JPH07165760A - アゼチジノン化合物及びその製法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化７１】
（但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキ
ル基、Ｘは酸素原子等、Ｙは酸素原子等、Ｚは置換基を
有していてもよいメチレン基を表す。）で示されるアゼ
チジノン化合物。 【効果】 化合物〔Ｉ〕は、容易にかつ安価に、しかも
立体選択的に合成でき、さらに本品から１β−メチルカ
ルバペネム系抗菌剤或いはその中間体を工業的有利に合
成することができる。
Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキ
ル基、Ｘは酸素原子等、Ｙは酸素原子等、Ｚは置換基を
有していてもよいメチレン基を表す。）で示されるアゼ
チジノン化合物。 【効果】 化合物〔Ｉ〕は、容易にかつ安価に、しかも
立体選択的に合成でき、さらに本品から１β−メチルカ
ルバペネム系抗菌剤或いはその中間体を工業的有利に合
成することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌作用を有する１β
−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有用な
アゼチジノン化合物、その製法及びその利用に関する。
−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有用な
アゼチジノン化合物、その製法及びその利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】１β−メチルカルバペネム誘導体は、グ
ラム陽性、グラム陰性菌を含む広範囲の病原菌に対して
優れた抗菌作用を示し、特にセフェム耐性菌に対しても
強い抗菌力を示し、かつ生体内での安定性等にも優れて
いることから抗菌剤として注目されている。
ラム陽性、グラム陰性菌を含む広範囲の病原菌に対して
優れた抗菌作用を示し、特にセフェム耐性菌に対しても
強い抗菌力を示し、かつ生体内での安定性等にも優れて
いることから抗菌剤として注目されている。
【０００３】このような１β−メチルカルバペネム誘導
体は従来より種々の方法で合成されているが、その合成
中間体として重要な化合物は、特に一般式〔Ａ〕
体は従来より種々の方法で合成されているが、その合成
中間体として重要な化合物は、特に一般式〔Ａ〕
【０００４】
【化３０】
【０００５】（但し、Ｒa は保護されていてもよいヒド
ロキシ置換低級アルキル基を表す。）で示される４位側
鎖の１’位にβ−メチル基を有するアゼチジノン化合物
並びに一般式〔Ｂ〕
ロキシ置換低級アルキル基を表す。）で示される４位側
鎖の１’位にβ−メチル基を有するアゼチジノン化合物
並びに一般式〔Ｂ〕
【０００６】
【化３１】
【０００７】（但し、Ｒb は水素原子又はエステル残基
を表し、Ｒa は前記と同一意味を有する。）で示される
１β−メチル−２−オキソカルバペネム化合物及びその
反応性誘導体である一般式〔Ｃ〕
を表し、Ｒa は前記と同一意味を有する。）で示される
１β−メチル−２−オキソカルバペネム化合物及びその
反応性誘導体である一般式〔Ｃ〕
【０００８】
【化３２】
【０００９】（但し、−ＯＡa はエステル化された水酸
基を表し、Ｒa 及びＲb は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物があげられる。
基を表し、Ｒa 及びＲb は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物があげられる。
【００１０】これら合成中間体の製法としては、従来、
式
式
【００１１】
【化３３】
【００１２】で示される化合物の４位の酢酸残基に存在
する１’位の水素原子を強力な塩基で引き抜いたのち、
メチル基を導入し、さらに、加水分解してＲa が１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル基である化合物
〔Ａ〕を製造し、ついで増炭反応に付し、さらにジアゾ
化したのち、閉環反応させてＲa が１−ヒドロキシエチ
ル基であり、Ｒb がパラニトロベンジル基である化合物
〔Ｂ〕を得、これをエステル化して対応する化合物
〔Ｃ〕を製造する方法が知られていた〔ヘテロサイクル
ズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ） ２１， ２９（１９
８４）〕。
する１’位の水素原子を強力な塩基で引き抜いたのち、
メチル基を導入し、さらに、加水分解してＲa が１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル基である化合物
〔Ａ〕を製造し、ついで増炭反応に付し、さらにジアゾ
化したのち、閉環反応させてＲa が１−ヒドロキシエチ
ル基であり、Ｒb がパラニトロベンジル基である化合物
〔Ｂ〕を得、これをエステル化して対応する化合物
〔Ｃ〕を製造する方法が知られていた〔ヘテロサイクル
ズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ） ２１， ２９（１９
８４）〕。
【００１３】しかしながら、この方法では、特に化合物
〔Ａ〕を製造するに際し、１’位のメチル基の配置がα
−、β−混合物となり、従って、立体選択的な合成法と
はいえず、そのため薬理効果が優れたものであるとされ
ているβ−配置化合物の収率が良くないという欠点を有
していた。
〔Ａ〕を製造するに際し、１’位のメチル基の配置がα
−、β−混合物となり、従って、立体選択的な合成法と
はいえず、そのため薬理効果が優れたものであるとされ
ているβ−配置化合物の収率が良くないという欠点を有
していた。
【００１４】このため、近年、立体選択的に化合物
〔Ａ〕並びに化合物〔Ｂ〕及び〔Ｃ〕を製造する方法が
種々研究されており、その代表的なものとしては、アル
ドールタイプの反応を利用した方法とリフォマトスキー
タイプの反応を利用した方法がある。
〔Ａ〕並びに化合物〔Ｂ〕及び〔Ｃ〕を製造する方法が
種々研究されており、その代表的なものとしては、アル
ドールタイプの反応を利用した方法とリフォマトスキー
タイプの反応を利用した方法がある。
【００１５】前者の方法としては、例えば特開昭６２−
２５２７８６号には、式〔Ｄ〕
２５２７８６号には、式〔Ｄ〕
【００１６】
【化３４】
【００１７】で示される化合物と式
【００１８】
【化３５】
【００１９】で示されるプロピオン酸アミド化合物とを
ジブチルボロントリフレートの存在下に反応させて、式
ジブチルボロントリフレートの存在下に反応させて、式
【００２０】
【化３６】
【００２１】で示される化合物とし、次いでこれを加水
分解してＲa が１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル基である化合物〔Ａ〕とする方法が、又、特開昭６
３−２８４１７６号には、式
分解してＲa が１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル基である化合物〔Ａ〕とする方法が、又、特開昭６
３−２８４１７６号には、式
【００２２】
【化３７】
【００２３】で示される化合物と化合物〔Ｄ〕とをスズ
トリフレートの存在下に反応させて式
トリフレートの存在下に反応させて式
【００２４】
【化３８】
【００２５】で示される化合物とし、次いでイミダゾー
ルの存在下、式
ルの存在下、式
【００２６】
【化３９】
【００２７】で示される化合物と反応させたのち、ジア
ゾ化して式
ゾ化して式
【００２８】
【化４０】
【００２９】で示される化合物とし、さらに化合物
〔Ｂ〕や〔Ｃ〕に導く方法が開示されている。また、特
開昭６２−７７３８４号、特開昭６２−１６９７８１
号、特開昭６２−２４６５５０号、特開平２−２９２２
６９号などには、上記プロピオン酸アミド化合物の代わ
りに式
〔Ｂ〕や〔Ｃ〕に導く方法が開示されている。また、特
開昭６２−７７３８４号、特開昭６２−１６９７８１
号、特開昭６２−２４６５５０号、特開平２−２９２２
６９号などには、上記プロピオン酸アミド化合物の代わ
りに式
【００３０】
【化４１】
【００３１】で示される化合物などを用いる方法が開示
されている。
されている。
【００３２】しかしながら、これらアルドールタイプの
反応は、比較的高立体選択的にβ−メチル基を導入でき
るものの、高価なスズトリフレート又はボロントリフレ
ートを使用しなければならず、工業的製法とはなり得な
かった。
反応は、比較的高立体選択的にβ−メチル基を導入でき
るものの、高価なスズトリフレート又はボロントリフレ
ートを使用しなければならず、工業的製法とはなり得な
かった。
【００３３】一方、リフォマトスキータイプの反応を利
用する方法としては、例えば、特開平２−１７８２６２
号には、化合物〔Ｄ〕と式
用する方法としては、例えば、特開平２−１７８２６２
号には、化合物〔Ｄ〕と式
【００３４】
【化４２】
【００３５】（但し、Ｔｒはトリフェニルメチル基を表
す。）で示されるα−ブロモプロピオン酸アミド化合物
とを亜鉛の存在下に反応させて式〔Ｅ〕
す。）で示されるα−ブロモプロピオン酸アミド化合物
とを亜鉛の存在下に反応させて式〔Ｅ〕
【００３６】
【化４３】
【００３７】（但し、Ｔｒは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで前記と同様、これ
を加水分解して化合物〔Ａ〕とし、更に化合物〔Ｂ〕又
は〔Ｃ〕へ導く方法が開示されており、また、特開昭６
３−１０７６５号、特開昭６３−１８８６６２号には、
上記α−ブロモプロピオン酸アミド化合物の代わりに、
式
る。）で示される化合物とし、次いで前記と同様、これ
を加水分解して化合物〔Ａ〕とし、更に化合物〔Ｂ〕又
は〔Ｃ〕へ導く方法が開示されており、また、特開昭６
３−１０７６５号、特開昭６３−１８８６６２号には、
上記α−ブロモプロピオン酸アミド化合物の代わりに、
式
【００３８】
【化４４】
【００３９】で示される化合物を用いる方法が開示され
ている。
ている。
【００４０】しかしながら、これらリフォマトスキータ
イプの反応を利用する方法は、高立体選択的にβ−メチ
ル基を導入できないとか、或いはα−ブロモプロピオン
酸化合物の合成が困難であるなどの難点を有していると
共に、β−メチル基が導入された生成物から化合物
〔Ｂ〕及び〔Ｃ〕へ導くためには、基
イプの反応を利用する方法は、高立体選択的にβ−メチ
ル基を導入できないとか、或いはα−ブロモプロピオン
酸化合物の合成が困難であるなどの難点を有していると
共に、β−メチル基が導入された生成物から化合物
〔Ｂ〕及び〔Ｃ〕へ導くためには、基
【００４１】
【化４５】
【００４２】を化合物〔Ｅ〕から一旦脱離させたのちに
分子内閉環反応に適した基を導入する等の化学修飾をし
て活性化する必要があった。
分子内閉環反応に適した基を導入する等の化学修飾をし
て活性化する必要があった。
【００４３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的の一つ
は、抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム誘導
体の新規合成中間体を提供するものであり、他の目的
は、加水分解して化合物〔Ａ〕を合成しうるのみなら
ず、Ｎ位に保護されていてもよいカルボキシメチル基を
導入後分子内閉環反応により、１β−メチルカルバペネ
ム骨格を合成しうる新規合成中間体を提供するものであ
る。更に他の目的は、リフォマトスキータイプの反応を
利用して、立体選択的に上記合成中間体を製造する方法
を提供するものである。更にまた他の目的は、上記合成
中間体を用いて、１β−メチルカルバペネム誘導体又は
その中間体を製造する方法を提供するものである。
は、抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム誘導
体の新規合成中間体を提供するものであり、他の目的
は、加水分解して化合物〔Ａ〕を合成しうるのみなら
ず、Ｎ位に保護されていてもよいカルボキシメチル基を
導入後分子内閉環反応により、１β−メチルカルバペネ
ム骨格を合成しうる新規合成中間体を提供するものであ
る。更に他の目的は、リフォマトスキータイプの反応を
利用して、立体選択的に上記合成中間体を製造する方法
を提供するものである。更にまた他の目的は、上記合成
中間体を用いて、１β−メチルカルバペネム誘導体又は
その中間体を製造する方法を提供するものである。
【００４４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
を重ねた結果、リフォマトスキータイプの反応に用いる
一方の原料化合物として、一般式〔ＩＩ〕
を重ねた結果、リフォマトスキータイプの反応に用いる
一方の原料化合物として、一般式〔ＩＩ〕
【００４５】
【化４６】
【００４６】（但し、環Ｂは置換基を有していてもよい
ベンゼン環、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原
子、硫黄原子、メチレン基又は置換基を有していてもよ
いイミノ基、Ｌ0 はハロゲン原子、Ｚは置換基を有して
いてもよいメチレン基を表す。）で示されるα−ハロプ
ロピオン酸アミド化合物を用いれば、立体選択的にβ−
メチル基を導入することができ、しかも得られた反応生
成物は１β−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体と
して極めて優れた性質を有していることを見出し、本発
明を完成するに至った。
ベンゼン環、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原
子、硫黄原子、メチレン基又は置換基を有していてもよ
いイミノ基、Ｌ0 はハロゲン原子、Ｚは置換基を有して
いてもよいメチレン基を表す。）で示されるα−ハロプ
ロピオン酸アミド化合物を用いれば、立体選択的にβ−
メチル基を導入することができ、しかも得られた反応生
成物は１β−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体と
して極めて優れた性質を有していることを見出し、本発
明を完成するに至った。
【００４７】即ち、本発明は一般式〔Ｉ〕
【００４８】
【化４７】
【００４９】（但し、Ｒ1 は保護されていてもよいヒド
ロキシ置換低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示されるアゼチジノン化合物又は
その塩並びにその製法、及びその利用法に関するもので
ある。
ロキシ置換低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示されるアゼチジノン化合物又は
その塩並びにその製法、及びその利用法に関するもので
ある。
【００５０】本発明の化合物〔Ｉ〕は、そのアミド部分
（以下、サポーティング・グループという）がベンゼン
環が縮合した６員複素環基であるのに対し、従来既知の
サポーティング・グループがチアゾリジン又はオキサゾ
リジンの如き５員複素環基である点で、既知のものと構
造上全く異なるものである。本発明においては、このサ
ポーティング・グループは、少なくとも式
（以下、サポーティング・グループという）がベンゼン
環が縮合した６員複素環基であるのに対し、従来既知の
サポーティング・グループがチアゾリジン又はオキサゾ
リジンの如き５員複素環基である点で、既知のものと構
造上全く異なるものである。本発明においては、このサ
ポーティング・グループは、少なくとも式
【００５１】
【化４８】
【００５２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される骨格を有していればよく、従って、環
Ｂ及び／又はＺが置換基を有する場合、当該置換基は反
応に関与しないものであれば、いずれも使用できる。
る。）で示される骨格を有していればよく、従って、環
Ｂ及び／又はＺが置換基を有する場合、当該置換基は反
応に関与しないものであれば、いずれも使用できる。
【００５３】環Ｂにおける置換基としては、例えばハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリー
ル基等が好適にあげられ、これら置換基は同一又は異な
って、１〜４個ベンゼン環上に置換していてもよい。
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリー
ル基等が好適にあげられ、これら置換基は同一又は異な
って、１〜４個ベンゼン環上に置換していてもよい。
【００５４】Ｒ1 の好ましい例としては、保護されてい
てもよい１−ヒドロキシエチル基があげられ、ヒドロキ
シル基の保護基としては、水酸基を保護する目的で一般
的に用いられている保護基をいずれも用いることができ
る。かかるヒドロキシル基の保護基の具体例としては、
例えば、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級ア
ルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換フェニル低
級アルキル基（例えば、ニトロ基または低級アルコキシ
基で置換されていてもよいベンジル基）、トリ低級アル
キルシリル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルコ
キシカルボニル基（例えば、ニトロ基または低級アルコ
キシ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニ
ル基）等があげられる。
てもよい１−ヒドロキシエチル基があげられ、ヒドロキ
シル基の保護基としては、水酸基を保護する目的で一般
的に用いられている保護基をいずれも用いることができ
る。かかるヒドロキシル基の保護基の具体例としては、
例えば、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級ア
ルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換フェニル低
級アルキル基（例えば、ニトロ基または低級アルコキシ
基で置換されていてもよいベンジル基）、トリ低級アル
キルシリル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルコ
キシカルボニル基（例えば、ニトロ基または低級アルコ
キシ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニ
ル基）等があげられる。
【００５５】またＹにおけるイミノ基の置換基の具体例
としては、例えば低級アルキル基、アシル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基を好適に用いることができる。
としては、例えば低級アルキル基、アシル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基を好適に用いることができる。
【００５６】またＺにおける置換基としては、例えば置
換基を有していてもよい炭素数３〜７のアルキレン基、
置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有して
いてもよいシクロアルキル基、アリール基、アラルキル
基もしくは複素環式基などがあげられ、これら置換基は
同一又は異なって、１〜２個メチレン基上に置換してい
てもよい。
換基を有していてもよい炭素数３〜７のアルキレン基、
置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有して
いてもよいシクロアルキル基、アリール基、アラルキル
基もしくは複素環式基などがあげられ、これら置換基は
同一又は異なって、１〜２個メチレン基上に置換してい
てもよい。
【００５７】上記置換基のうち、アルキル基としては、
炭素数１〜２０のもの、とりわけ、炭素数１〜１５のも
のが好ましく、シクロアルキル基としては、炭素数４〜
７のものが好ましく、アシル基としては、低級アルカノ
イル基、低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非
置換フェニルカルボニル基又は置換もしくは非置換フェ
ニル低級アルコキシカルボニル基があげられ、アリール
基としては、置換又は非置換フェニル基があげられ、ア
ラルキル基としては、置換又は非置換のフェニル基で置
換された低級アルキル基があげられ、さらに複素環式基
としては、置換又は非置換の異項原子として酸素原子、
窒素原子又は硫黄原子を含む４〜７員環複素環式基 (例
えばフリル基、ピロリル基、チエニル基等）があげられ
る。アルキレン基、アルキル基及びシクロアルキル基の
置換基並びにアリール基、アラルキル基のフェニル基及
び複素環式基上の置換基としては、例えば低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていて
もよいアミノ基を好適にあげることができる。またアミ
ノ基の保護基としては、ペプチド化学等でアミノ基の保
護基として通常用いられるものをいずれも用いることが
できる。
炭素数１〜２０のもの、とりわけ、炭素数１〜１５のも
のが好ましく、シクロアルキル基としては、炭素数４〜
７のものが好ましく、アシル基としては、低級アルカノ
イル基、低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非
置換フェニルカルボニル基又は置換もしくは非置換フェ
ニル低級アルコキシカルボニル基があげられ、アリール
基としては、置換又は非置換フェニル基があげられ、ア
ラルキル基としては、置換又は非置換のフェニル基で置
換された低級アルキル基があげられ、さらに複素環式基
としては、置換又は非置換の異項原子として酸素原子、
窒素原子又は硫黄原子を含む４〜７員環複素環式基 (例
えばフリル基、ピロリル基、チエニル基等）があげられ
る。アルキレン基、アルキル基及びシクロアルキル基の
置換基並びにアリール基、アラルキル基のフェニル基及
び複素環式基上の置換基としては、例えば低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていて
もよいアミノ基を好適にあげることができる。またアミ
ノ基の保護基としては、ペプチド化学等でアミノ基の保
護基として通常用いられるものをいずれも用いることが
できる。
【００５８】上記化合物〔Ｉ〕において、好ましい化合
物としては、Ｒ1 が置換したアゼチジノン環３位の炭素
原子の立体配置がＳであり、環Ｂがハロゲン原子、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよ
いベンゼン環、Ｙが酸素原子、硫黄原子、メチレン基又
は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、Ｚ
が炭素数３〜７のアルキレン基、炭素数１〜２０のアル
キル基及びアラルキル基から選ばれる１〜２個の基で置
換されていてもよいメチレン基である化合物があげられ
る。
物としては、Ｒ1 が置換したアゼチジノン環３位の炭素
原子の立体配置がＳであり、環Ｂがハロゲン原子、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよ
いベンゼン環、Ｙが酸素原子、硫黄原子、メチレン基又
は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、Ｚ
が炭素数３〜７のアルキレン基、炭素数１〜２０のアル
キル基及びアラルキル基から選ばれる１〜２個の基で置
換されていてもよいメチレン基である化合物があげられ
る。
【００５９】このうち、より好ましい化合物としては、
環Ｂが非置換ベンゼン環、Ｘが酸素原子、Ｙが酸素原
子、Ｚが炭素数３〜７のアルキレン基で置換されたメチ
レン基、炭素数１〜２０のアルキル基２個で置換された
メチレン基又はフェニル低級アルキル基２個で置換され
たメチレン基である化合物があげられる。
環Ｂが非置換ベンゼン環、Ｘが酸素原子、Ｙが酸素原
子、Ｚが炭素数３〜７のアルキレン基で置換されたメチ
レン基、炭素数１〜２０のアルキル基２個で置換された
メチレン基又はフェニル低級アルキル基２個で置換され
たメチレン基である化合物があげられる。
【００６０】さらに好ましい化合物としては、Ｚにおけ
る置換基が嵩高い基であるものが好ましく、そのような
嵩高い基の例としては、炭素数４〜７のアルキレン基、
炭素数４〜２０のアルキル基、フェニル低級アルキル基
等があげられる。
る置換基が嵩高い基であるものが好ましく、そのような
嵩高い基の例としては、炭素数４〜７のアルキレン基、
炭素数４〜２０のアルキル基、フェニル低級アルキル基
等があげられる。
【００６１】特に好ましい化合物は、Ｚがペンタメチレ
ン置換メチレン基（即ち、シクロヘキシリデン基）又は
ジブチル置換メチレン基である化合物があげられる。
ン置換メチレン基（即ち、シクロヘキシリデン基）又は
ジブチル置換メチレン基である化合物があげられる。
【００６２】また、化合物〔Ｉ〕は、Ｚの置換基が１個
の場合もしくは置換基２個が異なる場合の光学異性体及
びその混合物も包含するものである。
の場合もしくは置換基２個が異なる場合の光学異性体及
びその混合物も包含するものである。
【００６３】アゼチジノン化合物〔Ｉ〕の塩の例として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸付加
塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩が
あげられる。
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸付加
塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩が
あげられる。
【００６４】本発明のアゼチジノン化合物〔Ｉ〕は、α
−ハロプロピオン酸アミド化合物〔ＩＩ〕又はその塩と
一般式〔ＩＩＩ〕
−ハロプロピオン酸アミド化合物〔ＩＩ〕又はその塩と
一般式〔ＩＩＩ〕
【００６５】
【化４９】
【００６６】（但し、Ｌ1 は脱離基を表し、Ｒ1 は前記
と同一意味を有する。）で示される化合物とを反応させ
ることにより製造することができる。
と同一意味を有する。）で示される化合物とを反応させ
ることにより製造することができる。
【００６７】α−ハロプロピオン酸アミド化合物〔Ｉ
Ｉ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、適当な溶媒中、亜
鉛、マグネシウム、マグネシウム−臭化マグネシウム、
スズ、亜鉛−銅カップル、塩化亜鉛−リチウムナフチリ
ド、リチウム、アルミニウム等のグリニヤールタイプの
反応に用いられる金属化合物、より具体的には化合物
〔ＩＩ〕及び化合物〔ＩＩＩ〕と好適にキレートを形成
する金属化合物の存在下で実施するのが好ましく、特に
亜鉛又はマグネシウムの存在下に実施するのが好まし
い。脱離基Ｌ1 としては、求核剤によって容易に置換さ
れうる脱離基、より具体的にはα−ハロプロピオン酸ア
ミド化合物〔ＩＩ〕のハロゲン原子（Ｌ0 ）とともに容
易に脱離して炭素−炭素結合を形成しうる脱離基をいず
れも用いることができ、例えば、アシルオキシ基、低級
アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキ
シ基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、アリールチオ基、ハロゲン原子等があげられるが、
特にアシルオキシ基が好ましい。
Ｉ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、適当な溶媒中、亜
鉛、マグネシウム、マグネシウム−臭化マグネシウム、
スズ、亜鉛−銅カップル、塩化亜鉛−リチウムナフチリ
ド、リチウム、アルミニウム等のグリニヤールタイプの
反応に用いられる金属化合物、より具体的には化合物
〔ＩＩ〕及び化合物〔ＩＩＩ〕と好適にキレートを形成
する金属化合物の存在下で実施するのが好ましく、特に
亜鉛又はマグネシウムの存在下に実施するのが好まし
い。脱離基Ｌ1 としては、求核剤によって容易に置換さ
れうる脱離基、より具体的にはα−ハロプロピオン酸ア
ミド化合物〔ＩＩ〕のハロゲン原子（Ｌ0 ）とともに容
易に脱離して炭素−炭素結合を形成しうる脱離基をいず
れも用いることができ、例えば、アシルオキシ基、低級
アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキ
シ基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、アリールチオ基、ハロゲン原子等があげられるが、
特にアシルオキシ基が好ましい。
【００６８】溶媒としては、反応に関与しない不活性な
溶媒であればよく、例えばテトラヒドロフラン、トルエ
ン、キシレン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等を好適に用いることができ
る。
溶媒であればよく、例えばテトラヒドロフラン、トルエ
ン、キシレン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等を好適に用いることができ
る。
【００６９】α−ハロプロピオン酸アミド化合物〔Ｉ
Ｉ〕の使用量は、化合物〔ＩＩＩ〕１モルに対して、１
〜３モル、とりわけ１．３〜１．７モルであるのが好ま
しく、また、亜鉛、マグネシウム等の金属化合物の使用
量は、化合物〔ＩＩＩ〕１モルに対して、１〜６モル、
とりわけ２〜４モルであるのが好ましい。マグネシウム
を用いる場合には、反応助剤の存在下に実施するのが好
ましく、反応助剤としては、例えばヨードメチルあるい
は１，２−ジブロモエタンの如きハロゲン化物あるいは
これらとヨウ素との組合せ等を用いることができる。
Ｉ〕の使用量は、化合物〔ＩＩＩ〕１モルに対して、１
〜３モル、とりわけ１．３〜１．７モルであるのが好ま
しく、また、亜鉛、マグネシウム等の金属化合物の使用
量は、化合物〔ＩＩＩ〕１モルに対して、１〜６モル、
とりわけ２〜４モルであるのが好ましい。マグネシウム
を用いる場合には、反応助剤の存在下に実施するのが好
ましく、反応助剤としては、例えばヨードメチルあるい
は１，２−ジブロモエタンの如きハロゲン化物あるいは
これらとヨウ素との組合せ等を用いることができる。
【００７０】本反応は、−２０〜１００℃で好適に進行
する。亜鉛を用いる場合は、５０〜８０℃、マグネシウ
ムを用いる場合は、−２０〜３０℃で実施するのがとり
わけ好ましい。
する。亜鉛を用いる場合は、５０〜８０℃、マグネシウ
ムを用いる場合は、−２０〜３０℃で実施するのがとり
わけ好ましい。
【００７１】また本反応は、０．０１〜２当量のルイス
酸（例えば、臭化亜鉛、トリエチルボラン、トリメチル
シリルクロリド、臭化マグネシウム等）を触媒として添
加すると反応が促進され、反応時間を短縮することがで
きる。
酸（例えば、臭化亜鉛、トリエチルボラン、トリメチル
シリルクロリド、臭化マグネシウム等）を触媒として添
加すると反応が促進され、反応時間を短縮することがで
きる。
【００７２】上記反応における一方の原料化合物である
α−ハロプロピオン酸アミド化合物〔ＩＩ〕は新規化合
物であり、一般式〔ＩＶ〕
α−ハロプロピオン酸アミド化合物〔ＩＩ〕は新規化合
物であり、一般式〔ＩＶ〕
【００７３】
【化５０】
【００７４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるベンゼン化合物又はその塩と一般式
〔Ｖ〕
る。）で示されるベンゼン化合物又はその塩と一般式
〔Ｖ〕
【００７５】
【化５１】
【００７６】（但し、Ｌ0 は前記と同一意味を有す
る。）で示される２−ハロゲノプロピオン酸化合物、そ
の塩又はその反応性誘導体とを反応させることにより製
造することができる。
る。）で示される２−ハロゲノプロピオン酸化合物、そ
の塩又はその反応性誘導体とを反応させることにより製
造することができる。
【００７７】ベンゼン化合物〔ＩＶ〕と２−ハロゲノプ
ロピオン酸化合物〔Ｖ〕との反応は、適当な溶媒中、脱
水剤の存在下好適に実施することができる。脱水剤とし
ては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、溶媒とし
てはエーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル等を好適に用いることができる。本反応は
−３０〜７０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行す
る。
ロピオン酸化合物〔Ｖ〕との反応は、適当な溶媒中、脱
水剤の存在下好適に実施することができる。脱水剤とし
ては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、溶媒とし
てはエーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル等を好適に用いることができる。本反応は
−３０〜７０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行す
る。
【００７８】ベンゼン化合物〔ＩＶ〕と２−ハロゲノプ
ロピオン酸化合物〔Ｖ〕の反応性誘導体との反応は、適
当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施することができる。
反応性誘導体としては、酸ハライドあるいは酸無水物を
好適に用いることができ，脱酸剤としては、ピリジン、
ジ低級アルキルアニリン、水素化アルカリ金属、アルカ
リ金属、低級アルキルリチウム、フェニルリチウムの如
き塩基を用いることができる。溶媒としては、エーテ
ル、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等を好適に
用いることができる。本反応は、−８０℃〜５０℃で好
適に進行する。
ロピオン酸化合物〔Ｖ〕の反応性誘導体との反応は、適
当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施することができる。
反応性誘導体としては、酸ハライドあるいは酸無水物を
好適に用いることができ，脱酸剤としては、ピリジン、
ジ低級アルキルアニリン、水素化アルカリ金属、アルカ
リ金属、低級アルキルリチウム、フェニルリチウムの如
き塩基を用いることができる。溶媒としては、エーテ
ル、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等を好適に
用いることができる。本反応は、−８０℃〜５０℃で好
適に進行する。
【００７９】本発明のアゼチジノン化合物〔Ｉ〕は、以
下のようにして所望の１β−メチルカルバペネム系抗菌
剤に適宜変換することができる。即ち、アゼチジノン化
合物〔Ｉ〕又はその塩と一般式〔ＶＩ〕
下のようにして所望の１β−メチルカルバペネム系抗菌
剤に適宜変換することができる。即ち、アゼチジノン化
合物〔Ｉ〕又はその塩と一般式〔ＶＩ〕
【００８０】
【化５２】
【００８１】（但し、Ｒ2 は水素原子又はエステル残
基、Ｌ2 は脱離基を表す。）で示される酢酸化合物又は
その塩とを反応させ、得られる一般式〔ＶＩＩ〕
基、Ｌ2 は脱離基を表す。）で示される酢酸化合物又は
その塩とを反応させ、得られる一般式〔ＶＩＩ〕
【００８２】
【化５３】
【００８３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるＮ−置換アゼチジノン化合物又はその
塩を分子内閉環させたのち、得られる分子内閉環体をエ
ステル化反応させて一般式〔ＶＩＩＩ〕
る。）で示されるＮ−置換アゼチジノン化合物又はその
塩を分子内閉環させたのち、得られる分子内閉環体をエ
ステル化反応させて一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００８４】
【化５４】
【００８５】（但し、−ＯＡはエステル化された水酸基
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる１β−メチル−２−オキシカルバペネム誘導体を得
ることができ、さらに化合物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩を
常法により、例えば特開平４−２７９５８８号に従い、
所望の１β−メチルカルバペネム系抗菌剤へと変換する
ことができる。例えば、化合物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩
に対し、（ｉ）一般式〔ＩＸ〕
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる１β−メチル−２−オキシカルバペネム誘導体を得
ることができ、さらに化合物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩を
常法により、例えば特開平４−２７９５８８号に従い、
所望の１β−メチルカルバペネム系抗菌剤へと変換する
ことができる。例えば、化合物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩
に対し、（ｉ）一般式〔ＩＸ〕
【００８６】
【化５５】
【００８７】（但し、Ｒ3 は有機基を表す。）で示され
るチオール化合物またはその塩と反応させる工程、（ｉ
ｉ）Ｒ1 が保護されたヒドロキシ置換低級アルキル基で
ある場合に所望により行う当該ヒドロキシ置換低級アル
キル基の保護基の除去工程、及び（ｉｉｉ）Ｒ2 がエス
テル残基である場合に所望により行う当該エステル残基
の除去工程を任意の順序で適宜実施することにより、一
般式〔Ｘ〕
るチオール化合物またはその塩と反応させる工程、（ｉ
ｉ）Ｒ1 が保護されたヒドロキシ置換低級アルキル基で
ある場合に所望により行う当該ヒドロキシ置換低級アル
キル基の保護基の除去工程、及び（ｉｉｉ）Ｒ2 がエス
テル残基である場合に所望により行う当該エステル残基
の除去工程を任意の順序で適宜実施することにより、一
般式〔Ｘ〕
【００８８】
【化５６】
【００８９】（但し、Ｒ11は保護されていてもよいヒド
ロキシ置換低級アルキル基、Ｒ21は水素原子またはエス
テル残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される１β−メチルカルバペネム誘導体又は
その塩へと変換することができる。
ロキシ置換低級アルキル基、Ｒ21は水素原子またはエス
テル残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される１β−メチルカルバペネム誘導体又は
その塩へと変換することができる。
【００９０】酢酸化合物〔ＶＩ〕、Ｎ−置換アゼチジノ
ン化合物〔ＶＩＩ〕及び１β−メチル−２−オキシカル
バペネム誘導体〔ＶＩＩＩ〕におけるＲ2 及び１β−メ
チルカルバペネム誘導体〔Ｘ〕におけるＲ21のエステル
残基の例としては、生体内で代謝を受け加水分解される
エステル残基か、あるいはカルボキシル基の保護基とな
りうるエステル残基があげられる。
ン化合物〔ＶＩＩ〕及び１β−メチル−２−オキシカル
バペネム誘導体〔ＶＩＩＩ〕におけるＲ2 及び１β−メ
チルカルバペネム誘導体〔Ｘ〕におけるＲ21のエステル
残基の例としては、生体内で代謝を受け加水分解される
エステル残基か、あるいはカルボキシル基の保護基とな
りうるエステル残基があげられる。
【００９１】生体内で代謝を受け加水分解されるエステ
ル残基としては、例えば、式−Ｑ−ＯＣＯＲ4 、−Ｑ−
ＯＣＯ2 Ｒ4 又は−Ｑ−Ｏ−Ｒ4 （但し、Ｑは低級アル
キレン基、Ｒ4 は低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基を表す。）で示
される基があげられる。
ル残基としては、例えば、式−Ｑ−ＯＣＯＲ4 、−Ｑ−
ＯＣＯ2 Ｒ4 又は−Ｑ−Ｏ−Ｒ4 （但し、Ｑは低級アル
キレン基、Ｒ4 は低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基を表す。）で示
される基があげられる。
【００９２】かかる基の具体例としては、例えば、低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、シクロアルキルカ
ルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケノイルオキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級ア
ルコキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル
基があげられる。
アルカノイルオキシ低級アルキル基、シクロアルキルカ
ルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケノイルオキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級ア
ルコキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル
基があげられる。
【００９３】一方、カルボキシル基の保護基となりうる
エステル残基としては、常法により容易に除去しうる基
をいずれも用いることができる。かかるカルボキシル基
の保護基となりうるエステル残基の具体例としては、例
えば、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低
級アルキル基、ニトロベンジル基、低級アルコキシベン
ジル基、ベンズヒドリル基があげられる。
エステル残基としては、常法により容易に除去しうる基
をいずれも用いることができる。かかるカルボキシル基
の保護基となりうるエステル残基の具体例としては、例
えば、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低
級アルキル基、ニトロベンジル基、低級アルコキシベン
ジル基、ベンズヒドリル基があげられる。
【００９４】また、−ＯＡで示されるエステル化された
水酸基としては、チオール基で容易に置換されうる基、
例えば、式：−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ0 ）2 〔但し、Ｒ0 は
アリール基又は低級アルキル基を表す。〕で示されるジ
アリールホスホリルオキシ基（例えば、ジフェニルホス
ホリルオキシ基等）またはジ低級アルキルホスホリルオ
キシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニル
オキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基の如
き非置換もしくは置換低級アルキルスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基等の非置換もしくは置換アリールスルホニルオ
キシ基、アセトキシ基等の低級アルカノイルオキシ基ま
たはベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ
基等があげられる。
水酸基としては、チオール基で容易に置換されうる基、
例えば、式：−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ0 ）2 〔但し、Ｒ0 は
アリール基又は低級アルキル基を表す。〕で示されるジ
アリールホスホリルオキシ基（例えば、ジフェニルホス
ホリルオキシ基等）またはジ低級アルキルホスホリルオ
キシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニル
オキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基の如
き非置換もしくは置換低級アルキルスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基等の非置換もしくは置換アリールスルホニルオ
キシ基、アセトキシ基等の低級アルカノイルオキシ基ま
たはベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ
基等があげられる。
【００９５】また、これらの基のうち、とりわけジアリ
ールホスホリルオキシ基、ジ低級アルキルホスホリルオ
キシ基、非置換もしくは置換低級アルキルスルホニルオ
キシ基、非置換もしくは置換アリールスルホニルオキシ
基等の活性エステル化された水酸基が好ましい。
ールホスホリルオキシ基、ジ低級アルキルホスホリルオ
キシ基、非置換もしくは置換低級アルキルスルホニルオ
キシ基、非置換もしくは置換アリールスルホニルオキシ
基等の活性エステル化された水酸基が好ましい。
【００９６】チオール化合物〔ＩＸ〕及び１β−メチル
カルバペネム誘導体〔Ｘ〕において、Ｒ3 で示される有
機基としては、カルバペネムの置換基として抗菌作用を
発揮する基、特に既知カルバペネム系抗菌剤で使用され
ている基をいずれも用いることができ、例えば、特開昭
６１−１８７７９号、特開昭６０−２０２８８６号、特
開昭６１−５０８１号、特開平２−４９７８３号、米国
特許第４１９４０４７号、特開平４−２７９５８８号等
に記載の既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている基
をいずれも用いることができる。かかる基の例として
は、例えば、低級アルキル基、シクロアルキル基、６〜
８員アリール基、４〜８員脂肪族複素環式基、４〜８員
芳香族複素環式基等があげられる。さらにこれらの基は
１以上の置換基を有していてもよく、このような置換基
としては、例えば、低級アルキル基、水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ基、メルカプト基、低級
アルキルチオ基、アミジノ基、グアニジノ基、カルバモ
イル基、チオカルバモイル基、スルファモイル基、シア
ノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、オキソ基、ハロゲン原
子、シクロアルキル基、６〜８員アリール基、４〜８員
脂肪族複素環式基、４〜８員芳香族複素環式基等があげ
られる。
カルバペネム誘導体〔Ｘ〕において、Ｒ3 で示される有
機基としては、カルバペネムの置換基として抗菌作用を
発揮する基、特に既知カルバペネム系抗菌剤で使用され
ている基をいずれも用いることができ、例えば、特開昭
６１−１８７７９号、特開昭６０−２０２８８６号、特
開昭６１−５０８１号、特開平２−４９７８３号、米国
特許第４１９４０４７号、特開平４−２７９５８８号等
に記載の既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている基
をいずれも用いることができる。かかる基の例として
は、例えば、低級アルキル基、シクロアルキル基、６〜
８員アリール基、４〜８員脂肪族複素環式基、４〜８員
芳香族複素環式基等があげられる。さらにこれらの基は
１以上の置換基を有していてもよく、このような置換基
としては、例えば、低級アルキル基、水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ基、メルカプト基、低級
アルキルチオ基、アミジノ基、グアニジノ基、カルバモ
イル基、チオカルバモイル基、スルファモイル基、シア
ノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、オキソ基、ハロゲン原
子、シクロアルキル基、６〜８員アリール基、４〜８員
脂肪族複素環式基、４〜８員芳香族複素環式基等があげ
られる。
【００９７】アゼチジノン化合物〔Ｉ〕と酢酸化合物
〔ＶＩ〕との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実
施することができる。脱離基（Ｌ2 ）としては、ハロゲ
ン原子、アシルオキシ基、あるいはメシレートやトシレ
ートの如きスルホン酸エステル残基などをあげることが
でき、また塩基としては、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン等の有機塩基、水素
化アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金
属等のアルカリ金属化合物、ソジウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド、ソジウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド等のアミン類の金属塩などをあげることがで
きる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ベン
ゼン、ジクロロメタンなどを用いることができる。本反
応は、−５０〜−２０℃で好適に実施することができ
る。
〔ＶＩ〕との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実
施することができる。脱離基（Ｌ2 ）としては、ハロゲ
ン原子、アシルオキシ基、あるいはメシレートやトシレ
ートの如きスルホン酸エステル残基などをあげることが
でき、また塩基としては、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン等の有機塩基、水素
化アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金
属等のアルカリ金属化合物、ソジウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド、ソジウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド等のアミン類の金属塩などをあげることがで
きる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ベン
ゼン、ジクロロメタンなどを用いることができる。本反
応は、−５０〜−２０℃で好適に実施することができ
る。
【００９８】Ｎ−置換アゼチジノン化合物〔ＶＩＩ〕の
分子内閉環反応は、塩基の存在下に実施することができ
る。塩基としては、ディックマンタイプの反応に用いら
れる塩基が好ましく、例えば、ソジウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミド等のアミン類の金属塩、第三級ブトキシカリウム
等のアルコールの金属塩、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属等があげられる。また、その使用量は、化
合物〔ＶＩＩ〕１モルに対して１．０〜３．０モル、と
りわけ、２．０〜２．５モルであるのが好ましい。ま
た、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、エチ
レングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、ベンゼン等があげられる。本反
応は、冷却〜加温下、例えば−７８℃〜５０℃、とりわ
け−６０℃〜１０℃で好適に実施できる。
分子内閉環反応は、塩基の存在下に実施することができ
る。塩基としては、ディックマンタイプの反応に用いら
れる塩基が好ましく、例えば、ソジウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミド等のアミン類の金属塩、第三級ブトキシカリウム
等のアルコールの金属塩、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属等があげられる。また、その使用量は、化
合物〔ＶＩＩ〕１モルに対して１．０〜３．０モル、と
りわけ、２．０〜２．５モルであるのが好ましい。ま
た、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、エチ
レングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、ベンゼン等があげられる。本反
応は、冷却〜加温下、例えば−７８℃〜５０℃、とりわ
け−６０℃〜１０℃で好適に実施できる。
【００９９】本分子内閉環反応によって、一般式〔Ｘ
Ｉ〕
Ｉ〕
【０１００】
【化５７】
【０１０１】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される構造を有する分子内閉環体が生成する
と推定される。
る。）で示される構造を有する分子内閉環体が生成する
と推定される。
【０１０２】かくして得られた分子内閉環体は、一旦単
離した後エステル化反応に付してもよいが、単離するこ
となくひきつづきエステル化反応に付すこともできる。
とりわけ単離せずに同一溶媒中で連続的にエステル化反
応を実施するのが好ましい。
離した後エステル化反応に付してもよいが、単離するこ
となくひきつづきエステル化反応に付すこともできる。
とりわけ単離せずに同一溶媒中で連続的にエステル化反
応を実施するのが好ましい。
【０１０３】当該分子内閉環体のエステル化反応は、分
子内閉環体を水酸基のエステル化剤と反応させることに
より実施することができる。水酸基のエステル化剤とし
ては、例えば、リン酸ジフェニル等の如きリン酸ジアリ
ール、リン酸ジエチル等の如きリン酸ジ低級アルキル、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等の如き非置換もしくは置換低級アルカ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸等の如き非置換もしくは置換アリールスルホン酸等の
リン酸またはスルホン酸化合物の反応性誘導体（例え
ば、対応酸ハライド、対応酸無水物等）又は、酢酸等の
如き低級アルカン酸の反応性誘導体（例えば、対応酸ハ
ライド、対応酸無水物等）、安息香酸の如きアリールカ
ルボン酸等の反応性誘導体（例えば、対応酸ハライド、
対応酸無水物等）があげられる。これら水酸基のエステ
ル化剤のうち、とりわけリン酸ジアリール、リン酸ジ低
級アルキル、非置換もしくは置換低級アルカンスルホン
酸、非置換もしくは置換アリールスルホン酸等のリン酸
またはスルホン酸化合物の反応性誘導体（例えば、対応
酸ハライド、対応酸無水物等）等の水酸基の活性エステ
ル化剤が好ましい。また、その使用量は、化合物〔ＶＩ
Ｉ〕１モルに対して１．０〜４．０モル、とりわけ、
２．０〜３．０モルであるのが好ましい。
子内閉環体を水酸基のエステル化剤と反応させることに
より実施することができる。水酸基のエステル化剤とし
ては、例えば、リン酸ジフェニル等の如きリン酸ジアリ
ール、リン酸ジエチル等の如きリン酸ジ低級アルキル、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等の如き非置換もしくは置換低級アルカ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸等の如き非置換もしくは置換アリールスルホン酸等の
リン酸またはスルホン酸化合物の反応性誘導体（例え
ば、対応酸ハライド、対応酸無水物等）又は、酢酸等の
如き低級アルカン酸の反応性誘導体（例えば、対応酸ハ
ライド、対応酸無水物等）、安息香酸の如きアリールカ
ルボン酸等の反応性誘導体（例えば、対応酸ハライド、
対応酸無水物等）があげられる。これら水酸基のエステ
ル化剤のうち、とりわけリン酸ジアリール、リン酸ジ低
級アルキル、非置換もしくは置換低級アルカンスルホン
酸、非置換もしくは置換アリールスルホン酸等のリン酸
またはスルホン酸化合物の反応性誘導体（例えば、対応
酸ハライド、対応酸無水物等）等の水酸基の活性エステ
ル化剤が好ましい。また、その使用量は、化合物〔ＶＩ
Ｉ〕１モルに対して１．０〜４．０モル、とりわけ、
２．０〜３．０モルであるのが好ましい。
【０１０４】本反応は、冷却〜加温下、例えば−７５℃
〜４０℃、とりわけ−６０℃〜１０℃で好適に進行す
る。
〜４０℃、とりわけ−６０℃〜１０℃で好適に進行す
る。
【０１０５】Ｎ−置換アゼチジノン化合物〔ＶＩＩ〕の
分子内閉環反応及び引き続くエステル化反応は、酸の存
在もしくは非存在下に実施することができるが、とりわ
け酸の存在下に行うのが好ましい。
分子内閉環反応及び引き続くエステル化反応は、酸の存
在もしくは非存在下に実施することができるが、とりわ
け酸の存在下に行うのが好ましい。
【０１０６】酸としては、ルイス酸及びプロトン酸をい
ずれも用いることができるが、とりわけルイス酸の存在
下に実施するのが好ましい。なお、プロトン酸の存在下
に実施する場合には、分子内閉環反応で用いる塩基を先
に添加し、次いで酸を添加することにより好適に反応が
進行する。ルイス酸としては、例えば、塩化第二銅、ヨ
ウ化第一銅、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、フッ化亜鉛、塩化
鉄、塩化第一スズ、塩化第二スズ等の金属ハロゲン化
物、またはトリメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン等のトリ低級アルキルハロゲノシラン、
テトラクロロシラン等のテトラハロゲノシラン等のシリ
ル化合物があげられる。また、その使用量は、化合物
〔ＶＩＩ〕１モルに対して０．１〜２．０モル、とりわ
け１．０〜１．５モルであるのが好ましい。
ずれも用いることができるが、とりわけルイス酸の存在
下に実施するのが好ましい。なお、プロトン酸の存在下
に実施する場合には、分子内閉環反応で用いる塩基を先
に添加し、次いで酸を添加することにより好適に反応が
進行する。ルイス酸としては、例えば、塩化第二銅、ヨ
ウ化第一銅、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、フッ化亜鉛、塩化
鉄、塩化第一スズ、塩化第二スズ等の金属ハロゲン化
物、またはトリメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン等のトリ低級アルキルハロゲノシラン、
テトラクロロシラン等のテトラハロゲノシラン等のシリ
ル化合物があげられる。また、その使用量は、化合物
〔ＶＩＩ〕１モルに対して０．１〜２．０モル、とりわ
け１．０〜１．５モルであるのが好ましい。
【０１０７】一方、プロトン酸としては、硫酸、パラト
ルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、ホ
ウ酸等があげられる。また、その使用量は、化合物〔Ｖ
ＩＩ〕１モルに対して０．１〜１．０モルであるのが好
ましい。
ルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、ホ
ウ酸等があげられる。また、その使用量は、化合物〔Ｖ
ＩＩ〕１モルに対して０．１〜１．０モルであるのが好
ましい。
【０１０８】なお、エステル化反応を酸の存在下に実施
する場合には、エステル化剤の使用量は、化合物〔ＶＩ
Ｉ〕１モルに対して１．２〜１．５モルであるのが特に
好ましい。
する場合には、エステル化剤の使用量は、化合物〔ＶＩ
Ｉ〕１モルに対して１．２〜１．５モルであるのが特に
好ましい。
【０１０９】１β−メチル−２−オキシカルバペネム誘
導体〔ＶＩＩＩ〕とチオール化合物〔ＩＸ〕との反応、
Ｒ1 が保護されたヒドロキシ置換低級アルキル基である
場合に所望により行う当該ヒドロキシ基置換低級アルキ
ル基の保護基の除去、並びにＲ2 がエステル残基である
場合に所望により行う当該エステル残基の除去は、常法
に従って実施することができる。例えば、Ｒ1 の保護基
又はＲ2 のエステル残基の除去は、加水分解、還元等に
より実施することができる。
導体〔ＶＩＩＩ〕とチオール化合物〔ＩＸ〕との反応、
Ｒ1 が保護されたヒドロキシ置換低級アルキル基である
場合に所望により行う当該ヒドロキシ基置換低級アルキ
ル基の保護基の除去、並びにＲ2 がエステル残基である
場合に所望により行う当該エステル残基の除去は、常法
に従って実施することができる。例えば、Ｒ1 の保護基
又はＲ2 のエステル残基の除去は、加水分解、還元等に
より実施することができる。
【０１１０】また、アゼチジノン化合物〔Ｉ〕又はその
塩は、加水分解することにより、カルバペネム化合物の
合成中間体として有用な一般式〔ＸＩＩ〕
塩は、加水分解することにより、カルバペネム化合物の
合成中間体として有用な一般式〔ＸＩＩ〕
【０１１１】
【化５８】
【０１１２】(但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアゼチジノンプロピオン酸化合物又は
その塩へと変換することができ、さらに常法に従い、例
えば特開昭５７−１２３１８２号記載方法に準じて化合
物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩へ変換することもできる。
る。）で示されるアゼチジノンプロピオン酸化合物又は
その塩へと変換することができ、さらに常法に従い、例
えば特開昭５７−１２３１８２号記載方法に準じて化合
物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩へ変換することもできる。
【０１１３】化合物〔Ｉ〕又はその塩の加水分解反応
は、常法により実施することができ、例えば、適当な溶
媒中、過酸化水素と水酸化アルカリ金属の存在下で実施
するのが好ましい。溶媒としては、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール等の
有機溶媒と水との混合溶媒があげられ、とりわけテトラ
ヒドロフランと水との混合溶媒が好ましく、また、水酸
化アルカリ金属としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等があげられ、とりわけ水酸化
リチウムが好ましい。又、過酸化水素の使用量はアゼチ
ジノン化合物〔Ｉ〕１モルに対して１〜１０モル、とり
わけ６〜８モルであるのが好ましく、又、水酸化アルカ
リ金属の使用量はアゼチジノン化合物〔Ｉ〕１モルに対
して１〜５モル、とりわけ２〜３モルであるのが好まし
い。
は、常法により実施することができ、例えば、適当な溶
媒中、過酸化水素と水酸化アルカリ金属の存在下で実施
するのが好ましい。溶媒としては、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール等の
有機溶媒と水との混合溶媒があげられ、とりわけテトラ
ヒドロフランと水との混合溶媒が好ましく、また、水酸
化アルカリ金属としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等があげられ、とりわけ水酸化
リチウムが好ましい。又、過酸化水素の使用量はアゼチ
ジノン化合物〔Ｉ〕１モルに対して１〜１０モル、とり
わけ６〜８モルであるのが好ましく、又、水酸化アルカ
リ金属の使用量はアゼチジノン化合物〔Ｉ〕１モルに対
して１〜５モル、とりわけ２〜３モルであるのが好まし
い。
【０１１４】本反応は−１０℃〜３０℃、とりわけ−５
℃〜５℃で実施するのが好ましい。
℃〜５℃で実施するのが好ましい。
【０１１５】また、化合物〔ＸＩＩ〕又はその塩から化
合物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩への変換は、例えば、特開
昭６３−１８８６６２号記載方法に従って、実施するこ
とができる。
合物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩への変換は、例えば、特開
昭６３−１８８６６２号記載方法に従って、実施するこ
とができる。
【０１１６】上記各反応において、化合物〔Ｉ〕、〔Ｉ
Ｉ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕、〔ＶＩＩ〕、〔Ｖ
ＩＩＩ〕、〔ＩＸ〕、〔Ｘ〕、〔ＸＩ〕及び〔ＸＩＩ〕
は、その塩の形ででも反応に用いることができる。これ
らの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、トリ低級アルキルアミン塩、ピリ
ジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩の如きアミン塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸付加塩、酢酸
塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩をその化
合物の種類に応じて適宜用いることができる。
Ｉ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕、〔ＶＩＩ〕、〔Ｖ
ＩＩＩ〕、〔ＩＸ〕、〔Ｘ〕、〔ＸＩ〕及び〔ＸＩＩ〕
は、その塩の形ででも反応に用いることができる。これ
らの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、トリ低級アルキルアミン塩、ピリ
ジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩の如きアミン塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸付加塩、酢酸
塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩をその化
合物の種類に応じて適宜用いることができる。
【０１１７】上記本発明方法によれば、アゼチジノン化
合物〔Ｉ〕又はその塩の立体構造を保持したまま、１β
−メチル−２−オキシカルバペネム誘導体〔ＶＩＩＩ〕
又はその塩及び１β−メチルカルバペネム誘導体〔Ｘ〕
又はその塩へと変換することができる。
合物〔Ｉ〕又はその塩の立体構造を保持したまま、１β
−メチル−２−オキシカルバペネム誘導体〔ＶＩＩＩ〕
又はその塩及び１β−メチルカルバペネム誘導体〔Ｘ〕
又はその塩へと変換することができる。
【０１１８】なお、ベンゼン化合物〔ＩＶ〕のうち、Ｙ
が酸素原子、硫黄原子又は置換基を有していてもよいイ
ミノ基である化合物は、ジャーナル・オブ・ザ・アメリ
カン・ケミカル・ソサェティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｔｈｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ） ７２， ７２１（１９５０）記載方法に準じ
て製造することができる。即ち、一般式〔ＸＩＩＩ〕
が酸素原子、硫黄原子又は置換基を有していてもよいイ
ミノ基である化合物は、ジャーナル・オブ・ザ・アメリ
カン・ケミカル・ソサェティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｔｈｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ） ７２， ７２１（１９５０）記載方法に準じ
て製造することができる。即ち、一般式〔ＸＩＩＩ〕
【０１１９】
【化５９】
【０１２０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と一般式〔ＸＩＶ〕
る。）で示される化合物と一般式〔ＸＩＶ〕
【０１２１】
【化６０】
【０１２２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを縮合させて製造することが
できる。
る。）で示される化合物とを縮合させて製造することが
できる。
【０１２３】また、Ｘが酸素原子であり、Ｙが硫黄原子
である化合物〔ＸＩＩＩ〕は、一般式〔ＸＶ〕
である化合物〔ＸＩＩＩ〕は、一般式〔ＸＶ〕
【０１２４】
【化６１】
【０１２５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物をハロゲン化して一般式〔ＸＶ
Ｉ〕
る。）で示される化合物をハロゲン化して一般式〔ＸＶ
Ｉ〕
【０１２６】
【化６２】
【０１２７】（但し、Ｘ2 はハロゲン原子を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
し、次いでアミド化して一般式〔ＸＶＩＩ〕
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
し、次いでアミド化して一般式〔ＸＶＩＩ〕
【０１２８】
【化６３】
【０１２９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、さらに還元して製造する
ことができる。
る。）で示される化合物とし、さらに還元して製造する
ことができる。
【０１３０】Ｘが酸素原子であり、Ｙが置換基を有して
いてもよいイミノ基である化合物〔ＸＩＩＩ〕は、一般
式〔ＸＶＩＩＩ〕
いてもよいイミノ基である化合物〔ＸＩＩＩ〕は、一般
式〔ＸＶＩＩＩ〕
【０１３１】
【化６４】
【０１３２】（但し、Ｙ1 は置換基を有していてもよい
イミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とアンモニアとを反応させて製
造することができる。
イミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とアンモニアとを反応させて製
造することができる。
【０１３３】Ｘが硫黄原子であり、Ｙが硫黄原子又は置
換基を有していてもよいイミノ基である化合物〔ＸＩＩ
Ｉ〕は、Ｘが酸素原子であり、Ｙが硫黄原子又は置換基
を有していてもよいイミノ基である化合物〔ＸＩＩＩ〕
をチオカルボニル化して製造することができる。
換基を有していてもよいイミノ基である化合物〔ＸＩＩ
Ｉ〕は、Ｘが酸素原子であり、Ｙが硫黄原子又は置換基
を有していてもよいイミノ基である化合物〔ＸＩＩＩ〕
をチオカルボニル化して製造することができる。
【０１３４】また、ベンゼン化合物〔ＩＶ〕のうち、Ｙ
がメチレン基である化合物は、一般式〔ＸＩＸ〕
がメチレン基である化合物は、一般式〔ＸＩＸ〕
【０１３５】
【化６５】
【０１３６】（但し、Ｌ3 はハロゲン原子を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
一般式〔ＸＸ〕
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
一般式〔ＸＸ〕
【０１３７】
【化６６】
【０１３８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を反応させて一般式〔ＸＸＩ〕
る。）で示される化合物を反応させて一般式〔ＸＸＩ〕
【０１３９】
【化６７】
【０１４０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得、これを還元して一般式
〔ＸＸＩＩ〕
る。）で示される化合物を得、これを還元して一般式
〔ＸＸＩＩ〕
【０１４１】
【化６８】
【０１４２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで一般式〔ＸＸＩＩ
Ｉ〕
る。）で示される化合物とし、次いで一般式〔ＸＸＩＩ
Ｉ〕
【０１４３】
【化６９】
【０１４４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と反応させた後、分子内閉環さ
せることにより得ることができる。
る。）で示される化合物と反応させた後、分子内閉環さ
せることにより得ることができる。
【０１４５】化合物〔ＸＩＩＩ〕と化合物〔ＸＩＶ〕と
の縮合反応は、適当な溶媒中、酸の存在下に実施するこ
とができる。酸としては、例えばパラトルエンスルホン
酸の如き有機酸、硫酸、塩酸の如き無機酸のいずれも用
いることができる。溶媒としては、トルエンの如き水よ
り沸点の高い有機溶媒を好適に用いることができる。
の縮合反応は、適当な溶媒中、酸の存在下に実施するこ
とができる。酸としては、例えばパラトルエンスルホン
酸の如き有機酸、硫酸、塩酸の如き無機酸のいずれも用
いることができる。溶媒としては、トルエンの如き水よ
り沸点の高い有機溶媒を好適に用いることができる。
【０１４６】本反応は、５０℃〜１８０℃、とりわけ８
０℃〜１３０℃で実施するのが好ましい。
０℃〜１３０℃で実施するのが好ましい。
【０１４７】化合物〔ＸＶ〕のハロゲン化反応は、適当
な溶媒中、ハロゲン化剤で処理して実施することができ
る。ハロゲン化剤としては、チオニルクロリド、オキシ
塩化リン等を、溶媒としては、トルエン等の不活性溶媒
を好適に用いることができる。本反応は、２０℃〜１２
０℃、とりわけ７０℃〜８０℃で実施するのが好まし
い。
な溶媒中、ハロゲン化剤で処理して実施することができ
る。ハロゲン化剤としては、チオニルクロリド、オキシ
塩化リン等を、溶媒としては、トルエン等の不活性溶媒
を好適に用いることができる。本反応は、２０℃〜１２
０℃、とりわけ７０℃〜８０℃で実施するのが好まし
い。
【０１４８】化合物〔ＸＶＩ〕のアミド化反応は、適当
な溶媒中、アンモニアで処理して実施することができ
る。アンモニアはアンモニア水として用いるのが好まし
く、溶媒としては、水と混合しうる溶媒、例えばジオキ
サンの如きエーテル系溶媒もしくはエタノールの如きア
ルコール系溶媒が好ましい。本反応は、３０℃〜１２０
℃、とりわけ８０℃〜９０℃で実施するのが好ましい。
な溶媒中、アンモニアで処理して実施することができ
る。アンモニアはアンモニア水として用いるのが好まし
く、溶媒としては、水と混合しうる溶媒、例えばジオキ
サンの如きエーテル系溶媒もしくはエタノールの如きア
ルコール系溶媒が好ましい。本反応は、３０℃〜１２０
℃、とりわけ８０℃〜９０℃で実施するのが好ましい。
【０１４９】化合物〔ＸＶＩＩ〕の還元反応は、適当な
溶媒中、亜鉛及び酸触媒の存在下に実施することができ
る。酸触媒としては、塩酸等の無機酸を、溶媒としては
ジオキサンの如きエーテル系溶媒を好適に用いることが
できる。本反応は、４０℃〜１００℃、とりわけ６０℃
〜７０℃で実施するのが好ましい。
溶媒中、亜鉛及び酸触媒の存在下に実施することができ
る。酸触媒としては、塩酸等の無機酸を、溶媒としては
ジオキサンの如きエーテル系溶媒を好適に用いることが
できる。本反応は、４０℃〜１００℃、とりわけ６０℃
〜７０℃で実施するのが好ましい。
【０１５０】化合物〔ＸＶＩＩＩ〕とアンモニアとの反
応は、適当な溶媒中で実施することができる。アンモニ
アはアンモニア水として用いるのが好ましく、溶媒とし
ては、水もしくは水と混合しうるジオキサンの如きエー
テル系溶媒、エタノールの如きアルコール系溶媒が好ま
しい。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ２５℃〜８
０℃で実施するのが好ましい。
応は、適当な溶媒中で実施することができる。アンモニ
アはアンモニア水として用いるのが好ましく、溶媒とし
ては、水もしくは水と混合しうるジオキサンの如きエー
テル系溶媒、エタノールの如きアルコール系溶媒が好ま
しい。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ２５℃〜８
０℃で実施するのが好ましい。
【０１５１】Ｘが酸素原子であり、Ｙが硫黄原子又は置
換基を有していてもよいイミノ基である化合物〔ＸＩＩ
Ｉ〕のチオカルボニル化反応は、適当な溶媒中、チオケ
トン化剤で処理して好適に実施することができる。チオ
ケトン化剤としては、例えば、２，４−ビス（４−メト
キシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェ
タン−２，４−ジスルフィド、２，４−ジメチル−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスル
フィド、五硫化リン等をいずれも好適に用いることがで
きる。溶媒は、不活性溶媒であればよく、例えば、ジメ
トキシエタン、ピリジン、キシレン、トルエン、ベンゼ
ン等を適宜用いることができる。本反応は、室温〜加熱
下、例えば、６０〜１００℃で実施するのが好ましい。
換基を有していてもよいイミノ基である化合物〔ＸＩＩ
Ｉ〕のチオカルボニル化反応は、適当な溶媒中、チオケ
トン化剤で処理して好適に実施することができる。チオ
ケトン化剤としては、例えば、２，４−ビス（４−メト
キシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェ
タン−２，４−ジスルフィド、２，４−ジメチル−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスル
フィド、五硫化リン等をいずれも好適に用いることがで
きる。溶媒は、不活性溶媒であればよく、例えば、ジメ
トキシエタン、ピリジン、キシレン、トルエン、ベンゼ
ン等を適宜用いることができる。本反応は、室温〜加熱
下、例えば、６０〜１００℃で実施するのが好ましい。
【０１５２】化合物〔ＸＩＸ〕と化合物〔ＸＸ〕との反
応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施することが
できる。脱酸剤としては、水素化アルカリ金属、アルカ
リ金属、フッ化アルカリ金属、低級アルキルリチウム、
フェニルリチウム等を用いることができる。溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用
いることができる。本反応は、３０℃〜１２０℃、とり
わけ３０℃〜８０℃で実施するのが好ましい。
応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施することが
できる。脱酸剤としては、水素化アルカリ金属、アルカ
リ金属、フッ化アルカリ金属、低級アルキルリチウム、
フェニルリチウム等を用いることができる。溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用
いることができる。本反応は、３０℃〜１２０℃、とり
わけ３０℃〜８０℃で実施するのが好ましい。
【０１５３】化合物〔ＸＸＩ〕の還元反応は、適当な溶
媒中、還元剤で処理するか、又は接触還元して実施する
ことができる。
媒中、還元剤で処理するか、又は接触還元して実施する
ことができる。
【０１５４】還元剤で処理する場合、還元剤としては、
金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム、水
素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムを好適に用いることができ
る。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジオキサンの如きエーテル系溶媒を用いることが
できる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ３０℃〜
６０℃で実施するのが好ましい。
金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム、水
素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムを好適に用いることができ
る。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジオキサンの如きエーテル系溶媒を用いることが
できる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ３０℃〜
６０℃で実施するのが好ましい。
【０１５５】一方、接触還元の場合、触媒としては、パ
ラジウム−炭素、パラジウム−黒等を好適に用いること
ができる。溶媒としては、メタノール、エタノールの如
きアルコール系溶媒を用いることができる。本反応は、
０℃〜７０℃、とりわけ２０℃〜３０℃で実施するのが
好ましい。
ラジウム−炭素、パラジウム−黒等を好適に用いること
ができる。溶媒としては、メタノール、エタノールの如
きアルコール系溶媒を用いることができる。本反応は、
０℃〜７０℃、とりわけ２０℃〜３０℃で実施するのが
好ましい。
【０１５６】化合物〔ＸＸＩＩ〕と化合物〔ＸＸＩＩ
Ｉ〕との反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非
存在下に実施することができる。脱酸剤としては、水素
化アルカリ金属、アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、
水酸化アルカリ土類金属、アルカリ金属アルコキシド、
アルカリ土類金属アルコキシド、低級アルキルリチウ
ム、フェニルリチウム、ピリジン、ジ低級アルキルアニ
リン等の塩基を用いることができる。溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等
を用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、と
りわけ２０℃〜５０℃で実施するのが好ましい。
Ｉ〕との反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非
存在下に実施することができる。脱酸剤としては、水素
化アルカリ金属、アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、
水酸化アルカリ土類金属、アルカリ金属アルコキシド、
アルカリ土類金属アルコキシド、低級アルキルリチウ
ム、フェニルリチウム、ピリジン、ジ低級アルキルアニ
リン等の塩基を用いることができる。溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等
を用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、と
りわけ２０℃〜５０℃で実施するのが好ましい。
【０１５７】引き続く分子内閉環反応は、脱水剤で処理
して実施することができる。脱水剤としては、ポリリン
酸、オキシ塩化リン等を、溶媒としては、トルエン、ベ
ンゼン等の不活性溶媒を好適に用いることができる。本
反応は、５０℃〜１５０℃、とりわけ８０℃〜１３０℃
で実施するのが好ましい。
して実施することができる。脱水剤としては、ポリリン
酸、オキシ塩化リン等を、溶媒としては、トルエン、ベ
ンゼン等の不活性溶媒を好適に用いることができる。本
反応は、５０℃〜１５０℃、とりわけ８０℃〜１３０℃
で実施するのが好ましい。
【０１５８】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルキレン基及び低級アルコキシ基の好ましい例として
は、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６、とりわけ炭素
数１〜４のものがあげられ、低級アルカノイル基及び低
級アルケニル基としては、炭素数２〜８、とりわけ炭素
数２〜６のものがあげられ、さらに低級アルケノイル基
としては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のも
の、シクロアルキル基としては炭素数３〜８、とりわけ
炭素数４〜７のものがあげられる。
ルキレン基及び低級アルコキシ基の好ましい例として
は、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６、とりわけ炭素
数１〜４のものがあげられ、低級アルカノイル基及び低
級アルケニル基としては、炭素数２〜８、とりわけ炭素
数２〜６のものがあげられ、さらに低級アルケノイル基
としては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のも
の、シクロアルキル基としては炭素数３〜８、とりわけ
炭素数４〜７のものがあげられる。
【０１５９】
実施例１ スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキ
サジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン１４０
ｇの塩化メチレン１９０ｍｌ懸濁液に、２−ブロモプロ
ピオン酸ブロミド８９．１ｍｌの塩化メチレン９５ｍｌ
溶液とピリジン６１．１３ｇの塩化メチレン９５ｍｌ溶
液とを、窒素気流下、−５℃にて約４５分間かけて滴下
する。滴下終了後、室温にて６時間かくはんする。この
反応液を水５００ｍｌに注ぎ、塩化メチレン抽出する。
抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られた残さを
メタノールで結晶化・ろ取して、３−（２−ブロモプロ
ピオニル）−スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３
−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４
−オン１９７．３ｇを得る。
サジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン１４０
ｇの塩化メチレン１９０ｍｌ懸濁液に、２−ブロモプロ
ピオン酸ブロミド８９．１ｍｌの塩化メチレン９５ｍｌ
溶液とピリジン６１．１３ｇの塩化メチレン９５ｍｌ溶
液とを、窒素気流下、−５℃にて約４５分間かけて滴下
する。滴下終了後、室温にて６時間かくはんする。この
反応液を水５００ｍｌに注ぎ、塩化メチレン抽出する。
抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られた残さを
メタノールで結晶化・ろ取して、３−（２−ブロモプロ
ピオニル）−スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３
−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４
−オン１９７．３ｇを得る。
【０１６０】ｍ．ｐ． ７４〜７６℃ 実施例２〜１０ 対応原料化合物と２−ブロモプロピオン酸ブロミドとを
実施例１と同様に処理して下記第１表及び第２表記載化
合物を得る。
実施例１と同様に処理して下記第１表及び第２表記載化
合物を得る。
【０１６１】
【表１】
【０１６２】
【表２】
【０１６３】実施例１１ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−アゼ
チジノン１．０ｇ、３−（２−ブロモプロピオニル）−
スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキ
サジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン１．８
ｇ及び亜鉛末０．６８ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌ
に加え、３０分間加熱還流する。冷却後、反応液を０．
２Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）に注下し、塩化メ
チレン抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）精製して、３−
｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−スピロ
〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン１．３ｇを得
る。
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−アゼ
チジノン１．０ｇ、３−（２−ブロモプロピオニル）−
スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキ
サジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン１．８
ｇ及び亜鉛末０．６８ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌ
に加え、３０分間加熱還流する。冷却後、反応液を０．
２Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）に注下し、塩化メ
チレン抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）精製して、３−
｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−スピロ
〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン１．３ｇを得
る。
【０１６４】ｍ．ｐ． １５４〜１５５℃ 実施例１２〜２０ 対応原料化合物と（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３
−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−２−アゼチジノンとを実施例１１と同様に処
理して下記第３表及び第４表記載化合物を得る。
−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−２−アゼチジノンとを実施例１１と同様に処
理して下記第３表及び第４表記載化合物を得る。
【０１６５】
【表３】
【０１６６】〔ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を
表す（以下同様）。〕
表す（以下同様）。〕
【０１６７】
【表４】
【０１６８】実施例２１ （１）３−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｒ，４Ｒ）−３−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル｝−スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベン
ゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン
７ｇ及びブロモ酢酸アリルエステル２．８９ｇのテトラ
ヒドロフラン３５ｍｌ溶液に、１Ｍソジウムビス（トリ
メチルシリル）アミド・テトラヒドロフラン溶液１６．
２ｍｌを−６０℃で加え、−３０℃まで１時間かけて昇
温する。反応液を水−酢酸エチル混液に注入し、酢酸エ
チル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝２０：１〜５：１）精製して、３−｛（２Ｒ）
−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル
メチル−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル｝−スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサ
ン〕−４−オン８．０３ｇをシロップとして得る。
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル｝−スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベン
ゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン
７ｇ及びブロモ酢酸アリルエステル２．８９ｇのテトラ
ヒドロフラン３５ｍｌ溶液に、１Ｍソジウムビス（トリ
メチルシリル）アミド・テトラヒドロフラン溶液１６．
２ｍｌを−６０℃で加え、−３０℃まで１時間かけて昇
温する。反応液を水−酢酸エチル混液に注入し、酢酸エ
チル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝２０：１〜５：１）精製して、３−｛（２Ｒ）
−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル
メチル−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル｝−スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサ
ン〕−４−オン８．０３ｇをシロップとして得る。
【０１６９】（２）３−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−ス
ピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサ
ジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン１．２ｇ
のテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液を、１Ｍソジウムビス
（トリメチルシリル）アミド・テトラヒドロフラン溶液
４．４ｍｌに、−３０〜−２０℃で１分間かけて滴下す
る。トリメチルシリルクロリド２６１ｍｇを−５０℃で
加え、２分間かくはん後、ジフェニルホスホリルクロリ
ド６４５ｍｇを−５０℃で加えて０℃で２時間かくはん
する。反応液を０．２Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）５０ｍｌに注入し、酢酸エチル抽出する。抽出液を
洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残さにイソプロピルエー
テルを加え、スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３
−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４
−オン３５５ｍｇを析出晶としてろ別する。ろ液を濃縮
して（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１−メチル−２
−ジフェニルホスホリルオキシ−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸・アリルエステル１．０４ｇをシロッ
プとして得る。
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−ス
ピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサ
ジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン１．２ｇ
のテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液を、１Ｍソジウムビス
（トリメチルシリル）アミド・テトラヒドロフラン溶液
４．４ｍｌに、−３０〜−２０℃で１分間かけて滴下す
る。トリメチルシリルクロリド２６１ｍｇを−５０℃で
加え、２分間かくはん後、ジフェニルホスホリルクロリ
ド６４５ｍｇを−５０℃で加えて０℃で２時間かくはん
する。反応液を０．２Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）５０ｍｌに注入し、酢酸エチル抽出する。抽出液を
洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残さにイソプロピルエー
テルを加え、スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３
−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４
−オン３５５ｍｇを析出晶としてろ別する。ろ液を濃縮
して（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１−メチル−２
−ジフェニルホスホリルオキシ−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸・アリルエステル１．０４ｇをシロッ
プとして得る。
【０１７０】実施例２２ ３−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−ス
ピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサ
ジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン５００ｍ
ｇのテトラヒドロフラン−水２０ｍｌ溶液に、０℃に
て、３０％過酸化水素水０．９ｍｌと水酸化リチウム８
４ｍｇを順次加え、同温度にて１時間撹拌する。次いで
同温下、１．５Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液５ｍｌを滴下
してｐＨを約１０とした後、テトラヒドロフランを減圧
留去する。析出晶をろ過し、ろ液の水層をクロロホルム
２０ｍｌで洗浄後、１０％塩酸１０ｍｌを加え、ｐＨを
約１にする。この水層を酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、
有機層を乾燥後、減圧乾燥で得た結晶を酢酸エチル−ヘ
キサン混液から再結晶して、（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，
４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオン酸２１６ｍｇを得る。
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−ス
ピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサ
ジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン５００ｍ
ｇのテトラヒドロフラン−水２０ｍｌ溶液に、０℃に
て、３０％過酸化水素水０．９ｍｌと水酸化リチウム８
４ｍｇを順次加え、同温度にて１時間撹拌する。次いで
同温下、１．５Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液５ｍｌを滴下
してｐＨを約１０とした後、テトラヒドロフランを減圧
留去する。析出晶をろ過し、ろ液の水層をクロロホルム
２０ｍｌで洗浄後、１０％塩酸１０ｍｌを加え、ｐＨを
約１にする。この水層を酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、
有機層を乾燥後、減圧乾燥で得た結晶を酢酸エチル−ヘ
キサン混液から再結晶して、（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，
４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオン酸２１６ｍｇを得る。
【０１７１】ｍ．ｐ． １４６〜１４７℃ 実施例２３ 室温にてマグネシウム片４３７ｍｇにテトラヒドロフラ
ン１０ｍｌ及びヨウ素少量を加え、かくはんしながら、
１，２−ジブロモエタンを０．７５ｇ滴下する。発熱
し、還流し始めたところで、１，２−ジブロモエタン
１．５１ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を滴下す
る。滴下終了後、３０分間加熱還流する。この懸濁液を
５℃に冷却し、この冷却液に（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセ
トキシ−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−２−アゼチジノン１．１５ｇ及び３
−（２−ブロモプロピオニル）−スピロ〔２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シ
クロヘキサン〕−４−オン２．１１ｇのテトラヒドロフ
ラン５ｍｌ溶液を滴下する。滴下終了後、１０℃にて１
時間かくはんする。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液６０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
６：１〜３：１）精製して、３−｛（２Ｒ）−２−
〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−
４−イル〕プロピオニル｝−スピロ〔２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロ
ヘキサン〕−４−オン１．６１ｇを得る。
ン１０ｍｌ及びヨウ素少量を加え、かくはんしながら、
１，２−ジブロモエタンを０．７５ｇ滴下する。発熱
し、還流し始めたところで、１，２−ジブロモエタン
１．５１ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を滴下す
る。滴下終了後、３０分間加熱還流する。この懸濁液を
５℃に冷却し、この冷却液に（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセ
トキシ−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−２−アゼチジノン１．１５ｇ及び３
−（２−ブロモプロピオニル）−スピロ〔２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シ
クロヘキサン〕−４−オン２．１１ｇのテトラヒドロフ
ラン５ｍｌ溶液を滴下する。滴下終了後、１０℃にて１
時間かくはんする。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液６０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
６：１〜３：１）精製して、３−｛（２Ｒ）−２−
〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−
４−イル〕プロピオニル｝−スピロ〔２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロ
ヘキサン〕−４−オン１．６１ｇを得る。
【０１７２】ｍ．ｐ． １５４〜１５５℃ 実施例２４〜３３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、下記第５表記載化合物を得ることができ、さらに第
５表記載化合物と（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３
−〔（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−２−アゼチジノンとを実施例１１と同様に処理す
ることにより、下記第６表記載化合物を得ることができ
る。
り、下記第５表記載化合物を得ることができ、さらに第
５表記載化合物と（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３
−〔（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−２−アゼチジノンとを実施例１１と同様に処理す
ることにより、下記第６表記載化合物を得ることができ
る。
【０１７３】
【表５】
【０１７４】
【表６】
【０１７５】参考例１ ジブチルケトン２０ｇ、サリチルアミド１９．３ｇ及び
ｐ−トルエンスルホン酸水和物２．７ｇをトルエン３０
０ｍｌに加え、ディーンスタークの脱水装置で１夜加熱
還流する。冷却後、反応液を洗浄、乾燥後 溶媒を留去
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）精製して、２，
２−ジブチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン３４ｇを黄色油状物として得
る。
ｐ−トルエンスルホン酸水和物２．７ｇをトルエン３０
０ｍｌに加え、ディーンスタークの脱水装置で１夜加熱
還流する。冷却後、反応液を洗浄、乾燥後 溶媒を留去
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）精製して、２，
２−ジブチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン３４ｇを黄色油状物として得
る。
【０１７６】参考例２〜６ 対応原料化合物〔ＸＩＩＩ〕と対応原料化合物〔ＸＩ
Ｖ〕を参考例１と同様に処理して、下記第７表記載化合
物を得る。
Ｖ〕を参考例１と同様に処理して、下記第７表記載化合
物を得る。
【０１７７】
【表７】
【０１７８】参考例７ （１）２，２’−ジチオジ安息香酸２５．０ｇのトルエ
ン１２０ｍｌ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ混液
に、室温にてチオニルクロリド１２．５ｍｌを滴下後、
７０−８０℃に昇温し、終夜攪拌する。２０時間後、結
晶をろ取することにより、２，２’−ジチオジ安息香酸
クロリド１４．９ｇを無色結晶として得る。
ン１２０ｍｌ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ混液
に、室温にてチオニルクロリド１２．５ｍｌを滴下後、
７０−８０℃に昇温し、終夜攪拌する。２０時間後、結
晶をろ取することにより、２，２’−ジチオジ安息香酸
クロリド１４．９ｇを無色結晶として得る。
【０１７９】ｍ．ｐ．１４０−１４１℃ （２）２，２’−ジチオジ安息香酸クロリド７．０３ｇ
のジオキサン２０ｍｌ懸濁液に、室温でアンモニア水２
０ｍｌを加えた後、８０−９０℃に昇温する。同温で５
時間攪拌後、室温に戻し、２，２’−ジチオジ安息香酸
アミド４．８ｇを無色結晶として得る。
のジオキサン２０ｍｌ懸濁液に、室温でアンモニア水２
０ｍｌを加えた後、８０−９０℃に昇温する。同温で５
時間攪拌後、室温に戻し、２，２’−ジチオジ安息香酸
アミド４．８ｇを無色結晶として得る。
【０１８０】収率：７７％ ｍ．ｐ．２４９−２５０℃ （３）２，２’−ジチオジ安息香酸アミド４．１４ｇ及
び亜鉛末２．５ｇのジオキサン７０ｍｌ懸濁液に、室温
で２Ｎ塩酸４１ｍｌを滴下後、６０−７０℃に昇温す
る。同温にて４時間攪拌後、反応液を水５０ｍｌに落と
し、酢酸エチルで抽出、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。
得られた残査のトルエン溶液に、シクロヘキサノン５．
６４ｍｌ及びパラトルエンスルホン酸・１水和物１．０
３ｇを加え、ディーン・スターク脱水装置により脱水し
ながら４０分間加熱還流する。室温に戻し、反応液を減
圧濃縮後、残査にメタノールを加えることによりスピロ
〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−
２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン３．０５ｇを無
色結晶として得る。
び亜鉛末２．５ｇのジオキサン７０ｍｌ懸濁液に、室温
で２Ｎ塩酸４１ｍｌを滴下後、６０−７０℃に昇温す
る。同温にて４時間攪拌後、反応液を水５０ｍｌに落と
し、酢酸エチルで抽出、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。
得られた残査のトルエン溶液に、シクロヘキサノン５．
６４ｍｌ及びパラトルエンスルホン酸・１水和物１．０
３ｇを加え、ディーン・スターク脱水装置により脱水し
ながら４０分間加熱還流する。室温に戻し、反応液を減
圧濃縮後、残査にメタノールを加えることによりスピロ
〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−
２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン３．０５ｇを無
色結晶として得る。
【０１８１】ｍ．ｐ．１９３−１９５℃ 参考例８ （１）水１４０ｍｌに室温でＮ−メチルイサチン酸１
０．０ｇを少量ずつ加え、次にアンモニア水９．６ｇを
滴下する。反応液を４５分かけて８０℃まで昇温後、反
応液が透明になるまでエタノールを加える。次いで反応
液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取することによ
り、２−カルバモイル−Ｎ−メチルアニリン７．１１ｇ
を無色結晶をして得る。
０．０ｇを少量ずつ加え、次にアンモニア水９．６ｇを
滴下する。反応液を４５分かけて８０℃まで昇温後、反
応液が透明になるまでエタノールを加える。次いで反応
液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取することによ
り、２−カルバモイル−Ｎ−メチルアニリン７．１１ｇ
を無色結晶をして得る。
【０１８２】収率：８４％ ｍ．ｐ．１５５−１５６℃ （２）本品５．００ｇのトルエン溶液に、シクロヘキサ
ノン６．９ｍｌ及びパラトルエンスルホン酸・１水和物
６３３ｍｇを加え、ディーン・スターク脱水装置で脱水
しながら１時間加熱還流する。室温まで冷却し、析出し
た結晶をろ取し、メタノールで洗浄することによりスピ
ロ〔１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾ
リン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン６．３２
ｇを無色結晶として得る。
ノン６．９ｍｌ及びパラトルエンスルホン酸・１水和物
６３３ｍｇを加え、ディーン・スターク脱水装置で脱水
しながら１時間加熱還流する。室温まで冷却し、析出し
た結晶をろ取し、メタノールで洗浄することによりスピ
ロ〔１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾ
リン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン６．３２
ｇを無色結晶として得る。
【０１８３】収率：８３％ ｍ．ｐ．１８３−１８５℃ 参考例９ 参考例８−（１）で得た化合物５．００ｇのトルエン溶
液に５−オキソノナン１１．５ｍｌ及びパラトルエンス
ルホン酸・１水和物６３３ｍｇを加え、ディーン・スタ
ーク脱水装置で脱水しながら３０分間加熱還流する。室
温まで冷却後、減圧濃縮し、得られる残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１００：１）精製して、１−メチル−２，２−
ジブチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン９．１６ｇを黄色結晶として得る。
液に５−オキソノナン１１．５ｍｌ及びパラトルエンス
ルホン酸・１水和物６３３ｍｇを加え、ディーン・スタ
ーク脱水装置で脱水しながら３０分間加熱還流する。室
温まで冷却後、減圧濃縮し、得られる残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１００：１）精製して、１−メチル−２，２−
ジブチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン９．１６ｇを黄色結晶として得る。
【０１８４】収率：１００％ ｍ．ｐ．７７−７８℃ 参考例１０ ニトロシクロヘキサンとベンジルブロマイドとを水素化
ナトリウムの存在下に縮合させて、１−ベンジル−１−
ニトロシクロヘキサンを得、これを水素化リチウムアル
ミニウムで還元して、１−ベンジル−１−アミノシクロ
ヘキサンを得る。次いでクロロギ酸メチルと反応させ、
１−ベンジル−１−メトキシカルボニルアミノシクロヘ
キサンを得た後、オキシ塩化リンの存在下閉環反応させ
ることにより、スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２，１’−シクロヘキサン〕−１−オン
を得る。
ナトリウムの存在下に縮合させて、１−ベンジル−１−
ニトロシクロヘキサンを得、これを水素化リチウムアル
ミニウムで還元して、１−ベンジル−１−アミノシクロ
ヘキサンを得る。次いでクロロギ酸メチルと反応させ、
１−ベンジル−１−メトキシカルボニルアミノシクロヘ
キサンを得た後、オキシ塩化リンの存在下閉環反応させ
ることにより、スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２，１’−シクロヘキサン〕−１−オン
を得る。
【０１８５】参考例１１ （１）クロロギ酸エチル９．６ｍｌのエーテル２５ｍｌ
溶液を１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−４−
メトキシベンゼン３０ｇのエーテル３００ｍｌ溶液に氷
冷下に滴下する。ついで、クロロギ酸エチル９．６ｍｌ
のエーテル２５ｍｌ溶液及び水酸化ナトリウム８ｇの水
５０ｍｌ溶液を同時に滴下する。滴下終了後、混合物を
１時間かくはんし、水を加える。エーテル層を分離し、
水層をエーテルで２度抽出する。エーテル層及びエーテ
ル抽出液をあわせて乾燥後、溶媒を留去する。残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−〔２
−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロ
ピル〕−４−メトキシベンゼン２９．１ｇを油状物とし
て得る。
溶液を１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−４−
メトキシベンゼン３０ｇのエーテル３００ｍｌ溶液に氷
冷下に滴下する。ついで、クロロギ酸エチル９．６ｍｌ
のエーテル２５ｍｌ溶液及び水酸化ナトリウム８ｇの水
５０ｍｌ溶液を同時に滴下する。滴下終了後、混合物を
１時間かくはんし、水を加える。エーテル層を分離し、
水層をエーテルで２度抽出する。エーテル層及びエーテ
ル抽出液をあわせて乾燥後、溶媒を留去する。残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−〔２
−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロ
ピル〕−４−メトキシベンゼン２９．１ｇを油状物とし
て得る。
【０１８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０２（６
Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
３．１２（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１
７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７０−７．１０
（４Ｈ，ｍ） （２）本品１０ｇをポリリン酸１００ｍｌに加え、室温
で３０分間かくはんする。ついで反応液を徐々に１００
℃まで昇温し、２時間かくはんする。室温まで冷却後、
水３００ｍｌを加え、クロロホルム抽出する。抽出液を
乾燥後溶媒を留去し、残さをカラムクロマトグラフィー
で精製して、１−オキソ−３，３−ジメチル−７−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５．
４３ｇを油状物として得る。
Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
３．１２（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１
７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７０−７．１０
（４Ｈ，ｍ） （２）本品１０ｇをポリリン酸１００ｍｌに加え、室温
で３０分間かくはんする。ついで反応液を徐々に１００
℃まで昇温し、２時間かくはんする。室温まで冷却後、
水３００ｍｌを加え、クロロホルム抽出する。抽出液を
乾燥後溶媒を留去し、残さをカラムクロマトグラフィー
で精製して、１−オキソ−３，３−ジメチル−７−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５．
４３ｇを油状物として得る。
【０１８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０２（６
Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，
ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ）
Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，
ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ）
【０１８８】
【発明の効果】本発明によればアゼチジノン化合物
〔Ｉ〕又はその塩を立体選択的に製造できると共に、ア
ゼチジノン化合物〔Ｉ〕は１β−メチルカルバペネム骨
格形成に適したサポーティング・グループである一般式
〔Ｉ〕又はその塩を立体選択的に製造できると共に、ア
ゼチジノン化合物〔Ｉ〕は１β−メチルカルバペネム骨
格形成に適したサポーティング・グループである一般式
【０１８９】
【化７０】
【０１９０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される基を有するため、抗菌作用を有する１
β−メチルカルバペネム誘導体〔Ｘ〕の有用な合成中間
体である。
る。）で示される基を有するため、抗菌作用を有する１
β−メチルカルバペネム誘導体〔Ｘ〕の有用な合成中間
体である。
【０１９１】より具体的には、化合物〔ＩＩ〕又はその
塩は、化合物〔ＩＩＩ〕と反応して、高立体選択的に化
合物〔Ｉ〕又はその塩に変換されるため、光学分割を行
う必要がなく、高価な化合物〔ＩＩＩ〕を効率的に利用
することができる。
塩は、化合物〔ＩＩＩ〕と反応して、高立体選択的に化
合物〔Ｉ〕又はその塩に変換されるため、光学分割を行
う必要がなく、高価な化合物〔ＩＩＩ〕を効率的に利用
することができる。
【０１９２】また化合物〔Ｉ〕又はその塩は、アゼチジ
ノン骨格４位側鎖の１’位にβ−メチル基を有するた
め、加水分解することにより、１β−メチルカルバペネ
ム誘導体の汎用中間体である化合物〔ＸＩＩ〕又はその
塩へ簡便に変換することができる。
ノン骨格４位側鎖の１’位にβ−メチル基を有するた
め、加水分解することにより、１β−メチルカルバペネ
ム誘導体の汎用中間体である化合物〔ＸＩＩ〕又はその
塩へ簡便に変換することができる。
【０１９３】さらに化合物〔Ｉ〕又はその塩は、化合物
〔ＶＩＩ〕又はその塩へ変換した後、改めてアゼチジノ
ン骨格４位側鎖を化学修飾して活性化することなく分子
内閉環反応に付して化合物〔ＸＩ〕又はその塩及び化合
物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩へ変換することができる。
〔ＶＩＩ〕又はその塩へ変換した後、改めてアゼチジノ
ン骨格４位側鎖を化学修飾して活性化することなく分子
内閉環反応に付して化合物〔ＸＩ〕又はその塩及び化合
物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩へ変換することができる。
【０１９４】しかもサポーティング・グループは開裂反
応の際に化合物〔ＩＶ〕又はその塩として回収可能であ
るため、化合物〔Ｉ〕又はその塩は、操作的にも、経済
的にも１β−メチルカルバペネム誘導体〔Ｘ〕又はその
塩の有用な合成中間体となるものである。
応の際に化合物〔ＩＶ〕又はその塩として回収可能であ
るため、化合物〔Ｉ〕又はその塩は、操作的にも、経済
的にも１β−メチルカルバペネム誘導体〔Ｘ〕又はその
塩の有用な合成中間体となるものである。
【０１９５】さらに、α−ハロプロピオン酸アミド化合
物〔ＩＩ〕又はその塩は、合成が容易であり、特に、Ｘ
とＹが酸素原子であり、環Ｂが非置換ベンゼン環の化合
物〔ＩＩ〕は、市販のサリチルアミドから２工程で合成
できるという工業的に優れた反応剤である。
物〔ＩＩ〕又はその塩は、合成が容易であり、特に、Ｘ
とＹが酸素原子であり、環Ｂが非置換ベンゼン環の化合
物〔ＩＩ〕は、市販のサリチルアミドから２工程で合成
できるという工業的に優れた反応剤である。
【０１９６】従って、本発明によれば、光学分割を行う
こともなく、またスズトリフレートやボロントリフレー
トの如き高価なルイス酸を用いることなく、さらにアゼ
チジノン骨格４位側鎖を化学修飾して活性化することな
く、容易にかつ安価に１β−メチルカルバペネム誘導体
〔Ｘ〕又はその塩を工業的に有利に製造することができ
る。
こともなく、またスズトリフレートやボロントリフレー
トの如き高価なルイス酸を用いることなく、さらにアゼ
チジノン骨格４位側鎖を化学修飾して活性化することな
く、容易にかつ安価に１β−メチルカルバペネム誘導体
〔Ｘ〕又はその塩を工業的に有利に製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/88 265/20 265/22 279/08 401/06 ２０５ 403/06 ２０５ 413/06 ２０５ 417/06 ２０５ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＺ 31/535 (31)優先権主張番号 特願平5−238155 (32)優先日 平５(1993)９月24日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ）
Claims (24)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキ
ル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄
原子、メチレン基又は置換基を有していてもよいイミノ
基、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を表
す。）で示されるアゼチジノン化合物又はその塩。 - 【請求項２】 環Ｂがハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基及びアリール基から選ばれる１〜４個
の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｙが酸素原
子、硫黄原子、メチレン基、又は低級アルキル基、アシ
ル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基で置換され
ていてもよいイミノ基、Ｚが置換基を有していてもよい
炭素数３〜７のアルキレン基、置換基を有していてもよ
い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても
よい炭素数４〜７のシクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基及び複素環式基から選ばれる１〜２個の基で
置換されていてもよいメチレン基である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 環Ｂがハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン
環、Ｙが酸素原子、硫黄原子、メチレン基、又は低級ア
ルキル基で置換されたイミノ基、Ｚが炭素数３〜７のア
ルキレン基、炭素数１〜２０のアルキル基及びアラルキ
ル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい
メチレン基である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 環Ｂが非置換ベンゼン環、Ｘが酸素原
子、Ｙが酸素原子、Ｚが炭素数３〜７のアルキレン基で
置換されたメチレン基、炭素数１〜２０のアルキル基２
個で置換されたメチレン基又はフェニル低級アルキル基
２個で置換されたメチレン基である請求項３記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ｚがペンタメチレン置換メチレン基又は
ジブチル置換メチレン基である請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 アゼチジノン骨格３位がＳ配置である請
求項１〜５記載の化合物。 - 【請求項７】 ３−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）
−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピ
オニル｝−スピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−
オン。 - 【請求項８】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄原子、
メチレン基又は置換基を有していてもよいイミノ基、Ｌ
0 はハロゲン原子、Ｚは置換基を有していてもよいメチ
レン基を表す。）で示されるα−ハロプロピオン酸アミ
ド化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （但し、Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
級アルキル基、Ｌ1 は脱離基を表す。）で示される化合
物とを反応させ、要すれば生成物をその塩とすることを
特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アゼチジノン化合物又はその塩の製法。 - 【請求項９】 一般式〔ＩＩ〕 【化５】 （但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄原子、
メチレン基又は置換基を有していてもよいイミノ基、Ｌ
0 はハロゲン原子、Ｚは置換基を有していてもよいメチ
レン基を表す。）で示されるα−ハロプロピオン酸アミ
ド化合物又はその塩。 - 【請求項１０】 環Ｂがハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基及びアリール基から選ばれる１〜
４個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｙが酸素
原子、硫黄原子、メチレン基、又は低級アルキル基、ア
シル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基で置換さ
れていてもよいイミノ基、Ｚが置換基を有していてもよ
い炭素数３〜７のアルキレン基、置換基を有していても
よい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していて
もよい炭素数４〜７のシクロアルキル基、アリール基、
アラルキル基及び複素環式基から選ばれる１〜２個の基
で置換されていてもよいメチレン基である請求項９記載
の化合物。 - 【請求項１１】 環Ｂがハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン
環、Ｙが酸素原子、硫黄原子、メチレン基、又は低級ア
ルキル基で置換されたイミノ基、Ｚが炭素数３〜７のア
ルキレン基、炭素数１〜２０のアルキル基及びアラルキ
ル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい
メチレン基である請求項１０記載の化合物。 - 【請求項１２】 環Ｂが非置換ベンゼン環、Ｘが酸素原
子、Ｙが酸素原子、Ｚが炭素数３〜７のアルキレン基で
置換されたメチレン基、炭素数１〜２０のアルキル基２
個で置換されたメチレン基又はフェニル低級アルキル基
２個で置換されたメチレン基である請求項１１記載の化
合物。 - 【請求項１３】 Ｚがペンタメチレン置換メチレン基又
はジブチル置換メチレン基である請求項１２記載の化合
物。 - 【請求項１４】 ３−（２−ブロモプロピオニル）−ス
ピロ〔２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサ
ジン−２，１’−シクロヘキサン〕−４−オン。 - 【請求項１５】 一般式〔ＩＶ〕 【化６】 （但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄原子、
メチレン基又は置換基を有していてもよいイミノ基、Ｚ
は置換基を有していてもよいメチレン基を表す。）で示
されるベンゼン化合物又はその塩と一般式〔Ｖ〕 【化７】 （但し、Ｌ0 はハロゲン原子を表す。）で示される２−
ハロゲノプロピオン酸化合物、その塩又はその反応性誘
導体とを反応させ、要すれば、生成物をその塩とするこ
とを特徴とする一般式〔ＩＩ〕 【化８】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
α−ハロプロピオン酸アミド化合物又はその塩の製法。 - 【請求項１６】 一般式〔Ｉ〕 【化９】 （但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキ
ル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄
原子、メチレン基又は置換基を有していてもよいイミノ
基、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を表
す。）で示されるアゼチジノン化合物又はその塩と一般
式〔ＶＩ〕 【化１０】 （但し、Ｒ2 は水素原子又はエステル残基、Ｌ2 は脱離
基を表す。）で示される酢酸化合物又はその塩とを反応
させ、得られる一般式〔ＶＩＩ〕 【化１１】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
Ｎ−置換アゼチジノン化合物又はその塩を分子内閉環さ
せたのち、得られる分子内閉環体又はその塩をエステル
化反応させ、要すれば、生成物をその塩とすることを特
徴とする一般式〔ＶＩＩＩ〕 【化１２】 （但し、−ＯＡはエステル化された水酸基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される１β−メ
チル−２−オキシカルバペネム誘導体又はその塩の製
法。 - 【請求項１７】 Ｎ−置換アゼチジノン化合物〔ＶＩ
Ｉ〕又はその塩の分子内閉環反応及び得られる分子内閉
環体又はその塩のエステル化反応のうち、いずれか一方
又は両方の反応をルイス酸の存在下に実施する請求項１
６記載の製法。 - 【請求項１８】 一般式〔Ｉ〕 【化１３】 （但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキ
ル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄
原子、メチレン基又は置換基を有していてもよいイミノ
基、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を表
す。）で示されるアゼチジノン化合物又はその塩と一般
式〔ＶＩ〕 【化１４】 （但し、Ｒ2 は水素原子又はエステル残基、Ｌ2 は脱離
基を表す。）で示される酢酸化合物又はその塩とを反応
させ、得られる一般式〔ＶＩＩ〕 【化１５】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
Ｎ−置換アゼチジノン化合物又はその塩を分子内閉環さ
せたのち、得られる分子内閉環体又はその塩をエステル
化反応させて得られた一般式〔ＶＩＩＩ〕 【化１６】 （但し、−ＯＡはエステル化された水酸基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される１β−メ
チル−２−オキシカルバペネム誘導体又はその塩を、常
法により一般式〔Ｘ〕 【化１７】 （但し、Ｒ11は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
級アルキル基、Ｒ21は水素原子又はエステル残基を表
し、Ｒ3 は有機基を表す。）で示される１β−メチル−
カルバペネム誘導体またはその塩に導くことを特徴とす
る化合物〔Ｘ〕またはその塩の製法。 - 【請求項１９】 Ｒ1 が保護されていてもよい１−ヒド
ロキシエチル基であり、Ｒ3 が２−チオキソピロリジン
−４−イル基である請求項１８記載の製法。 - 【請求項２０】 一般式〔Ｉ〕 【化１８】 （但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキ
ル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄
原子、メチレン基又は置換基を有していてもよいイミノ
基、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を表
す。）で示されるアゼチジノン化合物又はその塩を加水
分解し、要すれば生成物をその塩とすることを特徴とす
る一般式〔ＸＩＩ〕 【化１９】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アゼチジノンプロピオン酸化合物又はその塩の製法。 - 【請求項２１】 一般式〔ＩＩ〕 【化２０】 （但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄原子、
メチレン基又は置換基を有していてもよいイミノ基、Ｌ
0 はハロゲン原子、Ｚは置換基を有していてもよいメチ
レン基を表す。）で示されるα−ハロプロピオン酸アミ
ド化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化２１】 （但し、Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
級アルキル基、Ｌ1 は脱離基を表す。）で示される化合
物とを反応させ、得られる一般式〔Ｉ〕 【化２２】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アゼチジノン化合物又はその塩を加水分解し、要すれ
ば、生成物をその塩とすることを特徴とする一般式〔Ｘ
ＩＩ〕 【化２３】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アゼチジノンプロピオン酸化合物又はその塩の製法。 - 【請求項２２】 一般式〔Ｉ〕 【化２４】 （但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキ
ル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄
原子、メチレン基又は置換基を有していてもよいイミノ
基、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を表
す。）で示されるアゼチジノン化合物又はその塩を加水
分解して得られた一般式〔ＸＩＩ〕 【化２５】 （但し、Ｒ1 は前記と同一意味を有する。）で示される
アゼチジノンプロピオン酸化合物又はその塩を、常法に
より一般式〔ＶＩＩＩ〕 【化２６】 （但し、Ｒ2 は水素原子またはエステル残基、−ＯＡは
エステル化された水酸基を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する。）で示される１β−メチル−２−オキシ
カルバペネム誘導体又はその塩に導くことを特徴とする
化合物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩の製法。 - 【請求項２３】 一般式〔Ｉ〕 【化２７】 （但し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキ
ル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄
原子、メチレン基又は置換基を有していてもよいイミノ
基、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を表
す。）で示されるアゼチジノン化合物又はその塩を加水
分解して得られた一般式〔ＸＩＩ〕 【化２８】 （但し、Ｒ1 は前記と同一意味を有する。）で示される
アゼチジノンプロピオン酸化合物又はその塩を、常法に
より一般式〔Ｘ〕 【化２９】 （但し、Ｒ11は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
級アルキル基、Ｒ21は水素原子又はエステル残基を表
し、Ｒ3 は有機基を表す。）で示される１β−メチル−
カルバペネム誘導体又はその塩に導くことを特徴とする
化合物〔Ｘ〕又はその塩の製法。 - 【請求項２４】 Ｒ1 が保護されていてもよい１−ヒド
ロキシエチル基であり、Ｒ3 が２−チオキソピロリジン
−４−イル基である請求項２３記載の製法。
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