JPH07149728A - 中間体化合物及びその製造方法 - Google Patents
中間体化合物及びその製造方法Info
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- JPH07149728A JPH07149728A JP6154350A JP15435094A JPH07149728A JP H07149728 A JPH07149728 A JP H07149728A JP 6154350 A JP6154350 A JP 6154350A JP 15435094 A JP15435094 A JP 15435094A JP H07149728 A JPH07149728 A JP H07149728A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 ピペリジンカルビノールエステルを製造する
方法に用いられる中間体及びその製造方法を提供する。 【構成】 式(II) (式中Arはアリール又は置換アリールでありR3 及び
R4 は同一又は異なりそれぞれアルキルでありそしてH
alはハロゲン原子である)の化合物及びこれを製造す
る方法。
方法に用いられる中間体及びその製造方法を提供する。 【構成】 式(II) (式中Arはアリール又は置換アリールでありR3 及び
R4 は同一又は異なりそれぞれアルキルでありそしてH
alはハロゲン原子である)の化合物及びこれを製造す
る方法。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はアリールピペリジンエス
テルを製造する新規な化学的方法に用いられる新規な中
間体及びその製造方法に関する。
テルを製造する新規な化学的方法に用いられる新規な中
間体及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】英国特許第1422263号及び米国特
許第4007196号は式A,化13
許第4007196号は式A,化13
【0003】
【化13】
【0004】(式中R1 は水素、トリフルオロ(C1 〜
4 )アルキル,アルキル又はアルキニルでありR2 は1
〜4個の炭素原子を有するアルキル又はアルキニル基で
あるか又はC1 〜4 アルキル,アルキルチオ,アルコキ
シ,ハロゲン,ニトロ,アシルアミノ,メチルスルホニ
ル又はメチレンジオキシにより置換されていてもよいフ
ェニル基であるか又はテトラヒドロナフチルを表しそし
てXは水素であるか又は1〜4個の炭素原子を有するア
ルキルであるか又はアルコキシ,トリフルオロアルキ
ル,ヒドロキシ,ハロゲン,メチルチオ又はアルアルキ
ルオキシを表す)
4 )アルキル,アルキル又はアルキニルでありR2 は1
〜4個の炭素原子を有するアルキル又はアルキニル基で
あるか又はC1 〜4 アルキル,アルキルチオ,アルコキ
シ,ハロゲン,ニトロ,アシルアミノ,メチルスルホニ
ル又はメチレンジオキシにより置換されていてもよいフ
ェニル基であるか又はテトラヒドロナフチルを表しそし
てXは水素であるか又は1〜4個の炭素原子を有するア
ルキルであるか又はアルコキシ,トリフルオロアルキ
ル,ヒドロキシ,ハロゲン,メチルチオ又はアルアルキ
ルオキシを表す)
【0005】の化合物を開示している。
【0006】式Aの化合物はそれを抗うつ剤として有用
にする薬理学上の性質を有するものとして開示されてい
る。
にする薬理学上の性質を有するものとして開示されてい
る。
【0007】特に有用であることが分かった一つの化合
物は(−)−トランス配置にあるパロキセチン(R1 =
H,R2 =5−(1,3−ベンズジオキシリル),X=
4−F)である。
物は(−)−トランス配置にあるパロキセチン(R1 =
H,R2 =5−(1,3−ベンズジオキシリル),X=
4−F)である。
【0008】上述の特許において式Aの化合物は式B,
化14
化14
【0009】
【化14】
【0010】(式中R1 及びXは前記同様である。)
【0011】の中間体を用いて製造される。
【0012】式Bのピペリジンカルビノールは式C,化
15
15
【0013】
【化15】
【0014】のエステルをコンプレックス金属水素化物
還元剤により還元することにより製造される。
還元剤により還元することにより製造される。
【0015】
【発明が解決しようとする課題】式Cの化合物はアレコ
リン(R1 =メチルのとき)又はアレコリン同族体とフ
ェニル(又は置換されたフェニル)マグネシウムブロミ
ドとを反応させることにより得られる。この方法はアレ
コリンが強力な刺激剤でありそして式Cのエステルがシ
ス及びトランス配置の化合物の混合物として得られる不
利益を有する。
リン(R1 =メチルのとき)又はアレコリン同族体とフ
ェニル(又は置換されたフェニル)マグネシウムブロミ
ドとを反応させることにより得られる。この方法はアレ
コリンが強力な刺激剤でありそして式Cのエステルがシ
ス及びトランス配置の化合物の混合物として得られる不
利益を有する。
【0016】本発明者は有利にアレコリンの使用を避け
そして良好な全収率で選択的にシス異性体を生成するピ
ペリジンカルビノールエステルの新しい製法を見いだし
た。本発明はその方法に用いられる新規な中間体及びそ
の製造方法を提供する。
そして良好な全収率で選択的にシス異性体を生成するピ
ペリジンカルビノールエステルの新しい製法を見いだし
た。本発明はその方法に用いられる新規な中間体及びそ
の製造方法を提供する。
【0017】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、式(I
I),化16
I),化16
【0018】
【化16】
【0019】(式中Arはアリール又は置換アリールで
ありR3 及びR4 は同一又は異なりそれぞれアルキルで
ありそしてHalはハロゲン原子である)の化合物であ
り、又、式(III),化17
ありR3 及びR4 は同一又は異なりそれぞれアルキルで
ありそしてHalはハロゲン原子である)の化合物であ
り、又、式(III),化17
【0020】
【化17】
【0021】の化合物を式R3 Halのアルキルハライ
ドにより四級化する(式Ar,R3 ,R4 及びHalは
式(II)において規定した通りである)ことよりなる
式(II)の化合物を製造する方法である。
ドにより四級化する(式Ar,R3 ,R4 及びHalは
式(II)において規定した通りである)ことよりなる
式(II)の化合物を製造する方法である。
【0022】前記ピペリジンカルビノールエステルを製
造する方法は、式(I),化18
造する方法は、式(I),化18
【0023】
【化18】
【0024】(式中Arはアリール又は置換アリール基
を表しそしてR3 及びR4 はそれぞれアルキル基を表
す)
を表しそしてR3 及びR4 はそれぞれアルキル基を表
す)
【0025】の化合物を製造する方法において式(I
I),化19
I),化19
【0026】
【化19】
【0027】(式中Ar、R3 及びR4 は式(I)につ
いて規定した通りでありそしてHalはハロゲン原子を
表す)
いて規定した通りでありそしてHalはハロゲン原子を
表す)
【0028】の化合物を水素化する方法である。
【0029】式(I)及び(II)においてArは式,
化20
化20
【0030】
【化20】
【0031】(式中Xは式Aについて規定した通りであ
る)
る)
【0032】の基であってもよい。
【0033】好ましくはXは弗素又は水素でありそして
R3 はメチルである。ハロゲンHalは好ましくは塩素
又は臭素である。
R3 はメチルである。ハロゲンHalは好ましくは塩素
又は臭素である。
【0034】水素化は例えば酸化白金触媒を用いる接触
的水素化として好都合に行われよう。
的水素化として好都合に行われよう。
【0035】式(I)の化合物はシス配置で得られるが
鏡像異性体の混合物としてである。化合物は従来の方法
例えば光学的に活性な酸を用いることによりそれらの鏡
像異性体の形に分解されよう。
鏡像異性体の混合物としてである。化合物は従来の方法
例えば光学的に活性な酸を用いることによりそれらの鏡
像異性体の形に分解されよう。
【0036】式(I)の化合物は不活性溶媒例えばトル
エン中で塩基例えばナトリウムメトキシドによる処理に
よりトランス配置へ任意に転換されよう。
エン中で塩基例えばナトリウムメトキシドによる処理に
よりトランス配置へ任意に転換されよう。
【0037】式(I)のエステルは従来の還元例えば金
属水素化物例えばリチウムアルミニウム水素化物を用い
ることにより対応するカルビノールへ転換されよう。シ
スエステルはシスカルビノールを与えそしてトランスエ
ステルはトランスカルビノールを与える。
属水素化物例えばリチウムアルミニウム水素化物を用い
ることにより対応するカルビノールへ転換されよう。シ
スエステルはシスカルビノールを与えそしてトランスエ
ステルはトランスカルビノールを与える。
【0038】式(I)の化合物から得られるカルビノー
ルは英国特許第1422263号又は米国特許第400
7196号に示された方法を利用して式Aの化合物の製
造における中間体として使用されよう。
ルは英国特許第1422263号又は米国特許第400
7196号に示された方法を利用して式Aの化合物の製
造における中間体として使用されよう。
【0039】例えばパロキセチンを製造するのに(+)
−シス又は(−)−トランス配置のArが式,化21
−シス又は(−)−トランス配置のArが式,化21
【0040】
【化21】
【0041】の基でありそしてR3 がMeであるカルビ
ノールを塩化チオニル又はベンゼンスルホニルクロリド
と反応させ次にナトリウム3,4−メチレンジオキシフ
エノキシドと反応させられる。
ノールを塩化チオニル又はベンゼンスルホニルクロリド
と反応させ次にナトリウム3,4−メチレンジオキシフ
エノキシドと反応させられる。
【0042】次にN−メチル基がフェニルクロロホルメ
ートとの反応次にKOHによる脱アシル化により置換さ
れてR3 =Hを得る。
ートとの反応次にKOHによる脱アシル化により置換さ
れてR3 =Hを得る。
【0043】本発明は、新規な化合物として式(II)
の中間体を提供する。好ましい置換基は式(I)につい
て例示されているのと同じである。
の中間体を提供する。好ましい置換基は式(I)につい
て例示されているのと同じである。
【0044】式(II)の四級化ピリジンは式(II
I),化22
I),化22
【0045】
【化22】
【0046】のアリールピリジンから式R3 −Halの
アルキルハライドとの従来の条件下の四級化により製造
されよう。
アルキルハライドとの従来の条件下の四級化により製造
されよう。
【0047】式(III)のアリールピリジンはアルキ
ル好ましくはメチルニコチネート(式IV)とクロロホ
ルメートエステル例えばエチルまたはフェニルクロロホ
ルメート及びアリールマグネシウムハライドとを反応さ
せて式(V)のジヒドロピリジンを得ることにより製造
されよう。ジヒドロピリジン(式(V))は次に芳香族
化されそして窒素原子は従来の方法例えばデカリン中の
硫黄との加熱により脱保護基されて式(III)の化合
物を生ずる。方法は下記の反応式,化23において示さ
れその中でAr,R4 及びHalは前記同様でありR5
はアルキル又はアリール基である。
ル好ましくはメチルニコチネート(式IV)とクロロホ
ルメートエステル例えばエチルまたはフェニルクロロホ
ルメート及びアリールマグネシウムハライドとを反応さ
せて式(V)のジヒドロピリジンを得ることにより製造
されよう。ジヒドロピリジン(式(V))は次に芳香族
化されそして窒素原子は従来の方法例えばデカリン中の
硫黄との加熱により脱保護基されて式(III)の化合
物を生ずる。方法は下記の反応式,化23において示さ
れその中でAr,R4 及びHalは前記同様でありR5
はアルキル又はアリール基である。
【0048】
【化23】
【0049】前述の中間体の或るものは新規でありそし
て前述のそれらの製法とともにそれらは本発明を構成す
る。
て前述のそれらの製法とともにそれらは本発明を構成す
る。
【0050】本発明は式(III)の化合物(式中Ar
=4−フルオロ−フェニルでありR4 =メチルである)
及び式(V)の化合物(式中Ar=4−フルオロフェニ
ルであり、R4 =メチルであり、R5 =エチルである)
を新規な化合物として提供する。
=4−フルオロ−フェニルでありR4 =メチルである)
及び式(V)の化合物(式中Ar=4−フルオロフェニ
ルであり、R4 =メチルであり、R5 =エチルである)
を新規な化合物として提供する。
【0051】本明細書で用いられるとき用語アルキル,
アルコキシ,アルアルキルオキシ及びアリールはアルキ
ル部分が存在するときそれは1〜6個の炭素原子より詳
しくは1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のア
ルキル基でありそしてアリール部分は存在するときフェ
ニルである基を含みそしてそれに限定されない。
アルコキシ,アルアルキルオキシ及びアリールはアルキ
ル部分が存在するときそれは1〜6個の炭素原子より詳
しくは1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のア
ルキル基でありそしてアリール部分は存在するときフェ
ニルである基を含みそしてそれに限定されない。
【0052】
【実施例】下記の実施例は本発明の新規な化合物の製造
(実施例1)及びこれから最終的にピペリジンカルビノ
ールエステルを製造する方法〔参考例1(a)及び1
(b)〕を示す。
(実施例1)及びこれから最終的にピペリジンカルビノ
ールエステルを製造する方法〔参考例1(a)及び1
(b)〕を示す。
【0053】実施例1
【0054】4−(4′−フルオロフェニル)−3−メ
トキシカルボニル−1−メチルピリジニウムブロミド
トキシカルボニル−1−メチルピリジニウムブロミド
【0055】エチルクロロホルメート(3.5ml)を
窒素下で乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中の塩
化第一銅(0.33g)の攪拌した懸濁液へ加えた。0
℃に冷却後テトラヒドロフラン(10ml)中のメチル
ニコチネート(5.0g)の溶液を徐々に加え次に4−
フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液〔テトラヒ
ドロフラン(25ml)中の4−ブロモ−フルオロベン
ゼン(4.4ml)及びマグネシウム(0.93g)よ
り〕を加えた。20分間攪拌後混合物を酢酸エチルによ
り希釈しそして飽和塩化アンモニウム/アンモニア溶液
(1:1,100ml)の添加により分解した。有機相
を希酸及び塩水により洗いそして無水硫酸ナトリウムに
より乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色がかった固体
(10.37g,93%)として1,4−ジヒドロ−1
−エトキシカルボニル−4−(4′−フルオロフェニ
ル)−3−メトキシカルボニルピリジンを得た。酢酸エ
チルから結晶化させたサンプルの融点は83〜85°で
あった。
窒素下で乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中の塩
化第一銅(0.33g)の攪拌した懸濁液へ加えた。0
℃に冷却後テトラヒドロフラン(10ml)中のメチル
ニコチネート(5.0g)の溶液を徐々に加え次に4−
フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液〔テトラヒ
ドロフラン(25ml)中の4−ブロモ−フルオロベン
ゼン(4.4ml)及びマグネシウム(0.93g)よ
り〕を加えた。20分間攪拌後混合物を酢酸エチルによ
り希釈しそして飽和塩化アンモニウム/アンモニア溶液
(1:1,100ml)の添加により分解した。有機相
を希酸及び塩水により洗いそして無水硫酸ナトリウムに
より乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色がかった固体
(10.37g,93%)として1,4−ジヒドロ−1
−エトキシカルボニル−4−(4′−フルオロフェニ
ル)−3−メトキシカルボニルピリジンを得た。酢酸エ
チルから結晶化させたサンプルの融点は83〜85°で
あった。
【0056】粗ジヒドロピリジン(10.37g)を加
温デカリン(25ml)に溶解しそして硫黄(1.04
g)を加えた。混合物を16時間窒素下で還流し次に冷
却しそして酢酸エチル(100ml)により希釈しそし
て希塩酸(4×25ml,2M)により抽出した。水性
の酸抽出物を酢酸エチル(20ml)により洗い、20
%水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にしジクロロ
メタン(50ml及び3×25ml)により抽出した。
温デカリン(25ml)に溶解しそして硫黄(1.04
g)を加えた。混合物を16時間窒素下で還流し次に冷
却しそして酢酸エチル(100ml)により希釈しそし
て希塩酸(4×25ml,2M)により抽出した。水性
の酸抽出物を酢酸エチル(20ml)により洗い、20
%水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にしジクロロ
メタン(50ml及び3×25ml)により抽出した。
【0057】有機溶液を乾燥(炭酸カリウム)し蒸発さ
せて急速に結晶化する油(5.98g,76%)として
4−(4′−フルオロフェニル)−3−メトキシカルボ
ニルピリジンを得た。酢酸エチルから結晶化したサンプ
ルの融点は94〜95°であった。
せて急速に結晶化する油(5.98g,76%)として
4−(4′−フルオロフェニル)−3−メトキシカルボ
ニルピリジンを得た。酢酸エチルから結晶化したサンプ
ルの融点は94〜95°であった。
【0058】粗ピリジン(5.95g)をアセトン(2
5ml)中の臭化メチル(2.2ml)により処理し
た。60時間53°でシールした容器中で加熱し次に0
°に冷却した後表面ピリジニウム塩を濾過により集め、
アセトンにより洗いそして乾燥した(7.4g,88
%)。融点165〜170°(分解)。データを表1に
示す。
5ml)中の臭化メチル(2.2ml)により処理し
た。60時間53°でシールした容器中で加熱し次に0
°に冷却した後表面ピリジニウム塩を濾過により集め、
アセトンにより洗いそして乾燥した(7.4g,88
%)。融点165〜170°(分解)。データを表1に
示す。
【0059】
【表1】
【0060】参考例1
【0061】(a)(±)−シス−4−(4′−フルオ
ロフェニル)−3−メトキシカルボニル−1−メチル−
ピペリジン
ロフェニル)−3−メトキシカルボニル−1−メチル−
ピペリジン
【0062】エタノール(250ml)中の実施例1で
得られた4−(4′−フルオロフェニル)−3−メトキ
シカルボニル−1−メチルピリジニウムブロミド(1
5.908g)を酸化白金(0.5g)の存在下24時
間大気圧下45°で水素化した。触媒除去後濾液を蒸発
させると濃色の油が得られそれを10%炭酸ナトリウム
溶液(100ml)とジクロロメタン(30ml)との
間に分配した。分離後水性相をジクロロメタン(3×2
0ml)により抽出し有機溶液を乾燥(炭酸カリウム)
し蒸発させて黄色がかった固体(12.1g)を得た。
酢酸エチルから結晶化すると白色の結晶(8.32g,
72%)として表題化合物を得た。融点88〜89
°)。データを表2に示す。
得られた4−(4′−フルオロフェニル)−3−メトキ
シカルボニル−1−メチルピリジニウムブロミド(1
5.908g)を酸化白金(0.5g)の存在下24時
間大気圧下45°で水素化した。触媒除去後濾液を蒸発
させると濃色の油が得られそれを10%炭酸ナトリウム
溶液(100ml)とジクロロメタン(30ml)との
間に分配した。分離後水性相をジクロロメタン(3×2
0ml)により抽出し有機溶液を乾燥(炭酸カリウム)
し蒸発させて黄色がかった固体(12.1g)を得た。
酢酸エチルから結晶化すると白色の結晶(8.32g,
72%)として表題化合物を得た。融点88〜89
°)。データを表2に示す。
【0063】
【表2】
【0064】(b)(±)−トランス−4−(4′−フ
ルオロフェニル)−3−メトキシカルボニル−1−メチ
ルピペリジンへの異性化
ルオロフェニル)−3−メトキシカルボニル−1−メチ
ルピペリジンへの異性化
【0065】乾燥トルエン中の実施例2(a)で得られ
た(±)−シス−4−(4′−フルオロフェニル)−3
−メトキシカルボニル−1−メチル−ピペリジン(2.
0g)をトルエン中のナトリウムメトキシドへ加えそし
て7時間還流した。0°に冷却後蒸発させると油(1.
97g,99%)として表題化合物を得た。純度85〜
90%。データを表3に示す。
た(±)−シス−4−(4′−フルオロフェニル)−3
−メトキシカルボニル−1−メチル−ピペリジン(2.
0g)をトルエン中のナトリウムメトキシドへ加えそし
て7時間還流した。0°に冷却後蒸発させると油(1.
97g,99%)として表題化合物を得た。純度85〜
90%。データを表3に示す。
【0066】
【表3】
【0067】
【発明の効果】ピペリジンカルビノールエステルを製造
する方法に用いられる中間体及びその製造方法を提供す
る。
する方法に用いられる中間体及びその製造方法を提供す
る。
Claims (3)
- 【請求項1】 式(II),化4 【化4】 (式中Arはアリール又は置換アリールでありR3 及び
R4 は同一又は異なりそれぞれアルキルでありそしてH
alはハロゲン原子である)の化合物。 - 【請求項2】 化合物が4−(4′−フルオロフェニ
ル)−3−メトキシカルボニル−1−メチルピリジニウ
ムブロミドである請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 式(II),化5 【化5】 (式中Arはアリール又は置換アリールでありR3 及び
R4 は同一又は異なりそれぞれアルキルでありそしてH
alはハロゲン原子である)の化合物を製造する方法に
おいて、式(III),化6 【化6】 の化合物を式R3 Halのアルキルハライドにより四級
化する(式中Ar,R3,R4 及びHalは式(II)
において規定した通りである)ことよりなる式(II)
の化合物を製造する方法。
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