JP2000178243A - Biphenylamidine derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject new compound clinically applicable and useful as a selective activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated to Fxa) inhibitor. SOLUTION: This biphenylamidine derivative is represented by formula I [A1 is amidino; R1 is H, F, Cl, Br, hydroxyl group, amino, nitro, a 1-10C alkyl or the like; R2 is F, Cl, Br, hydroxyl group, amino, a 1-10C alkoxy or the like; R3 is H, F, Cl, Br, hydroxyl group, amino, nitro, a 1-10C alkyl or the like; X1 is NH-CO-NH or the like; Y1 is phenyl, naphthyl or the like; (m) is 1-3; (n) is 0-3], e.g. methyl 3-(3-amidinophenyl)-5-benzoylaminomethyl-benzoate. In the compound represented by formula I, a compound in which X1 is amide bond can be obtained by synthesizing a nitrile derivative which is a precursor using, e.g. a compound represented by formula II (R5 is H, a 1-10C alkyl or an aryl; R11 is F, Cl, Br or the like) and then carrying out the amidination reaction of the resultant nitrile derivative.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は式（１）で示される
新規な選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子（以下ＦＸａと
略す）抑制剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel and selective inhibitor of activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as FXa) represented by the formula (1).

【０００２】[0002]

【従来の技術】抗凝固療法は、心筋梗塞、脳血栓症、末
梢動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾患に対
して、内科的治療・予防法として重要な役割を担ってい
る。2. Description of the Related Art Anticoagulant therapy plays an important role as a medical treatment and prevention method for thromboembolic diseases such as myocardial infarction, cerebral thrombosis, peripheral arterial thrombosis, and deep vein thrombosis.

【０００３】特に慢性の血栓症の予防に於いては、長期
投与可能な安全かつ適切な経口抗凝固剤が必要である。
しかし、現状では、抗凝固能のコントロールが難しいワ
ルファリンカリウムが存在するだけであり、より使いや
すい抗凝固剤が求められている。[0003] Particularly in the prevention of chronic thrombosis, a safe and appropriate oral anticoagulant that can be administered for a long period of time is required.
However, at present, there is only warfarin potassium, whose anticoagulant ability is difficult to control, and there is a need for an anticoagulant that is easier to use.

【０００４】抗トロンビン剤は、従来から抗凝固剤とし
て開発が進められているが、例えば、ヒルジンに見られ
るような副作用として出血傾向をきたす危険性があるこ
とが知られていた。血液凝固カスケードでトロンビンの
上流に位置するＦＸａの抑制は、機構的にトロンビンの
抑制より効率的であり、かつＦＸａ抑制剤においては、
このような副作用が弱く、臨床的に望ましいことが明ら
かになってきた。[0004] Antithrombin agents have been conventionally developed as anticoagulants, but for example, it has been known that there is a risk of causing a bleeding tendency as a side effect as seen in, for example, hirudin. Inhibition of FXa located upstream of thrombin in the blood coagulation cascade is mechanistically more efficient than thrombin inhibition, and in FXa inhibitors,
These side effects are weak and have become clinically desirable.

【０００５】ＦＸａ阻害活性を示すビフェニルアミジン
化合物が、第１７回メディシナルケミストリーシンポジ
ウム、第６回医薬化学部会年会要旨集，１８４−１８
５，１９９７に記載されている。しかし、本発明化合物
は、Ｓ１ポケットと相互作用するであろうビフェニルア
ミジン構造とアリール結合サイトと相互作用するであろ
う環状構造との結合にヘテロ原子を活用している点で構
造上、明瞭に異なる新規な化合物である。[0005] Biphenylamidine compounds exhibiting FXa inhibitory activity have been reported at the 17th Medicinal Chemistry Symposium, The 6th Annual Meeting of the Pharmaceutical Chemistry Subcommittee, 184-18.
5, 1997. However, the compounds of the present invention are structurally distinct in that they utilize a heteroatom for bonding between the biphenylamidine structure that will interact with the S1 pocket and the cyclic structure that will interact with the aryl binding site. It is a different novel compound.

【０００６】また、環状イミノ誘導体（特開平４−２６
４０６８号公報）は、ビフェニルアミジン誘導体を開示
しているが、本発明は、ベンジル位でヘテロ原子による
結合をしている点で明瞭に異なる。Further, cyclic imino derivatives (JP-A-4-26)
No. 4068) discloses a biphenylamidine derivative, but the present invention is clearly different in that a heteroatom is bonded at the benzyl position.

【０００７】[0007]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、臨床
応用可能なＦＸａ抑制剤となり得る新規化合物を提供す
ることである。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a novel compound which can be a FXa inhibitor which can be applied clinically.

【０００８】[0008]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意検討を重ねた結果、下記式（１）Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to achieve the above object, and as a result, the following formula (1)

【０００９】[0009]

【化６】 Embedded image

【００１０】［式（１）中、Ａ¹はアミジノ基を表し、
Ｒ¹は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_1〜10アルキル基、ま
たは、Ｃ_1〜10アルコキシ基を表し、Ｒ²は、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_1〜10
アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1〜10アルコキシカ
ルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構
成する窒素原子は、モノ−もしくは、ジ−Ｃ_1〜10アル
キル基で置換されていても良く、またはアミノ酸の窒素
原子でもよい。）、Ｃ_1〜10アルキルカルボニル基、Ｃ
_1〜10アルキルスルフェニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルフ
ィニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基、モノ−もし
くはジ−Ｃ_1〜10アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ
−Ｃ_1〜10アルキルアミノスルホニル基、スルホ基、ホ
スホノ基、ビス（ヒドロキシカルボニル）メチル基、ビ
ス（アルコキシカルボニル）メチル基、又は５−テトラ
ゾリル基を表し、Ｒ³は、水素原子、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ
_1〜10アルキル基、Ｃ_1〜10アルコキシ基、カルボキシル
基、又はＣ_1〜10アルコキシカルボニル基を表し、Ｘ
¹は、式 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ⁴）−，−ＣＯ−Ｎ
（Ｒ⁵）−，−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ⁵）−ＳＯ₂
−，−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁵）−， （式中、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ
_1〜10アルキルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニ
ル基を表し、Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、ア
リール基を表す。）を表し、Ｙ¹は、フェニル基、また
はナフチル基、または１〜２環性芳香族複素環基（これ
らの芳香環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1〜10アルキ
ル基、Ｃ_1〜10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、
アリール基、メチレンジオキシ基、Ｃ_1〜10ヒドロキシ
アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボ
ニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルフェニル基、Ｃ_1〜10アル
キルスルフィニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基、
モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、１−ピロリジノ
基、１−ピペリジノ基、Ｃ_1〜10アミノアルキル基、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、スルホ
基、ホスホノ基などの置換基を１〜３個有していてもよ
い。）、あるいは、下記式（Ｉ）[In the formula (1), A ¹ represents an amidino group;
R ¹ is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom,
Represents a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a C _1-10 alkyl group or a C _1-10 alkoxy group, and R ² represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an amino group, a C _1-10
An alkoxy group, a carboxyl group, a _C1-10 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkoxycarbonyl group, a carbamoyl group (the nitrogen atom constituting the carbamoyl group is a mono- or di- _C1-10 alkyl group; It may be substituted or may be a nitrogen atom of an amino acid.), A C _1-10 alkylcarbonyl group,
_1-10 alkylsulfenyl group, C _1-10 alkylsulfinyl group, C _1-10 alkylsulfonyl group, a mono - or di -C _1-10 alkyl amino group, mono- - or di -C _1-10 alkyl aminosulfonyl group , A sulfo group, a phosphono group, a bis (hydroxycarbonyl) methyl group, a bis (alkoxycarbonyl) methyl group, or a 5-tetrazolyl group, and R ³ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an amino group. Group, nitro group, C
_{Represents a 1-10} alkyl group, a _C1-10 alkoxy group, a carboxyl group, or a _C1-10 alkoxycarbonyl group;
¹ has the formula -NH-CO-NH -, - N (R 4) -, - CO-N
^{(R 5) -, - N} (R 5) -CO -, - N (R 5) -SO 2
—, —SO ₂ —N (R ⁵ ) —, where R ⁴ is a hydrogen atom, a C _1-10 alkyl group,
_1-10 alkylcarbonyl group, a C _1-10 alkylsulfonyl group, R ⁵ represents a hydrogen atom, C _1-10 alkyl group, an aryl group. Wherein Y ¹ is a phenyl group, a naphthyl group, or a 1-2 bicyclic aromatic heterocyclic group (these aromatic rings are a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-10 alkyl group, a C _1-10 alkoxy group). Group, trifluoromethyl group,
Aryl group, a methylenedioxy group, C _{1 to 10} hydroxyalkyl group, carboxyl group, C _{1 to 4} alkoxycarbonyl group, C _{1 to 10} alkylsulfenyl group, C _{1 to 10} alkylsulfinyl group, C _{1 to 10} alkylsulfonyl Group,
Mono- - or di - alkylamino group, 1-pyrrolidino group, 1-piperidino group, C _{1 to 10} aminoalkyl group, a mono- - or di - alkylamino group, a sulfo group, a substituent such as phosphono group 1-3 You may have one. ) Or the following formula (I)

【００１１】[0011]

【化７】 Embedded image

【００１２】（式（Ｉ）中、Ｗ¹は、結合、または式 −Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ⁶）− （式中、Ｒ⁶は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ
_1〜10アルキルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニ
ル基、またはアリール基を表す。）で示される構造を表
し、ｐ、ｑは、４≧ｐ＋ｑ≧２（ただし、Ｗ¹が結合を
示す場合は、４≧ｐ＋ｑ≧３）を満たす０〜３の整数を
表す。）で示される基、あるいは下記式 −ＮＨ−ＣＯ−Ｚ （式中、ＺはＣ_1〜10アルキル基またはアリール基（上
記、Ｚのアルキル基またはアリール基は、Ｃ_1〜4アルキ
ル基、水酸基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルア
ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1〜4アルコキシ基、カルボキ
シル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基によって置換さ
れていても良い。）を表す。）で示される基を表し、ｍ
は、１〜３の整数を表し、ｎは、０〜３の整数（ただ
し、Ｙ¹が式：−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ¹で表される場合はｎは
０ではない。）を表す。］で表されるビフェニルアミジ
ン誘導体またはその薬学的に許容される塩を見いだし、
本発明を完成するに至ったものである。(In the formula (I), W ¹ is a bond or a formula —O—, —O—CO—, —N (R ⁶ ) — (where R ⁶ is a hydrogen atom, C _1-10 Alkyl group, C
_1-10 alkylcarbonyl group, a C _1-10 alkylsulfonyl group or an aryl group. ), And p and q each represent an integer of 0 to 3 satisfying 4 ≧ p + q ≧ 2 (however, when W ¹ represents a bond, 4 ≧ p + q ≧ 3). ) Groups represented by or following formula -NH-CO-Z (wherein, Z is C _{1 to 10} alkyl group or an aryl group (said alkyl or aryl group Z is, C _{1 to 4} alkyl group, a hydroxyl group, , An amino group, a mono- or dialkylamino group, a halogen atom, a C _1-4 alkoxy group, a carboxyl group, or a C _1-4 alkoxycarbonyl group.) , M
Represents an integer of 1 to 3, n is an integer of 0 to 3 (provided that, Y ¹ has the formula: When represented by -NH-CO-Z ¹ n is not 0.) Represents the. A biphenylamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
The present invention has been completed.

【００１３】以下、本発明について詳細に説明する。本
明細書中の式（１）、式（２）または式（３）の化合物
の置換基に対する上記の定義において、「Ｃ_1〜4アルキ
ル基」とは、炭素数１〜４個を有する直鎖状、分枝状ま
たは環状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基等を
表し、中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基が好ましい。Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the above definition of the substituent of the compound of the formula (1), the formula (2) or the formula (3) in the present specification, the “C _1-4 alkyl group” is a straight-chain having 1 to 4 carbon atoms. A chain, branched or cyclic hydrocarbon group means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, etc. Groups, ethyl groups, propyl groups, and isopropyl groups are preferred.

【００１４】「Ｃ_1〜10アルキル基」とは、炭素数１〜
１０個を有する直鎖状、分枝状または環状の炭化水素基
を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル
基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチ
ルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル
基、ヘプチル基、イソヘプチル基、１−メチルヘキシ
ル、２−メチルヘキシル、オクチル基、２−エチルヘキ
シル基、ノニル基、デシル基、又は１−メチルノニル
基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオ
クチル基、アダマンチル基等を表わし、中でもメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基が好まし
く、とくに置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置
換基である場合はメチル基、エチル基、イソプロピル基
がとくに好ましい。"C _1-10 alkyl group" refers to a C _1-10 alkyl group.
A linear, branched or cyclic hydrocarbon group having 10 groups, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a neopentyl group , Isopentyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, isoheptyl group, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, octyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl, or 1-methylnonyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl , Represents an adamantyl group and the like, among which methyl group, ethyl group, propyl group, An isopropyl group, a butyl group, tert- butyl group, a cyclohexyl group are preferred, especially the substituents Y ^1, Y ^2, or a methyl group when a substituent contained in Y ^3, an ethyl group, an isopropyl group is particularly preferred.

【００１５】「アリール基」とは、具体的には、フェニ
ル基、ナフチル基、チオフェニル基、ピリジル基などの
芳香環基を意味し、好ましくは、フェニル基、ナフチル
基である。The "aryl group" specifically means an aromatic ring group such as a phenyl group, a naphthyl group, a thiophenyl group and a pyridyl group, and is preferably a phenyl group or a naphthyl group.

【００１６】「アラルキル基」とは、具体的には、ベン
ジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、１−ナフ
チルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられ、好
ましくはベンジル基である。The "aralkyl group" specifically includes a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, a 1-naphthylmethyl group, a 2-naphthylmethyl group, and preferably a benzyl group.

【００１７】「Ｃ_1〜4アルキルカルボニル基」として
は、炭素数１〜４個の直鎖又は分枝状または環状のアル
キル側鎖を有するを持つカルボニル基を表わし、例えば
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、ピバロイル基等を意味し、好まし
くは炭素数１〜３個のアセチル基、プロピオニル基であ
る。[0017] As the "C _1-4 alkylcarbonyl group" represents a carbonyl group having a having a C1-4 straight-chain or branched or cyclic alkyl side chain of carbon, such as formyl group, acetyl group, It means a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a pivaloyl group and the like, and is preferably an acetyl group having 1 to 3 carbon atoms and a propionyl group.

【００１８】「Ｃ_1〜10アルキルカルボニル基」として
は、炭素数１〜１０個を有する直鎖又は分枝状または環
状の炭素鎖を持つカルボニル基を表し、例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニオル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル
基、ノナノイル基、シクロペンチルカルボニル基、シク
ロヘキシルカルボニル基等を意味し、好ましくは炭素数
１〜８個のアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
ヘキサノイル基、オクタノイル基である。The "C _1-10 alkylcarbonyl group" refers to a carbonyl group having a linear, branched or cyclic carbon chain having 1 to 10 carbon atoms, such as a formyl group, an acetyl group, a propioniol group. , Butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, heptanoyl group, octanoyl group, nonanoyl group, cyclopentylcarbonyl group, cyclohexylcarbonyl group, and the like, preferably acetyl having 1 to 8 carbon atoms. Group, propionyl group, butyryl group,
A hexanoyl group and an octanoyl group.

【００１９】「アリールカルボニル基」とは、ベンゾイ
ル基、４−メトキシベンゾイル基、３−トリフルオロメ
チルベンゾイル基、又は複素環が結合したカルボニル基
等を意味し、好ましくは、ベンゾイル基である。The "arylcarbonyl group" means a benzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, a 3-trifluoromethylbenzoyl group, a carbonyl group to which a heterocyclic ring is bonded, or the like, and is preferably a benzoyl group.

【００２０】「アリールオキシカルボニル基」とは、フ
ェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、
４−メチルフェノキシカルボニル基、３−クロロフェノ
キシカルボニル基、４−メトキシフェノキシカルボニル
基、又はインダン−５−イルオキシカルボニル基等を意
味し、好ましくはフェノキシカルボニル基、インダン−
５−イルオキシカルボニル基である。The "aryloxycarbonyl group" is a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group,
A 4-methylphenoxycarbonyl group, a 3-chlorophenoxycarbonyl group, a 4-methoxyphenoxycarbonyl group, an indan-5-yloxycarbonyl group, or the like, preferably a phenoxycarbonyl group, an indan-
5-yloxycarbonyl group.

【００２１】「アラルコキシカルボニル基」とは、ベン
ジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ
カルボニル基、３−オキソヒドロイソベンゾフラニルオ
キシカルボニル基等を意味し、好ましくはベンジルオキ
シカルボニル基、３−オキソヒドロイソベンゾフラニル
オキシカルボニル基である。The "aralkoxycarbonyl group" means a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, a 3-trifluoromethylbenzyloxycarbonyl group, a 3-oxohydroisobenzofuranyloxycarbonyl group or the like. And preferably a benzyloxycarbonyl group and a 3-oxohydroisobenzofuranyloxycarbonyl group.

【００２２】「Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基」とは、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブト
キシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 ｓｅ
ｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基、アセトキシ基などの炭素数１〜４のアルコキシ
ル基で置換されたカルボニル基を意味し、好ましくは、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であり、
とくに置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基
である場合は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基が好ましい。"C _1-4 alkoxycarbonyl group"
Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, se
c-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, a carbonyl group substituted with an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms such as an acetoxy group, preferably
Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group,
In particular, when it is a substituent contained in the substituent Y ¹ , Y ² or Y ³ , a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group is preferable.

【００２３】「Ｃ_1〜10アルコキシカルボニル基」と
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチル
オキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル
基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカル
ボニル基、オクチルオキシカルボニル基、又は、アセト
キシ基、ピバロイルオキシ基、又は、５−メチル−３−
オキソ−２，４−ジオキソレニル基などの炭素数１〜１
０のアルコキシル基で置換されたメトキシカルボニル基
等を意味し、好ましくは、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニ
ル基、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル基、
（５−メチル−３−オキソ−２，４−ジオキソニル）メ
チルオキシカルボニル基、エトキシカルボニルオキシエ
チルオキシカルボニル基であり、とくに置換基Ｙ¹、
Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基である場合は、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基が好ましい。"C _1-10 alkoxycarbonyl group" means a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group,
Butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s
ec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, heptyloxycarbonyl group, octyloxycarbonyl group, or acetoxy group, pivaloyloxy Group or 5-methyl-3-
C1-C1 such as oxo-2,4-dioxorenyl group
0 means a methoxycarbonyl group or the like substituted with an alkoxyl group, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an acetoxymethyloxycarbonyl group, a pivaloyloxymethyloxycarbonyl group ,
(5-methyl-3-oxo-2,4-dioxonyl) methyloxycarbonyl group and ethoxycarbonyloxyethyloxycarbonyl group, particularly a substituent Y ¹ ,
When it is a substituent contained in Y ² or Y ³ , a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group is preferable.

【００２４】「Ｃ_1〜4アルコキシ基」とは、炭素数１〜
４個を有するアルコキシ基を意味し、具体的にはメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基等であり、中でもメトキシ基、エト
キシ基、イソプロピル基が好ましく、とくに置換基
Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基である場合
は、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。The “C _1-4 alkoxy group” is a group having 1 to 1 carbon atoms.
Means an alkoxy group having four, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group,
Butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, t
tert-butoxy group and the like, among which methoxy group, ethoxy group, and isopropyl group are preferable, and particularly, when it is a substituent contained in substituent Y ¹ , Y ² , or Y ³ , methoxy group and ethoxy group are preferable. .

【００２５】「Ｃ_1〜10アルコキシ基」とは、炭素数１
〜１０個を有するアルコキシ基を意味し、具体的にはメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペ
ンチルオキシ基、 ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、２−
メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオ
キシ基、ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、オ
クチルオキシ基、イソオクチルオキシ基、シクロヘキシ
ルオキシ基等であり、中でも炭素数１〜６個のメトキシ
基、エトキシ基、シクロヘキシル基が好ましく、とくに
置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基である
場合は、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。The “C _1-10 alkoxy group” is a group having 1 carbon atom.
Means an alkoxy group having 10 to 10, specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, neopentyl Oxy group, tert-pentyloxy group, 2-
Methylbutoxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group, heptyloxy group, isoheptyloxy group, octyloxy group, isooctyloxy group, cyclohexyloxy group, etc., among which methoxy group having 1 to 6 carbon atoms, ethoxy group And a cyclohexyl group are preferred, and when the substituent is included in the substituent Y ¹ , Y ² or Y ³ , a methoxy group or an ethoxy group is preferred.

【００２６】「Ｃ_1〜4アルキルスルフェニル基」とは、
炭素数１〜４個を有するアルキルスルフェニル基を意味
し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ブチルチ
オ基、イソブチルチオ基等を表し、好ましくはメチルチ
オ基である。"C _1-4 alkylsulfenyl group"
It means an alkylsulfenyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically represents a methylthio group, an ethylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, etc., and is preferably a methylthio group.

【００２７】「Ｃ_1〜10アルキルスルフェニル基」と
は、炭素数１〜１０個を有するアルキルスルフェニル基
を意味し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ブ
チルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキ
シルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基等を表
し、好ましくはメチルチオ基である。The "C _1-10 alkylsulfenyl group" means an alkylsulfenyl group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically, a methylthio group, an ethylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, a pentylthio group Group, hexylthio group, heptylthio group, octylthio group, etc., and is preferably methylthio group.

【００２８】「Ｃ_1〜4アルキルスルフィニル基」とは、
炭素数１〜４個を有するアルキルスルフィニル基を意味
し、具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフ
ィニル基、ブチルスルフィニル基等を表し、好ましくは
メチルスルフィニル基である。"C _1-4 alkylsulfinyl group"
It means an alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, etc., preferably a methylsulfinyl group.

【００２９】「Ｃ_1〜10アルキルスルフィニル基」と
は、炭素数１〜１０個を有するアルキルスルフィニル基
を意味し、具体的には、メチルスルフィニル基、エチル
スルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ヘキシルスル
フィニル基、オクチルスルフィニル基等を表し、好まし
くはメチルスルフィニル基である。The "C _1-10 alkylsulfinyl group" means an alkylsulfinyl group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically, a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, a hexylsulfinyl group , Octylsulfinyl group, etc., and is preferably a methylsulfinyl group.

【００３０】「Ｃ_1〜4アルキルスルホニル基」とは、炭
素数１〜４個を有するアルキルスルホニル基を意味し、
具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、
ブチルスルホニル基であり、好ましくはメチルスルホニ
ル基である。“C _1-4 alkylsulfonyl group” means an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms,
Specifically, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group,
A butylsulfonyl group, preferably a methylsulfonyl group.

【００３１】「Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基」とは、
炭素数１〜１０個を有するアルキルスルホニル基を意味
し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル
基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル
基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ペ
ンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオ
ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチ
ルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホ
ニル基、デシルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニ
ル基等を表し、中でも、炭素数１〜８個のメチルスルホ
ニル基、エチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ヘ
キシルスルホニル基、オクチルスルホニル基が特に好ま
しい。"C _1-10 alkylsulfonyl group"
It means an alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms, specifically, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl Group, neopentylsulfonyl group, hexylsulfonyl group, heptylsulfonyl group, octylsulfonyl group, nonylsulfonyl group, decylsulfonyl group, cyclohexylsulfonyl group, etc., and among them, methylsulfonyl group having 1 to 8 carbon atoms, ethylsulfonyl group Butylsulfonyl group, hexylsulfonyl group and octylsulfonyl group are particularly preferred.

【００３２】「モノ−もしくは、ジ−アルキルアミノ
基」とは、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチル
アミノ基、プロピルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソ
プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチル
アミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、 ｓ
ｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペ
ンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ
基、オクチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シク
ロヘキシルアミノ基等を意味し、好ましくはメチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、プロピルアミノ基であり、とくに置換基Ｙ¹、
Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基である場合は、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基がとくに好ましい。"Mono- or di-alkylamino" refers to methylamino, dimethylamino, ethylamino, propylamino, diethylamino, isopropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, butylamino Group, isobutylamino group, s
ec-butylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, hexylamino group, heptylamino group, octylamino group, cyclopentylamino group, cyclohexylamino group and the like, preferably methylamino group, dimethylamino group, An ethylamino group, a diethylamino group, a propylamino group, particularly a substituent Y ¹ ,
When it is a substituent contained in Y ² or Y ³ , a dimethylamino group or a diethylamino group is particularly preferred.

【００３３】置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる
「モノ−もしくは、ジ−アルキルアミノアルキル基」と
は、具体的にはメチルアミノメチル基、ジメチルアミノ
メチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルアミノエチ
ル基、ジメチルアミノエチル基、エチルアミノエチル
基、ジエチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル
基、ジメチルアミノプロピル基、エチルアミノプロピル
基、ジエチルアミノプロピル基、メチルアミノブチル
基、ジメチルアミノブチル基等を意味し、好ましくは、
ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、ジ
エチルアミノエチル基である。The "mono- or di-alkylaminoalkyl group" contained in the substituent Y ¹ , Y ² or Y ³ is specifically a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group or a diethylaminomethyl group. , Methylaminoethyl, dimethylaminoethyl, ethylaminoethyl, diethylaminoethyl, methylaminopropyl, dimethylaminopropyl, ethylaminopropyl, diethylaminopropyl, methylaminobutyl, dimethylaminobutyl, etc. Means, preferably,
A dimethylaminomethyl group, a diethylaminomethyl group, and a diethylaminoethyl group.

【００３４】置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる
「Ｃ_1〜4アミノアルキル基」とは、アミノ基で置換され
た炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体的にはアミノ
メチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、
１−アミノプロピル基、２−アミノプロピル基、３−ア
ミノプロピル基などを意味し、好ましくは、アミノメチ
ル基、１−アミノメチル基、２−アミノエチル基、１−
アミノプロピル基である。The “C _1-4 aminoalkyl group” contained in the substituent Y ¹ , Y ² or Y ³ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by an amino group. Is an aminomethyl group, a 1-aminoethyl group, a 2-aminoethyl group,
It means a 1-aminopropyl group, a 2-aminopropyl group, a 3-aminopropyl group or the like, preferably an aminomethyl group, a 1-aminomethyl group, a 2-aminoethyl group,
It is an aminopropyl group.

【００３５】「モノ−もしくは、ジ−アルキルアミノス
ルホニル基」とは、具体的にはメチルアミノスルホニル
基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホ
ニル基、プロピルアミノスルホニル基、ジエチルアミノ
スルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ジイ
ソプロピルアミノスルホニル基、ジブチルアミノスルホ
ニル基、ブチルアミノスルホニル基、イソブチルアミノ
スルホニル基、 ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル基、
ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基、ペンチルアミノ
スルホニル基、ヘキシルアミノスルホニル基、ヘプチル
アミノスルホニル基、オクチルアミノスルホニル基等を
意味し、好ましくはメチルアミノスルホニル基、ジメチ
ルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジ
エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル
基であり、さらに好ましくはメチルアミノスルホニル
基、ジメチルアミノスルホニル基である。The "mono- or di-alkylaminosulfonyl group" is specifically a methylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminosulfonyl group, a diethylaminosulfonyl group, an isopropylaminosulfonyl group , Diisopropylaminosulfonyl group, dibutylaminosulfonyl group, butylaminosulfonyl group, isobutylaminosulfonyl group, sec-butylaminosulfonyl group,
a tert-butylaminosulfonyl group, a pentylaminosulfonyl group, a hexylaminosulfonyl group, a heptylaminosulfonyl group, an octylaminosulfonyl group, etc., preferably a methylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a diethylaminosulfonyl group And a propylaminosulfonyl group, more preferably a methylaminosulfonyl group and a dimethylaminosulfonyl group.

【００３６】「ビス（アルコキシカルボニル）メチル
基」とは、具体的にはビス（メトキシカルボニル）メチ
ル基、ビス（エトキシカルボニル）メチル基等を表し、
好ましくはビス（メトキシカルボニル）メチル基であ
る。The "bis (alkoxycarbonyl) methyl group" specifically refers to a bis (methoxycarbonyl) methyl group, a bis (ethoxycarbonyl) methyl group, and the like.
Preferred is a bis (methoxycarbonyl) methyl group.

【００３７】「Ｃ_1〜4ヒドロキシアルキル基」とは、ヒ
ドロキシル基で置換された炭素数１〜４のアルキル基を
表し、具体的にはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ
エチル基、２−アミノエチル基、１−ヒドロキシプロピ
ル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロ
ピル基などを意味し、好ましくは、ヒドロキシメチル
基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル
基、１−ヒドロキシプロピル基であり、とくに置換基Ｙ
¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基である場合は、
ヒドロキシメチル基が好ましい。[0037] The "C _1-4 hydroxyalkyl group" represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which is substituted with a hydroxyl group include hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-aminoethyl Group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like, preferably hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group. Especially the substituent Y
^When it is a substituent contained in ¹ , Y ² or Y ³ ,
A hydroxymethyl group is preferred.

【００３８】置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる
「１〜２環性芳香族複素環」とは、ヘテロ原子として酸
素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を１〜３個
有する１〜２環性芳香族複素環を意味し、具体的にはフ
ラン環、チオフェン環、ピロール環、ピリジン環、ピラ
ジン環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾー
ル環、イソオキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾ
ール環、インドール環、ベンズイミダゾール環、ベンズ
トリアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾ
フラン環、ベンズチオフェン環であり、その好適な例と
しては、チオフェン環、チアゾール環、ピロール環、ピ
リジン環、インドール環、イミダゾール環、トリアゾー
ル環、ベンズイミダゾール環、キノリン環が挙げられ
る。The term "1-2-cyclic aromatic heterocyclic ring" contained in the substituent Y ¹ , Y ² or Y ³ means that an oxygen atom, a sulfur atom and / or a nitrogen atom is 1 to 3 as a hetero atom. Means a bicyclic aromatic heterocyclic ring having one or more, specifically, a furan ring, a thiophene ring, a pyrrole ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, an imidazole ring, a triazole ring, an oxazole ring, an isoxazole ring, a thiazole ring, Thiadiazole ring, indole ring, benzimidazole ring, benztriazole ring, quinoline ring, isoquinoline ring, benzofuran ring, benzthiophene ring, and preferable examples thereof are thiophene ring, thiazole ring, pyrrole ring, pyridine ring, indole ring , An imidazole ring, a triazole ring, a benzimidazole ring and a quinoline ring.

【００３９】本発明化合物（１）は、酸付加塩を形成す
る場合がある。また、置換基の種類によっては、塩基と
の塩を形成する場合もある。このような塩は医薬的に許
容できる塩であれば特に限定されないが、具体的には塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸塩、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸
塩等の有機スルホン酸塩；並びに酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボ
ン酸塩類が酸付加塩として含まれ、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩等の無機塩基との塩や、メチルアミン塩、エチルアミ
ン塩、リジン塩、オルニチン塩等の有機塩基との塩が、
塩基との塩として挙げられる。The compound (1) of the present invention may form an acid addition salt. Further, depending on the type of the substituent, a salt with a base may be formed. Such a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specific examples thereof include mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, and sulfate. Salts; organic sulfonates such as methanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, p-toluenesulfonate; and acetate, trifluoroacetate, propionate, oxalate, malonate, succinate Organic carboxylates such as acid, glutarate, adipate, tartrate, maleate, malate, and mandelate are included as acid addition salts, and sodium, potassium, magnesium, and calcium salts. , Salts with inorganic bases such as aluminum salts, and salts with organic bases such as methylamine salts, ethylamine salts, lysine salts, ornithine salts,
As a salt with a base.

【００４０】本発明の化合物の好ましい範囲は、下記式
（３）The preferred range of the compound of the present invention is represented by the following formula (3)

【００４１】[0041]

【化８】 Embedded image

【００４２】［式（３）中、Ａ³はアミジノ基を表し、
Ｒ¹⁰は、カルボキシル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒
素原子は、モノ−もしくはジ−Ｃ_1〜4アルキル基で置換
されていても良く、またはアミノ酸の窒素原子でもよ
い。）を表し、Ｘ³は、式 −ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−，−ＮＨ−ＳＯ₂−，−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ− で示される構造を表し、Ｙ³は、フェニル基、またはナ
フチル基、または１〜２環性芳香族複素環基（これらの
芳香環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1〜4アルキル基、
Ｃ_1〜4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、メチレン
ジオキシ基、Ｃ_1〜4ヒドロキシアルキル基、カルボキシ
ル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基、モノ−もしくは
ジ−アルキルアミノ基、１−ピロリジノ基、１−ピペリ
ジノ基、Ｃ_1〜4アミノアルキル基、モノ−もしくはジ−
アルキルアミノアルキル基を１〜３個有していてもよ
い。）、あるいは、下記式 −ＮＨ−ＣＯ−Ｚ （式中、ＺはＣ_1〜10アルキル基またはアリール基（上
記、Ｚのアルキル基またはアリール基は、Ｃ_1〜4アルキ
ル基、水酸基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルア
ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1〜4アルコキシ基、カルボキ
シル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基によって置換さ
れていても良い。）を表す。）で示される基を表し、ｕ
は、０〜１の整数（ただし、Ｙが式：−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ
で表される場合はｕは０ではない。）を表す。］で表さ
れるビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的に許容
される塩である。[In the formula (3), A ³ represents an amidino group;
R ¹⁰ is a carboxyl group, a C _1-4 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkoxycarbonyl group, a carbamoyl group (the nitrogen atom constituting the carbamoyl group is a mono- or di-C _1-4 alkyl group; X ³ may be substituted or a nitrogen atom of an amino acid.), And X ³ represents a group represented by the formula —NH—, —NH—CO—, —NH—SO ₂ —, —NH
Represents a structure represented by —CO—NH—, wherein Y ³ is a phenyl group, a naphthyl group, or a bicyclic aromatic heterocyclic group (these aromatic rings are a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-4 Alkyl group,
C _1-4 alkoxy group, trifluoromethyl group, methylenedioxy group, C _1-4 hydroxyalkyl group, carboxyl group, C _1-4 alkoxycarbonyl group, mono- or di-alkylamino group, 1-pyrrolidino group, 1-piperidino group, C _1-4 aminoalkyl group, mono- or di-
It may have 1 to 3 alkylaminoalkyl groups. ), Or, in the following formulas -NH-CO-Z (wherein, Z is C _{1 to 10} alkyl group or an aryl group (said alkyl or aryl group Z is, C _{1 to 4} alkyl group, a hydroxyl group, an amino group , A mono- or dialkylamino group, a halogen atom, a C _1-4 alkoxy group, a carboxyl group, or a C _1-4 alkoxycarbonyl group.)
Is an integer of 0 to 1 (where Y is a formula: -NH-CO-Z
Is not 0 when represented by ). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４３】以下に式（１）で表される本発明化合物の
代表的な合成法を説明する。本発明においては、原料化
合物または反応中間体が、反応に影響しうる水酸基、ア
ミノ基、カルボキシル基などの置換基を有する場合、か
かる官能基を適宜保護してエーテル化の反応を行い、し
かる後に該保護基を脱離せしめることが望ましい。保護
基としては、それぞれの置換基に対して通常用いられる
保護基であって、保護、脱保護の工程で他の部分に悪影
響を及ぼさない置換基であればとくに制限はなく、たと
えば水酸基の保護基としては、トリアルキルシリル基、
Ｃ_1〜４アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、アシル基、Ｃ_１〜4アルコキシカルボニル基などが
挙げられ、アミノ基の保護基としては、Ｃ_1〜4アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アシル
基などが挙げられ、カルボキシル基の保護基としては、
Ｃ_1〜4アルキル基などが挙げられる。脱保護反応はそれ
ぞれの保護基に対して通常行われる方法に従って行うこ
とができる。A typical method for synthesizing the compound of the present invention represented by the formula (1) will be described below. In the present invention, when the raw material compound or the reaction intermediate has a substituent such as a hydroxyl group, an amino group, or a carboxyl group that can affect the reaction, the functional group is appropriately protected to carry out an etherification reaction, and thereafter, It is desirable to remove the protecting group. The protecting group is a protecting group generally used for each substituent, and is not particularly limited as long as it does not adversely affect other parts in the steps of protection and deprotection. As the group, a trialkylsilyl group,
C _{1 to 4} alkoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, an acyl group, and the like C _{1 to 4} alkoxycarbonyl group, the protecting group of amino group, C _{1 to 4} alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, acyl And the like, and as the protecting group for the carboxyl group,
Such as C _{1 to 4} alkyl groups. The deprotection reaction can be performed according to a method generally performed for each protecting group.

【００４４】式（１）で表される本発明化合物の前駆体
であるニトリル体のうち、Ｘ¹として式：−Ｎ（Ｒ⁴）−
で示される構造を持つ化合物は、たとえば、下記反応式
（ａ−１）または（ａ−２）で示される反応によって合
成できる。In the nitrile form which is a precursor of the compound of the present invention represented by the formula (1), X ¹ is a group represented by the formula: —N (R ⁴ ) —
Can be synthesized, for example, by a reaction represented by the following reaction formula (a-1) or (a-2).

【００４５】[0045]

【化９】 Embedded image

【００４６】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｙ¹、ｍ、ｎは式
（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定義さ
れる置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（またはそ
の保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカルボニ
ル基を意味し、Ｒ¹²は式（１）で定義される置換基Ｒ⁴
のうち水素原子、アリール基を除く置換基を意味し、Ｅ
は塩素、臭素、ヨウ素、アシロキシ基、スルホニルオキ
シ基などの脱離基を意味する。］[In the reaction formula, R ¹ , R ³ , Y ¹ , m and n are the same as defined in the formula (1), and R ¹¹ is a fluorine atom among the substituents R ² defined in the formula (1). , a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form), amino group (or a protected form), substituted C _{1 to 10} alkoxy groups, refers to a methoxycarbonyl group, R ¹² is as defined in formula (1) Group R ⁴
Represents a substituent excluding a hydrogen atom and an aryl group,
Represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, an acyloxy group and a sulfonyloxy group. ]

【００４７】[0047]

【化１０】 Embedded image

【００４８】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｙ¹、ｍ、ｎは式
（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定義さ
れる置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（またはそ
の保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカルボニ
ル基を意味し、Ｒ¹²は式（１）で定義される置換基Ｒ⁴
のうちアリール基を意味し、Ｅは塩素、臭素、ヨウ素、
アシロキシ基、スルホニルオキシ基などの脱離基を意味
する。］[In the reaction formula, R ¹ , R ³ , Y ¹ , m and n are the same as defined in the formula (1), and R ¹¹ is a fluorine atom among the substituents R ² defined in the formula (1). , a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form), amino group (or a protected form), substituted C _{1 to 10} alkoxy groups, refers to a methoxycarbonyl group, R ¹² is as defined in formula (1) Group R ⁴
Means an aryl group, E is chlorine, bromine, iodine,
It means a leaving group such as an acyloxy group or a sulfonyloxy group. ]

【００４９】反応式（ａ−１）、（ａ−２）で示される
Ｎ−アルキル化反応は周知のアルキル化反応条件を用い
て行うことができる。すなわち、原料のビフェニルアル
キルブロミドに対し、塩基として作用する炭酸カリウム
などの無機塩や３級アミン類などのアミン類存在下、Ｙ
¹−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂で表されるアミン類を反応させる
ことにより、本発明化合物である２級アミン体が製造で
き、２級アミン体に対してＲ¹²−Ｅで表されるアルキル
化剤を反応させるか、原料のビフェニルアルキルブロミ
ドに対し、Ｙ¹−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＲ¹²で表されるアミ
ン類を反応させることにより、本発明化合物である３級
アミン体を製造することができる。反応は通常、適当な
溶媒中、アルキル化剤とアミンを任意の比で混合し、冷
却ないし室温ないし加熱下、１〜９６時間攪拌して行わ
れる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど
の無機塩やトリエチルアミン、ピリジンなどの有機３級
アミン類を用い、溶媒としてはメタノール、エタノール
などのアルコール類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水
素類、あるいはＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応に影響しない溶媒類、もし
くはそれらの混合溶媒が用い、アルキル化剤とアミン体
の比を１：１０〜１０：１にして行われる。好ましくは
アルキル化剤とアミン体の比を１：５〜１：１にして、
室温ないし加熱下、２〜２４時間行われる。The N-alkylation reaction represented by the reaction formulas (a-1) and (a-2) can be performed using well-known alkylation reaction conditions. That is, the starting material biphenylalkyl bromide is treated with Y in the presence of an inorganic salt such as potassium carbonate or a tertiary amine which acts as a base.
¹ - by (CH ₂₎ reacting the amine represented by _n -NH _2, secondary amine which is a compound of the present invention can be produced, represented by R ¹² -E against secondary amine body A tertiary amine compound of the present invention is produced by reacting an alkylating agent or reacting an amine represented by Y ^1- (CH ₂ ) _n -NHR ¹² with a raw material biphenylalkyl bromide. can do. The reaction is usually carried out by mixing the alkylating agent and the amine in an appropriate ratio in an appropriate solvent and stirring for 1 to 96 hours under cooling to room temperature or heating. As a base, an inorganic salt such as potassium carbonate or sodium carbonate, or an organic tertiary amine such as triethylamine or pyridine is used. As a solvent, an alcohol such as methanol or ethanol, a hydrocarbon such as benzene or toluene, or THF or dioxane , Acetonitrile,
Solvents such as DMF and DMSO, which do not affect the reaction, or a mixed solvent thereof are used, and the ratio of the alkylating agent to the amine is 1:10 to 10: 1. Preferably, the ratio of the alkylating agent to the amine compound is 1: 5 to 1: 1 and
The reaction is performed at room temperature or under heating for 2 to 24 hours.

【００５０】また、式（１）で表される本発明化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘ¹としてアミド結合
を有する化合物は、たとえば、下記反応式（ｂ−１）ま
たは（ｂ−２）で示される反応によって合成できる。Among the nitriles, which are precursors of the compound of the present invention represented by the formula (1), compounds having an amide bond as X ¹ are described, for example, in the following reaction formula (b-1) or (b- It can be synthesized by the reaction shown in 2).

【００５１】[0051]

【化１１】 Embedded image

【００５２】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｙ¹、ｍ、ｎ
は式（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定
義される置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカル
ボニル基を意味し、Ｇはハロゲン、アシロキシ基、ｐ−
ニトロフェノキシ基、水酸基などの基を意味する。］[Wherein R ¹ , R ³ , R ⁵ , Y ¹ , m, n
Is the same as the definition in the formula (1), and R ¹¹ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form thereof), an amino group (or the same) among the substituents R ² defined in the formula (1). Protected body), a _C1-10 alkoxy group and a methoxycarbonyl group, and G is a halogen, an acyloxy group, a p-
It means a group such as a nitrophenoxy group and a hydroxyl group. ]

【００５３】[0053]

【化１２】 Embedded image

【００５４】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｙ¹、ｍ、ｎ
は式（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定
義される置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカル
ボニル基を意味し、Ｇはハロゲン、アシロキシ基、ｐ−
ニトロフェノキシ基、水酸基などの基を意味する。］[Wherein R ¹ , R ³ , R ⁵ , Y ¹ , m, n
Is the same as the definition in the formula (1), and R ¹¹ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form thereof), an amino group (or the same) among the substituents R ² defined in the formula (1). Protected body), a _C1-10 alkoxy group and a methoxycarbonyl group, and G is a halogen, an acyloxy group, a p-
It means a group such as a nitrophenoxy group and a hydroxyl group. ]

【００５５】上記反応式（ｂ−１）または（ｂ−２）の
反応は周知のアミド化反応の条件を用いることにより行
うことができる。通常、塩基の存在下、カルボン酸の活
性誘導体とアミン化合物を適当な溶媒中混合し、アシル
化を行うことによりアミド体を得ることができる。用い
るカルボン酸の活性誘導体としては、 酸ハライド、混
合酸無水物、ｐ−ニトロフェノールなどの活性エステル
類などが用いられ、冷却ないし室温下において３０分〜
２４時間行われる。好ましくは塩基としてトリエチルア
ミンなどの３級アミン類を用い、ジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ＴＨＦやジエチルエーテルなど
の脂肪族エーテル類、アセトニトリル、ＤＭＦなどの溶
媒またはそれらの混合溶媒中、０〜２０℃にて１〜１８
時間行われる。The reaction of the above reaction formula (b-1) or (b-2) can be carried out by using well-known amidation reaction conditions. In general, an amide compound can be obtained by mixing an active derivative of a carboxylic acid and an amine compound in a suitable solvent and performing acylation in the presence of a base. As the active derivative of the carboxylic acid to be used, acid halides, mixed acid anhydrides, active esters such as p-nitrophenol, and the like are used.
Performed for 24 hours. A tertiary amine such as triethylamine is preferably used as a base, and a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, an aliphatic ether such as THF or diethyl ether, a solvent such as acetonitrile or DMF, or a mixed solvent thereof is used. 1-18 at ℃
Done for hours.

【００５６】また、このようなアミド体はカルボジイミ
ド類などの縮合剤存在下、アミン類とカルボン酸の縮合
反応によっても得ることができる。この場合、溶媒とし
てはＤＭＦやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類
が適しており、縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドや１−エチル−（３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）プロピル）カルボジイミドやカルボニル
ジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジドやジエチ
ルホスホリルシアニドが好適である。反応は通常、冷却
ないし室温下で２〜４８時間行われる。Such amides can also be obtained by a condensation reaction of amines and carboxylic acids in the presence of a condensing agent such as carbodiimides. In this case, halogenated hydrocarbons such as DMF and chloroform are suitable as the solvent, and N, N-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl- (3- (N, N-dimethylamino) propyl) is used as the condensing agent. Carbodiimide, carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide and diethylphosphoryl cyanide are preferred. The reaction is usually carried out under cooling to room temperature for 2 to 48 hours.

【００５７】また、式（１）で表される本発明化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘ¹としてスルホンア
ミド構造を有する化合物は、たとえば、下記反応式（ｃ
−１）または（ｃ−２）で示される反応によって合成で
きる。Further, among the nitriles which are precursors of the compound of the present invention represented by the formula (1), compounds having a sulfonamide structure as X ¹ can be obtained, for example, by the following reaction formula (c)
-1) or (c-2).

【００５８】[0058]

【化１３】 Embedded image

【００５９】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｙ¹、ｍ、ｎ
は式（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定
義される置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカル
ボニル基を意味する。］[Wherein R ¹ , R ³ , R ⁵ , Y ¹ , m, n
Is the same as the definition in the formula (1), and R ¹¹ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form thereof), an amino group (or the same) among the substituents R ² defined in the formula (1). Protected group), a _C1-10 alkoxy group and a methoxycarbonyl group. ]

【００６０】[0060]

【化１４】 Embedded image

【００６１】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｙ¹、ｍ、ｎ
は式（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定
義される置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカル
ボニル基を意味する。］[Wherein R ¹ , R ³ , R ⁵ , Y ¹ , m, n
Is the same as the definition in the formula (1), and R ¹¹ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form thereof), an amino group (or the same) among the substituents R ² defined in the formula (1). Protected group), a _C1-10 alkoxy group and a methoxycarbonyl group. ]

【００６２】反応反応式（ｃ−１）または（ｃ−２）で
表される反応は塩基の存在下、適当な溶媒中、アミンと
スルホン酸の活性誘導体を反応させて行い、目的のスル
ホンアミド体を取得できる。スルホン酸の活性誘導体と
してはスルホニルハライドが好適であり、塩基としてト
リエチルアミンなどの３級アミン類を用い、ジクロロメ
タンなどのハロゲン化炭化水素類、ＴＨＦやジエチルエ
ーテルなどの脂肪族エーテル類、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆなどの溶媒またはそれらの混合溶媒中、０〜２０℃に
て１〜２４時間行われる。The reaction represented by the reaction formula (c-1) or (c-2) is carried out by reacting an amine and an active derivative of a sulfonic acid in a suitable solvent in the presence of a base to give the desired sulfonamide. You can get the body. Sulfonyl halide is preferable as the active derivative of sulfonic acid. Tertiary amines such as triethylamine are used as a base, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, aliphatic ethers such as THF and diethyl ether, acetonitrile, DM
The reaction is performed in a solvent such as F or a mixed solvent thereof at 0 to 20 ° C for 1 to 24 hours.

【００６３】また、式（１）で表される本発明化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘ¹としてウレア構造
を有する化合物は、たとえば、下記反応式（ｄ）で示さ
れる反応によって合成できる。Further, among the nitriles, which are precursors of the compound of the present invention represented by the formula (1), compounds having a urea structure as X ¹ are synthesized, for example, by a reaction represented by the following reaction formula (d). it can.

【００６４】[0064]

【化１５】 Embedded image

【００６５】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｙ¹、ｍ、ｎは式
（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定義さ
れる置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（またはそ
の保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカルボニ
ル基を意味する。］[In the reaction formula, R ¹ , R ³ , Y ¹ , m and n are the same as defined in the formula (1), and R ¹¹ is a fluorine atom among the substituents R ² defined in the formula (1). , A chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form thereof), an amino group (or a protected form thereof), a _C1-10 alkoxy group and a methoxycarbonyl group. ]

【００６６】すなわち、Ｘ¹としてウレア構造をもつ化
合物は、原料のアミンとイソシアナート誘導体とを適当
な溶媒中冷却ないし加熱下反応させることにより製造で
きる。この反応で用いる溶媒はＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキ
サン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエンなどである。That is, a compound having a urea structure as X ¹ can be produced by reacting an amine as a raw material with an isocyanate derivative in a suitable solvent under cooling or heating. Solvents used in this reaction include DMF, THF, dioxane, dichloroethane, chloroform, acetonitrile, DMSO, benzene, toluene and the like.

【００６７】以上、上記反応式（ａ−１）、（ａ−
２）、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｃ−１）、（ｃ−
２）、（ｄ）で示される反応によって製造される、本発
明化合物の前駆体であるニトリル体は、下記反応式
（ｅ）As described above, the reaction formulas (a-1) and (a-
2), (b-1), (b-2), (c-1), (c-
2) The nitrile compound as a precursor of the compound of the present invention, which is produced by the reaction shown in (d), has the following reaction formula (e)

【００６８】[0068]

【化１６】 Embedded image

【００６９】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘ¹、Ｙ¹、ｍ、ｎ
は式（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定
義される置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカル
ボニル基を意味し、Ｒ¹³は水素原子、水酸基、アミノ
基、Ｃ_1〜10アルキル基、アリール基、アラルキル基を
意味する。］に示すようなアミジノ化反応を施すことに
より、本発明化合物であるベンズアミジン誘導体へと変
換できる。このアミジノ化反応は以下の（ｉ）または
（ｉｉ）に示すような反応条件により行われる。[Wherein R ¹ , R ³ , X ¹ , Y ¹ , m, n
Is the same as the definition in the formula (1), and R ¹¹ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form thereof), an amino group (or the same) among the substituents R ² defined in the formula (1). protector), C _{1 to 10} alkoxy groups, refers to a methoxycarbonyl group, R ¹³ denotes a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, C _{1 to 10} alkyl group, an aryl group, an aralkyl group. ], The compound can be converted to a benzamidine derivative of the present invention. This amidination reaction is performed under the reaction conditions as shown in the following (i) or (ii).

【００７０】（ｉ）ハロゲン化水素のアルコール溶液を
用いたイミダート化を経るアミジノ化反応：ニトリル体
とアルコール類からイミダートを得る反応は、たとえ
ば、アルコキシメチルフェニルベンゾニトリル体を塩化
水素、臭化水素などのハロゲン化水素を含有する炭素数
１〜４のアルコール類に溶解して撹拌することにより進
行する。反応は通常、−２０〜３０℃にて１２〜９６時
間行われる。好ましくは塩化水素のメタノールもしくは
エタノール溶液中、−１０〜＋３０℃で２４〜７２時間
行われる。イミダートとアンモニアの反応は、イミダー
トをアンモニアを含むメタノール、エタノールなどの炭
素数１〜４のアルコール類、またはジエチルエーテルな
どの脂肪族エーテル類、またはジクロロメタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、もしくはそれらの
混合溶媒中で撹拌することにより進行し、本発明化合物
であるベンズアミジン誘導体（１）が生成する。反応は
通常、−１０〜＋５０℃の温度で１〜４８時間行われ
る。好ましくはメタノールまたはエタノール中、０〜３
０℃にて２〜１２時間行われる。(I) Amidination reaction through imidate formation using an alcohol solution of hydrogen halide: A reaction for obtaining an imidate from a nitrile form and an alcohol is carried out, for example, by converting an alkoxymethylphenylbenzonitrile form into hydrogen chloride and hydrogen bromide. The process proceeds by dissolving in an alcohol having 1 to 4 carbon atoms containing hydrogen halide such as hydrogen chloride and stirring. The reaction is usually performed at -20 to 30C for 12 to 96 hours. It is preferably carried out in a methanol or ethanol solution of hydrogen chloride at -10 to + 30 ° C for 24 to 72 hours. The reaction between imidate and ammonia is performed by converting imidate into ammonia containing methanol, ethanol, or another alcohol having 1 to 4 carbon atoms such as ammonia, or aliphatic ethers such as diethyl ether, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or the like. The reaction proceeds by stirring in a mixed solvent of to produce the benzamidine derivative (1) of the present invention. The reaction is usually performed at a temperature of -10 to + 50 ° C for 1 to 48 hours. Preferably in methanol or ethanol, 0 to 3
Performed at 0 ° C. for 2-12 hours.

【００７１】（ｉｉ）ハロゲン化水素を直接吹き込みな
がら調整したイミダートを経るアミジノ化反応：ニトリ
ル体とアルコールの反応は、たとえば、ニトリル体を、
ジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、もしくはク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、もしくはベン
ゼンなどの非プロトン性溶媒に溶解し、当量もしくは過
剰の炭素数１〜４のアルコール類を加えて撹拌しなが
ら、−３０〜０℃にて塩化水素や臭化水素のハロゲン化
水素を３０分〜６時間吹き込み、その後吹き込みを止
め、０〜５０℃にて３〜９６時間撹拌することにより進
行する。好ましくは、当量もしくは過剰のメタノールも
しくはエタノールを含むハロゲン化炭化水素類中撹拌し
ながら、−１０〜０℃にて、１〜３時間塩化水素を吹き
込み、その後吹き込みを止め、１０〜４０℃にて８〜２
４時間撹拌する。このようにして得られたイミダート
は、アンモニアを含むメタノール、エタノールなどの炭
素数１〜４のアルコール溶媒、またはジエチルエーテル
などの脂肪族エーテル溶媒、またはクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中
で撹拌することにより、本発明化合物であるベンズアミ
ジン誘導体（１）に変換できる。反応は通常、−２０〜
＋５０℃の温度で１〜４８時間行われる。好ましくは飽
和アンモニアエタノール中、０〜３０℃にて２〜１２時
間行われる。(Ii) Amidination reaction via imidate adjusted while blowing hydrogen halide directly: The reaction of a nitrile form with an alcohol is, for example,
Aliphatic ethers such as diethyl ether, or halogenated hydrocarbons such as chloroform, or dissolved in an aprotic solvent such as benzene, while adding an equivalent or excess of an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and stirring, Hydrogen halide such as hydrogen chloride or hydrogen bromide is blown at -30 to 0 ° C for 30 minutes to 6 hours, then the blowing is stopped, and the mixture is stirred at 0 to 50 ° C for 3 to 96 hours to proceed. Preferably, while stirring in a halogenated hydrocarbon containing an equivalent amount or an excess of methanol or ethanol, hydrogen chloride is blown at -10 to 0 ° C for 1 to 3 hours, and then the blowing is stopped. 8-2
Stir for 4 hours. The imidate thus obtained is a methanol solvent containing ammonia, an alcohol solvent having 1 to 4 carbon atoms such as ethanol, an aliphatic ether solvent such as diethyl ether, a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform, or a mixture thereof. By stirring in a mixed solvent, it can be converted to the benzamidine derivative (1) which is the compound of the present invention. The reaction is usually -20 to
It is carried out at a temperature of + 50 ° C. for 1 to 48 hours. It is preferably carried out in saturated ammonia ethanol at 0 to 30 ° C for 2 to 12 hours.

【００７２】また、式（１）で示される化合物のうち、
Ｒ²としてカルボキシル基を有する化合物については、
上記反応式（ｅ）によって製造されるベンズアミジン化
合物のうち、Ｒ⁹としてメトキシカルボニル基をもつ化
合物のエステル加水分解によって製造される。この加水
分解反応は、必要に応じ、塩基性条件下、酸性条件下、
あるいは中性条件下に行うことができる。塩基性条件下
の反応では、用いる塩基としては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙
げられ、酸性条件下では塩酸、硫酸、三塩化ホウ素など
のルイス酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等が挙げられ、中性条件下ではヨウ化リチウム、臭化
リチウムなどのハロゲンイオン、チオールまたはセレノ
ールのアルカリ金属塩、ヨードトリメチルシラン、また
はエステラーゼなどの酵素が挙げられる。反応に用いる
溶媒としては、水、アルコール、アセトン、ジオキサ
ン、ＴＨＦ、ＤＭＦ，ＤＭＳＯなどの極性溶媒、もしく
はそれらの混合溶媒が用いられる。反応は通常、室温ま
たは加温下で２〜９６時間行う。反応温度や反応時間な
どの好適な条件は用いる反応条件によって異なり、常法
により適宜選択して行う。Further, among the compounds represented by the formula (1),
For compounds having a carboxyl group as R ² ,
The benzamidine compound produced by the above reaction formula (e) is produced by ester hydrolysis of a compound having a methoxycarbonyl group as R ⁹ . This hydrolysis reaction, if necessary, under basic conditions, under acidic conditions,
Alternatively, it can be performed under neutral conditions. In the reaction under basic conditions, the base to be used includes sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, and the like. Under acidic conditions, Lewis acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, boron trichloride, Acetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like, and under neutral conditions, a halogen ion such as lithium iodide and lithium bromide, an alkali metal salt of thiol or selenol, iodotrimethylsilane, or an enzyme such as esterase are exemplified. As a solvent used in the reaction, a polar solvent such as water, alcohol, acetone, dioxane, THF, DMF, DMSO, or a mixed solvent thereof is used. The reaction is usually performed at room temperature or under heating for 2 to 96 hours. Suitable conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the reaction conditions to be used, and are appropriately selected according to a conventional method.

【００７３】このようにして得られた、置換基Ｒ²とし
てカルボキシル基を有する化合物については、以下の
（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）に示す方法によって、カ
ルボキシル基を他のエステル体に変換することができ
る。With respect to the compound having a carboxyl group as the substituent R ² thus obtained, the carboxyl group can be converted to another ester by the following methods (iii), (iv) and (v). Can be converted.

【００７４】（ｉｉｉ）カルボキシル基のアルコキシカ
ルボニル基への変換：式（４）で表わされる化合物のう
ち、置換基Ｒ²としてカルボキシル基を有する化合物
と、当量もしくは過剰のアルキル化剤（たとえば、アセ
トキシ塩化メチル、ピバロイロキシ塩化メチルなどのア
シロキシ塩化メチル類、または塩化アリル類、または塩
化ベンジル類）を、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素類またはＴＨＦなどの脂肪族エーテル類またはＤ
ＭＦなどの非プロトン性極性溶媒もしくはそれらの混合
溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミ
ン等の３級アミン類存在下、−１０〜＋８０℃におい
て、１〜４８時間反応させることにより、カルボキシル
基をアルコキシカルボニル基へ変換することができる。
好ましくは、当量〜小過剰のアルキル化剤を用い、ジイ
ソプロピルエチルアミン存在下、２０〜６０℃にて２〜
２４時間行われる。(Iii) Conversion of a carboxyl group to an alkoxycarbonyl group: Of the compounds represented by the formula (4), a compound having a carboxyl group as a substituent R ² and an equivalent or excess of an alkylating agent (for example, acetoxy group) Methyl acyl chloride, such as methyl chloride, pivaloyloxy methyl chloride, or allyl chloride, or benzyl chloride), halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or aliphatic ethers such as THF or D
The carboxyl group is reacted with an aprotic polar solvent such as MF or a mixed solvent thereof in the presence of tertiary amines such as triethylamine or diisopropylethylamine at -10 to + 80 ° C for 1 to 48 hours to form an alkoxycarbonyl group. Can be converted to
Preferably, an equivalent to a small excess of the alkylating agent is used, and in the presence of diisopropylethylamine at 20 to 60 ° C,
Performed for 24 hours.

【００７５】（ｉｖ）カルボキシル基のアラルコキシカ
ルボニル基への変換：式（４）で表わされる化合物のう
ち、置換基Ｒ²としてカルボキシル基を有する化合物
と、当量もしくは過剰のベンジルアルコールなどのアル
コール類を、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
類を溶媒として、塩化水素、硫酸、スルホン酸などの酸
触媒存在下反応させると、カルボキシル基をアラルコキ
シカルボニル基へ変換することができる。反応は通常、
室温または加熱下で１〜７２時間行われる。好ましく
は、当量〜小過剰のアルコール類を用い、ジイソプロピ
ルエチルアミン存在下、２０〜６０℃にて２〜２４時間
行われる。(Iv) Conversion of a carboxyl group into an aralkoxycarbonyl group: a compound having a carboxyl group as a substituent R ² among compounds represented by the formula (4) and an equivalent or excess of an alcohol such as benzyl alcohol When the compounds are reacted with halogenated hydrocarbons such as dichloromethane as a solvent in the presence of an acid catalyst such as hydrogen chloride, sulfuric acid or sulfonic acid, the carboxyl group can be converted to an aralkoxycarbonyl group. The reaction is usually
It is performed at room temperature or under heating for 1 to 72 hours. Preferably, the reaction is carried out at 20 to 60 ° C. for 2 to 24 hours using an equivalent to a small excess of alcohols in the presence of diisopropylethylamine.

【００７６】（ｖ）カルボキシル基のアリールオキシカ
ルボニル基への変換：式（４）で表わされる化合物のう
ち、置換基Ｒ²としてカルボキシル基を有する化合物
と、当量もしくは過剰のフェノールなどの水酸基を有す
る芳香族化合物を、ジエチルエーテルなどの脂肪族エー
テル類を溶媒として、ジシクロヘキシルカルボジイミド
などの縮合剤存在下反応させると、カルボキシル基をア
リールオキシカルボニル基へ変換することができる。反
応は通常、０〜５０度℃にて１〜４８時間行われる。好
ましくは、室温にて３〜２４時間行われる。(V) Conversion of a carboxyl group to an aryloxycarbonyl group: of the compounds represented by the formula (4), a compound having a carboxyl group as a substituent R ² and an equivalent or excess of a hydroxyl group such as phenol. When an aromatic compound is reacted with an aliphatic ether such as diethyl ether as a solvent in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, a carboxyl group can be converted to an aryloxycarbonyl group. The reaction is usually performed at 0 to 50 ° C. for 1 to 48 hours. Preferably, it is performed at room temperature for 3 to 24 hours.

【００７７】また、Ｒ²としてカルボキシル基を有する
化合物は、周知の手法、たとえばカルボキシル基をオキ
サリルクロリドなどによって酸ハライドとし、アンモニ
ア水を反応させることで、カルバモイル基に変換するこ
ともできる。同様に酸ハライドとＮ−メチル−Ｎ−メト
キシアミンと反応させることにより、Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシカルバモイル基に変換でき、これはさらに種々
のアルキルマグネシウム反応剤と反応して、アルキルカ
ルボニル基へと変換できる。The compound having a carboxyl group as R ² can be converted into a carbamoyl group by a known method, for example, by converting the carboxyl group into an acid halide with oxalyl chloride or the like and reacting with aqueous ammonia. Similarly, by reacting an acid halide with N-methyl-N-methoxyamine, N-methyl-N-
It can be converted to a methoxycarbamoyl group, which can be further reacted with various alkylmagnesium reagents to convert to an alkylcarbonyl group.

【００７８】なお、式（１）で示される化合物はその他
公知のエーテル化、アミジノ化、加水分解、アルキルイ
ミドイル化、アミド化、エステル化など、当業者が通常
採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造す
ることができる。The compound represented by the formula (1) may be arbitrarily combined with other known steps such as etherification, amidination, hydrolysis, alkylimidylation, amidation, and esterification which can be usually employed by those skilled in the art. It can be manufactured by the following.

【００７９】以上のようにして製造されるアルコキシメ
チルフェニルベンズアミジン誘導体Ｉは周知の方法、た
とえば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結
晶化、再結晶等により、単離、精製することができる。
また、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、通常の
造塩反応を施すことにより製造できる。The alkoxymethylphenylbenzamidine derivative I produced as described above can be isolated and purified by a known method, for example, extraction, precipitation, fractional chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like. it can.
Further, a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention can be produced by subjecting the compound to a usual salt-forming reaction.

【００８０】本発明のビフェニルアミジン誘導体または
その薬学的に許容される塩は、ＦＸａ活性を抑制する効
果があり、ＦＸａ抑制剤として、心筋梗塞、脳血栓症、
抹消動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾患に
対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤とし
て使用することが可能である。The biphenylamidine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an effect of suppressing FXa activity, and as an FXa inhibitor, myocardial infarction, cerebral thrombosis,
It can be used as a clinically applicable prophylactic and / or therapeutic agent for thromboembolic diseases such as peripheral arterial thrombosis and deep vein thrombosis.

【００８１】また、本発明のビフェニルアミジン誘導体
は、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物と
し、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは
非経口によって投与することができる。非経口投与とし
ては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、
点眼内への投与が挙げられる。The biphenylamidine derivative of the present invention can be used as a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier, and the pharmaceutical composition can be formed into various dosage forms and administered orally or parenterally. Can be. Parenteral administration includes, for example, intravenous, subcutaneous, muscle, transdermal, rectal, nasal,
Intraocular administration can be mentioned.

【００８２】該医薬組成物の剤型としては、以下のよう
なものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
カプセル剤等の剤型が挙げられる。Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include the following. For example, in the case of oral administration, tablets, pills, granules, powders, solutions, suspensions, syrups,
Dosage forms such as capsules are included.

【００８３】ここで、錠剤の成型方法としては、賦形
剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用
いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆
粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常
の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シ
ロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコ
ール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型す
ることができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散
剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填す
ることによって成型することができる。Here, the tablet can be molded by a usual method using a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient, a binder, a disintegrant and the like. Pills, granules, and powders can also be formed by an ordinary method using excipients and the like as in the case of tablets. Liquids, suspensions, and syrups can be molded by a usual method using glycerin esters, alcohols, water, vegetable oil, and the like. Capsules can be molded by filling granules, powders, liquids or the like into capsules made of gelatin or the like.

【００８４】非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内
投与の場合には、注射剤として投与することができる。
注射剤としては、ビフェニルアミジン誘導体を、例えば
生理食塩水など水溶性液剤に溶解する場合、あるいは、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶
解する場合等が挙げられる。Among the parenteral administration agents, in the case of intravenous, subcutaneous or intramuscular administration, they can be administered as injections.
As an injection, a biphenylamidine derivative is dissolved in a water-soluble solution such as physiological saline, or
For example, there may be mentioned a case of dissolving in a water-insoluble liquid agent comprising an organic ester such as propylene glycol, polyethylene glycol and vegetable oil.

【００８５】経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリ
ーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤
は、ビフェニルアミジン誘導体を油脂類、ワセリン等と
混合して用いて、クリーム剤はビフェニルアミジン誘導
体を乳化剤と混合して成型することができる。In the case of transdermal administration, it can be used in the form of, for example, ointments and creams. An ointment can be formed by mixing a biphenylamidine derivative with fats and oils, vaseline and the like, and a cream can be formed by mixing a biphenylamidine derivative with an emulsifier.

【００８６】直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプ
セルなどを用いて坐剤とすることができる。In the case of rectal administration, suppositories can be prepared using gelatin soft capsules or the like.

【００８７】経鼻投与の場合には、液状または粉末状の
組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤
の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝
液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定
剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤
の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩
類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレン
グリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラ
ン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース
類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類
等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好まし
い。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末
状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐
剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例
えばスプレー器具等を用いて投与することができる。In the case of nasal administration, it can be used as a preparation comprising a liquid or powdery composition. As a base of the liquid agent, water, saline, phosphate buffer, acetate buffer and the like are used, and may further contain a surfactant, an antioxidant, a stabilizer, a preservative, and a viscosity-imparting agent. Good. As the base of the powdery agent, for example, water-soluble polyacrylates, cellulose lower alkyl ethers, polyethylene glycol polyvinylpyrrolidone, amylose, pullulan and other water-absorbing substances, or, for example, celluloses, starch , Proteins, gums, crosslinked vinyl polymers, etc., and poorly water-soluble ones are preferred, and water-absorbent ones are preferred. Further, these may be used as a mixture. Further, an antioxidant, a coloring agent, a preservative, a preservative, a preservative, and the like may be added to the powder. Such liquid preparations and powder preparations can be administered using, for example, a spray device or the like.

【００８８】点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性
の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤とし
ては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることが
できる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面
活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼
液として用いることができ、また、非イオン性界面活性
剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いること
もできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性
溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用い
ることができる。In the case of intraocular administration, it can be used as an aqueous or non-aqueous eye drop. As the aqueous eye drops, sterilized purified water, physiological saline, or the like can be used as a solvent. When only sterilized purified water is used as a solvent, a suspending agent such as a surfactant and a polymer thickener can be added to use as an aqueous suspension ophthalmic solution, and a nonionic surfactant such as a nonionic surfactant can be used. A solubilizing agent may be added to use as a solubilized ophthalmic solution. As the non-aqueous ophthalmic solution, a non-aqueous solvent for injection can be used as a solvent, and it can be used as a non-aqueous suspension ophthalmic solution.

【００８９】点眼剤以外の方法で眼に投与する場合とし
ては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の
剤型とすることができる。For administration to the eye by a method other than eye drops, a dosage form such as an ophthalmic ointment, a coating solution, a spray, an insert and the like can be used.

【００９０】また、鼻、口等から吸入する場合において
は、ビフェニルアミジン誘導体と一般的に用いられる製
薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用
エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉
末状としたビフェニルアミジン誘導体を、肺と直接接触
させる吸入器等を用いて投与することができる。In the case of inhalation through the nose and mouth, the inhalation is carried out as a solution or suspension of a biphenylamidine derivative and a commonly used pharmaceutical excipient, for example, using an aerosol spray for inhalation. You. Further, the biphenylamidine derivative in the form of a dry powder can be administered using an inhaler or the like which makes direct contact with the lungs.

【００９１】これら種々の製剤には、必要に応じて、等
張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分
散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加する
ことができる。[0091] These various preparations may optionally contain pharmaceutically acceptable carriers such as isotonic agents, preservatives, preservatives, wetting agents, buffers, emulsifiers, dispersants, and stabilizers. Can be added.

【００９２】また、これら種々の製剤には、必要に応じ
て、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた
濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができ
る。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適
当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもで
きる。[0092] These various preparations can be sterilized by treating them with a bactericide, filtration using a bacteria-retaining filter, heating, irradiation and the like, if necessary. Alternatively, a sterile solid preparation can be produced and dissolved or suspended in an appropriate sterile solution immediately before use.

【００９３】本発明のビフェニルアミジン誘導体の投与
量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性
別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１
〜５００ｍｇ/日/人程度であり、好ましくは１０〜３０
０ｍｇ/日/人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、
経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０.１〜１
００ｍｇ/日/人程度であり、好ましくは０.３〜３０ｍ
ｇ/日/人である。The dosage of the biphenylamidine derivative of the present invention varies depending on the type of disease, administration route, patient condition, age, sex, body weight, etc., but generally, 1 dose for oral administration.
~ 500 mg / day / person, preferably 10-30
0 mg / day / person. Vein, subcutaneous, muscle, transdermal, rectal,
For parenteral administration such as nasal, ophthalmic, inhalation, etc., 0.1 to 1
About 00 mg / day / person, preferably 0.3 to 30 m
g / day / person.

【００９４】また、本発明のビフェニルアミジン誘導体
を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め
公知の方法に従い投与することができる。When the biphenylamidine derivative of the present invention is used as a prophylactic agent, it can be administered according to a known method according to each symptom.

【００９５】[0095]

【実施例】本発明を以下に製造例、実施例及び試験例に
よって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれ
らの実施例によっていかなる意味においても制限される
ものではない。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to Production Examples, Examples and Test Examples. However, the scope of the present invention is not limited in any way by these examples.

【００９６】［製造例１］ ３−アミノ−５−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエス
テル[Production Example 1] 3-Amino-5-hydroxymethylbenzoic acid methyl ester

【００９７】[0097]

【化１７】 Embedded image

【００９８】３−ニトロ−５−メトキシカルボニル安息
香酸８５ｇを窒素気流下でＴＨＦ２００ｍｌに溶かし、
氷冷攪拌しながらボランジメチルスルフィド錯体４３．
４ｍｌを加えた。１８時間攪拌した後、２００ｍｌの水
を加え炭酸カリウム９６ｇを加えた。酢酸エチルで抽出
し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥した後、得られた固体を酢酸エチル８００ｍｌに溶か
し、１０％Ｐｄ／Ｃ７５０ｍｇを加え、水素気流下で攪
拌した。反応終了後、濾過を行った後に濾液を濃縮し、
表題の化合物６４ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．３０
（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，
１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１
Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）．85 g of 3-nitro-5-methoxycarbonylbenzoic acid was dissolved in 200 ml of THF under a nitrogen stream,
Borane dimethyl sulfide complex with stirring under ice-cooling 43.
4 ml were added. After stirring for 18 hours, 200 ml of water was added, and 96 g of potassium carbonate was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine. After drying over magnesium sulfate, the obtained solid was dissolved in 800 ml of ethyl acetate, 750 mg of 10% Pd / C was added, and the mixture was stirred under a hydrogen stream. After completion of the reaction, the filtrate was concentrated after filtration,
64 g of the title compound were obtained. ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.30
(S, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.64 (s,
1H), 6.89 (s, 1H), 7.26 (s, 1
H), 7.39 (s, 1H).

【００９９】［製造例２］ ５−ヒドロキシメチル−３−ヨード安息香酸メチルエス
テル[Production Example 2] 5-Hydroxymethyl-3-iodobenzoic acid methyl ester

【０１００】[0100]

【化１８】 Embedded image

【０１０１】製造例１で得た化合物３４．３ｇをＴＨＦ
２００ｍｌに溶かし、氷冷攪拌しながらヨウ化水素酸７
５ｇを加えた。攪拌しながら亜硝酸ナトリウム１３．７
３ｇの１００ｍｌ水溶液を加えた。０℃で４０分間攪拌
した後、ヨウ化カリウム３４．６ｇの１５０ｍｌ水溶液
を加えた。４０℃で２時間攪拌した後、３００ｍｌの水
を加えて濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩
水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物２
３．１ｇ（４２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．８１
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９
３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２９
（ｓ，１Ｈ）．34.3 g of the compound obtained in Production Example 1 was added to THF
Dissolve in 200 ml and stir with ice-cold hydroiodic acid 7
5 g were added. 13.7 sodium nitrite with stirring
3 g of a 100 ml aqueous solution was added. After stirring at 0 ° C. for 40 minutes, 150 ml of an aqueous solution of 34.6 g of potassium iodide was added. After stirring at 40 ° C. for 2 hours, 300 ml of water was added and concentrated. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine. After drying over sodium sulfate, the product was purified by silica gel column chromatography to give the title compound 2
3.1 g (42%) were obtained. ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.81
(T, 1H, J = 5.6 Hz), 3.92 (s, 3
H), 4.72 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.9.
3 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.29
(S, 1H).

【０１０２】［製造例３］ ジヒドロキシ−（３−シアノフェニル）ボランProduction Example 3 Dihydroxy- (3-cyanophenyl) borane

【０１０３】[0103]

【化１９】 Embedded image

【０１０４】３−ブロモベンゾニトリル２０ｇを乾燥Ｔ
ＨＦ１００ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下で、トリイソプ
ロポキシボラン３７．６ｍｌを加えた。この溶液を−７
８℃に冷却し、撹拌しながら、１．６Ｍｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液９８．３ｍｌを約３０分間で滴下し
た。室温で３０分撹拌した後、０℃に冷却し、４Ｍ硫酸
を２２０ｍｌ加えた。この溶液を一晩、加熱環流したの
ちに再び０℃に冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３
４０ｍｌを加え、ジエチルエーテル２００ｍｌで抽出し
た。水層を分け、６Ｍ塩酸をｐＨ２になるまで加えた。
酢酸エチル３００ｍｌで２回抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をＤ
ＭＦ−水から再結晶し、表題の化合物１１．６ｇ（７２
％）を針状の淡黄色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．
６〜８．３（ｍ，４Ｈ），８．５（ｂｒｓ，２Ｈ）．20 g of 3-bromobenzonitrile was dried with T
It was dissolved in 100 ml of HF, and 37.6 ml of triisopropoxyborane was added under a nitrogen atmosphere. This solution was
The mixture was cooled to 8 ° C and 98.3 ml of a 1.6 Mn-butyllithium hexane solution was added dropwise over about 30 minutes while stirring. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was cooled to 0 ° C. and 220 ml of 4M sulfuric acid was added. This solution was heated under reflux overnight, then cooled again to 0 ° C., and a 5M aqueous sodium hydroxide solution 3
40 ml was added and extracted with 200 ml of diethyl ether. The aqueous layer was separated and 6M hydrochloric acid was added until pH2.
After extracting twice with 300 ml of ethyl acetate and drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The obtained crude product is
Recrystallized from MF-water, 11.6 g of the title compound (72
%) Was obtained as needle-like pale yellow crystals. ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ7.
6-8.3 (m, 4H), 8.5 (brs, 2H).

【０１０５】［製造例４］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（ヒドロキシメチ
ル）安息香酸メチルエステルProduction Example 4 Methyl 3- (3-cyanophenyl) -5- (hydroxymethyl) benzoate

【０１０６】[0106]

【化２０】 Embedded image

【０１０７】製造例２で得た化合物３．０８ｇを、窒素
気流下、乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、この溶液に製造
例３で得た化合物２．３２ｇ、炭酸カリウム２．１８ｇ
およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジ
ウム４５６ｍｇを加え、９０℃で一晩、加熱撹拌した。
水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を
２．０５ｇ（７３％）、無色結晶として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．１
（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．８４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．５〜８．２（ｍ，
７Ｈ）．3.08 g of the compound obtained in Preparation Example 2 was dissolved in 50 ml of dry DMF under a nitrogen stream, and 2.32 g of the compound obtained in Preparation Example 3 and 2.18 g of potassium carbonate were added to this solution.
And 456 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium were added, and the mixture was heated and stirred at 90 ° C. overnight.
The reaction was stopped by adding water, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Purification by silica gel column chromatography gave 2.05 g (73%) of the title compound as colorless crystals. 1H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ): δ2.1
(Brs, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.84
(D, 2H, J = 3.7 Hz), 7.5 to 8.2 (m,
7H).

【０１０８】［製造例５］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（ブロモメチル）安
息香酸メチルエステルProduction Example 5 Methyl 3- (3-cyanophenyl) -5- (bromomethyl) benzoate

【０１０９】[0109]

【化２１】 Embedded image

【０１１０】製造例４で得られた化合物１．０ｇにジエ
チルエーテル２０ｍｌを加えて懸濁液とした後に三臭化
リン０．５ｍｌをゆっくり滴下した。反応液は室温下１
９時間攪拌した後に、抽出を行った。有機層は飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後 、減圧下溶
媒を留去すると、表題の化合物が淡黄色の固体として得
られた（１．２ｇ，９８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ３．９７
（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．５〜７．９
（ｍ，５Ｈ），８．１〜８．２（ｍ，２Ｈ）．20 g of diethyl ether was added to 1.0 g of the compound obtained in Production Example 4 to form a suspension, and 0.5 ml of phosphorus tribromide was slowly added dropwise. Reaction solution at room temperature
After stirring for 9 hours, extraction was performed. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid (1.2 g, 98%). ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.97
(S, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.5-7.9
(M, 5H), 8.1 to 8.2 (m, 2H).

【０１１１】［製造例６］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（アミノメチル）安
息香酸メチルエステルProduction Example 6 Methyl 3- (3-cyanophenyl) -5- (aminomethyl) benzoate

【０１１２】[0112]

【化２２】 Embedded image

【０１１３】製造例５で得られた３−（３−シアノフェ
ニル）−５−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル
１．１ｇをＤＭＦ３３ｍｌに溶かし、アジ化ナトリウム
３２５ｍｇをゆっくり加えた。反応液を室温下２時間攪
拌した後、水８０ｍＬ、酢酸エチル１２０ｍＬを加えて
有機物を抽出し、水層を酢酸エチル１００ｍＬにて２回
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム水溶液にて乾燥後、減圧下溶媒を留去して、淡黄
色油状の３−（３−シアノフェニル）−５−（アジドメ
チル）安息香酸メチルエステルを粗生成物として得た。
こうして得た３−（３−シアノフェニル）−５−（アジ
ドメチル）安息香酸メチルエステルをフラスコに入れ、
エタノール６６ｍＬに溶解させ、パラジウム−炭酸バリ
ウム１．１ｇを加えた後、フラスコ内を水素で置換し
た。このまま室温にて６時間攪拌し、触媒をセライトろ
過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、表題の目的物７９４ｍｇを得た
（２段階の収率９０％）。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＝２６
５1.1 g of 3- (3-cyanophenyl) -5- (bromomethyl) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 5 was dissolved in 33 ml of DMF, and 325 mg of sodium azide was slowly added. After the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, 80 mL of water and 120 mL of ethyl acetate were added to extract organic substances, and the aqueous layer was extracted twice with 100 mL of ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate aqueous solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3- (3-cyanophenyl) -5- (azidomethyl) benzoic acid methyl ester as a pale yellow oil. Was obtained as a crude product.
The thus obtained 3- (3-cyanophenyl) -5- (azidomethyl) benzoic acid methyl ester was placed in a flask,
After dissolving in 66 mL of ethanol and adding 1.1 g of palladium-barium carbonate, the inside of the flask was replaced with hydrogen. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, the catalyst was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 794 mg of the title compound (90% yield in two steps). GC-MS (MH) = 26
5

【０１１４】［製造例７］ ３−（３−シアノフェニル）−５−ベンゾイルアミノメ
チル安息香酸メチルエステルProduction Example 7 Methyl 3- (3-cyanophenyl) -5-benzoylaminomethylbenzoate

【０１１５】[0115]

【化２３】 Embedded image

【０１１６】製造例６で得た化合物１００ｍｇをクロロ
ホルム０．７ｍＬに溶解した。この溶液に安息香クロリ
ドの０．３Ｍクロロホルム溶液１．５ｍＬを加え、攪拌
しながらトリエチルアミンの０．３Ｍクロロホルム溶液
を加えて、室温にて２．５時間攪拌した。反応液にアミ
ノメチルレジン（１．０４ｍｍｏｌ／ｇ）２００ｍｇを
入れ、室温にて１２時間攪拌し、グラスフィルターにて
反応液をろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１ｍＬを加え、分液し、抽出液を濃縮して目的物を得
た。１１５ｍｇ、収率８４％。 ＭＳ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ） この手法により、表１、表２に示す製造例１、２、３、
４、５、１５、１６、１７、１８の前駆体であるニトリ
ル体を得た。100 mg of the compound obtained in Production Example 6 was dissolved in 0.7 mL of chloroform. To this solution was added 1.5 mL of a 0.3 M chloroform solution of benzochloride, and a 0.3 M chloroform solution of triethylamine was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 2.5 hours. 200 mg of aminomethyl resin (1.04 mmol / g) was added to the reaction solution, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours, the reaction solution was filtered with a glass filter, 1 mL of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the filtrate, and the mixture was separated. The extract was concentrated to obtain the desired product. 115 mg, 84% yield. MS = 371.0 (M + H) According to this method, Production Examples 1, 2, 3, and
Nitriles, which are precursors of 4, 5, 15, 16, 17, and 18, were obtained.

【０１１７】［製造例８］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノフェニルカルボニル）アミノメチル安息香酸
メチルエステル[Production Example 8] 3- (3-cyanophenyl) -5- (4-N, N-dimethylaminophenylcarbonyl) aminomethylbenzoic acid methyl ester

【０１１８】[0118]

【化２４】 Embedded image

【０１１９】製造例６で得た化合物２７ｍｇをクロロホ
ルム２．０ｍＬに溶解した。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ安息香酸２１ｍｇを加え、さらにＨＯＢｔ２７ｍｇ、
ＥＤＣＩ塩酸塩４８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。
反応液をバリアン社製固相抽出用陽イオン交換樹脂カラ
ムＳＣＸならび固相抽出用陰イオン交換樹脂カラムＳＡ
Ｘに供し、不純物を除き、ＳＣＸに吸着された目的物を
２規定アンモニアメタノール溶液で抽出した。抽出液を
濃縮し、定量的に表題の化合物５０ｍｇを得た。 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１４．０ この手法により、製造例６、７、８、９、１０、１１、
１２、１３、１４、１９、２０、２１、２２、２３、２
４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２
の前駆体であるニトリル体を得た。27 mg of the compound obtained in Production Example 6 was dissolved in 2.0 mL of chloroform. 4-N, N-dimethylaminobenzoic acid (21 mg) was added, and HOBt (27 mg) was further added.
48 mg of EDCI hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
The reaction solution was subjected to Varian's cation exchange resin column for solid phase extraction SCX and anion exchange resin column for solid phase extraction SA
The sample was subjected to X to remove impurities, and the target substance adsorbed on SCX was extracted with a 2N ammonia methanol solution. The extract was concentrated to quantitatively obtain 50 mg of the title compound. MS (M + H) = 414.0 By this method, Production Examples 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13, 14, 19, 20, 21, 22, 23, 2,
4, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32
Was obtained as a precursor of the above.

【０１２０】［製造例９］ ３−（３−シアノフェニル）−５−ベンゼンスルホニル
アミノメチル安息香酸メチルエステルProduction Example 9 Methyl 3- (3-cyanophenyl) -5-benzenesulfonylaminomethylbenzoate

【０１２１】[0121]

【化２５】 Embedded image

【０１２２】製造例６で得た化合物２７ｍｇをクロロホ
ルム０．５ｍＬに溶解した。この溶液にベンゼンスルホ
ン酸クロリドの０．２Ｍクロロホルム溶液０．６ｍＬを
加え、攪拌しながらトリエチルアミンの０．２Ｍクロロ
ホルム溶液０．６ｍＬを加えて、室温にて１２時間攪拌
した。反応液にアミノメチルレジン（１．０４ｍｍｏｌ
／ｇ）２００ｍｇを入れ、室温にて１２時間攪拌し、グ
ラスフィルターにて反応液をろ過し、ろ液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、分液し、抽出液を濃
縮して定量的に目的物を得た。４２ｍｇ。 ＭＳ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ） この手法により、表２に示す実施例３３、３４、３５の
前駆体であるニトリル体を得た。また、スルホン酸クロ
リド誘導体の代わりにイソシアナート誘導体を原料に用
いて同様の操作を行うことにより、表５に示す製造例３
６、３７、３８の前駆体であるニトリル体を得た。27 mg of the compound obtained in Production Example 6 was dissolved in 0.5 mL of chloroform. 0.6 mL of a 0.2 M chloroform solution of benzenesulfonic acid chloride was added to this solution, and 0.6 mL of a 0.2 M chloroform solution of triethylamine was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 12 hours. Add aminomethyl resin (1.04 mmol) to the reaction mixture.
/ G) Add 200 mg, stir at room temperature for 12 hours, filter the reaction solution with a glass filter, add 1 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the filtrate, separate, and concentrate the extract to quantitatively The desired product was obtained. 42 mg. MS = 371.0 (M + H) By this technique, a nitrile body as a precursor of Examples 33, 34, and 35 shown in Table 2 was obtained. Further, by performing the same operation using an isocyanate derivative as a raw material instead of the sulfonic acid chloride derivative, Production Example 3 shown in Table 5 was obtained.
Nitriles, which are precursors of 6, 37 and 38, were obtained.

【０１２３】［実施例１］ ３−（３−アミジノフェニル）−５−ベンゾイルアミノ
メチル−安息香酸メチルExample 1 3- (3-amidinophenyl) -5-benzoylaminomethyl-methyl benzoate

【０１２４】[0124]

【化２６】 Embedded image

【０１２５】製造例７の化合物３８ｍｇをジクロロメタ
ン６０ｍｌに溶解し、メタノール３．０ｍｌを加えた。
氷冷攪拌しながら塩化水素ガスを３０分間吹き込んだ。
０℃で３０分間，室温で２０時間攪拌した後、濃縮乾固
した。飽和アンモニア−エタノール溶液３０ｍｌを加
え、室温で５時間攪拌した後に濃縮した。得られた粗生
成物をＨＰＬＣ（ＯＤＳ、溶出溶媒：水−メタノール）
を用いて分取精製を行い、表題の目的物２４ｍｇを得
た。６０％。 ＭＳ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ） 同様の手法により、表１、表２、表３、表４、表５に示
す製造例２、３，４，５，６，７，８，９，１０，１
１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１
９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２
７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３
５，３６，３７，３８の化合物を合成した。38 mg of the compound of Production Example 7 was dissolved in 60 ml of dichloromethane, and 3.0 ml of methanol was added.
Hydrogen chloride gas was blown in for 30 minutes while stirring on ice.
After stirring at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 20 hours, the mixture was concentrated to dryness. 30 ml of a saturated ammonia-ethanol solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours and concentrated. The obtained crude product is subjected to HPLC (ODS, elution solvent: water-methanol)
Preparative purification was performed using to obtain 24 mg of the title target product. 60%. MS = 388.2 (M + H) By the same method, Production Examples 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, and 1 shown in Table 1, Table 2, Table 3, Table 4, and Table 5 were obtained.
1,12,13,14,15,16,17,18,1
9,20,21,22,23,24,25,26,2
7, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 3
5,36,37,38 compounds were synthesized.

【０１２６】［実施例２］ 活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用の測定 検体を水あるいは適当な濃度の有機溶媒（ＤＭＳＯある
いはエタノールあるいはメタノール）を加えた水に溶解
して検体とした。水で段階希釈した検体７０μｌに１０
０ｍＭトリス緩衝液（pＨ８．４）９０μｌ、５０ｍU／
ｍｌヒトＦＸａ５０ｍＭトリス緩衝液（pＨ８．４）溶
液２０μｌ、２ｍＭ基質（第一化学Ｓ−２７６５）を添
加し、３０分間インキュベートした後５０％酢酸５０μ
ｌを加えて吸光度（Ａ４０５）を測定した。ＦＸａの代
わりにトリス緩衝液を加えたものをブランクとし、検体
の代わりに水を加えたものをコントロールとした。５０
％阻害活性（ＩＣ₅₀）を求め、ＦＸａ阻害作用の指標と
した。その結果、製造例４、５、７、８、１７、１８、
１９の化合物にＩＣ₅₀＝０．１〜１μＭ、製造例１、
６、１５、１６、２１、２２、２９の化合物にＩＣ₅₀＝
１〜１０μＭの阻害活性を認め、本発明によるビフェニ
ルアミジン化合物がＸａ阻害剤であることが明らかとな
った。Example 2 Measurement of Activated Blood Coagulation Factor X (FXa) Inhibition Effect A sample was dissolved in water or water to which an appropriate concentration of an organic solvent (DMSO, ethanol or methanol) was added to obtain a sample. . 10 to 70 μl of serially diluted sample
90 μl of 0 mM Tris buffer (pH 8.4), 50 mU /
20 μl of a 50 mM Tris buffer (pH 8.4) solution of human FXa was added thereto, and 2 mM substrate (Daiichi Kagaku S-2765) was added. After incubation for 30 minutes, 50 μl of 50% acetic acid was added.
1 and the absorbance (A405) was measured. A sample to which Tris buffer was added instead of FXa was used as a blank, and a sample to which water was added instead of the sample was used as a control. 50
% Inhibitory activity (IC ₅₀ ) was determined and used as an index of FXa inhibitory activity. As a result, Production Examples 4, 5, 7, 8, 17, 18,
IC ₅₀ = 0.1 to 1 μM for 19 compounds, Production Example 1,
IC ₅₀ = for compounds 6, 15, 16, 21, 22, 29
An inhibitory activity of 1 to 10 μM was observed, which revealed that the biphenylamidine compound according to the present invention was an Xa inhibitor.

【０１２７】[0127]

【表１】 [Table 1]

【０１２８】[0128]

【表２】 [Table 2]

【０１２９】[0129]

【表３】 [Table 3]

【０１３０】[0130]

【表４】 [Table 4]

【０１３１】[0131]

【表５】 [Table 5]

【０１３２】[0132]

【発明の効果】本発明のビフェニルアミジン誘導体また
はその薬学的に許容される塩は、ＦＸａ活性を抑制する
効果があり、ＦＸａ抑制剤として、心筋梗塞、脳血栓
症、末梢動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾
患に対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤
として使用することが可能であることが明らかとなっ
た。The biphenylamidine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an effect of suppressing FXa activity. As an FXa inhibitor, myocardial infarction, cerebral thrombosis, peripheral arterial thrombosis, deep vein thrombosis It has been clarified that it can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent that can be clinically applied to thromboembolic diseases such as diseases.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 ４Ｈ００６ 31/47 31/47 31/55 31/55 Ｃ０７Ｃ 275/42 Ｃ０７Ｃ 275/42 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 209/08 209/08 213/56 213/56 213/81 213/81 215/48 215/48 257/04 257/04 (72)発明者 杉浦 聡 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 中田 知久 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 原 崇行 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 中井 康晴 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 宝田 玲子 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 Ｆターム(参考） 4C031 MA01 4C055 AA01 BA01 BA02 BA34 BA52 BB04 BB10 BB11 CA01 CA02 CA34 CA58 CB04 CB10 CB11 DA01 DA34 DB04 DB10 DB11 4C069 AC07 BA01 BB52 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC05 BC14 BC17 BC29 BC39 BC61 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA54 ZC41 4C204 BB01 BB09 CB03 DB01 EB01 FB01 GB22 4H006 AA01 AA03 AB24 AC30 AC52 AC53 AC59 AC61 BT32 BV72──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/44 A61K 31/44 4H006 31/47 31/47 31/55 31/55 C07C 275/42 C07C 275 / 42 311/19 311/19 C07D 207/34 C07D 207/34 209/08 209/08 213/56 213/56 213/81 213/81 215/48 215/48 257/04 257/04 (72) Invention Person Satoshi Sugiura 4-2-2 Asahigaoka, Hino-shi, Tokyo Teijin Co., Ltd., Tokyo Research Center (72) Inventor Tomohisa Nakata 4-2-2 Asahigaoka, Hino-shi, Tokyo Teijin Co., Ltd., Tokyo Research Center (72) Invention TAKARA Hara Takayuki 4-2-2 Asahigaoka, Hino-shi, Tokyo Teijin Co., Ltd., Tokyo Research Center (72) Inventor Yasuharu Nakai 4-2-2 Asahigaoka, Hino-shi, Tokyo Teijin Co., Ltd., Tokyo Research Center (72) Invention Reiko Takarada 4-3-2 Asahigaoka, Hino City, Tokyo Teijin Limited, Tokyo Research Center F-term (reference) 4C031 MA01 4C055 AA01 BA01 BA02 BA34 BA52 BB04 BB10 BB11 CA01 CA02 CA34 CA58 CB04 CB10 CB11 DA01 DA34 DB04 DB10 DB11 4C069 AC BA01 BB52 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC05 BC14 BC17 BC29 BC39 BC61 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA54 ZC41 4C204 BB01 BB09 CB03 DB01 EB01 FB01 GB22 4H006 AA01 AA03 AB24 AC30 AC52 AC32 BAC72 AC61

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［式（１）中、 Ａ¹はアミジノ基を表し、 Ｒ¹は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_1〜10アルキル基、ま
たは、Ｃ_1〜10アルコキシ基を表し、 Ｒ²は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ア
ミノ基、Ｃ_1〜10アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ
_1〜10アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
ニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基
（カルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−もしく
は、ジ−Ｃ_1〜10アルキル基で置換されていても良く、
またはアミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ_1〜10アル
キルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルフェニル基、
Ｃ_1〜10アルキルスルフィニル基、Ｃ_1〜10アルキルスル
ホニル基、モノ−もしくはジ−Ｃ_1〜10アルキルアミノ
基、モノ−もしくはジ−Ｃ_1〜10アルキルアミノスルホ
ニル基、スルホ基、ホスホノ基、ビス（ヒドロキシカル
ボニル）メチル基、ビス（アルコキシカルボニル）メチ
ル基、又は５−テトラゾリル基を表し、 Ｒ³は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ
_1〜10アルコキシ基、カルボキシル基、又はＣ_1〜10アル
コキシカルボニル基を表し、 Ｘ¹は、式 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ⁴）−，−ＣＯ−Ｎ
（Ｒ⁵）−，−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ⁵）−ＳＯ₂
−，−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁵）−， （式中、 Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ_1〜10アルキ
ルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基を表
し、 Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、アリール基を表
す。）で示される構造を表し、 Ｙ¹は、フェニル基、またはナフチル基、または１〜２
環性芳香族複素環基（これらの芳香環は、ハロゲン原
子、水酸基、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ_1〜10アルコキシ
基、トリフルオロメチル基、アリール基、メチレンジオ
キシ基、Ｃ_1〜10ヒドロキシアルキル基、カルボキシル
基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキル
スルフェニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルフィニル基、Ｃ
_1〜10アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−アル
キルアミノ基、１−ピロリジノ基、１−ピペリジノ基、
Ｃ_1〜10アミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキ
ルアミノアルキル基、スルホ基、ホスホノ基などの置換
基を１〜３個有していてもよい。）、あるいは、下記式
（Ｉ） 【化２】 （式（Ｉ）中、 Ｗ¹は、結合、または式 −Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ⁶）− （式中、 Ｒ⁶は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ_1〜10アルキ
ルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基、また
はアリール基を表す。）で示される構造を表し、ｐ、ｑ
は、４≧ｐ＋ｑ≧２（ただし、 Ｗ¹が結合を示す場合
は、４≧ｐ＋ｑ≧３）を満たす０〜３の整数を表す。）
で示される基、あるいは下記式 −ＮＨ−ＣＯ−Ｚ （式中、ＺはＣ_1〜10アルキル基またはアリール基（上
記、Ｚのアルキル基またはアリール基は、Ｃ_1〜4アルキ
ル基、水酸基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルア
ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1〜4アルコキシ基、カルボキ
シル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基によって置換さ
れていても良い。）を表す。）で示される基を表し、 ｍは、１〜３の整数を表し、 ｎは、０〜３の整数（ただし、Ｙ¹が式−ＮＨ−ＣＯ−
Ｚで表される場合はｎは０ではない。）を表す。］で表
されるビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的に許
容される塩。[Claim 1] The following formula (1) [In the formula (1), A ¹ represents an amidino group, R ¹ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom,
Represents a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a C _1-10 alkyl group or a C _1-10 alkoxy group, and R ² represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an amino group, a C _1-10 alkoxy group , Carboxyl group, C
_1-10 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkoxycarbonyl group, the nitrogen atom constituting the carbamoyl group (a carbamoyl group, mono- - or may be substituted with di -C _1-10 alkyl group,
Alternatively, it may be a nitrogen atom of an amino acid. ), A C _1-10 alkylcarbonyl group, a C _1-10 alkylsulfenyl group,
_C1-10 alkylsulfinyl group, _C1-10 alkylsulfonyl group, mono- or di- _C1-10 alkylamino group, mono- or di- _C1-10 alkylaminosulfonyl group, sulfo group, phosphono group, bis Represents a (hydroxycarbonyl) methyl group, a bis (alkoxycarbonyl) methyl group, or a 5-tetrazolyl group; R ³ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom,
Hydroxyl group, amino group, nitro group, _C1-10 alkyl group, C
X ¹ represents a _1-10 alkoxy group, a carboxyl group, or a C _1-10 alkoxycarbonyl group, and X ¹ represents a group represented by the formula —NH—CO—NH—, —N (R ⁴ ) —, —CO—N
^{(R 5) -, - N} (R 5) -CO -, - N (R 5) -SO 2
_{-, - SO 2 -N (R} 5) -, represents (wherein, R ⁴ is a hydrogen atom, C _{1 to 10} alkyl group, C _{1 to 10} alkyl group, C _{1 to 10} alkylsulfonyl radical, R ⁵ represents a hydrogen atom, a C _1-10 alkyl group, or an aryl group.) Y ¹ represents a phenyl group, a naphthyl group, or a 1-2
Cyclic aromatic heterocyclic group (these aromatic rings include a halogen atom, a hydroxyl group, a _C1-10 alkyl group, a _C1-10 alkoxy group, a trifluoromethyl group, an aryl group, a methylenedioxy group, a _C1-10 Hydroxyalkyl group, carboxyl group, C _1-4 alkoxycarbonyl group, C _1-10 alkylsulfenyl group, C _1-10 alkylsulfinyl group, C
_1-10 alkylsulfonyl group, mono- or di-alkylamino group, 1-pyrrolidino group, 1-piperidino group,
C _{1 to 10} aminoalkyl group, a mono- - or di - alkylamino group, a sulfo group, which may have 1 to 3 substituents such as phosphono group. ) Or the following formula (I): (In the formula (I), W ¹ is a bond or a formula —O—, —O—CO—, —N (R ⁶ ) — (where R ⁶ is a hydrogen atom, a C _1-10 alkyl group, C _{1 to 10} alkyl carbonyl group, a C _{1 to 10} alkyl sulfonyl group or an aryl group,.) represents a structure represented by, p, q
Represents an integer of 0 to 3 that satisfies 4 ≧ p + q ≧ 2 (however, when W ¹ represents a bond, 4 ≧ p + q ≧ 3). )
A group represented by or following formula -NH-CO-Z (wherein, Z is C _{1 to 10} alkyl group or an aryl group (said alkyl or aryl group Z is, C _{1 to 4} alkyl group, a hydroxyl group, An amino group, a mono- or dialkylamino group, a halogen atom, a C _1-4 alkoxy group, a carboxyl group, or a C _1-4 alkoxycarbonyl group.) m represents an integer of 1 to 3; n is an integer of 0 to 3 (provided that Y ¹ is a group of the formula —NH—CO—
When represented by Z, n is not 0. ). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 一般式（２） 【化３】 ［式（２）中、 Ａ²はアミジノ基を表し、 Ｒ⁷は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_1〜4アルキル基、また
は、Ｃ_1〜4アルコキシ基を表し、 Ｒ⁸は、カルボキシル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒
素原子は、モノ−もしくはジ−Ｃ_1〜4アルキル基で置換
されていてもよく、またはアミノ酸の窒素原子でもよ
い。）を表し、 Ｘ²は、式 −ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−，−ＮＨ−ＳＯ₂−，−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ− で示される構造を表し、 Ｙ²は、フェニル基、またはナフチル基、または１〜２
環性芳香族複素環基（これらの芳香環は、ハロゲン原
子、水酸基、Ｃ_1〜4アルキル基、Ｃ_1〜4アルコキシ基、
トリフルオロメチル基、アリール基、メチレンジオキシ
基、Ｃ_1〜4ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ
_1〜4アルコキシカルボニル基、Ｃ_1〜4アルキルスルフェ
ニル基、Ｃ_1〜4アルキルスルフィニル基、Ｃ_1〜4アルキ
ルスルホニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
基、１−ピロリジノ基、１−ピペリジノ基、Ｃ_1〜4アミ
ノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアル
キル基を１〜３個有していてもよい。）、あるいは、下
記式（ＩＩ） 【化４】 （式（ＩＩ）中、 Ｗ²は、結合、または式 −Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁹）− （式中、 Ｒ⁹は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ_1〜10アルキ
ルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基、また
はアリール基を表す。）で示される構造を表し、ｐ、ｑ
は、４≧ｐ＋ｑ≧２（ただし、Ｗ¹が結合を示す場合
は、４≧ｐ＋ｑ≧３）を満たす０〜３の整数を表す。）
で示される基、あるいは下記式 −ＮＨ−ＣＯ−Ｚ （式中、ＺはＣ_1〜10アルキル基またはアリール基（上
記、Ｚのアルキル基またはアリール基は、Ｃ_1〜4アルキ
ル基、水酸基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルア
ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1〜4アルコキシ基、カルボキ
シル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基によって置換さ
れていても良い。）を表す。）で示される基を表し、 ｓは、１〜２の整数を表し、 ｔは、０〜２の整数（ただし、Ｙ²が式：−ＮＨ−ＣＯ
−Ｚで表される場合はｔは０ではない。）を表す。］で
表されるビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的に
許容される塩。2. A compound of the general formula (2) [In the formula (2), A ² represents an amidino group, R ⁷ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom,
Represents a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a C _1-4 alkyl group or a C _1-4 alkoxy group, and R ⁸ represents a carboxyl group, a C _1-4 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkoxycarbonyl group; group, a carbamoyl group (a nitrogen atom constituting the carbamoyl group, mono- -. or may be substituted with di -C _{1 to 4} alkyl groups, or which may be a nitrogen atom of an amino acid) represents, X ² has the formula -NH -, - NH-CO - , - NH-SO 2 -, - NH
-CO-NH-, wherein Y ² is a phenyl group, a naphthyl group, or 1-2.
A cyclic aromatic heterocyclic group (these aromatic rings include a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-4 alkyl group, a C _1-4 alkoxy group,
Trifluoromethyl group, aryl group, methylenedioxy group, C _1-4 hydroxyalkyl group, carboxyl group, C
_1-4 alkoxycarbonyl group, C _1-4 alkylsulfenyl group, C _1-4 alkylsulfinyl group, C _1-4 alkylsulfonyl group, a mono - or di - alkylamino group, 1-pyrrolidino group, 1-piperidino group , C _{1 to 4} aminoalkyl group, a mono- - or di - alkylamino group may be a have 1-3. ) Or the following formula (II): (In the formula (II), W ² is a bond or a formula —O—, —N (R ⁹ ) — (where R ⁹ is a hydrogen atom, a C _1-10 alkyl group, a C _1-10 alkylcarbonyl A C _1-10 alkylsulfonyl group or an aryl group.), P, q
Represents an integer of 0 to 3 satisfying 4 ≧ p + q ≧ 2 (however, when W ¹ represents a bond, 4 ≧ p + q ≧ 3). )
A group represented by or following formula -NH-CO-Z (wherein, Z is C _{1 to 10} alkyl group or an aryl group (said alkyl or aryl group Z is, C _{1 to 4} alkyl group, a hydroxyl group, An amino group, a mono- or dialkylamino group, a halogen atom, a C _1-4 alkoxy group, a carboxyl group, or a C _1-4 alkoxycarbonyl group.) s represents an integer of 1 to 2, t is an integer of 0 to 2 (provided that Y ² is a group represented by the formula: -NH-CO
When represented by -Z, t is not 0. ). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】 一般式（３） 【化５】 ［式（３）中、 Ａ³はアミジノ基を表し、 Ｒ¹⁰は、カルボキシル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒
素原子は、モノ−もしくはジ−Ｃ_1〜4アルキル基で置換
されていても良く、またはアミノ酸の窒素原子でもよ
い。）を表し、 Ｘ³は、式 −ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−，−ＮＨ−ＳＯ₂−，−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ− で示される構造を表し、 Ｙ³は、フェニル基、またはナフチル基、または１〜２
環性芳香族複素環基（これらの芳香環は、ハロゲン原
子、水酸基、Ｃ_1〜4アルキル基、Ｃ_1〜4アルコキシ基、
トリフルオロメチル基、メチレンジオキシ基、Ｃ_1〜4ヒ
ドロキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ_1〜4アルコキ
シカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
基、１−ピロリジノ基、１−ピペリジノ基、Ｃ_1〜4アミ
ノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアル
キル基を１〜３個有していてもよい。）、あるいは、下
記式 −ＮＨ−ＣＯ−Ｚ （式中、ＺはＣ_1〜10アルキル基またはアリール基（上
記、Ｚのアルキル基またはアリール基は、Ｃ_1〜4アルキ
ル基、水酸基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルア
ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1〜4アルコキシ基、カルボキ
シル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基によって置換さ
れていても良い。）を表す。）で示される基を表し、 ｕは、０〜１の整数（ただし、Ｙ³が式−ＮＨ−ＣＯ−
Ｚで表される場合はｕは０ではない。）を表す。］で表
されるビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的に許
容される塩。3. A compound of the general formula (3) [In the formula (3), A ³ represents an amidino group, R ¹⁰ represents a carboxyl group, a C _1-4 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkoxycarbonyl group, a carbamoyl group (nitrogen constituting a carbamoyl group) atoms, mono- - or di -C _{1 to 4} may be substituted with an alkyl group, or an even or) a nitrogen atom of an amino acid, X ³ has the formula -NH -., - NH-CO -, - NH-SO ₂ -, - NH
Represents a structure represented by —CO—NH—, wherein Y ³ is a phenyl group, a naphthyl group, or 1-2.
A cyclic aromatic heterocyclic group (these aromatic rings include a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-4 alkyl group, a C _1-4 alkoxy group,
Trifluoromethyl group, methylenedioxy group, C _1-4 hydroxyalkyl group, carboxyl group, C _1-4 alkoxycarbonyl group, mono- or di-alkylamino group, 1-pyrrolidino group, 1-piperidino group, C _{1 It} may have 1 _{to 4} aminoalkyl groups or 1 to 3 mono- or di-alkylaminoalkyl groups. ), Or, in the following formulas -NH-CO-Z (wherein, Z is C _{1 to 10} alkyl group or an aryl group (said alkyl or aryl group Z is, C _{1 to 4} alkyl group, a hydroxyl group, an amino group , A mono- or dialkylamino group, a halogen atom, a C _1-4 alkoxy group, a carboxyl group, or a C _1-4 alkoxycarbonyl group.) , An integer of 0 to 1 (provided that Y ³ is a group represented by the formula —NH—CO—
U is not 0 when represented by Z. ). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項４】 上記式（３）のＸ³が、式 −ＮＨ−ＣＯ−，−ＮＨ−ＳＯ₂−，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ− で表される請求項１〜３いずれか１項記載のビフェニル
アミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。4. X ³ of the above formula (3) is represented by the formula —NH—CO—, —NH—SO ₂ —, —NH—CO—N
The biphenylamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, which is represented by H-. 【請求項５】 上記式（３）のＸ³が、式 −ＮＨ− で表される請求項１〜３いずれか１項記載のビフェニル
アミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。5. The biphenylamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein X ^{3 in the} formula (3) is represented by the formula —NH—. 【請求項６】 生体内で、請求項１〜５いずれか１項記
載のビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的に許容
される塩を生成するそのプロドラッグ体。6. A prodrug thereof which produces the biphenylamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 in a living body. 【請求項７】 少なくとも請求項１〜６いずれか１項記
載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に
許容される担体とからなる血液凝固抑制剤。7. A blood coagulation inhibitor comprising at least the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項８】 少なくとも請求項１〜６いずれか１項記
載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に
許容される担体とからなる血栓または塞栓の予防剤。8. A prophylactic agent for thrombus or emboli comprising at least the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項９】 少なくとも請求項１〜６いずれか１項記
載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に
許容される担体とからなる血栓または塞栓の治療剤。9. A therapeutic agent for thrombus or emboli comprising at least the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.