JPH07163654A - 生分解性インプラント前駆体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ヒトやその他の哺乳動物などの動物への移植
用に用いられ、最終的にはそのまま固化して微細孔質の
間充実を有する固体のインプラントとなるインプラント
前駆体の開発。 【構成】 外側嚢状物および液体内容物で形成される二
部構造からなり、生物適合性、生分解性、水凝固性な熱
可塑性ポリマーと薬学的に許容されうる水溶性有機溶媒
の混合物からことを特徴とする、動物の組織欠損部にお
ける移植用インプラント前駆体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒトやその他の哺乳動
物などの動物への移植用に用いられ、最終的にはそのま
ま固化して微細孔質の間充質を有する固体のインプラン
ト（移植片）となるインプラント前駆体に関する。また
本発明は、該インプラント前駆体の作製方法および使用
方法に関する。さらに本発明は、インプラント前駆体を
生体外で作製するための装置、および該装置を含有する
キットに関する。

【０００２】

【従来の技術】歯根膜疾患の進行過程において、歯垢菌
による歯肉組織の感染は、歯茎（歯肉）や歯に結合して
いる靱帯を弱め、歯根を骨に結合させている骨質構造を
脱灰し、歯と相接する歯肉組織に歯根膜ポケットを形成
する。歯根膜靱帯細胞が、歯肉上皮細胞、歯肉線維芽細
胞または骨芽細胞を優先的に覆うようにして歯根表面に
移植された場合、歯根膜がうまく回復することが知られ
ている。しかしながら、外科的処置だけでは、失われた
歯根膜は回復しない。

【０００３】歯根膜の回復を促進し、回復を達成する試
みにおいて、インプラント技術が開発されてきた。例え
ば、歯根膜組織再生に使用されるミリポア（Milipore
（登録商標））やゴアテックス（GORE-TEX（登録商
標））などの微孔性膜が開発された。典型的には、歯根
膜弁（フラップ）を切断し、微孔性膜を外科的に挿入し
て歯根の表面を被覆し、上皮細胞を物理的に閉塞して該
歯根表面に沿って先端に移動するのを防ぐ。

【０００４】これらの膜にはいくつかの欠点がある。す
なわち、有益な結果をもたらすだけでなく、組織の再生
が達成された後でこれらの膜を除去するための第２の外
科的入り口が必要となる。何故ならば、これらの膜は生
分解性ではないからである。また、それらの使用に関連
する感染の発生率が高い。

【０００５】インプラントの外科的除去を行なわなくて
も済むように、超微小繊維性コラーゲン、ポリ乳酸、お
よびポリガラクチン（ビクリル(Vicryl（登録商標））
メッシュなどの生物吸収性物質で作られた膜が用いられ
てきた。これらの膜のインプラント部位への適合および
配置は面倒で時間がかかり、したがってこれらの膜の治
療効果は予示されていない。さらに、コラーゲンからな
る膜の分解時間は変動しやすく、この外来性のタンパク
物質の体内における望ましくない反応が主な問題として
懸念される。

【０００６】生分解性ポリマーを含有する液体系が開発
されており、そこにおいて、溶液がインプラント部位に
注入され、そのまま固化して、固体微孔性間充質を有す
る生分解性インプラントを形成する。有利にも、このイ
ンプラントは外科的除去を必要としない。しかしなが
ら、インプラント部位の特定領域内において液体系の送
入および封じ込めを制御することは困難であり、該液体
はインプラント部位以外の領域に広がる可能性がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】したがって、インプラ
ント形成用液体ポリマーのインプラント部位における制
御された配置が容易になるようなものが必要とされてい
る。さらに、全体的に液体でも固体でなく、そのまま固
化して固体の微孔性インプラントを形成するような、固
体インプラントの前駆体が必要とされている。また、さ
らに、動物の組織欠損部に適用でき、そのまま成形され
て該欠損部に適合可能な固体インプラントの前駆体も必
要とされている。さらには、このような特徴を有するイ
ンプラント前駆体の生体内および生体外における作製方
法の開発が必要とされている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】これら、およびその他の
目的は本発明により解決される。すなわち、本発明は、
ヒトやその他の哺乳動物などの動物への移植用に用いら
れ、最終的にはそのまま固化して微細孔質の間充質を有
する固体のインプラントとなるインプラント前駆体に関
する。また本発明は、該インプラント前駆体の作製方法
および使用方法に関する。さらに本発明は、インプラン
ト前駆体を生体外で作製するための装置、および該装置
を含有するキットに関する。

【０００９】本発明のインプラント前駆体は、外側の嚢
状物とその液体内容物からなる二部構造体である。この
インプラント前駆体は、実質的に水系媒体に不溶性であ
る生物適合性、生分解性および／または生物腐食性の水
凝固性熱可塑性ポリマー、および薬学的に許容されうる
水溶性有機溶媒からなる。このインプラント前駆体の二
部構造は、水凝固性ポリマー溶液の一部を水またはその
他の水系媒体と接触させることにより形成され、そこに
おいて溶媒は水系媒体中に消散する。これにより、水系
媒体と相接するポリマー溶液部分の表面上のポリマーが
凝固して、ゼラチン状からワックス状の範囲の固めのコ
ンシステンシーを有する外部嚢状物が形成され、この嚢
状物の内部にある溶液（すなわち、嚢状物内容物）は液
体のままである。インプラント前駆体の嚢状物内容物
は、水状からわずかに粘稠である範囲のコンシステンシ
ーを有していてもよい。

【００１０】該インプラント前駆体は、動物のインプラ
ント部位、例えば空隙、欠損部、外科的切開部等の硬・
柔組織の中または上部に適用される。該インプラント前
駆体は、一旦インプラント部位に配されると、有機溶媒
が周辺の組織液に消散し、さらにポリマーが凝固するこ
とにより、最終的に固体の微孔性インプラントを形成す
る。好ましくは、得られるインプラントの間充質は、高
度に多孔性である内部芯部と比較的多孔性の低い外側表
面層または皮膚からなる二重層の多孔性構造を有する。
細孔は、インプラントの固体間充質内で、溶媒の、組成
物から周辺の組織液への消散により形成される。所望に
より、インプラント前駆体は、固体インプラントのポリ
マー間充質内で細孔を発生させることができる孔形成剤
を別に含有していてもよく、例えば、ショ糖、塩化ナト
リウム、セルロース系ポリマーなどが挙げられる。

【００１１】得られる固体インプラントは、生分解性、
生物吸収性、および／または生物侵食性であり、周辺の
組織液、例えば血清、リンパ液、脳髄液（ＣＳＦ）、唾
液等に徐々に吸収され、酵素的、化学的または細胞加水
分解作用により破壊される。通常、このインプラントは
約２年から３年で、好ましくは約１〜９ケ月内に、さら
に好ましくは６０〜１８０日で吸収される。該インプラ
ントは、例えば細胞増殖や組織再生の選択的促進、生物
学的に活性な物質の動物への送入などに用いられる。

【００１２】該インプラント前駆体はまた、生物学的に
活性な物質または生物活性物質を含有していてもよく、
例えば、インプラント部位への感染を処置または予防す
るための抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤または抗カビ
剤、成長因子、ホルモン等が挙げられる。該インプラン
ト前駆体をそのまま凝固させて得られるインプラント
は、生物学的に活性な物質を動物に送入するための系と
して役立つ。

【００１３】また、該インプラント前駆体には、インプ
ラント間充質の分解速度および／または生体内における
生物活性物質の該インプラント前駆体からの放出速度を
調節するための放出速度調節剤が含まれていてもよい。
放出速度調節剤として適切な物質の例としては、クエン
酸ジメチル、クエン酸トリエチル、ヘプタン酸エチル、
グリセリン、ヘキサンジオールなどが挙げられる。

【００１４】本発明には、該インプラント前駆体の作製
方法も包含される。該インプラント前駆体は、生体内ま
たは生体外において、（ａ）適当な支持基質の表面を有
効量の水系媒体で被覆して層を形成すること；（ｂ）有
効量の水凝固性かつ生分解性熱可塑性ポリマー（ポリア
クチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコライド、また
はそれらのコポリマー等）と薬学的に許容されうる有機
溶媒（Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）からなる液体ポ
リマー溶液を該水系層上に施すこと；（ｃ）有効量の水
系媒体を該ポリマー溶液の表面に塗布すること；および
（ｄ）該水系溶媒に相接する該ポリマー溶液を凝固させ
て、外側嚢状物とその液体内容物を有するインプラント
前駆体を形成することにより形成される。

【００１５】好ましくは、該インプラント前駆体の厚さ
は、例えば、該凝固性ポリマー集合体を二枚の固い平坦
な表面（ガラス板、多孔性プラスチック等）に挟んで圧
縮することにより調節される。該水系媒体は、該支持基
質表面上および該ポリマー溶液表面上に、少量、しかし
該ポリマーを凝固させて該インプラント前駆体の外側嚢
状物を形成するのに有効な量、塗布される。

【００１６】該インプラント前駆体は、生体内におい
て、該ポリマー溶液を動物体内の柔・硬組織あるいはそ
の他の支持基質上に施すことにより形成してもよい。ま
た、該前駆体は、生体外において、該ポリマー溶液を、
例えばガラス、多孔性プラスチック、燒結ステンレス
鋼、磁器、骨質材、およびその他の類似材料などの支持
基質上に施すことにより形成してもよい。

【００１７】もう一つのインプラント前駆体形成法とし
ては、多量の前記液体ポリマー溶液を該支持基質表面に
塗布して、一定領域の回りに境界を描く線を形成するも
のが挙げられる。そのとき、該インプラント前駆体は、
その境界線領域の限定範囲内に形成される。前記境界線
が生体内の組織欠損部上に形成される場合、インプラン
ト前駆体は、生体外で調製されて、該欠損部の該境界線
限定範囲内に用いられる。

【００１８】場合により、支持層を該組織表面に塗布し
て粘着性基質を調製し、該インプラント前駆体が組織欠
損部表面上に確実に配置されるようにしてもよい。粘着
性支持層を形成するのに有用な物質としては、例えば、
前記液体ポリマー溶液、ゼラチン等の水溶性物質などが
挙げられる。該支持層はビーズ、所望の厚さを有するフ
ィルムや被覆物などの形状をとっていてもよい。

【００１９】また、本発明は、インプラント前駆体を生
体外で形成するための装置をも包含するものである。該
装置は、好ましくは、インプラント前駆体形成中に該ポ
リマー溶液を表面に保持するための多孔性の板またはブ
ロックのような支持手段、およびインプラント前駆体形
成中に該ポリマー溶液を圧縮するための手段からなる二
部式の組立体である。好ましくは、該支持手段および圧
縮手段は、該支持手段および該圧縮手段の一端に配され
た蝶番のように作用する手段によって互いに連結され、
該圧縮手段は回転して該支持手段上のポリマー溶液上に
置かれる。該支持手段および／または圧縮手段は、好ま
しくは吸水性の多孔性材料、例えば多孔性プラスチッ
ク、燒結ステンレス鋼、磁器およびその他の材料で作ら
れたものである。

【００２０】水系媒体は、層として該支持手段を覆うよ
うにして塗布され、ポリマー溶液は該水系層を覆うよう
にして塗布され、第二の水系層が該ポリマー溶液を覆う
ようにして塗布される。好ましくは、二つ以上のワッシ
ャー等のスペーサー（空間を形成するもの）を該支持手
段上に並べて、一定の領域をそこの間に形成し、該イン
プラント前駆体は該スペーサーの間の領域で形成され
る。この時、該圧縮手段は、スペーサーおよびその間に
挟まれた凝固性ポリマー溶液を有する支持手段を覆うよ
うにして、好ましくは該凝固性ポリマー集合体を圧縮す
るようにして配置される。該装置の支持手段および圧縮
手段は、インプラント前駆体の外側嚢状物が形成される
まで、サンドイッチ式の配列体として保持される。その
後、該支持手段および圧縮手段は離され、得られたイン
プラント前駆体を該装置から取り除き、所望どおりにト
リミングして、インプラント部位に置く。

【００２１】本発明はまた、前駆体形成装置、一つ以上
のバリアー手段、一つ以上のバイアルまたはその他の容
器に入れた多量の前記ポリマー溶液、および一つ以上の
バイアルまたはその他の容器に入れた多量の水系媒体、
好ましくはリン酸緩衝化生理食塩水を組み合わせたもの
を含有するキットをも提供するものである。該キットは
また、形成されたインプラント前駆体を取り出すための
ツイーザー（ピンセットのようなもの）またはそれに類
する手段；組織欠損部および／または該インプラント前
駆体の大きさを測定するための目盛付きツイーザーまた
はそれに類する手段；該インプラント前駆体の大きさを
測定するための方眼テンプレートまたはそれに類する手
段；該インプラント前駆体を所望の大きさにトリミング
するためのメス、カミソリまたはそれらに類するもの；
および／または該水系媒体を該インプラント前駆体表面
から吸い取るための綿パッドまたはそれに類するものを
含有していてもよい。

【００２２】本発明は、さらに、動物の組織欠損部を処
置するための方法を包含するものである。該インプラン
ト前駆体は、例えば、細胞増殖や組織再生、傷や器官の
修復、神経再生、柔・硬組織再生などの促進に用いられ
る。本発明によれば、前記インプラント前駆体は組織欠
損部に適用（塗布）され、凝固して固体の多孔性間充質
を有するインプラントになる。

【００２３】ここにおいて、「インプラント部位」と
は、例えば、筋肉や脂肪等の柔組織または骨等の硬組織
などの、該インプラント前駆体が形成または塗布される
部位を含むものを意味する。インプラント部位の例とし
ては、組織再生部位等の組織欠損部；歯根膜ポケット、
外科的切開部またはその他の形成されたポケットまたは
空洞等の空隙；口腔、腟腔、直腸腔、鼻腔、眼の盲嚢等
の自然空洞；およびその他の該インプラント前駆体が配
され固体のインプラントが形成される部位が挙げられ
る。また、「生分解性」とは、インプラントのポリマー
および／またはポリマー間充質が、人体における酵素の
作用、加水分解作用および／またはその他の類似するメ
カニズムにより、経時的に分解されることを意味する。
「生物侵食性」とは、インプラント間充質が、少なくと
もその一部が周辺の組織液中に見いだされる物質と接触
すること、細胞作用などにより、経時的に侵食または分
解されることを意味する。「生物吸収性」とは、ポリマ
ー間充質が破壊されて、例えば細胞、組織などにより人
体内に吸収されることを意味する。

【００２４】該インプラント前駆体は液体のように流動
しないので、組織欠損部の選択領域にインプラントを形
成するための液体ポリマー系は、液体をインプラント部
位領域以外へ自由に流動させなくとも、容易に操作、配
置される。本発明のインプラント前駆体は、所望の厚
さ、大きさおよび形状を有するインプラントを形成する
ための系を提供する。該インプラント前駆体は、固体の
インプラントとは異なり、操作が容易であり、欠損部位
内で固化しながら成形される。有利にも、該インプラン
ト前駆体のこの成形性により、組織欠損部位におけるデ
コボコや裂け目、割れ、穴などに適合できるようにな
る。さらに、該インプラント前駆体の表面は触るとベト
ベトしていて、組織欠損部に塗布された場所にそのまま
保持されやすい。

【００２５】上記したように、発明は、動物における移
植用の、液体内容物を有する外側嚢状物の形状であるイ
ンプラント前駆体を提供する。このインプラント前駆体
の外側嚢状物は、ゼラチン状から成形可能なワックス状
の範囲である固めのコンシステンシーを有する。該イン
プラント前駆体は生分解性、水凝固性かつ熱可塑性のポ
リマーを水溶性で非毒性の有機溶媒と組み合わせたもの
からなう。

【００２６】動物生体の移植において、該前駆体インプ
ラントの有機溶媒は、周辺の組織液に消散し、ポリマー
は凝固して固体の微孔性のインプラントを形成する。得
られる固体のインプラントは、様々な用途があり、例え
ば、細胞増殖および組織再生、医薬品などの生物学的に
活性な物質の送入などのためのバリアー系として用いら
れる。

【００２７】ポリマー溶液 インプラント前駆体を作製するために、液体ポリマー溶
液を調製する。液体ポリマー溶液は、ダンら(Dunn et a
l.)による米国特許第４９３８７６３号（参考引例とし
て加入）に開示されているように、ポリアクチド、ポリ
カプロラクトン、ポリグリコライドまたはそれらのコポ
リマーなどの生分解性、水凝固性かつ熱可塑性のポリマ
ーを、Ｎ−メチルピロリドンなどの水溶性で非毒性の有
機溶媒と組み合わせたものからなる。該ポリマー溶液
は、場合により細孔形成剤を含有していてもよい。

【００２８】該ポリマーまたはコポリマーは、実質的に
水および体液に不溶性であり、動物体内において生分解
性および／または生物侵食性である。該インプラント前
駆体および得られる固体インプラントは生物適合性であ
り、該ポリマーや溶媒もポリマー間充質も、インプラン
ト部位において実質的に組織の刺激や壊疽を引き起こさ
ない。

【００２９】熱可塑性ポリマー インプラント前駆体形成用液体ポリマー溶液に有用な熱
可塑性ポリマーとしては、生分解性かつ生物吸収性であ
り、熱にさらすと軟化するが、冷却するとまた元の状態
に戻る、薬学的に相溶性であるポリマーが挙げられる。
該熱可塑性ポリマーは、水溶性担体または溶媒に実質的
に溶解して溶液とすることが可能である。該熱可塑性ポ
リマーはまた、凝固または固化して、ゼラチン状からワ
ックス状の範囲の固めのコンシステンシーを有する外側
嚢状物を形成することが可能であり、またポリマー溶液
からの溶媒成分の消散およびポリマーの水系媒体との接
触により、最終的に凝固して固体の微孔性間充質となる
ことも可能でもある。

【００３０】該ポリマー溶液に用いられる好適な熱可塑
性ポリマーは、上記特徴を有するものであれば如何なる
ものでもよい。例えば、ポリアクチド、ポリグリコライ
ド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポ
リウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステ
ル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケター
ル、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリ
ホスファゼン、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロ
キシバレラート、ポリシュウ酸アルキレン、ポリコハク
酸アルキレン、ポリマレイン酸、ポリアミノ酸、ポリメ
チルビニルエーテル、ポリ無水マレイン酸、キチン、キ
トサン、およびそれらのコポリマー、ターポリマー、お
よびそれらの組合せまたは混合物が挙げられる。その中
でも、ポリアクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコ
ライド、およびそれらのコポリマーは特に好ましい熱可
塑性ポリマーである。

【００３１】該熱可塑性ポリマーは、適当な有機溶媒と
組合せて溶液とする。特定の溶媒におけるポリマーの溶
解性または混和性は、そのポリマーの結晶性、親水性、
水素結合能および分子量などの要因によって様々であ
る。したがって、ポリマーの分子量および溶媒中の濃度
は、所望の溶解性を達成するように調整される。特に好
ましい熱可塑性ポリマーは、低い結晶性、低い水素結合
性、水への低い溶解性および有機溶媒への高い溶解性を
有するものである。

【００３２】溶媒 該熱可塑性ポリマー溶液に用いられる適当な溶媒は、生
物適合性で薬学的に許容され、ポリマー成分および水と
混和性であり、かつ水系媒体、例えば血清、リンパ液、
脳髄液（ＣＳＦ）、唾液等のインプラント部位周辺の組
織液に拡散可能なものである。好ましくは、該溶媒はヒ
ルデブランド（ＨＬＢ）溶解率が約９〜１３（ｃａｌ／
ｃｍ³）^1/2のものである。該溶媒の極性の程度は、水に
対して少なくとも１０％の溶解度を付与し、かつ該ポリ
マー成分を溶解させるのに十分なものであればよい。

【００３３】該液体ポリマー溶液に有用な溶媒として
は、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリ
ドン、Ｃ2〜Ｃ6アルカノール、プロピレングリコール、
アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル等のア
ルキルエステル、メチルエチルケトンなどのアルキルケ
トン、ジメチルホルムアミド等のジアルキルアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロ
フラン、カプロラクタム等の環状アルキルアミド、デシ
ルメチルスルホキシド、オレイン酸、プロピレンカーボ
ネート、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド等の芳香族
アミド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンな
どが挙げられる。中でも本発明に好ましい溶媒は、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルス
ルホキシド、乳酸エチルおよびプロピレンカーボネート
である。

【００３４】凝固または硬化速度の低いポリマーの凝固
速度を上昇させるために、ポリマー成分に対して様々な
溶解性を示す溶媒の混合物を用いてもよい。例えば、該
ポリマーを、該ポリマー成分に対して良溶媒であるもの
（すなわち、高い溶解性を付与する溶媒）と貧溶媒であ
るもの（すなわち、低い溶解性を付与する溶媒）または
非溶媒（すなわち、該ポリマーがそれに対して溶解力を
示さないもの）との混合物からなる凝固物促進溶媒系と
組み合わせる。好ましくは、該溶媒混合物は有効量の良
溶媒および貧溶媒または非溶媒を、該溶媒が溶液であれ
ば該ポリマーは溶解するが、該溶媒がインプラント部位
で周辺の組織液に消散または拡散したら凝固するような
混合物の形態で含有している。

【００３５】ポリマーの液体ポリマー溶液における濃度
は、通常、迅速かつ有効な溶媒の消散および該ポリマー
の凝固を達成するに十分なものである。この濃度は、ポ
リマーが約０．０１ｇ／溶媒ｍｌからおよそ飽和濃度の
範囲であり、好ましくは、約０．１ｇ／ｍｌかおよそ飽
和濃度の範囲である。

【００３６】該溶媒は、水や血清、リンパ液等の体液の
ような水系媒体との接触において、ポリマー溶液から該
水系溶媒へと拡散する。これにより、該ポリマー溶液表
面にあり該水系媒体と相接するポリマーが凝固して、液
体内容物を有する外側嚢状物からなる二部構造が形成さ
れる。このインプラント前駆体の液体内容物は水状から
粘稠の範囲のコンシステンシーを有する。また、この外
側嚢状物はゼラチン状から印圧・成形可能なワックス状
の範囲のコンシステンシーを有する。得られたもの、す
なわちインプラント前駆体は、その後でインプラント部
位に適用される。移植によって、インプラント前駆体か
らの溶媒は周辺の組織液に拡散して、固体のポリマー間
充質を有するインプラントを形成する。好ましくは、こ
のインプラント前駆体は、移植後約０．５〜４時間以
内、好ましくは約１〜３時間以内、さらに好ましくは約
２時間以内にそのまま固化して固体の間充質となる。

【００３７】細孔形成および細孔形成剤 インプラント前駆体は、動物のインプラント部位に配さ
れると、最終的に凝固して固体の微孔性間充質構造体と
なる。好ましくは、この間充質は、微孔性の内側芯部と
外側微孔性皮膚からなる。該内側芯部の細孔は、好まし
くは均一であり、固体インプラントの皮膚は該芯の多孔
性と比較して本質的には非孔性である。好ましくは、該
インプラントの外側皮膚部は、その細孔の直径が内側芯
部の細孔よりも著しく小さなものである。

【００３８】細孔は、何通りかの方法によりインプラン
トの間充質内で形成される。該溶媒が固化ポリマー間充
質から相接する組織液へ消散、分散または拡散すること
により、該ポリマー間充質内に細孔チャンネルを含む細
孔が発生する。溶媒が凝固性の集合体から消散すること
により、固体のインプラント内に細孔がつくられる。固
体インプラントの細孔の大きさは、約１〜１０００ミク
ロンであり、好ましくは、該皮膚層の細孔の大きさは約
３〜５００ミクロンである。該固体微孔性インプラント
は有孔率が約５〜９５％の範囲である。

【００３９】場合により、該ポリマー溶液は、該ポリマ
ー間充質にさらに細孔を発生させるための細孔形成剤を
含有していてもよい。該細孔形成剤は、実質的に水に可
溶性である薬学的に許容されうる水溶性物質であり、か
つインプラント部位においてインプラントの凝固性間充
質および固体間充質から周辺の体液へ消散するものであ
る限り、如何なるものであってもよい。細孔形成剤を含
有させることにより形成される多孔性間充質は、細孔の
大きさがさらに小さな多孔性構造を有する。

【００４０】該細孔形成剤は有機溶媒に溶解または分散
可能であり、該ポリマーと分散物、懸濁物または溶液と
して均一な混合物を形成する。また、該細孔形成剤は急
速に分解されて水溶性物質となる非水混和性な物質でも
ある。好ましくは、該細孔形成剤は、間充質が形成され
る前に、熱可塑性ポリマーおよび溶媒と組み合わせて混
合物とする。ポリマー組成物に用いられる適当な細孔形
成剤としては、例えば、ショ糖やデキストロース等の
糖、塩化ナトリウムや炭酸ナトリウム等の塩、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等
のポリマーなどが挙げられる。所定の細孔径を付与する
糖や塩などの固体の触媒が好ましい。

【００４１】該インプラント前駆体がインプラント部位
に塗布されると、該溶媒および／または細孔形成剤は周
辺の組織液に消散する。これにより、凝固性ポリマー間
充質内における微孔性チャンネルが形成される。場合に
より、該細孔形成剤は、溶媒よりも遅い速度で該間充質
から周辺の組織液に消散してもよく、あるいは、間充質
の生分解または生物侵食により該間充質から経時的に放
出してもよい。好ましくは、該細孔形成剤は、凝固性イ
ンプラント間充質から移植後短時間で消散して、間充質
が、インプラントの特定の目的、例えば組織再生部位用
のバリアー系、医薬品の定期的放出用の間充質等として
の機能を達成するのに有効な多孔性および細孔構造を有
するように形成される。

【００４２】固体インプラント間充質の有孔性は、ポリ
マー組成物における溶媒および／または細孔形成剤など
の水溶性または水混和性成分の濃度により異なる。例え
ば、熱可塑性組成物における水溶性物質の濃度が高い場
合には、高い有孔性を有するポリマー間充質が得られ
る。組成物におけるポリマーに対する細孔形成剤の濃度
は、間充質において程度の異なる細孔形成、すなわち有
孔性を達成するために、様々に変えることができる。通
常、ポリマー組成物は、ポリマー１ｇ当たり約０．０１
〜１ｇの細孔形成剤を含有する。

【００４３】固体インプラントの間充質において形成さ
れる細孔の大きさや直径は、ポリマー間充質内の細孔形
成剤の大きさおよび／または分布に応じて変えられる。
例えば、ポリマー混合物に比較的非溶解性である細孔形
成剤は、その粒径に応じてポリマー組成物に選択的に含
まれて、該細孔形成剤の大きさに相当する直径を有する
細孔を発生させる。一方、ポリマー混合物に可溶な細孔
形成剤は、該細孔形成剤のポリマー間充質および凝固性
かつ固体のポリマー間充質内における分布および／また
は集合状態のパターンにより、インプラント間充質の細
孔の大きさや有孔性を変化させるために用いられる。

【００４４】インプラントが誘導された組織再生を促進
するのに用いられる場合、間充質における細孔の直径
を、上皮細胞の増殖を妨げ、かつインプラントのポリマ
ー間充質への結合組織細胞の増殖を促進するのに有効な
ものにすることが好ましい。さらに好ましいのは、細孔
の大きさおよび間充質の有孔性が、栄養分およびその他
の生育促進物質の間充質への拡散を促進するようにする
ことである。好ましくは、間充質の有孔性の程度は、使
用中に破壊されることなく、実質的に構造的完全性を所
望期間保持できるインプラントを提供するものとする。

【００４５】骨細胞再生および組織再生に有効なインプ
ラントを提供するためには、インプラントの細孔径が約
３〜５００ミクロン、好ましくは約３〜２００ミクロ
ン、さらに好ましくは約７５〜１５０ミクロンであるこ
とが好ましい。さらに、最適な間充質への細胞・組織の
内方成長および最適な構造的完全性を付与するために
は、間充質が約５〜９５％の有孔率、好ましくは約２５
〜８５％の有孔率を有することがさらに好ましい。

【００４６】固体インプラントのポリマー間充質内での
細孔の直径および分布は、例えば、走査型電子顕微鏡法
によりポリマー間充質の断面を調べることで測定でき
る。また、ポリマー間充質の有孔性は、当業界で公知で
ある適当な方法、例えば、水銀侵入有孔度測定法、比重
または密度比較、走査型電子顕微鏡写真からの算出など
により測定できる。さらに、有孔性は、ポリマー組成物
に含まれる水溶性物質の比率または百分率により算出で
きる。例えば、約３０％のポリマーおよび約７０％の溶
媒またはその他の水溶性成分を含有するポリマー組成物
は、有孔性が約７０％のポリマー間充質を有するインプ
ラントを生ずる。

【００４７】生物学的活性物質 場合により、該ポリマー溶液は、生物学的に活性な物質
を単独あるいは組合せとして含有し、インプラント前駆
体およびインプラントが、該剤の、相接する、または離
れた位置にある動物の組織または器官への送入系を提供
できるようにしてもよい。インプラント前駆体およびイ
ンプラントにおいて単独または組み合わせて用いられる
生物学的に活性な物質としては、例えば、哺乳動物を含
む動物の体内において局部的または全身的な生物学的、
物理的または治療的効果を付与でき、かつ固体インプラ
ントから放出可能な医薬、またはその他の適当な生物学
的、物理学的または薬学的に活性な物質が挙げられる。

【００４８】生物学的活性物質は、ポリマー溶液に可溶
性で均質な混合物を形成するようなもの、あるいはポリ
マー溶液に不溶性で懸濁液または分散液を形成するもの
であってもよい。移植により、該生物学的に活性な物質
は、好ましくはインプラント間充質に取り込まれるよう
になる。該間充質が経時的に分解されるにつれて、生物
学的活性物質は、好ましくは調節された速度で間充質か
ら相接する組織液へと放出される。生物学的活性物質の
間充質からの放出は、例えば該生物学的活性物質の水系
媒体への溶解性、該剤の間充質内での分散性、インプラ
ント間充質の大きさ、形状、有孔性、溶解性および生分
解性などにより異なる。

【００４９】ポリマー溶液、インプラント前駆体および
インプラントは、該生物学的活性物質を、動物に所望レ
ベルの生物学的、物理学的および／または治療的効果を
付与するのに有効な量、含有する。通常、ポリマー溶液
に含有される生物学的活性物質の量には臨界的（厳密）
な上限はない。唯一の制限は、有益な適用のための物理
的制限、すなわち、生物活性物質が、その溶液または分
散液の粘度が高すぎて注入できなくなってしまうような
高濃度で存在してはならないことだけである。ポリマー
溶液に加入される生物学的活性物質の量の下限は、該生
物活性物質の活性および所望する処置期間に左右され
る。

【００５０】生物学的活性物質は、動物の生物学的また
は物理学的活性を刺激する。例えば、該剤は、細胞増殖
および組織再生を促進し、産児調節において機能し、神
経刺激または骨生育を起こすように作用する。有用な生
物学的活性物質の例としては、細胞および組織の増殖
（成長）および生存を促進可能な物質、またはそれら代
謝前駆体が挙げられる。具体的には、ガングリオシドや
神経成長因子等の神経成長促進物質；フィブロネクチン
（ＦＮ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、タンパク成長
因子インターロイキン−１（ＩＬ−１）等の硬・柔組織
成長促進剤；ヒドロキシアパタイト、リン酸トリカルシ
ウム等の骨成長促進物質；ビダラビンやアシクロビール
等の抗ウイルス剤、ペニシリンやテトラサイクリン等の
抗菌剤、キナクリンやクロロキノン等の抗寄生虫剤など
のインプラント部位での感染予防に有用な物質が挙げら
れる。

【００５１】本発明で用いられる好適な生物学的活性物
質としても、ヒドロコーチゾンやプレドニソーン等の抗
炎症剤；ペニシリン、セファロスポリン、バシトラシン
等の抗菌剤；キナクリンやクロロキン等の抗寄生虫剤；
ナイスタチンやゲンタマイシン等の抗カビ剤；アシクロ
ビール、リバリビンやインターフェロン等の抗ウイルス
剤；メトトレキセート、５−フルオロウラシル、アドリ
アマイシン、毒素や腫瘍壊疽因子と共役する腫瘍特異性
抗体等の抗腫瘍剤；サリチル酸、アセトアミノフェン、
イブプロフェン、フルルビプロフェン、モルヒネ等の鎮
痛剤；リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン等の局
所麻酔剤；肝炎、インフルエンザ、麻疹、風疹、破傷
風、ポリオ、狂犬病等のワクチン；トランキライザー、
Ｂ−アドレナリンブロック剤、ドーパミン等の中枢神経
系剤；コロニー刺激因子、血漿板由来成長因子、線維芽
細胞増殖因子、トランスフォーミング成長因子Ｂ、ヒト
成長ホルモン、骨形成タンパク、インシュリン類似成長
因子等の成長因子；プロゲステロン、濾胞刺激ホルモ
ン、インシュリン、ソマトトロピン等のホルモン；ジフ
ェンヒドラミン、クロロフェンクラミン等の抗ヒスタミ
ン；ジギタリス、ニトログリセリン、パパベリン、スト
レプトキナーゼ等の心臓脈管剤；塩酸シメチジン、ヨウ
化イソプロパミド等の抗潰瘍剤；硫酸メタプロテイン、
アミノフィリン等の気管支拡張剤；セオフィリン、ナイ
アシン、ミノキシジル等の血管拡張剤；およびその他の
類似する物質が挙げられる。本発明に用いうる上記以外
の生物学的活性物質の例としては、本出願人による本発
明に係属する米国特許出願第０７／７８３５１２号（１
９９１年１０月２８日提出；参考引例として加入され
る）を参照されたい。

【００５２】したがって、形成されたインプラントは、
インプラント部位に隣接する、あるいは離れた位置にあ
る組織への医薬剤およびその他の生物学的に活性な物質
の送入系として機能する。該生物学的活性物質は、好ま
しくは、ポリマー間充質に組み込まれ、実質的に周辺の
組織液および適当な体組織または器官へ放出される。

【００５３】生物活性物質の放出の調節 生体内におけるインプラントの破壊速度および／または
生物活性物質の放出速度は、ポリマーの種類や分子量を
変えること、放出速度調節剤を含有させること、および
／またはポリマー溶液を構成する成分の組合せや濃度を
変えることにより、調節できる。

【００５４】生物活性物質のインプラント間充質からの
放出速度は、ポリマー溶液に含有されるポリマーの分子
量を変えることにより様々に設定することができる。前
記液体ポリマー溶液の仲介により形成されるインプラン
ト間充質において、生物活性物質の放出速度は、該ポリ
マーの分子量が大きくなるにつれてＵ字形の曲線を描く
ことがわかっている。すなわち、該ポリマーの分子量が
大きくなるにつれて、生物活性物質の放出速度は低下
し、最小値となり、それから再度上昇する。したがっ
て、ポリマー溶液は、所定時間をかけて生物活性物質が
放出される最適なポリマー分子量範囲で組成できる。例
えば、生物活性物質をインプラント間充質から比較的速
く放出させるには、ポリマー溶液において、特定のポリ
マーに対して最小の速度を示す一方の側におけるポリマ
ー分子量を用いる。生物活性物質を比較的長時間かけて
放出させるためには、特定のポリマーに対して最小ある
いはその付近の速度を示すポリマー分子量を用いること
が好ましい。

【００５５】本発明のポリマー系では、生物活性物質の
固体インプラント間充質からの放出の典型的な最小速度
が約０．２の固有粘度（Ｉ．Ｖ．デシリットル／ｇｍ）
で生じるが、ポリマー溶液の成分によりこれを様々に変
えることが可能である。生物活性物質のインプラント間
充質からの放出を持続させるためには、ポリマーの分子
量を少なくとも固有粘度（Ｉ．Ｖ．）で約０．１に、あ
るいはゲル浸透クロマトグラフィー（ポリスチレンに対
する比較）で求められた分子量で約２，０００に調整す
ることが好ましい。典型的には、許容されうる持続放出
速度は、ポリマーの分子量が固有粘度で約０．８Ｉ．
Ｖ．未満または分子量で約１０，０００である場合に得
られる。さらに好ましくは、有効な持続放出を達成する
ためには、該分子量は、固有粘度で０．１〜０．５Ｉ．
Ｖ．の範囲に調整される。ポリ（ＤＬ−ラクチド）また
はラクチド−コ−グリコリド系において、所望の分子量
範囲は約０．１〜０．５Ｉ．Ｖ．である。特定のポリマ
ーの分子量がこれらのパラメーターから選択され、生物
活性物質の放出が非常に遅い、あるいは非常に速い場
合、その速度は、単に実験により該ポリマーのＵ字曲線
に沿って何点か測定すること、およびそれに従って分子
量を調整することにより変えることが可能である。

【００５６】ポリマーの分子量は、当技術分野で公知で
ある様々な方法のいずれかを用いて変えることが可能で
ある。どの方法を選択するかは、典型的には調製される
ポリマー溶液の種類により決定される。例えば、加水分
解により生分解されうる熱可塑性ポリマーが用いられる
場合、その分子量は、例えば蒸気オートクレーブ内で、
加水分解を制御することにより様々に調整できる。典型
的には、重合度の程度は、例えば反応基の数や種類、反
応時間を変えることにより調節される。

【００５７】生物活性物質のインプラント間充質からの
放出速度をポリマー溶液のポリマー組成を変えることに
より調節するためのその他の方法およびさらなる議論に
ついては、本出願人による本発明の係属出願である米国
特許出願第０７／７７６，８１６号（１９９１年１０月
１５日提出）を参照されたい。この開示は、ここにおい
て参考引例として加入される。

【００５８】放出速度調節剤 該ポリマー溶液は、生物活性物質の該固体インプラント
間充質からの制御された持続する放出を付与するため
に、放出速度調節剤を含有していてもよい。本開示に限
定されるものではないが、放出速度調節剤は、ポリマー
インプラントの疎水性を変えることにより生物活性物質
のインプラント間充質からの放出速度を変化させるもの
であると信じられている。

【００５９】放出速度調節剤の使用により、生物活性物
質の固体間充質からの放出は、該剤を用いない場合と比
較して倍のオーダー（すなわち、１〜１０〜１００）
で、好ましくは１０倍まで上昇あるいは低下する。例え
ば、ナルトレクソンやドキシサイクリンは、生体外にお
いて、ポリ（ＤＬ−ラクチド）からなるポリマー間充質
から約２〜３日以内で実質的に完全に放出される。ポリ
マー溶液に対して疎水性であるヘプタン酸エチルなどの
放出速度調節剤を添加し、該ポリマー溶液と水系媒体の
相互作用によりインプラント間充質を調製した場合、ナ
ルトレクソンやドキシサイクリンの放出速度は遅くする
ことができ、該薬剤を実質的に完全に放出させるのに約
７日間かかる。一方、大量の放出速度調節剤をポリマー
溶液に含有させると、その放出期間は約１４日になる。
その他の親水性である放出速度調節剤、例えばポリエチ
レングリコールは生物活性物質の放出を上昇させる、ポ
リマー分子量の適切な選択と有効量の放出速度調節剤の
添加により、生物活性物質のインプラント間充質からの
放出の速度および程度を様々に変えることができ、例え
ば比較的速くしたり、比較的遅くしたりできる。

【００６０】有用な放出速度調節剤としては、例えば、
水溶性、水混和性または水不溶性（すなわち、水非混和
性）である有機物質が挙げられ、中でも好ましいのは水
不溶性物質である。放出速度調節剤は、好ましくは相補
的分子としてポリマー分子間の２価の結合を置換する有
機化合物であり、該ポリマー分子のたわみ性や互いにず
れ込む能力を向上させる。このような好ましい有機化合
物には、２価の結合をもたらすような疎水性および親水
性領域が含まれている。放出速度調節剤は、ポリマー溶
液の調製に用いられるポリマーと溶媒との組合せと相溶
性であることが好ましい。さらには、該放出速度調節剤
が薬学的に許容されうる物質であることが好ましい。

【００６１】有用な放出速度調節剤は、例えば、脂肪
酸、トリグリセライド、その他の類似する疎水性化合
物、有機溶媒、可塑性化合物および親水性化合物であ
る。好適に用いられる放出速度調節剤としては、例え
ば、酢酸２−エトキシエチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジ
ブチル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュ
ウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチ
ル、クエン酸アセチルジブチル、クエン酸アセチルトリ
エチル、三酢酸グリセリン、セバシン三ジ（ｎ−ブチ
ル）等のモノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸のエステ
ル；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
グリセリン、ソルビトール等の多価アルコール；脂肪
酸；トリグリセリド、エポキシ化大豆油、およびその他
のエポキシ化植物油等のグリセリンのトリエステル；コ
レステロール等のステロール；Ｃ₆−Ｃ₁₂アルカノー
ル、２ーメトキシエタノール等のアルコールなどが挙げ
られる。該放出速度調節剤は単独で、あるいはそれらの
組合せとして用いられる。放出速度調節剤の好適な組合
せとしては、例えば、グリセリン／プロピレングリコー
ル、ソルビトール／グリセリン、エチレンオキサイド／
プロピレンオキサイド、ブチレングリコール／アジピン
酸などが挙げられる。中でも好ましい放出速度調節剤
は、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、ヘプタン
酸エチル、グリセリンおよびヘキサンジオールである。

【００６２】ポリマー溶液に含有される放出速度調節剤
の量は、生物活性物質のインプラント間充質からの所望
放出速度により様々である。好ましくは、ポリマー溶液
は約０．５〜１５％、好ましくは約５〜１０％の放出速
度調節剤を含有する。

【００６３】本発明で用いられる放出速度調節剤のその
他の例、およびさらなる議論については、本出願人によ
る本発明に係属する米国特許出願第０７／７７６，８１
６号（１９９１年１０月１５日提出）を参照されたい。
ここにおいて、この開示は参考引例として加入される。

【００６４】放出速度調節に関するその他の因子 生物活性物質のインプラント間充質からの放出速度は、
ポリマー溶液におけるポリマーの濃度を変えることによ
っても調整することが可能である。例えば、ポリマー濃
度が低下するにつれて、生物活性物質はインプラント間
充質から容易に放出されるようになる。例えば、約５％
のフルルビプロフェンを含有し、ポリマー濃度として約
５５％のポリ（ＤＬ−ラクチド）を含有する系では、第
１日目では約１１．４％、第７日目では約２３％という
累積した放出が起こる。ポリマー濃度が約４５％の場
合、累積百分率放出は、第１日目では約２３％、そして
第７日目では約４０％となる。

【００６５】この効果は、その他の手段との組合せにお
いても用いることができ、生物活性物質のインプラント
間充質からの放出を所望どおりに、さらに効果的に制御
する。例えば、ポリマーおよび／または生物活性物質の
濃度を調整することにより、放出速度調節剤の分子量や
添加量を制御するだけでなく、広範囲の放出速度が達成
できる。

【００６６】生物活性物質のインプラント間充質からの
放出速度も、本明細書で議論されたような細孔形成剤な
どの添加物を添加することによって、様々に調整され
る。

【００６７】インプラント前駆体の調製 インプラント前駆体の形成には、多くの方法が用いられ
る。通常、インプラント前駆体は、液体ポリマー溶液の
一部を支持基質上に施すことにより形成される。その後
で水系媒体を該ポリマー溶液と接触させるようにして配
する。次に、溶媒を該ポリマー溶液から拡散させ、該水
系媒体を該溶液中に拡散させる。これにより、該ポリマ
ーは水系媒体に相接して凝固し、インプラント前駆体の
外側嚢状物を形成する。

【００６８】好適な支持基質としては、例えば、動物の
硬・柔組織、あるいはガラス、ステンレス鋼、磁器、固
体プラスチックまたは多孔性プラスチック等の生体外材
料が挙げられる。これらの生体外材料は、場合により、
該支持体が水系媒体を吸収またははじき出すことができ
るように、ナイロン繊維などの異なる材料の連結（結
合）層、被膜、表面処理膜、または添加物を有していて
もよい。水系媒体は、基質が動物体内にある場合には、
血液、唾液またはその他の体液とすることができる。生
体内、生体外いずれにおいても用いられる水系媒体は、
水や生理的食塩水である。その他の水系媒体も、ポリマ
ー溶液を凝固させ、かつ臨床的に許容されうるものであ
るかぎり、用いることもできる。

【００６９】水系媒体は、該ポリマー溶液を施す前に、
支持基質の表面または内部に存在していてもよく、ある
いは、配置された後で該ポリマー溶液の上または周りに
塗布してもよい。後者の場合、ポリマー溶液の底面の凝
固には、水系媒体が該ポリマー溶液の下へ移動すること
が必要である。

【００７０】用いられる水系媒体の量、およびポリマー
溶液と水系媒体との接触時間は、該ポリマー溶液や水系
媒体の組成、支持基質の性質、装置の形態、該ポリマー
溶液の量、および得られるインプラント前駆体の所望コ
ンシステンシーに左右される。既知の操作および材料の
組合せにおいて、インプラント前駆体のコンシステンシ
ーは、ポリマー溶液と水系媒体との接触時間を長くする
ことにより、ゲル状から形成可能な程度、および印圧保
持程度からかなりの固さまで、と様々にすることができ
る。

【００７１】インプラント前駆体が形成された後で、水
系媒体は、支持体および／またはインプラント前駆体を
傾けて水系層を流出させること、あるいは水系層を綿
棒、ガーゼパッドまたはスポンジ等の吸収性材料で吸い
取ることにより除去してもよい。場合により、インプラ
ント前駆体は、その後でトリミングして所望の大きさや
形状にしてから、インプラント部位に置いてもよい。該
前駆体は、その凝固プロセスから考えて、約１〜６０分
以内に、好ましくは１〜１０分以内にトリミングかつ動
物への移植がなされる。後部を水系媒体と接触させて移
植または配置しない場合には、インプラント前駆体は軟
化して、最終的には全体が液相に戻ってしまう。これ
は、外側嚢状物層と液体内容物との相互作用によるもの
である。溶媒および水系媒体は、凝集プロセスにおいて
形成される嚢状物を破壊して一つの連続した液相にして
しまうインプラント前駆体内では再区分（再分配）され
る。

【００７２】インプラント前駆体の大きさは、いろいろ
な方法により調節できる。好ましくは、インプラントの
厚さは約３００〜１５００μｍ、好ましくは約６００〜
１２００μｍにする。所望の長さや幅は、動物のインプ
ラント部位の大きさにより決定される。好ましい方法と
しては、厚さを、凝固プロセスを行なう間に調節し、長
さや幅は、それに続くトリミング工程で調節する。ポリ
マー溶液は平坦な支持基質上に施され、第２の平坦な支
持基質片を該ポリマー溶液の上に配し、該支持基質間に
の所望の空間（間隙）ができるまで下方に力を加えて該
ポリマー溶液を薄く広げる。この空間は、該支持基質を
離して保持するスペーサー、またはその他の手段により
決定してもよい。該水系媒体は、このプロセスの間存在
していてもよいし、あるいはこのプロセスの後で塗布さ
れてもよい。この決定された空間におけて該ポリマー溶
液が凝固することにより、実質的に一定の厚さを有する
中心部分と端の薄い部分を有するインプラント前駆体材
のシートが得られる。その後で、カミソリ、外科用メ
ス、またはその他の手段を用いてこのインプラント前駆
体の中心部分を切り取る。このトリミング工程により、
インプラント前駆体の長さや幅、形状が調節できる。

【００７３】インプラント前駆体の大きさ（ディメンジ
ョン）を調節するためのもう一つの方法は、ポリマー溶
液を、予め所望の領域（すなわち、幅と長さ）がある種
のバリアーにより定められている支持基質上に施すもの
である。その後、前記したように、またはヘラのような
平らな物で凝固ポリマー集合体の表面をならすようにし
て、あるいはその他の類似する手段により、大きさを調
整する。また、ポリマー溶液は、例えばプレキャストダ
イや鋳型、あるいはテンプレート、またはその他の部品
の凹みや空洞の中に施してもよく、それは、大きさ（デ
ィメンジョン；すなわち幅、長さ、深さまたは厚さ）を
有する。さらに追加量のポリマー溶液を、凝固ポリマー
集合体の表面または端部に塗布して、大きさ（ディメン
ジョン）を調整してもよい。

【００７４】インプラント前駆体の形成には、様々な装
置が用いられる。その一つは、「ツイーザー・ワイパ
ー」と呼ばれるものであり、それは生体外でも生体内で
も用いることができる。「ツイーザー・ワイパー」は、
一つの穴を有する一枚のプレートまたはワイヤーループ
をツイーザーの一方の刃に直角に取付けて、ツイーザー
の刃が互いに離れて広げられた時に、第二の刃が該プレ
ートの表面またはワイアループを横切って掃きのけるよ
うにすることにより作られる。該プレートまたはワイヤ
ーループは、該プレートの該穴または該ワイヤーループ
の内側がインプラント前駆体の領域を定めるようにし
て、組織、または生体外の支持基質の上に配される。こ
の時、ポリマー溶液は、この領域の中に施され、該ツイ
ーザーの第二の刃を該ポリマー溶液の上を通過させて平
らにならし、厚さを調整する。その後で、水系媒体を塗
布し、凝固させる。あるいは、水系媒体は、平らになら
す操作を行なう前に塗布してもよい。インプラント前駆
体が十分に凝固したら、「ツイーザー．ワイパー」を基
質から離す。得られたインプラント前駆体は、生体内で
の場合には所定の位置に置かれ、あるいは本発明の方法
により用いられる。

【００７５】本発明のもう一つの具体例として、インプ
ラント前駆体は、生体内または生体外で、支持基質表面
に境界線を形成して、その限定した領域内にポリマー溶
液を入れることにより作製される。基質上に境界線を形
成するために、多量の水またはその他の水系媒体を、該
支持基質表面の被覆剤として塗布し、ポリマー溶液を該
水系層上に線として施して限定領域を定め、その後で多
量の水を該ポリマー溶液に塗布して該ポリマー溶液の表
面を凝固させる。得られた境界線は、液体内容物を有す
る外側嚢状物からなる二部式のチューブ状構造体であ
る。インプラント前駆体は、多量のポリマー溶液を、境
界線内の支持基質上に被覆された水系層に施し、水系媒
体を該ポリマー層に塗布して二部構造のインプラント前
駆体を形成する。境界線が生体内で組織欠損部の表面に
形成される場合、生体外で形成されたインプラント前駆
体を該欠損部の該境界線で定められた領域に用いてもよ
い。インプラント前駆体および結合した境界線は、該ポ
リマーがさらに凝固して固体のインプラント間充質を形
成するにつれて、その凝固性集合体が組織欠損部とイン
プラント部位の輪郭を一致させるように、互いに手作業
的に作用することが好ましい。好ましくは、歯根膜の骨
組織欠損部をこの方法で処置する場合、該境界線は該骨
欠損部位の歯根および靱帯組織に適用される。

【００７６】インプラント前駆体形成装置 本発明によれば、インプラント前駆体を生体外で形成す
るための好ましい方法は、一般的には第１図に示される
ような装置を使用することである。しかしながら、この
インプラント前駆体形成装置の形態、大きさおよび配置
は、本発明により様々に変えることができると、理解さ
れる。

【００７７】第１図は、好ましい装置設計の該略図であ
り、凝固プロセスが詳しく示されている。該装置は、一
端がヒンジ（蝶番様部材）（３）で、かつもう一端が掛
け金機構（掛け金のようなものでしっかり締める機構；
４および５）で支えられている上方部分および下方部分
（１および２）からなる容器からなる。各部分（１また
は２）は、多孔性で親水性のプラスチックシート（６お
よび７）を含有する。該容器を閉じると、二枚の該多孔
性親水性シート（６および７）は、第１図に示すよう
に、スペーサー（８および９）で離して固定される。こ
の装置は、該容器を開けて、水系媒体を用いて該多孔性
親水性シート（６および７）に沢山の細孔を付与するこ
とにより用いられる。ポリマー溶液を該容器の下半分の
多孔性親水性プラスチックシート（７）上に施し、第１
図に示すように該容器を閉じる。スペーサー（８および
９）は、ポリマー溶液が凝固プロセスの間中保持される
空間を定め、したがってインプラント前駆体の厚さを調
節する。一度所望の凝固が終了したら、該容器を開け、
インプラント前駆体をトリミングし、そして移植する。

【００７８】第２図は、第１図に示される一般的な装置
設計の好ましい具体例を詳述している。成分は第１図と
同じ部品により平らにならす。この具体例には、第１図
では示されていない一つの部分（１０）が含まれる。そ
れは、容器底部分（２）の一部であるトリミング・グリ
ッド（格子）である。この容器は、ヒンジ（３）で連結
された上方部分および下部部分（１および２）からな
り、この二つの容器部分をパチンと締めることにより形
成される。該容器は、ガンマ抵抗性ポリプロピレンで作
られている。ポリマー溶液との接触に耐えられ、かつガ
ンマ照射により殺菌され、かなり固いものである別の容
器材料を用いてもよい。掛け金機構は、二つの容器部分
（１および２）の部品（４および５）からなり、それら
は容易に締まったり離れたりして開閉し、凝固プロセス
の間は閉じて該容器をぴったり固定する。親水性多孔性
プラスチックシート（６および７）は、平らで硬いシー
トであり、凝固プロセスの間に水系媒体が該シートの細
孔を満たし、次いで、該細孔中のポリマー溶液と水系媒
体との間での水系媒体と溶媒、およびポリマー溶液と水
系媒体の間での溶媒の交換を可能にするのに必要な親水
性および多孔性を有する。該多孔性プラスチックは、本
質的に親水性ポリマーであるか、あるいは界面活性剤ま
たは親水性を向上させるその他の成分と混合、あるいは
それらで処理した疎水性ポリマーからなる。好ましい具
体例において用いられる材料は、界面活性剤と混合した
ポリエチレンである。スペーサー（８および９）はガン
マ抵抗性ポリプロピレンからなる長方形のものである。

【００７９】トリミング・グリッド（１０）は、下方容
器部分（２）の平らな部分である。凝固プロセスの後、
インプラント前駆体はこのトリミング・グリッドに置か
れ、外科用メスやカミソリの刃、あるいはその他の手段
を用いて所望の形状、長さ、幅にトリミングされる。該
トリミング・グリッドには、１ｍｍ四方の模様があり、
所望の大きさ（ディメンジョン）にトリミングするのを
補助している。この模様は、それ自体該容器の一部とし
て存在するか、あるいは該容器にプリントされるか、あ
るいはラベルの上にプリントして該容器に貼り付ける。
好ましい具体例において、該模様は、透明なラベルにプ
リントして、容器底部分（２）の底側に貼り付ける。該
模様は、透明〜わずかにくもっている容器底部分（２）
および透明なラベル材料をとおして見えるようになって
いる。該容器の底側にはラベルまたはプリントがあるの
で、インプラント前駆体とラベルまたはプリントとの物
理的または化学的相互作用が起こる可能性はなくなる。

【００８０】該装置の大きさは、インプラント前駆体の
所望する大きさに左右される。厚さが約６７５μｍ、長
さおよび幅が約２０ｍｍ以下のインプラント前駆体の製
造においては、以下に記載するおおよその大きさが適当
である。すなわち、スペーサー（８および９）：厚さ６
７５μｍ、幅０．５ｃｍ、長さ２．５ｃｍ。多孔性プラ
スチックシート：厚さ０．３ｍｍ、長さ４．５ｃｍ、幅
３．０ｃｍ。トリミング・グリッド模様（１０）：３．
５ｃｍ×３．５ｃｍ。容器部分（１および２）：約７．
５ｃｍ×５ｃｍ、３０ｃｍの深さの多孔性プラスチック
シート（６および７）用穴を有する。適切に厚さを調整
するためには、容器は、スペーサー（８および９）が二
枚の多孔性プラスチックシート（６および７）の間にピ
ッタリ保持されるように閉じ、凝固が該スペーサーの厚
さに相当する空間で起こるように設計されなければなら
ない。

【００８１】粘着層 インプラント前駆体のインプラント部位への付着性を高
めるために、粘着層を組織表面にのせ、形成されたイン
プラント前駆体をそうして得られた支持層の上に配す
る。該粘着層は、好ましくは、インプラント前駆体がイ
ンプラント部位上で凝固して固体の間充質となるように
該インプラント前駆体が配置されるように補助する。該
粘着層は、組織欠損部表面とインプラント前駆体表面の
双方に接着可能な生物吸収性、生分解性および／または
生物侵食性物質からなる。粘着層は、例えば、少量の、
しかし有効量の前記液体ポリマー溶液をビーズまたは被
膜として組織欠損部の表面に塗布することにより形成さ
れる。

【００８２】支持層 インプラント前駆体の構造および形状を保持するため、
またはインプラント前駆体を生体内で直接形成するため
に、該組織表面に支持層をのせてもよく、その後でポリ
マー溶液または形成されたインプラント前駆体を該支持
層の上に配する。支持層を形成するのに用いられる好適
な材料としては、例えば、血液やその他の体液の固まり
のような自然の生体物質、ゼラチンなどの水溶性物質、
またはポリビニルピロリドンなどの水溶性ポリマーなど
が挙げられる。

【００８３】凝血からなる支持層は、例えば針で組織を
刺して少量の、しかし有効量の血液を流し、凝血させる
ことにより形成できる。形成されたインプラント前駆
体、または液体ポリマー溶液そのものを、インプラント
部位の該支持層の表面に塗布する。

【００８４】もう一つの具体例において、ポリ乳酸、酸
化セルロースまたはゼラチンなどの生分解性多孔性材料
の顆粒または小片を用いて、組織欠損部または空洞を満
たし、次いで形成されたインプラント前駆体を該顆粒状
支持材料にのせるか、あるいはポリマー溶液を該支持層
の上に施してインプラント前駆体を形成する。

【００８５】もう一つの有用な支持層は、多孔性、ある
いは泡状構造を有する固体の間充質である。そのような
間充質は、例えば、空気を前記ポリマー溶液に混合して
泡状のコンシステンシーを付与すること、および該混合
物を凝固させて、比較的大きな孔および／または窪みを
有する間充質にすることにより得られる。気泡をポリマ
ー溶液に加えてもよく、それは、例えばポリマー溶液を
激しく撹拌すること、注射器を用いて空気を該溶液に吹
き付けること、およびその他の手段により行なわれる。
好ましくは、水系媒体を泡立てた混合物の表面に塗布し
て、該ポリマーを凝固させ、間充質を形成する。

【００８６】ポリマー溶液をクエン酸と炭酸ナトリウム
または重炭酸ナトリウムとの混合物のような気体形成剤
と組み合わせることにより、固体支持体に大きな孔を付
与することも可能である。気体形成剤は、水系媒体と接
触させると、反応して凝固ポリマー間重質内に二酸化炭
素などの気泡を形成する。

【００８７】組織欠損部と固体インプラントとの間に空
間があることが望まれる場合には、支持層は、好ましく
は水溶性および／または高度に再可溶性な材料で作られ
る。例えば、支持層は、２、３日で溶解する水溶性物
質、例えばサージセル(Surgicel)TMやゲルフォーム(Gel
form)^TM（ジョンソン＆ジョンソン社およびユニオンカ
ーバイド社製）；ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶
性ポリマー；およびその他の物質からなる。好ましく
は、該水溶性支持層は、インプラント前駆体の移植後約
１〜１４日以内に、好ましくは２〜４日以内に溶解す
る。

【００８８】組織のインプラント部位の基質への内方成
長の促進が望まれる場合には、支持層が比較的速い分解
速度を有する多孔性材料からなることが好ましい。好適
な材料としては、例えば、典型的には臼歯の抜歯部位に
塗布してドライソケットを防止する、ドリラック(Drila
c)^TM（ＴＨＭバイオメディカル社製）などのポリ乳酸材
料、インターポア(Interpore）２００（インターポア・
インターナショナル社製）などのヒドロキシアパタイト
材料が挙げられる。有利なことに、ポリ乳酸やヒドロキ
シアパタイトなどの多孔性材料で作られる支持層は、血
液を湿潤させて間充質内で凝血させ、それにより組織内
方成長を促進する栄養源が得られる。組織の支持間充質
への内方成長が最終的には支持層を破壊することに注目
されたい。

【００８９】インプラント前駆体形成キット また、本発明は、インプラント前駆体を生体外で形成す
るためのキットをも包含する。該キットは、組合せとし
て、（ｉ）上記したような前駆体形成装置であり、好ま
しくは一端で繋がれている二部式装置；（ｉｉ）ワッシ
ャー、ロッド、ブロック等の、該装置の二つの二等分部
の間の空間を保持するための一つ以上のスペーサー手
段；（ｉｉｉ）前記ポリマー溶液を含有する一つ以上の
バイアルまたはその他の類似する手段；および（ｉｖ）
水、リン酸緩衝化生理食塩水等の水系媒体の原料を含有
する一つ以上のバイアルまたはその他の類似する手段を
含む。該キットは、さらに、形成されたインプラント前
駆体を持ち上げたり固定したりするためのツイーザーま
たはその他の類似手段；目盛付きツイーザーなどの、組
織欠損部またはインプラント前駆体の大きさ（ディメン
ジョン）を測定するための手段；インプラント前駆体の
大きさ（ディメンジョン）を測定するためのマスメ付き
テンプレートまたはその他の類似する手段；インプラン
ト前駆体をトリミングして大きさを整えるためのメスや
カミソリ刃またはその他の類似する手段；および／また
は水系媒体をインプラント前駆体の表面から除去するた
めの綿パッドまたはその他の類似する手段を含んでいて
もよい。

【００９０】インプラント前駆体の用途 インプラント前駆体は、様々な組織欠損部の処置に用い
られる。インプラント前駆体は、公知の外科的技術によ
り、動物のインプラント部位、例えば硬・柔組織上の空
洞、欠損部、外科的切開部などにのせる（塗布する）。

【００９１】好ましくは、インプラント前駆体は、イン
プラント部位に配置されると、約０．５〜４時間以内
に、さらに好ましくは約１〜２時間以内に実質液に凝固
して、固体の、しかし成形可能な間充質になる。

【００９２】例えば、インプラント前駆体は、腕または
脚骨骨折、歯欠損などの骨組織欠損部を処置する方法に
用いられる。好ましくは、骨組織は、隣接する柔組織か
ら外科的に切り離されて欠損部を露出し、インプラント
前駆体を該骨欠損部に配置する。そこにおいて、インプ
ラント前駆体はそのまま硬化して固体のインプラントに
なる。

【００９３】本発明による好ましい用途としては、イン
プラント前駆体は、誘導組織再生のバリアー系として用
いられる。インプラント前駆体は、動物生体外で形成さ
れ、歯根膜ポケット、柔組織欠損部、外科的切開部、骨
欠損部のような空洞のある組織などのインプラント部位
に投与される。インプラント前駆体は、組織再生部位に
一旦投与されると、固化して、該細胞が増殖する表面を
提供する固体の微孔性間充質を形成する。骨組織などの
硬組織の再生を促進するためには、固体のインプラント
前駆体が新しい細胞増殖を支持することが好ましく、そ
の新しい細胞は、間充質が体液により吸収または侵食さ
れるにつれて、該間充質と置き変わる。

【００９４】インプラント前駆体をバリアー系として用
いる一つの例は、歯根膜疾患の処置における使用であ
る。そのような処置において、歯根上に横たわる歯肉組
織は、歯根および骨から外科的に切り取られ、歯肉組織
エンベロープまたはポケットを形成する。インプラント
前駆体は、該ポケットの中に骨に対して配置される。配
置を行なった後、該組織は縫合されて該ポケットを閉
じ、該インプラント前駆体は硬化して固体の微孔性イン
プラントになる。

【００９５】インプラント前駆体は、インプラント部位
で操作されて、組織欠損部の輪郭に適合するようにな
る。例えば、歯根膜欠損部において、歯肉組織フラップ
は、露出した歯根および骨に対して配置された固化イン
プラント間充質の上に強く押しやられ、該固化間充質上
の該組織の表面に圧力がかけられる。該固化間充質には
展性があり、そうした操作によりインプラントが成形さ
れて、一方の側では該組織欠損部に適合し、もう一方の
側では該組織上に横たわる輪郭に適合する。該組織は収
縮して、インプラント間充質の輪郭（すなわち形状）を
決め、場合により、さらに追加量のポリマー溶液を加え
て間充質を構築し、必要に応じてデコボコを埋める。イ
ンプラント前駆体が大きすぎる場合には、凝結している
間充質の一部を横たわる組織の端に沿って、例えば歯根
膜組織ポケットの歯茎の線の真上に沿って切り取っても
よい。その時、該組織は、例えばポケットの一端で縫合
して該組織やインプラントを所定の位置に固定すること
により、確実にインプラント間充質上の所定の位置にく
るようにする。

【００９６】インプラント前駆体の組織欠損部への付着
を補助するために、前記ポリマー溶液のビーズまたは被
膜を該欠損部上に塗布して、粘着性の表面にしてもよ
い。次いで、インプラント前駆体または液体ポリマー溶
液を該ビーズまたは被膜の表面に塗布する。

【００９７】インプラント前駆体は、植皮片の、その下
に横たわる傷の組織への付着に使用してもよく、そうし
たインプラント前駆体の使用は、漿液種または血腫形成
の予防を助け、治癒プロセスを促進する。好ましくは、
インプラント前駆体は、典型的な抗生物質を含有する。

【００９８】また、このインプラント前駆体は、外科的
切開部、例えば開心手術のための胸骨からの切開部の閉
合性を、該胸骨を殺菌し治癒を促進することにより、高
めるのに用いてもよい。このような使用において、イン
プラント前駆体は、胸骨を金属ワイヤおよび／または縫
糸を用いて閉合する前に、該胸骨の二面に用いられる。
好ましくは、インプラント前駆体は成長因子および／ま
たは抗生物質を含有する。

【００９９】有利にも、該インプラント前駆体は、イン
プラント物を、通常は粘液層で覆われている組織、例え
ば歯肉組織に付着させる手段を提供する。また、該イン
プラント前駆体は、処置すべき領域以外の領域に液体を
自由に流動させなくとも、インプラント部位において液
体ポリマー溶液が塗布されるようにする。例えば、歯根
膜欠損部の処置において、本発明のインプラント前駆体
を用いれば、有利にも、ポリマー溶液が靱帯細胞が位置
する歯根と歯根膜領域との間の空間に蓄積するのを防ぐ
ことができる。また、本発明の前駆体インプラントは、
組織欠損部位におけるバリアーインプラントの適合を、
当技術分野において公知であり使用されているその他の
装置よりも促進する。

【０１００】該インプラントの微孔性ポリマー間充質
は、動物のインプラント部位内で生分解、生物侵食およ
び／または生物吸収されうるものである。特定のポリマ
ーおよび該ポリマーの分子量は、固体ポリマー間充質の
インプラント部位内での保持期間をどの程度にするか
（例えば、２、３日〜２、３週間〜数年）により、様々
に設定することができる。該インプラントが細胞増殖や
組織再生の促進に用いられる場合、ポリマー間充質は、
該間充質が細胞増殖により隣接する細胞または組織で置
換されるのに有効な速度で破壊されることが好ましい。

【０１０１】該インプラント前駆体調製のための液体ポ
リマー溶液の組成、および該インプラント前駆体および
ポリマー溶液の生体内投与は、最終的には、その患者が
治療を受けている健康管理の専門家、例えば医者あるい
は歯科医の判断やプロトコールによる。成分の特定の組
成の選択は、治療を受けている健康管理の専門家により
なされる。このインプラント前駆体から得られる固体イ
ンプラントは、生物活性物質を含有していなければ、細
胞増殖および組織修復を促進するための構造体として機
能できる。一方、生物活性物質を含有していれば、この
ような能力を発揮するだけでなく、生物活性物質の特性
の伝達もする。

【０１０２】患者に投与されるインプラント前駆体にお
ける各成分の量および濃度は、通常は意図する役割を達
成するのに有効な程度である。その役割を空間で満足に
作用させる必要があるならば、適切な大きなおよび有効
量の成分を有するインプラント前駆体を投与して、この
役割を達成させればよい。生物活性物質の投与では、そ
の量や放出速度については該物質の製造元による説明書
に従えばよい。一般に、液体ポリマー溶液中の生物活性
物質の濃度は、ポリマー溶液１ｇ当たり約０．０１〜４
００ｍｇである。

【０１０３】様々な具体的かつ好ましい具体例および技
術を参照して、本発明をさらに詳しく述べる。しかしな
がら、本発明の精神および範囲内であれば、如何なる改
変も可能であると理解されたい。

【０１０４】

【実施例】

実施例１：多孔性ポリエチレン基質を有するインプラン
ト前駆体の生体外形成 約３７％のポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＤＬ−ＰＬＡ）お
よび約６３％のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）
からなるポリマー混合物を調製した。このＤＬ−ＰＬＡ
は分子量が約６５，０００ダルトンであった（クロロホ
ルムでの固有粘度：約０．５０ｄＬ／ｇ）。ポリプロピ
レン製の容器に、このポリマー混合物を入れて、各容器
が約０．８ｇのポリプロピレン混合物を含有するように
した。次いで、これらの容器を２５〜３５ｋＧｙのガン
マ照射にさらして滅菌したところ、最終的なＤＬ−ＰＬ
Ａの分子量が３８，０００ダルトンになった（クロロホ
ルムでの固有粘度：約０．３４ｄＬ／ｇ）。

【０１０５】第２図に示した装置を用いて、この液体ポ
リマー混合物からインプラント前駆体を形成した。容器
の各面においた多孔性ポリエチレン基質を、約２．５ｍ
Ｌの滅菌生理的食塩水で飽和させた。二つのポリプロピ
レン製スペーサーを、ヒンジに対して平行になり、かつ
該多孔性ポリエチレン基質に垂直になるように、容器の
下半分の該多孔性ポリエチレン基質上に（トリミンググ
リッドに最も近ずけて）配置する。ポリマー混合物で満
たされた容器を開けて、内容物（約０．６ｇ）を該該ス
ペーサーの間の多孔性ポリエチレン基質の真ん中にあ
け、この容器を閉じて掛け金をし、６分後に再度開け
た。該多孔性ポリエチレン基質から半硬化物を取り出
し、取付けてあるトリミング領域に置いてトリミング
し、殺菌したカミソリ刃を用いて大きさを整えた。

【０１０６】こうして得られたインプラント前駆体を視
覚的に評価したところ、透明で半硬化した、屈曲性であ
った。このインプラント前駆体は、ゼラチン状で半硬化
した外側層とさらに液体状である中心部分からなる二部
構造を有していた。化学的分析によれば、このインプラ
ント前駆体は約５８％のＮＭＰを含有していた。

【０１０７】実施例２：インプラント前駆体の試験管形
成 容器を８分間密閉したままにした以外は上記実施例１と
同様にして、インプラント前駆体を形成した。この物体
は、上記実施例１で得られたものよりも硬いものであっ
た。

【０１０８】実施例３：インプラント前駆体の試験管形
成 容器を４分間密閉したままにした以外は上記実施例１と
同様にして、インプラント前駆体を形成した。この物体
は、上記実施例１で得られたもの程硬くはなかった。

【０１０９】実施例４：ガラス製基質を有するインプラ
ント前駆体の試験管内形成 ３枚の顕微鏡用カバーガラスを２組貼り合わせて、厚さ
が約４３０μｍの二つのスペーサーを作った。これらを
顕微鏡用スライドガラスの上に一定の距離離して置い
た。実施例１と同じポリマー混合物を約０．３ｇ、注射
器を用いて該顕微鏡用スライドガラスのスペーサーの間
に施した。アトマーザーを用いて、該ポリマー混合物に
水を３回噴霧した。３０秒後、水の噴霧を繰り返して行
なった。さらに３０秒後、別の顕微鏡用スライドガラス
に水を噴霧し、次いで該凝固性ポリマー集合体とスペー
サーの上に圧縮してのせた。この第２の顕微鏡用スライ
ドガラスは、所定の位置に６０秒間固定してから、取り
除いた。次いで、凝固性ポリマー集合体に水を３回噴霧
し、６０秒間放置した。この３回の水の噴霧および６０
秒間の放置を再度繰り返した。顕微鏡用スライドガラス
および凝固性ポリマー集合体を１ｍｍ四方のグリッド上
に置いた。滅菌カミソリ歯を用いて、該ポリマー集合体
をトリミングして、所望の大きさ、形状にした。この切
り取った小片に水を３回噴霧し、６０秒間放置した。ガ
ーゼパッドを用いて過剰の水を除去した。こうして得ら
れた透明で屈曲性のインプラント前駆体を、移植に用い
ることにした。

【０１１０】実施例５：ガラス製基質を有するインプラ
ント前駆体の試験管内形成 ２０ｍｍ×２０ｍｍのグラフが裏側に刻み込まれている
２インチ×３インチの顕微鏡用スライドガラスを、２イ
ンチ×３インチ×１／４インチの裏面が暗くなっている
ガラス、グレイライト(Gray-Lite)＃１４の上に置い
た。該顕微鏡用スライドガラスの上面に、直径７５０ミ
クロンの１インチのステンレス鋼ワッシャーを置いた。
ワッシャーは、刻みグラフの左右に配置した。実施例１
で記載したように調製したポリマー混合物を該顕微鏡用
スライドガラス上に広げ、ならして気泡や不均一な部分
を取り除いた。滅菌等張性生理食塩水を、該液体ポリマ
ー層の中心に注意しながら滴下した。生理食塩水は横に
流れて、フィルム全体に広がった。生理食塩水は１分
間、該ポリマー混合物と接触したままにしておき、その
間に外側表面または皮膚が透明になった。空気噴霧また
はスポンジを用いて過剰な生理食塩水を注意深く除去し
た。さらに別のポリマー混合物および生理食塩水を用い
て、この全体の操作を再度繰り返し、ポリマーを凝固さ
せた。第２の層を１分間放置した後、生理食塩水でモニ
ターした１インチ×３インチの標準の顕微鏡用スライド
ガラスを、該ポリマー混合物の上におき、ステンレス鋼
ワッシャーの高さ（７５０μｍ）まで圧縮した。さらに
生理食塩水を該標準的顕微鏡用スライドガラスの端から
添加し、該スライドガラスの底を飽和させた。圧縮物を
さらに１０分間放置した。次いで、標準的顕微鏡用スラ
イドガラスおよびワッシャーを取り除き、得られたイン
プラント前駆体フィルムをカミソリ刃を用いて歯根膜欠
損部の大きさに切り取った。

【０１１１】実施例６：インプラント前駆体の歯根膜欠
損部への応用 長期間経て形成されたポケットの深さと分岐した連累に
より、６５才の男性の下顎臼歯を処置の対象として選択
した。手術の間に、十分に厚い歯根膜フラップを上昇さ
せ、欠損部の歯石を除去し、歯根の設計を行ない、欠損
部の大きさを測定した。実施例５に従って誂えて作った
インプラント前駆体バリアー膜を、歯冠のマージンおよ
び骨のマージンが２〜３ｍｍ程度になるようにして、歯
根膜欠損部にのせた。この前駆体材料は、所定の位置で
縫合する必要もなしに、歯および骨に直接付着した。口
腔フラップを該欠損部および該インプラント前駆体の上
に戻し、舌組織に縫合した。歯根膜仕上げ材を手術領域
に塗布し、全身的抗体治療を７日間行なった。１週間
後、十分に形成されたバリアーは所定の位置にあった。
１ケ月目、バリアーは存在したが、該バリアーと歯根表
面の間における顆粒組織の形成によって、頬面において
歯表面から置き換えられてきていた。６ケ月検診時、バ
リアーはもはや見当たらず、顆粒組織の前方を覆うよう
にして上皮が増殖していた。この時臨床的探針測定を行
なったところ、歯根膜ポケットの深さが５ｍｍから２ｍ
ｍへと小さくなっており、組織の歯への付着レベルが７
ｍｍから４ｍｍへと下がっていることがわかった。ま
た、水平分岐深さも５ｍｍから３ｍｍへと低下してい
た。あらゆる臨床的測定により、欠損部位において良好
な組織再生が起こったことがわかった。

【０１１２】実施例７：インプラント前駆体を支持層と
組み合わせて用いた処置 実施例１に記載されているようにしてポリマー混合物を
調製する。麻酔をかけた雄性ラットの腿骨を外科的に切
開し、欠損部をつくる。酸化セルロースであるサージセ
ル(Surgicel)^TMの顆粒を該欠損部に塗布して出血を止
め、該欠損部を満たす。実施例１の記載のようにして調
製した前駆体インプラントを該サージセル^TM支持層の表
面に塗布する。該組織を戻して、所定の場所に縫合す
る。このインプラント前駆体はさらに固化して、固体の
バリアー間充質になる。

【０１１３】実施例８：インプラント前駆体を生体内で
支持層上に形成する処置 麻酔をかけた雄性ラットの腿骨を外科的に切開し、欠損
部をつくり、酸化セルロースであるサージセル^TMの顆粒
を該欠損部に塗布して出血を止め、該欠損部を満たす。
実施例１の記載のようにして調製したポリマー混合物を
直接サージセル^TM支持層の表面に塗布する。該組織欠損
部からの水分により、該液体ポリマーが部分的に固化し
て、実施例１と同じ型のインプラント前駆体を形成す
る。柔組織を戻して、所定の場所に縫合する。こうして
形成されたインプラント前駆体はさらに固化して、固体
のバリアー間充質になる。

【０１１４】実施例９：生物活性物質からなるインプラ
ント前駆体を用いた処置 実施例１に記載されているようにしてポリマー混合物を
調製する。この混合物に５重量％のデオキシサイクリン
ハイクレートを添加する。次いで、薬剤／ポリマー混合
物から実施例１に記載のようにして、生体内インプラン
ト物を形成する。該インプラント物を、実施例６に記載
されているように歯根膜欠損部に置く。デオキシサイク
リンは、分解しながら固体バリアーインプラントから消
散し、細菌感染から守る。

【０１１５】実施例１０：骨におけるインプラント前駆
体の生体内形成 実施例１に記載されているようにしてポリマー混合物を
調製する。麻酔をかけた雄性ラットの腿骨を外科的に切
開し、該骨組織の該切開部の表面を、リン酸緩衝化生理
食塩水（ＰＢＳ）溶液の薄い層で被覆する。ポリマー混
合物（約１〜３ｍｌ）を注射器または点眼器を用いて、
該水被覆骨組織の表面に施す。該緩衝液（約１〜３ｍ
ｌ）を該ポリマー混合物の層に施す。２〜５分後、該ポ
リマー混合物は凝固して、インプラント前駆体の液体内
容物を有するゼラチン状の外側層を形成する。

【０１１６】このインプラント前駆体は組織で被覆さ
れ、該組織は所定の場所で縫合される。該インプラント
前駆体は徐々に固化して、固体の間充質になる。５〜１
０日後に、インプラント部位を再度開くと、該インプラ
ント物集合体は骨組織の内方成長により置換されてい
る。

【０１１７】

【発明の効果】以上説明したように本発明によれば、イ
ンプラント形成用液体ポリマーのインプラント部位にお
ける制御された配置が容易となる。また、全体的に液体
でも個体でもなく、そのまま固化して固体の微孔性イン
プラントを形成するような、固体インプラントの前駆体
が得られる。さらに、動物の組織欠損部に適用でき、そ
のまま形成されて該欠損部に適合可能な固体インプラン
トの前駆体も得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】第１図は、本発明の前駆体形成装置の具体例を
示す透視図である。

【図２】第２図は、第１図の前駆体形成装置の透視図で
あり、一組のスペーサーの配置を示す。

【図３】第３図は、第２図の前駆体形成装置の側面図で
あり、水系層およびポリマー溶液層のスペーサー間の領
域における配置を示す。

【図４】第４図は、第３図の前駆体形成装置の側面図で
あり、インプラント前駆体形成における密閉配置を示
す。

【符号の説明】

１ 容器部分 ２ 容器底部分 ３ ヒンジ ４ 部品 ５ 部品 ６ 多孔性プラスチックシート ７ 多孔性プラスチックシート ８ スペーサー ９ スペーサー １０ トリミング・グリッド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デリル・ディー・スワンボム アメリカ合衆国 80521 コロラド、フォ ート・コリンズ、モンテ・ヴィスタ・アヴ ェニュ 624 (72)発明者 リチャード・エル・ダン アメリカ合衆国 80524 コロラド、フォ ート・コリンズ、キッチェル・ドライブ 5021 (72)発明者 チャールズ・ピー・コクッス アメリカ合衆国 80526 コロラド、フォ ート・コリンズ、ヘーゼル・コート 920 (72)発明者 リチャード・エル・ノートン アメリカ合衆国 80525 コロラド、フォ ート・コリンズ、ホェドビー・ストリート 1611 (72)発明者 ブライアン・ケー・ローウェ アメリカ合衆国 80521 コロラド、フォ ート・コリンズ、メープル・ストリート 1244、アパートメント・ナンバー１ (72)発明者 ケネス・エス・ペターソン アメリカ合衆国 80521 コロラド、フォ ート・コリンズ、パウエル・プレイス 2620

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 外側嚢状物および液体内容物で形成さ
   れる二部構造からなり、生物適合性、生分解性、水凝固
   性な熱可塑性ポリマーと薬学的に許容されうる水溶性有
   機溶媒の混合物からなることを特徴とする、動物の組織
   欠損部における移植用インプラント前駆体。
2. 【請求項２】 インプラント前駆体の液体内容物が水状
   から粘稠な程度の範囲のコンシステンシーを有し、外側
   嚢状物がゼラチン状からワックス状の範囲のコンシステ
   ンシーを有することを特徴とする、請求項１に記載のイ
   ンプラント前駆体。
3. 【請求項３】 インプラント前駆体が、その形成中に、
   続いて水系媒体に接触せずに、約３０〜９０分後に全体
   が液体の状態に戻ることが可能であることを特徴とす
   る、請求項１に記載のインプラント前駆体。
4. 【請求項４】 熱可塑性ポリマーが、ポリアクチド、ポ
   リグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポ
   リアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオ
   ルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポ
   リケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネー
   ト、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチラート、ポ
   リヒドロキシバレラート、ポリシュウ酸アルキレン、ポ
   リコハク酸アルキレン、ポリマレイン酸、ポリアミノ
   酸、ポリメチルビニルエーテル、キチン、キトサン、お
   よびそれらのコポリマー、ターポリマー、およびそれら
   の組合せからなる群から選択されることを特徴とする、
   請求項１に記載のインプラント前駆体。
5. 【請求項５】 溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
   ２−ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、
   プロプレンカーボネート、アセトン、酢酸、酢酸エチ
   ル、乳酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ジ
   メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチル
   スルホン、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシ
   ルメチルスルホキシド、オレイン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチル
   −ｍ−トルアミド、および１−ドデシルアザシクロヘプ
   タン−２−オン、およびそれらの組合せからなる群から
   選択されることを特徴とする、請求項１に記載のインプ
   ラント前駆体。
6. 【請求項６】 さらに、本質的に糖、塩、水溶性ポリマ
   ー、およびすぐに水溶性物質に分解される水不溶性物質
   からなる群から選択される孔形成剤からなることを特徴
   とする、請求項１に記載のインプラント前駆体。
7. 【請求項７】 さらに、抗菌剤、抗カビ剤、抗ウイルス
   剤からなる群から選択される生物学的に活性な物質から
   なることを特徴とする、請求項１に記載のインプラント
   前駆体。
8. 【請求項８】 さらに、抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗腫瘍
   剤、鎮痛剤、麻酔剤、ワクチン、中枢神経系剤、成長因
   子、ホルモン、抗ヒスタミン、骨誘導剤、心臓脈管剤、
   抗潰瘍剤、気管支拡張剤、血管拡張剤、産児調節剤、お
   よび受精率促進剤からなる群から選択される生物学的に
   活性な物質からなることを特徴とする、請求項１に記載
   のインプラント前駆体。
9. 【請求項９】 さらに、生体内の生物活性物質のインプ
   ラント間充質からの放出速度を調節するための放出速度
   調節剤からなることを特徴とする、請求項１に記載のイ
   ンプラント前駆体。
10. 【請求項１０】 放出速度調節剤が、モノカルボン酸の
    エステル、ジカルボン酸のエステル、トリカルボン酸の
    エステル、ポリヒドロキシアルコール、脂肪酸、ギロセ
    ロールのトリエステル、ステロール、アルコール、およ
    びそれらの組合せからなる群から選択されることを特徴
    とする、請求項９に記載のインプラント前駆体。
11. 【請求項１１】 放出速度調節剤が、２−エトキシエチ
    ルアセテート、メチルアセテート、エチルアセテート、
    フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジブチ
    ル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸
    ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、ク
    エン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチ
    ル、三酢酸グリセリン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、プ
    ロピレンブリコール、ポリエチレングリコール、グリセ
    リン、ソルビトール、トリグリセライド、エポキシド化
    大豆油、コレステロール、Ｃ6-Ｃ12アルカノール、２−
    エトキシエタノール、またはそれらの組合せからなる群
    から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の
    インプラント前駆体。
12. 【請求項１２】 放出速度調節剤が、クエン酸ジメチ
    ル、クエン酸トリエチル、ヘプタン酸エチル、グリセリ
    ン、ヘキサンジオール、およびそれらの組合せからなる
    群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載
    のインプラント前駆体。
13. 【請求項１３】 （ａ）有効量の水系媒体を固体支持基
    質の表面に塗布して水系層を形成すること； （ｂ）水凝固性、生物適合性、生分解性かつ熱可塑性な
    ポリマーおよび水混和性で薬学的に許容されうる有機溶
    媒からなる液体ポリマー溶液の有効量を、該水系層上に
    施すこと； （ｃ）有効量の水系溶媒を該ポリマー溶液の表面に塗布
    すること；および （ｄ）水系媒体に相接する該ポリマーを凝固させて、外
    側嚢状物と液体内容物からなる二部構造のインプラント
    前駆体を形成すること： からなり、工程（ａ）および（ｃ）で塗布される水系媒
    体の量が、該ポリマーの表面を凝固させてインプラント
    前駆体の外側嚢状物を形成するのに有効な量であること
    を特徴とする、インプラント前駆体の作製方法。
14. 【請求項１４】 さらに、該インプラント前駆体の厚さ
    を約４００〜１５００μｍに保持する工程（ｅ）からな
    ることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 さらに、該インプラント前駆体の厚さ
    が、該凝固ポリマー溶液を工程（ｄ）中圧縮することに
    より保持されることを特徴とする、請求項１３に記載の
    方法。
16. 【請求項１６】 インプラント前駆体が生体外で形成さ
    れることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
17. 【請求項１７】 支持基質が、ガラス、多孔性プラスチ
    ック、燒結ステンレス鋼、磁器、骨質材、骨、酸化セル
    ロース泡、生物適合性ポリマー泡、生物適合性ポリマー
    の粒子、リン酸トリカルシウム、および血液物質からな
    ることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
18. 【請求項１８】 インプラント前駆体が生体内で形成さ
    れることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
19. 【請求項１９】 支持基質が硬質組織であることを特徴
    とする、請求項１３に記載の方法。
20. 【請求項２０】 支持基質が骨組織であることを特徴と
    する、請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 さらに、工程（ａ）の前に、 （ｉ）少量ではあるが有効量の水系媒体を、層として該
    支持基質の上に塗布すること； （ｉｉ）生物適合性、生分解性かつ水凝固性の熱可塑性
    ポリマーと薬学的に許容されうる水溶性有機溶媒からな
    るポリマー溶液の有効量を該水系層上に施して、その上
    に領域を定める線を形成すること； （ｉｉｉ）有効量の水系媒体を該線の表面に塗布するこ
    と；および （ｉｖ）該ポリマーを凝固させて、液体内容物を有する
    外側嚢状物からなる二部構造による境界線を形成するこ
    と： の工程からなり、そこにおいてインプラント前駆体が、
    該境界線で限定される領域内の該支持基質上に形成され
    ることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
22. 【請求項２２】 さらに、工程（ａ）の前に、該組織欠
    損部の表面に、生物吸収性または生物侵食性である物質
    からなる支持層を塗布する工程からなり、そこにおいて
    インプラント前駆体が、該支持層の表面上に形成される
    ことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
23. 【請求項２３】 該支持層が、該組織欠損部の表面に被
    覆されたポリマー溶液からなり、該ポリマー溶液が生物
    適合性、生分解性かつ水凝固性の熱可塑性ポリマーと薬
    学的に許容されうる水混和性有機溶媒からなることを特
    徴とする、請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 さらに、ポリマー溶液に気体形成剤を
    加えること、および該支持層を多孔性泡状構造物として
    形成することからなることを特徴とする、請求項２３に
    記載の方法。
25. 【請求項２５】 支持層が天然の体物質からなることを
    特徴とする、請求項２２に記載の方法。
26. 【請求項２６】 支持層が凝血からなることを特徴とす
    る、請求項２２に記載の方法。
27. 【請求項２７】 支持層が酸化セルロースまたはゼラチ
    ンからなることを特徴とする、請求項２２に記載の方
    法。
28. 【請求項２８】 支持層が水溶性ポリマーからなること
    を特徴とする、請求項２２に記載の方法。
29. 【請求項２９】 支持層がリン酸トリカルシウム、硫酸
    カルシウムまたはヒドロキシアパタイトからなることを
    特徴とする、請求項２２に記載の方法。
30. 【請求項３０】 支持層が、ポリアクチド、ポリグリコ
    ライド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミ
    ド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエ
    ステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタ
    ール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポ
    リホスファゼン、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒド
    ロキシバレラート、ポリシュウ酸アルキレン、ポリコハ
    ク酸アルキレン、ポリマレイン酸、ポリエチルレングリ
    コール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
    ロリドン、ポリアミノ酸、ポリメチルビニルエーテル、
    キチン、キトサン、およびそれらのコポリマー、ターポ
    リマー、およびそれらの組合せからなることを特徴とす
    る、請求項２８に記載の方法。
31. 【請求項３１】 （ａ）組織欠損部に、外側嚢状物およ
    び液体内容物からなる二部構造のインプラント前駆体を
    投与すること；ただし該インプラント前駆体が、生物適
    合性、生分解性かつ水凝固性である熱可塑性ポリマー
    と、薬学的に許容されうる水混和性有機溶媒からなるこ
    と；および （ｂ）該インプラント前駆体をそのまま凝固させて、固
    体の微孔性間充質からなるインプラントにすること；た
    だし、該インプラントが該組織欠損部の処置に有効であ
    ること、 からなることを特徴とする、哺乳動物の組織欠損部の処
    置方法。
32. 【請求項３２】 インプラント前駆体がさらに、抗菌
    剤、抗カビ剤および抗ウイルス剤からなる群から選択さ
    れる生物学的に活性な物質からなることを特徴とする、
    請求項３１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 インプラント前駆体がさらに、抗炎症
    剤、抗寄生虫剤、抗腫瘍剤、鎮痛剤、麻酔剤、ワクチ
    ン、中枢神経系剤、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミ
    ン、骨誘導剤、心臓脈管剤、抗潰瘍剤、気管支拡張剤、
    血管拡張剤、産児調節剤、および受精率促進剤からなる
    群から選択される生物学的に活性な物質からなることを
    特徴とする、請求項３１に記載の方法。
34. 【請求項３４】 インプラント前駆体がさらに、生体内
    の生物活性物質のインプラント間充質からの放出速度を
    調節するための放出速度調節剤からなることを特徴とす
    る、請求項３２に記載の方法。
35. 【請求項３５】 （ａ）インプラント前駆体の形成中に
    ポリマー溶液を保持するための支持手段； （ｂ）インプラント前駆体の形成中に該ポリマー溶液を
    圧縮するための手段；および （ｃ）該支持手段を該圧縮手段に蝶番式に取付けるため
    の手段；ただし、該取付け手段が、該支持手段と該圧縮
    手段の一端に配置されており；そこにおいて、該圧縮手
    段が蝶番式に回り、該支持手段上にある該ポリマー溶液
    の上に配置されていること、 からなることを特徴とする、インプラント前駆体を形成
    するための装置。
36. 【請求項３６】 （ａ）（ｉ）インプラント前駆体の形
    成中にポリマー溶液を保持するための支持手段； （ｉｉ）インプラント前駆体の形成中に該ポリマー溶液
    を圧縮するための手段；および （ｉｉｉ）該支持手段を該圧縮手段に蝶番式に取付ける
    ための手段；ただし、該取付け手段が、該支持手段と該
    圧縮手段の一端に配置されており；そこにおいて、該圧
    縮手段が蝶番式に回り、該支持手段上にある該ポリマー
    溶液の上に配置されていること、 からなる、生体外でインプラント前駆体を形成するため
    の装置； （ｂ）該装置の該圧縮手段が蝶番式に回転して該支持手
    段上に配置される場合に、該支持手段と圧縮手段との隙
    間を保持するための、少なくとも一つのスペーサー手
    段； （ｃ）生物適合性、生分解性かつ水凝固性である熱可塑
    性ポリマーと薬学的に許容されうる水混和性有機溶媒か
    らなるポリマー混合物を含有するバイアル；および （ｄ）水系媒体の原料を含有するバイアル を組み合わせてなることを特徴とするキット。
37. 【請求項３７】 さらに、 （ｅ）形成されたインプラント前駆体を持ち上げたり固
    定したりするための手段； （ｆ）該組織欠損部または該インプラント前駆体の大き
    さを測定するための手段； （ｇ）該インプラント前駆体の大きさを測定するための
    ＊＊＊手段； （ｈ）該インプラント前駆体を切断するための手段；ま
    たは （ｉ）該水系媒体を該インプラント前駆体の表面から除
    去するための手段 の内の一つ以上からなることを特徴とする、請求項３６
    に記載のキット。