JPH0714912B2 - 1α-Hydroxyvitamin D (2) Production method - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、強力なビタミンＤ活性を有する１α−ヒドロ
キシビタミンD₂を、中間体として新規なステロイド誘導
体である式（III） で示されるエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３−オ
ールを経由して製造する方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial field of application] The present invention uses 1α-hydroxyvitamin D ₂ having a strong vitamin D activity as an intermediate, a novel steroid derivative of the formula (III) The method for producing via ergosta-1,5,7,22-tetraen-3-ol represented by

［従来の技術］ １α−ヒドロキシビタミンD₂は強力なビタミンＤ活性を
持つ化合物であって米国特許第3907843号明細書中にそ
の製造方法と共に開示されている。この１α−ヒドロキ
シビタミンD₂の製造方法は、次の反応工程図表Ｉに示さ
れるように、エルゴステロールから得られたイソエルゴ
ステロン（化合物１）をエルゴスタ−1,4,6,22−テトラ
エン−３−オン（化合物２）とし、過酸化水素で１α,2
α−エポキシ−エルゴスタ−4,6,22−トリエン−３−オ
ン（化合物３）とし、この物質を金属リチウムと液体ア
ンモニアとにより１α−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロエ
ルゴステロール（化合物４）とした後、アセチル化して
１α−アセトキシ−7,8−ジヒドロエルゴステリルアセ
テート（化合物５）とし、脱水素して１α−ヒドロキシ
エルゴステリルジアセテート（１α,3β−ジアセトキシ
−エルゴスタ−5,7,22−トリエン）（化合物６）とす
る。この物質を光で照射して環を開裂させて１α,3β−
ジアセトキシプレビタミンD₂（化合物７）とし、次いで
熱異性化と脱アセチル化により１α−ヒドロキシビタミ
ンD₂（化合物８）に導く方法である。しかしながらこの
製造方法では化合物３から化合物５への反応収率が16
％、化合物５から化合物６への反応収率が10％と反応収
率が低いために化合物１から化合物６までの工程の全収
率は0.4％以下である。また化合物３から化合物４への
反応では液体アンモニアと金属リチウムとを使用するの
で危険性が高い。さらに化合物５から化合物６への反応
では分離が困難で目的とする１α−ヒドロキシビタミン
D₂の純度を低下させる原因となる異性体の化合物９が副
生するなどの工業的な１α−ヒドロキシビタミンD₂の製
造方法として必ずしもすぐれたものではない。[Prior Art] 1α-Hydroxyvitamin D ₂ is a compound having a strong vitamin D activity and is disclosed in US Pat. No. 3,907,843 together with its production method. This method for producing 1α-hydroxyvitamin D ₂ is as shown in the following reaction process chart I, in which isoergosterone (compound 1) obtained from ergosterol is converted to ergosta-1,4,6,22-tetraene- 3-one (Compound 2), hydrogen peroxide 1α, 2
α-Epoxy-Ergosta-4,6,22-trien-3-one (Compound 3), and this substance was converted to 1α-hydroxy-7,8-dihydroergosterol (Compound 4) with metallic lithium and liquid ammonia. Then, it is acetylated to 1α-acetoxy-7,8-dihydroergosteryl acetate (Compound 5), and dehydrogenated to 1α-hydroxyergosteryl diacetate (1α, 3β-diacetoxy-ergosta-5,7,22- Triene) (compound 6). This substance is irradiated with light to cleave the ring and 1α, 3β-
This is a method in which diacetoxyprevitamin D ₂ (compound 7) is obtained, and then 1α-hydroxyvitamin D ₂ (compound 8) is obtained by thermal isomerization and deacetylation. However, in this production method, the reaction yield from compound 3 to compound 5 is 16
%, The reaction yield from compound 5 to compound 6 is as low as 10%, so the total yield of the steps from compound 1 to compound 6 is 0.4% or less. Further, since liquid ammonia and metallic lithium are used in the reaction from compound 3 to compound 4, there is a high risk. Furthermore, the target 1α-hydroxyvitamin is difficult to separate in the reaction from compound 5 to compound 6.
It does not necessarily excellent as a production method for industrial 1α- hydroxyvitamin D _2, such as isomers of compounds 9 causes lowering the purity of the D ₂ is by-produced.

［発明が解決しようとする問題点］ 上記した従来法による１α−ヒドロキシビタミンD₂の製
造方法による限り上記した目的化合物の低収率、反応操
作の困難性および製品純度の低さという欠点を回避する
ことができないことから、従来法とは別異の反応工程に
よって、光反応によってプレビタミンD₂へと導かれる１
α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテート（化合物
６）を収率よく合成する方法が望まれる。 [Problems to be Solved by the Invention] As long as the above-mentioned conventional method for producing 1α-hydroxyvitamin D ₂ is used, the disadvantages such as low yield of the target compound, difficulty in reaction operation and low product purity are avoided. Therefore, the photoreaction leads to previtamin D ₂ by a different reaction process from the conventional method 1
A method for synthesizing α-hydroxyergosteryl diacetate (Compound 6) in high yield is desired.

そして本発明者らは、従来法で使用するエルゴスタ−1,
4,6,22−テトラエン−３−オン（化合物２）からエルゴ
スタ−1,3,5,7,22−ペンタエンアセテートを合成し、こ
れを還元してエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β
−オールとし、この物質を中間体として反応収率の高い
数工程を経て１α−ヒドロキシ−エルゴステリルジアセ
テート（化合物６）を生成させ、この物質を前記公知方
法に従い光照射に付して１α,3β−ジアセトキシプレビ
タミンD₂に転換させ、次いで熱異性化と脱アセチル化を
行って１α−ヒドロキシビタミンD₂を得る方法について
研究した結果、上記の従来法と比較してきわめて好収率
であって反応操作が容易な上に高い製品純度で目的の１
α−ヒドロキシビタミンD₂を得る方法を見出したのであ
る。And the present inventors have used Ergosta-1, which is used in the conventional method,
Ergosta-1,3,5,7,22-pentaene acetate was synthesized from 4,6,22-tetraen-3-one (Compound 2) and reduced to ergosta-1,5,7,22- Tetraene-3β
-Ol, and using this substance as an intermediate to produce 1α-hydroxy-ergosteryl diacetate (Compound 6) through several steps with high reaction yield, this substance was subjected to light irradiation according to the above-mentioned known method to 1α, As a result of research on a method of obtaining 1α-hydroxyvitamin D ₂ by converting it to 3β-diacetoxyprevitamin D ₂ and then performing thermal isomerization and deacetylation, it was found that the yield was much better than that of the above conventional method. The reaction operation is easy and the high product purity is the goal of 1.
_They have found a way to obtain α-hydroxyvitamin D ₂ .

すなわち、本発明は新規な中間体化合物としてのエルゴ
スタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−オールを経由し
て、新規な工程により１α−ヒドロキシ−エルゴステリ
ルジアセテートを製造し、次いで最終目的化合物である
１α−ヒドロキシビタミンD₂を容易にかつ高収率で得よ
うとするものである。That is, the present invention prepares 1α-hydroxy-ergosteryl diacetate by a novel process via ergosta-1,5,7,22-tetraen-3β-ol as a novel intermediate compound, and then produces the final compound. It is intended to easily obtain a target compound, 1α-hydroxyvitamin D ₂ , in a high yield.

［問題点を解決するための手段］ 本発明の新規な中間体化合物であるエルゴスタ−1,5,7,
22−テトラエン−３β−オールを経由して１α−ヒドロ
キシ−エルゴステリルジアセテートを製造し、この化合
物に光を照射して環を開裂させて１α,3β−ジアセトキ
シプレビタミンD₂とし、次いで熱異性化と脱アセチル化
により１α−ヒドロキシビタミンD₂を製造する方法は、
例えば次の反応工程図表IIに示される。この反応工程図
表IIから明瞭なように本発明では目的生成物が反応工程
図表Ｉのそれと同一であるが中間体生成物と反応経路を
異にするので、反応工程図表II中の化合物の番号は反応
工程図表Ｉのそれとは異なった番号を採用した。そして
この反応工程図表IIでは出発原料物質のエルゴスタ−1,
4,6,22−テトラエン−３−オンを式（Ｉ）で（反応工程
図表Ｉでは化合物２）、中間生成物の１α−ヒドロキシ
エルゴステリルジアセテートを式（Ｘ）で（反応工程図
表Ｉでは化合物６）また目的化合物の１α−ヒドロキシ
ビタミンD₂を式（XII）（反応工程図表Ｉでは化合物
８）で表示してある。[Means for Solving Problems] Ergosta-1,5,7, which is a novel intermediate compound of the present invention
1α-Hydroxy-ergosteryl diacetate was produced via 22-tetraen-3β-ol, and this compound was irradiated with light to cleave the ring to give 1α, 3β-diacetoxyprevitamin D ₂ and then heat. The method for producing 1α-hydroxyvitamin D ₂ by isomerization and deacetylation is
For example, it is shown in the following reaction process chart II. As is clear from this reaction process chart II, in the present invention, the target product is the same as that of reaction process chart I, but since the intermediate product and the reaction route are different, the number of the compound in reaction process chart II is A number different from that of the reaction process chart I was adopted. And in this reaction process chart II, the starting material Ergosta-1,
4,6,22-Tetraen-3-one is represented by the formula (I) (Compound 2 in the reaction process chart I) and the intermediate product 1α-hydroxyergosteryl diacetate is represented by the formula (X) (In the reaction process chart I, Compound 6) Further, 1α-hydroxyvitamin D ₂ of the target compound is represented by the formula (XII) (Compound 8 in the reaction process chart I).

この発明の方法の第１の段階は、式（Ｉ）で示されるエ
ルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−３−オンと酢酸イソ
プロペニルとを反応させて式（II）で示されるエルゴス
タ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセテートを
生成させることから成る。 The first step of the method of the present invention is to react the ergosta-1,4,6,22-tetraen-3-one of formula (I) with isopropenyl acetate to form the ergosta of formula (II). 1,3,5,7,22-pentaen-3-yl-acetate.

この段階の反応は好ましくは有機溶媒、例えばｎ−ヘキ
サン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、酢酸エ
チル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒の存在下に、
常温〜還流温度好ましくは80〜150℃のような温度にお
いて、酸触媒の存在下に行われる。酸触媒としてｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩
酸、硫酸、酸性硫酸カリウムなどの無機酸が用いられ
る。これらの酸触媒は一般に式（Ｉ）の化合物に対して
0.1ないし10倍モルの量で使用される。The reaction in this step is preferably carried out in the presence of an organic solvent, for example, a hydrocarbon such as n-hexane, benzene or toluene, a ketone solvent such as acetone or methyl ethyl ketone, an ester solvent such as ethyl acetate or butyl acetate,
It is carried out in the presence of an acid catalyst at room temperature to reflux temperature, preferably at a temperature such as 80 to 150 ° C. As the acid catalyst, organic acids such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and acidic potassium sulfate are used. These acid catalysts are generally based on compounds of formula (I)
It is used in an amount of 0.1 to 10 times the molar amount.

酢酸イソプロペニルは化合物（Ｉ）に対して１〜100倍
モル、好ましくは10〜50倍モルの範囲で用いられる。酢
酸イソプロペニルが大過剰で用いられる場合にはそれ自
体が反応溶媒の作用を兼ねるので別途溶媒を加える必要
はない。Isopropenyl acetate is used in the range of 1 to 100 times mol, preferably 10 to 50 times mol, of the compound (I). When isopropenyl acetate is used in a large excess, it also serves as a reaction solvent, so that it is not necessary to add a separate solvent.

このようにして得られた式（II）のエルゴスタ−1,3,5,
7,22−ペンタエン−３−イル−アセテートは次いで還元
反応に付される。この段階の反応で使用される還元剤の
例としては、リチウムアルミニウムハイドライド（LiAl
H₄）、水素化ほう素ナトリウム（NaBH₄）、水素化ほい
素カルシウム（Ca(BH₄)₂）、水素化ほう素亜鉛（Zn(B
H₄)₂）などの金属水素化物が挙げられる。これらの金属
水素化物中、とりわけCa(BH₄)₂が好ましい。これらの金
属水素化物は通常理論量よりも過剰な量で用いられる。
一般に理論量の数倍〜数十倍の量が用いられる。この還
元反応は有機溶媒例えばエーテル中で−20℃〜室温の範
囲の温度、好ましくは−５℃〜５℃の温度で行われる。
このようにして式（III）のエルゴスタ−1,5,7,22−テ
トラエン−３β−オールが得られる。The ergosta of formula (II) thus obtained-1,3,5,
7,22-Pentaen-3-yl-acetate is then subjected to a reduction reaction. An example of a reducing agent used in the reaction at this stage is lithium aluminum hydride (LiAl
H ₄ ), sodium borohydride (NaBH ₄ ), calcium hydrogen hydride (Ca (BH ₄ ) ₂ ), zinc borohydride (Zn (B
And metal hydrides such as H ₄ ) ₂ ). Among these metal hydrides, Ca (BH ₄ ) ₂ is particularly preferable. These metal hydrides are usually used in excess of the theoretical amount.
Generally, an amount several times to several tens of times the theoretical amount is used. This reduction reaction is carried out in an organic solvent such as ether at a temperature in the range of -20 ° C to room temperature, preferably -5 ° C to 5 ° C.
In this way, ergosta-1,5,7,22-tetraen-3β-ol of formula (III) is obtained.

このようにして得られた式（III）のエルゴスタ−1,5,
7,22−テトラエン−３β−オールを次いで４−フェニル
−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンと反応せしめてデ
ィールスアルダー型付加反応生成化合物である式（IV）
の化合物に変換する。この場合の反応は通常の有機溶媒
例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化
水素、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系
溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒
の存在下に、０℃〜室温程度の温度で行われる。用いる
４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンは式
（III）の化合物の1.0〜1.5倍モルの量で充分である。Ergosta-1,5 of formula (III) thus obtained,
7,22-tetraen-3β-ol is then reacted with 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione to give a Diels-Alder type addition reaction product compound of formula (IV)
To the compound. The reaction in this case is carried out in the presence of an ordinary organic solvent such as hydrocarbons such as n-hexane, benzene and toluene, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, and ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate. It is performed at a temperature of about ℃ to room temperature. The amount of 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione used is 1.0 to 1.5 times the molar amount of the compound of the formula (III).

このディールスアルダー型付加反応生成物である式（I
V）の化合物を次いでその３位のヒドロキシル基が保護
された式（Ｖ）の化合物に変換する。このヒドロキシル
基の保護基としては、立体的にもかさ高く、また容易に
温和な条件で除去できる基が好ましく、そのために保護
基導入のための化合物としてシリル化合物、例えばｔ−
ブチルジメチルシリルクロライドの使用が適している。
その他の保護基導入のための化合物としてはｔ−ブチル
ジフェニルシリルクロライドなどの使用も考慮されう
る。この保護基導入に当たっては、酸結合剤としての塩
基、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、ジエチル
シクロヘキシルアミンなどの存在下に反応を進行せしめ
るのが好ましい。This Diels-Alder type addition reaction product has the formula (I
The compound of V) is then converted to a compound of formula (V) in which the hydroxyl group at the 3-position is protected. The protecting group for the hydroxyl group is preferably a group that is sterically bulky and can be easily removed under mild conditions. Therefore, as a compound for introducing the protecting group, a silyl compound such as t-
The use of butyldimethylsilyl chloride is suitable.
As a compound for introducing other protecting groups, use of t-butyldiphenylsilyl chloride and the like can be considered. In introducing this protecting group, it is preferable to proceed the reaction in the presence of a base as an acid binder, for example, imidazole, triethylamine, diethylcyclohexylamine and the like.

この３位のヒドロキシル基を保護した式（Ｖ）の化合物
を、次いで1,2位の二重結合および22,23位の二重結合を
エポキシ化した式（VI）の化合物に変換する。このエポ
キシ化には種々の試薬、例えば過酸または有機酸と過酸
化水素との混合物が用いられる。好適な試薬としては過
安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げられる。こ
のエポキシ化は０℃〜室温の範囲の温度で行なわれ、式
（Ｖ）の化合物に対して理論量の1.5〜5.0倍の量の酸化
剤が用いられる。The compound of formula (V) in which the hydroxyl group at the 3-position is protected is then converted to a compound of formula (VI) in which the double bond at the 1,2-position and the double bond at the 22,23-position are epoxidized. Various reagents are used for this epoxidation, for example mixtures of peracids or organic acids with hydrogen peroxide. Suitable reagents include perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid and the like. This epoxidation is carried out at a temperature in the range of 0 ° C. to room temperature, and 1.5 to 5.0 times the stoichiometric amount of the oxidizing agent is used for the compound of formula (V).

このエポキシ化された式（VI）の化合物を次いでその３
−位置の脱保護基反応に付する。この反応は例えばテト
ラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラ
ン溶液を用いて行われる。この脱保護基反応はまたCH₃C
OOH／H₂Oを用いて行うこともできる。反応は０℃〜室温
の範囲で行われる。The epoxidized compound of formula (VI) is then converted to the
-Subject to the deprotection reaction of the position. This reaction is carried out using, for example, a tetrahydrofuran solution of tetrabutylammonium fluoride. This deprotection reaction is also CH ₃ C
It can also be carried out using OOH / H ₂ O. The reaction is performed in the range of 0 ° C to room temperature.

このようにして得られた３位置が遊離のヒドロキシル基
である式（VII）の化合物を次いで還元反応に付して式
（VIII）の化合物に変換せしめる。この還元反応では、
上記した式（II）の化合物を還元して式（III）の化合
物としたときと同様の条件が採用されうる。ここで使用
する還元剤としては特にリチウムアルミニウムハイドラ
イドが好ましい。The compound of formula (VII) thus obtained in which the 3-position is a free hydroxyl group is then subjected to a reduction reaction to convert it to a compound of formula (VIII). In this reduction reaction,
The same conditions as when the compound of formula (II) is reduced to the compound of formula (III) can be adopted. Lithium aluminum hydride is particularly preferable as the reducing agent used here.

次いでこの還元生成物の式（VIII）の化合物をアセチル
化反応に付し、式（IX）のジアセチル化生成物に変換せ
しめる。このアセチル化は公知のアセチル化剤例えばピ
リジン／無水酢酸かまたはアセチルクロライド／ピリジ
ンを用いて公知の方法で行うことができる。The reduced product compound of formula (VIII) is then subjected to an acetylation reaction to convert it to the diacetylated product of formula (IX). This acetylation can be carried out by known methods using known acetylating agents such as pyridine / acetic anhydride or acetyl chloride / pyridine.

このようにして得られたジアセチル化物である式（IX）
の化合物について、有機溶媒、例えばトリフルオロ無水
酢酸の存在下で、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウムと処理することによって式
（IX）の化合物中の22,23位上のエポキシ基をエチレン
基に変換して式（Ｘ）の化合物の１α−ヒドロキシエル
ゴステリルジアセテートを得た。この反応ではヨウ化物
は式（IX）の化合物の５〜40倍の量で用いられ、その反
応温度は０〜40℃の範囲であった。The diacetylated product of formula (IX) thus obtained
Of the compound of formula (IX) by treatment with an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide in the presence of an organic solvent such as trifluoroacetic anhydride. The group was converted to an ethylene group to obtain 1α-hydroxyergosteryl diacetate as a compound of formula (X). In this reaction, iodide was used in an amount of 5 to 40 times that of the compound of formula (IX), and the reaction temperature was in the range of 0 to 40 ° C.

このようにして得られた式（Ｘ）の化合物を次いで常法
によって光照射に付する。この光照射によってステロイ
ド環は開裂され式（XI）の１α,3β−ジアセトキシプレ
ビタミンD₂が得られる。この光照射工程はステロイド環
を開裂させるのに充分なエネルギーの活性光線を用いて
行なわれるが、この活性光線としては、高圧水銀灯から
の紫外線を含む光線が好ましく用いられる。この光照射
工程は式（Ｘ）の化合物を適当な溶媒、例えばジエチル
エーテル、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノー
ル等に溶解した溶液の形としたものについて行なわれ
る。この光照射は０℃から100℃の温度、好ましくは常
温から50℃温度の温度で行なわれる。The compound of formula (X) thus obtained is then exposed to light by the usual methods. By this light irradiation, the steroid ring is cleaved to obtain 1α, 3β-diacetoxyprevitamin D _{2 of the} formula (XI). This light irradiation step is carried out using an actinic ray having sufficient energy to cleave the steroid ring. As this actinic ray, a ray containing ultraviolet rays from a high pressure mercury lamp is preferably used. This light irradiation step is carried out for a solution of the compound of formula (X) dissolved in a suitable solvent such as diethyl ether, toluene, benzene, ethanol, methanol or the like. This light irradiation is carried out at a temperature of 0 ° C. to 100 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.

次いでこの１α,3β−ジアセトキシプレビタミンD₂すな
わち式（XI）の化合物を熱異性化と脱アセチル化のため
の工程に付する。熱異性化は通常、溶媒、例えば、ジエ
チルエーテル、メタノール、エタノール、トルエン、ベ
ンゼン等中で溶媒の沸騰温度に加熱することによって行
なわれる。また脱アセチル化は、アルカリ性の試剤、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存在下に
適当な反応溶媒中で式（XI）の化合物またはその熱異性
化物を加熱することによって行なわれる。This 1α, 3β-diacetoxyprevitamin D _2, ie the compound of formula (XI), is then subjected to steps for thermal isomerization and deacetylation. Thermal isomerization is usually carried out by heating to the boiling temperature of the solvent in a solvent such as diethyl ether, methanol, ethanol, toluene, benzene and the like. The deacetylation is also carried out by heating the compound of formula (XI) or its thermal isomer in a suitable reaction solvent in the presence of an alkaline reagent such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.

この熱異性化と脱アセチル化は上記の順序で別異の工程
として行っても良いし、また１つの工程中で行っても良
い。このようにして式（XI）の化合物から目的とする１
α−ヒドロキシビタミンD₂すなわち式（XII）の化合物
が得られる。The thermal isomerization and deacetylation may be performed in the above order as separate steps, or may be performed in one step. Thus, the target compound 1 of the formula (XI) is obtained.
α-Hydroxyvitamin D ₂ ie a compound of formula (XII) is obtained.

以上のように、本発明では従来法で使用するエルゴスタ
−1,4,6,22−テトラエン−３−オンを出発物質として用
いるが従来法とは異なった反応経路と反応中間体を経由
することにより目的化合物の１α−ヒドロキシビタミン
D₂をきわめて良好な収率〔従来法の総合収率0.20％程度
（化合物２基準）のものが、本発明では総合収率1.9％
程度（化合物Ｉ基準）となる〕で得ることができ、その
効果はきわめて大きい。しかして本発明で使用する反応
試薬は従来法のそれに比較して取扱いが容易であり、か
つ目的生成物の純度も高い。従って本発明は工業的に大
きい意味を有するものである。As described above, in the present invention, ergosta-1,4,6,22-tetraen-3-one used in the conventional method is used as a starting material, but a reaction route and a reaction intermediate different from those in the conventional method are used. The target compound, 1α-hydroxy vitamin
D ₂ has an extremely good yield (the overall yield of the conventional method is about 0.20% (based on compound 2), but the overall yield of the present invention is 1.9%).
It can be obtained at a level (based on Compound I)], and the effect is extremely large. However, the reaction reagent used in the present invention is easier to handle than that in the conventional method, and the purity of the target product is high. Therefore, the present invention has great industrial significance.

また、１α−ヒドロキシビタミンD₂の毒性は１α−ヒド
ロキシビタミンD₃よりも低く、例えば、G.Sjden等
“１α−Hydroxyvitamin D₂ is less Toxic than 1α−
Hydroxyvitamin D₃ in the Rat",Proceedings of the S
ociety for Experimental Biology and Medicine,178,4
32−436（1985）に記載されている（D₃の場合のLD₅₀:0.
2mg/kg、D₂の場合のLD₅₀:3.5〜6.5mg/kg） 次に本発明を実施例によって説明することにするが、本
発明の範囲はこれに限定されるものではない。Further, 1.alpha.-hydroxy vitamin D ₂ toxicity is lower than 1.alpha.-hydroxyvitamin D _3, for example, G.Sjden like _{"1α-Hydroxyvitamin D 2 is less} Toxic than 1α-
Hydroxyvitamin D ₃ in the Rat ", Proceedings of the S
ociety for Experimental Biology and Medicine, 178 , 4
32-436 when it is a (D ₃ is described in (1985) LD _50: 0.
LD _{50 in} the case of ₂ mg / kg, D ₂ : 3.5 to 6.5 mg / kg) Next, the present invention will be explained by examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.

実施例１ エルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセ
テート（II）の製造 エルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−３−オン（Ｉ）1
0.0g、ｐ−トルエンスルホン酸10.0gおよび酢酸イソプ
ロペニル100mlを酢酸ブチル100mlに加えた。16時間還流
加熱後、反応液を中性になるまで水洗し、乾燥（Na₂S
O₄）した後、溶媒を留去した。残留物をアセトンから結
晶化するとエルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−
イル−アセテート（II）が7.6g（収率69％）得られた。
融点154〜156℃。Example 1 Preparation of Ergosta-1,3,5,7,22-pentaen-3-yl-acetate (II) Ergosta-1,4,6,22-tetraen-3-one (I) 1
0.0 g, 10.0 g of p-toluenesulfonic acid and 100 ml of isopropenyl acetate were added to 100 ml of butyl acetate. After heating under reflux for 16 hours, wash the reaction mixture with water until neutral and dry (Na ₂ S
O _4), after which the solvent was distilled off. Crystallization of the residue from acetone gave Ergosta-1,3,5,7,22-pentaene-3-
Il-acetate (II) was obtained in an amount of 7.6 g (yield 69%).
Melting point 154-156 ° C.

UV:λ_max（エタノール）252nm（ε＝9,200）： マススペクトルm/e 434（Ｍ^＋）： NMR（δ，CDCl₃）， 5.64〜5.98（m,5H）、5.21（m,2H,H−22,H−23）、 2.20（s,3H,COCH₃） 実施例２ エルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−オール（II
I）の製造 塩化カルシウム（15.0g）をメタノール（150ml）に溶解
し、−10℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（7.5
g）のエチルアルコール（150ml）溶液を−10℃に保ちな
がら滴下した。30分間同温度で攪拌した。エルゴスタ−
1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセテート（II）
（5.0g）のジエチルエーテル溶液（100ml）を−５〜−1
0℃で滴下した。０〜−５℃で３時間、室温で３時間攪
拌した。50％酢酸を加え均一溶液にした後、酢酸エチル
で抽出した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、
乾燥した。酢酸エチルを濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製した（クロロホルムで溶出）後、
アセトンで結晶化を行い、エルゴスタ−1,5,7,22−テト
ラエン−３β−オール（III）を4.2g（収率90％）得
た。融点156〜157℃。UV: λ _max (ethanol) 252 nm (ε = 9,200): mass spectrum m / e 434 (M ⁺ ): NMR (δ, CDCl ₃ ), 5.64 to 5.98 (m, 5H), 5.21 (m, 2H, H- 22, H-23), 2.20 (s, 3H, COCH ₃ ) Example 2 Ergosta-1,5,7,22-tetraen-3β-ol (II
Preparation of I) Calcium chloride (15.0 g) was dissolved in methanol (150 ml) and cooled to -10 ° C. Sodium borohydride (7.5
A solution of g) in ethyl alcohol (150 ml) was added dropwise while maintaining the temperature at -10 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. Ergostar
1,3,5,7,22-Pentaen-3-yl-acetate (II)
Add (5.0 g) of diethyl ether solution (100 ml) to -5 to -1.
It was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 to -5 ° C for 3 hours and at room temperature for 3 hours. 50% acetic acid was added to make a uniform solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate,
Dried. Ethyl acetate was concentrated, the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with chloroform),
Crystallization was performed with acetone to obtain 4.2 g (yield 90%) of ergosta-1,5,7,22-tetraen-3β-ol (III). Melting point 156-157 ° C.

UV:λ_max282nm（ε＝11,000）： マススペクトルm/e 394（Ｍ^＋）： NMR（δ，CDCl₃）， 5.47〜5.78（m,4H）、5.21（m,2H,H−22,H−23）、 4.31（1H,m,H−３） 実施例３ ディールスアルダー型付加反応生成物（IV）の製造 エルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−オール（II
I）（3.2g）を酢酸エチル（30ml）に溶解し、４−フェ
ニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン（1.6g）を徐
々に加えた。溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製した（クロロホルムで溶出）。収量4.2g
（90g）。UV: λ _max 282 nm (ε = 11,000): mass spectrum m / e 394 (M ⁺ ): NMR (δ, CDCl ₃ ), 5.47 to 5.78 (m, 4H), 5.21 (m, 2H, H-22, H) -23), 4.31 (1H, m, H-3) Example 3 Production of Diels-Alder Type Addition Reaction Product (IV) Ergosta-1,5,7,22-tetraen-3β-ol (II
I) (3.2 g) was dissolved in ethyl acetate (30 ml), and 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione (1.6 g) was gradually added. The solvent was evaporated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with chloroform). Yield 4.2g
(90g).

融点169〜170℃（メタノールで結晶化）。^１ H NMRδ（CDCl₃）： 7.40（5H,m,C₆H₅）、6.36（2H,q,H−6,H−７）、6.04
（2H,m,H−1,H−２）、5.20（2H,m,H−22,H−23）、5.0
6（1H,m,H−３）。Mp 169-170 ° C (crystallized with methanol). ¹ H NMR δ (CDCl ₃ ): 7.40 (5H, m, C ₆ H ₅ ), 6.36 (2H, q, H-6, H-7), 6.04
(2H, m, H-1, H-2), 5.20 (2H, m, H-22, H-23), 5.0
6 (1H, m, H-3).

元素分析値（C₃₆H₄₇N₃O₃）： 計算値 C75.87％ H8.33％ N7.37％ 実測値 C75.74％ H8.34％ N7.29％ 実施例４ ディールスアルダー型付加反応生成物のシリル誘導体
（Ｖ）の製造 ディールスアルダー型付加反応生成物（IV）（1.4g）を
ジメチルホルムアミド（3.0ml）に溶かし、イミダゾー
ル（0.6g）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（0.
6g）を加え、40℃に加温し30分間保った。エーテルで抽
出し、水洗、乾燥後（Na₂SO₄）、エーテルを留去した。
残渣をメタノール−エーテルから結晶化を行った。融点
186〜188℃。収量1.5g（90％）。^１ H NMRδ（CDCl₃）： 7.40（5H,m,C₆H₅）、6.37（2H,q,H−6,H−７）、5.69
（2H,m,H−1,H−２）、5.18（2H,m,H−22,H−23）、4.9
9（1H,m,H−３）。Elemental analysis _{(C 36 H 47 N 3 O} 3): Calculated C75.87% H8.33% N7.37% Found C75.74% H8.34% N7.29% Example 4 Diels-Alder type addition reaction Production of silyl derivative (V) of product Diels-Alder type addition reaction product (IV) (1.4 g) was dissolved in dimethylformamide (3.0 ml), and imidazole (0.6 g) and t-butyldimethylsilyl chloride (0.
6 g) was added, and the mixture was heated to 40 ° C and kept for 30 minutes. After extraction with ether, washing with water and drying (Na ₂ SO ₄ ), the ether was distilled off.
The residue was crystallized from methanol-ether. Melting point
186-188 ° C. Yield 1.5g (90%). ¹ H NMR δ (CDCl ₃ ): 7.40 (5H, m, C ₆ H ₅ ), 6.37 (2H, q, H-6, H-7), 5.69.
(2H, m, H-1, H-2), 5.18 (2H, m, H-22, H-23), 4.9
9 (1H, m, H-3).

元素分析値（C₄₂H₆₁N₃O₃Si）： 計算値 C73.73％ H9.01％ N6.14％ 実測値 C73.71％ H9.08％ N6.15％ 実施例５ 1,2−22,23−ジエポキサイド（VI）の製造 シリル誘導体（Ｖ）（1.5g）をクロロホルム（50ml）に
溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（1.5g）を加え、室温で
24時間反応させた。反応液を10％炭酸カリウム水溶液、
水で洗浄、乾燥（Na₂SO₄）した後、メタノールで結晶化
を行った。融点194〜195℃。収量1.4g（90％）。^１ H NMRδ（CDCl₃）： 7.32（5H,m,C₆H₅）、6.19（2H,q,H−6,H−７）、4.81
（1H,m,H−３） 元素分析値C₄₂H₆₁N₃O₅Si： 計算値 C70.43％ H8.60％ N5.87％ 実測値 C70.34％ H8.61％ N5.85％ 実施例６ 1,3−ジオール（VIII）の製造 ジエポキサイド（VI）（1.4g）をテトラヒドロフラン
（10ml）に溶解し、０〜５℃でテトラブチルアンモニウ
ムフルオライドの1Mテトラヒドロフラン溶液（3ml）を
加え、同温度で18時間反応した。酢酸エチルで抽出、水
洗、乾燥後（Na₂SO₄）、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトで精製した（クロロホルムで溶出）。溶出
物（VII,0.9g）（収率79％）をテトラヒドロフラン（20
ml）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（2.0g）の
テトラヒドロフラン溶液（40ml）に滴下した後、1.5時
間還流した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水で
分解、希塩酸でpH1〜２にした。Elemental analysis value (C ₄₂ H ₆₁ N ₃ O ₃ Si): Calculated value C73.73% H9.01% N6.14% Actual value C73.71% H9.08% N6.15% Example 5 1,2- Production of 22,23-diepoxide (VI) The silyl derivative (V) (1.5 g) was dissolved in chloroform (50 ml), m-chloroperbenzoic acid (1.5 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
The reaction was carried out for 24 hours. The reaction solution is a 10% potassium carbonate aqueous solution,
After washing with water and drying (Na ₂ SO ₄ ), crystallization was performed with methanol. Melting point 194-195 [deg.] C. Yield 1.4g (90%). ¹ H NMR δ (CDCl ₃ ): 7.32 (5H, m, C ₆ H ₅ ), 6.19 (2H, q, H-6, H-7), 4.81
(1H, m, H-3) Elemental analysis value C ₄₂ H ₆₁ N ₃ O ₅ Si: Calculated value C70.43% H8.60% N5.87% Measured value C70.34% H8.61% N5.85% Example 6 Preparation of 1,3-diol (VIII) Diepoxide (VI) (1.4 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (3 ml) was added at 0 to 5 ° C. , Reacted at the same temperature for 18 hours. After extraction with ethyl acetate, washing with water and drying (Na ₂ SO ₄ ), the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with chloroform). The eluate (VII, 0.9g) (79% yield) was added to tetrahydrofuran (20%).
ml) and added dropwise to a solution of lithium aluminum hydride (2.0 g) in tetrahydrofuran (40 ml), and then refluxed for 1.5 hours. Excess lithium aluminum hydride was decomposed with water and adjusted to pH 1-2 with dilute hydrochloric acid.

酢酸エチルで抽出、水洗後、乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製した（クロ
ロホルム／酢酸エチル＝4/1で溶出）。収量0.4g（62
％）、融点157〜158℃（アセトンから結晶化）。^１ H NMRδ（CDCl₃）： 5.70,5.38（2H,m,H−6,H−７）、4.05（1H,m,H−３）、
3.73（1H,bs,H−１） 元素分析値（C₂₈H₄₄O₃）： 計算値 C78.44％ H10.37％ 実測値 C77.16％ H10.01％ 実施例７ １α,3β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,7,22−トリエ
ン（Ｘ）の製造 ジオール（VIII）（0.6g）にピリジン（2ml）、無水酢
酸（0.5ml）を加え、80〜85℃で１時間反応した。ヘキ
サンで抽出し、重そう水、水で洗浄後、乾燥（Na₂SO₄）
した。溶媒を留去し化合物（IX）を0.7g得た。ヨウ化ナ
トリウム（3.5g）をテトラヒドロフラン／アセトニトリ
ル（1/1、30ml）に溶かし、トリフルオロ無水酢酸（1m
l）を加えた。０〜５℃で（IX）（0.7g）のテトラヒド
ロフラン／アセトニトリル（1/1、10ml）溶液を滴下
し、同温度に40時間保った。反応後、ヘキサンで抽出、
５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、乾燥
（Na₂SO₄）した。ヘキサンを留去後、残渣をシリカゲル
クロマトを行い精製した（ヘキサン／酢酸エチル＝95/5
で溶出）。留出物をエタノールから結晶化を行った。It was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried (Na ₂ SO ₄ ). The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / ethyl acetate = 4/1). Yield 0.4g (62
%), Melting point 157-158 ° C. (crystallized from acetone). ¹ H NMR δ (CDCl ₃ ): 5.70,5.38 (2H, m, H-6, H-7), 4.05 (1H, m, H-3),
3.73 (1H, bs, H- 1) Elemental analysis _{(C 28 H 44 O 3)} : Calculated C78.44% H10.37% Found C77.16% H10.01% Example 7 l [alpha], 3.beta .- diacetoxy -Production of Ergosta-5,7,22-triene (X) Pyridine (2 ml) and acetic anhydride (0.5 ml) were added to diol (VIII) (0.6 g), and the mixture was reacted at 80 to 85 ° C for 1 hour. Extract with hexane, wash with water and water, and dry (Na ₂ SO ₄ ).
did. The solvent was distilled off to obtain 0.7 g of compound (IX). Sodium iodide (3.5 g) was dissolved in tetrahydrofuran / acetonitrile (1/1, 30 ml) and trifluoroacetic anhydride (1 m
l) was added. A solution of (IX) (0.7 g) in tetrahydrofuran / acetonitrile (1/1, 10 ml) was added dropwise at 0 to 5 ° C, and the temperature was maintained at the same temperature for 40 hours. After the reaction, extract with hexane,
It was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen sulfite solution and water, and dried (Na ₂ SO ₄ ). After distilling off hexane, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5
Elute with). The distillate was crystallized from ethanol.

収量0.33g（50％）、融点128〜130℃。^１ H NMRδ（CDCl₃）： 5.68,5.40（2H,m,H−6,H−７）、5.19（2H,m,H−22,H−
23）、5.01（2H,m,H−1,H−３）、2.08,2.03（6H,s,COC
H₃） 元素分析値（C₃₂H₄₈O₄）： 計算値 C77.36％ H9.76％ 実測値 C77.14％ H9.78％ 実施例８ １α−ヒドロキシビタミンD₂（XII）の製造 １α,3β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,7,22−トルエ
ン（Ｘ）（200mg）をエーテル（400ml）に溶解し、高圧
水銀灯（ウシオ UM−452）を10分間照射した。エーテ
ルを減圧下に留去し、エタノール（50ml）を加えて１時
間加熱還流した。ついで水酸化カリウムのエタノール溶
液（水酸化カリウム1gを10mlのエタノールに溶解）を加
え、さらに10分間、加熱還流した（反応はすべて窒素気
流中で行なった）。冷却後エーテル（200ml）を用いて
抽出した。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウムによ
る）後、エーテルを減圧下に留去した。残留物をシリカ
ゲルカラム中でクロロホルム／酢酸エチル＝95/5を溶出
液とするクロマトグラフィーによる分離操作を行ない粗
１α−ヒドロキシビタミンD₂（XII）を55mg得た。この
粗生成物をヘキサン／アセトンから結晶化させ、１α−
ヒドロキシビタミンD₂（XII）を結晶として35mg（17.5
％）の収量で得た。Yield 0.33g (50%), mp 128-130 ° C. ¹ H NMR δ (CDCl ₃ ): 5.68,5.40 (2H, m, H-6, H-7), 5.19 (2H, m, H-22, H−)
23), 5.01 (2H, m, H-1, H-3), 2.08,2.03 (6H, s, COC
H ₃ ) Elemental analysis value (C ₃₂ H ₄₈ O ₄ ): Calculated value C77.36% H9.76% Actual value C77.14% H9.78% Example 8 Preparation of 1α-hydroxyvitamin D ₂ (XII) 1α 3,3β-diacetoxy-ergosta-5,7,22-toluene (X) (200 mg) was dissolved in ether (400 ml) and irradiated with a high pressure mercury lamp (Ushio UM-452) for 10 minutes. The ether was evaporated under reduced pressure, ethanol (50 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hr. Then, an ethanol solution of potassium hydroxide (1 g of potassium hydroxide was dissolved in 10 ml of ethanol) was added, and the mixture was heated under reflux for 10 minutes (all reactions were carried out in a nitrogen stream). After cooling, it was extracted with ether (200 ml). The extract was washed with water and dried (with sodium sulfate), and then ether was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to a chromatographic separation operation in a silica gel column using chloroform / ethyl acetate = 95/5 as an eluent to obtain 55 mg of crude 1α-hydroxyvitamin D ₂ (XII). The crude product was crystallized from hexane / acetone and 1α-
35 mg (17.5 mg) of hydroxyvitamin D ₂ (XII) as crystals
%).

融点146〜147℃。λ_max265nm（ε＝18,500、エタノー
ル）▲〔α〕²⁰ _D▼＋47°（ｃ＝0.25、エタノール）Melting point 146-147 ° C. λ _max 265nm (ε = 18,500, ethanol) ▲ [α] ²⁰ _D ▼ + 47 ° (c = 0.25, ethanol)

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】次の式（Ｉ） で示されるエルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−３−オ
ンと酢酸イソプロペニルとを反応させて次の式（II） で示されるエルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−
イル−アセテートを生成させ、この式（II）の化合物を
還元反応に付して次の式（III） で示されるエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−
オールを生成させ、この式（III）の化合物と４−フェ
ニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンとを反応させ
て次の式（IV） で示されるディールスアルダー型付加反応生成物を生成
させ、この式（IV）の化合物の３−位のヒドロキシル基
に保護基を導入して次の式（Ｖ） （式中、Ａは保護されたヒドロキシル基を意味する） で示される３−位のヒドロキシル基が保護された化合物
を生成させ、この式（Ｖ）の1,2位の化合物の二重結合
および22,23位の二重結合をエポキシ化して次の式（V
I） で示されるエポキシ化された化合物を生成させ、この式
（VI）の化合物をその３−位置の保護基についての脱保
護反応に付して次の式（VII） で示される３位が遊離のヒドロキシル基である化合物に
変換させ、この式（VII）の化合物を還元反応に付して
次の式（VIII） で示される1,3−ジオール化合物を生成させ、この式（V
III）の化合物をアセチル化反応に付して次の式（IX） で示されるジアセチル化化合物を生成させ、この式（I
X）の化合物の22,23位上のエポキシ基をエチレン基に変
換して次の式（Ｘ） で示される１α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテー
トを生成させ、この式（Ｘ）の化合物を光照射に付して
次の式（XI） で示される１α,3β−ジアセトキシプレビタミンD₂を生
成させ、次いでこの式（XI）の化合物を熱異性化反応お
よび脱アセチル化反応に付して次の式（XII） で示される１α−ヒドロキシビタミンD₂を製造する方
法。1. The following formula (I): By reacting ergosta-1,4,6,22-tetraen-3-one represented by the following formula with isopropenyl acetate: Ergosta-1,3,5,7,22-pentaene-3-
Yl-acetate is formed and the compound of formula (II) is subjected to a reduction reaction to give the following formula (III) Ergosta-1,5,7,22-tetraene-3β-
The ol is formed and the compound of formula (III) is reacted with 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione to give the following formula (IV) A Diels-Alder type addition reaction product represented by the following formula (V) is prepared by introducing a protecting group into the 3-position hydroxyl group of the compound of the formula (IV). (Wherein A represents a protected hydroxyl group), a compound having a protected 3-position hydroxyl group is produced, and a double bond of the compound at the 1- and 2-positions of the formula (V) and The following formula (V
I) The compound of formula (VI) is subjected to a deprotection reaction for the protecting group at the 3-position to produce an epoxidized compound of formula (VII) Is converted to a compound in which the 3-position is a free hydroxyl group, and this compound of formula (VII) is subjected to a reduction reaction to give a compound of the following formula (VIII) The 1,3-diol compound represented by the formula (V
The compound of III) was subjected to an acetylation reaction to give the following formula (IX) The diacetylated compound represented by
The epoxy group on the 22 and 23-positions of the compound (X) is converted to an ethylene group to give the following formula (X) 1α-hydroxyergosteryl diacetate represented by the following formula (XI) is formed by subjecting the compound of formula (X) to light irradiation. 1α, 3β-diacetoxyprevitamin D ₂ represented by the following formula (XII) is formed by subjecting the compound of the formula (XI) to a thermal isomerization reaction and a deacetylation reaction. A method for producing 1α-hydroxyvitamin D _{2 represented} by