JPH0710832B2 - α−アリ−ルプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
α−アリ−ルプロピオン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH0710832B2 JPH0710832B2 JP14564186A JP14564186A JPH0710832B2 JP H0710832 B2 JPH0710832 B2 JP H0710832B2 JP 14564186 A JP14564186 A JP 14564186A JP 14564186 A JP14564186 A JP 14564186A JP H0710832 B2 JPH0710832 B2 JP H0710832B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として有用な化合物を製造するための中
間体の製造法に関し、更に詳細には、次式(I) (式中、R1,R2は低級アルキル基を示す) で表わされるジカルボン酸エステルの製造方法に関す
る。
間体の製造法に関し、更に詳細には、次式(I) (式中、R1,R2は低級アルキル基を示す) で表わされるジカルボン酸エステルの製造方法に関す
る。
次式 で表わされる2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソジベ
ンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸は、優
れた抗炎症作用ならびに鎮痛作用を有し、安全性の高い
抗炎症剤として有用であることが知られている[特開昭
55−53282]。そして、上記式(I)の化合物は式(II
I)の化合物を製造するための重要な中間体である。
ンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸は、優
れた抗炎症作用ならびに鎮痛作用を有し、安全性の高い
抗炎症剤として有用であることが知られている[特開昭
55−53282]。そして、上記式(I)の化合物は式(II
I)の化合物を製造するための重要な中間体である。
すなわち、式(I)の化合物を常法により加水分解し、
次式(IV) で表わされるジカルボン酸を得、さらにこれを硫酸、ポ
リリン酸等の縮合剤の存在下、閉環せしめて、式(II
I)の化合物が得られる(特開昭57−106678)。又、式
(I)の化合物を先に閉環反応に付し、次に加水分解す
ることでも、式(III)の化合物が得られる。
次式(IV) で表わされるジカルボン酸を得、さらにこれを硫酸、ポ
リリン酸等の縮合剤の存在下、閉環せしめて、式(II
I)の化合物が得られる(特開昭57−106678)。又、式
(I)の化合物を先に閉環反応に付し、次に加水分解す
ることでも、式(III)の化合物が得られる。
従来、式(IV)のジカルボン酸の製造法としては、ニト
リル体(V)を経由する方法(特開昭57−106678,特開
昭57−171991) (式中、R1は低級アルキル基を示す) あるいはヒドロキシアセタールを経由する方法(特開昭
58−113168) (式中、Xは、塩素原子又は臭素原子を、R2はC1〜C5の
アルキル基又は水素原子を、R3はC1〜C5のアルキル基
を、R4はメチル基又はp−トリル基を示す)などが知ら
れている。
リル体(V)を経由する方法(特開昭57−106678,特開
昭57−171991) (式中、R1は低級アルキル基を示す) あるいはヒドロキシアセタールを経由する方法(特開昭
58−113168) (式中、Xは、塩素原子又は臭素原子を、R2はC1〜C5の
アルキル基又は水素原子を、R3はC1〜C5のアルキル基
を、R4はメチル基又はp−トリル基を示す)などが知ら
れている。
しかしながら、これらの方法は操作が煩雑で反応工程が
長いこと、あるいは毒性の強い試薬であるKCNを使用す
ることなどから、工業的には有利な製造法とはいえな
い。
長いこと、あるいは毒性の強い試薬であるKCNを使用す
ることなどから、工業的には有利な製造法とはいえな
い。
本発明者らは、かかる欠点を解決しうる式(I)の化合
物の新規な製造方法について鋭意研究した結果、安全か
つ簡便な製造法を見出し、本発明を完成した。
物の新規な製造方法について鋭意研究した結果、安全か
つ簡便な製造法を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、 一般式 (式中、R1は低級アルキル基を示す) で表わされるプロピオフェノンに、 ハロゲン化試薬; 一般式 R2OH (IX) (式中、R2は低級アルキル基を示す) で表わされる一級アルコール; 一般式 H−C(OR2)3 (X) (式中、R2は前記と同じ) で表わされるオルトギ酸エステル; 及び金属亜鉛又はハロケン化亜鉛を反応させることを特
徴とする 一般式 (式中、R1,R2は前記と同じ) で表わされるジカルボン酸エステルの製造方法を提供す
るものである。
徴とする 一般式 (式中、R1,R2は前記と同じ) で表わされるジカルボン酸エステルの製造方法を提供す
るものである。
本発明方法において用いられるハロゲン化試薬として
は、塩素化試薬、臭素化試薬があり、好ましくは臭素化
試薬、特に好ましくは臭素が挙げられる。
は、塩素化試薬、臭素化試薬があり、好ましくは臭素化
試薬、特に好ましくは臭素が挙げられる。
式(I),(II)における低級アルキル基としてはメチ
ル基,エチル基が挙げられる。
ル基,エチル基が挙げられる。
本発明方法において用いられるハロゲン化亜鉛として
は、臭化亜鉛が好ましい。
は、臭化亜鉛が好ましい。
本発明方法においては、ハロゲン化試薬を先ずプロピオ
フェノン(II)に反応させ、ついで得られた化合物に一
級アルコール(IX)、オルトギ酸エステル(X)及び金
属亜鉛又はハロゲン化亜鉛を同時に反応させてもよく、
或いは、ハロゲン化試薬、一級アルコール(IX)、オル
トギ酸エステル(X)及び金属亜鉛又はハロゲン化亜鉛
をプロピオフェノン(II)に同時に反応させてもよく、
又は、プロピオフェノン(II)、一級アルコール、オル
トギ酸エステル(X)にハロゲン化試薬を反応させ、次
いでこれに金属亜鉛又はハロゲン化亜鉛を添加してもよ
い。
フェノン(II)に反応させ、ついで得られた化合物に一
級アルコール(IX)、オルトギ酸エステル(X)及び金
属亜鉛又はハロゲン化亜鉛を同時に反応させてもよく、
或いは、ハロゲン化試薬、一級アルコール(IX)、オル
トギ酸エステル(X)及び金属亜鉛又はハロゲン化亜鉛
をプロピオフェノン(II)に同時に反応させてもよく、
又は、プロピオフェノン(II)、一級アルコール、オル
トギ酸エステル(X)にハロゲン化試薬を反応させ、次
いでこれに金属亜鉛又はハロゲン化亜鉛を添加してもよ
い。
反応温度は、80〜130℃が好ましい。
反応試薬の使用量は、プロピオフェノン(II)1モルに
対し、ハロゲン化試薬は少なくとも1モル、オルトギ酸
エステル(X)は少なくとも2モル、一級アルコール
(IX)は少なくとも1モル、金属亜鉛、ハロゲ化亜鉛は
触媒量以上が望ましい。反応溶媒は、上記の一級アルコ
ールを過剰に用いてもよく、又反応に関与しない溶媒、
たとえば、四塩化エチレン、四塩化エタン又はベンゼン
などを用いてもよい。
対し、ハロゲン化試薬は少なくとも1モル、オルトギ酸
エステル(X)は少なくとも2モル、一級アルコール
(IX)は少なくとも1モル、金属亜鉛、ハロゲ化亜鉛は
触媒量以上が望ましい。反応溶媒は、上記の一級アルコ
ールを過剰に用いてもよく、又反応に関与しない溶媒、
たとえば、四塩化エチレン、四塩化エタン又はベンゼン
などを用いてもよい。
本発明方法は、前記公知製法に比べ毒性の少い物質を扱
うため設備上特別な配慮を施す必要がなく、設備費が低
減出来る。
うため設備上特別な配慮を施す必要がなく、設備費が低
減出来る。
また工程数が少ない上に、高収率であるため、工業的か
つ経済的に有利な製造法といえる。
つ経済的に有利な製造法といえる。
次に実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明するが、
もとより本発明は、これにより何ら制限されるものでは
ない。
もとより本発明は、これにより何ら制限されるものでは
ない。
実施例1 メチル 5−(1−メトキシカルボニルエチル)−2−
フェニルチオフェニルアセテート: メチル 5−プロピオニル−2−フェニルチオフェニル
アセテート15.72g(50mmol)、オルトぎ酸メチル13.32g
(125.5mmol)、メタノール(20ml)およびテトラクロ
ロエチレン(20ml)の混合物を撹はんしながら、これに
臭素8.39g(52.5mmol)を30分間で滴下し、30分間室温
で撹はんした後、反応混合物を徐々に加熱して1時間で
110℃まで加熱し、この間低沸点物を留去した。次い
で、反応混合物に臭化亜鉛0.90g(4.0mmol)を加え、11
0℃で3時間加熱撹はんした。冷後、反応混合物に水(7
5ml)およぞ塩化メチレン(40ml)を加え、有機層を分
取し、減圧下溶媒を留去した。減圧蒸溜することにより
標題の化合物を黄色油状物として13.78g得た(収率80
%,bp212〜215℃/2mm Hg)。
フェニルチオフェニルアセテート: メチル 5−プロピオニル−2−フェニルチオフェニル
アセテート15.72g(50mmol)、オルトぎ酸メチル13.32g
(125.5mmol)、メタノール(20ml)およびテトラクロ
ロエチレン(20ml)の混合物を撹はんしながら、これに
臭素8.39g(52.5mmol)を30分間で滴下し、30分間室温
で撹はんした後、反応混合物を徐々に加熱して1時間で
110℃まで加熱し、この間低沸点物を留去した。次い
で、反応混合物に臭化亜鉛0.90g(4.0mmol)を加え、11
0℃で3時間加熱撹はんした。冷後、反応混合物に水(7
5ml)およぞ塩化メチレン(40ml)を加え、有機層を分
取し、減圧下溶媒を留去した。減圧蒸溜することにより
標題の化合物を黄色油状物として13.78g得た(収率80
%,bp212〜215℃/2mm Hg)。
NMR(CDCl)δ:1.49(3H,d,J=7Hz)3.61(3H,s)3.67
(3H,s)3.82(2H,s)3.5−3.9(1H,m)7.0−7.4(8H,
m) 実施例2 メチル 5−(1−メトキシカルボニルエチル)−2−
フェニルチオフェニルアセテート: メチル 2−フェニルチオ−5−プロピオニルフェニル
アセテート(157.2g,0.50mol)、オルトぎ酸メチル(13
3.2g,1.255mol)、メタノール(200ml)およびテトラク
ロロエチレン(100ml)の混合物に亜鉛末(2.62g,0.040
グラム原子)を加え、撹はんしながら40〜45℃まで加熱
した。同温度で臭素(83.9g,0.525mol)を撹はん下に1
時間かけて滴下し、滴下後30分間内温を42〜45℃に維持
した。次いで、反応混合物を徐々に加熱して1時間で外
温を120℃まで上昇させ、この間低沸点物(bp32〜65
℃)を留去した。低沸点物がほとんど留去され内温が80
℃近くなったら反応混合物にテトラクロロエチレン(10
0ml)を加え、さらに残った低沸点物を留去しながら内
温を100℃以上に到達させた。1時間内温を100〜110℃
に維持した後、反応混合物を50℃近くまで冷却し、水
(500ml)を加えしばらく撹はんした。不溶物はセライ
トを通してろ別し、1,2−ジクロロエタン(50ml×3)
で洗浄して、ろ液および洗液から有機層を分取した。水
層を1,2−ジクロロエタン(150ml)でさらに抽出し、有
機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去したのち、減圧蒸溜することにより黄色油状物と
して標題化合物141gを得る(収率82%)。
(3H,s)3.82(2H,s)3.5−3.9(1H,m)7.0−7.4(8H,
m) 実施例2 メチル 5−(1−メトキシカルボニルエチル)−2−
フェニルチオフェニルアセテート: メチル 2−フェニルチオ−5−プロピオニルフェニル
アセテート(157.2g,0.50mol)、オルトぎ酸メチル(13
3.2g,1.255mol)、メタノール(200ml)およびテトラク
ロロエチレン(100ml)の混合物に亜鉛末(2.62g,0.040
グラム原子)を加え、撹はんしながら40〜45℃まで加熱
した。同温度で臭素(83.9g,0.525mol)を撹はん下に1
時間かけて滴下し、滴下後30分間内温を42〜45℃に維持
した。次いで、反応混合物を徐々に加熱して1時間で外
温を120℃まで上昇させ、この間低沸点物(bp32〜65
℃)を留去した。低沸点物がほとんど留去され内温が80
℃近くなったら反応混合物にテトラクロロエチレン(10
0ml)を加え、さらに残った低沸点物を留去しながら内
温を100℃以上に到達させた。1時間内温を100〜110℃
に維持した後、反応混合物を50℃近くまで冷却し、水
(500ml)を加えしばらく撹はんした。不溶物はセライ
トを通してろ別し、1,2−ジクロロエタン(50ml×3)
で洗浄して、ろ液および洗液から有機層を分取した。水
層を1,2−ジクロロエタン(150ml)でさらに抽出し、有
機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去したのち、減圧蒸溜することにより黄色油状物と
して標題化合物141gを得る(収率82%)。
Claims (2)
- 【請求項1】一般式 (式中、R1は低級アルキル基を示す) で表わされるプロピオフェノンに、 ハロゲン化試薬; 一般式 R2OH (式中、R2は低級アルキル基を示す) で表わされる一級アルコール; 一般式 H−C(OR2)3 (式中、R2は前記と同じ) で表わされるオルトギ酸エステル; 及び金属亜鉛又はハロゲン化亜鉛を反応させ 一般式 (式中、R1,R2は前記と同じ) で表わされるジカルボン酸エステルを得ることを特徴と
する方法。 - 【請求項2】ハロゲン化試薬が臭素で、R1,R2がメチル
基、エチル基である特許請求の範囲第1項記載の方法。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14564186A JPH0710832B2 (ja) | 1986-06-21 | 1986-06-21 | α−アリ−ルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
US07/102,981 US4891433A (en) | 1986-06-10 | 1987-09-30 | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative |
KR1019920004865A KR920005381B1 (ko) | 1986-06-10 | 1992-03-25 | 할로아세탈 화합물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14564186A JPH0710832B2 (ja) | 1986-06-21 | 1986-06-21 | α−アリ−ルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS632970A JPS632970A (ja) | 1988-01-07 |
JPH0710832B2 true JPH0710832B2 (ja) | 1995-02-08 |
Family
ID=15389707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14564186A Expired - Fee Related JPH0710832B2 (ja) | 1986-06-10 | 1986-06-21 | α−アリ−ルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0710832B2 (ja) |
-
1986
- 1986-06-21 JP JP14564186A patent/JPH0710832B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS632970A (ja) | 1988-01-07 |
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