JPH07149728A - 中間体化合物及びその製造方法 - Google Patents
中間体化合物及びその製造方法Info
- Publication number
- JPH07149728A JPH07149728A JP6154350A JP15435094A JPH07149728A JP H07149728 A JPH07149728 A JP H07149728A JP 6154350 A JP6154350 A JP 6154350A JP 15435094 A JP15435094 A JP 15435094A JP H07149728 A JPH07149728 A JP H07149728A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- fluorophenyl
- hal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ピペリジンカルビノールエステルを製造する
方法に用いられる中間体及びその製造方法を提供する。 【構成】 式（ＩＩ） （式中Ａｒはアリール又は置換アリールでありＲ3 及び
Ｒ4 は同一又は異なりそれぞれアルキルでありそしてＨ
ａｌはハロゲン原子である）の化合物及びこれを製造す
る方法。
方法に用いられる中間体及びその製造方法を提供する。 【構成】 式（ＩＩ） （式中Ａｒはアリール又は置換アリールでありＲ3 及び
Ｒ4 は同一又は異なりそれぞれアルキルでありそしてＨ
ａｌはハロゲン原子である）の化合物及びこれを製造す
る方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアリールピペリジンエス
テルを製造する新規な化学的方法に用いられる新規な中
間体及びその製造方法に関する。
テルを製造する新規な化学的方法に用いられる新規な中
間体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】英国特許第１４２２２６３号及び米国特
許第４００７１９６号は式Ａ，化１３
許第４００７１９６号は式Ａ，化１３
【０００３】
【化１３】
【０００４】（式中Ｒ1 は水素、トリフルオロ（Ｃ1 〜
4 ）アルキル，アルキル又はアルキニルでありＲ2 は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル又はアルキニル基で
あるか又はＣ1 〜4 アルキル，アルキルチオ，アルコキ
シ，ハロゲン，ニトロ，アシルアミノ，メチルスルホニ
ル又はメチレンジオキシにより置換されていてもよいフ
ェニル基であるか又はテトラヒドロナフチルを表しそし
てＸは水素であるか又は１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルであるか又はアルコキシ，トリフルオロアルキ
ル，ヒドロキシ，ハロゲン，メチルチオ又はアルアルキ
ルオキシを表す）
4 ）アルキル，アルキル又はアルキニルでありＲ2 は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル又はアルキニル基で
あるか又はＣ1 〜4 アルキル，アルキルチオ，アルコキ
シ，ハロゲン，ニトロ，アシルアミノ，メチルスルホニ
ル又はメチレンジオキシにより置換されていてもよいフ
ェニル基であるか又はテトラヒドロナフチルを表しそし
てＸは水素であるか又は１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルであるか又はアルコキシ，トリフルオロアルキ
ル，ヒドロキシ，ハロゲン，メチルチオ又はアルアルキ
ルオキシを表す）
【０００５】の化合物を開示している。
【０００６】式Ａの化合物はそれを抗うつ剤として有用
にする薬理学上の性質を有するものとして開示されてい
る。
にする薬理学上の性質を有するものとして開示されてい
る。
【０００７】特に有用であることが分かった一つの化合
物は（−）−トランス配置にあるパロキセチン（Ｒ1 ＝
Ｈ，Ｒ2 ＝５−（１，３−ベンズジオキシリル），Ｘ＝
４−Ｆ）である。
物は（−）−トランス配置にあるパロキセチン（Ｒ1 ＝
Ｈ，Ｒ2 ＝５−（１，３−ベンズジオキシリル），Ｘ＝
４−Ｆ）である。
【０００８】上述の特許において式Ａの化合物は式Ｂ，
化１４
化１４
【０００９】
【化１４】
【００１０】（式中Ｒ1 及びＸは前記同様である。）
【００１１】の中間体を用いて製造される。
【００１２】式Ｂのピペリジンカルビノールは式Ｃ，化
１５
１５
【００１３】
【化１５】
【００１４】のエステルをコンプレックス金属水素化物
還元剤により還元することにより製造される。
還元剤により還元することにより製造される。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】式Ｃの化合物はアレコ
リン（Ｒ1 ＝メチルのとき）又はアレコリン同族体とフ
ェニル（又は置換されたフェニル）マグネシウムブロミ
ドとを反応させることにより得られる。この方法はアレ
コリンが強力な刺激剤でありそして式Ｃのエステルがシ
ス及びトランス配置の化合物の混合物として得られる不
利益を有する。
リン（Ｒ1 ＝メチルのとき）又はアレコリン同族体とフ
ェニル（又は置換されたフェニル）マグネシウムブロミ
ドとを反応させることにより得られる。この方法はアレ
コリンが強力な刺激剤でありそして式Ｃのエステルがシ
ス及びトランス配置の化合物の混合物として得られる不
利益を有する。
【００１６】本発明者は有利にアレコリンの使用を避け
そして良好な全収率で選択的にシス異性体を生成するピ
ペリジンカルビノールエステルの新しい製法を見いだし
た。本発明はその方法に用いられる新規な中間体及びそ
の製造方法を提供する。
そして良好な全収率で選択的にシス異性体を生成するピ
ペリジンカルビノールエステルの新しい製法を見いだし
た。本発明はその方法に用いられる新規な中間体及びそ
の製造方法を提供する。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、式（Ｉ
Ｉ），化１６
Ｉ），化１６
【００１８】
【化１６】
【００１９】（式中Ａｒはアリール又は置換アリールで
ありＲ3 及びＲ4 は同一又は異なりそれぞれアルキルで
ありそしてＨａｌはハロゲン原子である）の化合物であ
り、又、式（ＩＩＩ），化１７
ありＲ3 及びＲ4 は同一又は異なりそれぞれアルキルで
ありそしてＨａｌはハロゲン原子である）の化合物であ
り、又、式（ＩＩＩ），化１７
【００２０】
【化１７】
【００２１】の化合物を式Ｒ3 Ｈａｌのアルキルハライ
ドにより四級化する（式Ａｒ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＨａｌは
式（ＩＩ）において規定した通りである）ことよりなる
式（ＩＩ）の化合物を製造する方法である。
ドにより四級化する（式Ａｒ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＨａｌは
式（ＩＩ）において規定した通りである）ことよりなる
式（ＩＩ）の化合物を製造する方法である。
【００２２】前記ピペリジンカルビノールエステルを製
造する方法は、式（Ｉ），化１８
造する方法は、式（Ｉ），化１８
【００２３】
【化１８】
【００２４】（式中Ａｒはアリール又は置換アリール基
を表しそしてＲ3 及びＲ4 はそれぞれアルキル基を表
す）
を表しそしてＲ3 及びＲ4 はそれぞれアルキル基を表
す）
【００２５】の化合物を製造する方法において式（Ｉ
Ｉ），化１９
Ｉ），化１９
【００２６】
【化１９】
【００２７】（式中Ａｒ、Ｒ3 及びＲ4 は式（Ｉ）につ
いて規定した通りでありそしてＨａｌはハロゲン原子を
表す）
いて規定した通りでありそしてＨａｌはハロゲン原子を
表す）
【００２８】の化合物を水素化する方法である。
【００２９】式（Ｉ）及び（ＩＩ）においてＡｒは式，
化２０
化２０
【００３０】
【化２０】
【００３１】（式中Ｘは式Ａについて規定した通りであ
る）
る）
【００３２】の基であってもよい。
【００３３】好ましくはＸは弗素又は水素でありそして
Ｒ3 はメチルである。ハロゲンＨａｌは好ましくは塩素
又は臭素である。
Ｒ3 はメチルである。ハロゲンＨａｌは好ましくは塩素
又は臭素である。
【００３４】水素化は例えば酸化白金触媒を用いる接触
的水素化として好都合に行われよう。
的水素化として好都合に行われよう。
【００３５】式（Ｉ）の化合物はシス配置で得られるが
鏡像異性体の混合物としてである。化合物は従来の方法
例えば光学的に活性な酸を用いることによりそれらの鏡
像異性体の形に分解されよう。
鏡像異性体の混合物としてである。化合物は従来の方法
例えば光学的に活性な酸を用いることによりそれらの鏡
像異性体の形に分解されよう。
【００３６】式（Ｉ）の化合物は不活性溶媒例えばトル
エン中で塩基例えばナトリウムメトキシドによる処理に
よりトランス配置へ任意に転換されよう。
エン中で塩基例えばナトリウムメトキシドによる処理に
よりトランス配置へ任意に転換されよう。
【００３７】式（Ｉ）のエステルは従来の還元例えば金
属水素化物例えばリチウムアルミニウム水素化物を用い
ることにより対応するカルビノールへ転換されよう。シ
スエステルはシスカルビノールを与えそしてトランスエ
ステルはトランスカルビノールを与える。
属水素化物例えばリチウムアルミニウム水素化物を用い
ることにより対応するカルビノールへ転換されよう。シ
スエステルはシスカルビノールを与えそしてトランスエ
ステルはトランスカルビノールを与える。
【００３８】式（Ｉ）の化合物から得られるカルビノー
ルは英国特許第１４２２２６３号又は米国特許第４００
７１９６号に示された方法を利用して式Ａの化合物の製
造における中間体として使用されよう。
ルは英国特許第１４２２２６３号又は米国特許第４００
７１９６号に示された方法を利用して式Ａの化合物の製
造における中間体として使用されよう。
【００３９】例えばパロキセチンを製造するのに（＋）
−シス又は（−）−トランス配置のＡｒが式，化２１
−シス又は（−）−トランス配置のＡｒが式，化２１
【００４０】
【化２１】
【００４１】の基でありそしてＲ3 がＭｅであるカルビ
ノールを塩化チオニル又はベンゼンスルホニルクロリド
と反応させ次にナトリウム３，４−メチレンジオキシフ
エノキシドと反応させられる。
ノールを塩化チオニル又はベンゼンスルホニルクロリド
と反応させ次にナトリウム３，４−メチレンジオキシフ
エノキシドと反応させられる。
【００４２】次にＮ−メチル基がフェニルクロロホルメ
ートとの反応次にＫＯＨによる脱アシル化により置換さ
れてＲ3 ＝Ｈを得る。
ートとの反応次にＫＯＨによる脱アシル化により置換さ
れてＲ3 ＝Ｈを得る。
【００４３】本発明は、新規な化合物として式（ＩＩ）
の中間体を提供する。好ましい置換基は式（Ｉ）につい
て例示されているのと同じである。
の中間体を提供する。好ましい置換基は式（Ｉ）につい
て例示されているのと同じである。
【００４４】式（ＩＩ）の四級化ピリジンは式（ＩＩ
Ｉ），化２２
Ｉ），化２２
【００４５】
【化２２】
【００４６】のアリールピリジンから式Ｒ3 −Ｈａｌの
アルキルハライドとの従来の条件下の四級化により製造
されよう。
アルキルハライドとの従来の条件下の四級化により製造
されよう。
【００４７】式（ＩＩＩ）のアリールピリジンはアルキ
ル好ましくはメチルニコチネート（式ＩＶ）とクロロホ
ルメートエステル例えばエチルまたはフェニルクロロホ
ルメート及びアリールマグネシウムハライドとを反応さ
せて式（Ｖ）のジヒドロピリジンを得ることにより製造
されよう。ジヒドロピリジン（式（Ｖ））は次に芳香族
化されそして窒素原子は従来の方法例えばデカリン中の
硫黄との加熱により脱保護基されて式（ＩＩＩ）の化合
物を生ずる。方法は下記の反応式，化２３において示さ
れその中でＡｒ，Ｒ4 及びＨａｌは前記同様でありＲ5
はアルキル又はアリール基である。
ル好ましくはメチルニコチネート（式ＩＶ）とクロロホ
ルメートエステル例えばエチルまたはフェニルクロロホ
ルメート及びアリールマグネシウムハライドとを反応さ
せて式（Ｖ）のジヒドロピリジンを得ることにより製造
されよう。ジヒドロピリジン（式（Ｖ））は次に芳香族
化されそして窒素原子は従来の方法例えばデカリン中の
硫黄との加熱により脱保護基されて式（ＩＩＩ）の化合
物を生ずる。方法は下記の反応式，化２３において示さ
れその中でＡｒ，Ｒ4 及びＨａｌは前記同様でありＲ5
はアルキル又はアリール基である。
【００４８】
【化２３】
【００４９】前述の中間体の或るものは新規でありそし
て前述のそれらの製法とともにそれらは本発明を構成す
る。
て前述のそれらの製法とともにそれらは本発明を構成す
る。
【００５０】本発明は式（ＩＩＩ）の化合物（式中Ａｒ
＝４−フルオロ−フェニルでありＲ4 ＝メチルである）
及び式（Ｖ）の化合物（式中Ａｒ＝４−フルオロフェニ
ルであり、Ｒ4 ＝メチルであり、Ｒ5 ＝エチルである）
を新規な化合物として提供する。
＝４−フルオロ−フェニルでありＲ4 ＝メチルである）
及び式（Ｖ）の化合物（式中Ａｒ＝４−フルオロフェニ
ルであり、Ｒ4 ＝メチルであり、Ｒ5 ＝エチルである）
を新規な化合物として提供する。
【００５１】本明細書で用いられるとき用語アルキル，
アルコキシ，アルアルキルオキシ及びアリールはアルキ
ル部分が存在するときそれは１〜６個の炭素原子より詳
しくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のア
ルキル基でありそしてアリール部分は存在するときフェ
ニルである基を含みそしてそれに限定されない。
アルコキシ，アルアルキルオキシ及びアリールはアルキ
ル部分が存在するときそれは１〜６個の炭素原子より詳
しくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のア
ルキル基でありそしてアリール部分は存在するときフェ
ニルである基を含みそしてそれに限定されない。
【００５２】
【実施例】下記の実施例は本発明の新規な化合物の製造
（実施例１）及びこれから最終的にピペリジンカルビノ
ールエステルを製造する方法〔参考例１（ａ）及び１
（ｂ）〕を示す。
（実施例１）及びこれから最終的にピペリジンカルビノ
ールエステルを製造する方法〔参考例１（ａ）及び１
（ｂ）〕を示す。
【００５３】実施例１
【００５４】４−（４′−フルオロフェニル）−３−メ
トキシカルボニル−１−メチルピリジニウムブロミド
トキシカルボニル−１−メチルピリジニウムブロミド
【００５５】エチルクロロホルメート（３．５ｍｌ）を
窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の塩
化第一銅（０．３３ｇ）の攪拌した懸濁液へ加えた。０
℃に冷却後テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のメチル
ニコチネート（５．０ｇ）の溶液を徐々に加え次に４−
フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液〔テトラヒ
ドロフラン（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−フルオロベン
ゼン（４．４ｍｌ）及びマグネシウム（０．９３ｇ）よ
り〕を加えた。２０分間攪拌後混合物を酢酸エチルによ
り希釈しそして飽和塩化アンモニウム／アンモニア溶液
（１：１，１００ｍｌ）の添加により分解した。有機相
を希酸及び塩水により洗いそして無水硫酸ナトリウムに
より乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色がかった固体
（１０．３７ｇ，９３％）として１，４−ジヒドロ−１
−エトキシカルボニル−４−（４′−フルオロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンを得た。酢酸エ
チルから結晶化させたサンプルの融点は８３〜８５°で
あった。
窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の塩
化第一銅（０．３３ｇ）の攪拌した懸濁液へ加えた。０
℃に冷却後テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のメチル
ニコチネート（５．０ｇ）の溶液を徐々に加え次に４−
フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液〔テトラヒ
ドロフラン（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−フルオロベン
ゼン（４．４ｍｌ）及びマグネシウム（０．９３ｇ）よ
り〕を加えた。２０分間攪拌後混合物を酢酸エチルによ
り希釈しそして飽和塩化アンモニウム／アンモニア溶液
（１：１，１００ｍｌ）の添加により分解した。有機相
を希酸及び塩水により洗いそして無水硫酸ナトリウムに
より乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色がかった固体
（１０．３７ｇ，９３％）として１，４−ジヒドロ−１
−エトキシカルボニル−４−（４′−フルオロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンを得た。酢酸エ
チルから結晶化させたサンプルの融点は８３〜８５°で
あった。
【００５６】粗ジヒドロピリジン（１０．３７ｇ）を加
温デカリン（２５ｍｌ）に溶解しそして硫黄（１．０４
ｇ）を加えた。混合物を１６時間窒素下で還流し次に冷
却しそして酢酸エチル（１００ｍｌ）により希釈しそし
て希塩酸（４×２５ｍｌ，２Ｍ）により抽出した。水性
の酸抽出物を酢酸エチル（２０ｍｌ）により洗い、２０
％水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にしジクロロ
メタン（５０ｍｌ及び３×２５ｍｌ）により抽出した。
温デカリン（２５ｍｌ）に溶解しそして硫黄（１．０４
ｇ）を加えた。混合物を１６時間窒素下で還流し次に冷
却しそして酢酸エチル（１００ｍｌ）により希釈しそし
て希塩酸（４×２５ｍｌ，２Ｍ）により抽出した。水性
の酸抽出物を酢酸エチル（２０ｍｌ）により洗い、２０
％水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にしジクロロ
メタン（５０ｍｌ及び３×２５ｍｌ）により抽出した。
【００５７】有機溶液を乾燥（炭酸カリウム）し蒸発さ
せて急速に結晶化する油（５．９８ｇ，７６％）として
４−（４′−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジンを得た。酢酸エチルから結晶化したサンプ
ルの融点は９４〜９５°であった。
せて急速に結晶化する油（５．９８ｇ，７６％）として
４−（４′−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジンを得た。酢酸エチルから結晶化したサンプ
ルの融点は９４〜９５°であった。
【００５８】粗ピリジン（５．９５ｇ）をアセトン（２
５ｍｌ）中の臭化メチル（２．２ｍｌ）により処理し
た。６０時間５３°でシールした容器中で加熱し次に０
°に冷却した後表面ピリジニウム塩を濾過により集め、
アセトンにより洗いそして乾燥した（７．４ｇ，８８
％）。融点１６５〜１７０°（分解）。データを表１に
示す。
５ｍｌ）中の臭化メチル（２．２ｍｌ）により処理し
た。６０時間５３°でシールした容器中で加熱し次に０
°に冷却した後表面ピリジニウム塩を濾過により集め、
アセトンにより洗いそして乾燥した（７．４ｇ，８８
％）。融点１６５〜１７０°（分解）。データを表１に
示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】参考例１
【００６１】（ａ）（±）−シス−４−（４′−フルオ
ロフェニル）−３−メトキシカルボニル−１−メチル−
ピペリジン
ロフェニル）−３−メトキシカルボニル−１−メチル−
ピペリジン
【００６２】エタノール（２５０ｍｌ）中の実施例１で
得られた４−（４′−フルオロフェニル）−３−メトキ
シカルボニル−１−メチルピリジニウムブロミド（１
５．９０８ｇ）を酸化白金（０．５ｇ）の存在下２４時
間大気圧下４５°で水素化した。触媒除去後濾液を蒸発
させると濃色の油が得られそれを１０％炭酸ナトリウム
溶液（１００ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）との
間に分配した。分離後水性相をジクロロメタン（３×２
０ｍｌ）により抽出し有機溶液を乾燥（炭酸カリウム）
し蒸発させて黄色がかった固体（１２．１ｇ）を得た。
酢酸エチルから結晶化すると白色の結晶（８．３２ｇ，
７２％）として表題化合物を得た。融点８８〜８９
°）。データを表２に示す。
得られた４−（４′−フルオロフェニル）−３−メトキ
シカルボニル−１−メチルピリジニウムブロミド（１
５．９０８ｇ）を酸化白金（０．５ｇ）の存在下２４時
間大気圧下４５°で水素化した。触媒除去後濾液を蒸発
させると濃色の油が得られそれを１０％炭酸ナトリウム
溶液（１００ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）との
間に分配した。分離後水性相をジクロロメタン（３×２
０ｍｌ）により抽出し有機溶液を乾燥（炭酸カリウム）
し蒸発させて黄色がかった固体（１２．１ｇ）を得た。
酢酸エチルから結晶化すると白色の結晶（８．３２ｇ，
７２％）として表題化合物を得た。融点８８〜８９
°）。データを表２に示す。
【００６３】
【表２】
【００６４】（ｂ）（±）−トランス−４−（４′−フ
ルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル−１−メチ
ルピペリジンへの異性化
ルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル−１−メチ
ルピペリジンへの異性化
【００６５】乾燥トルエン中の実施例２（ａ）で得られ
た（±）−シス−４−（４′−フルオロフェニル）−３
−メトキシカルボニル−１−メチル−ピペリジン（２．
０ｇ）をトルエン中のナトリウムメトキシドへ加えそし
て７時間還流した。０°に冷却後蒸発させると油（１．
９７ｇ，９９％）として表題化合物を得た。純度８５〜
９０％。データを表３に示す。
た（±）−シス−４−（４′−フルオロフェニル）−３
−メトキシカルボニル−１−メチル−ピペリジン（２．
０ｇ）をトルエン中のナトリウムメトキシドへ加えそし
て７時間還流した。０°に冷却後蒸発させると油（１．
９７ｇ，９９％）として表題化合物を得た。純度８５〜
９０％。データを表３に示す。
【００６６】
【表３】
【００６７】
【発明の効果】ピペリジンカルビノールエステルを製造
する方法に用いられる中間体及びその製造方法を提供す
る。
する方法に用いられる中間体及びその製造方法を提供す
る。
Claims (3)
- 【請求項１】 式（ＩＩ），化４ 【化４】 （式中Ａｒはアリール又は置換アリールでありＲ3 及び
Ｒ4 は同一又は異なりそれぞれアルキルでありそしてＨ
ａｌはハロゲン原子である）の化合物。 - 【請求項２】 化合物が４−（４′−フルオロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニル−１−メチルピリジニウ
ムブロミドである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式（ＩＩ），化５ 【化５】 （式中Ａｒはアリール又は置換アリールでありＲ3 及び
Ｒ4 は同一又は異なりそれぞれアルキルでありそしてＨ
ａｌはハロゲン原子である）の化合物を製造する方法に
おいて、式（ＩＩＩ），化６ 【化６】 の化合物を式Ｒ3 Ｈａｌのアルキルハライドにより四級
化する（式中Ａｒ，Ｒ3，Ｒ4 及びＨａｌは式（ＩＩ）
において規定した通りである）ことよりなる式（ＩＩ）
の化合物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858520154A GB8520154D0 (en) | 1985-08-10 | 1985-08-10 | Chemical process |
| GB8520154 | 1985-08-10 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61185430A Division JPH0699389B2 (ja) | 1985-08-10 | 1986-08-08 | 化学的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149728A true JPH07149728A (ja) | 1995-06-13 |
| JPH0794442B2 JPH0794442B2 (ja) | 1995-10-11 |
Family
ID=10583642
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61185430A Expired - Lifetime JPH0699389B2 (ja) | 1985-08-10 | 1986-08-08 | 化学的方法 |
| JP6154351A Expired - Lifetime JPH0794443B2 (ja) | 1985-08-10 | 1994-06-14 | 中間体化合物及びその製造方法 |
| JP6154350A Expired - Lifetime JPH0794442B2 (ja) | 1985-08-10 | 1994-06-14 | 中間体化合物及びその製造方法 |
| JP6154352A Expired - Lifetime JPH08810B2 (ja) | 1985-08-10 | 1994-06-14 | 中間体化合物及びその製造方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61185430A Expired - Lifetime JPH0699389B2 (ja) | 1985-08-10 | 1986-08-08 | 化学的方法 |
| JP6154351A Expired - Lifetime JPH0794443B2 (ja) | 1985-08-10 | 1994-06-14 | 中間体化合物及びその製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6154352A Expired - Lifetime JPH08810B2 (ja) | 1985-08-10 | 1994-06-14 | 中間体化合物及びその製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4861893A (ja) |
| EP (1) | EP0219934B1 (ja) |
| JP (4) | JPH0699389B2 (ja) |
| CA (1) | CA1290340C (ja) |
| DE (1) | DE3682253D1 (ja) |
| ES (2) | ES2000604A6 (ja) |
| GB (1) | GB8520154D0 (ja) |
| GR (1) | GR862099B (ja) |
| MX (1) | MX173379B (ja) |
| PT (1) | PT83180B (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714707D0 (en) * | 1987-06-23 | 1987-07-29 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| US5446057A (en) * | 1993-09-24 | 1995-08-29 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridine and piperidine carboxylic acids as muscarinic antagonists |
| GB9325644D0 (en) * | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| ES2121684B1 (es) * | 1996-03-15 | 1999-08-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de (+)-cis / (+)-trans-4-(4-fluorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de etilo. |
| JP3446468B2 (ja) | 1996-04-15 | 2003-09-16 | 旭硝子株式会社 | ピペリジンカルビノール類の製造方法 |
| EP1384711A1 (en) | 1996-06-13 | 2004-01-28 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Optical resolution of a piperidine derivative |
| CA2214288C (en) * | 1996-09-18 | 2006-07-18 | Lonza Ag | Process for the preparation of 1-acyl-4-arylpiperidines |
| GB9623359D0 (en) * | 1996-11-09 | 1997-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| DE69840909D1 (de) * | 1997-04-07 | 2009-07-30 | Univ Georgetown | Analoge von kokain |
| HUP0003958A3 (en) | 1997-05-29 | 2001-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Process for preparation of 4-aryl-piperidines and intermediates |
| AU3108097A (en) * | 1997-06-10 | 1998-12-30 | Synthon B.V. | 4-phenylpiperidine compounds |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| GB9924855D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel processes |
| GB9924882D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| AU1037701A (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters |
| US6833458B2 (en) | 2000-06-05 | 2004-12-21 | Development Center For Biotechnology | Practical syntheses of chiral trans-3, 4-disubstituted piperidines and the intermediates |
| AU2001210390A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds |
| US20050266082A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Patel Satishkumar A | Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process |
| US20080033050A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Richards Patricia Allison Tewe | Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE336414C (de) * | 1919-06-21 | 1921-05-03 | Chem Fab | Verfahren zur Darstellung von Hexahydroderivaten der N-Methylpyridin-3-carbonsaeureester (N-Methylnicotinsaeureester) |
| DE574137C (de) * | 1925-08-12 | 1933-04-10 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Piperidin und seinen Abkoemmlingen |
| CH369132A (de) * | 1958-08-12 | 1963-05-15 | Cilag Chemie Aktiengesellschaf | Verfahren zur Herstellung von Nipecotinsäureamiden |
| US3922278A (en) * | 1972-06-12 | 1975-11-25 | Sterling Drug Inc | 4-(3-Nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid |
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| DE2658804A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Bayer Ag | Kreislaufbeeinflussende mittel |
-
1985
- 1985-08-10 GB GB858520154A patent/GB8520154D0/en active Pending
-
1986
- 1986-08-06 DE DE8686306071T patent/DE3682253D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-06 EP EP86306071A patent/EP0219934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 PT PT83180A patent/PT83180B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 GR GR862099A patent/GR862099B/el unknown
- 1986-08-08 US US06/894,765 patent/US4861893A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 ES ES8600961A patent/ES2000604A6/es not_active Expired
- 1986-08-08 MX MX006869A patent/MX173379B/es unknown
- 1986-08-08 JP JP61185430A patent/JPH0699389B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 CA CA000515597A patent/CA1290340C/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 ES ES8703768A patent/ES2005746A6/es not_active Expired
-
1994
- 1994-06-14 JP JP6154351A patent/JPH0794443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-14 JP JP6154350A patent/JPH0794442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-14 JP JP6154352A patent/JPH08810B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT83180A (en) | 1986-09-01 |
| ES2000604A6 (es) | 1988-03-01 |
| MX173379B (es) | 1994-02-23 |
| DE3682253D1 (de) | 1991-12-05 |
| JPH08810B2 (ja) | 1996-01-10 |
| JPH07138231A (ja) | 1995-05-30 |
| GB8520154D0 (en) | 1985-09-18 |
| US4861893A (en) | 1989-08-29 |
| JPH0699389B2 (ja) | 1994-12-07 |
| JPH07138229A (ja) | 1995-05-30 |
| JPH0794442B2 (ja) | 1995-10-11 |
| PT83180B (pt) | 1989-03-30 |
| JPS6239568A (ja) | 1987-02-20 |
| CA1290340C (en) | 1991-10-08 |
| ES2005746A6 (es) | 1989-03-16 |
| EP0219934B1 (en) | 1991-10-30 |
| JPH0794443B2 (ja) | 1995-10-11 |
| EP0219934A1 (en) | 1987-04-29 |
| GR862099B (en) | 1986-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07149728A (ja) | 中間体化合物及びその製造方法 | |
| US4902801A (en) | Process for preparing aryl-piperidine carbinols and novel intermediates used in the process | |
| US5039803A (en) | Process for preparing aryl-substituted piperidines | |
| EP0986389B1 (en) | Novel process | |
| JP2000026418A (ja) | ４―フェニル―１，２，３，６―テトラヒドロピリジンの誘導体の新規の製造方法及び用いられる中間体 | |
| EP1347960B1 (en) | Process for preparing (+) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1 | |
| WO2001029031A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine | |
| JPS6148839B2 (ja) | ||
| CA1327585C (en) | Process for preparing aryl piperidine diones | |
| CZ289654B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí | |
| JP3432880B2 (ja) | 光学活性アザスピロ化合物の製法 | |
| JPH06102656B2 (ja) | ラニチジンの製法 | |
| JPS63503384A (ja) | １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
| EP1140832A1 (en) | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives | |
| DK173902B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf | |
| WO2002032870A1 (en) | Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds | |
| NO122178B (ja) | ||
| JPH0148269B2 (ja) | ||
| JP2004538284A (ja) | ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法 | |
| JPH05286906A (ja) | 炭酸エステル誘導体およびその製造法 | |
| AU2001226773A1 (en) | Process for preparing (plus or minus) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine |