JPH07100684B2 - 新規なヨー素化非イオン性トリヨードベンゼン化合物 - Google Patents
新規なヨー素化非イオン性トリヨードベンゼン化合物Info
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- JPH07100684B2 JPH07100684B2 JP1140222A JP14022289A JPH07100684B2 JP H07100684 B2 JPH07100684 B2 JP H07100684B2 JP 1140222 A JP1140222 A JP 1140222A JP 14022289 A JP14022289 A JP 14022289A JP H07100684 B2 JPH07100684 B2 JP H07100684B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
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- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
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Description
【発明の詳細な説明】 （本発明の技術的要旨の要約） 本発明は次式で示される新規な非イオン性化合物に関す
る： これらの化合物は造影剤として使用することができる。
る： これらの化合物は造影剤として使用することができる。
本発明はラジオグラフイ用の造影剤として使用すること
ができる化合物に関する。
ができる化合物に関する。
ベンゼン核中に数個のヨー素原子、通常ベンゼン核１個
当り３個のヨー素原子および種々のその他の置換基を有
するヨードベンゼン化合物は造影剤として長年使用され
ている。これらの他の置換基は当該化合物を人間および
動物に投与することを可能にする医薬的に許容される基
である。一般的に言えば、これらの置換基は、一方で当
該化合物に適度の水溶性を付与してこれらを水溶液の形
で投与できるようにするために、そして他方で、当該化
合物に、これらを人間の臓器に対して耐容性にするに充
分の耐容性を付与するために、選択される。
当り３個のヨー素原子および種々のその他の置換基を有
するヨードベンゼン化合物は造影剤として長年使用され
ている。これらの他の置換基は当該化合物を人間および
動物に投与することを可能にする医薬的に許容される基
である。一般的に言えば、これらの置換基は、一方で当
該化合物に適度の水溶性を付与してこれらを水溶液の形
で投与できるようにするために、そして他方で、当該化
合物に、これらを人間の臓器に対して耐容性にするに充
分の耐容性を付与するために、選択される。
この目的には、非イオン性構造、すなわち非イオン性置
換基を有するヨードベンゼン誘導体が示唆されている。
換基を有するヨードベンゼン誘導体が示唆されている。
すなわち、FR-A-2053037には、全体で、少なくとも１個
のN-ヒドロキシアルキル基および少なくとも２個のヒド
ロキシ基を有するカルバモイルヨードベンゼン化合物が
示唆されている。
のN-ヒドロキシアルキル基および少なくとも２個のヒド
ロキシ基を有するカルバモイルヨードベンゼン化合物が
示唆されている。
この種の代表的化合物はメトライズアミドであるが、こ
の化合物は制限された安定性を有するものであることが
証明されている。
の化合物は制限された安定性を有するものであることが
証明されている。
本発明の目的は人間の臓器に対し良好な耐容性を有し、
水溶液中で非常に安定であり、水に対して高い溶解性を
有し、そして溶液中で低い粘度を示す、新規な非イオン
性化合物を提供することにある。
水溶液中で非常に安定であり、水に対して高い溶解性を
有し、そして溶液中で低い粘度を示す、新規な非イオン
性化合物を提供することにある。
この目的に対し、本発明の主題は次式Ｉで示される化合
物にある： 〔式中、R1は式 （式中、R5はC1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキ
ルまたはC1〜C4ポリヒドロキシアルキルから選ばれ、そ
してR6は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアル
キルまたはC1〜C4ポリヒドロキシアルキルから選ばれ
る）で示される基および式 （式中、R7はC1〜C4ヒドロキシアルキルまたはC1〜C4ポ
リヒドロキシアルキルから選ばれ、そしてR8は水素また
はC1〜C4アルキルから選ばれる） で示される基から選ばれ、 R2は水素、C1〜C4ヒドロキシアルキルまたはC1〜C4ポリ
ヒドロキシアルキルから選ばれ、 R3は水素またはC1〜C4アルキルから選ばれ、そして R4は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル
またはC1〜C4ポリヒドロキシアルキルから選ばれる〕。
物にある： 〔式中、R1は式 （式中、R5はC1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキ
ルまたはC1〜C4ポリヒドロキシアルキルから選ばれ、そ
してR6は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアル
キルまたはC1〜C4ポリヒドロキシアルキルから選ばれ
る）で示される基および式 （式中、R7はC1〜C4ヒドロキシアルキルまたはC1〜C4ポ
リヒドロキシアルキルから選ばれ、そしてR8は水素また
はC1〜C4アルキルから選ばれる） で示される基から選ばれ、 R2は水素、C1〜C4ヒドロキシアルキルまたはC1〜C4ポリ
ヒドロキシアルキルから選ばれ、 R3は水素またはC1〜C4アルキルから選ばれ、そして R4は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル
またはC1〜C4ポリヒドロキシアルキルから選ばれる〕。
本発明において、ポリヒドロキシアルキル基の用語は直
鎖状または分枝鎖状ポリヒドロキシアルキル基を意味す
る。
鎖状または分枝鎖状ポリヒドロキシアルキル基を意味す
る。
式Ｉで示される好ましい化合物は式Ｉにおいて、R1＝‐
CO-NH-CH2‐CH2OH、R2＝‐CH2‐CH2OH、R3＝Ｈ、R4＝‐
CH2‐CHOH-CH2OHである相当する化合物である。
CO-NH-CH2‐CH2OH、R2＝‐CH2‐CH2OH、R3＝Ｈ、R4＝‐
CH2‐CHOH-CH2OHである相当する化合物である。
さらにまた、好ましい一群の式（Ｉ）で示される化合物
は対称状ジアミノ形の化合物、すなわち次式IIで示され
る化合物からなる： 式Ｉで示される化合物は標準的方法で、特に既知の化合
物を原料として、アシル化反応および（または）アルキ
ル化反応によつて製造することができる。
は対称状ジアミノ形の化合物、すなわち次式IIで示され
る化合物からなる： 式Ｉで示される化合物は標準的方法で、特に既知の化合
物を原料として、アシル化反応および（または）アルキ
ル化反応によつて製造することができる。
すなわち、対称状ジアミノ形の化合物（式IIで示される
化合物）は次の方法により製造することができる： ａ）式III: （式中、Ｒ′2はR2基を表わし、この基中に存在するヒ
ドロキシ基は保護されている） で示されるジアミノ化合物を式IV: RCOCl IV （式中Ｒは を表わし、この基中に存在するヒドロキシ基は保護され
ている） で示される酸クロライドでアシル化し、 ｂ）必要に応じて、得られた化合物をナトリウムメチレ
ート、ナトリウムエチレート、水素化ナトリウムまたは
水酸化ナトリウムのような塩基の存在の下で、式Ｖ Ｒ′4Z Ｖ （式中、Ｒ′4は前記と同じ意味を有するが、水素は表
わさず、そしてＺは塩素、臭素またはヨー素の原子のよ
うな脱離性基を表わす） で示されるアルキル化剤でアルキル化し、 ｃ）保護基を分離する。
化合物）は次の方法により製造することができる： ａ）式III: （式中、Ｒ′2はR2基を表わし、この基中に存在するヒ
ドロキシ基は保護されている） で示されるジアミノ化合物を式IV: RCOCl IV （式中Ｒは を表わし、この基中に存在するヒドロキシ基は保護され
ている） で示される酸クロライドでアシル化し、 ｂ）必要に応じて、得られた化合物をナトリウムメチレ
ート、ナトリウムエチレート、水素化ナトリウムまたは
水酸化ナトリウムのような塩基の存在の下で、式Ｖ Ｒ′4Z Ｖ （式中、Ｒ′4は前記と同じ意味を有するが、水素は表
わさず、そしてＺは塩素、臭素またはヨー素の原子のよ
うな脱離性基を表わす） で示されるアルキル化剤でアルキル化し、 ｃ）保護基を分離する。
式IIIで示される化合物はフランス国特許出願FR-A-2614
299に記載されている。
299に記載されている。
式IIIで示されるその他の化合物は類似の方法によつ
て、特に式VI: （式中、Ｒ′はメチルのようなC1〜C4アルキル基であ
る） で示されるアルキル3,5-ジニトロベンゾエートから製造
することができる。
て、特に式VI: （式中、Ｒ′はメチルのようなC1〜C4アルキル基であ
る） で示されるアルキル3,5-ジニトロベンゾエートから製造
することができる。
非対称状ジアミノ化合物はまた、原料として式VIで示さ
れる化合物を使用し、 ａ）式VII: で示されるアミンと反応させて、式VIII で示される化合物を生成し、 ｂ）硫化アンモニウムを用いて還元して、式IX: で示される化合物を生成し、 ｃ）式IXで示される化合物を式RCOCl（IV）で示される
酸クロライドによりアシル化して、式（Ｘ）： で示される化合物を生成し、 ｄ）式Ｘで示される化合物の還元およびヨー素化によ
り、式XI: で示される化合物を生成し、 ｅ）必要に応じて、式XIで示される化合物を式Ｖで示さ
れるアルキル化剤でアルキル化して、式XII: で示される化合物を生成し、 ｆ）式XIIで示される化合物から保護基を除去し、 ｇ）得られた、保護基が分離されている化合物を式XII
I: Cl-CO-R′5 XIII （式中Ｒ′5は基R5を表わし、この基中に存在するヒド
ロキシ基は保護されている） で示される酸クロライドでアシル化し、次いで保護基を
分離した後に、式XIV: で示される化合物を生成し（上記工程ｆおよびｇは逆の
順序で行なうことができる）、必要に応じて、次いで、 ｈ）アルキル化して、式Ｉにおいて、R6が水素を除く前
記の意味を有する相当する化合物を生成する、 ことによつて製造することができる。
れる化合物を使用し、 ａ）式VII: で示されるアミンと反応させて、式VIII で示される化合物を生成し、 ｂ）硫化アンモニウムを用いて還元して、式IX: で示される化合物を生成し、 ｃ）式IXで示される化合物を式RCOCl（IV）で示される
酸クロライドによりアシル化して、式（Ｘ）： で示される化合物を生成し、 ｄ）式Ｘで示される化合物の還元およびヨー素化によ
り、式XI: で示される化合物を生成し、 ｅ）必要に応じて、式XIで示される化合物を式Ｖで示さ
れるアルキル化剤でアルキル化して、式XII: で示される化合物を生成し、 ｆ）式XIIで示される化合物から保護基を除去し、 ｇ）得られた、保護基が分離されている化合物を式XII
I: Cl-CO-R′5 XIII （式中Ｒ′5は基R5を表わし、この基中に存在するヒド
ロキシ基は保護されている） で示される酸クロライドでアシル化し、次いで保護基を
分離した後に、式XIV: で示される化合物を生成し（上記工程ｆおよびｇは逆の
順序で行なうことができる）、必要に応じて、次いで、 ｈ）アルキル化して、式Ｉにおいて、R6が水素を除く前
記の意味を有する相当する化合物を生成する、 ことによつて製造することができる。
イソフタル系の対称状化合物 である式Ｉで示される化合物）は、 ａ）式XV: で示されるアミン化合物を式RCOCl（IV）で示される酸
クロライドでアシル化して、式XVI: で示される化合物を生成し、 ｂ）式XVIで示される化合物を式 で示されるアミンと反応させて、式XVII: で示される化合物を生成し、次いで所望により、 ｃ）式XVIIで示される化合物を前記にあげたような式
Ｒ′4Zで示されるアルキル化剤で処理し、次いで ｄ）基‐CH(CH2OH)2から保護基を分離するか、あるいは ｅ）‐CH(CH2OH)2基から保護基を分離し、次いで所望に
より、 ｆ）保護基を分離した化合物をアルキル化剤Ｒ′4Zでア
ルキル化する、 ことにより製造することができる。
クロライドでアシル化して、式XVI: で示される化合物を生成し、 ｂ）式XVIで示される化合物を式 で示されるアミンと反応させて、式XVII: で示される化合物を生成し、次いで所望により、 ｃ）式XVIIで示される化合物を前記にあげたような式
Ｒ′4Zで示されるアルキル化剤で処理し、次いで ｄ）基‐CH(CH2OH)2から保護基を分離するか、あるいは ｅ）‐CH(CH2OH)2基から保護基を分離し、次いで所望に
より、 ｆ）保護基を分離した化合物をアルキル化剤Ｒ′4Zでア
ルキル化する、 ことにより製造することができる。
イソフタル系の非対称状化合物 であり、R7≠R2および（または）R8≠R3である式Ｉで示
される化合物）は、 ａ）式XVIII: で示されるアミン化合物を式RCOClで示される酸クロラ
イドでアシル化し、 ｂ）所望により、式Ｒ′4Zで示されるアルキル化剤でア
ルキル化し、次いで ｃ）‐CH-(CH2OH)2基から保護基を分離する、 ことにより製造することができる。
される化合物）は、 ａ）式XVIII: で示されるアミン化合物を式RCOClで示される酸クロラ
イドでアシル化し、 ｂ）所望により、式Ｒ′4Zで示されるアルキル化剤でア
ルキル化し、次いで ｃ）‐CH-(CH2OH)2基から保護基を分離する、 ことにより製造することができる。
式XVIIIで示される化合物はEP-O 015867に記載されてい
るようにして得ることができる。
るようにして得ることができる。
別法として、イソフタル系の非対称状化合物は、 ａ）式XIX: （式中Ｒ′7はR7基を表わし、この基中に存在するヒド
ロキシ基は保護されている） で示されるアミン化合物を式RCOCl（IV）で示される酸
クロライドでアシル化して、式XX: で示される化合物を生成し、 ｂ）式XXで示される化合物を式 で示されるアミンと反応させて、式XXI: で示される化合物を生成し、次いで所望により、 ｃ）式XXIで示される化合物を前記にあげたような式
Ｒ′4Zで示されるアルキル化剤でアルキル化し、次いで ｄ）‐CH-(CH2OH)2基から保護基を分離するか、あるい
は ｅ）‐CH-(CH2OH)2基から保護基を分離し、次いで所望
により、 ｆ）保護基を分離した化合物をアルキル化剤Ｒ′4Zでア
ルキル化する、 ことにより製造することができる。
ロキシ基は保護されている） で示されるアミン化合物を式RCOCl（IV）で示される酸
クロライドでアシル化して、式XX: で示される化合物を生成し、 ｂ）式XXで示される化合物を式 で示されるアミンと反応させて、式XXI: で示される化合物を生成し、次いで所望により、 ｃ）式XXIで示される化合物を前記にあげたような式
Ｒ′4Zで示されるアルキル化剤でアルキル化し、次いで ｄ）‐CH-(CH2OH)2基から保護基を分離するか、あるい
は ｅ）‐CH-(CH2OH)2基から保護基を分離し、次いで所望
により、 ｆ）保護基を分離した化合物をアルキル化剤Ｒ′4Zでア
ルキル化する、 ことにより製造することができる。
本発明のもう一つの主題は式Ｉで示される化合物の少な
くとも一種を含有する造影剤にある。
くとも一種を含有する造影剤にある。
これらの造影剤は人間および動物において放射学的目的
に使用される。
に使用される。
本発明による造影物質の好適な製剤形態は当該化合物の
水溶液よりなる。
水溶液よりなる。
この水溶液は通常、100ml当り総量で５〜100gの式Ｉで
示される化合物を含有し、このような溶液の注入量は１
〜1000mlで変えることができる。
示される化合物を含有し、このような溶液の注入量は１
〜1000mlで変えることができる。
式Ｉで示される化合物の水溶液はまた、たとえば 0.1〜10mM/lの濃度で含まれる塩化ナトリウム、 0.1〜2mM/lの濃度で含まれるジナトリウムEDTA 0.1〜10mM/lの濃度で含まれるクエン酸ナトリウム 溶液100ml当り10〜100単位の用量で含まれるヘパリン、 のような或る種の添加剤をまた含有することができる。
これらの化合物はヨー素化非イオン性造影剤に慣用の全
ての経路により投与することができる。従つて、これら
の化合物は経腸経路で、または非経口経路で（静脈内経
路、動脈内経路、身体腔部の不透明化）、および特にク
モ膜下空隙に投与することができる。
ての経路により投与することができる。従つて、これら
の化合物は経腸経路で、または非経口経路で（静脈内経
路、動脈内経路、身体腔部の不透明化）、および特にク
モ膜下空隙に投与することができる。
本発明による組成物の例を以下に示す。
組成物 例１の化合物 65g 注射製剤用水 全量を100mlにする適量 次例は式Ｉで示される化合物の製造を例示するものであ
る。
る。
例１ 5-〔3-ヒドロキシ‐2-（ヒドロキシメチル）‐N-（2,3-
ジヒドロキシプロピル）プロピオンアミド〕‐Ｎ′,N″
‐ビス‐（2-ヒドロキシエチル）‐2,4,6-トリヨード‐
イソフタルアミドの製造 ａ）5-〔2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボキ
シアミド〕‐2,4,6-トリヨード‐イソフタロイルジクロ
ライドの製造 5-アミノ‐2,4,6-トリヨードイソフタロイルクロライド
137g（0.23モル）をDMAC460ml中に溶解し、ここに2-イ
ソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボン酸クロライド
110g（0.57モル）を加える。反応混合物をアルゴン雰囲
気の下で室温において４日間攪拌する。DMACを減圧で除
去する。得られた油状物を酢酸エチル3lで１回および氷
冷水１で２回、洗浄する。有機相を乾燥させ、次いで
濃縮乾燥させる。生成物はCH2Cl2200mlから結晶化させ
る。濾過後に、固形物110gが得られる： 収率:64％ TLC:SiO2 CH2Cl2 Rf:0.13 （60F254）SiO2エーテル／石油エーテル50/50 Rf:0.52 ｂ）5-〔2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボキ
シアミド〕‐Ｎ′,N″‐ビス‐（2-ヒドロキシエチル）
‐2,4,6-トリヨード‐イソフタルアミドの製造 ａ）で得られた生成物130g（0.173モル）をDMAC750mlお
よびトリエチルアミン75ml（0.534モル）の溶液中に溶
解する。反応混合物にエタノールアミン33.7g（0.552モ
ル）を滴下して加える。反応混合物を次いで室温で３時
間攪拌する。トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、DMACを
減圧で分離する。得られた油状物は水１から結晶化さ
せる。生成物を濾取し、次いで減圧で乾燥させる。
ジヒドロキシプロピル）プロピオンアミド〕‐Ｎ′,N″
‐ビス‐（2-ヒドロキシエチル）‐2,4,6-トリヨード‐
イソフタルアミドの製造 ａ）5-〔2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボキ
シアミド〕‐2,4,6-トリヨード‐イソフタロイルジクロ
ライドの製造 5-アミノ‐2,4,6-トリヨードイソフタロイルクロライド
137g（0.23モル）をDMAC460ml中に溶解し、ここに2-イ
ソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボン酸クロライド
110g（0.57モル）を加える。反応混合物をアルゴン雰囲
気の下で室温において４日間攪拌する。DMACを減圧で除
去する。得られた油状物を酢酸エチル3lで１回および氷
冷水１で２回、洗浄する。有機相を乾燥させ、次いで
濃縮乾燥させる。生成物はCH2Cl2200mlから結晶化させ
る。濾過後に、固形物110gが得られる： 収率:64％ TLC:SiO2 CH2Cl2 Rf:0.13 （60F254）SiO2エーテル／石油エーテル50/50 Rf:0.52 ｂ）5-〔2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボキ
シアミド〕‐Ｎ′,N″‐ビス‐（2-ヒドロキシエチル）
‐2,4,6-トリヨード‐イソフタルアミドの製造 ａ）で得られた生成物130g（0.173モル）をDMAC750mlお
よびトリエチルアミン75ml（0.534モル）の溶液中に溶
解する。反応混合物にエタノールアミン33.7g（0.552モ
ル）を滴下して加える。反応混合物を次いで室温で３時
間攪拌する。トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、DMACを
減圧で分離する。得られた油状物は水１から結晶化さ
せる。生成物を濾取し、次いで減圧で乾燥させる。
収率:95％ TLC:SiO2 Rf:0.25 CH2Cl2／メタノール9/1 （60F254）SiO2 Rf:0.67 CH2Cl2／メタノール8/2 ％I:45.6（実測値）‐47.6（理論値） ハイパーシル（Hypersil）C8 ５μ 15cm HPLC純度:97％ 0.01MNaH2PO4＝50 メタノール＝50 ｃ）5-〔3-ヒドロキシ‐2-ヒドロキシメチル‐N-（2,3-
ジヒドロキシプロピル）プロピオンアミド〕‐Ｎ′,N″
‐ビス‐（2-ヒドロキシエチル）‐2,4,6-トリヨード‐
イソフタルアミドの製造 ｂで得られた生成物100g（0.125モル）のエチレングリ
コール350ml中の懸濁液に60℃で4Nメチレート125ml（0.
5モル）を、次いで1-クロロ‐2,3-プロパンジオール65g
（0.625モル）を滴下して加える。60℃で１時間後に、
反応混合物の容積は増大する。4Nメチレート100ml（0.4
モル）および1-クロロ‐2,3-プロパンジオール55.2g
（0.5モル）を加える。混合物を60℃で一夜にわたり保
持する。さらに31ml（0.125モル）の4Nメチレートおよ
び20.7gの1-クロロ‐2,3-プロパンジオールを加える。
攪拌を60℃で４時間保持する。無機塩を濾別する。エチ
レングリコールを減圧で蒸発させる。
ジヒドロキシプロピル）プロピオンアミド〕‐Ｎ′,N″
‐ビス‐（2-ヒドロキシエチル）‐2,4,6-トリヨード‐
イソフタルアミドの製造 ｂで得られた生成物100g（0.125モル）のエチレングリ
コール350ml中の懸濁液に60℃で4Nメチレート125ml（0.
5モル）を、次いで1-クロロ‐2,3-プロパンジオール65g
（0.625モル）を滴下して加える。60℃で１時間後に、
反応混合物の容積は増大する。4Nメチレート100ml（0.4
モル）および1-クロロ‐2,3-プロパンジオール55.2g
（0.5モル）を加える。混合物を60℃で一夜にわたり保
持する。さらに31ml（0.125モル）の4Nメチレートおよ
び20.7gの1-クロロ‐2,3-プロパンジオールを加える。
攪拌を60℃で４時間保持する。無機塩を濾別する。エチ
レングリコールを減圧で蒸発させる。
蒸留残留物を10NHCl800ml中に取り、溶液を室温で一夜
にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮乾燥させ、残留物
をエタノール300ml中に取る。無機塩を濾別する。エタ
ノールを減圧で蒸発させ、残留物をイソプロピルアルコ
ール１から結晶化させる。沈殿を濾別し、HPLC（RP1
8）により精製する（水で溶出）。
にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮乾燥させ、残留物
をエタノール300ml中に取る。無機塩を濾別する。エタ
ノールを減圧で蒸発させ、残留物をイソプロピルアルコ
ール１から結晶化させる。沈殿を濾別し、HPLC（RP1
8）により精製する（水で溶出）。
総合収率（アルキル化‐保護基の分離‐精製）:52％ １）TLC（シリカ60F254）：CH2Cl2／メタノール7/3 R
f:0.4 ２）HPLCハイパーシルC8 ５μ 15cm 緩衝剤 0.01M NaH2PO4・・97 メタノール・・ 3 純度:97％ ３）％I:45.8（実測値）‐46.4（理論値） ４）NMR（DMSO） 3.5ppmに中心のある分割が貧弱なマルチプレツト（18
H）;4.5ppmに中心のあるマルチプレツト（OH）（D2Oで
交換可能（6H））;8.4ppmに広いピーク（NH）（D2Oで交
換可能（2H））。
f:0.4 ２）HPLCハイパーシルC8 ５μ 15cm 緩衝剤 0.01M NaH2PO4・・97 メタノール・・ 3 純度:97％ ３）％I:45.8（実測値）‐46.4（理論値） ４）NMR（DMSO） 3.5ppmに中心のある分割が貧弱なマルチプレツト（18
H）;4.5ppmに中心のあるマルチプレツト（OH）（D2Oで
交換可能（6H））;8.4ppmに広いピーク（NH）（D2Oで交
換可能（2H））。
例２ 5-グリコールアミド‐3-〔3-ヒドロキシ‐2-ヒドロキシ
メチル‐N-（2,3-ジヒドロキシプロピル）プロピオンア
ミド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロキシエチルベンズ
アミドの製造 ａ）3,5-ジニトロ‐N-（2-ヒドロキシエチル）ベンズア
ミドの製造 メチル3,5-ジニトロベンゾエート750g（3.32モル）をエ
タノールアミン222.7g（3.65モル）の存在の下でメタノ
ール2l中に懸濁する。反応混合物をエステル化合物が消
失するまで48時間還流させる。室温で４時間後に、結晶
生成物を濾別し、メチレンクロライド500cm3で洗浄し、
次いでオーブン中で60℃において減圧の下で４時間乾燥
させる。この処理により生成物718gが85％の収率で得ら
れる。
メチル‐N-（2,3-ジヒドロキシプロピル）プロピオンア
ミド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロキシエチルベンズ
アミドの製造 ａ）3,5-ジニトロ‐N-（2-ヒドロキシエチル）ベンズア
ミドの製造 メチル3,5-ジニトロベンゾエート750g（3.32モル）をエ
タノールアミン222.7g（3.65モル）の存在の下でメタノ
ール2l中に懸濁する。反応混合物をエステル化合物が消
失するまで48時間還流させる。室温で４時間後に、結晶
生成物を濾別し、メチレンクロライド500cm3で洗浄し、
次いでオーブン中で60℃において減圧の下で４時間乾燥
させる。この処理により生成物718gが85％の収率で得ら
れる。
融点:140℃。
TLC（トルエン／メチルエチルケトン／ギ酸60/25/25）R
f:0.5 ｂ）3-ニトロ‐5-アミノ‐N-（2-ヒドロキシエチル）ベ
ンズアミドの製造 水135cm3中の3,5-ジニトロ‐N-（2-ヒドロキシエチル）
ベンズアミド25.5g（0.5モル）の懸濁液に70℃で硫化ア
ンモニウム12.25g（0.18モル）を加える。添加の終了時
点で、混合物は均一になるが、70℃で0.5時間後に再沈
殿が生じる。反応混合物を室温まで冷却させ、攪拌を２
時間続ける。沈殿を濾別し、メタノール（70cm3）で洗
浄し、次いでオーブン中（60℃）で乾燥させる。
f:0.5 ｂ）3-ニトロ‐5-アミノ‐N-（2-ヒドロキシエチル）ベ
ンズアミドの製造 水135cm3中の3,5-ジニトロ‐N-（2-ヒドロキシエチル）
ベンズアミド25.5g（0.5モル）の懸濁液に70℃で硫化ア
ンモニウム12.25g（0.18モル）を加える。添加の終了時
点で、混合物は均一になるが、70℃で0.5時間後に再沈
殿が生じる。反応混合物を室温まで冷却させ、攪拌を２
時間続ける。沈殿を濾別し、メタノール（70cm3）で洗
浄し、次いでオーブン中（60℃）で乾燥させる。
得られた生成物:15.1g-収率:67％ TLC（トルエン／メチルエチルケトン／ギ酸60/25/25）
Rf:0.31 HNMR(DMSO):3.4ppm（マルチプレツト;4H,CH 2脂肪族）;
4.65ppm（マルチプレツト、D2Oと交換可能のＨ、NH 2）;
5.9ppm（シングレツト、D2Oと交換可能のＨ、OH）;7.4
〜7.7ppm（２マルチプレツト;3H、芳香族プロトン）;8.
6ppm（マルチプレツト、1H、NH）。
Rf:0.31 HNMR(DMSO):3.4ppm（マルチプレツト;4H,CH 2脂肪族）;
4.65ppm（マルチプレツト、D2Oと交換可能のＨ、NH 2）;
5.9ppm（シングレツト、D2Oと交換可能のＨ、OH）;7.4
〜7.7ppm（２マルチプレツト;3H、芳香族プロトン）;8.
6ppm（マルチプレツト、1H、NH）。
ｃ）3-ニトロ‐5-〔2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐
5-カルボキシアミド〕‐N-ヒドロキシエチル‐ベンズア
ミドの製造 3-ニトロ‐5-アミノ‐N-（2-ヒドロキシエチル）ベンズ
アミド40g（0.177モル）をDMAC400cm3中に溶解する。ト
リエチルアミン（54.6cm3）の存在の下で2-イソプロピ
ル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボン酸クロライド74.9g
（0.389モル）を添加すると、発熱反応が生じる。
5-カルボキシアミド〕‐N-ヒドロキシエチル‐ベンズア
ミドの製造 3-ニトロ‐5-アミノ‐N-（2-ヒドロキシエチル）ベンズ
アミド40g（0.177モル）をDMAC400cm3中に溶解する。ト
リエチルアミン（54.6cm3）の存在の下で2-イソプロピ
ル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボン酸クロライド74.9g
（0.389モル）を添加すると、発熱反応が生じる。
反応混合物をアルゴン雰囲気の下で室温に18時間保持す
る。混合物を濾過し、濾液を水で稀釈し、次いで酢酸エ
チルで抽出する。溶媒の蒸発後に得られた残留物をメタ
ノール300cm3中の炭酸カリウム（12g）で処理する。室
温で48時間攪拌した後に、混合物を濃縮し、次いで酢酸
エチルで抽出する。処理後に得られた粗生成物をエーテ
ル／酢酸エチル80/20の混合物から再結晶させる。生成
物37.8gが56％の収率で単離される。
る。混合物を濾過し、濾液を水で稀釈し、次いで酢酸エ
チルで抽出する。溶媒の蒸発後に得られた残留物をメタ
ノール300cm3中の炭酸カリウム（12g）で処理する。室
温で48時間攪拌した後に、混合物を濃縮し、次いで酢酸
エチルで抽出する。処理後に得られた粗生成物をエーテ
ル／酢酸エチル80/20の混合物から再結晶させる。生成
物37.8gが56％の収率で単離される。
TLC（酢酸エチル、Rf:0.48） HPLCハイパーシルC8 ５μ 15cm。
緩衝剤:0.01M NaH2PO4 50％ MeOH 50％ 純度:94％ ｄ）5-アミノ‐3-〔2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐
5-カルボキシアミド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロキ
シエチル‐ベンズアミドの製造 3-ニトロ‐5-〔2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カ
ルボキシアミド〕‐N-ヒドロキシエチル‐ベンズアミド
40gのメタノール溶液（1.4l）を水素雰囲気の下で（5.1
05Pa）、50℃においてパラジウム付加木炭4gの存在で５
時間攪拌する。触媒を次いで濾別し、濾液を減圧の下で
蒸発させる。生成する混合物を水950cm3中に懸濁する。
混合物は2N塩酸20cm3の添加により均一になる。次い
で、ヨー化ナトリウム63cm3（ヨー素70％）を激しく攪
拌しながら滴下して加える。室温で24時間後に、沈殿を
濾別し、水で洗浄し、エーテル中に取る。乾燥後に、生
成物32gが42％の収率で得られる。
5-カルボキシアミド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロキ
シエチル‐ベンズアミドの製造 3-ニトロ‐5-〔2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カ
ルボキシアミド〕‐N-ヒドロキシエチル‐ベンズアミド
40gのメタノール溶液（1.4l）を水素雰囲気の下で（5.1
05Pa）、50℃においてパラジウム付加木炭4gの存在で５
時間攪拌する。触媒を次いで濾別し、濾液を減圧の下で
蒸発させる。生成する混合物を水950cm3中に懸濁する。
混合物は2N塩酸20cm3の添加により均一になる。次い
で、ヨー化ナトリウム63cm3（ヨー素70％）を激しく攪
拌しながら滴下して加える。室温で24時間後に、沈殿を
濾別し、水で洗浄し、エーテル中に取る。乾燥後に、生
成物32gが42％の収率で得られる。
TLC（ジクロロメタン／メタノール90/10） Rf:0.8 ｅ）5-アミノ‐3-〔N-（2,3-ジヒドロキシプロピル）‐
2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボキシアミ
ド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロキシエチル‐ベンズ
アミドの製造 エチレングリコール‐ジメチルホルムアミド容量／容量
の混合物（160ml）中のd）で得られた化合物（20g、0.0
27モル）の溶液に4Nナトリウムメチレート84cm3（0.337
モル）を滴下して加える。混合物を60℃で0.5時間加熱
し、次いでこの温度で1-クロロ‐2,3-プロパンジオール
36.1cm3（0.432モル）を加える。反応混合物を窒素雰囲
気の下で60℃において60時間保持する。無機塩を濾別す
る。エチレングリコールおよびDMFを減圧で蒸発させ
る。得られた粗生成物をシラン処理シリカ上で精製する
（水で、次いで水／メタノール50/50で溶出）。生成物1
6.5gが単離される。収率:76％。
2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボキシアミ
ド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロキシエチル‐ベンズ
アミドの製造 エチレングリコール‐ジメチルホルムアミド容量／容量
の混合物（160ml）中のd）で得られた化合物（20g、0.0
27モル）の溶液に4Nナトリウムメチレート84cm3（0.337
モル）を滴下して加える。混合物を60℃で0.5時間加熱
し、次いでこの温度で1-クロロ‐2,3-プロパンジオール
36.1cm3（0.432モル）を加える。反応混合物を窒素雰囲
気の下で60℃において60時間保持する。無機塩を濾別す
る。エチレングリコールおよびDMFを減圧で蒸発させ
る。得られた粗生成物をシラン処理シリカ上で精製する
（水で、次いで水／メタノール50/50で溶出）。生成物1
6.5gが単離される。収率:76％。
TLC（ジクロロメタン／メタノール80/20） Rf:0.8 ｆ）5-アミノ‐3-〔3-ヒドロキシ‐2-（ヒドロキシメチ
ル）‐N-（2,3-ジヒドロキシプロピル）プロピオンアミ
ド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロキシエチル‐ベンズ
アミドの製造 ｅ）で得られた生成物16g（0.02モル）を10N塩酸80cm3
の存在の下で室温において48時間処理し、保護基を分離
する。中和し、次いで減圧の下で蒸発させた後に、残留
物をメタノール‐エーテル（9/1）の混合物で沈殿さ
せ、濾別し、次いでHPLC（RP18）（水で、次いで水／メ
タノール90/10で溶出）により精製する。生成物4gが総
合収率（保護基の分離‐精製）30％で単離される。
ル）‐N-（2,3-ジヒドロキシプロピル）プロピオンアミ
ド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロキシエチル‐ベンズ
アミドの製造 ｅ）で得られた生成物16g（0.02モル）を10N塩酸80cm3
の存在の下で室温において48時間処理し、保護基を分離
する。中和し、次いで減圧の下で蒸発させた後に、残留
物をメタノール‐エーテル（9/1）の混合物で沈殿さ
せ、濾別し、次いでHPLC（RP18）（水で、次いで水／メ
タノール90/10で溶出）により精製する。生成物4gが総
合収率（保護基の分離‐精製）30％で単離される。
TLC（ジクロロメタン／メタノール80/20） Rf:0.25 HPLCハイパーシル C8 ５μ 15cm 緩衝剤:0.01M NaH2PO4 90％ MeOH 10％ 純度:97％ ｇ）5-N-グリコールアミド‐3-〔3-ヒドロキシ‐2-（ヒ
ドロキシメチル）‐N-（2,3-ジヒドロキシプロピル）プ
ロピオンアミド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロキシエ
チル‐ベンズアミドの製造 O-アセチル化グリコール酸クロライド5.5g（0.04モル）
を室温で、無水DMAC30cm3中の工程ｆで得られた化合物3
g（0.004モル）の溶液に滴下して加える。反応混合物を
40℃で12時間加熱し、次いで氷冷水250cm3中に注ぎ入れ
る。得られた沈殿を濾別し、次いで酢酸エチルで抽出す
る。次いで蒸発により処理した後に、得られた生成物を
メタノール50cm3に溶解し、1N水酸化ナトリウム10cm3の
存在の下で保護基を分離する。溶液を室温で14時間攪拌
し、次いでH+樹脂（IRN77）およびOH-樹脂（IRN78）に
順次通して脱塩する。蒸発乾燥させた後に、残留物をエ
チルエーテル中に取り、濾過し、次いで乾燥させる。得
られた生成物:1.5g。
ドロキシメチル）‐N-（2,3-ジヒドロキシプロピル）プ
ロピオンアミド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロキシエ
チル‐ベンズアミドの製造 O-アセチル化グリコール酸クロライド5.5g（0.04モル）
を室温で、無水DMAC30cm3中の工程ｆで得られた化合物3
g（0.004モル）の溶液に滴下して加える。反応混合物を
40℃で12時間加熱し、次いで氷冷水250cm3中に注ぎ入れ
る。得られた沈殿を濾別し、次いで酢酸エチルで抽出す
る。次いで蒸発により処理した後に、得られた生成物を
メタノール50cm3に溶解し、1N水酸化ナトリウム10cm3の
存在の下で保護基を分離する。溶液を室温で14時間攪拌
し、次いでH+樹脂（IRN77）およびOH-樹脂（IRN78）に
順次通して脱塩する。蒸発乾燥させた後に、残留物をエ
チルエーテル中に取り、濾過し、次いで乾燥させる。得
られた生成物:1.5g。
総合収率:47％。
ヨー素の純度:99％ TLC（酢酸エチル／メタノール／アンモニア60/40/1）
Rf:0.25 HPLCハイパーシルC8 ５μ 15cm 緩衝剤:0.01M NaH2PO4 90％ MeOH 10％ 純度:89％ 例３ 3,5-ビス‐（3-ヒドロキシ‐2-ヒドロキシメチル‐プロ
ピオンアミド）‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,3-ジヒドロ
キシプロピル）ベンズアミドの製造 ａ）3,5-ジアミノ‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,3-ジアセ
トキシプロピル）ベンズアミドの製造 3,5-ジアミノ‐2,3,6-トリヨード‐N-（2,3-ジヒドロキ
シプロピル）ベンズアミド301.5g（0.5モル）を15℃に
冷却させた無水ピリジン１中に懸濁する。無水酢酸24
50mlの添加後に、溶液を室温で18時間攪拌し、次いで酸
性の水中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、有機相を
乾燥させ、次いで蒸発させた後に、生成物270gが78.5％
の収率で得られる。
Rf:0.25 HPLCハイパーシルC8 ５μ 15cm 緩衝剤:0.01M NaH2PO4 90％ MeOH 10％ 純度:89％ 例３ 3,5-ビス‐（3-ヒドロキシ‐2-ヒドロキシメチル‐プロ
ピオンアミド）‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,3-ジヒドロ
キシプロピル）ベンズアミドの製造 ａ）3,5-ジアミノ‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,3-ジアセ
トキシプロピル）ベンズアミドの製造 3,5-ジアミノ‐2,3,6-トリヨード‐N-（2,3-ジヒドロキ
シプロピル）ベンズアミド301.5g（0.5モル）を15℃に
冷却させた無水ピリジン１中に懸濁する。無水酢酸24
50mlの添加後に、溶液を室温で18時間攪拌し、次いで酸
性の水中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、有機相を
乾燥させ、次いで蒸発させた後に、生成物270gが78.5％
の収率で得られる。
ヨー素の純度:98.3％ TLCトルエン／メチルエチルケトン/HCOOH 60/25/35 R
f:0.70 ｂ）3,5-ビス（2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カ
ルボキシアミド）‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,3-ジアセ
トキシプロピル）ベンズアミドの製造 ａ）で得られた化合物114.5g（0.166モル）を無水DMAC3
50mlに溶解する。2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-
カルボン酸クロライド128g（0.66モル）を０℃で添加す
る。一夜にわたり攪拌した後に、反応混合物を氷‐水混
合物中に注ぎ入れる。沈殿を濾別し、水で洗浄し、次い
で50℃で減圧の下に乾燥させる。
f:0.70 ｂ）3,5-ビス（2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カ
ルボキシアミド）‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,3-ジアセ
トキシプロピル）ベンズアミドの製造 ａ）で得られた化合物114.5g（0.166モル）を無水DMAC3
50mlに溶解する。2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-
カルボン酸クロライド128g（0.66モル）を０℃で添加す
る。一夜にわたり攪拌した後に、反応混合物を氷‐水混
合物中に注ぎ入れる。沈殿を濾別し、水で洗浄し、次い
で50℃で減圧の下に乾燥させる。
ｃ）3,5-ビス（2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カ
ルボキシアミド）‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,3-ジヒド
ロキシプロピル）ベンズアミドの製造 メタノール2.5l中に懸濁した、ｂ）で得られた化合物17
5gを室温で炭酸カリウム45gの存在の下で一夜にわたり
攪拌する。反応混合物を蒸発させた後に、85％の収率で
得られた結晶は次の工程で直接に使用する。
ルボキシアミド）‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,3-ジヒド
ロキシプロピル）ベンズアミドの製造 メタノール2.5l中に懸濁した、ｂ）で得られた化合物17
5gを室温で炭酸カリウム45gの存在の下で一夜にわたり
攪拌する。反応混合物を蒸発させた後に、85％の収率で
得られた結晶は次の工程で直接に使用する。
ｄ）3,5-ビス（3-ヒドロキシ‐2-ヒドロキシメチル‐プ
ロピオンアミド）‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,3-ジヒド
ロキシプロピル）ベンズアミドの製造 ｃ）で得られた化合物を50℃で5NHCl2lに溶解する。18
時間攪拌した後に、得られた懸濁液を濾過する。濾液を
減圧で濃縮し、残留物をイソプロパノール中に取る。結
晶生成物108gが２回の採取で94％の収率で得られる。
ロピオンアミド）‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,3-ジヒド
ロキシプロピル）ベンズアミドの製造 ｃ）で得られた化合物を50℃で5NHCl2lに溶解する。18
時間攪拌した後に、得られた懸濁液を濾過する。濾液を
減圧で濃縮し、残留物をイソプロパノール中に取る。結
晶生成物108gが２回の採取で94％の収率で得られる。
TLC SiO2ブタノール60、水25、CH3COOH １:Rf:0.2 生成物をSiO2 RP18 15、25μ上で溶出液として水を用
いる分取HPLCによつて、47％の収率で精製する。
いる分取HPLCによつて、47％の収率で精製する。
ヨー素の純度:99.6％ HPLC純度:99.1％（ハイパーシルC8 ５μ 15cm、0.01M
NaH2PO495、MeOH5）1 H‐NMR200MHz（DMSO） 8.5ppm（m,D2Oで交換可能の1H、O-CONH） 9.9ppm（t,D2Oで交換可能の2H、O-NH‐CO） 4.9ppm（m,交換可能の6H、OH） ３〜4ppm（m,13H,CH） 2.7ppm（m,2H,NH-CH 2） 例４ 5-〔3-ヒドロキシ‐2-（ヒドロキシメチル）‐N-（2-ヒ
ドロキシエチル）プロピオンアミド〕‐N-（2-ヒドロキ
シエチル）‐Ｎ′‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）‐2,
4,6-トリヨード‐イソフタルアミドの製造 ａ）5-（2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボキ
シアミド）‐2,4,6-トリヨード‐3-N′‐（2-アセトキ
シエチル）カルバモイル‐ベンゾイルクロライドの製造 2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボン酸5.36g
（0.0308モル）をDMAC18mlに溶解する。反応混合物を５
℃に冷却させ、SOCl22.55ml（0.0350モル）を温度が15
℃以下に維持されるように、滴下して加える。添加が完
了した時点で、反応混合物を室温で３時間放置する。
NaH2PO495、MeOH5）1 H‐NMR200MHz（DMSO） 8.5ppm（m,D2Oで交換可能の1H、O-CONH） 9.9ppm（t,D2Oで交換可能の2H、O-NH‐CO） 4.9ppm（m,交換可能の6H、OH） ３〜4ppm（m,13H,CH） 2.7ppm（m,2H,NH-CH 2） 例４ 5-〔3-ヒドロキシ‐2-（ヒドロキシメチル）‐N-（2-ヒ
ドロキシエチル）プロピオンアミド〕‐N-（2-ヒドロキ
シエチル）‐Ｎ′‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）‐2,
4,6-トリヨード‐イソフタルアミドの製造 ａ）5-（2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボキ
シアミド）‐2,4,6-トリヨード‐3-N′‐（2-アセトキ
シエチル）カルバモイル‐ベンゾイルクロライドの製造 2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボン酸5.36g
（0.0308モル）をDMAC18mlに溶解する。反応混合物を５
℃に冷却させ、SOCl22.55ml（0.0350モル）を温度が15
℃以下に維持されるように、滴下して加える。添加が完
了した時点で、反応混合物を室温で３時間放置する。
次いで、5-アミノ‐2,4,6-トリヨード‐3-（N-2-アセト
キシエチル）カルバモイル‐ベンゾイルクロライド6.0g
（0.00906モル）を加える。反応混合物をアルゴン雰囲
気の下で、室温で４時間保持する。
キシエチル）カルバモイル‐ベンゾイルクロライド6.0g
（0.00906モル）を加える。反応混合物をアルゴン雰囲
気の下で、室温で４時間保持する。
DMACを減圧で分離する。得られた油状物を酢酸エチル中
に取り、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮乾
燥させる。生成物をエーテル100mlから結晶化させる。
濾別し、乾燥させた後に、生成物1.8gが24％の収率が得
られる。
に取り、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮乾
燥させる。生成物をエーテル100mlから結晶化させる。
濾別し、乾燥させた後に、生成物1.8gが24％の収率が得
られる。
TLC（シリカ60F254）： 酢酸エチル／石油エーテル80/20 Rf＝0.83 ｂ）5-（2-イソプロピル‐1,3-ジオキサン‐5-カルボキ
シアミド）‐2,4,6-トリヨード‐N-（2-アセトキシエチ
ル）‐Ｎ′‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）イソフタル
アミドの製造 ａ）で得られた生成物1g（0.00122モル）をDMAC100mlに
溶解し、次いでトリエチルアミン0.26ml（0.00189モ
ル）を加える。反応混合物に3-アミノ‐1,2-プロパンジ
オール0.18g（0.00196モル）を滴下して加える。添加が
完了した後に、反応混合物をアルゴン雰囲気の下で、室
温で24時間攪拌する。
シアミド）‐2,4,6-トリヨード‐N-（2-アセトキシエチ
ル）‐Ｎ′‐（2,3-ジヒドロキシプロピル）イソフタル
アミドの製造 ａ）で得られた生成物1g（0.00122モル）をDMAC100mlに
溶解し、次いでトリエチルアミン0.26ml（0.00189モ
ル）を加える。反応混合物に3-アミノ‐1,2-プロパンジ
オール0.18g（0.00196モル）を滴下して加える。添加が
完了した後に、反応混合物をアルゴン雰囲気の下で、室
温で24時間攪拌する。
トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、次いでDMACを蒸発さ
せる。このようにして得られた油状物をエーテル20mlか
ら結晶化させる。濾別し、次いで乾燥させた後に、生成
物0.8gが75.5％の収率で得られる。
せる。このようにして得られた油状物をエーテル20mlか
ら結晶化させる。濾別し、次いで乾燥させた後に、生成
物0.8gが75.5％の収率で得られる。
TLC（シリカ60F254）：CHCl3/MeOH/NH4OH 53/30/10 R
f＝0.77 ｃ）5-〔3-ヒドロキシ‐2-（ヒドロキシメチル）‐N-
（2-ヒドロキシエチル）プロピオンアミド〕‐N-（2-ヒ
ドロキシエチル）‐Ｎ′‐（2,3-ジヒドロキシプロピ
ル）‐2,4,6-トリヨード‐イソフタルアミドの製造 ｂ）で得られた生成物0.4g（0.000458モル）をエチレン
グリコール0.7mlおよびナトリウムメチレートの4N溶液
0.69ml（0.00275モル）に溶解する。この溶液にクロロ
エタノール0.18ml（0.00275モル）を加える。反応混合
物を40℃に５時間加熱する。4Nナトリウムメチレート0.
34mlおよびクロロエタノール0.1mlを加える。混合物を4
0℃で一夜にわたり保持する。反応混合物のpHを稀塩酸
の添加により7.00にする。エチレングリコールを減圧で
蒸発させる。
f＝0.77 ｃ）5-〔3-ヒドロキシ‐2-（ヒドロキシメチル）‐N-
（2-ヒドロキシエチル）プロピオンアミド〕‐N-（2-ヒ
ドロキシエチル）‐Ｎ′‐（2,3-ジヒドロキシプロピ
ル）‐2,4,6-トリヨード‐イソフタルアミドの製造 ｂ）で得られた生成物0.4g（0.000458モル）をエチレン
グリコール0.7mlおよびナトリウムメチレートの4N溶液
0.69ml（0.00275モル）に溶解する。この溶液にクロロ
エタノール0.18ml（0.00275モル）を加える。反応混合
物を40℃に５時間加熱する。4Nナトリウムメチレート0.
34mlおよびクロロエタノール0.1mlを加える。混合物を4
0℃で一夜にわたり保持する。反応混合物のpHを稀塩酸
の添加により7.00にする。エチレングリコールを減圧で
蒸発させる。
蒸留後の残留物を水6mlおよび濃塩酸5ml中に取り、次い
で室温で一夜にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮し、
次いで分取HPLC（RP18、水で溶出）により精製する。蒸
発させ、次いで乾燥させた後に、生成物0.1gが総合収率
（アルキル化‐精製）27％で得られる。
で室温で一夜にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮し、
次いで分取HPLC（RP18、水で溶出）により精製する。蒸
発させ、次いで乾燥させた後に、生成物0.1gが総合収率
（アルキル化‐精製）27％で得られる。
TLC（シリカ60F254）：CH2Cl2／メタノール7/3 Rf＝0.
33。
33。
HPLC:ハイパーシルのカラムC8 ５μ 25cm 緩衝剤:0.01M NaH2PO4/MeOH:95/5 純度:95％1 HNMR（Bruker-200MHz）、DMSO中：予想構造と一致。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドミニク メイエル フランス国パリ，リュ ドウ タージ，23
Claims (8)
- 【請求項１】式Ｉ 〔式中、R1は式 （式中R5はC1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル
およびC1〜C4ポリヒドロキシアルキルから選ばれ、そし
てR6は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキ
ルおよびC1〜C4ポリヒドロキシアルキルから選ばれる）
で示される基および式 （式中、R7はC1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC1〜C4ポ
リヒドロキシアルキルから選ばれ、そしてR8は水素およ
びC1〜C4アルキルから選ばれる） で示される基から選ばれ、 R2は水素、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC1〜C4ポリ
ヒドロキシアルキルから選ばれ、 R3は水素およびC1〜C4アルキルから選ばれ、そして R4は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル
およびC1〜C4ポリヒドロキシアルキルから選ばれる〕 で示される化合物。 - 【請求項２】式II: （式中、R2、R3およびR4は請求項１に記載の意味を有す
る） で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】5-〔3-ヒドロキシ‐2-（ヒドロキシメチ
ル）‐N-（2,3-ジヒドロキシプロピル）プロピオンアミ
ド〕‐Ｎ′,N″‐ビス‐（2-ヒドロキシエチル）‐2,4,
6-トリヨードイソフタルアミドである、請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項４】5-グリコールアミド‐3-〔3-ヒドロキシ‐
2-（ヒドロキシメチル）‐N-（2,3-ジヒドロキシプロピ
ル）プロピオンアミド〕‐2,4,6-トリヨード‐N-ヒドロ
キシエチル‐ベンズアミドである、請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項５】3,5-ビス‐（3-ヒドロキシ‐2-ヒドロキシ
メチル‐プロピオンアミド‐2,4,6-トリヨード‐N-（2,
3-ジヒドロキシプロピル）ベンズアミドである、請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項６】5-〔3-ヒドロキシ‐2-（ヒドロキシメチ
ル）‐N-（2-ヒドロキシエチル）‐プロピオンアミド〕
‐N-（2-ヒドロキシエチル）‐Ｎ′‐（2,3-ジヒドロキ
シプロピル）‐2,4,6-トリヨード‐イソフタルアミドで
ある、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合
物の少なくとも一種の有効量を含有する造影剤。 - 【請求項８】上記化合物の水溶液を含有する、請求項７
に記載の造影剤。
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-
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