of compound (1) to compound (3) can be carried out by the method of Stille et al. (J. Am. Chem. Soc. 1987, Vol. 1).
09, 5478) and via compound (2). Oxonolysis (Russ. Chem. Rev. 1981, Vol. 50, 6) is usually used for the oxidation of compound (3) to compound (4).
36), Lemieux-Johnson oxidation (J. Org. Chem. 1956, V
ol. 21, 478; J. Am. Chem. Soc. 1986, Vol. 108, 414
9 etc.) and ruthenium oxidation using sodium periodate as a co-oxidant (J. Org. Chem. 1986, Vol. 51, 3247;
J. Org. Chem. 1987, Vol. 52, 2875) and the like are used. Condensing compound (4) with methylmethylsulfinylmethyl sulfide, followed by acid hydrolysis (Ogura
Et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, Vol. 52, 2013) to obtain the compound (5). Compound (5) is esterified under ordinary conditions, and the resulting ester is
3-dimethyl-2-imidazolidinone, N-methyl-2
Compound (6) can be derived by reacting with cuprous cyanide at 100 to 150 ° C. in a solvent such as -pyrrolidone or N, N-dimethylformamide. The corresponding carboxylic acid (7) can be obtained by hydrolyzing the ester of the compound (6) under ordinary conditions.

【０１０９】[0109]

【化３４】 [Chemical 34]

【０１１０】（式中、Ｘは前記と同義）(In the formula, X is as defined above)

【０１１１】化合物（４）の化合物（８）への酸化に
は、基質がその酸化剤により分解されない限りいかなる
酸化法でも用いることができる。好ましくは、Jones 酸
化（J.Chem. Soc. 1953, 2548 等）、過マンガン酸カリ
ウムによる酸化（Organic Syntheses Col. Vol. II, 19
43, 538 等）および亞塩素酸ナトリウムによる酸化（Te
trahedron 1981, Vol. 37, 2091 等）が挙げられる。化
合物（８）は先に述べた方法により化合物（９）へと導
かれる。For the oxidation of compound (4) to compound (8), any oxidation method can be used as long as the substrate is not decomposed by the oxidizing agent. Preferably, Jones oxidation (J. Chem. Soc. 1953, 2548 etc.), oxidation with potassium permanganate (Organic Syntheses Col. Vol. II, 19).
43, 538, etc.) and oxidation with sodium chlorate (Te
trahedron 1981, Vol. 37, 2091). The compound (8) is led to the compound (9) by the method described above.

【０１１２】[0112]

【化３５】 [Chemical 35]

【０１１３】（式中、各記号は前記と同義）(In the formula, each symbol is as defined above)

【０１１４】化合物（４）から化合物（１０）への変換
には、通常の条件によるWittig反応（Organic Reaction
s Vol. 14, 270）またはHorner-Emmons 反応（Organic
Reactions Vol. 25, 73 ）により行なわれる。化合物
（１０）に通常の条件で水素添加した後、先に述べた方
法によるシアノ化およびエステル加水分解を経て、化合
物（１１）が合成される。To convert the compound (4) into the compound (10), the Wittig reaction (Organic Reaction) under ordinary conditions is performed.
s Vol. 14, 270) or Horner-Emmons reaction (Organic
Reactions Vol. 25, 73). After hydrogenating the compound (10) under normal conditions, the compound (11) is synthesized through cyanation and ester hydrolysis by the method described above.

【０１１５】一般式（Ｉ）におけるＧが窒素（＝Ｎ−）
を示すキノリン系の原料化合物の代表例を下記の反応工
程で示す。G in the general formula (I) is nitrogen (= N-).
A typical example of the quinoline-based raw material compound represented by

【０１１６】[0116]

【化３６】 [Chemical 36]

【０１１７】（式中、Ｒ''は水素または低級アルキル基
を示す）(In the formula, R ″ represents hydrogen or a lower alkyl group)

【０１１８】化合物（１２）から化合物（１３）へのシ
アノ化は先に述べたSandmeyer 反応である。化合物（１
３）から化合物（１４）へのアミジノ化、化合物（１
２）から化合物（１５）へのグアニジノ化も先に述べた
と同様の方法で行うことができる。The cyanation of compound (12) to compound (13) is the Sandmeyer reaction described above. Compound (1
Amidination from 3) to compound (14), compound (1
The guanidino conversion from 2) to the compound (15) can also be performed by the same method as described above.

【０１１９】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容されうる塩は優れたＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作
用を有する。The compound (I) of the present invention and its pharmacologically acceptable salt have excellent GPIIb / IIIa antagonistic activity.

【０１２０】また、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、
ラット、ウサギ、イヌ、ネコ）に対して毒性が低く、さ
らに経口投与が可能で、血中寿命が長く、出血時間の延
長等の副作用が少ない。In addition, mammals (eg, human, mouse,
It has low toxicity to rats, rabbits, dogs and cats), can be administered orally, has a long life in blood, and has few side effects such as prolonged bleeding time.

【０１２１】したがって、化合物（Ｉ）およびその薬理
学的に許容されうる塩は、糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ
拮抗剤であり、それらは、血小板の血栓の形成を防止
し、そして疾患、例えば、血栓症、発作、心不全、炎症
および動脈硬化症の制御または予防において使用するこ
とができる。具体的には疾患として、例えば、虚血性心
疾患〔狭心症（不安定、労作性）、心筋梗塞、ＰＴＣＡ
（経皮的経管的冠動脈拡張術）術後〕、脳血管障害〔Ｔ
ＩＡ（一過性脳虚血発作）、脳梗塞（血栓、塞栓）、ク
モ膜下出血（血管攣縮）、心・血管外科〔弁置換術、Ａ
−Ｃバイパス（冠動脈バイパス手術後グラフト閉塞予
防）、血行再建術、動静脈シャント、末梢動脈閉塞（Ａ
ＳＯ（閉塞性動脈硬化症）、Burger病）、深部静脈血
栓、動脈管依存性先天性心疾患〕、呼吸器疾患〔肺塞
栓、気管支喘息、肺水腫、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候
群）、肺高血圧症〕、腎疾患〔ネフローゼ症候群、糸球
体腎炎〕、膠原病〔ＳＬＥ（全身性エリテマトーデ
ス）、ＲＡ（慢性関節リウマチ）、ＰＳＳ（全身性強皮
症）（Raynaud 現象）〕、人工臓器〔人工心肺、人工透
析〕、その他〔本態性血小板血症、ＴＴＰ（血栓性血小
板減少性紫斑病）（ＨＵＳ（溶血性***候群））、Ｄ
ＩＣ（播種性血管内血液凝固症候群）、川崎病、糖尿
病、臓器移植、動脈硬化、振動病、ショック、子宮収
縮、消化性潰瘍、ｔ−ＰＡ（組織プラスミノーゲン活性
化因子）の効果増強、子癇〕等が挙げられる。Therefore, the compound (I) and its pharmacologically acceptable salt are glycoprotein GPIIb / IIIa.
Antagonists, they prevent the formation of platelet thrombi and can be used in the control or prevention of diseases such as thrombosis, stroke, heart failure, inflammation and arteriosclerosis. Specifically, as the disease, for example, ischemic heart disease [angina (instability, exertion), myocardial infarction, PTCA
(Percutaneous transluminal coronary dilation) Postoperative], cerebrovascular accident [T
IA (transient cerebral ischemic attack), cerebral infarction (thrombosis, embolism), subarachnoid hemorrhage (vasospasm), cardiovascular surgery [valve replacement, A
-C bypass (prevention of graft occlusion after coronary artery bypass surgery), revascularization, arteriovenous shunt, peripheral artery occlusion (A
SO (obstructive arteriosclerosis), Burger disease), deep vein thrombosis, arterial tube-dependent congenital heart disease], respiratory disease [pulmonary embolism, bronchial asthma, pulmonary edema, ARDS (adult respiratory distress syndrome), pulmonary hypertension Disease], renal disease [nephrotic syndrome, glomerulonephritis], collagen disease [SLE (systemic lupus erythematosus), RA (rheumatoid arthritis), PSS (systemic sclerosis) (Raynaud phenomenon)], artificial organ [artificial heart lung] , Artificial dialysis], others [essential thrombocythemia, TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) (HUS (hemolytic uremic syndrome)), D
IC (disseminated intravascular coagulation), Kawasaki disease, diabetes, organ transplantation, arteriosclerosis, oscillatory disease, shock, uterine contraction, peptic ulcer, enhanced effect of t-PA (tissue plasminogen activator), Eclampsia] and the like.

【０１２２】さらに、当該化合物（Ｉ）およびその薬理
学的に許容されうる塩は、腫瘍細胞の転移を阻害する。
また、創傷の治療を促進する。また、骨の劣化を予防す
るので、オステオポローシスの処置において使用するこ
とができる。Further, the compound (I) and its pharmacologically acceptable salt inhibit metastasis of tumor cells.
It also promotes wound healing. It also prevents bone deterioration and can be used in the treatment of osteoporosis.

【０１２３】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容されうる塩のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用は、
例えば、血小板のＡＤＰ（アデノシン−５’−二リン
酸）凝集抑制活性、血小板へのフィブリノーゲンの結合
阻害活性を測定することにより明らかにされる。The GPIIb / IIIa antagonism of the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof is
For example, it is clarified by measuring ADP (adenosine-5'-diphosphate) aggregation inhibitory activity of platelets and fibrinogen binding inhibitory activity to platelets.

【０１２４】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容されうる塩を上記医薬品として用いる場合、薬理
学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤等の添加剤を
適宜、製薬上必要な量で混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、軟膏、クリーム等の態様で医薬組成
物とし、経口、非経口的に投与することができる。上記
製剤中には化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容され
うる塩を有効量配合する。When the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as the above-mentioned medicinal product, pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents and other additives are appropriately added to the pharmaceutical preparation. It is possible to orally or parenterally administer a pharmaceutical composition in the form of powder, granules, tablets, capsules, injections, ointments, creams, etc. by mixing in the required amount. An effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is added to the above preparation.

【０１２５】当該化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許
容されうる塩の投与量は、投与ルート、患者の症状、体
重あるいは年齢等によっても異なり、投与目的に応じて
適宜設定することができるが、通常、成人に経口投与す
る場合、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ま
しくは０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、１日１
〜数回に分けて投与するのが好ましい。当該化合物
（Ｉ）において、Ａで表される基はアミノ保護基をもつ
ものまたはもたないもの、Ｂで表される基は遊離のカル
ボキシル基をもつものまたはそのエステル基をもつもの
であるが、上記基は、効力、効力の持続性、毒性、溶解
性、安定性、吸収性等を考慮し、投与の形態、疾患の種
類、治療の目的等に応じて、適宜選択され、いずれも有
用な糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤となる。The dose of the compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, the symptoms of the patient, the body weight, the age, etc., and can be appropriately set according to the purpose of administration. Usually, when orally administered to an adult, 0.01 to 1000 mg / kg body weight / day, preferably 0.05 to 500 mg / kg body weight / day, 1
It is preferable to administer the drug in several divided doses. In the compound (I), the group represented by A has or does not have an amino protecting group, and the group represented by B has a free carboxyl group or an ester group thereof. , The above groups are appropriately selected depending on the mode of administration, the type of disease, the purpose of treatment, etc. in consideration of efficacy, persistence of efficacy, toxicity, solubility, stability, absorbability, etc. Glycoprotein GPIIb / IIIa antagonist.

【０１２６】実験例１ ヒト血小板のＡＤＰ凝集の抑制活性の測定 健常人より０．３８％クエン酸ナトリウムの存在下で採
取した血液より、遠心法により多血小板血漿を調製し、
測定に使用した。多血小板血漿に試験薬剤を添加して２
分後に一次凝集のみが観察される濃度のＡＤＰ（アデノ
シン−５’−二リン酸）を１〜５μＭ添加して、薬剤に
よるＡＤＰ凝集能の抑制を評価した。薬剤濃度を変化さ
せてその抑制率を調べ、凝集を５０％抑制する薬剤濃度
（ＩＣ₅₀値）を算出して、それを薬剤の活性とした。結
果を表１に示す。Experimental Example 1 Measurement of ADP Aggregation Inhibitory Activity of Human Platelets Platelet-rich plasma was prepared by centrifugation from blood collected from healthy subjects in the presence of 0.38% sodium citrate.
Used for measurement. Add test drug to platelet rich plasma 2
ADP (adenosine-5′-diphosphate) at a concentration at which only primary aggregation was observed after 1 minute was added at 1 to 5 μM to evaluate the inhibition of ADP aggregation ability by the drug. The drug concentration was changed and the inhibitory rate was examined, and the drug concentration (IC ₅₀ value) at which aggregation was suppressed by 50% was calculated, and this was defined as the drug activity. The results are shown in Table 1.

【０１２７】[0127]

【表１】 [Table 1]

【０１２８】[0128]

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお、 ¹Ｈ−ＮＭＲの測定は、特に記載のな
い限り２００ＭＨｚで行った。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples. Note that ¹ H-NMR measurement was performed at 200 MHz unless otherwise specified.

【０１２９】実施例１６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド ６−ブロモ−２−ナフトール２０．１ｇ（９０．２mmo
l）をピリジン４６mlに溶解し、この溶液に氷冷下、無
水トリフルオロメタンスルホン酸を１７．０ml（０．１
０１mol ）滴下した。この混合液を氷冷下、５分間攪拌
したのち、徐々に室温にもどし、１５時間攪拌した。反
応液を水中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出し、抽
出液を３Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）により精
製し、トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモ−２−
ナフチルを淡黄色油状として２９．０ｇ（収率９１％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.06 (d, J=1.5Hz,
1H),7.83 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.0Hz, 1H),
7.72 (s, 1H),7.65 (dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 7.40 (d
d, J=9.0, 2.5Hz, 1H), ＩＲ（neat）： 3050, 1585, 1495, 1415, 1350, 1200
cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）：356 (M⁺ , ⁸¹Br), 354 (M ⁺ , ⁷⁹Br), 2
21, 223Example 1 6-Bromo-2-naphthaldehyde 6-Bromo-2-naphthol 20.1 g (90.2 mmo)
l) was dissolved in 46 ml of pyridine, and 17.0 ml (0.1%) of trifluoromethanesulfonic anhydride was added to this solution under ice cooling.
01 mol) was added dropwise. The mixture was stirred under ice cooling for 5 minutes, then gradually returned to room temperature and stirred for 15 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with diethyl ether. The extract was washed with 3N hydrochloric acid, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low boiling point substance was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 95: 5) to give 6-bromo-2-trifluoromethanesulfonic acid.
29.0 g of naphthyl as a pale yellow oil (91% yield)
Obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.06 (d, J = 1.5Hz,
1H), 7.83 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.0Hz, 1H),
7.72 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 1.8Hz, 1H), 7.40 (d
d, J = 9.0, 2.5Hz, 1H), IR (neat): 3050, 1585, 1495, 1415, 1350, 1200
cm ^-1 MS (EI): 356 (M ⁺ , ⁸¹ Br), 354 (M ⁺ , ⁷⁹ Br), 2
21, 223

【０１３０】トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモ
−２−ナフチル３．４２ｇ（９．６２mmol）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド４３mlに溶解し、この溶液にビニ
ルトリブチル錫２．９１ml（９．９６mmol）、塩化リチ
ウム１．２６ｇ（２９．７mmol）、ビストリフェニルフ
ォスフィンパラジウムクロリド３１５mg（０．４４９mm
ol）および微量の２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
フェノールを加え、７０〜７２℃で３時間攪拌した。反
応液を室温にもどし、水中に注ぎ、n-ヘキサンで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。残渣
をジエチルエーテル５０mlおよび飽和フッ化カリウム水
溶液５０mlとともに室温で１７時間攪拌した。沈殿物を
セライト濾去、濾紙上の沈殿物をジエチルエーテルで洗
浄した。ジエチルエーテル層を分離し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（n-ヘキサン：クロロホルム＝９：１）により精製し、
２−ブロモ−６−ビニルナフタレンを無色固体として
１．７４ｇ（７３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.97 (d, J=1.9Hz,
1H),7.80 - 7.60 (m, 4H), 7.53 (dd, J=8.7, 1.9Hz,
1H),6.86 (dd, J=17.6, 10.9Hz, 1H), 5.88 (dd, J=17.
6, 0.5Hz, 1H),5.37 (dd, J=10.9, 0.5Hz, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 1620, 1570, 1415, 1330, 1200, 112
5, 1060, 990,885 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）：234 (M⁺ , ⁸¹Br), 232 (M ⁺ , ⁷⁹Br), 1
53, 1513.42 g (9.62 mmol) of 6-bromo-2-naphthyl trifluoromethanesulfonate was added to N, N-
Dissolved in 43 ml of dimethylformamide, and in this solution 2.91 ml (9.96 mmol) of vinyltributyltin, 1.26 g (29.7 mmol) of lithium chloride, 315 mg of bistriphenylphosphine palladium chloride (0.449 mm)
ol) and a trace amount of 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol were added, and the mixture was stirred at 70 to 72 ° C. for 3 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted with n-hexane. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and low boiling point substances were distilled off under reduced pressure. The residue was stirred with 50 ml of diethyl ether and 50 ml of a saturated aqueous solution of potassium fluoride at room temperature for 17 hours. The precipitate was filtered off through Celite, and the precipitate on the filter paper was washed with diethyl ether. The diethyl ether layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low-boiling substance was distilled off under reduced pressure.
The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: chloroform = 9: 1),
1.74 g (73%) of 2-bromo-6-vinylnaphthalene was obtained as a colorless solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 7.97 (d, J = 1.9 Hz,
1H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 8.7, 1.9Hz,
1H), 6.86 (dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.
6, 0.5Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.9, 0.5Hz, 1H) IR (KBr): 1620, 1570, 1415, 1330, 1200, 112
5, 1060, 990,885 cm ^-1 MS (EI): 234 (M ⁺ , ⁸¹ Br), 232 (M ⁺ , ⁷⁹ Br), 1
53, 151

【０１３１】２−ブロモ−６−ビニルナフタレン１８．
０ｇ（７７．２mmol）をジオキサン（７４０ml）に溶解
し、この溶液に四酸化オスミウムのジオキサン−水
（１：１）溶液（２mg/ml ）９８mlを加えた。次いで過
よう素酸ナトリウム、３４．７ｇ（０．１６２mol ）を
水２４５mlに溶解した溶液を室温下、７分間で滴下し
た。反応液を室温で１６時間攪拌したのち、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン: 酢酸エチル＝５：１）により精
製し、６−ブロモ−２−ナフトアルデヒドを淡黄色固体
として１０．９ｇ（６０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS :10.15 (d, J=0.4Hz,
1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8Hz, 1H),7.98 (d
d, J=8.6, 1.6Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6Hz, 1H),7.84
(d, J=8.5Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 1.9Hz, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 1700, 1630, 1465, 1335, 1260, 106
0, 1030 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）：236 (M⁺ , ⁸¹Br), 234 (M ⁺ , ⁷⁹Br), 2
07, 2052-Bromo-6-vinylnaphthalene 18.
0 g (77.2 mmol) was dissolved in dioxane (740 ml), and 98 ml of a solution of osmium tetroxide in dioxane-water (1: 1) (2 mg / ml) was added to this solution. Then, a solution of 34.7 g (0.162 mol) of sodium periodate dissolved in 245 ml of water was added dropwise at room temperature over 7 minutes. The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours and then extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and low boiling point substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 10.9 g (60%) of 6-bromo-2-naphthaldehyde as a pale yellow solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 10.15 (d, J = 0.4 Hz,
1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.98 (d
d, J = 8.6, 1.6Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.84
(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 1.9Hz, 1H) IR (KBr): 1700, 1630, 1465, 1335, 1260, 106
0, 1030 cm ^-1 MS (EI): 236 (M ⁺ , ⁸¹ Br), 234 (M ⁺ , ⁷⁹ Br), 2
07, 205

【０１３２】実施例２６−シアノ−２−ナフチル酢酸 ６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド６．００ｇ（２５．
５mmol）をテトラヒドロフラン６０mlに溶解し、この溶
液にメチルメチルスルフィニルメチルスルフィド３．１
５ml（３０．２mmol）、およびトリトンＢ（４０重量％
メタノール溶液）３．６０mlを加え、１２時間加熱還流
した。反応液に塩化メチレンを加え、０．５Ｍ硫酸およ
び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、
低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製
し、２−ブロモ−６−（２−メチルスルフィニル−２−
メチルチオエテニル）ナフタレンを黄色固体として４．
５４ｇ（５２％）得た。Example 2 6-Cyano-2-naphthylacetic acid 6-Bromo-2-naphthaldehyde 6.00 g (25.
5 mmol) was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, and this solution was mixed with methylmethylsulfinylmethylsulfide 3.1.
5 ml (30.2 mmol), and Triton B (40 wt%
3.60 ml of methanol solution) was added, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. After adding methylene chloride to the reaction solution, washing with 0.5 M sulfuric acid and water, and drying with anhydrous magnesium sulfate,
The low boilers were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and 2-bromo-6- (2-methylsulfinyl-2-
3. Methylthioethenyl) naphthalene as a yellow solid.
54 g (52%) was obtained.

【０１３３】得られた固体を１，２−ジメトキシエタン
１６０mlに溶解し、この溶液に濃塩酸８０mlを加え、８
０℃で４．５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、塩化
メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。残渣をジ
エチルエーテルに溶解し、飽和重曹水で抽出し、抽出水
層を濃塩酸で酸性（ｐＨ２〜３）としたのち、ジエチル
エテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、低沸点物を減圧下に留去して、６−ブロモ
−２−ナフチル酢酸を無色固体として３．０３ｇ（８６
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :12.42 (bs, 1
H), 8.17 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 3H),7.6
0 (dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.4, 1.6Hz,
1H), 3.75 (s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1705, 1595, 1430, 1330, 124
0 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）： 266(M⁺ , ⁸¹Br), 264 (M ⁺ , ⁷⁹Br), 2
21, 219The obtained solid was dissolved in 160 ml of 1,2-dimethoxyethane, and 80 ml of concentrated hydrochloric acid was added to this solution to obtain 8
The mixture was stirred at 0 ° C for 4.5 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and low boiling substances were distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether, extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, the extracted aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid (pH 2-3), and then extracted with diethyl ether. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the low boiling point substances were distilled off under reduced pressure to give 6-bromo-2-naphthylacetic acid as a colorless solid (3.03 g, 86).
%)Obtained. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 12.42 (bs, 1
H), 8.17 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.95-7.75 (m, 3H), 7.6
0 (dd, J = 8.7, 2.0Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 1.6Hz,
1H), 3.75 (s, 2H) IR (KBr): 3400, 1705, 1595, 1430, 1330, 124
0 cm ^-1 MS (EI): 266 (M ⁺ , ⁸¹ Br), 264 (M ⁺ , ⁷⁹ Br), 2
21, 219

【０１３４】６−ブロモ−２−ナフチル酢酸２．６３ｇ
（９．９２mmol）をメタノール１００mlに溶解し、この
溶液に濃硫酸０．９mlを加え、１５時間加熱還流した。
反応液を約１０mlまで減圧下で濃縮し、水１００mlを加
えた。得られた混合物に重曹を加えアルカリ性としたの
ち、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸
点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン: 酢酸エチル＝
５：１）により精製し、６−ブロモ−２−ナフチル酢酸
メチルを無色固体として２．５８ｇ（９３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.98 (d, J=1.7Hz,
1H),7.72 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d,
J=9.3Hz, 1H),7.54 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 7.44 (d
d, J=8.4, 1.8Hz, 1H),3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 1725, 1580, 1490, 1430, 1315, 125
5, 1140 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）： 280 (M ⁺ , ⁸¹Br), 278 (M ⁺ , ⁷⁹Br),
221, 219, 1392.63 g of 6-bromo-2-naphthyl acetic acid
(9.92 mmol) was dissolved in 100 ml of methanol, 0.9 ml of concentrated sulfuric acid was added to this solution, and the mixture was heated under reflux for 15 hours.
The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about 10 ml, and 100 ml of water was added. The resulting mixture was made alkaline with sodium bicarbonate and then extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and low boiling point substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate =
Purification by 5: 1) yielded 2.58 g (93%) of methyl 6-bromo-2-naphthylacetate as a colorless solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 7.98 (d, J = 1.7 Hz,
1H), 7.72 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d,
J = 9.3Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 1.9Hz, 1H), 7.44 (d
d, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H) IR (KBr): 1725, 1580, 1490, 1430, 1315, 125
5, 1140 cm ^-1 MS (EI): 280 (M ⁺ , ⁸¹ Br), 278 (M ⁺ , ⁷⁹ Br),
221, 219, 139

【０１３５】６−ブロモ−２−ナフチル酢酸メチル２．
４７ｇ（８．８５mmol）およびシアン化第一銅（１．１
１ｇ、１２．４mmol）を１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン８．５mlに溶解し、１５０℃で５時間攪拌し
た。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗
浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、この抽出液
と先の酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（n-ヘキサン: 酢酸エチル＝２：１）により
精製し、６−シアノ−２−ナフチル酢酸メチルを無色固
体として１．７７ｇ（８９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.22 (s, 1H),7.88
(d, J=8.4Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5,
1.6Hz, 1H),7.55 (dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H), 3.83 (s, 2
H), 3.73 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2200, 1730, 1430, 1330, 1200, 116
0 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）： 225 (M ⁺ ), 166, 140Methyl 6-bromo-2-naphthylacetate 2.
47 g (8.85 mmol) and cuprous cyanide (1.1
1 g, 12.4 mmol) was dissolved in 8.5 ml of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and stirred at 150 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate, and the extract and the above ethyl acetate layer were combined, washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low-boiling substance was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 1.77 g (89%) of methyl 6-cyano-2-naphthylacetate as a colorless solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.22 (s, 1H), 7.88
(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5,
1.6Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.7Hz, 1H), 3.83 (s, 2
H), 3.73 (s, 3H) IR (KBr): 2200, 1730, 1430, 1330, 1200, 116
0 cm ^-1 MS (EI): 225 (M ⁺ ), 166, 140

【０１３６】６−シアノ−２−ナフチル酢酸メチル１．
４７ｇ（６．５３mmol）をジオキサン１５mlに溶解し、
この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０mlを加え、
室温で２０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸により酸性（ｐ
Ｈ３〜４）とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、低沸点物を減圧下に留去し、６−シアノ−２−ナフ
チル酢酸を無色固体として１．３０ｇ（９４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :8.54 (s, 1H),
8.05 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.2Hz, 1H),7.90
(s, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 7.58 (dd, J=
8.5,1.4Hz, 1H), 3.80 (s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2900, 2200, 1690, 1630, 1420, 133
5, 1235 cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）： 211 (M ⁺ ), 166Methyl 6-cyano-2-naphthyl acetate 1.
47 g (6.53 mmol) was dissolved in 15 ml dioxane,
To this solution was added 30 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution,
Stir for 20 minutes at room temperature. The reaction solution was diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid (p
H3-4) and extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then low boiling point substances were distilled off under reduced pressure to obtain 1.30 g (94%) of 6-cyano-2-naphthylacetic acid as a colorless solid. . ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.54 (s, 1H),
8.05 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.90
(s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.5Hz, 1H), 7.58 (dd, J =
8.5,1.4Hz, 1H), 3.80 (s, 2H) IR (KBr): 2900, 2200, 1690, 1630, 1420, 133
5, 1235 cm ^-1 MS (EI): 211 (M ⁺ ), 166

【０１３７】実施例３２−アミジノ−６−〔〔（４−t-ブトキシカルボニルメ
トキシピペリジノ）カルボニル〕メチル〕ナフタレン
〔化合物（３４）〕 ６−シアノ−２−ナフチル酢酸３５４mg（１．６８mmo
l）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−
トリアジン３０２mg（１．７２mmol）および塩化メチレ
ン９mlの混合液に氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン０．１
９ml（１．７mmol）を加えそのまま３時間攪拌した。こ
の反応混合液に、４−ピペリジニルオキシ酢酸t-ブチル
３６３mg（１．６９mmol）およびＮ−メチルモルホリン
０．１９ml（１．７mmol）を塩化メチレン６．５mlに溶
解した溶液を、０〜４℃で４分間かけて滴下し、そのあ
と、室温で１８時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル
で希釈し、０．２Ｎ塩酸、５％重曹水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸
点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝
１：３）により精製し、２−シアノ−６−〔〔（４−t-
ブトキシカルボニルメトキシピペリジノ）カルボニル〕
メチル〕ナフタレンを無色固体として４８０mg（７０
％）得た。Example 3 2-amidino-6-[[(4-t-butoxycarbonylme
Toxypiperidino) carbonyl] methyl] naphthalene
[Compound (34)] 6-Cyano-2-naphthylacetic acid 354 mg (1.68 mmo
l), 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-
To a mixed solution of 302 mg (1.72 mmol) of triazine and 9 ml of methylene chloride was added N-methylmorpholine 0.1 under ice cooling.
9 ml (1.7 mmol) was added and the mixture was stirred as it was for 3 hours. A solution prepared by dissolving 363 mg (1.69 mmol) of t-butyl 4-piperidinyloxyacetate and 0.19 ml (1.7 mmol) of N-methylmorpholine in 6.5 ml of methylene chloride was added to the reaction mixture. The mixture was added dropwise at 4 ° C. over 4 minutes and then stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 0.2N hydrochloric acid, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the low-boiling substance was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate =
1: 3), 2-cyano-6-[[(4-t-
Butoxycarbonylmethoxypiperidino) carbonyl]
Methyl] naphthalene as a colorless solid 480 mg (70
%)Obtained.

【０１３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ_TMS : 8.20 (s, 1H),7.86 (d, J=8.5Hz, 1H),
7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.74 (s, 1H),7.59 (dd, J=8.
5, 1.5Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H),3.96
(d, J=6.0Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2
H),3.72 (ddd, J=12.9, 8.3, 4.4Hz, 1H), 3.59 (ddd,
J=10.9, 7.3, 3.6Hz,1H), 3.46 (ddd, J=12.9, 8.2, 4.
2Hz, 1H), 3.32 (ddd, J=13.1,8.4, 4.1Hz, 1H), 1.82
(m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 2H),1.55 - 1.45 (m, 1H),
1.46 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2900, 2225, 1735, 1625, 1440, 136
5, 1235, 1160,1125cm^-1 ＭＳ（ＥＩ）： 408 (M ⁺ ), 352, 277 ¹ H-NMR (500 MHz, CDC
l ₃ ) δ _TMS : 8.20 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5Hz, 1H),
7.85 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.
5, 1.5Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.7Hz, 1H), 3.96
(d, J = 6.0Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 2
H), 3.72 (ddd, J = 12.9, 8.3, 4.4Hz, 1H), 3.59 (ddd,
J = 10.9, 7.3, 3.6Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 12.9, 8.2, 4.
2Hz, 1H), 3.32 (ddd, J = 13.1,8.4, 4.1Hz, 1H), 1.82
(m, 1H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H),
1.46 (s, 9H) IR (KBr): 2900, 2225, 1735, 1625, 1440, 136
5, 1235, 1160, 1125cm ^-1 MS (EI): 408 (M ⁺ ), 352, 277

【０１３９】２−シアノ−６−〔〔（４−t-ブトキシカ
ルボニルメトキシピペリジノ）カルボニル〕メチル〕ナ
フタレン５１７mg（１．２７mmol）をピリジン１２mlに
溶解し、この溶液にトリエチルアミン１．２mlを加え、
次いで室温下、10分間硫化水素ガスを吹き込んだのち、
２４時間放置した。反応液から低沸点物を減圧下に留去
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ硫酸水素カリウム
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、低沸点物を減圧下に留去し、２−〔〔（t-
ブトキシカルボニルメトキシピペリジノ）カルボニル〕
メチル〕−６−チオカルバモイルナフタレン（チオカル
バモイル体）を黄色固体として５７６mg得た。このチオ
カルバモイル体５５８mgをアセトン１６mlに溶解し、こ
れにヨードメタン１．２ml（１９mmol）を加え、３５分
間加熱還流したのち、反応液から低沸点物を減圧下に留
去し、２−〔〔（t-ブトキシカルボニルメトキシピペリ
ジノ）カルボニル〕メチル〕−６−イミノメチルチオメ
チルナフタレン（チオイミダート体）を黄色固体として
７２５mg得た。得られたチオイミダート体７１２mgにメ
タノール１１mlおよび酢酸アンモニウム１４２mg（１．
８４mmol）を加え、３．５時間加熱還流した。反応液か
ら低沸点物を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝９２：８〜８０：２０）により精製し、対応するア
ミジノ体である化合物（３４）をよう化水素酸塩で微黄
色固体として５８６mg（８５％）得た。2-Cyano-6-[[(4-t-butoxycarbonylmethoxypiperidino) carbonyl] methyl] naphthalene (517 mg, 1.27 mmol) was dissolved in pyridine (12 ml), and triethylamine (1.2 ml) was added to the solution. ,
Then, at room temperature, after blowing hydrogen sulfide gas for 10 minutes,
It was left for 24 hours. The low-boiling substance was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2N potassium hydrogen sulfate and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low-boiling substance was distilled under reduced pressure. Leave, 2-[[(t-
Butoxycarbonylmethoxypiperidino) carbonyl]
576 mg of methyl] -6-thiocarbamoylnaphthalene (thiocarbamoyl form) was obtained as a yellow solid. 558 mg of this thiocarbamoyl compound was dissolved in 16 ml of acetone, 1.2 ml (19 mmol) of iodomethane was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 35 minutes, and then the low boiling point substance was distilled off from the reaction solution under reduced pressure to give 2-[[(( 725 mg of t-butoxycarbonylmethoxypiperidino) carbonyl] methyl] -6-iminomethylthiomethylnaphthalene (thioimidate form) was obtained as a yellow solid. To 712 mg of the obtained thioimidate compound, 11 ml of methanol and 142 mg of ammonium acetate (1.
84 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 3.5 hours. The low boiling point substance was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 92: 8 to 80:20) to obtain the corresponding amidino compound (34). Was obtained as a slightly yellow solid with hydroiodide as 586 mg (85%).

【０１４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
9.37 (bs, 4H),8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.7Hz, 1H),
8.02 (d, J=8.6Hz, 1H),7.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J=
8.6, 1.5Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5Hz, 1H),3.97 (s, 2
H), 3.95 (d, J=2.3Hz, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 2H),3.6
0 - 3.00 (m, 3H), 1.74 (br, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.2
7 (br, 2H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
9.37 (bs, 4H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7Hz, 1H),
8.02 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J =
8.6, 1.5Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.97 (s, 2
H), 3.95 (d, J = 2.3Hz, 2H), 3.90-3.65 (m, 2H), 3.6
0-3.00 (m, 3H), 1.74 (br, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.2
7 (br, 2H)

【０１４１】実施例４２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシメトキシピペ
リジノ）カルボニル〕メチル〕ナフタレン〔化合物（３
３）〕 化合物（３４）５６２mg（１．０２mmol）を塩化メチレ
ン４０mlに溶解し、この溶液にトリフルオロ酢酸１１．
５ml（０．１４９mol ）を加え、室温で３．５時間攪拌
した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣をＲ
Ｐ−１８カラムクロマトグラフィー（メタノール：水＝
９０：１０）により精製し、化合物（３３）をトリフル
オロ酢酸塩で黄色固体として５２３mg（定量的）得た。Example 4 2-amidino-6-[[(4-carboxymethoxypipet
Lysino) carbonyl] methyl] naphthalene [Compound (3
3)] 562 mg (1.02 mmol) of compound (34) was dissolved in 40 ml of methylene chloride, and trifluoroacetic acid
5 ml (0.149 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The low boiling point substances were distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was subjected to R
P-18 column chromatography (methanol: water =
90:10) to obtain the compound (33) with trifluoroacetic acid salt as a yellow solid (523 mg, quantitative).

【０１４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）δ_TMS : 9.42 (s, 2H),9.30 (s, 2H), 8.46 (s,
1H), 8.09 (d, J=8.7Hz, 1H),8.04 (d, J=8.6Hz, 1H),
7.89 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H),7.56 (d
d, J=8.5, 1.4Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.96 (d, J=11.
3Hz),3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1
H), 3.27 (m, 1H),3.10 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 2
H), 1.40 - 1.20(m, 2H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
δ_TMS : 171.8, 168.2,165.8, 158.5 (q, J=33Hz, Fと
カップリング), 137.3, 135.0, 130.3,129.4, 129.1, 1
28.8, 128.2, 127.2, 125.0, 123.7, 74.2, 64.8, 42.
8,39.7, 38.7, 31.1, 30.4 ＩＲ（ＫＢｒ）：3250, 3050, 1660, 1510, 1430, 118
0, 1125 cm^{-1 1} H-NMR (500 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ _TMS : 9.42 (s, 2H), 9.30 (s, 2H), 8.46 (s,
1H), 8.09 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6Hz, 1H),
7.89 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.8Hz, 1H), 7.56 (d
d, J = 8.5, 1.4Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.96 (d, J = 11.
3Hz), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1
H), 3.27 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 2
H), 1.40 - 1.20 (m , 2H) 13 C-NMR (125MHz, DMSO-d 6)
δ _TMS : 171.8, 168.2, 165.8, 158.5 (q, J = 33Hz, coupling with F), 137.3, 135.0, 130.3, 129.4, 129.1, 1
28.8, 128.2, 127.2, 125.0, 123.7, 74.2, 64.8, 42.
8,39.7, 38.7, 31.1, 30.4 IR (KBr): 3250, 3050, 1660, 1510, 1430, 118
0, 1125 cm ^-1

【０１４３】実施例５４−アミノシクロヘキシル酢酸ｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキサノール２５．０ｇ（２１７mmo
l）をテトラヒドロフラン１００mlに溶解し、この溶液
に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH約１０を維持
しながら、塩化ベンジルオキシカルボニル４０．３ml
（２８２mmol）を氷冷下に４５分間で滴下し、このあと
室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え有機
層を取り、これを飽和食塩水および水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留
去した。得られた残渣をエタノールとジエチルエーテル
の混合溶媒から再結晶し、４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）シクロヘキサノールを無色結晶として
３２．７ｇ（６１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.33 (m, 5H),7.15
(d, J=10.0Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.
30 (m, 1H),2.00 - 1.60 (m, 4H), 1.40 - 1.00 (m, 4
H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3600 - 3100, 2900, 1680, 1520 cm
^-1 Example 5 t-Butyl 4-aminocyclohexyl acetate 4-aminocyclohexanol 25.0 g (217 mmo)
l) is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, 1N aqueous sodium hydroxide solution is added to this solution, and while maintaining the pH at about 10, 40.3 ml of benzyloxycarbonyl chloride is added.
(282 mmol) was added dropwise under ice cooling over 45 minutes, and then the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, the organic layer was taken, washed with saturated saline and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from a mixed solvent of ethanol and diethyl ether to give 4- (N-benzyloxycarbonylamino) cyclohexanol as colorless crystals (32.7 g, 61%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 7.33 (m, 5H), 7.15
(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.
30 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.40-1.00 (m, 4
H) IR (KBr): 3600-3100, 2900, 1680, 1520 cm
^-1

【０１４４】オキサリルクロリド１２．０ml（１３２mm
ol）を塩化メチレン３００mlに溶解し、この溶液に、塩
化メチレン６０mlにジメチルスルホキシド２０．５ml
（２６５mmol）を溶解した溶液を−６０℃で加え、１５
分間攪拌した。次に、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）シクロヘキサノール３０．０ｇ（１２０mm
ol）に塩化メチレン１００mlおよびジメチルスルホキシ
ド６０mlを加えて得た混合液を同温度で滴下し１５分間
攪拌し、さらにトリエチルアミン８４．２ml（６０２mm
ol）を加えたのち、室温にもどし３時間攪拌した。反応
液に水４００mlを加え有機層を取り、さらに塩化メチレ
ン５００mlで抽出し、抽出液を先の有機層と合わせて飽
和食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた残
渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶
し、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）シク
ロヘキサノンを無色結晶として２１．８ｇ（７３％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.30 (m, 5H),5.10
(s, 2H), 5.20 - 4.95 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.96 (m, 1
H),2.50 - 2.35 (m, 4H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 1.75
- 1.55 (m, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3600 - 3100, 2900, 1710, 1680, 15
20 cm^-1 Oxalyl chloride 12.0 ml (132 mm
ol) is dissolved in 300 ml of methylene chloride, and 60 ml of methylene chloride and 20.5 ml of dimethyl sulfoxide are dissolved in this solution.
A solution in which (265 mmol) was dissolved was added at -60 ° C, and
Stir for minutes. Next, 30.0 g (120 mm) of 4- (N-benzyloxycarbonylamino) cyclohexanol
100 ml of methylene chloride and 60 ml of dimethyl sulfoxide were added dropwise to the same solution at the same temperature and the mixture was stirred for 15 minutes, and then 84.2 ml (602 mm of triethylamine).
ol) was added, the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. 400 ml of water was added to the reaction solution, the organic layer was taken, further extracted with 500 ml of methylene chloride, the extract was combined with the previous organic layer, washed with saturated saline and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low boiling point substance was added. Was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 2- (N-benzyloxycarbonylamino) cyclohexanone as colorless crystals, 21.8 g (73%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 7.30 (m, 5H), 5.10
(s, 2H), 5.20-4.95 (d, J = 7.4Hz, 1H), 3.96 (m, 1
H), 2.50-2.35 (m, 4H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.75
-1.55 (m, 2H) IR (KBr): 3600-3100, 2900, 1710, 1680, 15
20 cm ^-1

【０１４５】水素化ナトリウム（６０％）１．９６ｇ
（４９．０mmol）をテトラヒドロフラン１００mlに懸濁
させ、これに、ジエチルホスホノ酢酸ｔ−ブチル１１．
８ｇ（４４．５mmol）をテトラヒドロフラン１００mlに
溶解した溶液を氷冷下３０分間で滴下した。このあと反
応液を室温にもどし３０分間攪拌した。次に反応液を再
び氷冷し、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）シクロヘキサノン１０．０ｇ（４０．５mmol）をテ
トラヒドロフラン１００mlに溶解した溶液を１０分間で
滴下し、そのあと室温で１時間攪拌した。反応液を減圧
下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水お
よび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１〜５：１）により精製し、４−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシリデン
酢酸ｔ−ブチルを無色固体として１６．０ｇ（定量的）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.50 - 7.30 (m, 5
H),5.57 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.75
(m, 1H),2.40 - 1.30 (m, 8H), 1.47 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3300, 2900, 1710, 1680, 1640, 154
0 cm^-1 1.96 g of sodium hydride (60%)
(49.0 mmol) was suspended in 100 ml of tetrahydrofuran, and t-butyl diethylphosphonoacetate 11.
A solution of 8 g (44.5 mmol) dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under ice cooling for 30 minutes. Then, the reaction solution was returned to room temperature and stirred for 30 minutes. Then, the reaction solution was ice-cooled again, and a solution of 10.0 g (40.5 mmol) of 4- (N-benzyloxycarbonylamino) cyclohexanone in 100 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 10 minutes, and then stirred at room temperature for 1 hour. did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low-boiling substance was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1-5: 1), and 4- (N-
16.0 g (quantitative) of t-butyl benzyloxycarbonylamino) cyclohexylidene acetate as a colorless solid.
Obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 7.50-7.30 (m, 5
H), 5.57 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.75
(m, 1H), 2.40-1.30 (m, 8H), 1.47 (s, 9H) IR (KBr): 3300, 2900, 1710, 1680, 1640, 154
0 cm ^-1

【０１４６】４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）シクロヘキシリデン酢酸ｔ−ブチル８．０ｇ（２３
mmol）をメタノール３００mlに溶解し、この溶液に１０
％パラジウム炭素８００mgを加え、水素雰囲気下、室温
で２０時間攪拌した。反応液を濾過したのち、濾液から
低沸点物を減圧下に留去し、得られた固体をクロロホル
ムとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、４−アミノ
シクロヘキシル酢酸ｔ−ブチルのトランス体を無色結晶
として１．６８ｇ（３５％）得た。また母液から低沸点
物を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：
１）により精製し、シス体を淡褐色油状として２．８５
ｇ（５８％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）トランス体
δ_TMS :3.10 (m, 1H), 2.18 (d, J=11.0Hz, 2H), 2.10
(d, J=7.0Hz, 2H),1.87 (d, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.58
(dq, J=12.5, 3.4Hz, 2H),1.43 (s, 9H), 1.05 (dq, J=
12.5, 2.1Hz, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 3000, 1720, 1600, 1370 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）シス体δ
_TMS : 2.96 (m, 1H),2.60 (m, 1H), 2.18 (d, J=7.4Hz,
2H), 2.08 (d, J=7.0Hz, 2H),1.93 (m, 1H), 1.90 (d,
J=12.0Hz, 2H), 1.75 (d, J=13.0Hz, 2H),1.44 (s, 9
H), 1.11 (dq, J=14.0, 3.0Hz, 2H),1.02 (dq, J=12.0,
2.3Hz, 2H) ＩＲ（ｎｅａｔ）： 2900, 1720, 1450, 1370 cm^-1 8.0 g of t-butyl 4- (N-benzyloxycarbonylamino) cyclohexylidene acetate (23
mmol) in 300 ml of methanol, and add 10 to this solution.
% Palladium carbon (800 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 20 hours. After filtering the reaction solution, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from a mixed solvent of chloroform and n-hexane to obtain a trans form of 4-aminocyclohexyl acetate t-butyl. 1.68 g (35%) was obtained as colorless crystals. Further, low-boiling substances were distilled off from the mother liquor under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 1: 1).
Purified by 1), the cis isomer was converted to a light brown oil, 2.85.
g (58%) was obtained. ¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) transformer δ _TMS : 3.10 (m, 1H), 2.18 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.10
(d, J = 7.0Hz, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.58
(dq, J = 12.5, 3.4Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.05 (dq, J =
12.5, 2.1Hz, 2H) IR ( KBr): 3400, 3000, 1720, 1600, 1370 cm -1 1 H-NMR (500MHz, CDCl 3) cis-isomer δ
_TMS : 2.96 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.18 (d, J = 7.4Hz,
2H), 2.08 (d, J = 7.0Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.90 (d,
J = 12.0Hz, 2H), 1.75 (d, J = 13.0Hz, 2H), 1.44 (s, 9
H), 1.11 (dq, J = 14.0, 3.0Hz, 2H), 1.02 (dq, J = 12.0,
2.3Hz, 2H) IR (neat): 2900, 1720, 1450, 1370 cm ^-1

【０１４７】実施例６２−アミジノ−６−〔〔（４−ｔ−ブトキシカルボニル
メチルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチル〕ナ
フタレン〔化合物（３８）〕 ６−シアノ−２−ナフチル酢酸２４１mg（１．１４mmo
l）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−
トリアジン２０５mg（１．１７mmol）および塩化メチレ
ン６mlの混合液に氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン０．１
３ml（１．２mmol）を加えそのまま３時間攪拌した。こ
の反応混合液に、トランス−４−アミノシクロヘキシル
酢酸ｔ−ブチル２４３mg（１．１４mmol）およびＮ−メ
チルモルホリン０．１３ml（１．２mmol）を塩化メチレ
ン４．５mlに溶解した溶液を０〜４℃で滴下し、そのあ
と室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、０．２Ｎ塩酸、飽和食塩水、５％重曹水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸
エチル＝４：１）により精製し、２−シアノ−６−
〔〔（４−ｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシ
ル）アミノカルボニル〕メチル〕ナフタレン（トラン
ス：シス＝７８：２２）を無色固体として３５８mg（７
７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）トランス体
δ_TMS :8.21 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (2H), 7.77 (s, 1
H),7.61 (dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.4,
1.6Hz, 1H),5.29 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.
72 (s, 2H),2.08 (d, J=7.0Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.
74 (m, 2H), 1.7 - 1.6 (1H),1.42 (s, 9H), 1.15 - 0.
95 (m, 4H) ＭＳ（ＥＩ）： 406 (M ⁺ ), 350Example 6 2-amidino-6-[[(4-t-butoxycarbonyl
Methylcyclohexyl) aminocarbonyl] methyl] na
Phthalene [Compound (38)] 6-Cyano-2-naphthylacetic acid 241 mg (1.14 mmo)
l), 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-
A mixture of triazine 205 mg (1.17 mmol) and methylene chloride 6 ml was added with N-methylmorpholine 0.1 under ice-cooling.
3 ml (1.2 mmol) was added and the mixture was stirred as it was for 3 hours. A solution prepared by dissolving 243 mg (1.14 mmol) of trans-4-aminocyclohexyl acetate and 0.13 ml (1.2 mmol) of N-methylmorpholine in 4.5 ml of methylene chloride was added to the reaction mixture at 0 to 4 ° C. After that, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 0.2N hydrochloric acid, saturated saline, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and low boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 4: 1), and 2-cyano-6-
358 mg (7) of [[(4-t-butoxycarbonylmethylcyclohexyl) aminocarbonyl] methyl] naphthalene (trans: cis = 78: 22) was obtained as a colorless solid.
7%) was obtained. ¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) trans δ _TMS : 8.21 (s, 1H), 7.90-7.84 (2H), 7.77 (s, 1
H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.6Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4,
1.6Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.
72 (s, 2H), 2.08 (d, J = 7.0Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.
74 (m, 2H), 1.7-1.6 (1H), 1.42 (s, 9H), 1.15-0.
95 (m, 4H) MS (EI): 406 (M ⁺ ), 350

【０１４８】２−〔〔（４−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メチル〕−６
−シアノナフタレンから化合物（３８）への変換は、実
施例３と同様の方法で行なった。すなわち、原料の６−
シアノ体３２７mg（０．８０５mmol）、トリエチルアミ
ン０．８mlおよびピリジン８mlの混合液中で硫化水素と
反応させ、対応するチオカルバモイル体を得た。このチ
オカルバモイル体をアセトン１０ml中でヨードメタン
０．７５ml（１２mmol）と反応させ、対応するチオイミ
ダート体を得た。このチオイミダート体をメタノール
６．５ml中で酢酸アンモニウム８７mg（１．１mmol）と
反応させ、対応するアミジノ体である化合物（３８）
（トランス：シス＝７５：２５）をよう化水素酸塩で淡
黄色固体として３５５mg（８５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）トラン
ス体δ_TMS :9.30 (bs, 4H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J
=8.7Hz, 1H),8.02 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),
7.80 (dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H),7.59 (dd, J=8.4, 1.5H
z, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (m),2.07 (d, J=7.0Hz, 2
H), 1.85 - 1.75 (2H), 1.73 - 1.63 (2H),1.59 (m, 1
H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.12 (m, 2H),1.05 - 0.95
(m, 2H)2-[[(4-t-butoxycarbonylmethylcyclohexyl) aminocarbonyl] methyl] -6
The conversion of -cyanonaphthalene to the compound (38) was carried out in the same manner as in Example 3. That is, the raw material 6-
It was reacted with hydrogen sulfide in a mixed solution of 327 mg (0.805 mmol) of cyano compound, 0.8 ml of triethylamine and 8 ml of pyridine to obtain the corresponding thiocarbamoyl compound. This thiocarbamoyl compound was reacted with 0.75 ml (12 mmol) of iodomethane in 10 ml of acetone to obtain the corresponding thioimidate compound. This thioimidate compound was reacted with 87 mg (1.1 mmol) of ammonium acetate in 6.5 ml of methanol to give the corresponding amidino compound (38).
(Trans: cis = 75: 25) was obtained as a pale yellow solid in 355 mg (85%) as a hydroiodide salt. ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) trans δ _TMS : 9.30 (bs, 4H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J
= 8.7Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),
7.80 (dd, J = 8.6, 1.8Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.5H
z, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (m), 2.07 (d, J = 7.0Hz, 2
H), 1.85-1.75 (2H), 1.73-1.63 (2H), 1.59 (m, 1
H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.12 (m, 2H), 1.05-0.95
(m, 2H)

【０１４９】実施例７２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシメチルシクロ
ヘキシル）アミノカルボニル〕メチル〕ナフタレン〔化
合物（３７）〕 化合物（３８）のよう化水素酸塩３３４mg（０．６０６
mmol）を塩化メチレン２４mlに溶解し、この溶液にトリ
フルオロ酢酸６．８ml（８８mmol）加え、室温で３時間
攪拌した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣
をＲＰ−１８カラムクロマトグラフィー（メタノール：
水＝７０：３０）により精製し、化合物（３７）（トラ
ンス：シス＝７３：２７）をトリフルオロ酢酸塩で褐色
固体として２９１mg（定量的）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）トラン
ス体δ_TMS :9.43 (s, 2H), 9.32 (s, 2H), 8.46 (s, 1
H), 8.09 (d, J=8.7Hz, 1H),8.02 (d, J=8.5Hz, 1H),
7.88 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H),7.59 (d
d, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (m),2.09
(d, J=7.0Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (2H), 1.75 - 1.65 (2
H),1.60 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 1.08 - 0.95
(m, 2H)Example 7 2-amidino-6-[[(4-carboxymethylcyclo
Hexyl) aminocarbonyl] methyl] naphthalene
Compound (37)] Compound (38) hydroiodide 334 mg (0.606)
mmol) was dissolved in 24 ml of methylene chloride, 6.8 ml (88 mmol) of trifluoroacetic acid was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The low boiling point substances were distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was subjected to RP-18 column chromatography (methanol:
Purification by water = 70: 30) gave compound (37) (trans: cis = 73: 27) as a brown solid in 291 mg (quantitative) of trifluoroacetate. ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) transformer δ _TMS : 9.43 (s, 2H), 9.32 (s, 2H), 8.46 (s, 1
H), 8.09 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5Hz, 1H),
7.88 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.8Hz, 1H), 7.59 (d
d, J = 8.5, 1.5Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (m), 2.09
(d, J = 7.0Hz, 2H), 1.85-1.75 (2H), 1.75-1.65 (2
H), 1.60 (m, 1H), 1.27-1.12 (m, 2H), 1.08-0.95
(m, 2H)

【０１５０】実施例８６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸 ６−シアノ−２−ナフトール２．１７ｇ（１２．８mmo
l）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、
この溶液にブロモ酢酸メチル１．４５ml（１５．３mmo
l）および炭酸カリウム２．６６ｇ（１９．２mmol）を
加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温にもど
し、これを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去
し、６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸メチルを無色固体
として２．８８ｇ（９３％）得た。Example 8 6-Cyano-2-naphthoxyacetic acid 6-Cyano-2-naphthol 2.17 g (12.8 mmo)
l) is dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide,
1.45 ml (15.3 mmo) of methyl bromoacetate was added to this solution.
l) and 2.66 g (19.2 mmol) of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the low boiling point substance was distilled off under reduced pressure to obtain 2.88 g (93%) of methyl 6-cyano-2-naphthoxyacetate as a colorless solid.

【０１５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.15
(d, J=0.8Hz, 1H),7.83 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.78 (d, J
=8.5Hz, 1H),7.57 (dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.34 (dd,
J=9.0, 2.6Hz, 1H),7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.79 (s,
2H), 3.85 (s, 3H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.15
(d, J = 0.8Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.78 (d, J
= 8.5Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.34 (dd,
J = 9.0, 2.6Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.79 (s,
2H), 3.85 (s, 3H)

【０１５２】６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸メチル
２．８１ｇ（１１．７mmol）をエタノール５０mlに溶解
し、この溶液に氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４
mlを加え、このあと室温にもどして１時間攪拌した。こ
の反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性（pH２〜３）とし、析
出した固体を濾取し、６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸
を無色固体として２．４９ｇ（９４％）得た。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 8.43 (s, 1H),7.93
(d, J=9.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5Hz, 1H),7.66 (d, J
=8.5Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.22 (s, 1H),
4.29 (s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 2210, 1615, 1260, 1225 cm^-1 ｍｐ ＞300 ℃2.81 g (11.7 mmol) of methyl 6-cyano-2-naphthoxyacetate was dissolved in 50 ml of ethanol, and this solution was cooled with ice in a 1N aqueous solution of sodium hydroxide 14
ml was added, and then the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. To this reaction solution was added 1N hydrochloric acid to make it acidic (pH 2-3), and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 2.49 g (94%) of 6-cyano-2-naphthoxyacetic acid as a colorless solid. ¹ H-N
MR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.43 (s, 1H), 7.93
(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.66 (d, J
= 8.5Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.22 (s, 1H),
4.29 (s, 2H) IR (KBr): 3400, 2210, 1615, 1260, 1225 cm ^-1 mp> 300 ℃

【０１５３】実施例９４−ピペリジル酢酸メチル ４−ピペリドン塩酸塩５０．６ｇ（３７３mmol）にテト
ラヒドロフラン２００mlを加え、次いで水酸化ナトリウ
ム１４．９ｇ（３７３mmol）を水１００mlに溶解した溶
液を加えた。この溶液に、塩化ベンジルオキシカルボニ
ル５４ml（３７８mmol）をテトラヒドロフラン３０mlに
溶解した溶液、および水酸化ナトリウム１４．９ｇ（３
７３mmol）を水１００mlに溶解した溶液を氷冷下に同時
に３０分間かけて滴下し、そのあと室温で２．５時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、低沸点物を減圧下に留去して、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリドンを淡黄色油状として７
７．４ｇ（８９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.38 - 7.36 (m, 5
H),5.17 (s, 2H), 3.78 (t, J=6.2Hz, 4H), 2.44 (t, J
=6.1Hz, 4H)Example 9 Methyl 4 -piperidyl acetate 4-piperidone hydrochloride (50.6 g, 373 mmol) was added with 200 ml of tetrahydrofuran, and then a solution of 14.9 g (373 mmol) of sodium hydroxide in 100 ml of water was added. To this solution, a solution of 54 ml (378 mmol) of benzyloxycarbonyl chloride in 30 ml of tetrahydrofuran and 14.9 g of sodium hydroxide (3
A solution of 73 mmol) dissolved in 100 ml of water was added dropwise under ice cooling over 30 minutes at the same time, and then the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and low-boiling substances were distilled off under reduced pressure to give N-benzyloxycarbonyl-4-piperidone. As a pale yellow oil 7
7.4 g (89%) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 7.38-7.36 (m, 5
H), 5.17 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.2Hz, 4H), 2.44 (t, J
= 6.1Hz, 4H)

【０１５４】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リドン４．５２ｇ（１９．４mmol）およびジメチルホス
ホノ酢酸メチル３．２ml（２０mmol）をベンゼン５０ml
に溶解し、この溶液にナトリウム１．２４ｇ（５３．９
mmol）をメタノール１３mlに溶解したナトリウムメトキ
シド溶液を氷冷下に加え、そのあと室温で３．５時間攪
拌した。この反応液を減圧下に濃縮し、残液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液は飽和食塩水および水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：
１）により精製し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジリデン酢酸メチルを淡黄色油状として３．６
４ｇ（６５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 7.38 - 7.33 (m, 5
H),5.73 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.69 (s, 3H),3.57
(dd, J=11.0, 4.8Hz, 4H), 2.96 (t, J=5.6Hz, 2H),2.3
0 (t, J=5.5Hz, 2H)4.52 g (19.4 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-4-piperidone and 3.2 ml (20 mmol) of methyl dimethylphosphonoacetate were added to 50 ml of benzene.
And 1.24 g (53.9 g) of sodium in this solution.
Sodium methoxide solution in which 13 mmol of methanol) was dissolved in 13 ml of methanol was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residual liquid was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with saturated saline and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low boiling point substance was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 2:
Purified by 1), N-benzyloxycarbonyl-4
-Methyl piperidylidene acetate as a pale yellow oil 3.6
Obtained 4 g (65%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 7.38-7.33 (m, 5
H), 5.73 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57
(dd, J = 11.0, 4.8Hz, 4H), 2.96 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.3
0 (t, J = 5.5Hz, 2H)

【０１５５】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジリデン酢酸メチル１．５４ｇ（５．３２mmol）をメ
タノール１００mlに溶解し、この溶液に１０％パラジウ
ム炭素１．３２ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２０時
間攪拌した。反応液を濾過したのち、濾液から低沸点物
を減圧下に留去し、４−ピペリジル酢酸メチルをペース
ト状として７３０mg（８７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 3.58 (s, 3H),2.91
- 2.85 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.14 (d, J=13.0Hz,
2H),1.53 (d, J=12.0Hz, 2H), 1.02 (ddd, J=24.0, 12.
0, 4.0Hz, 2H)1.54 g (5.32 mmol) of methyl N-benzyloxycarbonyl-4-piperidylideneacetate was dissolved in 100 ml of methanol, and 1.32 g of 10% palladium-carbon was added to this solution, and the mixture was hydrogenated at room temperature for 20 hours. It was stirred. After the reaction solution was filtered, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 730 mg (87%) of methyl 4-piperidylacetate as a paste. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 3.58 (s, 3H), 2.91
-2.85 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.14 (d, J = 13.0Hz,
2H), 1.53 (d, J = 12.0Hz, 2H), 1.02 (ddd, J = 24.0, 12.
(0, 4.0Hz, 2H)

【０１５６】実施例１０２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシカルボニルメチ
ルピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化
合物（９）〕 ６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸８３４mg（３．６７mm
ol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlに溶解し、
この溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩７０４mg（３．６７mmol）
および４−ピペリジル酢酸メチル５７７mg（３．６７mm
ol）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水および
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低
沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝５：５〜１：９）により精製し、２−シアノ−６−
〔〔（４−メトキシカルボニルメチルピペリジノ）カル
ボニル〕メトキシ〕ナフタレンを無色固体として４４８
mg（３３％）得た。Example 10 2-amidino-6-[[(4-methoxycarbonylmethyl
Rupiperidino) carbonyl] methoxy] naphthalene
Compound (9)] 6-cyano-2-naphthoxyacetic acid 834 mg (3.67 mm
ol) in 15 ml of N, N-dimethylformamide,
1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-
Ethylcarbodiimide hydrochloride 704 mg (3.67 mmol)
And methyl 4-piperidyl acetate 577 mg (3.67 mm
ol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then low boiling point substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 5-1: 9) to give 2-cyano-6-
[[(4-Methoxycarbonylmethylpiperidino) carbonyl] methoxy] naphthalene as a colorless solid 448
Obtained mg (33%).

【０１５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ_TMS : 8.15 (s, 1H),7.82 (d, J=9.0Hz, 1H),
7.80 (d, J=8.5Hz, 1H),7.57 (dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H),
7.30 (dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H),7.22 (d, J=2.4Hz, 1
H), 4.83 (s, 2H), 4.61 - 4.54 (m, 1H),4.04 - 3.97
(m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.13 (td, J=12.7, 1.7Hz, 1
H),2.67 (td, 1H, J=12.7, 2.4Hz, 1H), 2.24 (d, J=6.
8Hz, 2H),2.16 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 2H),
1.30 - 1.11 (m, 2H) ¹ H-NMR (500 MHz, CDC
l ₃ ) δ _TMS : 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0Hz, 1H),
7.80 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.6Hz, 1H),
7.30 (dd, J = 9.0, 2.6Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4Hz, 1
H), 4.83 (s, 2H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.04-3.97
(m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.13 (td, J = 12.7, 1.7Hz, 1
H), 2.67 (td, 1H, J = 12.7, 2.4Hz, 1H), 2.24 (d, J = 6.
8Hz, 2H), 2.16-1.95 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 2H),
1.30-1.11 (m, 2H)

【０１５８】２−シアノ−６−〔〔（４−メトキシカル
ボニルメチルピペリジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフ
タレンから化合物（９）への変換は、実施例３と同様の
方法で行なった。すなわち、原料の２−シアノ体４４８
mg（１．２２mmol）、トリエチルアミン２mlおよびピリ
ジン１４mlの混合液中で硫化水素と反応させ、対応する
チオカルバモイル体を得た。このチオカルバモイル体を
アセトン１０ml中でヨードメタン１．０ml（１６mmol）
と反応させ、対応するチオイミダート体を得た。このチ
オイミダート体をメタノール５ml中で酢酸アンモニウム
５００mg（６．４９mmol）と反応させ、対応するアミジ
ノ体である化合物（９）を酢酸塩で褐色固体として１２
８mg（２１％）得た。なお、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーの溶出液は塩化メチレン：メタノール＝９：
１〜７：３を用いた。Conversion of 2-cyano-6-[[(4-methoxycarbonylmethylpiperidino) carbonyl] methoxy] naphthalene to compound (9) was carried out in the same manner as in Example 3. That is, the starting 2-cyano body 448
It was reacted with hydrogen sulfide in a mixed solution of mg (1.22 mmol), triethylamine 2 ml and pyridine 14 ml to obtain the corresponding thiocarbamoyl compound. 1.0 ml (16 mmol) of iodomethane was added to this thiocarbamoyl derivative in 10 ml of acetone.
To give the corresponding thioimidate compound. The thioimidate compound was reacted with 500 mg (6.49 mmol) of ammonium acetate in 5 ml of methanol, and the corresponding amidino compound (9) was converted to a brown solid with an acetate salt.
Obtained 8 mg (21%). The eluent of silica gel column chromatography was methylene chloride: methanol = 9:
1 to 7: 3 was used.

【０１５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）δ_TMS :10.26 - 8.90 (br, 3H), 8.41 (s, 1H),
8.01 (d, J=9.0Hz, 1H),7.97 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.77
(dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H),7.40 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.36
(dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H),4.99 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.3
0 (d, J=12.5Hz, 1H),3.86 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.60
(s, 3H), 3.09 (t, J=12.6Hz, 1H),2.67 (t, J=12.6Hz,
1H), 2.29 (d, J=7.0Hz, 2H),2.00 - 1.95 (m, 1H),
1.83 (s, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 2H),1.29 - 1.24 (m,
1H), 1.08 - 1.02 (m, 1H) ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ _TMS : 10.26-8.90 (br, 3H), 8.41 (s, 1H),
8.01 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.77
(dd, J = 8.7, 1.9Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.36
(dd, J = 8.9, 2.4Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.0Hz, 2H), 4.3
0 (d, J = 12.5Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.60
(s, 3H), 3.09 (t, J = 12.6Hz, 1H), 2.67 (t, J = 12.6Hz,
1H), 2.29 (d, J = 7.0Hz, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H),
1.83 (s, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.29-1.24 (m,
1H), 1.08-1.02 (m, 1H)

【０１６０】実施例１１２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシメチルピペリ
ジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物
（８）〕 化合物（９）の酢酸塩８６mg（０．１７mmol）にエタノ
ール５mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８７ml
（０．８７mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。この
反応液にトシル酸一水和物を加えて中和し、析出した固
体を水とエタノールの混合溶媒から再結晶し、化合物
（８）をトシル酸塩で黄色結晶として２９mg（３８％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
12.09 (s, 1H),9.33 (s, 2H), 8.87 (s, 2H), 8.41
(s, 1H), 8.01 (d, J=9.0Hz, 1H),7.98 (d, J=8.7Hz, 1
H), 7.77 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H),7.47 (d, J=8.0Hz,
1H), 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H),7.36 (dd, J=9.0, 2.5Hz,
1H), 7.10 (d, J=8.0Hz, 1H),5.02 (d, J=14.0Hz, 1
H), 4.98 (d, J=14.0Hz, 1H),4.30 (d, J=12.0Hz, 1H),
3.86 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.09 (t, J=12.0Hz,1H), 2.
64 (t, J=13.0Hz, 1H), 2.29 (s, 1.5H), 2.18 (d, J=
7.0Hz, 2H),1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 2
H), 1.28 - 1.21 (m, 1H),1.07 - 1.01 (m, 1H)Example 11 2-amidino-6-[[(4-carboxymethylpiperidin
Dino) carbonyl] methoxy] naphthalene [compound
(8)] To 86 mg (0.17 mmol) of acetate salt of compound (9), 5 ml of ethanol and 0.87 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution
(0.87 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Tosylic acid monohydrate was added to the reaction solution to neutralize it, and the precipitated solid was recrystallized from a mixed solvent of water and ethanol to obtain 29 mg (38%) of the compound (8) as a tosylate salt as yellow crystals.
Obtained. ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
12.09 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.87 (s, 2H), 8.41
(s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7Hz, 1
H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.9Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz,
1H), 7.40 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 2.5Hz,
1H), 7.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.0Hz, 1
H), 4.98 (d, J = 14.0Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.0Hz, 1H),
3.86 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.09 (t, J = 12.0Hz, 1H), 2.
64 (t, J = 13.0Hz, 1H), 2.29 (s, 1.5H), 2.18 (d, J =
7.0Hz, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2
H), 1.28-1.21 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 1H)

【０１６１】実施例１２２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシカルボニルシク
ロヘキシル）アミノカルボニル〕メトキシ〕ナフタレン
〔化合物（２）〕 約−１５℃に冷却したメタノール１０mlに塩化チオニル
２．６ml（３６mmol）を滴下し、次いで４−アミノシク
ロヘキサンカルボン酸１．３７ｇ（９．５７mmol）を徐
々に加え、そのあと室温にもどし３日間攪拌した。反応
液を減圧下に濃縮し、析出した固体を濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄し、４−アミノシクロヘキシルカルボン
酸メチルを塩酸塩で無色固体として１．６９ｇ（９１
％）得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :8.30 - 8.00 (b
s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.59 (s, 3H),3.10 - 2.80 (m,
1H), 2.60 (m, 0.6H), 2.25 (m, 0.4H),2.12 - 1.35
(m, 8H)Example 122-amidino-6-[[(4-methoxycarbonylcyclo
Lohexyl) aminocarbonyl] methoxy] naphthalene
[Compound (2)] Thionyl chloride was added to 10 ml of methanol cooled to about -15 ° C.
2.6 ml (36 mmol) was added dropwise, followed by 4-aminosic
Slowly add 1.37 g (9.57 mmol) of rohexanecarboxylic acid
Then, the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 days. reaction
The liquid was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether.
Washed with ether, 4-aminocyclohexylcarvone
1.69 g (91%) of methyl acid chloride as a colorless solid with hydrochloride.
%)Obtained. ¹ 1 H-NMR (DMSO-d₆) Δ_TMS: 8.30-8.00 (b
s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.10-2.80 (m,
 1H), 2.60 (m, 0.6H), 2.25 (m, 0.4H), 2.12-1.35
(m, 8H)

【０１６２】６−シアノ−２−ナフトキシ酢酸６０３mg
（２．６５mmol）を塩化メチレン１０mlに溶解し、この
溶液に２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−
トリアジン４９０mg（２．６５mmol）およびＮ−メチル
モルホリン０．３１ml（２．７mmol）を氷冷下に加え、
そのまま３時間攪拌した。この反応液に、４−アミノシ
クロヘキシルカルボン酸メチル塩酸塩５１３mg（２．７
mmol）およびＮ−メチルモルホリン０．３１ml（２．７
mmol）を塩化メチレン１０mlに溶解した溶液を氷冷下に
加え、このあと室温にもどし、これを２０時間攪拌し
た。反応液を減圧下に濃縮したのち、酢酸エチルで希釈
し、０．２Ｎ塩酸、飽和食塩水および水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によ
り精製し、２−シアノ−６−〔〔（４−メトキシカルボ
ニルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メトキシ〕ナ
フタレンを無色固体として６８７mg（７１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.17 (s, 1H),7.83
(d, J=9.9Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6Hz, 1H),7.60 (d,
J=8.6Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 1H),6.
62 - 6.30 (dx2, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.13 - 3.75 (m,
1H),3.67 (s, 3H), 2.60 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.1
0 (m, 8H)603 mg of 6-cyano-2-naphthoxyacetic acid
(2.65 mmol) was dissolved in 10 ml of methylene chloride and 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5- was added to this solution.
490 mg (2.65 mmol) triazine and 0.31 ml (2.7 mmol) N-methylmorpholine were added under ice cooling,
The mixture was stirred as it was for 3 hours. To this reaction solution, 513 mg (2.7 mg of methyl 4-aminocyclohexylcarboxylate) was added.
mmol) and 0.31 ml of N-methylmorpholine (2.7
mmol) in methylene chloride (10 ml) was added under ice-cooling, then the temperature was returned to room temperature, and this was stirred for 20 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with 0.2N hydrochloric acid, saturated brine and water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 2-cyano-6-[[(4-methoxycarbonylcyclohexyl) aminocarbonyl] methoxy] naphthalene as a colorless solid. Obtained 687 mg (71%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.17 (s, 1H), 7.83
(d, J = 9.9Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.60 (d,
J = 8.6Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.
62-6.30 (dx2, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.13-3.75 (m,
1H), 3.67 (s, 3H), 2.60-2.20 (m, 1H), 2.05-1.1
0 (m, 8H)

【０１６３】２−シアノ−６−〔〔（４−メトキシカル
ボニルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕メトキシ〕
ナフタレンから化合物（２）への変換は、実施例３と同
様に行なった。すなわち、原料の２−シアノ体６８３mg
（１．８６mmol）をトリエチルアミン２mlおよびピリジ
ン２０mlの混合液中で硫化水素と反応させ、対応するチ
オカルバモイル体を得た。このチオカルバモイル体をア
セトン１５ml中でヨードメタン１．５ml（２４mmol）と
反応させ、対応するチオイミダート体を得た。このチオ
イミダート体をメタノール１０ml中で酢酸アンモニウム
１０８mg（１．４０mmol）と反応させ、対応するアミジ
ノ体である化合物（２）をよう化水素酸塩で黄色固体と
して２１９mg（２３％）得た。なお、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーの溶出液は塩化メチレン：メタノー
ル＝１９：１〜９：１を用いた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
9.10 (m, 3H),8.40 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.98 (m,
1H),7.78 (dd, J=8.6, 1.7Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m,
2H),4.66, 4.64 (each s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.59
(s, 3H),2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.25 (m, 8H)2-Cyano-6-[[(4-methoxycal
Bonylcyclohexyl) aminocarbonyl] methoxy]
Conversion from naphthalene to compound (2) was the same as in Example 3.
Like that. That is, 683 mg of 2-cyano compound as a raw material
(1.86 mmol) of triethylamine (2 ml) and pyridinium
React with hydrogen sulfide in a mixed solution of 20 ml
An carbamoyl body was obtained. This thiocarbamoyl compound is
1.5 ml (24 mmol) iodomethane in 15 ml cetone
The reaction was performed to obtain the corresponding thioimidate compound. This thio
The imidate compound was added to 10 ml of methanol and ammonium acetate was added.
React with 108 mg (1.40 mmol) of the corresponding amidi
Compound (2), which is a no-form, was converted to a yellow solid with hydroiodide.
To give 219 mg (23%). In addition, silica gel column
Chromatography eluate is methylene chloride: methano
Le = 19: 1 to 9: 1 was used. ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) Δ_TMS:
 9.10 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.98 (m,
 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.7Hz, 1H), 7.42-7.39 (m,
2H), 4.66, 4.64 (each s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.59
(s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.95-1.25 (m, 8H)

【０１６４】実施例１３２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシシクロヘキシ
ル）アミノカルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物
（１）〕 化合物（２）２１８mg（０．４２６mmol）にエタノール
１０mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え、
室温で１時間攪拌した。この反応液に１Ｎ塩酸を加えて
酸性（pH２〜３）とし、減圧下にエタノールを留去し
た。ここで析出した結晶を濾取し、少量の水で洗浄し
て、化合物（１）を塩酸塩で無色固体として６７mg（３
９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
12.10 (bs, 1H),9.42 (bs, 2H), 9.18 (bs, 2H), 8.45
(s, 1H), 8.07 (d, J=8.0Hz, 1H),8.02 (m, 1H), 7.98
(d, J=8.6Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H),7.4
1 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 3.61 (m, 1
H),1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.33 (m, 4H)Example 13 2-amidino-6-[[(4-carboxycyclohexyl
) Aminocarbonyl] methoxy] naphthalene [compound
(1)] To 218 mg (0.426 mmol) of compound (2), 10 ml of ethanol and 5 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution were added,
It was stirred at room temperature for 1 hour. 1N hydrochloric acid was added to this reaction solution to make it acidic (pH 2-3), and ethanol was distilled off under reduced pressure. The crystals precipitated here were collected by filtration, washed with a small amount of water, and Compound (1) was converted to hydrochloride with 67 mg (3
9%) was obtained. ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
12.10 (bs, 1H), 9.42 (bs, 2H), 9.18 (bs, 2H), 8.45
(s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.98
(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.6Hz, 1H), 7.4
1 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 3.61 (m, 1
H), 1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.33 (m, 4H)

【０１６５】実施例１４６−シアノ−２−ナフタレンカルボン酸 ６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド２．００ｇ（８．５
１mmol）に２−メチル−２−ブテン９．０ml（８５mmo
l）およびt-ブタノール５０mlを加えた。この混合溶液
に、亞塩素酸ナトリウム（８５％）１．１６ｇ（１０．
９mmol）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物１．０
８ｇ（６．９２mmol）を水８．６mlに溶解した溶液を室
温で滴下し、そのあと１日攪拌した。反応液に６Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性としたのち、水１
２０mlを加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃
塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）とし、析出した固体を濾取
し、６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸を無色固体
として１．４８ｇ（６９％）得た。Example 14 6-Cyano-2-naphthalenecarboxylic acid 6-Bromo-2-naphthaldehyde 2.00 g (8.5
To 1 mmol, 9.0 ml of 2-methyl-2-butene (85 mmo)
l) and 50 ml of t-butanol were added. 1.16 g of sodium chlorate (85%) (10.
9 mmol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate 1.0
A solution prepared by dissolving 8 g (6.92 mmol) in 8.6 ml of water was added dropwise at room temperature and then stirred for 1 day. After adding 6N sodium hydroxide aqueous solution to the reaction solution to make it alkaline, water 1
20 ml was added and washed with diethyl ether. The aqueous layer was made acidic (pH 1-2) with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 6-bromo-2-naphthalenecarboxylic acid as a colorless solid (1.48 g, 69%).

【０１６６】６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸
１．００ｇ（３．９８mmol）にジエチルエーテルを１５
ml加え、この混合液にベンジルアルコール９０８mg
（８．４０mmol）および４−ジメチルアミノピリジン４
９mg（０．４０mmol）を加え、次いでジシクロヘキシル
カルボジイミド９０８mg（４．４０mmol）を加え、室温
で４２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液から低沸点
物を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルとn-
ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、６−ブロモ−２−ナ
フタレンカルボン酸ベンジルを無色結晶として６２０mg
（４５％）得た。To 1.00 g (3.98 mmol) of 6-bromo-2-naphthalenecarboxylic acid was added 15 parts of diethyl ether.
ml, and add benzyl alcohol 908mg to this mixture.
(8.40 mmol) and 4-dimethylaminopyridine 4
9 mg (0.40 mmol) was added, then 908 mg (4.40 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 42 hours. The reaction solution was filtered, and low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure. The resulting residue was diluted with ethyl acetate and n-
Recrystallization from a mixed solvent of hexane and benzyl 6-bromo-2-naphthalenecarboxylate as colorless crystals (620 mg)
(45%) obtained.

【０１６７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.61
(s, 1H),8.13 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 8.06 (s, 1H),
7.83 (d, J=8.7Hz, 1H),7.80 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.62
(dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H),7.6 - 7.2 (m, 5H), 5.44
(s, 2H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.61
(s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.6Hz, 1H), 8.06 (s, 1H),
7.83 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.62
(dd, J = 8.7, 1.6Hz, 1H), 7.6-7.2 (m, 5H), 5.44
(s, 2H)

【０１６８】６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸ベ
ンジル６００mg（１．７６mmol）に１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン１．８mlを加え、次いでシアン化
第一銅２２０mg（２．４６mmol）を加え、１５０℃で８
時間攪拌した。反応液を室温にもどし、これを酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重曹水で洗浄し、水層を酢酸エチルで
抽出した。この抽出液と先の酢酸エチル層とを合わせて
飽和食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、６−シアノ
−２−ナフタレンカルボン酸ベンジルを無色固体として
２１０mg（４２％）得た。To 600 mg (1.76 mmol) of benzyl 6-bromo-2-naphthalenecarboxylate was added 1,3-dimethyl-
2-Imidazolidinone (1.8 ml) was added, and then cuprous cyanide (220 mg, 2.46 mmol) was added.
Stir for hours. The reaction solution was returned to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract and the ethyl acetate layer were combined, washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low-boiling substance was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 210 mg (42%) of benzyl 6-cyano-2-naphthalenecarboxylate as a colorless solid.

【０１６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.68
(s, 1H),8.28 (s, 1H), 8.23 (dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H),
8.05 (d, J=8.6Hz, 1H),7.96 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.69
(dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H),7.6 - 7.2 (m, 5H), 5.46
(s, 2H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.68
(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.6Hz, 1H),
8.05 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.69
(dd, J = 8.6, 1.6Hz, 1H), 7.6-7.2 (m, 5H), 5.46
(s, 2H)

【０１７０】６−シアノ−２−ナフタレンカルボン酸ベ
ンジル２１０mg（０．７３mmol）をテトラヒドロフラン
２mlに溶解し、この溶液に１０％パラジウム炭素２１mg
を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。この反
応液に０．５Ｎ水酸化リチウム水溶液１．５mlを加え、
析出物を溶解させたのち濾過し、濾紙上のパラジウム炭
素を０．５Ｎ水酸化リチウム水溶液で洗浄し、濾液と洗
浄液を合わせ、これを減圧下に濃縮したのち、ジエチル
エーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性（pH１〜
２）とし、析出した固体を濾取し、６−シアノ−２−ナ
フタレンカルボン酸を無色粉末として１００mg（６９
％）得た。210 mg (0.73 mmol) of benzyl 6-cyano-2-naphthalenecarboxylate was dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran, and 21 mg of 10% palladium carbon was added to this solution.
Was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 4 hours. To this reaction solution, add 1.5 ml of 0.5N lithium hydroxide aqueous solution,
The precipitate was dissolved and then filtered, and palladium carbon on the filter paper was washed with a 0.5N aqueous lithium hydroxide solution, the filtrate and the washing solution were combined, concentrated under reduced pressure, and then washed with diethyl ether. Add concentrated hydrochloric acid to the aqueous layer to add acidity (pH 1 to
2), and the precipitated solid was collected by filtration to give 6-cyano-2-naphthalenecarboxylic acid as a colorless powder, 100 mg (69
%)Obtained.

【０１７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
8.72 (s, 1H),8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.6Hz, 1H),
8.17 (d, J=8.7Hz, 1H),8.10 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.88
(d, J=8.6Hz, 1H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6Hz, 1H),
8.17 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.88
(d, J = 8.6Hz, 1H)

【０１７２】実施例１５ ４−アミノフェノキシ酢酸ｔ−ブチル ４−ニトロフェノール１３．９ｇ（１００mmol）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、この溶液に
ブロモ酢酸ｔ−ブチル２９．３ｇ（１５０mmol）および
炭酸カリウム２７．６ｇ（２００mmol）を加え、７０℃
で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１００mlで希釈
し、これを水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。
この抽出液と先の有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精
製し、さらに酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から
再結晶し、４−ニトロフェノキシ酢酸ｔ−ブチルを淡黄
色結晶として２１．８ｇ（８６％）得た。Example 15 4-Aminophenoxyacetate t-butyl 13.9 g (100 mmol) of 4-nitrophenol was added to N,
Dissolve in 20 ml of N-dimethylformamide and add to this solution.
29.3 g (150 mmol) of t-butyl bromoacetate and
27.6 g (200 mmol) of potassium carbonate was added, and the temperature was 70 ° C.
It was stirred for 4 hours. Dilute the reaction mixture with 100 ml of ethyl acetate.
This was washed with water and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
Combine this extract and the previous organic layer and wash with water to remove sulfur
After drying with magnesium acid, the low boiling point substances were distilled off under reduced pressure.
I left. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography.
Purified by fee (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1)
Made from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane.
Recrystallize and t-butyl 4-nitrophenoxyacetate is pale yellow
As a colored crystal, 21.8 g (86%) was obtained.

【０１７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :8.
21 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.1Hz, 2H), 4.86
(s, 2H),1.43 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 1740, 1590, 1500, 1330, 1240, 116
0 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.
21 (d, J = 7.1Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.1Hz, 2H), 4.86
(s, 2H), 1.43 (s, 9H) IR (KBr): 1740, 1590, 1500, 1330, 1240, 116
0 cm ^-1

【０１７４】４−ニトロフェノキシ酢酸ｔ−ブチル１
９．３ｇ（７６．０mmol）をエタノール１００mlに溶解
し、この溶液に１０％パラジウム炭素１．０ｇを加え、
水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液を濾過
し、濾液から低沸点物を減圧下に留去し、４−アミノフ
ェノキシ酢酸ｔ−ブチルを淡褐色油状として１６．８ｇ
（９９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :6.62 (d, J=6.6
Hz, 2H), 6.49 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.63 (s, 2H),4.43
(s, 2H), 1.41 (s, 9H) ＩＲ（ｎｅａｔ）： 3350, 2950, 1740, 1510, 1220, 1
150 cm^-1 T-Butyl 4-nitrophenoxyacetate 1
9.3 g (76.0 mmol) was dissolved in 100 ml of ethanol and to this solution was added 1.0 g of 10% palladium carbon,
The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 18 hours. The reaction solution was filtered, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure, and 16.8 g of t-butyl 4-aminophenoxyacetate as a light brown oil.
(99%) obtained. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 6.62 (d, J = 6.6
Hz, 2H), 6.49 (d, J = 6.6Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.43
(s, 2H), 1.41 (s, 9H) IR (neat): 3350, 2950, 1740, 1510, 1220, 1
150 cm ^-1

【０１７５】実施例１６２−アミジノ−６−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレン〔化合物（２
７）〕 ６−シアノ−２−ナフタレンカルボン酸９５mg（０．４
８mmol）に塩化メチレン２mlおよび２−クロロ−４，６
−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン８６mg（０．４
９mmol）を加え、次いで氷冷下にＮ−メチルモルホリン
０．０５４ml（０．４９mmol）を加えてそのまま３時間
攪拌した。この反応液に、４−アミノフェノキシ酢酸ｔ
−ブチル１１２mg（０．５０mmol）を塩化メチレン１ml
に溶解した溶液を氷冷下に加え、そのあと室温にもど
し、１１時間攪拌した。反応液から低沸点物を減圧下に
留去したのち酢酸エチルで希釈し、０．２Ｎ塩酸で洗浄
した。水層は酢酸エチルで抽出し、抽出液を先の酢酸エ
チル層と合わせて水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物
を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−
ヘキサン混合溶媒から再結晶し、２−シアノ−６−〔４
−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）アニリノカルボ
ニル〕ナフタレンを無色結晶として１２１mg（６３％）
得た。Example 16 2-amidino-6- [4- (t-butoxycarbonylme
Toxy) anilinocarbonyl] naphthalene [Compound (2
7)] 6-Cyano-2-naphthalenecarboxylic acid 95 mg (0.4
8 mmol) to 2 ml of methylene chloride and 2-chloro-4,6
-86 mg of dimethoxy-1,3,5-triazine (0.4
9 mmol) was added, and then 0.054 ml (0.49 mmol) of N-methylmorpholine was added under ice cooling and the mixture was stirred for 3 hours as it was. 4-aminophenoxyacetic acid t
-Butyl 112 mg (0.50 mmol) in methylene chloride 1 ml
The solution dissolved in was added under ice cooling, then returned to room temperature and stirred for 11 hours. The low boiling point substances were distilled off from the reaction solution under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and washed with 0.2N hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the extract was combined with the ethyl acetate layer, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low-boiling substance was distilled off under reduced pressure. did. The obtained residue was diluted with ethyl acetate and n-
Recrystallized from a mixed solvent of hexane to give 2-cyano-6- [4
121 mg (63%) of-(t-butoxycarbonylmethoxy) anilinocarbonyl] naphthalene as colorless crystals.
Obtained.

【０１７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 1
0.42 (s, 1H),8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (d,
J=8.8Hz, 1H),8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8
Hz, 1H),7.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0Hz, 2
H),6.92 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.42 (s, 9
H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 1
0.42 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (d,
J = 8.8Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0Hz, 2
H), 6.92 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.42 (s, 9
H)

【０１７７】２−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシ）アニリノカルボニル〕−６−シアノナフタレンか
ら化合物（２７）への変換は、実施例３と同様の方法で
行なった。すなわち、原料の６−シアノ体９０mg（０．
２２mmol）をピリジン２mlおよびトリエチルアミン０．
２mlの混合液中で硫化水素と反応させ、対応するチオカ
ルバモイル体を黄色粉末として６３mg得た。このチオカ
ルバモイル体をアセトン２．５ml中ヨードメタン0.18ml
（２．９mmol）と反応させ、対応するチオイミダート体
を黄色固体として９７mg得た。このチオイミダート体を
メタノール２ml中酢酸アンモニウム１８mg（０．２３mm
ol）と反応させ、対応するアミジノ体である化合物（２
７）をよう化水素酸塩で無色固体として５０mg（６５
％）得た。なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
の溶出液はクロロホルム：メタノール＝５：１を用い
た。Conversion of 2- [4- (t-butoxycarbonylmethoxy) anilinocarbonyl] -6-cyanonaphthalene to compound (27) was carried out in the same manner as in Example 3. That is, 90 mg (0.
22 mmol) of pyridine and 2 ml of triethylamine.
It was reacted with hydrogen sulfide in a mixed solution of 2 ml to obtain 63 mg of the corresponding thiocarbamoyl compound as a yellow powder. This thiocarbamoyl derivative was added to 2.5 ml of acetone and 0.18 ml of iodomethane.
This was reacted with (2.9 mmol) to obtain 97 mg of the corresponding thioimidate compound as a yellow solid. This thioimidate compound was added to 18 ml of ammonium acetate (0.23 mm) in 2 ml of methanol.
ol) to react with the corresponding amidino compound (2
50 mg (65) of 7) as a colorless solid with hydroiodide.
%)Obtained. The eluent of silica gel column chromatography was chloroform: methanol = 5: 1.

【０１７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 1
0.42 (s, 1H),9.6 - 9.1 (br), 8.65 (s, 1H), 8.52
(s, 1H), 8.28 (d, J=8.8Hz, 1H),8.20 (d, J=8.8Hz, 1
H), 8.12 (d, J=7.3Hz, 1H),7.88 (d, J=7.3Hz, 1H),
7.70 (d, J=9.1Hz, 2H),6.92 (d, J=9.1Hz, 2H), 4.63
(s, 2H), 1.43 (s, 9H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 1
0.42 (s, 1H), 9.6-9.1 (br), 8.65 (s, 1H), 8.52
(s, 1H), 8.28 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8Hz, 1
H), 8.12 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.3Hz, 1H),
7.70 (d, J = 9.1Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.1Hz, 2H), 4.63
(s, 2H), 1.43 (s, 9H)

【０１７９】実施例１７２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシメトキシ）アニ
リノカルボニル〕ナフタレン〔化合物（２１）〕 化合物（２７）３６mg（０．６６mmol）にトリフルオロ
酢酸０．５mlを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液
にジエチルエーテル２mlを加え、析出した固体を濾取し
て、化合物（２１）をよう化水素酸塩で褐色固体として
２５mg（６３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 13.4 - 12.6
(br),10.45 (s, 1H), 9.49 (bs, 2H), 9.08 (bs, 2H),
8.68 (s, 1H),8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.7Hz, 1H),
8.24 (d, J=8.7Hz, 1H),8.15 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H),
7.89 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H),7.71 (d, J=9.0Hz, 2
H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.68 (s, 2H)Example 17 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) ani
Rinocarbonyl ] naphthalene [Compound (21)] Compound (27) 36 mg (0.66 mmol) was added with trifluoroacetic acid 0.5 ml, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Diethyl ether (2 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the compound (21) as a brown solid with hydroiodide (25 mg, 63%). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 13.4-12.6
(br), 10.45 (s, 1H), 9.49 (bs, 2H), 9.08 (bs, 2H),
8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.7Hz, 1H),
8.24 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.5Hz, 1H),
7.89 (dd, J = 8.5, 1.5Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0Hz, 2
H), 6.95 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.68 (s, 2H)

【０１８０】実施例１８２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン〔化合物（６８）〕 p-ヒドロキシ安息香酸ベンジル２０．０ｇ（８７．６mm
ol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００mlに溶解
し、この溶液にブロモ酢酸メチル９．１ml（９６mmol）
および炭酸カリウム１８．２ｇ（１３２mmol）を加え、
６０℃で２０時間攪拌した。反応液を室温にもどし、こ
れを水中に注ぎ、析出した固体を濾取して、p-メトキシ
カルボニルメトキシ安息香酸ベンジルを無色固体として
２３．７ｇ（９０％）得た。Example 18 2-amidino-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy)
Ci) Benzoyloxy] naphthalene [compound (68)] benzyl p-hydroxybenzoate 20.0 g (87.6 mm)
ol) was dissolved in 200 ml of N, N-dimethylformamide, and 9.1 ml (96 mmol) of methyl bromoacetate was added to this solution.
And 18.2 g (132 mmol) of potassium carbonate are added,
The mixture was stirred at 60 ° C for 20 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 23.7 g (90%) of benzyl p-methoxycarbonylmethoxymethoxybenzoate as a colorless solid.

【０１８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.03
(d, 2H),7.41 - 7.35 (m, 5H), 6.82 (d, 2H, J=8.9H
z), 5.33 (s, 2H),4.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ｍｐ 59 - 61 ℃ ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.03
(d, 2H), 7.41-7.35 (m, 5H), 6.82 (d, 2H, J = 8.9H
z), 5.33 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) mp 59-61 ℃

【０１８２】p-メトキシカルボニルメトキシ安息香酸ベ
ンジル２３．６ｇ（７８．６mmol）をメタノール４００
mlに溶解し、この溶液に１０％パラジウム炭素を２．４
ｇ加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液
を濾過したのち、濾液から低沸点物を減圧下に留去し、
得られた固体をメタノールから再結晶し、p-メトキシカ
ルボニルメトキシ安息香酸を無色結晶として１４．９ｇ
（９０％）得た。23.6 g (78.6 mmol) of benzyl p-methoxycarbonylmethoxybenzoate was added to 400 parts of methanol.
Dissolve in 10 ml and add 10% palladium on carbon to this solution for 2.4
g, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 6 hours. After filtering the reaction solution, low-boiling substances are distilled off from the filtrate under reduced pressure,
The obtained solid was recrystallized from methanol to give p-methoxycarbonylmethoxybenzoic acid as colorless crystals, 14.9 g.
(90%) obtained.

【０１８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :7.
89 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.91
(s, 2H),3.71 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2900, 1740, 1670, 1300 - 1250 cm
^-1 ｍｐ 170 - 173 ℃ ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 7.
89 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.91
(s, 2H), 3.71 (s, 3H) IR (KBr): 2900, 1740, 1670, 1300-1250 cm
^-1 mp 170-173 ℃

【０１８４】p-メトキシカルボニルメトキシ安息香酸７
５mg（０．３６mmol）をピリジン３mlに溶解し、この溶
液にジイソプロピルカルボジイミド０．０７ml（０．５
mmol）および６−アミジノ−２−ナフトールメタンスル
ホン酸塩１０１mg（０．３６mmol）を加え、室温で２０
時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出
した固体を濾取し、メタノールから再結晶し、化合物
（６８）をメタンスルホン酸塩で淡黄色結晶として６４
mg（３８％）得た。P-Methoxycarbonylmethoxybenzoic acid 7
5 mg (0.36 mmol) was dissolved in 3 ml of pyridine, and 0.07 ml (0.5
mmol) and 101 mg (0.36 mmol) of 6-amidino-2-naphtholmethanesulfonate and added at room temperature to 20
Stir for hours. Diethyl ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and recrystallized from methanol to give compound (68) as a pale yellow crystal with methanesulfonate.
Obtained mg (38%).

【０１８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
9.48 (bs, 2H),9.14 (bs, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.22
(d, J=8.9Hz, 2H),8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.01 (d, J=
0.8Hz, 1H),7.87 (dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 7.66 (dd,
J=8.9, 0.8Hz, 1H),7.18 (d, J=8.9Hz, 2H), 5.00 (s,
2H), 3.73 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)¹³Ｃ−ＮＭＲ（５０
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 168.7, 165.6, 164.
1,162.2, 150.6, 135.6, 132.1, 130.8, 129.7, 129.4,
128.4, 125.5,124.5, 123.5, 121.4, 119.0, 115.0, 6
4.7, 52.0, 39.8 ＩＲ（ＫＢｒ）： 3350, 3150, 1765, 1720, 1685, 121
0, 1170 cm^-1 ＭＳ（ＳＩＭＳ）： 379 (MH⁺ ) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
9.48 (bs, 2H), 9.14 (bs, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.22
(d, J = 8.9Hz, 2H), 8.24-8.13 (m, 2H), 8.01 (d, J =
0.8Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 0.8Hz, 1H), 7.66 (dd,
J = 8.9, 0.8Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9Hz, 2H), 5.00 (s,
2H), 3.73 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) ¹³ C-NMR (50
MHz, DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 168.7, 165.6, 164.
1,162.2, 150.6, 135.6, 132.1, 130.8, 129.7, 129.4,
128.4, 125.5, 124.5, 123.5, 121.4, 119.0, 115.0, 6
4.7, 52.0, 39.8 IR (KBr): 3350, 3150, 1765, 1720, 1685, 121
0, 1170 cm ^-1 MS (SIMS): 379 (MH ⁺ )

【０１８６】実施例１９２−アミジノ−６−〔４−（t-ブトキシカルボニルメト
キシ）ベンゾイルオキシ〕ナフタレン〔化合物（６
９）〕 p-ヒドロキシ安息香酸ベンジル５．５８ｇ（２４．４mm
ol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０mlに溶解し、
この溶液にブロモ酢酸t-ブチル４．４ml（２７mmol）お
よび炭酸カリウム５．１４ｇ（３７．２mmol）を加え、
６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温にもどし、これ
を水中に注ぎ、析出した固体を濾取し、p-t-ブトキシカ
ルボニルメトキシ安息香酸ベンジルを無色固体として
８．３５ｇ（定量的）得た。Example 19 2-Amidino-6- [4- (t-butoxycarbonylmeth)
Xy) benzoyloxy] naphthalene [Compound (6
9)] Benzyl p-hydroxybenzoate 5.58 g (24.4 mm)
ol) was dissolved in 80 ml of N, N-dimethylformamide,
To this solution were added 4.4 ml (27 mmol) of t-butyl bromoacetate and 5.14 g (37.2 mmol) of potassium carbonate,
The mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. The reaction liquid was returned to room temperature, poured into water, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 8.35 g (quantitative) of benzyl pt-butoxycarbonylmethoxybenzoate as a colorless solid.

【０１８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.03
(d, J=8.9Hz, 2H),7.45 - 7.30 (m, 5H), 6.90 (d, J=
8.9Hz, 2H), 5.33 (s, 2H),4.56 (s, 2H), 1.47 (s, 9
H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.03
(d, J = 8.9Hz, 2H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.90 (d, J =
8.9Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.47 (s, 9
H)

【０１８８】p-t-ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸
ベンジル８．２２ｇ（２４．０mmol）をメタノール１０
０mlに溶解し、この溶液に１０％パラジウム炭素を８０
０mg加え、水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。反応
液を濾過したのち、濾液から低沸点物を減圧下に留去
し、p-t-ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸を無色固
体として６．０５ｇ（定量的）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.07 (d, J=9.0Hz,
2H),6.94 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.48 (s,
9H)Benzyl pt-butoxycarbonylmethoxybenzoate 8.22 g (24.0 mmol) was added to methanol 10
Dissolve in 0 ml and add 10% palladium on carbon to this solution.
0 mg was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 8 hours. After the reaction solution was filtered, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 6.05 g (quantitative) of pt-butoxycarbonylmethoxybenzoic acid as a colorless solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.07 (d, J = 9.0Hz,
2H), 6.94 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.48 (s,
9H)

【０１８９】p-t-ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸
１５７mg（０．６２mmol）をピリジン６mlに溶解し、こ
の溶液にジイソプロピルカルボジイミド０．１０ml
（０．６４mmol）および２−アミジノ−６−ナフトール
メタンスルホン酸塩１７５mg（０．６２mmol）を加え、
室温で１９時間攪拌した。反応液に析出した固体を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄し、化合物（６９）をメタ
ンスルホン酸塩で淡黄色結晶として１４７mg（４６％）
得た。157 mg (0.62 mmol) of pt-butoxycarbonylmethoxybenzoic acid was dissolved in 6 ml of pyridine, and 0.10 ml of diisopropylcarbodiimide was dissolved in this solution.
(0.64 mmol) and 175 mg (0.62 mmol) of 2-amidino-6-naphthol methanesulfonate,
Stir at room temperature for 19 hours. The solid precipitated in the reaction solution was collected by filtration and washed with diethyl ether, and 147 mg (46%) of compound (69) was obtained as pale yellow crystals with methanesulfonate.
Obtained.

【０１９０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
9.47 (bs, 2H),9.10 (bs, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.22
(d, J=8.9Hz, 2H),8.25 - 8.13 (m, 2H), 8.01 (d, J=
2.1Hz, 1H),7.86 (dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 7.65 (dd,
J=8.8, 2.1Hz, 1H),7.14 (d, J=8.9Hz, 2H), 4.84 (s,
2H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (s, 9H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
9.47 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.22
(d, J = 8.9Hz, 2H), 8.25-8.13 (m, 2H), 8.01 (d, J =
2.1Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.1Hz, 1H), 7.65 (dd,
J = 8.8, 2.1Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9Hz, 2H), 4.84 (s,
2H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)

【０１９１】実施例２０２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイルオキシ〕ナフタレン〔化合物（６７）〕 化合物（６９）のメタンスルホン酸塩１４０mg（０．２
７mmol）を塩化メチレン１４mlに溶解し、この溶液にト
リフルオロ酢酸３ml（４０mmol）を加え、室温で３時間
攪拌した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、得ら
れた残渣をエタノールとジエチルエーテルの混合溶媒か
ら再結晶し、化合物（６７）をメタンスルホン酸塩で淡
黄色結晶として８０mg（６４％）得た。Example 20 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) ben
Zoyloxy] naphthalene [compound (67)] Compound (69) methanesulfonate 140 mg (0.2
(7 mmol) was dissolved in 14 ml of methylene chloride, 3 ml (40 mmol) of trifluoroacetic acid was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The low boiling point substance was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from a mixed solvent of ethanol and diethyl ether to obtain 80 mg (64%) of Compound (67) as a pale yellow crystal with methanesulfonate. Obtained.

【０１９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
9.46 (bs, 2H),9.08 (bs, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.14
(d, J=8.9Hz, 2H),8.27 - 8.10(m, 2H), 8.00 (d, J=2.
2Hz, 1H),7.87 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 7.65 (dd, J=
8.8, 2.2Hz, 1H),7.15 (d, J=8.9Hz, 2H), 4.86 (s, 2
H), 2.33 (s, 3H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS :
169.6, 165.5, 164.1,162.4, 150.6, 135.6, 132.0, 13
0.8, 129.6, 129.4, 128.4, 125.4,124.5, 123.5, 121.
1, 118.9, 114.9, 64.6, 39.8 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
9.46 (bs, 2H), 9.08 (bs, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.14
(d, J = 8.9Hz, 2H), 8.27-8.10 (m, 2H), 8.00 (d, J = 2.
2Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.65 (dd, J =
8.8, 2.2Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9Hz, 2H), 4.86 (s, 2
H), 2.33 (s, 3H) ¹³ C-NMR (50 MHz, DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
169.6, 165.5, 164.1,162.4, 150.6, 135.6, 132.0, 13
0.8, 129.6, 129.4, 128.4, 125.4, 124.5, 123.5, 121.
1, 118.9, 114.9, 64.6, 39.8

【０１９３】実施例２１２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン〔化合物（８０）〕 p-メトキシカルボニルメトキシ安息香酸０．６９ｇ
（３．３mmol）を塩化メチレン１０mlに溶解し、この溶
液に２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−ト
リアジン０．５８ｇ（３．３mmol）およびＮ−メチルモ
ルホリン０．３６ml（３．３mmol）を加え、氷冷下３時
間攪拌した。この溶液に、６−ブロモ−２−ナフチルア
ミン０．６８ｇ（３．１mmol）を塩化メチレン１０mlに
溶解した溶液を加え、室温で２１時間攪拌し、さらに５
時間加熱還流した。反応液を塩化メチレンで希釈したの
ち、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得ら
れた残渣を酢酸エチルから再結晶し、２−ブロモ−６−
〔４−（メトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミ
ノ〕ナフタレンを無色結晶として０．７３ｇ（５８％）
得た。Example 21 2-amidino-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy)
Ci) Benzoylamino] naphthalene [Compound (80)] p-methoxycarbonylmethoxybenzoic acid 0.69 g
(3.3 mmol) was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 0.58 g (3.3 mmol) of 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine and 0.36 ml (N-methylmorpholine) were added to this solution. 3.3 mmol) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 3 hours. To this solution, a solution of 0.68 g (3.1 mmol) of 6-bromo-2-naphthylamine dissolved in 10 ml of methylene chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours, and further 5
Heated to reflux for hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and low boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give 2-bromo-6-
0.74 g (58%) of [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoylamino] naphthalene as colorless crystals
Obtained.

【０１９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）δ_TMS : 10.35 (s, 1H),8.47 (s, 1H), 8.14 (s,
1H), 7.99 (d, J=6.9Hz, 2H),7.90 - 7.80 (m, 3H),
7.59 (dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H),7.10 (d, J=6.9Hz, 2H),
4.93 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ _TMS : 10.35 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s,
1H), 7.99 (d, J = 6.9Hz, 2H), 7.90-7.80 (m, 3H),
7.59 (dd, J = 8.8, 2.1Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.9Hz, 2H),
4.93 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)

【０１９５】２−ブロモ−６−〔４−（メトキシカルボ
ニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレン６５３mg
（１．５８mmol）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン５mlに溶解し、この溶液にシアン化第一銅２１２
mg（２．３７mmol）を加え、１５０℃で５時間攪拌し
た。この反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗
浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、抽出液を先
の有機層と合わせて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得られ
た残渣を酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒から再結晶
し、２−シアノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメト
キシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレンを無色結晶として
２６０mg（４６％）得た。653 mg of 2-bromo-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoylamino] naphthalene
(1.58 mmol) is dissolved in 5 ml of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and cuprous cyanide 212 is added to this solution.
mg (2.37 mmol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C for 5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate, the extract was combined with the above organic layer, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low-boiling substance was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 260 mg (46%) of 2-cyano-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoylamino] naphthalene as colorless crystals.

【０１９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 1
0.50 (s, 1H),8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 - 7.
89 (m, 5H),7.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8H
z, 2H), 4.94 (s, 2H),3.73 (s, 3H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 1
0.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14-7.
89 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8H
z, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)

【０１９７】２−シアノ−６−〔４−（メトキシカルボ
ニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタレンから化合
物（８０）の変換は、実施例３と同様の方法で行なっ
た。すなわち、原料の２−シアノ体２００mg（０．５５
mmol）をトリエチルアミン０．６mlおよびピリジン６ml
の混合液中で硫化水素と反応させ、対応するチオカルバ
モイル体を得た。このチオカルバモイル体をアセトン１
０ml中でヨードメタン１．０ml（１６mmol）と反応さ
せ、対応するチオイミダート体を得た。このチオイミダ
ート体をメタノール１０ml中で酢酸アンモニウム７０mg
（０．９１mmol）と反応させ、対応するアミジノ体であ
る化合物（８０）をよう化水素酸塩で淡黄色固体として
１０５mg（３９％）得た。なお、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーの溶出液は塩化メチレン：メタノール＝
１９：１〜９：１を用いた。Conversion of 2-cyano-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoylamino] naphthalene to compound (80) was carried out in the same manner as in Example 3. That is, 200 mg (0.55
0.6 ml of triethylamine and 6 ml of pyridine
Was reacted with hydrogen sulfide in a mixed solution of to obtain the corresponding thiocarbamoyl compound. This thiocarbamoyl compound is acetone 1
Reaction with 1.0 ml (16 mmol) of iodomethane in 0 ml gave the corresponding thioimidate compound. This thioimidate compound was added to 70 ml of ammonium acetate in 10 ml of methanol.
By reacting with (0.91 mmol), the corresponding amidino compound (80) was obtained as a pale yellow solid in 105 mg (39%) with hydroiodide. The eluent of silica gel column chromatography is methylene chloride: methanol =
19: 1 to 9: 1 was used.

【０１９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 1
0.51 (s, 1H),9.24 (bs, 4H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s,
1H), 8.10 - 7.98 (m, 5H),7.79 (d, J=10.0Hz, 1H),
7.11 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.94 (s, 2H),3.73 (s, 3H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 1
0.51 (s, 1H), 9.24 (bs, 4H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s,
1H), 8.10-7.98 (m, 5H), 7.79 (d, J = 10.0Hz, 1H),
7.11 (d, J = 8.6Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)

【０１９９】実施例２２２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイルアミノ〕ナフタレン〔化合物（７４）〕 化合物（８０）６８mg（０．１４mmol）にエタノール１
０mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ml（１．
０mmol）を加え、室温で５分間攪拌した。この反応液に
１Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ３〜４）とし、析出した固体
を濾取し、化合物（７４）を塩酸塩で淡褐色固体として
３２mg（６０％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 13.06 (bs, 1H),10.53 (s, 1
H), 9.42 (s, 2H), 9.13 (s, 2H), 8.62 (d, J=1.5Hz,
1H),8.44 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.05 - 7.
99 (m, 3H),7.80 (dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 7.08 (d, J
=8.9Hz, 2H), 4.80 (s, 2H)Example 22 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) ben
Zoylamino] naphthalene [compound (74)] Compound (80) 68 mg (0.14 mmol) in ethanol 1
0 ml and 1.0 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.
0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. To this reaction solution was added 1N hydrochloric acid to make it acidic (pH 3 to 4), and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 32 mg (60%) of compound (74) as a light brown solid with hydrochloride. ¹ H-NMR (500 MHz,
DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 13.06 (bs, 1H), 10.53 (s, 1
H), 9.42 (s, 2H), 9.13 (s, 2H), 8.62 (d, J = 1.5Hz,
1H), 8.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.05-7.
99 (m, 3H), 7.80 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 7.08 (d, J
= 8.9Hz, 2H), 4.80 (s, 2H)

【０２００】実施例２３２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−６−
〔〔（４−メトキシカルボニルメチルピペラジノ）カル
ボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物（１２）〕 ６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−２−
ナフトキシ酢酸５００mg（１．３２mmol）、ピペラジノ
酢酸メチル２２９mg（１．４５mmol）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール１９５mg（１．４５mmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５mlに懸濁し、この懸
濁液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩２８１mg（１．４５mmol）を加
え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エ
チルの混合液に注ぎ、有機層を分離した。この有機層を
水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製
し、化合物（１２）を淡黄色固体として３１５mg（４６
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.40 - 7.00 (m, 1
0H),8.30 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.69
(s, 3H),3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.70 -
2.40 (m, 4H)Example 23 2- (N-benzyloxycarbonylamidino) -6-
[[(4-Methoxycarbonylmethylpiperazino) calc
Bonyl] methoxy] naphthalene [compound (12)] 6- (N-benzyloxycarbonylamidino) -2-
500 mg (1.32 mmol) of naphthoxyacetic acid, 229 mg (1.45 mmol) of methyl piperazinoacetate and 195 mg (1.45 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole were suspended in 25 ml of N, N-dimethylformamide, and 1- (was added to this suspension. 281 mg (1.45 mmol) of 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was poured into a mixed solution of water and ethyl acetate, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low-boiling substance was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give the compound (12) as a pale yellow solid, 315 mg (46
%)Obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.40-7.00 (m, 1
0H), 8.30 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.69
(s, 3H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.70-
2.40 (m, 4H)

【０２０１】実施例２４２−アミジノ−６−〔〔（４−メトキシカルボニルメチ
ルピペラジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化
合物（１３）〕 化合物（１２）５２０mg（１．００mmol）をテトラヒド
ロフラン１００mlおよび１Ｎ塩酸３mlの混合液に溶解し
た。この溶液に１０％パラジウム炭素４００mgを加え、
水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７〜８にした
のち濾過し、濾液を１Ｎ塩酸で酸性にしたのち、低沸点
物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９
９：１）により精製し、化合物（１３）を塩酸塩で褐色
固体として１３０mg（２８％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 9.47 (br, 2
H),9.24 (br, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.13 - 7.78 (m, 3
H), 7.52 - 7.20(m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3
H), 3.70 - 3.30 (m, 4H),3.17 (s, 2H), 2.60 - 2.40
(m, 4H)Example 24 2-amidino-6-[[(4-methoxycarbonylmethyl
Rupiperazino) carbonyl] methoxy] naphthalene
Compound (13)] 520 mg (1.00 mmol) of compound (12) was dissolved in a mixed solution of 100 ml of tetrahydrofuran and 3 ml of 1N hydrochloric acid. 400 mg of 10% palladium carbon was added to this solution,
The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 14 hours. A 1N sodium hydroxide aqueous solution was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 7 to 8, and the mixture was filtered. The filtrate was acidified with 1N hydrochloric acid, and low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9).
Purification by 9: 1) provided 130 mg (28%) of compound (13) as a brown solid with the hydrochloride salt. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 9.47 (br, 2
H), 9.24 (br, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.13-7.78 (m, 3
H), 7.52-7.20 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3
H), 3.70-3.30 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.60-2.40
(m, 4H)

【０２０２】実施例２５２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシメチルピペラ
ジノ）カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物（１
１）〕 化合物（１３）１２０mg（０．２６２mmol）をテトラヒ
ドロフランに懸濁し、この懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液６mlを加え、室温で４時間攪拌した。反応混合
物に１Ｎ塩酸を加えｐＨ３以下にしたのち、減圧下に濃
縮した。濃縮液中に生じた析出物を濾取し、水で洗浄し
たのち乾燥し、化合物（１１）を塩酸塩で淡褐色固体と
して５４mg（７４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 9.38 (bs, 2
H),9.22 (bs, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.10 - 7.30 (m, 5
H),4.86, 4.82 (s ×2, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 1720, 1660, 1615 cm^-1 ｍｐ ＞２５０℃Example 25 2-amidino-6-[[(4-carboxymethylpipera
Dino) carbonyl] methoxy] naphthalene [Compound (1
1)] 120 mg (0.262 mmol) of compound (13) was suspended in tetrahydrofuran, 6 ml of a 1N sodium hydroxide aqueous solution was added to this suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 3 or less with 1N hydrochloric acid and then concentrated under reduced pressure. The precipitate formed in the concentrated liquid was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 54 mg (74%) of compound (11) as a light brown solid with hydrochloride. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 9.38 (bs, 2
H), 9.22 (bs, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.10-7.30 (m, 5
H), 4.86, 4.82 (s × 2, 2H) IR (KBr): 1720, 1660, 1615 cm ^-1 mp> 250 ° C

【０２０３】実施例２６２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−６−
〔〔（４−メトキシカルボニルピペリジノ）カルボニ
ル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物（６）〕 ６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−２−
ナフトキシ酢酸１．００ｇ（２．６４mmol）、４−ピペ
リジンカルボン酸メチル５２０mg（２．９０mmol）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３９０mg（２．９
０mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに懸濁
し、この懸濁液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３６２mg（２．９０
mmol）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を
水と酢酸エチルの混合液に注ぎ、有機層を分離した。こ
の有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減圧
下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）により精製し、化合物
（６）を淡黄色固体として９３６mg（７０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ_TMS : 8.39 (s, 1H),7.90
- 7.20 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.35
(d, J=7.2Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.69 (s,
3H), 3.22(t, J=7.0Hz, 1H), 2.92 (t, J=7.0Hz, 1H),
2.70 - 2.50 (m, 1H)2.10 - 1.60 (m, 4H)Example 26 2- (N-benzyloxycarbonylamidino) -6-
[[(4-Methoxycarbonylpiperidino) carboni
]] Methoxy] naphthalene [Compound (6)] 6- (N-benzyloxycarbonylamidino) -2-
Naphtoxyacetic acid 1.00 g (2.64 mmol), methyl 4-piperidinecarboxylate 520 mg (2.90 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole 390 mg (2.9).
0 mmol) was suspended in 50 ml of N, N-dimethylformamide, and 1- (3-dimethylaminopropyl) was added to this suspension.
362 mg (2.90) of 3-ethylcarbodiimide hydrochloride
mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into a mixed solution of water and ethyl acetate, and the organic layer was separated. This organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 936 mg (70%) of compound (6) as a pale yellow solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.39 (s, 1H), 7.90
-7.20 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.35
(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.69 (s,
3H), 3.22 (t, J = 7.0Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.0Hz, 1H),
2.70-2.50 (m, 1H) 2.10-1.60 (m, 4H)

【０２０４】実施例２７２−アミジノ−６−〔〔（４−カルボキシピペリジノ）
カルボニル〕メトキシ〕ナフタレン〔化合物（５）〕 化合物（６）９３６mg（１．８６mmol）をテトラヒドロ
フラン１５０mlおよび１Ｎ塩酸３０滴の混合液に溶解し
た。この溶液に１０％パラジウム炭素２００mgを加え、
水素雰囲気下、室温で６９時間攪拌した。反応混合物に
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７〜８にした
のち濾過し、濾液を１Ｎ塩酸で酸性にしたのち、低沸点
物を減圧下に留去した。得られた残渣をテトラヒドロフ
ラン６５mlに懸濁し、この懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液４０mlを加え、室温で２時間攪拌した。反応混
合物に１Ｎ塩酸を加えｐＨ３以下にしたのち、低沸点物
を減圧下に留去した。得られた残渣をＲＰ−カラムクロ
マトグラフィー（水：アセトニトリル＝６：１）により
精製し、化合物（５）を塩酸塩で淡黄色固体として２３
５mg（３２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 9.48 (br, 2
H),9.29 (br, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.10 - 7.30 (m, 5
H), 5.02 (s, 2H),3.30 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.80
(m, 2H), 2.10 - 1.30 (m, 5H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3300, 1700, 1660, 1605 cm^-1 ｍｐ １２０−１２５℃Example 27 2-amidino-6-[[(4-carboxypiperidino)
Carbonyl] methoxy] naphthalene [compound (5)] Compound (6) 936 mg (1.86 mmol) was dissolved in a mixed solution of 150 ml of tetrahydrofuran and 30 drops of 1N hydrochloric acid. 200 mg of 10% palladium carbon was added to this solution,
The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 69 hours. A 1N sodium hydroxide aqueous solution was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 7 to 8, and the mixture was filtered. The filtrate was acidified with 1N hydrochloric acid, and low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was suspended in 65 ml of tetrahydrofuran, 40 ml of a 1N sodium hydroxide aqueous solution was added to this suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding 1N hydrochloric acid to the reaction mixture to adjust the pH to 3 or less, low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by RP-column chromatography (water: acetonitrile = 6: 1), and compound (5) was converted into a pale yellow solid with hydrochloride (23).
Obtained 5 mg (32%). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 9.48 (br, 2
H), 9.29 (br, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.10-7.30 (m, 5
H), 5.02 (s, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 3.10-2.80
(m, 2H), 2.10-1.30 (m, 5H) IR (KBr): 3300, 1700, 1660, 1605 cm ^-1 mp 120-125 ° C

【０２０５】実施例２８〔（４−アミノ−ｏ−フェニレン）ジオキシ〕二酢酸ジ
ｔ−ブチル ４−ニトロカテコール 7.95g (51.3mmol）およびブロモ
酢酸ｔ−ブチル 25.0g(128mmol)をN, N−ジメチルホル
ムアミド 100mlに溶解し、これに炭酸カリウム19.7g (1
43mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水を
注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水および食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、濾液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣をｎ−ヘ
キサンと酢酸エチルとの混合溶媒から再結晶し、〔（４
−ニトロ−ｏ−フェニレン）ジオキシ〕二酢酸ジｔ−ブ
チルを無色結晶として 18.10g (61%）得た。このもの 1
3.10g (34.1mmol)を酢酸エチル 70ml に溶解し、これに
10% パラジウム炭素 1.3gを加え、水素雰囲気下、室温
で５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液から
低沸点物を減圧下に留去し、〔（４−アミノ−ｏ−フェ
ニレン）ジオキシ〕二酢酸ジｔ−ブチルを無色油状とし
て 11.81g (98%) 得た。Example 28 [(4-Amino-o-phenylene) dioxy] diacetic acid diacetate
7.95 g (51.3 mmol) of t-butyl 4-nitrocatechol and 25.0 g (128 mmol) of t-butyl bromoacetate were dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, and 19.7 g (1
(43 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Water was poured into the reaction solution, extraction was performed with diethyl ether, the extract was washed with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate, [(4
18.10 g (61%) of di-tert-butyl dinitro-o-phenylene) dioxy] diacetic acid was obtained as colorless crystals. This one 1
Dissolve 3.10 g (34.1 mmol) in 70 ml of ethyl acetate.
1.3 g of 10% palladium carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 5 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 11.81 g (98%) of [(4-amino-o-phenylene) dioxy] di-t-butyl diacetate as a colorless oil. .

【０２０６】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_TMS : 6.79
(m, 1H), 6.27-6.20 (m, 2H),4.54 (s, 2H), 4.50 (s,
2H), 1.48 (s, 1H), 1.47 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3350, 3000, 1740, 1510, 1150 cm^{-1 1} H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 6.79
(m, 1H), 6.27-6.20 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s,
2H), 1.48 (s, 1H), 1.47 (s, 9H) IR (KBr): 3350, 3000, 1740, 1510, 1150 cm ^-1

【０２０７】実施例２９２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシ）アニリノカルボニル〕ナフタレン（化
合物(26)） 実施例３と同様の方法に従った。すなわち、６−シアノ
−２−ナフタレンカルボン酸 100mg (0.51mmol）と
〔（４−アミノ−ｏ−フェニレン）ジオキシ〕二酢酸ｔ
−ブチル 197mg (0.56mmol）とを縮合し、ｎ−ヘキサン
と酢酸エチルとの混合溶媒から再結晶し、２−シアノ−
６−〔３，４−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメトキ
シ）アニリノカルボニル〕ナフタレンを無色固体として
233mg (86%)得た。Example 29 2-amidino-6- [3,4-bis (t-butoxycal)
Bonylmethoxy) anilinocarbonyl] naphthalene
Compound (26)) A method similar to that in Example 3 was followed. That is, 100 mg (0.51 mmol) of 6-cyano-2-naphthalenecarboxylic acid and [(4-amino-o-phenylene) dioxy] diacetic acid t
-Butyl 197 mg (0.56 mmol) was condensed and recrystallized from a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate to give 2-cyano-
6- [3,4-bis (t-butoxycarbonylmethoxy) anilinocarbonyl] naphthalene as a colorless solid
233 mg (86%) was obtained.

【０２０８】融点： 162〜163 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ , ５００ＭＨｚ)
δ_TMS : 10.40 (s, 1H),8.67(s, 1H), 8.62 (s, 1H),
8.27 (d, J=8.7Hz, 1H),8.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12
(dd, J=8.6, 1.7Hz, 1H),7.89 (dd, J=8.5, 1.6Hz, 1
H), 7.55 (d, J=2.4Hz, 1H),7.33 (dd, J=8.8, 2.3Hz,
1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.65 (s,4H),1.44 (bs,
18H)Melting point: 162 to 163 ° C. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 500 MHz)
δ _TMS : 10.40 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H),
8.27 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.12
(dd, J = 8.6, 1.7Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.6Hz, 1
H), 7.55 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.3Hz,
1H), 6.93 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.65 (s, 4H), 1.44 (bs,
18H)

【０２０９】次に、２−シアノ−６−〔３，４−ビス
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）アニリノカルボニ
ル〕ナフタレン 200mg (0.38 mmol)のシアノ基をアミジ
ノ基に変換し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝５：１）により精製し、
化合物(26)をよう化水素酸塩で黄色固体として 100mg
(３工程で39％) を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）： 3350, 1730, 1670, 1510, 1160 cm^-1 Next, 200 mg (0.38 mmol) of 2-cyano-6- [3,4-bis (t-butoxycarbonylmethoxy) anilinocarbonyl] naphthalene was converted from a cyano group into an amidino group and subjected to silica gel column chromatography ( Purified with chloroform: methanol = 5: 1),
100 mg of compound (26) as a yellow solid with hydroiodide
(39% over 3 steps) was obtained. IR (KBr): 3350, 1730, 1670, 1510, 1160 cm ^-1

【０２１０】実施例３０２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カルボキシメトキ
シ）アニリノカルボニル〕ナフタレン（化合物(23)） 実施例１７と同様の方法に従い、化合物(26)のよう化水
素酸塩 90mg (0.13mmol)をトリフルオロ酢酸1ml で処理
し、化合物(23)をよう化水素酸塩で淡褐色固体として 6
2mg (84 ％) 得た。Example 30 2-amidino-6- [3,4-bis (carboxymethoxy)
Si) Anilinocarbonyl] naphthalene (Compound (23)) In the same manner as in Example 17, 90 mg (0.13 mmol) of the hydroiodide salt of Compound (26) was treated with 1 ml of trifluoroacetic acid to give Compound (23). As a light brown solid with hydroiodide
2 mg (84%) was obtained.

【０２１１】融点： >250 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_TMS : 13.0-12.0 (b
s, 1H),10.44 (s, 1H), 9.47 (s, 2H), 9.15 (s, 2H),
8.64 (s, 1H),8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.7Hz, 1H),
8.21 (d, J=8.7Hz, 1H),8.11 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.86
(d, J=8.7Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),7.39 (d, J=7.5Hz, 1
H), 6.90 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.66 (bs, 4H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3300, 3200, 1740, 1680, 1510 cm
^-1 Melting point:> 250 ° C. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 13.0-12.0 (b
s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.47 (s, 2H), 9.15 (s, 2H),
8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.7Hz, 1H),
8.21 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.86
(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5Hz, 1
H), 6.90 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.66 (bs, 4H) IR (KBr): 3300, 3200, 1740, 1680, 1510 cm
^-1

【０２１２】実施例３１〔〔４− (メチルアミノ）−ｏ−フェニレン〕ジオキ
シ〕二酢酸ｔ−ブチル 〔（４- アミノ−ｏ−フェニレン）ジオキシ〕二酢酸ｔ
−ブチル 2.78g(7.85mmol)およびスクシンイミド 0.78g
(7.85mmol)をエタノール 10ml に加え、これに37% ホル
ムアルデヒド水溶液 0.64g(7.85mmol)を加え、３時間加
熱還流した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝２：１）により精製し、〔〔４−
（スクシンイミドメチルアミノ）−ｏ−フェニレン〕ジ
オキシ〕二酢酸ｔ−ブチルを無色液体として 2.74g(77
%) 得た。 〔〔４−（スクシンイミドメチルアミノ）−ｏ−フェニ
レン〕ジオキシ〕二酢酸ｔ−ブチル 2.65g ( 5.70 mmo
l）をジメチルスルホキシド 10ml に溶解し、これに水
素化ホウ素ナトリウム 220mg(5.70mmol)を加え、100 ℃
で30分間攪拌した。冷却後、反応液に水を注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を水および食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液か
ら低沸点物を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製し、〔〔４−（メチルアミノ）−ｏ−フ
ェニレン〕ジオキシ〕二酢酸ｔ−ブチルを無色液体とし
て 1.03g(49 %)得た。Example 31 [[4- (Methylamino) -o-phenylene] dioki
Ci] t-Butyl diacetate [(4-amino-o-phenylene) dioxy] diacetic acid t
-Butyl 2.78 g (7.85 mmol) and succinimide 0.78 g
(7.85 mmol) was added to 10 ml of ethanol, 0.64 g (7.85 mmol) of 37% formaldehyde aqueous solution was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The low-boiling substance was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 2: 1) to obtain [[4-
2.74 g (77%) of (succinimidomethylamino) -o-phenylene] dioxy] t-butyl diacetate as a colorless liquid.
%) Obtained. [[4- (Succinimidomethylamino) -o-phenylene] dioxy] t-butyl diacetate 2.65 g (5.70 mmo
l) is dissolved in 10 ml of dimethylsulfoxide, 220 mg (5.70 mmol) of sodium borohydride is added to this, and the mixture is heated to 100 ° C.
And stirred for 30 minutes. After cooling, water was poured into the reaction solution, extraction was performed with diethyl ether, the extract was washed with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2:
Purification by 1) yielded 1.03 g (49%) of t-butyl [[4- (methylamino) -o-phenylene] dioxy] diacetate as a colorless liquid.

【０２１３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_THS : 6.88-
6.83 (m, 1H), 6.17-6.15 (m, 2H),4.57 (s, 2H), 4.51
(s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (s, 18H) ＩＲ（ｎｅａｔ）： 3400, 2950, 2900, 1740, 1510 cm
^{-1 1} H-NMR (CDCl ₃ ) δ _THS : 6.88-
6.83 (m, 1H), 6.17-6.15 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.51
(s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (s, 18H) IR (neat): 3400, 2950, 2900, 1740, 1510 cm
^-1

【０２１４】実施例３２２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノカルボニル〕ナ
フタレン（化合物(25)) 実施例３と同様の方法に従った。すなわち、６−シアノ
−２−ナフタレンカルボン酸120mg (0.61mmol)と〔〔
４− (メチルアミノ）−ｏ−フェニレン〕ジオキシ〕二
酢酸ｔ−ブチル 246mg (0.67mmol）とを縮合し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）により精製し、２−〔３，４−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノ
カルボニル〕−６−シアノナフタレンを無色固体として
267mg (80％) 得た。Example 32 2-amidino-6- [3,4-bis (t-butoxycal)
Bonylmethoxy) -N-methylanilinocarbonyl] na
Phthalene (Compound (25)) A method similar to that in Example 3 was followed. That is, 6-cyano-2-naphthalenecarboxylic acid 120 mg (0.61 mmol) and [[[
4- (methylamino) -o-phenylene] dioxy] t-butyl diacetate 246 mg (0.67 mmol) was condensed and purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1). [3,4-bis (t
-Butoxycarbonylmethoxy) -N-methylanilinocarbonyl] -6-cyanonaphthalene as a colorless solid
Obtained 267 mg (80%).

【０２１５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_TMS : 8.11
(s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.83 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.66
(d, J=8.6Hz, 1H),7.56 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 7.44
(dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H),8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 2
H), 4.48 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.49(s, 3H),1.47
(s, 9H), 1.37 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2950, 2200, 1740, 1640, 1500, 115
0 cm^{-1 1} H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.11
(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.66
(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 1.5Hz, 1H), 7.44
(dd, J = 8.5, 1.5Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 2
H), 4.48 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.47
(s, 9H), 1.37 (s, 9H) IR (KBr): 2950, 2200, 1740, 1640, 1500, 115
0 cm ^-1

【０２１６】次に、２−〔３，４−ビス（ｔ−ブトキシ
カルボニルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノカルボニ
ル〕−６−シアノナフタレン 260mg (0.48mmol）のシア
ノ基をアミジノ基に変換し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）によ
り精製し、化合物(25)をよう化水素酸塩で無色固体とし
て 173mg (52％) 得た。Next, 260 mg (0.48 mmol) of 2- [3,4-bis (t-butoxycarbonylmethoxy) -N-methylanilinocarbonyl] -6-cyanonaphthalene was converted from a cyano group into an amidino group, followed by silica gel. Purification by column chromatography (chloroform: methanol = 5: 1) gave compound (25) as a colorless solid, 173 mg (52%), as a hydroiodide salt.

【０２１７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 9.
81-9.10 (bs, 3H), 8.37 (s, 1H),8.05 (d, J=8.8Hz, 1
H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.5Hz, 1H),7.76 (d, J
=8.6Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.99 (s, 1H),
6.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.37 (s,
3H),1.44 (s, 9H), 1.30 (s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3300, 1740, 1620, 1500, 1160 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 9.
81-9.10 (bs, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 1
H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.76 (d, J
= 8.6Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.99 (s, 1H),
6.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.37 (s,
3H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (s, 9H) IR (KBr): 3300, 1740, 1620, 1500, 1160 cm ^-1

【０２１８】実施例３３２−アミジノ−６−〔３，４−ビス（カルボキシメトキ
シ）−Ｎ−メチルアニリノカルボニル〕ナフタレン（化
合物(24)） 実施例１７と同様の方法に従い、化合物(25)のよう化水
素酸塩173mg (0.25mmol)をトリフルオロ酢酸１mlで処理
し、化合物(24)をよう化水素酸塩で黄色固体として130m
g (90%）得た。Example 33 2-amidino-6- [3,4-bis (carboxymethoxy)
Si) -N-methylanilinocarbonyl] naphthalene
Compound (24)) According to the same method as in Example 17, 173 mg (0.25 mmol) of hydroiodide of compound (25) was treated with 1 ml of trifluoroacetic acid, and compound (24) was treated with hydroiodide. 130m as a yellow solid
g (90%) was obtained.

【０２１９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 9.
38 (bs, 2H), 9.26 (bs, 2H),8.35 (s, 1H), 8.04 (d,
J=8.7Hz, 1H), 7.94 (s, 1H),7.90 (d, J=8.8Hz, 1H),
7.75 (d, J=10.0Hz, 1H),7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00
(s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.61 (s, 2H),4.54 (s, 2H),
3.36 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3100, 1640, 1500, 1180, 1140 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 9.
38 (bs, 2H), 9.26 (bs, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d,
J = 8.7Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H),
7.75 (d, J = 10.0Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.00
(s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H),
3.36 (s, 3H) IR (KBr): 3100, 1640, 1500, 1180, 1140 cm ^-1

【０２２０】実施例３４２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナフタレン（化合
物(76)) 水素化ナトリウム (60％) 80mg(2.00mmol)をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２mlに懸濁させ、これに、実施例２
１と同様の方法で得られた２−シアノ−６−〔４−（メ
トキシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕ナフタ
レン 576mg(1.60mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
５mlに溶解した溶液を室温で滴下し、そのまま2.5 時間
撹拌した。反応液にヨードメタン 0.25ml(4.0mmol)を室
温で滴下し、そのまま４時間撹拌した。反応液に水 20m
l を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水お
よび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸
エチル＝６：１）により精製し、２−シアノ−６−〔４
−（メトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−メ
チルアミノ〕ナフタレンを無色固体として 539mg(90%)
得た。Example 34 2-amidino-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy)
Ci) Benzoyl-N-methylamino] naphthalene (Compound
(76)) Sodium hydride (60%) 80 mg (2.00 mmol) was suspended in 2 ml of N, N-dimethylformamide, and Example 2 was suspended therein.
A solution of 576 mg (1.60 mmol) of 2-cyano-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoylamino] naphthalene obtained in the same manner as in 1 in 5 ml of N, N-dimethylformamide was added dropwise at room temperature, The mixture was stirred as it was for 2.5 hours. Iodomethane (0.25 ml, 4.0 mmol) was added dropwise to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred for 4 hours as it was. 20m of water in the reaction solution
l was added thereto, the mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with saturated saline and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the low-boiling substance was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 6: 1) to give 2-cyano-6- [4
539 mg (90%) of-(methoxycarbonylmethoxy) benzoyl-N-methylamino] naphthalene as a colorless solid
Obtained.

【０２２１】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
14(s, 1H), 7.76 (d, J=8.5Hz, 2H),7.58 (dd, J=8.5,
1.8Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.8Hz, 1H),7.33-7.23 (m, 1
H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.8Hz, 2H),
4.53 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2250, 1760, 1625, 1605, 1210, 118
5 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.
14 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5,
1.8Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 1
H), 7.30 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8Hz, 2H),
4.53 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 3H) IR (KBr): 2250, 1760, 1625, 1605, 1210, 118
5 cm ^-1

【０２２２】次に実施例３と同様の方法に従い、２−シ
アノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナフタレン 487mg (1.30 m
mol)のシアノ基をアミジノ基に変換し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝1
0：１）により精製し、化合物(76)をよう化水素酸塩で
淡黄色固体として 460mg (３工程で68％) を得た。Then, following the same method as in Example 3, 487 mg (1.30 m) of 2-cyano-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoyl-N-methylamino] naphthalene
mol) cyano group was converted to amidino group, and silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 1
The compound (76) was obtained as a pale yellow solid in 460 mg (68% in 3 steps) of the compound (76) as a pale yellow solid.

【０２２３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS ：
9.50-8.85 (m, 4H), 8.40 (s, 1H),8.00 (d, J=8.8Hz,
1H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.2Hz, 1H),
7.76 (dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.8, 1.9H
z, 1H),7.26 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.74
(d, J=8.7Hz, 2H),3.36 (s, 3H), 3.49 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3070, 1750, 1670, 1610, 1215, 118
0 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
9.50-8.85 (m, 4H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8Hz,
1H), 7.99 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2Hz, 1H),
7.76 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.9H
z, 1H), 7.26 (d, J = 8.7Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.74
(d, J = 8.7Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.49 (s, 3H) IR (KBr): 3070, 1750, 1670, 1610, 1215, 118
0 cm ^-1

【０２２４】実施例３５２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−メチルアミノ〕ナフタレン（化合物(75)） 実施例２５と同様の方法に従い、化合物(76)のよう化水
素酸塩 104mg(0.200mmol）を加水分解し、逆相シリカゲ
ル（YMC 社製、ODS-AQ-120-S-50)カラムクロマトグラフ
ィー（水：メタノール＝１：１〜０：１）で精製し、化
合物(75)を塩酸塩で淡黄色固体として70mg(84%）を得
た。融点：220-230 ℃（分解）Example 35 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) ben
Zoyl-N-methylamino] naphthalene (Compound (75)) In the same manner as in Example 25, 104 mg (0.200 mmol) of the hydroiodide salt of Compound (76) was hydrolyzed to give a reversed-phase silica gel (YMC). , ODS-AQ-120-S-50) column chromatography (water: methanol = 1: 1 to 0: 1) to give compound (75) as a pale yellow solid with hydrochloride (70 mg, 84%). It was Melting point: 220-230 ℃ (decomposition)

【０２２５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 1
0.55-10.15 (m, 2H),9.38-9.05 (m, 2H), 8.38 (s, 1
H), 7.98 (d,J=8.7Hz,2H),7.84 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.7
4 (d, J=8.7Hz, 1H),7.47 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 7.
23 (d, J=8.8Hz, 2H),6.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.39
(s, 2H), 3.48 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3150, 1675, 1620, 1505, 1420, 139
0, 1250, 1180 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 1
0.55-10.15 (m, 2H), 9.38-9.05 (m, 2H), 8.38 (s, 1
H), 7.98 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.7
4 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.9Hz, 1H), 7.
23 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.39
(s, 2H), 3.48 (s, 3H) IR (KBr): 3150, 1675, 1620, 1505, 1420, 139
0, 1250, 1180 cm ^-1

【０２２６】実施例３６２−アミジノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）ベンゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕ナフタレン（化
合物(79)) 実施例３４と同様の方法に従い、２−シアノ−６−〔４
−（メトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイルアミノ〕
ナフタレン 576mg(1.60mmol)にベンジルブロミド376mg
(2.20mmol)を反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝20：１〜10：１）
により精製し、２−シアノ−６−〔４−（メトキシカル
ボニルメトキシ）ベンゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕ナ
フタレンを無色固体として 331mg(46%）得た。Example 36 2-amidino-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy)
Ci) Benzoyl-N-benzylamino] naphthalene
Compound (79)) According to the same method as in Example 34, 2-cyano-6- [4
-(Methoxycarbonylmethoxy) benzoylamino]
Naphthalene 576 mg (1.60 mmol) and benzyl bromide 376 mg
(2.20 mmol) was reacted and silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 20: 1 to 10: 1)
Purification was carried out to give 2-cyano-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoyl-N-benzylamino] naphthalene (331 mg, 46%) as a colorless solid.

【０２２７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
43 (s, 1H), 7.89(d, J=8.5Hz, 1H),7.87 (d, J=8.7Hz,
1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.50-7.15 (m, 8H),6.75
(d, J=8.7Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.62
(s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3450, 2260, 1755, 1620, 1220, 118
5 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.
43 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7Hz,
1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.50-7.15 (m, 8H), 6.75
(d, J = 8.7Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.62
(s, 3H) IR (KBr): 3450, 2260, 1755, 1620, 1220, 118
5 cm ^-1

【０２２８】次に実施例３と同様の方法に従い、２−シ
アノ−６−〔４−（メトキシカルボニルメトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕ナフタレン 329mg (0.73
mmol）のシアノ基をアミジノ基に変換し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
12：１〜６：１）により精製し、化合物(79)をよう化水
素酸塩で淡黄色固体として 218mg (３工程で50％) を得
た。Then, according to the same method as in Example 3, 329 mg (0.73) of 2-cyano-6- [4- (methoxycarbonylmethoxy) benzoyl-N-benzylamino] naphthalene
(mmol) cyano group is converted to an amidino group, and silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol =
After purification by 12: 1 to 6: 1), compound (79) was obtained as a pale yellow solid with hydroiodide to obtain 218 mg (50% in 3 steps).

【０２２９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ ) δ_TMS :
9.45-8.80 (m, 4H), 8.33 (s, 1H),7.93 (d, J=8.6Hz,
1H), 7.90 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.75 (s, 1H),7.72 (d,
J=8.6Hz, 1H), 7.44-7.15 (m, 8H), 6.74 (d, J=8.7Hz,
2H),5.24 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.63 (s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3150, 1735, 1660, 1600, 1485, 121
0, 1165 cm ^{-1 1} H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
9.45-8.80 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6Hz,
1H), 7.90 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d,
J = 8.6Hz, 1H), 7.44-7.15 (m, 8H), 6.74 (d, J = 8.7Hz,
2H), 5.24 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.63 (s, 3H) IR (KBr): 3150, 1735, 1660, 1600, 1485, 121
0, 1165 cm ^-1

【０２３０】実施例３７２−アミジノ−６−〔４−（カルボキシメトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−ベンジルアミノ〕ナフタレン（化合物(7
8)) 実施例２５と同様の方法に従い、化合物(79)のよう化水
素酸塩 60mg(0.10mmol）を加水分解し、化合物(78)を塩
酸塩で淡黄色固体として40mg(82%）を得た。Example 37 2-amidino-6- [4- (carboxymethoxy) ben
Zoyl-N-benzylamino] naphthalene (compound (7
8)) According to the same manner as in Example 25, hydrolyze 60 mg (0.10 mmol) of the hydroiodide of the compound (79) to give 40 mg (82%) of the compound (78) as a pale yellow solid with hydrochloride. Obtained.

【０２３１】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 1
0.47-10.15 (m, 2H),9.48-9.02 (m, 2H), 8.29 (s, 1
H), 7.91 (d, J=8.5Hz, 2H),7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J
=8.5Hz, 1H), 7.47-7.13 (m, 8H),6.65 (d, J=8.4Hz, 2
H), 5.23 (s, 2H), 4.39 (s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ): 3250, 1680, 1610, 1515, 1505, 1420,
1400, 1230, 1180 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 1
0.47-10.15 (m, 2H), 9.48-9.02 (m, 2H), 8.29 (s, 1
H), 7.91 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J
= 8.5Hz, 1H), 7.47-7.13 (m, 8H), 6.65 (d, J = 8.4Hz, 2
H), 5.23 (s, 2H), 4.39 (s, 2H) IR (KBr): 3250, 1680, 1610, 1515, 1505, 1420,
1400, 1230, 1180 cm ^-1

【０２３２】実施例３８トランス−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）酢酸ｔ
−ブチル トランス−４−アミノシクロヘキサノール 5.00g (43.4
mmol）、Ｎ, Ｎ−ジメチルウレア 3.82g (43.4mmol）、
37％ホルマリン 50ml 、Ｎ−メチルモルホリン9.54ml
(86.8mmol)およびジオキサン 10ml の混合液にトルエン
200mlを加え、共沸下に水を除去しながら約５時間加熱
した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メ
タノール＝50：１〜10：１）により精製し、トランス−
５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−ジメ
チルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３，５−トリアジ
ンを無色固体として 7.40g (75％) 得た。Example 38 trans- (4-aminocyclohexyloxy) acetic acid t
- butyl trans-4-aminocyclohexanol 5.00 g (43.4
mmol), 3.82 g (43.4 mmol) of N, N-dimethylurea,
37% formalin 50ml, N-methylmorpholine 9.54ml
Toluene was added to a mixture of (86.8 mmol) and 10 ml of dioxane.
200 ml was added, and the mixture was heated for about 5 hours while azeotropically removing water. The low boiling point substances were distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 50: 1 to 10: 1) and trans-
7.40 g (75%) of 5- (4-hydroxycyclohexyl) -1,3-dimethylhexahydro-2-oxo-1,3,5-triazine was obtained as a colorless solid.

【０２３３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_TMS : 4.21
(s, 4H), 3.68-3.55 (m, 1H),3.46 (d, J=4.6Hz, 1H),
2.85 (s, 6H), 2.90-2.74 (m, 1H),2.13-1.88 (m, 4H),
1.46-1.23 (m, 4H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 4.21
(s, 4H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.46 (d, J = 4.6Hz, 1H),
2.85 (s, 6H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.13-1.88 (m, 4H),
1.46-1.23 (m, 4H)

【０２３４】トランス−５−（４−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−１，３−ジメチルヘキサヒドロ−２−オキソ
−１，３，５−トリアジン 1.00g (4.40mmol）およびブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル 1.29g (6.60mmol）をトルエン 13m
l に溶解し、これに硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム 45mg (0.13mmol)を加え、水酸化ナトリウム 13.
2g (330mmol)を水 13.2ml に溶解した溶液を滴下し、室
温で15時間攪拌した。有機層を分液し、水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液から低沸
点物を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝20：１）に
より精製し、トランス−５−〔４−〔（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）メチルオキシ〕シクロヘキシル〕−１，３−
ジメチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３，５−トリ
アジンを無色固体として 680mg (45％) 得た。1.00 g (4.40 mmol) of trans-5- (4-hydroxycyclohexyl) -1,3-dimethylhexahydro-2-oxo-1,3,5-triazine and 1.29 g (6.60 mmol) of t-butyl bromoacetate. ) Toluene 13m
Dissolve in 1, and add 45 mg (0.13 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogensulfate thereto, and add sodium hydroxide 13.
A solution of 2 g (330 mmol) dissolved in 13.2 ml of water was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The organic layer was separated, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1), and trans-5- [4-[(t-butoxycarbonyl) was used. Methyloxy] cyclohexyl] -1,3-
Dimethylhexahydro-2-oxo-1,3,5-triazine was obtained as a colorless solid (680 mg, 45%).

【０２３５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 4.20
(s, 4H), 3.98 (s, 2H),3.49-3.23 (m, 1H), 2.84 (s,
6H), 2.88-2.75 (m, 1H),2.18-2.06 (m, 2H), 2.06-1.9
3 (m, 2H), 1.47 (s, 9H),1.44-1.16 (m, 4H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 4.20
(s, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.49-3.23 (m, 1H), 2.84 (s,
6H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.06-1.9
3 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.16 (m, 4H)

【０２３６】トランス−５−〔４−〔（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）メチルオキシ〕シクロヘキシル〕−１，３−
ジメチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３，５−トリ
アジン 300mg (0.879mmol)をｔ−ブタノール５mlに溶解
し、これに飽和塩化アンモンニウム水溶液５mlを加え、
２時間加熱還流した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液でpH１０にしたのちベンゼンで抽出し、抽出液を水
および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後、濾液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝10：１〜５：１）により精製し、トラ
ンス−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）酢酸ｔ−ブ
チルを無色固体として 130mg (57％) 得た。Trans-5- [4-[(t-butoxycarbonyl) methyloxy] cyclohexyl] -1,3-
300 mg (0.879 mmol) of dimethylhexahydro-2-oxo-1,3,5-triazine was dissolved in 5 ml of t-butanol, and 5 ml of a saturated ammonium ammonium chloride aqueous solution was added thereto,
The mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 10 with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with benzene. The extract was washed with water and brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 10: 1 to 5: 1) to give trans- (4-aminocyclohexyloxy) acetic acid. 130 mg (57%) of t-butyl was obtained as a colorless solid.

【０２３７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 3.98
(s, 2H), 4.24-3.42 (m, 1H),2.88-2.69 (m, 1H), 2.45
-1.82 (m, 6H), 1.47 (s, 9H),1.50-1.07 (m, 4H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 3.98
(s, 2H), 4.24-3.42 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 1H), 2.45
-1.82 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.07 (m, 4H)

【０２３８】実施例３９トランス−２−アミジノ−６−〔（４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕
ナフタレン（化合物(30)) ６−シアノ−２−ナフタレンカルボン酸 100mg (0.51mm
ol) およびトランス−（４−アミノシクロヘキシルオキ
シ）酢酸ｔ−ブチル 128mg (0.55mmol）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５mlに溶解し、これに１−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール 75mg (0.55mmol)および１
−（３−ジメチルアミノプロピル) −３−エチルカルボ
ジイミド 107mg (0.55mmol）を加え、室温で18時間撹拌
した。反応液に水 20ml を加え酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、濾液から低沸点物を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製
し、トランス−２−〔（４−ｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕−６−シア
ノナフタレンを無色固体として 160mg (77%)得た。Example 39 trans-2-amidino-6-[(4-t-butoxyca
Rubonylmethoxycyclohexyl) aminocarbonyl]
Naphthalene (Compound (30)) 6-Cyano-2-naphthalenecarboxylic acid 100mg (0.51mm
ol) and 128 mg (0.55 mmol) of t-butyl trans- (4-aminocyclohexyloxy) acetate were dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, to which 75 mg (0.55 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole and 1
107 mg (0.55 mmol) of-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. 20 ml of water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with water and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, low-boiling substances are distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (n
-Hexane / ethyl acetate = 3: 1 to 1: 1) to give trans-2-[(4-t-butoxycarbonylmethoxycyclohexyl) aminocarbonyl] -6-cyanonaphthalene as a colorless solid, 160 mg (77%). Obtained.

【０２３９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 8.28
(s, 1H), 8.26 (s, 1H),8.10-7.85 (m, 3H), 7.67 (dd,
J=8.4, 1.4Hz, 1H),6.09 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.19-3.9
0 (m, 1H), 4.02 (s, 2H),3.48-3.31 (m, 1H), 2.31-2.
05 (m, 4H), 1.49 (s, 9H),1.45-1.19 (m,4H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.28
(s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10-7.85 (m, 3H), 7.67 (dd,
J = 8.4, 1.4Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.19-3.9
0 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.48-3.31 (m, 1H), 2.31-2.
05 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.45-1.19 (m, 4H)

【０２４０】次に実施例３と同様の方法に従い、トラン
ス−２−〔（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシシク
ロヘキシル）アミノカルボニル〕−６−シアノナフタレ
ン 150mg (0.37mmol）のシアノ基をアミジノ基に変換
し、シリカゲル（Chromatorex、NH型、富士シリシア化
学）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝５：１）により精製し、化合物(30)を無色固体と
して 70mg (45 ％) 得た。Then, in the same manner as in Example 3, 150 mg (0.37 mmol) of trans-2-[(4-t-butoxycarbonylmethoxycyclohexyl) aminocarbonyl] -6-cyanonaphthalene was converted from a cyano group into an amidino group. And purified by silica gel (Chromatorex, NH type, Fuji Silysia Chemical) column chromatography (chloroform: methanol = 5: 1) to obtain 70 mg (45%) of compound (30) as a colorless solid.

【０２４１】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H),8.12-7.90 (m, 4H), 6.75
(bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H),3.33-3.1
0 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.43 (s, 9H),1.40-1.
22 (m, 4H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.
44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12-7.90 (m, 4H), 6.75
(bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.33-3.1
0 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.
22 (m, 4H)

【０２４２】実施例４０トランス−２−アミジノ−６−〔（４−カルボキシメト
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕ナフタレン
（化合物(29)） 実施例１７と同様の方法に従い、化合物(30) 68mg (0.1
6mmol ）をトリフルオロ酢酸２mlで処理し、化合物(29)
のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として70mg (91%)得
た。Example 40 trans-2-amidino-6-[(4-carboxymetho
Cyclohexyl) aminocarbonyl] naphthalene
(Compound (29)) In the same manner as in Example 17, 68 mg (0.1%) of compound (30)
6 mmol) was treated with 2 ml of trifluoroacetic acid to give compound (29)
70 mg (91%) of the trifluoroacetic acid salt of was obtained as a colorless solid.

【０２４３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS ：9.
47 (bs, 2H), 9.18 (bs, 2H),8.60-8.39 (m, 3H), 8.26
(d, J=8.6Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.6Hz, 1H),8.07 (dd,
J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H),4.
05 (s, 2H), 4.02-3.70 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 1H),
2.15-1.80 (m, 4H), 1.60-1.22 (m, 4H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 9.
47 (bs, 2H), 9.18 (bs, 2H), 8.60-8.39 (m, 3H), 8.26
(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.07 (dd,
J = 8.6, 2.0Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.0Hz, 1H), 4.
05 (s, 2H), 4.02-3.70 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 1H),
2.15-1.80 (m, 4H), 1.60-1.22 (m, 4H)

【０２４４】実施例４１３−（４−アミノシクロヘキシル）プロピオン酸ｔ−ブ
チル （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
27.8g (81.1mmol）にテトラヒドロフラン 280mlを加
え、これに 1.6M ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶
液 50.0ml (80.0mmol)を−40℃で30分間で滴下し、その
まま１時間撹拌した。次いで、４−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）シクロヘキサノン 20.0g(81.0mmol）
をテトラヒドロフラン 200mlに溶解した溶液を30分間で
滴下し、そのあと室温にもどして3.5 時間撹拌した。反
応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ有機層を取
り、さらに水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液と有機層
とを合わせて水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過後、濾液から低沸点物を減圧下
に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、４−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシリデ
ンメチルメチルエーテルを無色固体として 7.02g(32%)
得た。Example 41 3- (4-aminocyclohexyl) propionic acid t-bu
Tyl (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride
280 ml of tetrahydrofuran was added to 27.8 g (81.1 mmol), and 50.0 ml (80.0 mmol) of a 1.6 M n-butyllithium n-hexane solution was added dropwise thereto at -40 ° C over 30 minutes, and the mixture was stirred for 1 hour as it was. Then, 4- (benzyloxycarbonylamino) cyclohexanone 20.0 g (81.0 mmol)
Was dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran, added dropwise over 30 minutes, then returned to room temperature and stirred for 3.5 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride to remove the organic layer, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract and the organic layer were combined, washed with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give 4-
7.02 g (32%) of (benzyloxycarbonylamino) cyclohexylidene methyl methyl ether as a colorless solid
Obtained.

【０２４５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 7.33
(m, 5H), 5.77 (s, 1H),5.10 (s, 2H), 4.69 (bs, 1H),
3.63 (m, 1H), 3.53 (s, 3H),2.20-1.80 (m, 6H), 1.3
4-1.05 (m, 2H) ＩＲ（Ｎｅａｔ）： 3600-3100, 2900, 1670, 1530, 13
00 cm ^{-1 1} H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 7.33
(m, 5H), 5.77 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.69 (bs, 1H),
3.63 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 6H), 1.3
4-1.05 (m, 2H) IR (Neat): 3600-3100, 2900, 1670, 1530, 13
00 cm ^-1

【０２４６】４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
シクロヘキシリデンメチルメチルエーテル 7.00g (25.5
mmol）をテトラヒドロフラン 50ml に溶解し、これに4N
塩酸25ml を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽
和重曹水を加え弱アルカリ性にしたのち酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過後、濾液から低沸点物を減圧
下に留去し、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
シクロヘキシルカルバルデヒドを無色固体として 6.25g
(94%)得た。4- (benzyloxycarbonylamino)
Cyclohexylidene methyl methyl ether 7.00 g (25.5
mmol) in 50 ml of tetrahydrofuran and add 4N to it.
25 ml of hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to make it weakly alkaline, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure, and 4- (benzyloxycarbonylamino)
6.25 g of cyclohexylcarbaldehyde as a colorless solid
(94%) obtained.

【０２４７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 9.65,
9.61 (each s, 1H), 7.34(m, 5H),5.02 (s, 2H), 4.73
(m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.30-1.10 (m, 9H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 9.65,
9.61 (each s, 1H), 7.34 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.73
(m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.30-1.10 (m, 9H)

【０２４８】水素化ナトリウム(60%) 1.17g (28.9mmol)
をテトラヒドロフラン 240mlに懸濁し、これに、ジエチ
ルホスホノ酢酸ｔ−ブチル (95% 純度) 6.15g (25.8mm
ol）をテトラヒドロフラン 60ml に溶解した溶液を氷冷
下に15分間で滴下した。このあと室温にもどし30分間撹
拌した。反応液を再び氷冷し、これに４−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルバルデヒド
6.15g (23.4mmol)をテトラヒドロフラン 60ml に溶解
した溶液を45分間で滴下し、このあと室温で１時間撹拌
した。反応液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣に酢
酸エチルと食塩水を加え有機層を取り、水および食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、
濾液から低沸点物を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）で精製し、β−〔４−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）シクロヘキシル〕アクリル酸ｔ−ブチル
を無色固体として 7.02g (32%)得た。1.17 g (28.9 mmol) sodium hydride (60%)
Was suspended in 240 ml of tetrahydrofuran, and t-butyl diethylphosphonoacetate (95% purity) 6.15 g (25.8 mm)
ol) dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 15 minutes under ice cooling. Then, the mixture was returned to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction solution was ice-cooled again, to which 4- (benzyloxycarbonylamino) cyclohexylcarbaldehyde was added.
A solution prepared by dissolving 6.15 g (23.4 mmol) in 60 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 45 minutes and then stirred at room temperature for 1 hour. The low boiling point substance was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, ethyl acetate and brine were added to the residue, the organic layer was taken, washed with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration,
Low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain β- [4- (benzyloxycarbonylamino) cyclohexyl] acrylic acid. 7.02 g (32%) of t-butyl was obtained as a colorless solid.

【０２４９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 7.34
(m, 5H),6.83 (dd, J=15.8, 6.8Hz, 0.5H), 6.75 (dd,
J=15.8, 6.8Hz, 0.5H),5.72 (dd, J=15.8, 1.3Hz, 0.5
H), 5.68 (dd, J=15.8, 1.3Hz, 0.5H),5.08 (s, 2H),
4.85, 4.75 (each bs, 1H), 3.81, 3.45 (each bs, 1
H),1.48 (s, 9H), 2.30-1.10 (m, 8H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3700-3100, 2900, 1710, 1700, 165
0, 1510 cm ^{-1 1} H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 7.34
(m, 5H), 6.83 (dd, J = 15.8, 6.8Hz, 0.5H), 6.75 (dd,
J = 15.8, 6.8Hz, 0.5H), 5.72 (dd, J = 15.8, 1.3Hz, 0.5
H), 5.68 (dd, J = 15.8, 1.3Hz, 0.5H), 5.08 (s, 2H),
4.85, 4.75 (each bs, 1H), 3.81, 3.45 (each bs, 1
H), 1.48 (s, 9H), 2.30-1.10 (m, 8H) IR (KBr): 3700-3100, 2900, 1710, 1700, 165
0, 1510 cm ^-1

【０２５０】β−〔４−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）シクロヘキシル〕アクリル酸ｔ−ブチル 7.00g
(19.5mmol）をメタノール 200mlに溶解し、これに10%
パラジウム炭素 700mgを加え、水素雰囲気下、室温で24
時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液から低沸点物を減
圧下に留去し、残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混
合溶媒で洗浄し、３−（４−アミノシクロヘキシル）プ
ロピオン酸ｔ−ブチルを無色固体として 3.78g (85%)得
た。Β- [4- (benzyloxycarbonylamino) cyclohexyl] t-butyl acrylate 7.00 g
Dissolve (19.5 mmol) in 200 ml of methanol and add 10% to it.
Add 700 mg of palladium on carbon and add hydrogen at room temperature for 24 hours.
Stir for hours. The reaction solution is filtered, low-boiling substances are distilled off from the filtrate under reduced pressure, the residue is washed with a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate, and t-butyl 3- (4-aminocyclohexyl) propionate is colorless. Obtained 3.78 g (85%) as a solid.

【０２５１】融点：39-40 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_TMS : 8.00 (bs, 2H), 2.
88 (m, 1H),2.19 (m, 2H), 1.91 (d, J=9.9Hz, 2H), 1.
73 (d, J=9.9Hz, 2H),1.39 (s, 9H), 1.60-0.80 (m, 8
H) ＩＲ（ＫＢｒ）： 2900, 1720, 1360, 1160 cm^-1 Melting point: 39-40 ° C. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.00 (bs, 2H), 2.
88 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.91 (d, J = 9.9Hz, 2H), 1.
73 (d, J = 9.9Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.60-0.80 (m, 8
H) IR (KBr): 2900, 1720, 1360, 1160 cm ^-1

【０２５２】実施例４２２−アミジノ−６−〔〔４−（２−エトキカルボニルエ
チル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕ナフタレン
（化合物(15)) 実施例１０と同様の方法に従い、６−シアノ−２−ナフ
タレンカルボン酸 207mg (1.05mmol) と３−（４−アミ
ノシクロヘキシル）プロピオン酸ｔ−ブチル 250mg (1.
10mmol）とを縮合し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）に
より精製し、２−〔〔４−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕−６−
シアノナフタレンを無色固体として 337mg (79％) 得
た。Example 42 2-amidino-6-[[4- (2-ethoxycarbonyle
Cyl) cyclohexyl] aminocarbonyl] naphthalene
(Compound (15)) According to the same method as in Example 10, 207 mg (1.05 mmol) of 6-cyano-2-naphthalenecarboxylic acid and t-butyl 250 mg of 3- (4-aminocyclohexyl) propionate (1.
10 mmol), and purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 1: 1) to give 2-[[4- (2-t-butoxycarbonylethyl) cyclohexyl] aminocarbonyl. ] -6-
Cyanonaphthalene was obtained as a colorless solid, 337 mg (79%).

【０２５３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) δ_TMS : 8.29
(s, 1H), 8.25 (d, J=0.8Hz, 1H),8.04-7.89 (m, 3H),
7.70-7.64 (m, 1H),6.33, 6.11 (each d, J=7.9Hz, 1
H), 4.35-4.22, 4.07-3.92 (each m,1H),2.29-2.04 (m,
4H), 1.45 (s, 9H), 1.92-1.09 (m, 9H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.29
(s, 1H), 8.25 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.04-7.89 (m, 3H),
7.70-7.64 (m, 1H), 6.33, 6.11 (each d, J = 7.9Hz, 1
H), 4.35-4.22, 4.07-3.92 (each m, 1H), 2.29-2.04 (m,
4H), 1.45 (s, 9H), 1.92-1.09 (m, 9H)

【０２５４】２−〔〔４−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕−６−
シアノナフタレン 318mg (0.782mmol)をエタノール 15m
l に溶解し、この溶液を氷冷し、塩化水素ガスを20分間
吹き込んだのち、そのまま３時間攪拌した。反応液から
低沸点物を減圧下に留去し、残渣にクロロホルム20ml、
飽和重曹水20mlを加え、30分間攪拌した。有機層を分液
し、水層をクロロホルムで抽出し、抽出液と有機層とを
合わせて水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、濾液から低沸点物を減圧下に留
去し、残渣に塩化アンモニウム 80mg (1.50mmol)、飽和
アンモニアエタノール溶液 10ml およびエタノール 10m
l を加え、４時間加熱還流した。反応液から低沸点物を
減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝95：５〜85：15）
により精製し、化合物(15)を塩酸塩で無色固体として 3
30mg (２工程で98％) を得た。2-[[4- (2-t-butoxycarbonylethyl) cyclohexyl] aminocarbonyl] -6-
Cyanonaphthalene 318 mg (0.782 mmol) in ethanol 15 m
The resulting solution was dissolved in water, cooled with ice, blown with hydrogen chloride gas for 20 minutes, and then stirred as it was for 3 hours. The low boiling point substances were distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and 20 ml of chloroform was added to the residue.
20 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform, the extract and the organic layer were combined, washed with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, low-boiling substances were distilled off from the filtrate under reduced pressure, and ammonium chloride 80 mg (1.50 mmol), saturated ammonia-ethanol solution 10 ml and ethanol 10 m were added to the residue.
was added and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The low boiling point substances were distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 95: 5 to 85:15).
And the compound (15) was converted to a colorless solid with a hydrochloride salt.
Obtained 30 mg (98% over 2 steps).

【０２５５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ ) δ_TMS :
9.47 (bs, 4H), 8.56 (s, 2H),8.54, 8.43 (each d, J=
7.1Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H),8.15 (d, J
=8.5Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.5
Hz, 1H),4.06 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.89-3.74, 3.49-3.3
9 (each m, 1H) ,2.32 (t, J=7.4Hz, 2H), 1.89 (t, J=
7.1Hz, 3H), 1.92-0.98 (m, 1H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS :
9.47 (bs, 4H), 8.56 (s, 2H), 8.54, 8.43 (each d, J =
7.1Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 1.6Hz, 1H), 8.15 (d, J
= 8.5Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.89-3.74, 3.49-3.3
9 (each m, 1H), 2.32 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.89 (t, J =
7.1Hz, 3H), 1.92-0.98 (m, 1H)

【０２５６】実施例４３２−アミジノ−６−〔〔４−（２−カルボキシエチル）
シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕ナフタレン（化合
物(14)） 実施例２５と同様の方法に従い、化合物(15)の塩酸塩 3
16mg(0.731mmol）を加水分解し、化合物(14)を塩酸塩で
無色固体として 118mg (40%)得た。Example 43 2-amidino-6-[[4- (2-carboxyethyl)
Cyclohexyl] aminocarbonyl] naphthalene (compound
(14)) According to the same method as in Example 25, the hydrochloride salt of compound (15) 3
By hydrolyzing 16 mg (0.731 mmol), 118 mg (40%) of compound (14) was obtained as a colorless solid with hydrochloride.

【０２５７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 9.
51 (bs, 2H), 9.25 (bs, 2H),8.55-8.50 (m, 3H), 8.26
(d, J=8.7Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 1H),8.07 (dd,
J=8.7, 1.3Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H),3.
85-3.74 (m, 1H), 2.25 (t, J=7.6Hz, 2H), 1.94-1.76
(m, 4H),1.52-1.00 (m, 7H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 9.
51 (bs, 2H), 9.25 (bs, 2H), 8.55-8.50 (m, 3H), 8.26
(d, J = 8.7Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.07 (dd,
J = 8.7, 1.3Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 1.6Hz, 1H), 3.
85-3.74 (m, 1H), 2.25 (t, J = 7.6Hz, 2H), 1.94-1.76
(m, 4H), 1.52-1.00 (m, 7H)

【０２５８】実施例４４６−シアノ−２−キノリンカルボン酸 ６−アミノ−２−メチルキノリン 6.26g(39.6mmol)をテ
トラヒドロフラン 50ml および水 100mlの混合溶媒に溶
解し、この溶液に濃塩酸 9.9ml(118.7mmol）および亜硝
酸ナトリウム 3.28g(47.5mmol)を水 20ml に溶解した溶
液を氷冷下に加え、20分間撹拌した。この反応液に炭酸
ナトリウム 4.2g(39.6mmol）を加え、pHを約４としたの
ち、これを、シアン化カリウム 10.3g(158.3mmol）およ
びシアン化第一銅 7.09g(79.1mmol)を水 50ml に溶解し
た溶液に氷冷下に加え、30分間撹拌した。反応液に重曹
水を加えて中和したのち、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜
２：１）により精製し、６−シアノ−２−メチルキノリ
ンを黄色固体として1.95g(29%）得た。Example 44 6-Cyano-2-quinolinecarboxylic acid 6.26 g (39.6 mmol) of 6-amino-2-methylquinoline was dissolved in a mixed solvent of 50 ml of tetrahydrofuran and 100 ml of water, and 9.9 ml of concentrated hydrochloric acid was added to this solution. 118.7 mmol) and 3.28 g (47.5 mmol) of sodium nitrite dissolved in 20 ml of water were added under ice cooling and stirred for 20 minutes. After adding 4.2 g (39.6 mmol) of sodium carbonate to the reaction solution to adjust the pH to about 4, dissolve 10.3 g (158.3 mmol) of potassium cyanide and 7.09 g (79.1 mmol) of cuprous cyanide in 50 ml of water. The resulting solution was added under ice cooling and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was neutralized by adding aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 1: 1).
Purification by 2: 1) yielded 1.95 g (29%) of 6-cyano-2-methylquinoline as a yellow solid.

【０２５９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
58 (d, J=1.4Hz, 1H),8.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.05
(d, J=8.8Hz, 1H),7.98 (dd, J=8.8, 1.4Hz, 1H), 7.57
(d, J=8.4Hz, 1H), 2.69 (s, 3H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.
58 (d, J = 1.4Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.05
(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 1.4Hz, 1H), 7.57
(d, J = 8.4Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)

【０２６０】６−シアノ−２−メチルキノリン 800mg
(4.76mmol)をピリジン 15ml に溶解し、この溶液に二酸
化セレン 1.06g(9.51mmol)を加え、110 ℃で１時間撹拌
した。反応液を室温にもどし、セレンの残渣を濾過で除
去し、濾液に濃硫酸を加え酸性（ｐＨ３〜４）とし、析
出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、６−
シアノ−２−キノリンカルボン酸を淡褐色固体として 7
82mg(83%）得た。800 mg of 6-cyano-2-methylquinoline
(4.76 mmol) was dissolved in 15 ml of pyridine, 1.06 g (9.51 mmol) of selenium dioxide was added to this solution, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 1 hour. The reaction solution is returned to room temperature, the selenium residue is removed by filtration, concentrated sulfuric acid is added to the filtrate to make it acidic (pH 3 to 4), the precipitated solid is collected by filtration, washed with diethyl ether, and 6-
Cyano-2-quinolinecarboxylic acid as a light brown solid 7
Obtained 82 mg (83%).

【０２６１】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
77 (d, J=1.5Hz, 1H),8.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.29
(d, J=8.8Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.6Hz, 1H),8.14 (dd,
J=8.8, 1.5Hz, 1H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.
77 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.29
(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.14 (dd,
(J = 8.8, 1.5Hz, 1H)

【０２６２】実施例４５トランス−６−アミジノ−２−〔（４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕
キノリン（化合物(64)) 実施例１０と同様の方法に従った。すなわち、６−シア
ノ−２−キノリンカルボン酸 231mg(1.17mmol)とトラン
ス−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）酢酸ｔ−ブチ
ル 1.06g(9.51mmol)とを縮合し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜
２：１）により精製し、トランス−２−〔（４−ｔ−ブ
トキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）アミノカル
ボニル〕−６−シアノキノリンを淡黄色固体として 406
mg (85％) 得た。Example 45 trans-6-amidino-2-[(4-t-butoxyca
Rubonylmethoxycyclohexyl) aminocarbonyl]
Quinoline (Compound (64)) A method similar to that in Example 10 was followed. That is, 231 mg (1.17 mmol) of 6-cyano-2-quinolinecarboxylic acid and 1.06 g (9.51 mmol) of t-butyl trans- (4-aminocyclohexyloxy) acetate were condensed, and silica gel column chromatography (n-hexane: Ethyl acetate = 5: 1 ~
2: 1) and trans-2-[(4-t-butoxycarbonylmethoxycyclohexyl) aminocarbonyl] -6-cyanoquinoline as a pale yellow solid.
Obtained mg (85%).

【０２６３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ )δ_TMS : 8.45
(d, J=8.6Hz, 1H),8.39 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.30 (d, J
=1.6Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H),8.04 (d, J=8.0H
z, 1H), 7.91 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H),4.15-3.90 (m,
3H), 3.52-3.30 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 4H),1.85-1.1
2 (m, 13H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ _TMS : 8.45
(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.30 (d, J
= 1.6Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0H
z, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 1.6Hz, 1H), 4.15-3.90 (m,
3H), 3.52-3.30 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 4H), 1.85-1.1
2 (m, 13H)

【０２６４】次にトランス−２−〔（４−ｔ−ブトキシ
カルボニルメトキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕−６−シアノキノリン 377mg(0.92mmol)のシアノ基
をアミジノ基に変換し、シリカゲル（Chromatorex 、NH
型、富士シリシア化学）カラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝10：１）により精製し、化合
物(64 ）を淡黄色固体として 89mg(23％）得た。Next, trans-2-[(4-t-butoxycarbonylmethoxycyclohexyl) aminocarbonyl] -6-cyanoquinoline 377 mg (0.92 mmol) of the cyano group was converted to an amidino group, and silica gel (Chromatorex, NH 3
Type, Fuji Silysia Chemical Ltd.) column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 89 mg (23%) of compound (64) as a pale yellow solid.

【０２６５】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
33 (s, 1H), 8.28-7.90 (m, 5H),4.30-3.85 (m, 3H),
3.45-3.32 (m, 1H), 2.31-2.02 (m, 4H),1.73-1.30 (m,
13H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.
33 (s, 1H), 8.28-7.90 (m, 5H), 4.30-3.85 (m, 3H),
3.45-3.32 (m, 1H), 2.31-2.02 (m, 4H), 1.73-1.30 (m,
(13H)

【０２６６】実施例４６トランス−６−アミジノ−２−〔（４−カルボキシメト
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕キノリン（化
合物(63)) 実施例１７と同様の方法に従い、化合物(64) 83mg(0.92
mmol) をトリフルオロ酢酸３mlで処理し、化合物(63 ）
をトリフルオロ酢酸塩で無色固体として 93mg(80％）得
た。Example 46 trans-6-amidino-2-[(4-carboxymetho
Cyclohexyl) aminocarbonyl] quinoline
Compound (63)) According to the same method as in Example 17, 83 mg (0.92) of compound (64)
mmol) was treated with 3 ml of trifluoroacetic acid to give the compound (63)
93 mg (80%) was obtained as a colorless solid with trifluoroacetic acid salt.

【０２６７】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 1
2.51 (bs, 1H), 9.54 (bs, 2H),9.25 (bs, 2H), 8.73
(d, J=8.6Hz, 1H), 8.71 (d, J=8.6Hz, 1H),8.61 (d, J
=1.8Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.6
Hz, 1H),8.14 (dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 1
2.51 (bs, 1H), 9.54 (bs, 2H), 9.25 (bs, 2H), 8.73
(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.61 (d, J
= 1.8Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 1.8Hz, 1H)

【０２６８】実施例４７７−シアノ−２−キノリンカルボン酸 ７−アミノ−２−キノリンカルボン酸メチル−塩酸塩 9
40mg(3.94mmol)をテトラヒドロフラン 50ml および水 2
0ml の混合溶媒に溶解し、この溶液に濃塩酸 0.98ml(1
1.8mmol）および亜硝酸ナトリウム 326mg(4.73mmol)を
水 10ml に溶解した溶液を氷冷下に加え、30分間撹拌し
た。この反応液をシアン化カリウム 1.03g(15.8mmol)お
よびシアン化第一銅 705mg(7.88mmol)を水 20ml に溶解
した溶液に氷冷下に加え、30分間撹拌した。反応液に重
曹水を加えて中和したのち、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、低沸点物を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１
〜４：１）により精製し、７−シアノ−２−キノリンカ
ルボン酸メチルを淡褐色固体として 420mg (50％) 得
た。Example 47 7-Cyano-2-quinolinecarboxylic acid 7-Amino-2-quinolinecarboxylic acid methyl-hydrochloride 9
40 mg (3.94 mmol) of tetrahydrofuran 50 ml and water 2
Dissolve in 0 ml of mixed solvent and add 0.98 ml of concentrated hydrochloric acid (1
1.8 mmol) and sodium nitrite (326 mg, 4.73 mmol) dissolved in water (10 ml) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. This reaction solution was added to a solution prepared by dissolving 1.03 g (15.8 mmol) of potassium cyanide and 705 mg (7.88 mmol) of cuprous cyanide in 20 ml of water under ice cooling, and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was neutralized by adding aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1).
~ 4: 1) to give 420 mg (50%) of methyl 7-cyano-2-quinolinecarboxylate as a light brown solid.

【０２６９】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
68 (d, J=1.6Hz, 1H),8.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.33
(d, J=8.6Hz, 1H),8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.81 (dd,
J=8.4, 1.6Hz, 1H), 4.11 (s, 3H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.
68 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.33
(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.81 (dd,
J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 4.11 (s, 3H)

【０２７０】７−シアノ−２−キノリンカルボン酸メチ
ル 340mg(1.60mmol)をテトラヒドロフラン 10ml および
水 10ml の混合溶媒に溶解し、この溶液に水酸化リチウ
ム一水和物を加え、室温で１時間撹拌した。このあと１
Ｎ塩酸で酸性（pH２〜３）とし、析出した固体を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄し、７−シアノ−２−キノ
リンカルボン酸を淡褐色固体として 420mg (66％) 得
た。340 mg (1.60 mmol) of methyl 7-cyano-2-quinolinecarboxylate was dissolved in a mixed solvent of 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of water, lithium hydroxide monohydrate was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . After this 1
The mixture was made acidic (pH 2-3) with N hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain 420 mg (66%) of 7-cyano-2-quinolinecarboxylic acid as a light brown solid.

【０２７１】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
74 (s, 1H), 8.69(d, J=8.4Hz, 1H),8.28 (t, J=8.2Hz,
2H), 8.04 (d, J=8.4Hz, 1H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.
74 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.28 (t, J = 8.2Hz,
2H), 8.04 (d, J = 8.4Hz, 1H)

【０２７２】実施例４８トランス−７−アミジノ−２−〔〔４−（２−エトキシ
カルボニルエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニ
ル〕キノリン（化合物(56)) 実施例１０と同様の方法に従い、７−シアノ−２−キノ
リンカルボン酸 100mg(0.50mmol)とトランス−３−（４
−アミノシクロヘキシル）プロピオン酸エチル111mg(0.
56mmol)とを縮合し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）に
より精製し、トランス−２−〔〔４−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕
−７−シアノキノリンを黄色油状として 153mg (80％)
得た。Example 48 trans-7-amidino-2-[[4- (2-ethoxy
Carbonylethyl) cyclohexyl] aminocarboni
Lu] quinoline (Compound (56)) According to the same method as in Example 10, 100 mg (0.50 mmol) of 7-cyano-2-quinolinecarboxylic acid and trans-3- (4
-Aminocyclohexyl) ethyl propionate 111 mg (0.
56 mmol), and purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 2: 1), trans-2-[[4- (2-ethoxycarbonylethyl) cyclohexyl] aminocarbonyl. ]
153 mg (80%) of -7-cyanoquinoline as a yellow oil
Obtained.

【０２７３】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 8.
52 (s, 1H), 8.46(d, J=8.6Hz, 1H),8.36 (d, J=8.6Hz,
1H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 1
H),4.14 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.09-3.85 (m, 1H), 2.35
(t, J=7.4Hz, 2H),2.25-2.21 (m, 2H), 2.03-1.80 (m,
2H), 1.80-1.51 (m, 3H),1.51-1.05 (m, 6H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 8.
52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.6Hz,
1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4Hz, 1
H), 4.14 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.09-3.85 (m, 1H), 2.35
(t, J = 7.4Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.03-1.80 (m,
2H), 1.80-1.51 (m, 3H), 1.51-1.05 (m, 6H)

【０２７４】次に実施例４２と同様の方法に従い、トラ
ンス−２−〔〔４−（２−エトキシカルボニルエチル）
シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕−７−シアノキノ
リン100mg(0.26mmol)のシアノ基をアミジノ基に変換
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝ 100：１〜５：１）により精製し、化
合物(56)を塩酸塩で淡黄色固体として 56mg (49 ％) を
得た。Then, according to the same manner as in Example 42, trans-2-[[4- (2-ethoxycarbonylethyl)
Cyclohexyl] aminocarbonyl] -7-cyanoquinoline 100 mg (0.26 mmol) of cyano group was converted to amidino group and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1 to 5: 1) to give compound (56). Was obtained as a pale yellow solid with hydrochloride to give 56 mg (49%).

【０２７５】実施例４９トランス−７−アミジノ−２−〔〔４−（２−カルボキ
シエチル）シクロヘキシル〕アミノカルボニル〕キノリ
ン（化合物(55)) 実施例２５と同様の方法に従い、化合物(56)の塩酸塩50
mg（0.12mmol）を加水分解し、化合物(55 ）を塩酸塩で
無色固体として 24mg(47％）得た。Example 49 trans-7-amidino-2-[[4- (2-carboxyl
Ciethyl) cyclohexyl] aminocarbonyl] quinoli
(Compound (55)) According to the same method as in Example 25, the hydrochloride of compound (56) 50
mg (0.12 mmol) was hydrolyzed to obtain 24 mg (47%) of compound (55) as a colorless solid with hydrochloride.

【０２７６】¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δ_TMS : 1
2.04 (bs, 1H), 9.72 (bs, 2H),9.50 (bs, 2H), 8.71
(d, J=8.4Hz, 1H), 8.69 (s, 1H),8.63 (d, J=8.6Hz, 1
H), 8.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.4Hz, 1H),
8.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.98-3.68 (m, 1H), 2.25 (t,
J=7.6Hz, 2H),2.02-0.89 (m, 11H) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ _TMS : 1
2.04 (bs, 1H), 9.72 (bs, 2H), 9.50 (bs, 2H), 8.71
(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.6Hz, 1
H), 8.33 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4Hz, 1H),
8.05 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.98-3.68 (m, 1H), 2.25 (t,
J = 7.6Hz, 2H), 2.02-0.89 (m, 11H)

【０２７７】 製剤例１：錠剤 （１）本発明化合物（Ｉ） １０ｍｇ （２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ （３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ （４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ （１）、（３）および（４）はいずれも予め１００メッ
シュの篩に通す。この（１）、（３）、（４）と（２）
をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の
重量割合で混合機を用いて混合した。全質均等にした混
合末に（５）を添加して短時間（３０秒）混合し、混合
末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０ｍｍＲ）して、１
錠８５ｍｇの錠剤とした。この錠剤は、必要に応じて通
常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤（たとえ
ば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート）
や食用性着色剤でコーティングしてもよい。 製剤例２：カプセル剤 （１）本発明化合物（Ｉ） ５０ｇ （２）乳糖 ９３５ｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。 製造例３：注射剤 （１）本発明化合物（Ｉ）の塩酸塩 ５ｍｇ （２）ショ糖 １００ｍｇ （３）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。Formulation Example 1: Tablet (1) Compound (I) of the present invention 10 mg (2) Fine granules for direct compression No. 209 (manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd.) 46.6 mg Magnesium aluminometasilicate 20% Corn starch 30% Lactose 50% (3) Crystalline cellulose 24.0 mg (4) Carboxymethyl cellulose / calcium 4.0 mg (5) Magnesium stearate 0. 4 mg (1), (3) and (4) are all passed through a 100 mesh sieve in advance. These (1), (3), (4) and (2)
Each was dried to reduce the water content to a constant value, and then mixed in the above-mentioned weight ratio using a mixer. (5) is added to the mixed powder which is made uniform in quality and mixed for a short time (30 seconds), and the mixed powder is tableted (pestle: 6.3 mmφ, 6.0 mmR), and 1
The tablets were 85 mg tablets. This tablet is a gastric film-coating agent that is usually used as needed (eg, polyvinyl acetal diethylaminoacetate).
It may also be coated with an edible coloring agent. Formulation Example 2: Capsule (1) Compound (I) of the present invention 50 g (2) Lactose 935 g (3) Magnesium stearate 15 g The above components are weighed and mixed uniformly, and 200 mg of the mixed powder is put into a hard gelatin capsule. Filled. Production Example 3: Injection (1) Hydrochloride of the compound (I) of the present invention 5 mg (2) Sucrose 100 mg (3) Physiological saline 10 ml After filtering the above mixed solution with a membrane filter, sterilization filtration was performed again, The filtrate was aseptically dispensed into a vial, filled with nitrogen gas, and then sealed to give an intravenous injection.

【０２７８】[0278]

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学
的に許容されうる塩は、ヒトを含む哺乳動物に対し優れ
たＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用を有し、経口投与が可
能で、血中寿命が長く、かつ毒性が低く、副作用も少な
い。したがって、血栓性疾患等の予防・治療に非常に有
用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have an excellent GPIIb / IIIa antagonistic activity against mammals including human, and can be orally administered to It has a long life, low toxicity, and few side effects. Therefore, it is very useful for prevention and treatment of thrombotic diseases and the like.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 31/47 31/495 Ｃ０７Ｃ 229/34 237/06 7106−4Ｈ 257/18 8318−4Ｈ 279/18 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/34 211/44 215/48 241/04 // Ｃ０７Ｃ 217/84 (72)発明者 江田 昌弘 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 小阪 圭吾 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 森 文男 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 今田 光昭 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 池川 るり子 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 王 鋒 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/445 31/47 31/495 C07C 229/34 237/06 7106-4H 257/18 8318- 4H 279/18 9451-4H C07D 211/34 211/44 215/48 241/04 // C07C 217/84 (72) Inventor Masahiro Eda 2-25-1 Otani, Hyokata-shi, Osaka Prefecture Central Research Laboratory (72) Inventor Keigo Kosaka Invited 2-25-1 Otani, Hirakata City, Osaka Prefecture Midori Cross Central Research Institute (72) Inventor Fumio Mori 2-25-1 Otani Invited, Hirakata City, Osaka In-house company Midori Cross Central Research Institute (72) Inventor Yoshihisa Inoue 2-25-1 Otani, Hirakata-shi, Osaka Prefecture Incorporated Midori Cross Central Research Institute (72) Inventor Mitsuaki Imada 2 Invited Otani, Hirakata-shi, Osaka No. 25-1 Incorporated company Midori Cross Central Research Institute (72) Inventor Ruriko Ikegawa Osaka Prefecture Hirakata Invited 2-25-1 Otani Incorporated Midori Cross Central Research Institute (72) Inventor Wang Feng Osaka Hirakata 2-25-1 Otani Ichidai, Midori Cross Central Research Institute Co., Ltd. (72) Inventor Kenfumi Nakamura Invited, 2-25-1 Otani Otani Stock Company Midori Cross Central Research Institute, Hirakata, Osaka Prefecture

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ａは式（１）： 【化２】 （式中、Ｅは水素、またはアミジノ、グアニジノあるい
はアミノに対する保護基を示す）で表される基、式
（２）： 【化３】 （式中、Ｅは前記と同義）で表される基、または式
（３）： Ｅ−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_e − （３） （式中、Ｅは前記と同義、ｅは０、１、２または３を示
す）で表される基を示し、Ｂは式（４）： 【化４】 （式中、Ｄは式（ｉ）： −（Ｑ）_g −（ＣＨ₂ ）_h −ＣＯＯＲ⁵ （ｉ） （式中、Ｑは−Ｏ−または−ＮＲ⁶ −（式中、Ｒ⁶ は水
素、低級アルキルまたはアルアルキルを示す）を、Ｒ⁵
は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはアルアル
キルを、ｇは０または１を、ｈは０、１、２または３を
示す）で表される基を、Ｒ³ は水素、低級アルキル、ハ
ロゲン、アシルまたはアルコキシを、ｍは０または１
を、ｎは１または２を示し、Ｒ⁶ は前記と同義）で表さ
れる基、式（５）： 【化５】 （式中、Ｄ、Ｒ³ およびｎは前記と同義）で表される
基、式（６）： 【化６】 （式中、Ｒ⁴ は水素、低級アルキル、ハロゲン、アシル
またはアルコキシを示し、Ｄ、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 、ｍ、ｎは前
記と同義）で表される基、または式（７）： 【化７】 （式中、ｆは１、２または３を示し、Ｒ³ およびＲ⁵ は
前記と同義）で表される基を示し、Ｇは炭素（＝ＣＨ
−）または窒素（＝Ｎ−）を示し、ＬおよびＭは同一ま
たは異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−または─ＮＲ
⁶ −（式中、Ｒ⁶ は前記と同義）を示し、Ｒ¹ およびＲ
² は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、低
級アルキル、ハロゲン、アシルまたはアルコキシを示
し、a およびｃは同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ０または１を示し、ｂおよびｄは同一または異なっ
ていてもよく、それぞれ０、１、２または３を示す〕で
表される縮合環系化合物、またはその薬理学的に許容さ
れうる塩。1. A compound represented by the general formula (I): [In the formula, A is the formula (1): (In the formula, E represents hydrogen or a protecting group for amidino, guanidino or amino), and a group represented by the formula (2): Group (wherein, E is as defined above) represented by or formula, (3): E-NH- (CH 2) e - (3) ( wherein, E is as defined above, e is 0, 1 , 2 or 3) and B is of the formula (4): (Wherein, D represents the formula (i): - (Q) g - (CH 2) h -COOR 5 (i) ( wherein, Q is -O- or -NR ⁶ - (wherein, R ⁶ is hydrogen , Lower alkyl or aralkyl), R ⁵
Is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl or aralkyl, g is 0 or 1, h is 0, 1, 2 or 3), and R ³ is hydrogen, lower alkyl, halogen or acyl. Or alkoxy, m is 0 or 1
The, n represents represents 1 or 2, groups R ⁶ are represented by same meaning), formula (5): embedded image (Wherein D, R ³ and n have the same meanings as defined above), a group represented by the formula (6): (Wherein R ⁴ represents hydrogen, lower alkyl, halogen, acyl or alkoxy, and D, R ³ , R ⁶ , m and n have the same meanings as described above), or a group represented by the formula (7): 7] (In the formula, f represents 1, 2 or 3, and R ³ and R ⁵ have the same meanings as described above, and G represents carbon (= CH).
-) Or nitrogen (= N-), L and M may be the same or different, and each is -O- or -NR.
^6- (in the formula, R ⁶ has the same meaning as above), R ¹ and R
² may be the same or different, each represents hydrogen, lower alkyl, halogen, acyl or alkoxy, a and c may be the same or different, each represents 0 or 1, and b and d are the same or different. And each represents 0, 1, 2 or 3], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、少なくともＡお
よびＢのいずれか一方が下記の条件を満足する請求項１
記載の縮合環系化合物、またはその薬理学的に許容され
うる塩。 Ａが式（１）または式（２）である。 Ｂが式（４）または式（６）である。2. In the general formula (I), at least one of A and B satisfies the following condition.
The fused ring compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A is the formula (1) or the formula (2). B is the formula (4) or the formula (6). 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、ａが１でかつ
ｂ、ｃおよびｄが０、またはｃが１でかつａ、ｂおよび
ｄが０であり、Ａが式（１）であり、Ｂが式（４）また
は式（６）であり、式（４）および式（６）におけるＤ
に関してｇ＋ｈ＝２でありかつｍが０である請求項２記
載の縮合環系化合物、またはその薬理学的に許容されう
る塩。3. In the general formula (I), a is 1 and b, c and d are 0, or c is 1 and a, b and d are 0, A is the formula (1), B is formula (4) or formula (6), and D in formula (4) and formula (6)
With respect to, g + h = 2 and m is 0. The fused ring compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項４】 請求項１、２または３記載の縮合環系化
合物またはその薬理学的に許容されうる塩を含む医薬組
成物。4. A pharmaceutical composition comprising the fused ring compound according to claim 1, 2 or 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項５】 糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤であ
る請求項４記載の医薬組成物。5. The pharmaceutical composition according to claim 4, which is a glycoprotein GPIIb / IIIa antagonist.